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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】共結晶のＣＤＫ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20231220BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231220BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
A61K31/5377
A61P35/00
A61P37/06
A61P29/00
A61P31/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023537470
(86)(22)【出願日】2021-12-17
(85)【翻訳文提出日】2023-07-19
(86)【国際出願番号】 IB2021061895
(87)【国際公開番号】W WO2022130304
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】202041055174
(32)【優先日】2020-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523039020
【氏名又は名称】オーリジーン オンコロジー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】バート， ウダイ
(72)【発明者】
【氏名】ボカリアル， ラナディープ
(72)【発明者】
【氏名】バディガー， サンガメッシュ エシュワラッパ
(72)【発明者】
【氏名】デヴァナタン， クリシュナスワーミ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC22
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA14
4C086NA20
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB31
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物及びその結晶形態、ならびに、これらの調製方法に関する。（Ｉ）本発明はまた、ＣＤＫ７により媒介される様々な疾患または障害、特に、がんまたは他の増殖性疾患を治療するための医薬用途に好適な調製物に関する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩である、塩：【化1】
【請求項2】
前記塩が結晶性である、請求項１に記載の塩。
【請求項3】
形態１を有する、請求項２に記載の塩。
【請求項4】
式（Ｉ）の化合物：【化2】
【請求項5】
式（Ｉ）の化合物とフマル酸のモル比が１：１である、請求項４に記載の共結晶。
【請求項6】
約１５．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４または５に記載の共結晶。
【請求項7】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２から選択される２θ角において、少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項8】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２から選択される２θ角において、少なくとも２つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項9】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２から選択される２θ角において、少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項10】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２の２θ角においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項11】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２２．０±０．２、及び２２．５±０．２から選択される２θ角において、少なくとも４つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項12】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２２．０±０．２、及び２２．５±０．２の２θ角においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項13】
約：５．０±０．２、１０．０±０．２１０．５±０．２、１２．０±０．２、１４．８±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、２４．０±０．２、２５．０±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．４±０．２、及び３６．６±０．２の２θ角においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４～５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項14】
実質的に図２に示すＸＲＤパターンを特徴とする、請求項４～１３のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項15】
示差走査熱量測定により測定すると、約１９５℃～約２１０℃において吸熱転移を有する、請求項４～１４のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項16】
示差走査熱量測定により測定すると、約１９５℃～約２０５℃、約１９８℃～約２０５℃、及び約１９９℃～約２０４℃から選択される吸熱転移を有する、請求項４～１５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項17】
前記吸熱転移が２０３℃±３℃における、請求項１５または１６に記載の共結晶。
【請求項18】
実質的に図４に示す熱重量分析を有する、請求項４～１７のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項19】
実質的に図８に示す動的水蒸気吸着を有する、請求項４～１８のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項20】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製方法であって、ａ） フマル酸を、前記式（Ｉ）の化合物：
【化3】
ｂ） 前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を得ることと、
を含む、前記方法。
【請求項21】
前記混合物が、前記式（Ｉ）の化合物の溶液を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記フマル酸が溶媒に溶解している、請求項２０～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記溶媒が、メタノール、アセトニトリル、アセトン、アニソール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール、酢酸メチル、ｎ－プロピルアセテート、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、イソブチレン、アセテート、メチルシクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を得ることが、ｉ． 前記式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを含む混合物を撹拌することと、
ｉｉ． 前記混合物を周囲温度まで冷却することで懸濁液を形成することと、
ｉｉｉ． 前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を前記懸濁液から単離することと、
を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項25】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を単離することが、前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を濾過することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物が実質的に純粋な形態である、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度が、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、及び約９９％から選択される、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物、または前記式（Ｉ）の化合物とフマル酸との共結晶の調製方法であって、【化4】
ｂ） 前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、前記方法。
【請求項29】
混合物が、前記溶媒に溶解した、前記式（Ｉ）のフマル酸化合物の溶液である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、アニソール、イソプロパノール、ブタノール、１，２－ジメトキシエタノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、及びキシレン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項31】
前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程が、前記溶媒を周囲温度にて蒸発させることで、前記共結晶を溶液から沈殿させることを含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程が、前記混合物を周囲温度以下まで冷却することで共結晶を沈殿させることを含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物、または前記式（Ｉ）の化合物とフマル酸との共結晶の調製方法であって、【化5】
ｂ） 前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、前記方法。
【請求項34】
前記混合物を加熱して溶液を形成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記溶媒が、アセトン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、またはエタノールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む前記混合物が溶液であり、前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程が、前記溶液を過飽和させることで、前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を前記溶液から沈殿させることを含む、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記溶液を過飽和させる工程が、貧溶媒を加えることを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記溶液を過飽和させる工程が、前記溶液を周囲温度以下まで冷却することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項39】
前記溶液を過飽和させる工程が、溶液温度を、約２０℃超で維持することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項40】
前記貧溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソブチレン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物である、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記貧溶媒が、１，２－ジクロロエタン、ｎ－ヘキサン、及びメチルシクロヘキサンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む前記混合物がスラリーである、請求項２８～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物を単離することをさらに含む、請求項２８～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
前記式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物を単離することが、前記混合物から前記式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物を濾過することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記式（Ｉ）のフマル酸化合物が実質的に純粋な形態である、請求項２８～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の純度が、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、及び約９９％から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物が、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物である、請求項２８～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
請求項１～１９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）のフマル酸化合物、または式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項49】
対象における、選択的転写ＣＤＫにより媒介される疾患及び／または障害の治療方法であって、必要とする前記対象に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の、治療に有効な量の式（Ｉ）のフマル酸化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項50】
前記選択的転写ＣＤＫが、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
選択的転写ＣＤＫにより媒介される前記疾患及び／または障害が、がん、炎症性障害、自己炎症性障害、及び感染症からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記がんが、胸部、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭頸、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、子宮頸、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含むがん腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系リネージの造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄リネージの造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、及び神経鞘腫を含む、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；ならびに、精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、ケラトアカントーマ、色素性乾皮症、甲状腺濾胞性癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択されるがんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド、またはその薬学的に許容される塩である、化合物。
【請求項54】
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドと、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１８日に出願されたインドの仮出願番号２０２０４１０５５１７４の利益を主張し、当該明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、２０２０年１２月１８日に出願されたインドの仮出願番号２０２０４１０５５１７４の利益を主張し、当該明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0002】
本発明は、結晶形態を含む、式（Ｉ）のフマル酸化合物、及びそれらの調製方法に関する。本発明はまた、上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む医薬組成物、その結晶形態、及び、これらの治療剤としての使用に関する。
【背景技術】
【0003】
サイクリンＨ及びＭＡＴ１と複合体を形成するＣＤＫ７は、Ｔループの活性化において、細胞周期ＣＤＫをリン酸化し、これらの活性を促進する（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，Ａｕｇ ２６；７８（４）：７１３－２４，１９９４）。そのため、ＣＤＫ７を阻害することで、特に、少なくとも、大部分の細胞型においては、細胞周期に関して、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６に対する絶対要件を欠くことに関して、遺伝子ノックアウト研究での注目に値する証拠が存在する（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１，１２７５－１２７６，２００９）ことを考慮すると関係している可能性がある、細胞周期の進行を阻害する強力な手段がもたらされることが提示されている一方で、異なる腫瘍はいくつかが必要ではあるが、他の界面層ＣＤＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）とは無関係のようである。最近の遺伝及び生化学研究では、細胞周期の進行に対するＣＤＫ７の重要性が確認されている（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，Ｍ ａｒ ２３；２５（６）：８３９－５０．２００７；Ｇａｎｕｚａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭ ＢＯ Ｊ．，Ｍａｙ ３０；３１（１１）：２４９８－５１０，２０１２）。
【0004】
サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は、細胞周期ＣＤＫを活性化し、基本転写因子ＩＩヒト（ＴＦＩＩＨ）のメンバーである。ＣＤＫ７は、転写、及び場合によっては、ＤＮＡ修復においてもまた、役割を果たす。三量体Ｃａｋ複合体ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１もまた、基本転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨである、ＴＦＩＩＨの構成要素である（Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．０．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３，２６１－９１，１９９７）。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ｐｏｌ ＩＩ）の最大のサブユニットであるＣＴＤ（カルボキシ末端ドメイン）をリン酸化する。哺乳類ｐｏｌ ＩＩのＣＴＤは、コンセンサス配列１ＹＳＰＴＳＰＳ７を含む５２個の７塩基繰り返しで構成され、２及び５位におけるＳｅｒ残基のリン酸化状態が、ＣＴＤの機能において決定的な役割を有する可能性が高いということを示しており、ＲＮＡＰ－ＩＩの活性化に重要であることが示されている。ＣＴＤ ７塩基のＳｅｒ－２及びＳｅｒ－５の両方をリン酸化するＣＤＫ９（Ｐｉｎｈｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７１，ｐｐ．１００４－１０１４，２００４）とは対照的に、転写開始の一部としてのプロモーターにおいて、ＲＮＡＰ－ＩＩのＳｅｒ－５（ＰＳＳ）を主にリン酸化するＣＤＫ７（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００６ Ｍａｒ ｌ；２０（５）：６０１－１２，２００６）。
【0005】
ＣＤＫ７に加えて、他のＣＤＫも、ＲＮＡ ｐｏｌ（ＩＩ）ＣＴＤをリン酸化して調節することが報告されている。他のＣＤＫとしては、正の転写伸長因子（Ｐ－ＴＥＦｂ）の活性形態を構成する、Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１またはＴ２（Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，Ａｕｇ ４；２３（３）：２９７－３０５，２００６）、ならびに、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤキナーゼの最新のメンバーとしての、Ｃｄｋｌ２／サイクリンＫ及びＣｄｋｌ３／サイクリンＫ（Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，Ｏｃｔ ｌ ５；２４（２０）：２３０３－１６，２０１０；Ｂｌａｚｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．Ｏｃｔ １５；２５（２０）：２１５８－７２，２０１１）が挙げられる。
【0006】
ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化の妨害は、抗アポトーシスＢＣＬ－２ファミリーのものを含む、半減期の短いタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１，４３０７－４３１２，１９９７；Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｎｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｃｌ－１；Ｇｏｊｏｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８，３５２７－３５３８，２００２）。
【0007】
ＣＤＫ７酵素複合体は、細胞内での複数の機能：細胞周期の調節、転写制御、及びＤＮＡ修復に関与していることを、このことは示唆している。１つのキナーゼが、このような多様な細胞プロセス（これらのいくつかは、相互排他的でさえある。）に関与していることが分かったのは、驚くべきことである。ＣＤＫ７のキナーゼ活性における、細胞周期依存性の変化を発見しようとする複数の試みが成功していないままであることもまた、不可解である。その基質であるＣＤＣ２の活性及びリン酸化状態は、細胞周期の間に変動するため、このことは予想外である。実際、ｃｄｋ７の活性は、Ｃｄｃ２／２サイクリンＡ、及び、Ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体の両方、ならびに、細胞分裂に必要であることが示されている（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １２，３７０－８１，１９９８）。実際、ＣＴＤキナーゼを標的にする、非選択性汎ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療に有効性を示しているが、不十分な毒性プロファイルに苦しめられている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，］．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７，６０１２－６０１８，２００９；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ，９，Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓｌ７９－Ｓ１８５，２００９）。
【0008】
国際公報のＷＯ２０１６１９３９３９は、ＣＤＫ７阻害剤、当該阻害剤の調製プロセス、当該阻害剤を含む医薬組成物、ならびに、様々な障害の治療における、特に、がん及び他の増殖性疾患の治療における、プロテインキナーゼ阻害剤としての治療剤としての、当該阻害剤の使用について記載しており、当該公報は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている。ＣＤＫ７の阻害剤は、現在、がんの治療のために開発されている。創薬のためには、その調製、精製、再現性、安定性、バイオアベイラビリティ、及び、他の特徴に関して、望ましい特性を有する薬剤の形態を用いることが一般的には有利である。
【0009】
したがって、例えば、安全、有効、かつ高品質の医薬品の製造を容易にすることに関する好適な特性を有する薬学的に有用な製剤及び剤形を調製するための、ＣＤＫ７阻害分子の新しい形態、塩、及び／または、共結晶が求められている。
【発明の概要】
【0010】
式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドとしても知られている。本開示は、高収率及び純度を有する式（Ｉ）の化合物のプロセス及び合成を提供する。発明した、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、その遊離塩基形態と比較して、予想外の物理化学的性質、例えば、高い安定性、高い純度、及び低い吸湿性を示す。
【0011】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する：
【化1】
【0012】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを含む共結晶を提供する。
【0013】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物－フマル酸（１：１）共結晶を提供する：
【化2】
【0014】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製方法に関する。
【0015】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸結晶化合物の調製方法に関する。
【0016】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0017】
別の一態様では、本発明は、本明細書に記載する種々の疾患、障害、または病状を治療するための、式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】式（Ｉ）のフマル酸化合物の単結晶の、非対称単位を示す。
【図2】２５℃で収集した、式（Ｉ）のフマル酸形態の化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図3】式（Ｉ）のフマル酸化合物の、示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図4】式（Ｉ）のフマル酸化合物の熱重量測定（ＴＧＡ）を示す。
【図5A】式（Ｉ）のフマル酸化合物の、光学及び偏光顕微鏡法研究を示す。
【図5B】式（Ｉ）のフマル酸化合物の偏光顕微鏡法研究を示す。
【図6A】２５℃、４０℃、及び６０℃で収集した、式（Ｉ）のフマル酸形態の化合物１の、ＶＴ－ＸＲＤパターンの重なりを示す。
【図6B】様々な湿度条件で収集した、式（Ｉ）のフマル酸形態の化合物１のＶＨ－ＸＲＰＤパターンの重なりを示す。
【図7】異なる条件に晒された、式（Ｉ）のフマル酸形態の化合物１のＸＲＰＤパターンの重なりを示す。
【図8】式（Ｉ）のフマル酸形態の化合物１の、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書で用いる場合、以下の言葉及び語句は一般に、それらが用いられる文脈が別の意味を示すような場合を除き、後述する意味を有するものと意図される。
【0020】
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「対象」、「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0021】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病状、症候群、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発達を停止させること）、ならびに（２）疾患を改善または抑制すること、例えば、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）、例えば疾患の重症度を減少させることを指す。一実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患、病状、症候群、または障害の開始または発症または進行を予防するまたは遅延させることを意味する。
【0022】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【0023】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、または、封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクルを意味する。賦形剤または担体は一般に、安全で無毒であり、生物学的にも別の学問的にも望ましくないものではなく、獣医学での使用、加えて、ヒトでの薬学的使用に許容される賦形剤または担体が挙げられる。一実施形態では、各構成成分は、本明細書に定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照されたい。
【0024】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、存在する酸または塩基部分をその塩形態に転換することにより、親化合物が修飾される、開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩（例えばアミン）、酸性残基のアルカリまたは有機塩（例えばカルボン酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこの２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水媒体が好ましい。）で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
【0025】
「がん」 は： 心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；頭頸部：頭頸部の扁平上皮癌、喉頭癌及び下咽頭癌、鼻腔癌及び鼻傍洞癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、口腔癌及び咽頭癌；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞の肺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支の腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；結腸：大腸癌、腺癌、消化管間質の腫瘍、リンパ腫、カルチノイド、ターコット症候群；胃腸：胃癌、胃食道接合部腺癌、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸 （腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；乳癌： 転移性乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、管状腺癌、髄質癌、粘液性癌、非浸潤性小葉癌、トリプルネガティブ乳癌；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病、腎細胞癌）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌）、前立腺（腺癌、肉腫、去勢耐性前立腺癌）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、明細胞癌、乳頭癌；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨形成性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；甲状腺：甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、ヒュルトレ細胞癌、及び未分化甲状腺癌；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜腫（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体腫瘍］、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、肉芽腫－髄腔細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患の状態を指す。したがって、本明細書で提供されているような「がん性細胞」という用語は、上記で特定された状態のいずれか１つを患う細胞を含む。
【0026】
本明細書で使用する場合、「共結晶（複数可）」とは、特定の化学量論的（モル）比で、同じ結晶格子内に少なくとも２種の不揮発性成分を含む単相結晶性物質であって、当該結晶格子内の配置が、（塩におけるような）イオン結合、または、共有相互作用に基づいておらず、当該構成成分のうちの少なくとも２種が室温で固体である、上記単相結晶性物質を意味する。共結晶は、固有の性質を有する固有の結晶構造を形成する、２種以上の構成成分で構成される。共結晶は、水和物、溶媒和物、及び包接化合物を包含することができる。
【0027】
本明細書で使用する場合、「結晶形態」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構成を指すことを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、一般に異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、これは、各結晶形態に特有の異なる物理的特性に起因する。場合によっては、異なる格子構成は、異なる水または溶媒含有量を有する。
【0028】
本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」とは、そのような治療が必要な哺乳類に投与されたときに、治療をもたらすのに十分な量を意味する。治療に有効な量は、治療される対象、対象の体重及び年齢、病状の重篤度、投与様式などに応じて変化し、当業者により速やかに決定することができる。
【0029】
「実質的に純粋」という用語は、本明細書で使用する場合、９０％以上純粋である結晶性多形を意味し、任意の他の化合物、または、結晶形態の代替の多形を１０％未満含有することを意味する。好ましくは、結晶性多形は、９５％を超えて純粋である、またはさらに、９８％を超えて純粋である。
【0030】
「実質的に図～に示すように」という語句は、その図に現れる値の、少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％を有するパターンを意味する。
【0031】
本明細書で使用する場合、数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、言及される数値または数値範囲が実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は、例えば、指定された数値または数値範囲の１％～１５％で変化し得ることを意味する。
【0032】
各実施形態は、本発明の説明として提供され、本発明の限定として提供されるものではない。実際、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明に記載する化合物、組成物、及び方法に、様々な修正及び変形が行えることが当業者には明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として図示または説明されている特徴を別の実施形態に応用して、さらに別の実施形態を生み出してもよい。したがって、本発明は、そのような修正及び変形、ならびにこれらの均等物を含むことが意図される。本発明の他の目的、特徴、及び態様は、以下の詳細な説明に開示されているか、またはそれから明白である。本説明は例示的な実施形態の説明でしかなく、本発明のより広い態様を限定するものとして解釈されるべきではないことが当業者によって理解されるべきである。
【0033】
式（Ｉ）のフマル酸化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する：
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する：
【化3】
【0034】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物－フマル酸の共結晶を提供する。
【0035】
一実施形態では、フマル酸に対する式（Ｉ）の化合物のモル比は、１：１である。
【0036】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物を提供する。
【0037】
一実施形態では、本発明は、形態１を有する、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物を提供する。
【0038】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の同定分析
異なる結晶形態は、固体状態特性決定法によって、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特定され得る。他の特性決定法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などは、形態の同定をさらに助けるだけでなく、安定性及び溶媒／水含有量を決定する。
異なる結晶形態は、固体状態特性決定法によって、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特定され得る。他の特性決定法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などは、形態の同定をさらに助けるだけでなく、安定性及び溶媒／水含有量を決定する。
【0039】
屈折（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には特定の結晶形態のフィンガープリントとみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特にサンプルの調製技法、結晶サイズの分布、使用される様々なフィルター、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の計器に応じて広く変化し得る。場合によっては、機器の種類または設定に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、少なくとも約４％の相対高さ／強度の相対高さ強度を有する屈折を指す。さらに、計器の変化及び他の要因は、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピーク割り当ては、プラスもしくはマイナス約０．２°（２θ）だけ変化し得、「実質的に」及び「約」という用語は、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される場合、上述の変化を包含することを意味する。
【0040】
一実施形態では、結晶性化合物の多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により特性決定される。θは回折角を表し、°で測定される。一実施形態では、ＸＲＤで用いられる回折計は、回折角を、回折角シータ（θ）の２倍として測定する。したがって、一実施形態では、本明細書に記載する回折パターンは、角２シータ（２θ）に対して測定されるＸ線強度を意味する。
【0041】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、またはその他の熱的実験に関する温度測定値は、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変化し得る。したがって、「実質的に」いずれかの図に、または、「約」という用語で示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する本明細書中で報告される結晶形態は、そのような変化に対応することが理解される。
【0042】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は結晶形態である。一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は実質的に結晶性である。
【0043】
一実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも一定の重量パーセントが結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。特定の重量パーセントは、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、及び９９．９％を含む。一実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも７０％が結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。一実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも８０％が結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。一実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも８５％が結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。一実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも少なくとも９０％が結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。いくつかの実施形態では、「実質的に結晶性」とは、少なくとも９５％が結晶性である、式（Ｉ）のフマル酸化合物を意味する。一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は９９．９％が結晶性である。
【0044】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は結晶形態１をとる。
【0045】
一実施では、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物は無水である。
【0046】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物の共結晶を提供する。
【0047】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物は、Ｘ線回折分析により特性決定される。
【0048】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約５．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0049】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約１０．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0050】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約１５．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0051】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約１２．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0052】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約１８．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0053】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約２２．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0054】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約２４．０±０．２の２θ角において少なくとも１つのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンにより特性決定される。
【0055】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２においてピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【0056】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、及び１９．８±０．２において少なくとも１つ、２つ、または３つのピーク（複数可）を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【0057】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２２．０±０．２、及び２２．５±０．２においてピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【0058】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１５．０±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２２．０±０．２、及び２２．５±０．２において少なくとも４つのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【0059】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、５．０±０．２、１０．０±０．２１０．５±０．２、１２．０±０．２、１３．６±０．２、１４．８±０．２、１５．０±０．２、１７．６±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２４．０±０．２、２５．０±０．２、２６．１±０．２、及び２７．４±０．２の２θ値を有する。
【0060】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２１０．５±０．２、１２．０±０．２、１４．８±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１７．６±０．２、１８．７±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、２４．０±０．２、２５．０±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．４±０．２、及び３６．６±０．２においてピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【0061】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、約：５．０±０．２、１０．０±０．２１０．５±０．２、１２．０±０．２、１３．６±０．２、１４．８±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１６．５±０．２、１７．６±０．２、１８．７±０．２、１９．３±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２０．１±０．２、２１．２±０．２、２２．０±０．２、２２．５±０．２、２３．０±０．２、２３．４±０．２、２４．０±０．２、２５．０±０．２、２５．６±０．２、２６．１±０．２、２６．８±０．２、２７．４±０．２、２８．９±０．２、２９．３±０．２、３０．１±０．２、３０．５±０．２、３１．４±０．２、３２．２±０．２、３３．４±０．２、３６．１±０．２、３６．６±０．２、３８．０±０．２、３９．２±０．２、４０．２±０．２、４０．６±０．２、及び４１．０±０．２においてピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる２θ値を有する。
【表1】
【0062】
任意の固体状態の式（Ｉ）のフマル酸化合物を説明するための、特性決定情報を本明細書で提供する。しかしながら、そのような特定の形態が指定の組成物に存在することを当業者が決定するには、そのような情報の全てを要するわけではなく、当業者が特定の形態の存在を確認するのに十分であると認識するであろう特性決定情報のいずれかの部分を使用して、特定の形態の同定を達成することができ、例えば、特徴的なピークでも、そのような特定の形態が存在することを当業者が判断するのに十分であり得ることを理解されたい。
【0063】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、図２に実質的に示すようなＸＰＲＤパターンを有する。
【0064】
一実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、融解に対応する、約１９０℃～約２１０℃のピーク温度を有する吸熱を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、融解に対応する、約１９５℃～約２１０℃から選択される範囲にピーク温度を有する吸熱を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、融解に対応するＤＳＣにより、約１９５℃～約２０５℃、約１９８℃～約２０５℃、及び、約１９９℃～約２０４℃から選択される範囲にピーク温度を有する吸熱を示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、２０３℃±３℃にピーク温度を有する吸熱を示す。図３を参照されたい。
【0065】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、図４に実質的に示すような熱重量分析を有する。
【0066】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、図８に実質的に示すような動的水蒸気吸着を有する。
【0067】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製方法
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製方法であって、
ａ） フマル酸を、上記式（Ｉ）の化合物
と溶媒とを含む混合物に加えることと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を得ることと、
を含む、上記方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製方法であって、
ａ） フマル酸を、上記式（Ｉ）の化合物
【化4】
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を得ることと、
を含む、上記方法を提供する。
【0068】
一実施形態では、混合物は、式（Ｉ）の化合物の溶液を含む。一実施形態では、溶液は、溶液に溶解した式（Ｉ）の化合物を含む、固体粗物質を含む。一実施形態では、固体粗物質は、約７０％～約９０％の、式（Ｉ）の化合物を含む。
【0069】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物を調製する工程ａ）において、フマル酸を溶媒に溶解する。
【0070】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノール、アセトニトリル、アセトン、アニソール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール、酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、イソブチレン、アセテート、メチルシクロヘキサン、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である。
【0071】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノール、アセトン、ジクロロエタン、エタノール、酢酸メチル、ｎ－プロピルアセテート、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、プロパノール、ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、メチルシクロヘキサン、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である。
【0072】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、プロパノール、ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、メチルシクロヘキサン、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である。
【0073】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸メチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、プロパノール、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である。
【0074】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、もしくは水、または、これらのいずれかの混合物である。
【0075】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【0076】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、溶媒は、メタノールである。
【0077】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製において、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得ることは、
ｉ． 上記式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを含む混合物を撹拌することと、
ｉｉ． 上記混合物を周囲温度まで冷却することで懸濁液を形成することと、
ｉｉｉ． 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を上記懸濁液から単離することと、
を含む。
ｉ． 上記式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを含む混合物を撹拌することと、
ｉｉ． 上記混合物を周囲温度まで冷却することで懸濁液を形成することと、
ｉｉｉ． 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を上記懸濁液から単離することと、
を含む。
【0078】
一実施形態では、工程（ｉ）の、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを含む混合物は、５０℃～７０℃の範囲の温度で撹拌される。一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌温度は、５５℃～６５℃である。一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌温度は、６０℃～６５℃である。
【0079】
一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌時間は、２～１６時間である。一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌時間は、４～１０時間である。一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌時間は、４～１０時間である。一実施形態では、工程（ｉ）の撹拌時間は、４時間である。
【0080】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物を懸濁液から単離する工程は、懸濁液から得た式（Ｉ）のフマル酸化合物を濾過することを含む。一実施形態では、懸濁液から得た式（Ｉ）のフマル酸化合物を濾過する工程は、懸濁液から得た式（Ｉ）のフマル酸化合物を洗浄し、乾燥させることをさらに含む。一実施形態では、懸濁液から濾過した式（Ｉ）のフマル酸化合物を、溶媒で洗浄する。一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物をメタノールで洗浄する。
【0081】
一実施形態では、本明細書に記載する方法で調製した式（Ｉ）のフマル酸化合物は、実質的に純粋な形態である。一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、及び約９９％から選択される。一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、及び約９８％から選択される。
【0082】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、１：１、または１：＞１、例えば、１：１．３、もしくは１：２などの、遊離塩基：酸のモル比を有してよい。
【0083】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の結晶化方法
本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶性形態）は、特定の利点を有し得、例えば、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有し得る。さらに、結晶形態は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性を改善するために有用であり得る。
本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶性形態）は、特定の利点を有し得、例えば、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有し得る。さらに、結晶形態は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性を改善するために有用であり得る。
【0084】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法であって、
ａ） 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物を任意選択的に加熱することと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
ａ） 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物を任意選択的に加熱することと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【0085】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とフマル酸との共結晶の調製方法であって、
ａ） 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物を任意選択的に加熱することと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
ａ） 上記式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物を任意選択的に加熱することと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【0086】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、混合物は、溶媒に溶解した式（Ｉ）のフマル酸化合物の溶液である。
【0087】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、溶媒または溶媒混合物に溶解した式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む。いくつかの実施形態では、溶液は反応混合物を含む。
【0088】
一実施形態では、混合物はスラリーまたは懸濁液である。一実施形態では、スラリーまたは懸濁液は、式（Ｉ）の化合物を含む粗固体物質を含む。
【0089】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、アルコール、エーテルケトン、エステル、塩素系溶媒、ニトリル、もしくは炭化水素、またはこれらの組み合わせである。
【0090】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ペンタノール、アニソール、イソプロパノール、ブタノール、１，２－ジメトキシエタノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、クロロホルム、酢酸イソブチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルシクロヘキサン、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、水、及びこれらの混合物から選択される。式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、アニソール、イソプロパノール、ブタノール、１，２－ジメトキシエタノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、及びキシレン、またはこれらのいずれかの組み合わせである。
【0091】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２－ジメトキシエタノール、２－メトキシエタノール、または２－エトキシエタノールである。
【0092】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノールである。一実施形態では、溶媒は、メタノールまたはエタノールである。
【0093】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、アセトン、アニソール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール、メタノール、酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソブチレン、メチルシクロヘキサン、メチル＝ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、水、及びこれらの混合物から選択される。
【0094】
一実施形態では、混合物から式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程は、溶媒を周囲温度にて蒸発させることで、式（Ｉ）のフマル酸化合物を溶液から沈殿させることを含む。一実施形態では、混合物から式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程は、混合物を周囲温度以下まで冷却することで、式（Ｉ）のフマル酸共結晶化合物の共結晶を沈殿させることを含む。
【0095】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法であって、
ａ） 貧溶媒を、式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物に加えることと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【化5】
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【0096】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の共結晶の調製方法であって、
ａ） 貧溶媒を、式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物に加えることと、
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【化6】
ｂ） 上記混合物から上記式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【0097】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物と溶媒とを含む混合物を加熱することで、溶液を形成する。
【0098】
式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物の調製方法の一実施形態では、溶媒は、アセトン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、またはエタノールである。
【0099】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む混合物は溶液であり、混合物から式（Ｉ）のフマル酸化合物を結晶化する工程は、溶液を過飽和させることで、式（Ｉ）のフマル酸化合物を溶液から沈殿させることを含む。
【0100】
一実施形態では、溶液を過飽和させる工程は、貧溶媒を加えることを含む。
【0101】
一実施形態では、溶液を過飽和させる工程は、溶液を周囲温度以下まで冷却することを含む。
【0102】
一実施形態では、溶液を過飽和させる工程は、溶液温度を、約２０℃超で維持することを含む。
【0103】
本明細書で使用する場合、「貧溶媒」とは、化合物結晶が不溶性、わずかに不溶性、または、部分的に可溶性、即ち、（１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度）である溶媒を意味する。実際には、結晶が溶解する溶液に貧溶媒を加えることで、溶液中での結晶の溶解度、即ち過飽和が下がり、これにより、対象となる化合物の沈殿が促進される。一実施形態では、結晶を、貧溶媒と有機溶媒との組み合わせで洗浄する。一実施形態では、貧溶媒は水である一方で、他の実施形態では、貧溶媒は、ヘキサンもしくはペンタンなどのアルカン溶媒、または、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、メチルシクロヘキサン、もしくはキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。
【0104】
一実施形態では、貧溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソブチレン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物である。
【0105】
一実施形態では、貧溶媒は、１，２－ジクロロエタン、ｎ－ヘキサン、及びメチルシクロヘキサンである。
【0106】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物の結晶形態の作製方法を使用して、式（Ｉ）の化合物－フマル酸の試料から、１種以上の不純物を取り除く。
【0107】
一実施形態では、結晶化後、式（Ｉ）のフマル酸化合物は実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物は、９０％を超えて純粋である。いくつかの実施形態では、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、及び９９％超から選択される。いくつかの実施形態では、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、９５％超である。いくつかの実施形態では、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、９８％超である。いくつかの実施形態では、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物の純度は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、及び約９９％から選択される。
【0108】
一実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物は、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物である。
【0109】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は実質的に単離されている。
【0110】
「実質的に単離されている」とは、塩、共結晶、または化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分単離としては、例えば、本明細書に記載する塩が豊富な組成物を挙げることができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明に記載する塩またはその塩を含有する、組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当技術分野では日常的である。
【0111】
一実施形態では、調製方法は、結晶化を誘導することをさらに含む。方法は、例えば、減圧下で結晶を乾燥させることもまた含むことができる。一実施形態では、沈殿または結晶化を誘導することは、核生成が、種結晶、または、環境との相互作用（晶析装置の壁、撹拌インペラ、音波処理など）の存在下で生じる、二次核生成を含む。
【0112】
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【0113】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶（１：１）と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
【0114】
本発明の一実施形態は、少なくとも１種の他の治療剤及び薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を含む、医薬組成物に関する。
【0115】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬剤的に許容される担体もしくは希釈剤など）と、を含む医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶（１：１）と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬剤的に許容される担体もしくは希釈剤など）と、を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明で記載する、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶を、薬学的に許容される賦形剤（担体もしくは希釈剤など）と組み合わせることができる、または、担体により希釈することができる、もしくは、カプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態であることができる担体に封入することができる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のフマル酸化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬剤的に許容される担体もしくは希釈剤など）と、を含む医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶（１：１）と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（薬剤的に許容される担体もしくは希釈剤など）と、を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明で記載する、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶を、薬学的に許容される賦形剤（担体もしくは希釈剤など）と組み合わせることができる、または、担体により希釈することができる、もしくは、カプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態であることができる担体に封入することができる。
【0116】
別の実施形態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害の治療及び／または予防で使用するための、式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0117】
別の実施形態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害に苦しむ対象の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶（１：１）を含む医薬組成物を提供する。
【0118】
本発明の一実施形態は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害の治療及び／または予防で使用するための、少なくとも１種の他の治療剤と共に、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を含む、医薬組成物に関する。
【0119】
別の実施形態では、本発明は、対象における選択的転写ＣＤＫの阻害方法であって、当該阻害を必要とする対象に、治療に有効な量の、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を投与することを含む、上記方法を提供する。
【0120】
別の実施形態では、本発明は、対象における、選択的転写ＣＤＫにより媒介される疾患及び／または障害の治療方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療に有効な量の、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を投与することを含む、上記方法を提供する。
【0121】
別の実施形態では、本発明は、転写ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８の異常活性と関連する疾患及び／または障害に苦しむ対象の治療で使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0122】
別の実施形態では、本発明は、転写ＣＤＫ７の異常活性と関連する疾患及び／または障害に苦しむ対象の治療で使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0123】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を投与することを含む、対象において選択的転写ＣＤＫ（ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８）により媒介される障害及び／または疾患または病状の治療方法を提供する。
【0124】
さらに別の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を投与することを含む、対象において転写ＣＤＫ７により媒介される障害及び／または疾患または病状の治療方法を提供する。
【0125】
さらに別の実施形態では、本発明は、選択的転写ＣＤＫの阻害方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、必要とする対象における、特に転写ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８；より具体的にはＣＤＫ７の阻害方法であって、そのような受容体／キナーゼの阻害を引き起こすのに効果的な量の、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物を、上記対象に投与することによる、上記方法を提供する。
【0126】
別の態様では、本発明は、生体試料または対象における、キナーゼの活性の阻害方法に関する。一実施形態では、キナーゼは、選択的転写ＣＤＫである。別の実施形態では、選択的転写ＣＤＫは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８である。さらに別の実施形態では、選択的転写ＣＤＫは、特にＣＤＫ７である。
【0127】
一実施形態では、疾患及び／または障害は、がん、炎症性障害、自己炎症性障害、及び感染症である。
【0128】
一実施形態では、キナーゼの活性の阻害は不可逆的である。他の実施形態では、キナーゼの活性の阻害は可逆的である。
【0129】
本発明に記載する化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬学分野で周知の手順を用いて調製することができ、本発明の少なくとも１種の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載する１種以上の化合物、及び、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。通常、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局により認可されているか、または一般的に、ヒトもしくは動物での使用には安全であると考えられている。薬学的に許容される賦形剤としては、担体、希釈剤、滑剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0130】
医薬組成物は、経口、非経口、または吸入経路により投与することができる。非経口投与の例としては、注射による投与、経皮、経粘膜、経鼻、及び経肺動脈投与が挙げられる。
【0131】
好適な担体の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエステル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0132】
医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、沈殿防止剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または、前述のいずれかの組み合わせもまた含んでよい。
【0133】
医薬組成物は従来の形態、例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、注射液、または、局所適用のための製品であってよい。さらに、本発明の医薬組成物を、所望の放出プロファイルをもたらすように製剤化してよい。
【0134】
純粋な形態または適切な医薬組成物での、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の適格な投与経路のいずれかを用いて実施することができる。投与経路は、本発明の活性化合物を、適切な、または所望の作用部位に効果的に移動させる任意の方法であってよい。好適な投与経路としては、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、または局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【0135】
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル（ソフトまたはハードゼラチン）、糖衣錠（粉末またはペレット形態で、活性成分を含有する）、トローチ剤、及びロゼンジが挙げられるが、これらに限定されない。
【0136】
液体製剤としては、シロップ剤、エマルション、及び、懸濁液または溶液などの無菌注射可能な液体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0137】
化合物の局所投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼または点耳剤、含浸包帯が挙げられ、防腐剤、薬剤浸透を補助する溶媒などの、適切な従来の添加剤を含有してよい。
【0138】
本発明の医薬組成物は、文献で公知の従来技術によって調製することができる。
【0139】
本明細書に記載する疾患または障害の治療で使用するための、本明細書に記載する式（Ｉ）のフマル酸化合物の好適な用量は、関連する当業者により決定することができる。治療量は一般に、動物研究から導かれる予備的証拠に基づき、ヒトの用量範囲研究により識別される。用量は、不必要な副作用を引き起こさずに所望の治療的効果をもたらすのに十分でなければならない。投与方法、投薬形態、及び好適な医薬賦形剤もまた、当業者によって十分用いられ、調整することができる。あらゆる変化及び修正が、本発明の範囲内であると想定されている。
【0140】
一実施形態では、本発明で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物は、医薬投与のために製剤化される。
【0141】
本発明のさらに別の実施形態は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害の治療及び予防における、本発明で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供し、特に、選択的転写ＣＤＫは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７である。
【0142】
本発明のさらに別の実施形態は、選択的転写ＣＤＫの阻害によりその症状が治療、改善、低下、及び／または予防される疾患の治療及び／または予防における、式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供し、特に、選択的転写ＣＤＫは、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８であり、より具体的にはＣＤＫ７である。
【0143】
さらに別の実施形態によれば、選択的転写ＣＤＫが媒介する障害及び／または疾患または病状は、増殖性疾患または障害または病状である。
【0144】
さらに別の実施形態では、選択的転写ＣＤＫにより媒介される疾患及び／または障害は、限定されるものではないが、がん、炎症性障害、自己炎症性障害、または感染症からなる群から選択される。
【0145】
他の実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物を用いて治療または予防することが可能な増殖性疾患は、通常、ＣＤＫ、より具体的には、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、または１８の異常活性と関連する。ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８の異常活性は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８の活性の増加、及び／または、不適切な（例えば、異常）活性であり得る。一実施形態では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８は過剰発現せず、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８の活性が増加する、及び／または、不適切である。特定の他の実施形態では、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８が過剰発現し、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、またはＣＤＫ１８の活性が増加する、及び／または、不適切である。
【0146】
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、ウィルス病、真菌症、神経／神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、関節炎、抗増殖性（例えば、眼網膜）疾患、神経細胞疾患、脱毛症、及び、心血管疾患などの増殖性疾患の治療法で有用であることが予想されている。
【0147】
さらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、乳癌、肝癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌（小細胞肺癌を含む）、非小細胞肺癌、頭頸癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、胆嚢癌、子宮頸癌、前立腺癌及び皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）を含むがん腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系リネージの造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄リネージの造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、及び神経鞘腫を含む、中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；ならびに、精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、ケラトアカントーマ、色素性乾皮症、甲状腺濾胞性癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むがこれらに限定されない種々のがんの治療において有用である。
【0148】
さらに別の実施形態によれば、対象は、ヒトを含む哺乳類である。
【0149】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する。
【0150】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、薬剤の製造における、式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供する。
【0151】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、がんの治療で使用するための、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する。
【0152】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供する。
【0153】
さらに別の実施形態では、本発明は、がん治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）のフマル酸化合物の使用を提供する。
【0154】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、選択的転写ＣＤＫの異常活性と関連する疾患及び／または障害に苦しむ対象を治療するための薬剤として使用するための、式（Ｉ）のフマル酸化合物を提供する。
【0155】
さらに別の実施形態に従うと、本発明は、抗増殖剤、抗がん剤、免疫抑制剤、及び、鎮痛剤から独立して選択される、１種以上の追加の化学療法剤とともに、治療に有効な量の式（Ｉ）のフマル酸化合物を、必要とする対象に投与することを含む。
【0156】
本発明の治療方法（複数可）は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）のフマル酸化合物を、必要とする対象（特にヒト）に投与することを含む。
【0157】
一実施形態では、本発明は、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド、またはその薬学的に許容される塩である、化合物を提供する。
【0158】
一実施形態では、本発明は、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドと、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【0159】
併用療法
特定の実施形態では、例えば、がんなどの疾患、障害、及び病状の治療に、相乗的または相加的な治療効果をもたらす、化学療法剤、治療用抗体、及び／または、放射線治療との、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の併用療法のための方法を本明細書で提供する。特定の実施形態では、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
特定の実施形態では、例えば、がんなどの疾患、障害、及び病状の治療に、相乗的または相加的な治療効果をもたらす、化学療法剤、治療用抗体、及び／または、放射線治療との、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の併用療法のための方法を本明細書で提供する。特定の実施形態では、化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【0160】
例えば、さらなる治療剤は、クロラムブシル、シクロホスファミド、シスプラチンなどのアルキル化剤；ドセタキセルもしくはパクリタキセルなどの分裂抑制剤；５－フルオロウラシル、シタラビン、メトトレキサート、もしくはペメトレキセドなどの代謝拮抗薬；ダウノルビシンもしくはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質；プレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；ベネトクラクスなどのＢＣＬ－２阻害剤；もしくは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、もしくはＭＰＤＬ３２８０Ａなどの免疫治療化合物、またはこれらの組み合わせを含んでよい。一実施形態では、免疫治療化合物は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞）を含む。
【0161】
特定の実施形態では、さらなる治療剤はドセタキセルである。ドセタキセルは、抗微小管阻害剤として知られている化学療法剤の１種である。ドセタキセルは、転移性前立腺癌などの、種々のがんを治療するために用いられる。ドセタキセル治療は多くの場合、静脈内投与され、多くの場合、プレドニゾンなどのコルチコステロイドの前投薬を含む。特定の実施形態では、さらなる治療剤は、がん細胞でアポトーシスを誘導することができるＢＣＬ－２阻害剤の、ベネトクラクスである。ベネトクラクスは通常、経口投与される。
【0162】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、エルロチニブ、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨーＡ）、フルベストラント、スニチニブ、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、フマスナート、オキサリプラチン、５－ＦＥＴ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブソラフェニブ、ゲフィチニブ、代謝拮抗薬（メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）；タキソイド（例えばパクリタキセル）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォア非含有）、パクリタキセルのアルブミン組み換えナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及び、ドセタキセル／ドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体などの、１種以上の化学療法剤と組み合わせて用いることができる。
【0163】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、免疫腫瘍剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などの、１種以上の追加の薬剤、加えて、がんなどの疾患、障害、または病状を治療するための標的療法と組み合わせて使用することができる。
【0164】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、がん治療のための１種以上のキナーゼ阻害剤との併用療法で使用することができる。例示的なキナーゼ阻害剤としては、イマチニブ、バリシチニブゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ピルフェニドン、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、トラメチニブ、ダブラフェニブ、アファチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、イデラリシブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、レンバチニブ、コビメチニブ、アベマシクリブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、ビニメチニブ、ブリガチニブ、エンコラフェニブ、エルダフィチニブ、エベロリムス、フォスタマチニブ、ギルター、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ、ネタルスジル、オシメルチニブ、ペキシダルチニブ、リボシクリブ、リボシクリブ、テムシロリムス、ＸＬ－０９２、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、ＸＬ－４９９、及びＸＬ－８８０が挙げられる。
【0165】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＸＬ８８８）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター、ＣＫ１阻害剤またはＣＫ１α阻害剤などのチェックポイント阻害剤、Ｗｎｔ経路阻害剤（例えば、ＳＳＴ－２１５）、または、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤（例えば、エサキセレノン）、ＸＬ－８８８またはポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（がん治療用のオラパリブ、ルカプリブニラパリブ、タルゾパリブなど）と組み合わせて使用することができる。
【0166】
いくつかの実施形態では、がんの治療に対して、本明細書で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１の阻害剤またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ＭＫ－３４７５）、アテゾリズマブ、アベルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、及びＴＳＲ－０４２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、デュルバルマブ、ピディリズマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＣＴ－０１１）、ＣＫ－３０１、ＢＭＳ ９３６５５９、及びＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。
【0167】
いくつかの実施形態では、がんの治療に対して、本明細書で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤と組み合わせて使用することができる。ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ティスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＫＮ０３５、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、ＢＭＳ－９８６１８９、及びＬＹ３３０００５４が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブである。
【0168】
いくつかの実施形態では、がんの治療に対して、本明細書で開示する式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、トレメリムマブ、及びＡＧＥＮ１８８４；及び、ホスファチジルセリン阻害剤、例えば、バビツキシマブ（ＰＧＮ４０１）；サイトカインに対する抗体（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ｂなど）；セミプリマブなどの他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４二重特異性抗体または抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４二重特異性抗体である。ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体としては、ＡＫ１０４が挙げられる。
【0169】
特定の実施形態では、本発明は、他の治療剤及び薬学的に許容される担体と共に、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を含む組成物を提供する。式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、１種以上の他の治療剤（好ましくは１種または２種、より好ましくは１種）と組み合わせて投与し、（１）本発明の化合物の予防及び／または治療薬効果の予防及び／または治療効果を補完する、及び／または向上させる、（２）薬力学を調節する、吸収改善を改善する、または、本発明の予防用及び／または治療用化合物の用量減少を減少させる、及び／または、（３）本発明の予防用及び／または治療用化合物の副作用を軽減または緩和することができる。本明細書で使用する場合、「共同投与」という語句は、以前に投与された治療用化合物が体内にまだ存在している間に、第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物は、患者内で同時に効果的であり、２つの化合物の相乗効果を含み得る）ように、２種以上の異なる治療用化合物を投与する任意の形態を意味する。
【0170】
例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤中、または、同時もしくは連続のいずれかで、個別の製剤中のいずれかで、投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、このような治療を受ける個体は、異なる治療用化合物の併用効果の恩恵を受けることができる。対応する化合物は、同一または異なる経路、及び、同一または異なる方法により投与することができる。特定の実施形態では、他の治療用化合物は、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の投与前、または投与後の、１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。特定の実施形態では、他の治療用化合物は、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の投与前、または投与後の、０．５時間～２４時間以内に投与することができる。特定の実施形態では、他の治療用化合物は、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の投与前、または投与後の、０．５時間～７２時間以内に投与することができる。特定の実施形態では、他の治療用化合物は、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶の投与前、または投与後の、２時間以内に投与することができる。
【0171】
本発明の化合物及び他の薬剤を含む併用薬は、両方の構成成分が単一の製剤に含有される併用調製物として、または、個別の製剤として投与することができる。個別の製剤による投与としては、製剤の同時投与及び／または、いくつかの時間間隔により隔てられる投与が挙げられる。いくつかの時間間隔を伴う投与の場合、２つの化合物が、共同療法の間の時間の少なくともいくつかにおいて、患者内で同時に活性となる限り、本発明の化合物を最初に投与し、別の薬剤を続けて投与することができる、または、別の薬剤を最初に投与し、本発明の化合物を続けて投与することができる。それぞれの薬剤の投与法は、同一または異なる経路、及び、同一または異なる方法により投与することができる。
【0172】
他の薬剤の用量は、臨床で用いられている用量に基づき適切に選択することができる、または、本発明の化合物と組み合わせて投与される際に効果的な、低下した用量であることができる。本発明の化合物と他の薬剤の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与法、投与時間、治療される障害、症状、ならびにこれらの組み合わせに従い適切に選択することができる。例えば、他の薬剤は、１質量部の本発明の化合物に対して、約０．０１～約１００質量部の量で用いることができる。他の薬剤は、適切な比率で、２種以上の任意の薬剤の組み合わせとなることができる。本発明の化合物の予防及び／または治療効果を補完する、及び／または向上させる他の薬剤としては、既に発見されている薬剤だけでなく、上記メカニズムに基づき、将来発見されるであろう薬剤もまた挙げられる。
【0173】
特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、がん治療の非化学的方法と共同投与してよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、がん治療の非化学的方法と共同投与してよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、放射線療法と共同投与してよい。特定の実施形態では、式（Ｉ）のフマル酸化合物またはその共結晶を、手術、熱アブレーション、集束超音波療法、凍結治療、または、これらのいずれかの組み合わせを共同投与してよい。
【0174】
実験
本発明は、適切な材料を用いて、以下の実施例の手順に従い、式（Ｉ）のフマル酸化合物を調製する方法を提供する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの、既知の変形形態を用いて、これらの化合物を調製することができることを理解するであろう。さらに、詳述する手順を利用することで、当業者は、本発明のさらなる化合物を調製することができる。
本発明は、適切な材料を用いて、以下の実施例の手順に従い、式（Ｉ）のフマル酸化合物を調製する方法を提供する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの、既知の変形形態を用いて、これらの化合物を調製することができることを理解するであろう。さらに、詳述する手順を利用することで、当業者は、本発明のさらなる化合物を調製することができる。
【0175】
分析方法
Ｘ線粉末回折：
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫａ放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、Ｘ’Ｐｅｒｔ３ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。
Ｘ線粉末回折：
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫａ放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、Ｘ’Ｐｅｒｔ３ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。
【0176】
データ収集の詳細を以下にまとめる：
【表2】
【0177】
ＨＰＬＣ：
以下に詳述する方法を用いて、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を用い、純度分析を行った。
以下に詳述する方法を用いて、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を用い、純度分析を行った。
【表3】
【0178】
熱重量分析及び示差走査熱量測定：
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ５０００ ＴＧＡを用いて収集した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。方法パラメーターを以下に記載する。
熱重量分析（ＴＧＡ）データを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ５０００ ＴＧＡを用いて収集した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。方法パラメーターを以下に記載する。
【表4】
【0179】
式（Ｉ）の化合物は非晶質であることが判明した。式（Ｉ）の化合物の調製において、最終精製では、冗長なカラムクロマトグラフィー操作を必要としたが、これにより、不純物が近くに溶出し、複数の不純物画分の精製が必要となったため、所望の化合物の収率を得ることが極めて困難となった。
【0180】
より良い収率を得るため、及び、式（Ｉ）の化合物の調製の最終工程において、冗長なカラム精製を避けるため、本発明者らは、様々な溶媒系を用いることで、式（Ｉ）の最終化合物を結晶化／沈殿させるように何度か試みたが、いずれの方法でも成功しなかった。異なる溶媒系（例えば、エタノール、メタノール、ＩＰＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）、及び温度範囲と共に、様々な酸（例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸など）を用いることによる塩スクリーニング法でさえも、より良好な純度を伴っての有望な収率は全く得られなかった。その後、驚くべきことに、式（Ｉ）のフマル酸化合物が、自然では、優れた純度を伴う結晶性であることが分かったことが判明した。
【0181】
さらに、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、濾過可能性、吸湿性、純度、及び安定性などの様々な所望の特性において、式（Ｉ）の化合物の他の塩／共結晶と比較して、予想外に有利である。また、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、結晶性形態のみを示した。このような結晶性物質は、他の酸付加塩／共結晶では得られなかった。
【0182】
実施例－１：式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製
【化7】
【0183】
工程－１：２－（３－ブロモフェニル）－３－メチル酪酸の合成
２ＭのＬＤＡ（６９８ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）を、３０分にわたり－７８℃で、２－（３－ブロモフェニル）酢酸（１５０ｇ、０．６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に加えた。反応塊を２時間、－７８℃で撹拌した後、－７８℃で３０分にわたり、臭化イソプロピル（２５５ｇ、２．０７ｍｏｌ）を滴下した。反応塊を室温で一晩撹拌した。反応塊を、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ２）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）に抽出した。まとめた有機層を水、続いてブラインで洗い、乾燥させて減圧濃縮し、粗化合物を得、これを、０～１０％酢酸エチル－ヘキサン系で溶出することで、シリカカラムにより精製して、表題化合物２を得た（１５０ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５４．８０（Ｍ－２Ｈ）－
２ＭのＬＤＡ（６９８ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）を、３０分にわたり－７８℃で、２－（３－ブロモフェニル）酢酸（１５０ｇ、０．６９ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に加えた。反応塊を２時間、－７８℃で撹拌した後、－７８℃で３０分にわたり、臭化イソプロピル（２５５ｇ、２．０７ｍｏｌ）を滴下した。反応塊を室温で一晩撹拌した。反応塊を、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ２）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）に抽出した。まとめた有機層を水、続いてブラインで洗い、乾燥させて減圧濃縮し、粗化合物を得、これを、０～１０％酢酸エチル－ヘキサン系で溶出することで、シリカカラムにより精製して、表題化合物２を得た（１５０ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２５４．８０（Ｍ－２Ｈ）－
【0184】
工程－２：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
２－（３－ブロモフェニル）－３－メチル酪酸（７０ｇ、０．０．２７ｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させて塩化オキサリル（６８ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を０℃で滴下し、続けて、触媒量のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を加え、反応塊を同じ温度で３０分間維持した。反応塊を室温にし、４時間撹拌した。溶媒、及び過剰の塩化オキサリルを、真空下で留去した。得られた残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（化合物３、４９ｇ、０．２１８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）の、冷却ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で３０分間ゆっくりと加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した後、反応塊を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、１５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出することで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４を得た（９０ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．８０（Ｍ－Ｂｏｃ＋２）。
２－（３－ブロモフェニル）－３－メチル酪酸（７０ｇ、０．０．２７ｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させて塩化オキサリル（６８ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を０℃で滴下し、続けて、触媒量のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を加え、反応塊を同じ温度で３０分間維持した。反応塊を室温にし、４時間撹拌した。溶媒、及び過剰の塩化オキサリルを、真空下で留去した。得られた残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（化合物３、４９ｇ、０．２１８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）の、冷却ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で３０分間ゆっくりと加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した後、反応塊を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、１５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出することで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４を得た（９０ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．８０（Ｍ－Ｂｏｃ＋２）。
【0185】
工程－３：ｔｅｒｔ－ブチル＝５－シクロプロピル－３－（３－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（９０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６２ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）の脱気溶に、酢酸カリウム（３７．８０ｇ、０．３８６ｍｏｌ）を加えた。反応塊を１０分間、室温で脱気しながら撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ錯体（１２．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を、３～４時間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濾液を蒸発させて、暗褐色液体を得た。粗物質を、２０％の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出することで、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（９０ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ－Ｂｏｃ＋１）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル＝３－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（９０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６２ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）の脱気溶に、酢酸カリウム（３７．８０ｇ、０．３８６ｍｏｌ）を加えた。反応塊を１０分間、室温で脱気しながら撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ錯体（１２．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を、３～４時間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床で濾過し、濾液を蒸発させて、暗褐色液体を得た。粗物質を、２０％の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出することで、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（９０ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ－Ｂｏｃ＋１）＋。
【0186】
工程－４：（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル＝５－シクロプロピル－３－（３－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド（７．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）との脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を、脱気しながら１０分間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を密閉管内で４時間、１００℃で加熱した。次いで、反応塊を冷却し、ブライン溶液で希釈した。得られた水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、粗物質を、１０～１５％のメタノール含有ＤＣＭで溶出することで、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物８（４．５ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．１７％、保持時間：６．３４分。
ｔｅｒｔ－ブチル＝５－シクロプロピル－３－（３－メチル－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタンアミド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド（７．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）との脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を、脱気しながら１０分間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．０００９５ｍｏｌ）を加えた。反応塊を密閉管内で４時間、１００℃で加熱した。次いで、反応塊を冷却し、ブライン溶液で希釈した。得られた水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。まとめた有機層を蒸発乾固し、粗物質を、１０～１５％のメタノール含有ＤＣＭで溶出することで、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物８（４．５ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９５．１７％、保持時間：６．３４分。
【0187】
工程－５：キラル分離
化合物の（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドを、キラル分取ＨＰＬＣカラム（方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ Ｘ ２５０ｍｍ、５マイクロメートル）、溶出：イソクラティック（５０：５０）、Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、流速：２０ｍＬ／分）により分離し、それぞれ、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド、及び（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドである、純粋なＳ及びＲ異性体を得た。
化合物の（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドを、キラル分取ＨＰＬＣカラム（方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＡ（２０ｍｍ Ｘ ２５０ｍｍ、５マイクロメートル）、溶出：イソクラティック（５０：５０）、Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、流速：２０ｍＬ／分）により分離し、それぞれ、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド、及び（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミドである、純粋なＳ及びＲ異性体を得た。
【0188】
Ｓ異性体：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド（式（Ｉ）の化合物）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．７２％，保持時間：６．３９分；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：９７．６８％，保持時間：１４．４７。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．７２％，保持時間：６．３９分；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：９７．６８％，保持時間：１４．４７。
【0189】
Ｒ異性体：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．２４％，保持時間：６．３９分；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：９７．９２％，保持時間：８．８０。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９６．２４％，保持時間：６．３９分；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：９７．９２％，保持時間：８．８０。
【0190】
工程－６：式（Ｉ）のフマル酸化合物の調製
式（Ｉ）の化合物をメタノール（４体積）に溶解させ、溶液を６０～６５℃まで加熱し、これに、フマル酸溶液を加えた（１．１、例えば、フマル酸を、式（Ｉ）の化合物の投入に対して約６体積のメタノールに溶解させた）。反応混合物を６０～６５℃にて４時間にわたって撹拌し、室温に冷却した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、２体積のメタノールで洗い、３時間吸引乾燥した。物質を、４５～５０℃で、真空下にて４時間さらに乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：８５％。
式（Ｉ）の化合物をメタノール（４体積）に溶解させ、溶液を６０～６５℃まで加熱し、これに、フマル酸溶液を加えた（１．１、例えば、フマル酸を、式（Ｉ）の化合物の投入に対して約６体積のメタノールに溶解させた）。反応混合物を６０～６５℃にて４時間にわたって撹拌し、室温に冷却した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、２体積のメタノールで洗い、３時間吸引乾燥した。物質を、４５～５０℃で、真空下にて４時間さらに乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：８５％。
【0191】
実施例－２：多形のスクリーニング法
Ａ． メタノール／アセトン混合物からの結晶化
室温で、式（Ｉ）のフマル酸化合物（２００ｍｇ）を、ガラス管の中のメタノールとアセトンの混合物（１５ｍＬ：１５ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で、ゆっくりと蒸発させ、１０日後に結晶を観察して、固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
Ａ． メタノール／アセトン混合物からの結晶化
室温で、式（Ｉ）のフマル酸化合物（２００ｍｇ）を、ガラス管の中のメタノールとアセトンの混合物（１５ｍＬ：１５ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で、ゆっくりと蒸発させ、１０日後に結晶を観察して、固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
【0192】
Ｂ． 溶液結晶化
式（Ｉ）のフマル酸化合物（１５ｍｇ）を、円錐フラスコ内で、溶媒（１５ｍＬ）（アセトン、エタノール、アセトニトリル、酢酸イソブチレン、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ｎ－ヘキサン）に溶解させた。透明溶液が形成するまで、溶媒をその沸点付近で加熱した。溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。１０日後に結晶を得、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
式（Ｉ）のフマル酸化合物（１５ｍｇ）を、円錐フラスコ内で、溶媒（１５ｍＬ）（アセトン、エタノール、アセトニトリル、酢酸イソブチレン、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ｎ－ヘキサン）に溶解させた。透明溶液が形成するまで、溶媒をその沸点付近で加熱した。溶液を室温でゆっくりと蒸発させた。１０日後に結晶を得、結晶形態の式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
【0193】
Ｃ． 貧溶媒結晶化
式（Ｉ）のフマル酸化合物（１０ｍｇ）を、円錐フラスコ内で、その沸点付近で溶媒（１０ｍＬ）（酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、１－ブタノール、及びアセトニトリル）に溶解させた。透明溶液が形成されると、対応する貧溶媒（１ｍＬ）（１，２－ジクロロエタン、ｎ－ヘキサン、及びメチルシクロヘキサン）のうちの１つを、透明溶液に加えた。溶液を室温で、ゆっくりと蒸発させ、１０日後に結晶を得、必要な固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
式（Ｉ）のフマル酸化合物（１０ｍｇ）を、円錐フラスコ内で、その沸点付近で溶媒（１０ｍＬ）（酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、１－ブタノール、及びアセトニトリル）に溶解させた。透明溶液が形成されると、対応する貧溶媒（１ｍＬ）（１，２－ジクロロエタン、ｎ－ヘキサン、及びメチルシクロヘキサン）のうちの１つを、透明溶液に加えた。溶液を室温で、ゆっくりと蒸発させ、１０日後に結晶を得、必要な固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
【0194】
Ｄ． 冷却結晶化
透明溶液が形成されるまで、式（Ｉ）のフマル酸化合物（１０ｍＬ）を、円錐フラスコ内で、対応する溶媒の沸点付近で、溶媒（１０ｍＬ）（酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、１－ペンタノール、メタノール、及びメチルシクロヘキサン）に溶解させた。溶液を、２～８℃に維持した氷浴に移し、次いで結晶を成長させた。次いで、溶液を濾過し、固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
透明溶液が形成されるまで、式（Ｉ）のフマル酸化合物（１０ｍＬ）を、円錐フラスコ内で、対応する溶媒の沸点付近で、溶媒（１０ｍＬ）（酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、１－ペンタノール、メタノール、及びメチルシクロヘキサン）に溶解させた。溶液を、２～８℃に維持した氷浴に移し、次いで結晶を成長させた。次いで、溶液を濾過し、固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
【0195】
Ｅ． スラリー結晶化
室温で、式（Ｉ）のフマル酸化合物（２０ｍｇ）を、ガラス瓶内で、有機溶媒（５ｍＬ）（１，２－ジクロロエタン、酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、イソブタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－プロパノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン）に加えた。得られたスラリーを、２００ｒｐｍで２４時間撹拌した。２４時間後、スラリーを濾過し、必要とされる固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
室温で、式（Ｉ）のフマル酸化合物（２０ｍｇ）を、ガラス瓶内で、有機溶媒（５ｍＬ）（１，２－ジクロロエタン、酢酸メチル、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、イソブタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、１－プロパノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘキサン）に加えた。得られたスラリーを、２００ｒｐｍで２４時間撹拌した。２４時間後、スラリーを濾過し、必要とされる固体形態の、式（Ｉ）のフマル酸化合物を得た。
【0196】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の特性評価
本明細書に記載するとおりに調製した固体は、Ｘ線粉末回折調査（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び単結晶構造調査により、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物であることが確認された。
本明細書に記載するとおりに調製した固体は、Ｘ線粉末回折調査（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び単結晶構造調査により、式（Ｉ）のフマル酸結晶性化合物であることが確認された。
【0197】
ｉ． 単結晶Ｘ線の結晶構造分析
式（Ｉ）のフマル酸化合物の単結晶を、偏光顕微鏡の下で選択した。選択した結晶を、１００Ｋでの、Ｂｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ Ａｐｅｘ２ ＣＣＤ回折計でのデータ収集に用いた。Ｘ線生成器を、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）放射線を用いて、４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作した。データを、１．０度のωスキャン幅で収集した。経験的吸収補正後のデータ削減を、Ａｐｅｘ２ソフトウェアスイート内の様々なモジュールに適合させた。ＳＨＥＬＸＴＬパッケージを用いる直接法により構造を解析し、同パッケージからのＦ２での全行列最小二乗法により精密化した。非水素原子は全て、異方的に精製し、水素原子はライディングモデルにより精密化した。Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１及びＰｙｍｏｌを用いて、構造を描写した。
式（Ｉ）のフマル酸化合物の単結晶を、偏光顕微鏡の下で選択した。選択した結晶を、１００Ｋでの、Ｂｒｕｋｅｒ Ｋａｐｐａ Ａｐｅｘ２ ＣＣＤ回折計でのデータ収集に用いた。Ｘ線生成器を、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）放射線を用いて、４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作した。データを、１．０度のωスキャン幅で収集した。経験的吸収補正後のデータ削減を、Ａｐｅｘ２ソフトウェアスイート内の様々なモジュールに適合させた。ＳＨＥＬＸＴＬパッケージを用いる直接法により構造を解析し、同パッケージからのＦ２での全行列最小二乗法により精密化した。非水素原子は全て、異方的に精製し、水素原子はライディングモデルにより精密化した。Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１及びＰｙｍｏｌを用いて、構造を描写した。
【0198】
式（Ｉ）のフマル酸化合物の単結晶は、１．５Åの解像度より良好にＸ線を回折し、統計量が良好な一連の回折データ（表２）を、室温で収集した。構造は、直接法により解析され、良好な形状に精密化した。研究により、式（Ｉ）の化合物の完全な３次元構造が上手く測定され、化合物に存在する唯一のキラル中心に絶対配置が割り当てられた。フマル酸は、Ｈ結合を、ピリジン環及びそれに隣接するアミド－ＮＨとを接触させ、２分子の化合物を、このような相互作用によって繋げる。同様に、フマル酸は、ピラゾール環のＮ原子、及びこれ隣接するアミド－ＮＨ基とＨ結合もまた形成し、化合物の、２個の隣接する分子環で架橋接触を確立する。
【表5】
【0199】
単結晶Ｘ線調査により、式（Ｉ）のフマル酸化合物の構造が判明した。本調査により、フマル酸分子が、共結晶としての式（Ｉ）の化合物と関連することが確認され、非対称単位中に、式（Ｉ）の化合物が１分子、及び、フマル酸が１分子存在することもまた、明らかとなった（モル比は１：１）。式（Ｉ）の化合物のフマル酸原子とＮ原子との、水素結合の距離を測定すると、２．６～２．９Åであり、これは、共結晶に関して通常観察される距離であった。図１。
【0200】
ｉｉ． Ｘ線粉末回折調査
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、５．０２、９．９９、１０．５２、１１．９３、１４．９８、１８．７１、２２．０８、２２．５１、及び２４．０３の２θ値において、特徴的なブラッグピークを示した。Ｘ線粉末回折調査のスキャンを図２に示す。Ｘ線粉末回折調査のピークを表１に示す。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、５．０２、９．９９、１０．５２、１１．９３、１４．９８、１８．７１、２２．０８、２２．５１、及び２４．０３の２θ値において、特徴的なブラッグピークを示した。Ｘ線粉末回折調査のスキャンを図２に示す。Ｘ線粉末回折調査のピークを表１に示す。
【0201】
ｉｉｉ． 示差走査熱量測定
式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、２００．２℃にて開始する融解／分解の前に、２０３．９℃（ピーク温度）での吸熱を示した（図３）。
式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、２００．２℃にて開始する融解／分解の前に、２０３．９℃（ピーク温度）での吸熱を示した（図３）。
【0202】
ｉｖ． 熱重量分析（ＴＧＡ）
式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶のＴＧＡ分析を、Ｑ５０００ ＴＡ ＴＧＡ器具で行った。正確に秤量した（５～１５ｍｇ）の試料を白金パンに載せ、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で、３０～３００℃の温度範囲にて１０℃／分の速度で加熱した。ＴＧＡサーモグラムは、１７５℃の後で重量喪失の開始を示した。このことは、溶媒／水分の吸着がなかったことを示している。図４。
式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶のＴＧＡ分析を、Ｑ５０００ ＴＡ ＴＧＡ器具で行った。正確に秤量した（５～１５ｍｇ）の試料を白金パンに載せ、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で、３０～３００℃の温度範囲にて１０℃／分の速度で加熱した。ＴＧＡサーモグラムは、１７５℃の後で重量喪失の開始を示した。このことは、溶媒／水分の吸着がなかったことを示している。図４。
【0203】
光学及び偏光顕微鏡検査
１００ｘの倍率で、光学及び偏光顕微鏡（Ｌｉｎｋａｍ ＴＨＭＳＥ ６００：ＴＭＳ９４ホットステージを装着した、Ｎｉｋｏｎ ＥＣＬＩＰＳＥ，ＬＶ１００ＰＯＬ）により、粉末試料を確認した。Ｍｅｄｉａ ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ製のビデオカメラ、及びＱｃａｐｔｕｒｅソフトウェアを用いて、顕微鏡写真を取得した。光学顕微鏡検査においては、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、不規則形状／板状の晶癖を示した（図５Ａ）一方で、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶の偏光顕微鏡検査は、複屈折性パターンが存在することが示され、故に、その結晶の性質が確認された（図５Ｂ）。
１００ｘの倍率で、光学及び偏光顕微鏡（Ｌｉｎｋａｍ ＴＨＭＳＥ ６００：ＴＭＳ９４ホットステージを装着した、Ｎｉｋｏｎ ＥＣＬＩＰＳＥ，ＬＶ１００ＰＯＬ）により、粉末試料を確認した。Ｍｅｄｉａ ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ製のビデオカメラ、及びＱｃａｐｔｕｒｅソフトウェアを用いて、顕微鏡写真を取得した。光学顕微鏡検査においては、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は、不規則形状／板状の晶癖を示した（図５Ａ）一方で、式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶の偏光顕微鏡検査は、複屈折性パターンが存在することが示され、故に、その結晶の性質が確認された（図５Ｂ）。
【0204】
実施例－４：式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶の安定性
温度可変型Ｘ線回折（ＶＴ－ＸＲＤ）
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ製の温度－湿度チャンバー（ＴＨＣ）を使用して、ｉｎ ｓｉｔｕで、湿度の関数としてＸＲＰＤパターンを収集した。湿気を、ＶＴＩ Ｉｎｃ．製のＲＨ－２００で生成し、窒素ガス流で運んだ。ＴＨＣの内部で、試験体の隣に配置した、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ製のＨｙｇｒｏＣｌｉｐセンサーにより、湿度及び温度を監視した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ鏡映形状にてＸＲＰＤパターンを収集した。所定の温度で、６０分間等温を維持した。１０℃／分で、加熱速度を維持した。およそ２００ｍｇの試料を、ＶＴ－ＸＲＤ分析に用いた。４５ｋＶ及び４０ｍＡで操作する、長い微細焦点線源を用いて、Ｃｕ Ｋα放射線を生成した。ニッケルフィルター、０．０２ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリット、１１．６ｍｍの固定入射ビームマスク、０．７６ｍｍの固定１／２°散乱線除去スリット、及び、０．３８ｍｍの固定１／４°発散スリットを用いて、入射ビームを条件設定した。５ｍｍの散乱線除去スリット、０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを用いて、回折ビームを条件設定した。試料から２４０ｍｍに位置する走査位置検出型検出器（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用し、回折パターンを収集した。データを収集し、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて分析した。
温度可変型Ｘ線回折（ＶＴ－ＸＲＤ）
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ製の温度－湿度チャンバー（ＴＨＣ）を使用して、ｉｎ ｓｉｔｕで、湿度の関数としてＸＲＰＤパターンを収集した。湿気を、ＶＴＩ Ｉｎｃ．製のＲＨ－２００で生成し、窒素ガス流で運んだ。ＴＨＣの内部で、試験体の隣に配置した、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ製のＨｙｇｒｏＣｌｉｐセンサーにより、湿度及び温度を監視した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ鏡映形状にてＸＲＰＤパターンを収集した。所定の温度で、６０分間等温を維持した。１０℃／分で、加熱速度を維持した。およそ２００ｍｇの試料を、ＶＴ－ＸＲＤ分析に用いた。４５ｋＶ及び４０ｍＡで操作する、長い微細焦点線源を用いて、Ｃｕ Ｋα放射線を生成した。ニッケルフィルター、０．０２ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリット、１１．６ｍｍの固定入射ビームマスク、０．７６ｍｍの固定１／２°散乱線除去スリット、及び、０．３８ｍｍの固定１／４°発散スリットを用いて、入射ビームを条件設定した。５ｍｍの散乱線除去スリット、０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを用いて、回折ビームを条件設定した。試料から２４０ｍｍに位置する走査位置検出型検出器（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用し、回折パターンを収集した。データを収集し、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５を用いて分析した。
【0205】
式（Ｉ）のフマル酸化合物を様々な温度に曝すと、物理的に安定であることが判明した。式（Ｉ）の化合物－フマル酸共結晶は安定のままであり、より高温条件でも、固体形態の変態／相変化が生じないことが、ＶＴ－ＸＲＤ分析により確認された。この観測結果から、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、様々な温度条件にて物理的に安定であることが判明した。図６Ａを参照されたい。
【0206】
可変湿度Ｘ線回折（ＶＨ－ＸＲＤ）
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ ４５０ステージを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで、温度の関数としてＸＲＰＤパターンを収集した。試料を、試料ホルダーの下に直接配置した抵抗ヒーターで加熱し、試験体ホルダー内に位置する白金－１００抵抗センサーで温度を監視した。ヒーターを駆動し、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒでインターフェース接続したＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ １００により収集した。およそ２００ｍｇの試料を、ＶＨ－ＸＲＤ分析に用いた。
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ ４５０ステージを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで、温度の関数としてＸＲＰＤパターンを収集した。試料を、試料ホルダーの下に直接配置した抵抗ヒーターで加熱し、試験体ホルダー内に位置する白金－１００抵抗センサーで温度を監視した。ヒーターを駆動し、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒでインターフェース接続したＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ １００により収集した。およそ２００ｍｇの試料を、ＶＨ－ＸＲＤ分析に用いた。
【0207】
本発明の化合物を、様々な湿度条件に曝した。試料、即ち、式（Ｉ）のフマル酸化合物を、４０％のＲＨ～８５％のＲＨに、続けて、８５％～４０％のＲＨの脱着サイクルに曝した。試料を、各ＲＨのレベル（吸着及び脱着の両方）で１時間、平衡させた。この吸着－脱着サイクルの間に収集したＰＸＲＤパターンは、相対湿度曝露の関数としての変化を何ら示さなかった。この観測結果から、式（Ｉ）のフマル酸化合物は、様々な相対湿度状条件において、物理的に安定したままであったことを確認することができる。図６Ｂを参照されたい。
【0208】
式（Ｉ）のフマル酸化合物を、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）及び４０℃／７５％のＲＨの条件に６ヶ月、さらに通したところ、上記条件の６ヶ月後であっても、固体形態及び粒子モルホロジーの観点では、式（Ｉ）のフマル酸化合物は無変化のままであることが観察された。図７を参照されたい。
【0209】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
本発明の化合物の吸湿調査を、２５℃でＤＶＳ器具（Ｑ５０００ＳＡ，ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）によって行い、本発明の化合物の、湿度に対する物理的安定性、または、吸湿傾向を調査した。器具は、温度制御チャンバー内に収容される微量天秤で構成された。湿度は、加湿段階で乾燥気体（窒素）の流れを調節する弁を切り替えることで、調節した。器具は、平衡条件を用いて、２５±０．１℃で、１０％のＲＨ工程で、４０～９０％のＲＨの吸湿条件に対してプログラミングした。平衡条件は、１０分以内、及び最大６０分の滞留時間、続いて、９０％のＲＨ～１０％のＲＨ工程の脱着において、合計の質量変化が０．０１％未満となるように設定した。脱着に対する平衡条件は、１０分以内、及び最大６０分の滞留時間において、合計の質量変化が０．０１％未満となるように設定した。
本発明の化合物の吸湿調査を、２５℃でＤＶＳ器具（Ｑ５０００ＳＡ，ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）によって行い、本発明の化合物の、湿度に対する物理的安定性、または、吸湿傾向を調査した。器具は、温度制御チャンバー内に収容される微量天秤で構成された。湿度は、加湿段階で乾燥気体（窒素）の流れを調節する弁を切り替えることで、調節した。器具は、平衡条件を用いて、２５±０．１℃で、１０％のＲＨ工程で、４０～９０％のＲＨの吸湿条件に対してプログラミングした。平衡条件は、１０分以内、及び最大６０分の滞留時間、続いて、９０％のＲＨ～１０％のＲＨ工程の脱着において、合計の質量変化が０．０１％未満となるように設定した。脱着に対する平衡条件は、１０分以内、及び最大６０分の滞留時間において、合計の質量変化が０．０１％未満となるように設定した。
【0210】
湿度が増加するに従い、式（Ｉ）のフマル酸化合物による重量増加／吸湿は増加し、典型的な「Ｓ」字曲線を示した。９０％のＲＨにおいては、約０．６４６％ ｗ／ｗの重量／湿気が式（Ｉ）のフマル酸化合物により得られた。式（Ｉ）のフマル酸化合物共結晶の、ＤＶＳ吸着－脱着等温線（２５℃）を、図８に示す。
【0211】
実施例－５：式（Ｉ）のフマル酸化合物の溶解度
式（Ｉ）の遊離塩基化合物、及び、式（Ｉ）のフマル酸化合物の平衡安定性を、様々な媒体で測定した。過剰量の、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）のフマル酸化合物を、様々な媒体を含有するガラス瓶に加えた。振盪水浴中で振盪するために、これらの瓶を、２００ｒｐｍで、適切な温度（水に対しては２５℃、及び、緩衝液に対しては３７℃）にて、維持した。得られた調製物を濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を以下に示す。
式（Ｉ）の遊離塩基化合物、及び、式（Ｉ）のフマル酸化合物の平衡安定性を、様々な媒体で測定した。過剰量の、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）のフマル酸化合物を、様々な媒体を含有するガラス瓶に加えた。振盪水浴中で振盪するために、これらの瓶を、２００ｒｐｍで、適切な温度（水に対しては２５℃、及び、緩衝液に対しては３７℃）にて、維持した。得られた調製物を濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。結果を以下に示す。
【表6】
【0212】
参照による援用
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
【0213】
均等物
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】