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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-27
(54)【発明の名称】ＥＩＦ４Ｅ阻害剤の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20231220BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20231220BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231220BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20231220BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023537984
(86)(22)【出願日】2021-12-22
(85)【翻訳文提出日】2023-08-18
(86)【国際出願番号】 IB2021062202
(87)【国際公開番号】W WO2022137174
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】63/129,170
(32)【優先日】2020-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(71)【出願人】
【識別番号】516235820
【氏名又は名称】イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】アロラ，カピルデヴ
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，ウェスリー デウィット
(72)【発明者】
【氏名】クロウ，デイビッド マルコム
(72)【発明者】
【氏名】グレイ，ジェイソン
【テーマコード（参考）】
4C072
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM02
4C072UU01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC02
4C086CB26
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの固体形態、前記固体形態を含む医薬組成物および癌を治療するための前記固体形態および医薬組成物を用いる方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態。
【請求項2】
以下の2θ値：17.2°2θ±0.2°2θにピークをさらに含むPXRDパターンを有する、請求項1の結晶形態。
【請求項3】
以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する、請求項1または請求項2の結晶形態。
【請求項4】
以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項1～3のいずれか1項記載の結晶形態。
【請求項5】
以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する請求項1～4のいずれか1項記載の結晶形態。
【請求項6】
以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態。
【請求項7】
以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態。
【請求項8】
請求項1～7のいずれか1項記載の結晶形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項9】
治療上有効量の請求項1～7のいずれか1項記載の結晶形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法。
【請求項10】
がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態。
【請求項12】
図6と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターンを有する、請求項11記載の非晶質形態。
【請求項13】
以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する、請求項12記載の非晶質形態。
【請求項14】
以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項11～13のいずれか1項記載の非晶質形態。
【請求項15】
以下の共鳴(ppm)値：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する、請求項11～14のいずれか1項記載の非晶質形態。
【請求項16】
請求項11～15のいずれか1項記載の非晶質形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項17】
治療上有効量の請求項11～15のいずれか1項記載の非晶質形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法。
【請求項18】
がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
別の抗がん剤を投与することを更に特徴とする、請求項9～10または17～18のいずれか1項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(本発明の分野)
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの固体形態、前記固体形態を含む医薬組成物ならびにがんを治療するための前記固体形態および医薬組成物を使用する方法に関する。
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの固体形態、前記固体形態を含む医薬組成物ならびにがんを治療するための前記固体形態および医薬組成物を使用する方法に関する。
【0002】
(技術背景)
化合物7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドは、以下の式(I)：
に示される真核生物翻訳開始因子4e(eIF4e)の阻害剤である。
化合物7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドは、以下の式(I)：
【化1】
【0003】
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの製造は、国際公開公報WO 2021/003157 A1(以下の説明を参照されたい)の実施例4Aに開示されており、その内容は、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【化2】
【0004】
この方法において、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(7, 1.70 g, 2.377 mmol)およびメタンスルホンアミド(8, 0.564 g, 5.94 mmol)/ジクロロメタン(17.0 mL)の溶液を、0℃で、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.737 g, 4.754 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.725 g, 5.94 mmol)と共に加えた。反応混合物を、室温で14時間攪拌した。完了後、反応混合物を、10% クエン酸(10 vol)で洗った。有機層を、その後大気圧下で濃縮して低容量(8 vol)にし、アセトニトリル(12 vol)を加えた。有機混合物を、大気圧下で濃縮し、最終体積(8 vol)とした。得られる黄色のスラリーを40℃に冷却して、水(2 vol)を加えて、1時間かけて混合物を20℃に冷却した。得られるスラリーを、20℃で更に2時間保持した後、濾過して、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドを黄色固体として得た。
【0005】
真核生物開始因子4E(eIF4E)は、一般的な翻訳因子であるが、悪性腫瘍関連タンパク質を産生させるメッセンジャーRNA(mRNA)の翻訳を優先的に促進する能力がある。この選択性は、5'-非翻訳領域(5'-UTR)において広範な二次構造を含むmRNAの翻訳に対して、eIF4Eとその結合パートナーについての高い必要条件と関係している可能性がある。これらのmRNAには、細胞周期の進行および腫瘍形成を制御するある特定タンパク質をコードするものが含まれる。正常な細胞条件下では、活性型eIF4Eの利用可能性が制限されているため、これらの悪性腫瘍に関連するmRNAの翻訳は抑制される；しかし、eIF4Eが、過剰発現または過活性化される場合に、これらのmRNAレベルは上昇する可能性がある。eIF4Eレベルの上昇は、結腸がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、前立腺がん、消化管がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫および神経芽細胞腫などを含む多くの腫瘍タイプおよびがん細胞株において認められる。
【0006】
従って、がん経路の調節を制御するその役割を考えると、eIF4Eは、低分子阻害剤、例えば、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(式(I))を用いて調節するための魅力的なターゲットである。本発明は、望ましい特性(例えば、安定性、高結晶性、高純度、高生物学的性能および製造可能性を含むが、これらに限定されない)を有する式(I)の固体形態を提供する。
【0007】
(発明の要旨)
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(式(I))の固体形態を提供する。いくつかの態様および実施形態において、本発明は、本明細書においてさらに記載される通り、式(I)水和物の結晶形態(例えば、形態1および形態2)を提供する。その他の態様および実施形態において、本発明は、本明細書にさらに記載される通り、式(I)の非晶質形態を提供する。
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(式(I))の固体形態を提供する。いくつかの態様および実施形態において、本発明は、本明細書においてさらに記載される通り、式(I)水和物の結晶形態(例えば、形態1および形態2)を提供する。その他の態様および実施形態において、本発明は、本明細書にさらに記載される通り、式(I)の非晶質形態を提供する。
【0008】
一態様において、本発明は、以下：
(1) (a) 表1のピーク(°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上のピーク；または (b) 図1と実質的に同一である2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表2の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図2と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) (a) 表3の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図3と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；または
(4) (a) 表4の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図4と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)、
を有するか、あるいは互いに矛盾しない場合に、(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
(1) (a) 表1のピーク(°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上のピーク；または (b) 図1と実質的に同一である2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表2の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図2と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) (a) 表3の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図3と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；または
(4) (a) 表4の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図4と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)、
を有するか、あるいは互いに矛盾しない場合に、(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0009】
別の態様において、本発明は、以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θの2θ値にピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0010】
別の態様において、本発明は、以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0011】
別の態様において、本発明は、以下のの共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0012】
別の態様において、本発明は、以下のの共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0013】
別の態様において、本発明は、(a) 7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θの2θ値にピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 1694および1680 cm-1±2 cm-1の波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル； (c) 47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmの共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル；または (d) -93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmの共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトルを有するか、あるいは(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0014】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0016】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の使用を提供する。
【0017】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0018】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための医薬品製造における7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の使用を提供する。
【0019】
一態様において、本発明は、(a) 表5のピーク(°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上のピーク；または (b) 図5と実質的に同一である2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)を有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態2)の結晶形態を提供する。
【0020】
別の態様において、本発明は、以下：
(1) 図6と実質的に同一である2θ値の1、2、3、4、5または5以上のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表6の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図7と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) 表7の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図8と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；または
(4) (a) 表8の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図9と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)
を有するか、あるいは互いに矛盾しない場合に、(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
(1) 図6と実質的に同一である2θ値の1、2、3、4、5または5以上のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表6の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図7と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) 表7の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図8と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；または
(4) (a) 表8の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図9と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)
を有するか、あるいは互いに矛盾しない場合に、(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0021】
別の態様において、本発明は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0022】
別の態様において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmのを含む13C固体NMRスペクトルを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0023】
別の態様において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0024】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態、および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0025】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0026】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を含む医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0027】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態の使用を提供する。
【0028】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0029】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための医薬品製造における7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質形態の使用を提供する。
【0030】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載された通りの治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの固体形態および別の抗がん剤を、対象に投与することをさらに特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1】図1は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)のPXRDパターンを示す。
【図2】図2は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)のFTラマンスペクトルを示す。
【図3】図3は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の13C固体NMRスペクトルを示す。＃が付されたピークは、スピニングサイドバンドである。
【図4】図4は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の19F固体NMRスペクトルを示す。＃が付されたピークは、スピニングサイドバンドである。
【図5】図5は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態2)のPXRDパターンを示す。
【図6】図6は、非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)のPXRDパターンを示す。
【図7】図7は、非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)のFTラマンスペクトルを示す。
【図8】図8は、非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の13C固体NMRスペクトルを示す。
【発明の詳細な説明】
【0032】
本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(式(I))の固体形態を提供する。いくつかの態様および実施形態において、本発明は、本明細書に更に記載された通り、式(I)水和物(例えば、形態1および形態2)の結晶形態を提供する。他の態様および実施形態において、本発明は、本明細書中にさらに記載されるように、式(I)の非晶質形態を提供する。本発明は、前記固体形態を含む医薬組成物およびがんを治療するための前記固体形態および医薬組成物を使用する方法を更に提供する。
【0033】
定義
本明細書において使用される通り、単数形態「a」、「an」および「the」は、別段の記載が無い限り、複数形も包含される。例えば、「a」置換基は、1つ以上の置換基を含む。
本明細書において使用される通り、単数形態「a」、「an」および「the」は、別段の記載が無い限り、複数形も包含される。例えば、「a」置換基は、1つ以上の置換基を含む。
【0034】
用語「約」は、別段の記載が無い限り、当業者によって考慮される場合、通常、プラスまたはマイナス(±)10％のような、平均値の許容される標準誤差内に値を有することを意味する。
【0035】
本明細書において使用する「実質的に同一」という用語は、特定の方法に一般的な誤差が考慮されていることを意味する。例えば、粉末X線回折(PXRD)のピーク位置に関して、「実質的に同一」という用語は、ピーク位置およびピーク強度の一般的な誤差が考慮されることを意味する。当業者であれば、ピーク位置(2θ)は、通常、±0.2°程度の変動性を示すことを理解するであろう。さらに、当業者であれば、相対ピーク強度は、装置間の誤差、ならびに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、および当業者に知られているその他の要因による変動性を示すことは理解されるであろうし、単なる定性的尺度として見なすにとどめるべきである。同様に、ラマンスペクトルの波数(cm-1)の値は、通常±2cm-1程度の変動性を示し、13Cおよび19F固体NMRスペクトル(ppm)は、通常±0.2ppm程度変動性を示す。
【0036】
本明細書において使用する「非晶質」という用語は、(1) 3次元の規則性が無いか、または(2) 3次元未満の規則性を示し、短い距離(例えば、10Å未満)にのみ規則性を示す、あるいはその両方を示す固体物質を指す。非晶質固体のPXRDパターンを回折すると、一般的に、1つまたは2つの幅広いピークを含んでいる。
【0037】
本明細書において使用する「結晶」という用語は、規則的に繰り返されている分子配置または外表面を有することを意味する。結晶形態は、熱力学的安定性、物理的パラメータ、X線構造および製造プロセスに関して相違する場合がある。
【0038】
本明細書において使用する「多形」または「多形性」という用語は、同じ化合物の別の結晶形態と比較して、異なる空間格子配置を有する化合物の結晶形態を指す。
【0039】
用語「溶媒和物」とは、化合物(例えば、医薬品の原薬(API))および化学量論的または非化学量論的量の1つ以上の溶媒分子(例えば、水またはエタノール)を含む分子複合体を指す。溶媒が化合物と強固に結合している場合、得られる複合体は、湿度に依って変化しない十分に規定される化学量論的量を示す。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒が弱く結合している場合、溶媒含量は湿度および乾燥条件に依って変化するであろう。このような場合、複合体は非化学量論的量となることが多い。
【0040】
用語「水和物」は、化合物および化学量論的または非化学量論的な量の水を含む溶媒和物を指す。
【0041】
「実質的に純粋な」という表現は、実質的に純粋であると記載された結晶形態または非晶質形態が、化合物のその他の物理形態を含めた不純物を5重量％未満、好ましくは3重量％未満、およびより好ましくは1重量％未満含むことを意味する。
【0042】
がんと診断された、またはその疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、あらゆる大きさの悪性または悪性の可能性がある新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および二次性新生物を含む。固形腫瘍とは、通常、嚢胞または液状部を含まない組織の異常な増殖または腫瘤である。固形腫瘍の例としては、肉腫、がんおよびリンパ腫がある。白血病は、一般に固形腫瘍を形成しない(国立がん研究センター「がん用語辞典」)。
【0043】
「腫瘍量」または「腫瘍担持」とは、全身に分布する腫瘍性物質の総量を指す。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄を含む全身に存在するがん細胞の総数または腫瘍の全体のサイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野で知られている様々な方法により、例えば、ノギスを使用するか、あるいは体内に存在する限り、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影(CT)または磁気共鳴イメージング(MRI)スキャンなどの画像化技術を使用して行うことにより決定することができる。
【0044】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍全体のサイズを指す。腫瘍サイズは、当分野で公知の様々な方法により、例えば、対象から摘出する際に、例えば、ノギスを使用して腫瘍の寸法を測定することによるか、または体内に存在する限り、骨スキャン、超音波スキャン、CRスキャンもしくはMRIスキャンなどの画像技術を使用して測定することによって決定され得る。
【0045】
用語「患者」または「対象」とは、治療を望んでいるか、または臨床試験、疫学研究に参加しているか、または対照として用いられる任意の単一対象を指し、ヒトおよび哺乳類の獣医学的対象(ウシ、ウマ、イヌおよびネコなど)を含む。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【0046】
本明細書で使用されるがんを「治療する」または「治療すること」という用語は、本発明の化合物を、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの退縮、末梢臓器へのがん細胞浸潤率の減少または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖率の減少などの少なくとも1つのプラスの治療効果を達成するために、がんに罹患している対象またはがんと診断された対象に投与することを意味し、この用語を用いる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を、逆転すること、改善すること、進行を抑制すること、または予防することを意味する。本明細書において使用する「治療」という用語は、別段の指示がない限り、「治療」は、直前の段で定義されている通り、治療する行為を指す。「治療」という用語には、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含まれる。
【0047】
本明細書において使用される「完全奏効」または「CR」という用語は、治療に反応して、がんの全ての徴候(例えば、全ての標的病変の消失)が消失したことを意味する。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味するものではない。
【0048】
本明細書において使用される「無病生存期間」(DFS)という用語は、がんに対する一次治療が終了した後、そのがんの徴候や症状がなく患者が生存している期間の長さを意味する。
【0049】
本明細書において使用される「奏効期間」(DoR)という用語は、がんが増殖または転移することなく、腫瘍が治療に対して反応し続ける期間の長さを意味する。改善されたDoRを示す治療は、疾患の進行において長期間の有意な遅延をもたらし得る。
【0050】
本明細書において使用される「客観的奏効」および「全奏効」という用語は、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含む測定可能な奏効を意味する。「全奏効率」(ORR)という用語は、完全奏効率(CR)および部分奏効率(PR)の合計を指す。
【0051】
本明細書において使用される「全生存期間」(OS)という用語は、診断日または疾患(例えば、がん)の治療開始日のいずれかから、当該疾患であると診断された患者が生存している期間の長さを意味する。OSは、通常、ある治療を受けた患者の余命延長を対照群(即ち、他の薬剤またはプラセボ)の患者と比較して測定する。
【0052】
本明細書において使用される「部分奏効」または「PR」という用語は、1つまたは複数の腫瘍または病変のサイズが減少すること、あるいは体内のがんの範囲が減少することを意味する。例えば、いくつかの実施形態において、PRとは、ベースラインのSLDを基準として、標的病変の最長径の和(SLD)が少なくとも30％減少することを指す。
【0053】
本明細書において使用される「無増悪生存期間」または「PFS」という用語は、治療中および治療後に、治療される疾患(例えば、がん)が悪化しない期間の長さを指す。PFSは、「腫瘍進行までの期間」とも呼ばれ、患者がCRまたはPRを経験した期間、および患者がSDを経験した期間を含んでもよい。
【0054】
本明細書において、「病態進行」または「PD」という用語は、増殖、拡散または悪化しているがんを指す。いくつかの実施形態において、PRとは、治療開始以後記録された最小のSLDを基準として、標的病変のSLDが、少なくとも20％増加すること、または1つ以上の新しい病変が存在することを指す。
【0055】
本明細書で使用される場合、用語「安定」(SD)とは、範囲または重症度において減少も増加もしないがんを指す。
【0056】
本明細書で使用される場合、用語「持続的奏効」とは、治療中止後の腫瘍増殖の減少に対する持続的効果をいう。例えば、腫瘍サイズは、薬物投与段階の開始時の大きさと比較して、同じ大きさまたは小さくなり得る。いくつかの実施形態において、持続的な効果は、少なくとも治療期間と同じ期間か、少なくとも治療期間の1.5倍、2倍、2.5倍または3倍、またはそれ以上の治療期間の長さを有する。
【0057】
本明細書で使用される「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏効」、「病態進行」、「安定」、「無増悪生存期間」、「奏効期間」を含む、がんの治療方法の抗がん効果は、RECIST v1.1(Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors)を用いて治験責任医師により規定および評価され得る。
【0058】
用語「治療レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本明細書に記載される通り、単独で、または別の抗がん剤と共に、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態または7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を投与する投与量および投与時間を言及するために互換的に使用され得る。
【0059】
「改善」とは、本明細書に記載の化合物または薬剤、例えば、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態または7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態による治療により、化合物を投与しない場合と比較して、1つまたは複数の症状を、ある程度軽減または改善することを意味する。「改善」には、症状の持続時間の短縮または減少も含まれる。すなわち、ある程度軽減すること、好ましくは、症状を無くすことを意味する。
【0060】
本発明は、本明細書に含まれる実施形態および実施例に関する以下の詳細な説明を参照することにより、更に容易に理解することが可能である。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであって、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書で別段の規定がされない限り、本明細書で使用される用語は、関連技術分野において公知のその慣習的な意味を示すと理解されたい。
【0061】
本明細書に記載された本発明は、本明細書において具体的に開示されていない要素がない場合にも好適に実施することができる。従って、例えば、本明細書の各例において、「含む」、「実質的に含む」および「からなる」という用語のいずれかは、その他の2つの用語のどちらかと置き換えることができる。
【0062】
固体形態
本明細書に記載された7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(式(I))の結晶形態および非晶質形態は、以下の方法により特徴付けられ得る：(1) 粉末X線回折(PXRD)(2θ)；(2) ラマン分光法(cm-1)；(3) 13C固体NMR分光法(ppm)；(4) 19F固体NMR分光法(ppm)；または方法(1)、(2)、(3)および(4)のいずれかの組み合わせ。
本明細書に記載された7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(式(I))の結晶形態および非晶質形態は、以下の方法により特徴付けられ得る：(1) 粉末X線回折(PXRD)(2θ)；(2) ラマン分光法(cm-1)；(3) 13C固体NMR分光法(ppm)；(4) 19F固体NMR分光法(ppm)；または方法(1)、(2)、(3)および(4)のいずれかの組み合わせ。
【0063】
PXRDによって特徴付けられる本明細書の各態様および実施形態において、PXRDピークは、1.5418λのCuKα放射線を使用して収集された。
【0064】
このような固体態様は、フーリエ変換形態赤外分光法(FTIR)、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)(Tg℃)または示差熱分析(DTA)などの更なる技術によって、さらに特徴付けることができる。
【0065】
従って、一態様において、本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、形態1は、その粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる。別の実施形態において、形態1は、そのラマンスペクトルにより特徴付けられる。別の実施形態において、形態1は、その13C固体NMRスペクトルにより特徴付けられる。さらなる別の実施形態において、形態1は、その19F固体NMRスペクトルにより特徴付けられる。
【0066】
さらなる実施形態において、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態は、これらの方法のいずれかの組み合わせにより特徴付けられる。以下の2以上を含む例示した組み合わせが、本明細書において提供される：粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；ラマンスペクトル波数値(cm-1)；13C固体NMRスペクトル(ppm)；または19F固体NMRスペクトル(ppm)。いくつかの実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、PXRDおよびラマンにより特徴付けられる。別の実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、PXRDおよび13C固体NMRにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、PXRDおよび19F固体NMRにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、19F固体NMRおよびラマンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、19F固体NMRおよび13C固体NMRにより特徴付けられる。別の実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、PXRD、ラマンおよび13C固体NMRにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)は、PXRD、ラマンおよび19F固体NMRにより特徴付けられる。
【0067】
一態様において、本発明は、粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられた7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0068】
一実施形態において、本発明は、以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0069】
一実施形態において、本発明は、以下の2θ値：7.8、6.4、5.2および17.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0070】
別の実施形態において、本発明は、以下：(a) 表1のピーク(°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上のピーク；または (b) 図1と実質的に同一の2θ値のピークを含むPXRDパターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0071】
別の態様において、本発明は、ラマンスペクトルにより特徴付られた7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0072】
一実施形態において、本発明は、以下の波数値：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1 (cm-1)を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0073】
一実施形態において、本発明は、以下：(a) 表2の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図2と実質的に同一である波数(cm-1)値を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0074】
別の態様において、本発明は、13C固体NMRスペクトルにより特徴付けられる7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0075】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：47.3 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0076】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：47.3 ppm±0.2 ppm；および125.4および153.6 ppm±0.2 ppmからなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0077】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0078】
別の実施形態において、本発明は、表3の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図3と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)を有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0079】
別の態様において、本発明は、19F固体NMRスペクトルにより特徴付られる7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0080】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0081】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0082】
別の実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：(a) 表4の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図4と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0083】
別の態様において、本発明は、
(a) 以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン；
(b) 以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；
(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または
(d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、
(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
(a) 以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン；
(b) 以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；
(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または
(d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、
(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0084】
別の態様において、本発明は、
(a) 以下の2θ値：7.8、6.4、5.2および17.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン；
(b) 以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；
(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または
(d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは
(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
(a) 以下の2θ値：7.8、6.4、5.2および17.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン；
(b) 以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；
(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または
(d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは
(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの組み合わせを有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を提供する。
【0085】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0086】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0087】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の量および別の抗がん剤の量を対象に投与することを特徴とし、ここで前記形態1および別の抗がん剤を合わせた量が、がんを治療する際に有効な量である、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0088】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0089】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物の量および別の抗がん剤の量を対象に投与することを特徴とし、ここで前記形態1および別の抗がん剤を合わせた量が、がんを治療する際に有効な量である、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0090】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の使用を提供する。
【0091】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【0092】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんの治療において使用するための、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の使用を提供する。
【0093】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんの治療において使用するための、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0094】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんの治療において使用するための、医薬品製造における7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態の使用を提供する。
【0095】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんの治療において使用するための、医薬品製造における7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の結晶形態を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0096】
一態様において、本発明は、以下：(a) 表5のピーク(°2θ±0.2°2θ)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上のピーク；または (b) 図5と実質的に同一である2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)を有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態2)の結晶形態を提供する。
【0097】
本明細書に記載された結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1または2)の態様および実施形態の各々において、この結晶形態は、実質的に純粋な7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態1または形態2)の結晶形態であり得る。
【0098】
結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1または2)について本明細書に記載された各実施形態は、その他の実施形態と組み合わされてもよい(但し、お互いの実施形態が矛盾し無い場合)。
【0099】
別の態様において、本発明は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態3)の非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態において、形態3は、その粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる。別の実施形態において、形態3は、そのラマンスペクトルにより特徴付けられる。別の実施形態において、形態3は、その13C固体NMRスペクトルにより特徴付けられる。さらなる別の実施形態において、形態3は、その19F固体NMRスペクトルにより特徴付けられる。さらなる実施形態において、形態3は、これらの方法の任意の組み合わせにより特徴付けられる。
【0100】
一実施形態において、本発明は、
(1) 図6のピークと実質的に同一である1、2、3、4、5または5以上の2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表6の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図7と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) (a) 表7の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図8と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；あるいは
(4) (a) 表8(ppm±0.2 ppm)の値からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図9と実質的に同一である共鳴値(ppm) を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)、を有するか；あるいは、
(1)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせ(但し、それらが互いに矛盾しない場合)を有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
(1) 図6のピークと実質的に同一である1、2、3、4、5または5以上の2θ値のピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン(2θ)；
(2) (a) 表6の値(cm-1±2 cm-1)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の波数値(cm-1)；または (b) 図7と実質的に同一である波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル；
(3) (a) 表7の値(ppm±0.2 ppm)からなる群から選択される1、2、3、4、5または5以上の共鳴値(ppm)；または (b) 図8と実質的に同一である共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトル(ppm)；あるいは
(4) (a) 表8(ppm±0.2 ppm)の値からなる群から選択される1または2つの共鳴値(ppm)；または (b) 図9と実質的に同一である共鳴値(ppm) を含む19F固体NMRスペクトル(ppm)、を有するか；あるいは、
(1)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)および(4)(a)-(b)の任意の組み合わせ(但し、それらが互いに矛盾しない場合)を有する、
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0101】
別の態様において、本発明は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0102】
別の態様において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：152.4 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の非晶質形態を提供する。
【0103】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：152.4 ppm±0.5 ppm；および以下の共鳴値(ppm)：50.2および41.5 ppm±0.5 ppmから選択される1または2つの共鳴値(ppm)を含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)の非晶質形態を提供する。
【0104】
一実施形態において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0105】
別の態様において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0106】
別の態様において、本発明は、以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を提供する。
【0107】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0108】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、治療上有効量の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0109】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態の量、および別の抗がん剤の量を対象に投与することを特徴とし、ここで前記7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)および別の抗がん剤を合わせた量が、がんを治療する際に有効な量である、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0110】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を含む治療上有効量の医薬組成物を対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0111】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態の量および別の抗がん剤の量を含む医薬組成物を対象に投与することを特徴とし、ここで前記7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)および別の抗がん剤を合わせた量が、がんを治療する際に有効な量である、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法を提供する。
【0112】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態の使用を提供する。
【0113】
別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0114】
さらに別の態様において、本発明は、本発明の態様または実施形態に従って、がんを治療するための医薬品製造における7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態の使用を提供する。
【0115】
本発明に記載の非晶質の態様および実施形態の各々において、非晶質形態は、実質的に純粋な7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)の非晶質形態であり得る。
【0116】
本明細書に記載された各実施形態において、非晶質の7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド(形態3)は、その他の前記実施態様と組み合わせてもよい(但し、実施形態が互いに矛盾しない場合)。
【0117】
治療方法および医薬組成物
広範囲のがん種、例えば、固形腫瘍、リンパ腫および白血病は、本明細書に開示される方法および使用に適切である。固形腫瘍、リンパ腫および白血病を含む多種多様ながんが治療され得るがんのタイプとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳房、前立腺および結腸の腺がん；全ての形態の肺の気管支原性がん；骨髄腫；黒色腫；肝がん；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；脈絡膜腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；およびがん腫(例えば、ウォーカーがん、基底細胞がん、基底扁平上皮がん、ブラウン・ピアースがん、乳管がん、エールリ円柱腫ッヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞がん、粘液細胞がん、非小細胞肺がん、麦粒腫がん、乳頭がん、スキルス性がん、気管支肺がん、気管支原性がん、扁平上皮がんおよび移行細胞がん)。治療対象となる別のがんのタイプには以下のようなものが挙げられる：組織球症；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖性小細胞症；非ホジキンリンパ腫；T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫；細網内皮腫；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；異胚葉腫；過誤腫；間葉腫；中胚葉腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；および絨毛腫瘍。
広範囲のがん種、例えば、固形腫瘍、リンパ腫および白血病は、本明細書に開示される方法および使用に適切である。固形腫瘍、リンパ腫および白血病を含む多種多様ながんが治療され得るがんのタイプとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：乳房、前立腺および結腸の腺がん；全ての形態の肺の気管支原性がん；骨髄腫；黒色腫；肝がん；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；脈絡膜腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；およびがん腫(例えば、ウォーカーがん、基底細胞がん、基底扁平上皮がん、ブラウン・ピアースがん、乳管がん、エールリ円柱腫ッヒ腫瘍、クレブス２、メルケル細胞がん、粘液細胞がん、非小細胞肺がん、麦粒腫がん、乳頭がん、スキルス性がん、気管支肺がん、気管支原性がん、扁平上皮がんおよび移行細胞がん)。治療対象となる別のがんのタイプには以下のようなものが挙げられる：組織球症；白血病；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖性小細胞症；非ホジキンリンパ腫；T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫；細網内皮腫；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；異胚葉腫；過誤腫；間葉腫；中胚葉腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；および絨毛腫瘍。
【0118】
本明細書に記載される方法および使用を用いて治療され得るその他のがんとしては、これらに限定されないが、腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫；膀胱腺がん；膀胱腺腫；顆粒膜細胞腫；雌性腺芽腫；肝細胞腫；汗腺腫；膵島細胞腫；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；卵胞膜細胞腫瘍；平滑筋腫；平滑筋肉腫 筋芽腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋肉腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；および非クロム親和型傍神経節腫が挙げられる。
【0119】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法および使用を用いて治療され得るがんには、これらに限定されないが、角化血管腫；好酸球増加症を伴う血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；がん肉腫；軟骨肉腫；フィローデス嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣がん；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成が挙げられる。
【0120】
本明細書に記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、がんは、進行がんまたは転移がんである。本明細書に記載される方法および用途のいくつかの実施形態において、がんは、早期がんまたは非転移性がんである。
【0121】
本明細書に記載される方法および使用のいくつかの実施形態において、がんは、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、骨髄異形成症候群、脳腫瘍(例えば、星細胞腫、髄膜腫、膠芽腫、CNSがんおよび悪性神経膠腫)、肝細胞がん(例えば、肝細胞がん)、甲状腺がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)および小細胞肺がん(SCLC))、急性および慢性白血病、B細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん(例えば、膵臓がん)、黒色腫、多発性骨髄腫、腎臓がん(例えば、腎細胞がん)、子宮頸がん、尿路上皮がん、前立腺がん(例えば、去勢抵抗性前立腺がん)、卵巣がん、乳がん(トリプルネガティブ乳がん、トリプルポジティブ乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、ホルモン受容体陽性乳がん、ホルモン受容体陰性乳がんを含む)。
【0122】
いくつかの実施形態において、がんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、および乳がんからなる群より選択される。
【0123】
本明細書に記載の方法および使用のいくつかの実施形態において、乳がんは、BRCA1-またはBRCA2-変異型乳がんである。
【0124】
本明細書に記載される方法および用途のいくつかの実施形態において、乳がんは、PIK3CA変異型乳がんである。
【0125】
本明細書に記載される方法および使用のいくつかの実施形態では、乳がんは、1つ以上の標準治療薬による治療に不応性であるか、または抵抗性であるか、または1つ以上の標準治療薬時に進行していた。いくつかのそのような実施形態において、乳がんは、アロマターゼ阻害剤、SERD(選択的エストロゲン受容体分解剤)またはSERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)などの抗エストロゲン剤による治療に対して不応性または抵抗性であるか、または治療時に進行していた。
【0126】
本明細書に記載の各方法および使用のいくつかの実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体(HR)陽性(HR＋)乳がん、即ち、乳がんは、エストロゲン受容体(ER)陽性(ER＋)および／またはプロゲステロン受容体(PR)陽性(PR＋)である。
【0127】
いくつかの実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体(HR)陰性(HR)である、即ち、乳がんは、エストロゲン受容体(ER)陰性(ER-)およびプロゲステロン受容体(PR)陰性(PR-)である。
【0128】
いくつかの実施形態において、乳がんは、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)-陽性(HER2+)である。
【0129】
いくつかの実施形態において、乳がんは、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)-陰性(HER2-)である。いくつかの実施形態において、乳がんは、エストロゲン受容体α(ERα)陰性である。
【0130】
いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、即ち、乳がんは、ER-、PR-およびHER2-である。
【0131】
いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+／HER2-乳がん、HR+／HER2+乳がん、HR-／HER2+乳がんおよびトリプルネガティブ乳がん(TNBC)からなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態において、乳がんは、アンドロゲン依存性乳がんまたはAR+乳がんである。いくつかの前記実施形態において、乳がんは、BRCA1-またはBRCA2-変異型乳がんである。
【0132】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および使用は、1つまたは複数の追加の抗がん剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、追加の抗がん剤は、化学療法剤または免疫抑制成分の阻害剤である。
【0133】
いくつかの実施形態において、化学療法剤には、クロマチン機能の阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、DNA損傷剤、代謝拮抗剤(例えば、葉酸拮抗剤、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよび糖修飾アナログなど)、DNA合成阻害剤、DNA相互作用剤(例えば、インターカレーター剤など)およびDNA修復阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0134】
例示的な化学療法剤には、限定されないが、以下の群が含まれる：代謝拮抗剤/抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログ(5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連阻害剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2-クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))；抗増殖性/有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド類(ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)などの天然物質、微小管阻害剤、例えば、タキサン類(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポシロン類およびナベルビン、エピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)、DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、マーシャルロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾラミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホロアミドおよびエトポシド(VP 16))；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン；酵素類(L-アスパラギンを全身に代謝し、アスパラギンを合成する能力を持たない細胞からアスパラギンを枯渇させるL-アスパラギナーゼ)；抗血小板剤、抗増殖／抗刺激性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード類(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびそのアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン類およびメチルメラミン類(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホン酸塩－ブスルファン、ニトロソウレア類(カルムスチン(BCNU)およびトラゼネス－ダカルバジニン(DTIC)；抗増殖性/抗有糸分裂代謝拮抗剤類、例えば、葉酸アナログ(メトトレキセート)；白金配位錯体類(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、マイトタン、アミノグルテチミド；ホルモン剤、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤類(レトロゾール、アナストロゾール)；抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩、その他のトロンビン阻害剤)；線維素溶解剤類(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、抗移行剤；分泌抑制剤(ブレベルジン)；免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；抗血管新生化合物(TNP470、ゲニステイン)および成長因子阻害剤(血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤類、線維芽細胞成長因子(FGF)阻害剤)；アンジオテンシン受容体拮抗剤；一酸化窒素供与剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ)；キメラ抗原受容体、細胞周期阻害剤および分化誘導剤(トレチノイン)；mTOR阻害剤類、トポイソメラーゼ阻害剤類(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT-11)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、副腎皮質ステロイド類(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン、プレドニゾンおよびプレニゾロン)；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤類；ミトコンドリア機能障害誘導剤類、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳アデニル酸シクラーゼ毒素またはジフテリア毒素などの毒素、カスパーゼ活性化剤；およびクロマチン破壊剤。
【0135】
免疫抑制成分の阻害剤は、免疫チェックポイント分子もしくは遺伝子、代謝酵素、免疫抑制サイトカイン、Treg細胞またはそれら阻害剤の任意の組み合わせであり得る。本明細書において、「免疫抑制成分」という用語は、免疫応答の制御または抑制をアシストする抑制シグナルを提供する1つまたは複数の細胞、タンパク質、分子、化合物または複合体を指す。例えば、免疫抑制成分には、免疫刺激を部分的または全体的に遮断する分子、免疫活性化を減少、防止または遅延させる分子、免疫抑制を増強、活性化またはアップレギュレートする分子が挙げられる。本明細書において「免疫応答を制御または抑制する」とは、抗原提示、T細胞活性化、T細胞増殖、T細胞エフェクター機能、サイトカイン分泌または産生、標的細胞溶解のいずれか1つ以上を低下させることを意味する。このような調節、制御または抑制は、増殖亢進性の疾患または障害(例えば、がん、慢性感染症)の持続性を促進または許容させ得る。
【0136】
免疫チェックポイント分子には、免疫チェックポイントリガンド分子、例えば、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、アデノシン、GAL9、VISTA、CEACAM-1、 CEACAM-3、CEACAM-5およびPVRL2、ならびに免疫チェックポイント受容体、例えば、PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、CD244/2B4、CD160、TIGIT、LAIR-1およびPVRIG/CD112Rが挙げられる。代謝酵素には、アルギナーゼおよびインドールアミン2,3-ジ酸素(IDO)が挙げられ、免疫抑制サイトカインには、IL-10、IL-4、IL-1RAおよびIL-35が挙げられる。特定の実施形態において、免疫抑制成分の阻害剤とは、低分子、アンチセンス分子、リボザイム、RNAi分子(例えば、siRNA)、抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは融合ポリペプチド(例えば、Fc融合タンパク質)である。
【0137】
PD-1に特異的な抗体としては、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MEDI0680(旧AMP-514)、AMP-224、ササンリマブ(PF-06801591)またはBMS-936558を挙げることができる。
【0138】
PD-L1に特異的な抗体は、MDX-1105(BMS-936559)、デュルバルマブ(旧MEDI4736) 、アテゾリズマブ(旧MPDL3280A)またはアベルマブ(旧MSB0010718C)であり得る。PD-L1に特異的な化合物は、BMS-1001またはBMS-1166であり得る。
【0139】
CTLA4阻害剤は、CTLA4特異抗体(例えば、トレメリムマブまたはイピリムマブ)またはCTLA4-Ig融合タンパク質(例えば、アバタセプト、ベラタセプト)であり得る。
【0140】
LAG3阻害剤は、LAG525、IMP321、IMP701、9H12またはBMS-986016であり得る。
【0141】
IDO阻害剤は、レボ－１－メチルトリプトファン、エパカドスタット(INCB024360；Liu et al., Blood 115:3520-30, 2010)、エブセレン(Terentis et al., Biochem. 49:591-600, 2010)、インドキシモド、NLG919(Mautino et al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013；Apr 6-10, 2013)、1-メチル-トリプトファン(1-MT)- チラ－パザミン、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【0142】
本明細書に記載の各方法および使用のいくつかの実施形態において、患者または対象は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、任意の更年期障害状態の女性または男性である。いくつかの実施形態において、対象は、閉経後の女性または男性である。いくつかの実施形態において、対象は閉経後の女性である。いくつかの実施形態において、対象は、閉経前または閉経前後の女性である。いくつかの実施形態では、対象は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニストで治療された閉経前または閉経前後の女性である。いくつかのそのような実施形態では、対象は男性である。いくつかの実施形態では、対象は、LHRHまたはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストで治療された男性である。
【0143】
本明細書に記載される各方法および使用のいくつかの実施形態において、本発明は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、第二選択以降の治療ラインまたは第三選択以降の治療ラインに関する。本明細書にさらに記載されるように、各々の場合において、がんは、限局性、進行性または転移性であり得、介入は、疾患が継続している時点(即ち、がんの任意の病期)で起こる場合がある。
【0144】
がん患者を治療するのに有効な本発明の化合物の治療レジメンは、患者の疾患状態、年齢および体重などの要因、ならびに対象において抗がん応答を誘起する治療能力に応じて変化し得る。本発明のいずれかの態様の実施形態は、全ての対象においてポジティブな治療効果を達成するのに有効であるとは限らないが、スチューデントt検定、カイ2検定、マン・ホイットニーによるU検定、クラスカル・ウォリス検定(H検定)、ヨンクヒール・タプストラ検定およびウィルコクソン順位和検定などの当該技術分野で公知の任意の統計的検定によって決定されるような、統計的に有意数の対象において実施すべきである。
【0145】
特定の腫瘍における本明細書に記載の方法および使用の効力は、別の承認済みまたは実験的ながん治療(例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍において調節異常があるその他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、およびPD-1またはPD-L1アンタゴニストなどのその他の免疫増強剤)との併用によって増強され得る。本発明の方法および使用は、1つまたは複数の別の抗がん剤をさらに含んでもよい。
【0146】
本発明の結晶形態または非晶質形態の投与は、作用部位に化合物を送達できる任意の方法によって実施され得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射または点滴を含む)、局所投与および直腸投与が挙げられる。
【0147】
投与レジメンは、最適な所望の反応を提供するように調整され得る。例えば、本発明の結晶形態または非晶質形態は、単回ボーラスとして投与しても良いし、経時的に数回に分けて投与しても良いし、治療状況の緊急性に応じて投与量を比例して減少または増加させてもよい。投与の容易性および投与量の均一性のために、投与単位形態で治療剤を製剤化することが特に有利であり得る。投与単位形態とは、本明細書で使用される場合、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、(a) 固体形態の独特な特性および達成されるべき特定の治療効果または予防効果；ならびに (b) 個体における過敏症を治療するために前記活性化合物を配合する技術に対する固有の制限によって、規定され、また直接変更し得る。
【0148】
したがって、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて、用量および投与レジメンが、治療技術分野において周知の方法に従って調整されることを理解するであろう。即ち、最大耐容量を、容易に確立することが可能であり、対象に検出可能な治療上の利益を提供するための有効量を、決定することも可能であり、更に対象に検出可能な治療上の利益を提供するために各薬剤を投与するための時間的要件を決定することも可能である。従って、特定の用量および投与レジメンを本明細書に例示するが、これらの例は、本発明を実施する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して制限するものではない。
【0149】
投与量の値は、改善されるべき状態の種類および重篤度によって変更することができ、単回投与または複数回投与を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対して、特定の投与量レジメンは、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の体内動態および担当医の裁量などの要因を考慮して、個々の必要性および化合物または医薬組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることもまた理解される。本明細書で規定される用量範囲は単に例示的なものであり、固体形態または医薬組成物の請求範囲または実施態様を限定することを意図するものではない。例えば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調整されてもよく、これらのパラメータは、臨床効果(例えば、毒性作用および／または実験値)を含み得る。従って、本発明は、当業者によって決定される患者内での用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な用量およびレジメンを決定することは、関連技術において周知であり、本明細書に開示された教示が提供されれば、本発明に包含されると当業者に理解されるであろう。
【0150】
本発明の結晶形態または非晶質形態の投与量は、約1～約2000mg／日、約10～約1000mg／日、約10～約500mg／日、約10～約250mg／日、約10～約100mg／日、または約10～約50mg／日の範囲である。治療上有効な用量は、1回または複数回に分けて投与することができる。
【0151】
「医薬組成物」とは、本明細書に記載される1つ以上の治療剤、または有効成分としてのその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤の混合物を指す。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、2つ以上の医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む。
【0152】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」とは、生物に有意な刺激を与えず、活性化合物または治療剤の生物学的活性および特性を損なわない担体または希釈剤を指す。
【0153】
医薬的に許容される担体は、従来の任意の医薬用担体または賦形剤を含むことができる。担体および／または賦形剤の選択は、大部分が、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果および剤形の性質などの要因に依存する。
【0154】
一実施形態において、本発明は、結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0155】
一実施形態において、本発明は、非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0156】
適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒(例えば、水和物および溶媒和物など)が挙げられる。医薬組成物は、所望により、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有してもよい。従って、経口投与のためには、クエン酸のような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤およびスクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤とともに用いることができる。賦形剤の例示としては、以下に限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類およびタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠の目的として有用であることが多い。同じようなタイプの固形医薬組成物も、軟および硬充填ゼラチンカプセルに用いることもできる。従って、材料の非限定的な例としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシルが望まれる場合、この中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色剤または染料、および所望により乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【0157】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態(例えば、錠剤、カプセル剤、錠剤、粉末剤、徐放性製剤、溶液剤、懸濁剤)、非経口注射用形態(例えば、無菌溶液、懸濁剤、エマルジョン)、局所投与用形態(例えば、軟膏剤、クリーム剤)、直腸投与用形態(例えば、坐剤など)であってもよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および有効成分として本発明の化合物を含む。さらに、その他の医療用または医薬用薬剤、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
【0158】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液(例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液)中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような投与形態は、必要で有れば、好適に緩衝化することができる。
【0159】
特定量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を製造する方法は、当業者には公知であるか、または明白であろう。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995)を参照されたい。
【0160】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、経口投与され得る。経口投与は、治療剤が胃腸管に入るように嚥下によるか、または治療剤が口から直接血流に入る頬または舌下投与を用いてもよい。
【0161】
経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル剤、トローチ剤(液体充填剤を含む)、チュワブル剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル剤、固形液剤、リポソーム剤、フィルム剤(粘接着剤を含む)、オブラート剤、スプレー剤および液剤などの固形製剤が挙げられる。
【0162】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、ソフトカプセルまたはハードカプセルの充填剤として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および1つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋からの固体を溶解させることにより調製することもできる。
【0163】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、Liang and ChenらによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986(2001)に記載されているような、即時溶解剤形、即時崩壊剤形にも使用することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0164】
錠剤の剤形については、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの結晶形態または非晶質形態は、剤形中の1wt％～80wt％、より一般的には剤形の5wt％～60wt％を構成することができる。活性剤に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例示としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形中の1wt％～25wt％、好ましくは5wt％～20wt％を構成することができる。
【0165】
結合剤は、一般に、錠剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥済一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
【0166】
錠剤は、所望により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、二酸化ケイ素およびタルクなどの滑沢剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、一般的に、錠剤の0.2wt%～5wt%の量であり、滑沢剤は、一般的に錠剤の0.2wt%から1wt%の量である。
【0167】
錠剤はまた、一般的に、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物)を含む。滑沢剤は一般に、錠剤中の0.25wt%～10wt%、好ましくは0.5wt%～3wt%の量で存在する。
【0168】
その他の通常の成分としては、酸化防止剤、着色剤、香料、保存料、矯味矯臭剤などがある。
【0169】
錠剤の例示としては、約1wt％～約80wt％の活性剤、約10wt％～約90wt％の結合剤、約0wt％～約85wt％の希釈剤、約2wt％～約10wt％の崩壊剤および約0.25wt％～約10wt％の滑沢剤を含むことができる。
【0170】
錠剤用混合物は、直接またはローラーで圧縮することにより錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤用混合物または混合物の一部は、打錠前に湿式、乾式または溶融造粒、溶融凝固または押出成形することができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含んでいてよく、コーティングされるか、またはコーティングされていなくてもよい；あるいはカプセル化されてもよい。
【0171】
錠剤の製剤化については、"Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-X)"に詳細に記載されており、その開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0172】
吸入器または送気器で使用するためのカプセル剤(例えば、ゼラチンまたはHPMCから作られる)、ブリスター剤およびカートリッジ製剤は、治療薬、乳糖またはデンプンなどの適切な粉末ベース、およびl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉末混合物を含むように製剤化することができる。乳糖は、無水であっても、一水和物でもよく、好ましくは後者である。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。
【0173】
経口投与用の固形製剤は、即時放出および／または徐放性放出となるように製剤化することができる。改変型の放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が挙げられる。
【0174】
適切な改変型の放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透圧粒子、被覆粒子などのその他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al, Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions、Pharmaceutical Technology On-line, (2001) 25:1-14に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。これらの文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0175】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、血流中、筋肉中または内臓に直接投与されても良い。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した器具としては、針(極細針を含む)注射器、無針注射器および点滴法などがある。
【0176】
非経口製剤は、通常、水溶液であり、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくはpH3～9）などの賦形剤を含有することが可能であるが、用途によっては、無菌の非水溶液として、または無菌パイロジェンフリーの水などの適切なビヒクルと共に使用する乾燥形態として、より適切に製剤化することが可能である。
【0177】
無菌条件下での非経口製剤の製造は、例えば、凍結乾燥により、当業者には周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成され得る。
【0178】
非経口溶液の製造に使用される治療剤の溶解度は、適切な製剤化技術の使用によって、例えば、溶解増強剤を導入することにより、増大され得る。
【0179】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、医薬組成物の投与に適したキットの形態であってもよい。このようなキットは、活性剤を、医薬組成物の形態で含んでもよく、この医薬組成物は、活性剤またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む。キットは、医薬組成物を別々に保持するための手段(例えば、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパックなど)を含むことができる。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される既知のブリスターパックである。コンプライアンス遵守のために、キットには、通常、投与に関する指示が含まれており、メモリーエイドが提供される場合もある。キットは、さらに、医薬品の投与に有用なその他の材料、例えば、希釈剤、フィルター、輸液バッグおよび輸液管、注射針および注射器などを含んでいてもよい。
【0180】
番号付実施態様
実施形態1は、以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態2は、以下の2θ値：17.2°2θ±0.2°2θにピークをさらに含むPXRDパターンを有する実施形態1の結晶形態である。
実施形態3は、以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する実施形態1または実施形態2の結晶形態である。
実施形態4は、以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する実施形態1～3のいずれか1つの結晶形態である。
実施形態5は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する実施形態1～4のいずれか1つの結晶形態である。
実施形態6は、以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態7は、以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態8は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態9は、(a) 以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または (d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態10は、(a) 以下の2θ値：7.8、6.4、5.2および17.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 1694および1680 cm-1±2 cm-1の波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル； (c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または (d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態11は、実施形態1～10のいずれか1つの結晶形態であって、この結晶形態は実質的に純粋である。
実施形態12は、実施形態1～11のいずれか1つの結晶形態であって、この結晶形態は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)である。
実施形態13は、図5と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態14は、表5と実質的に同一であるPXRDピークを有する実施形態13の結晶形態である。
実施形態15は、実施形態1～2、9～10または13～14のいずれか1つの結晶形態であって、このPXRDピークは、1.5418λのCuKα放射線を用いて収集された。
実施形態16は、実施形態1～15のいずれか1つの結晶形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
実施形態17は、治療上有効量の実施形態1～15のいずれか1つの結晶形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法である。
実施形態18は、がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、実施形態17の治療方法である。
実施形態19は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態20は、図6と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターンを有する実施形態19の非晶質形態である。
実施形態21は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する、実施形態19または実施形態20の非晶質形態である。
実施形態22は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する実施形態19～21のいずれか1つの非晶質形態である。
実施形態23は、以下の共鳴(ppm)値：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する実施形態19～22のいずれか1つの非晶質形態である。
実施形態24は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1 ±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態25は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態26は、以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態27は、(a) 図6と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1 ±2 cm-1を含むラマンスペクトル；(c) 以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または(d) 以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態28は、実施形態19～27のいずれか1つの非晶質形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
実施形態17は、治療上有効量の実施形態19～27のいずれか1つの非晶質形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法である。
実施形態30は、がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、実施形態29の治療方法である。
実施形態31は、別の抗がん剤を投与することを更に特徴とする、実施形態17～18または29～30のいずれか1つの方法である。
実施形態1は、以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態2は、以下の2θ値：17.2°2θ±0.2°2θにピークをさらに含むPXRDパターンを有する実施形態1の結晶形態である。
実施形態3は、以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する実施形態1または実施形態2の結晶形態である。
実施形態4は、以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する実施形態1～3のいずれか1つの結晶形態である。
実施形態5は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する実施形態1～4のいずれか1つの結晶形態である。
実施形態6は、以下の波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態7は、以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態8は、以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態9は、(a) 以下の2θ値：7.8、6.4および5.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 波数値(cm-1)：1694および1680 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトル；(c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または (d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態10は、(a) 以下の2θ値：7.8、6.4、5.2および17.2°2θ±0.2°2θにピークを含む粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 1694および1680 cm-1±2 cm-1の波数値(cm-1)を含むラマンスペクトル； (c) 以下の共鳴値(ppm)：47.3、125.4および153.6 ppm±0.2 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または (d) 以下の共鳴値(ppm)：-93.2および-80.4 ppm±0.2 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態11は、実施形態1～10のいずれか1つの結晶形態であって、この結晶形態は実質的に純粋である。
実施形態12は、実施形態1～11のいずれか1つの結晶形態であって、この結晶形態は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物(形態1)である。
実施形態13は、図5と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターンを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド水和物の結晶形態である。
実施形態14は、表5と実質的に同一であるPXRDピークを有する実施形態13の結晶形態である。
実施形態15は、実施形態1～2、9～10または13～14のいずれか1つの結晶形態であって、このPXRDピークは、1.5418λのCuKα放射線を用いて収集された。
実施形態16は、実施形態1～15のいずれか1つの結晶形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
実施形態17は、治療上有効量の実施形態1～15のいずれか1つの結晶形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法である。
実施形態18は、がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、実施形態17の治療方法である。
実施形態19は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態20は、図6と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターンを有する実施形態19の非晶質形態である。
実施形態21は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する、実施形態19または実施形態20の非晶質形態である。
実施形態22は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する実施形態19～21のいずれか1つの非晶質形態である。
実施形態23は、以下の共鳴(ppm)値：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する実施形態19～22のいずれか1つの非晶質形態である。
実施形態24は、以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1 ±2 cm-1を含むラマンスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態25は、以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態26は、以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有する7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態27は、(a) 図6と実質的に同一である粉末X線回折(PXRD)パターン； (b) 以下の波数値(cm-1)：1590、1570および1519 cm-1 ±2 cm-1を含むラマンスペクトル；(c) 以下の共鳴値(ppm)：152.4、50.2および41.5 ppm±0.5 ppmを含む13C固体NMRスペクトル；または(d) 以下の共鳴値(ppm)：-97.4および-81.4 ppm±0.5 ppmを含む19F固体NMRスペクトルを有するか；あるいは、(a)、(b)、(c)および(d)の任意の組み合わせを有する、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの非晶質形態である。
実施形態28は、実施形態19～27のいずれか1つの非晶質形態および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
実施形態17は、治療上有効量の実施形態19～27のいずれか1つの非晶質形態を、対象に投与することを特徴とする、治療が必要な対象におけるがんを治療する方法である。
実施形態30は、がんが、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、黒色腫、脳腫瘍、CNSがん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんからなる群より選択される、実施形態29の治療方法である。
実施形態31は、別の抗がん剤を投与することを更に特徴とする、実施形態17～18または29～30のいずれか1つの方法である。
【実施例】
【0181】
実施例
以下に提供する実施例および製造例は、本発明の態様および実施形態をさらに説明および例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。
以下に提供する実施例および製造例は、本発明の態様および実施形態をさらに説明および例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。
【0182】
一般機器の方法
(a) 粉末X線回折
粉末X線回折分析は、銅放射線源を備えたBruker AXS D8 Endeavor回折計を用いて行った。発散スリットは、15mmに設定して連続照射した。回折放射線は、PSD-Lynx Eye検出器で検出され、検出器のPSD開度は2.99度に設定された。X線管電圧およびアンペア数は、各々40kVおよび40mAに設定した。データは、Cu波長(CuKα=1.5418λ)を用いて、ステップサイズ0.01度、ステップ時間1.0秒にて2θゴニオメーターで3.0度から40.0度まで収集した。散乱線除去スクリーンは、1.5mmの固定距離に設定した。試料は、データ収集中に回転させた。サンプルは、シリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダーに入れて準備し、収集中に回転させた。データは、Bruker DIFFRAC Plusソフトウェアを使用して収集し、解析にはEVA diffract plusソフトウェアを使用した。PXRDデータファイルは、ピークサーチの前には処理されなかった。EVAソフトウェアのピークサーチアルゴリズムを使用し、閾値を1として選択されたピークを予備的なピーク割り当てを行った。自動割り当ての出力を目視で確認し、ピーク位置をピークの最大値に調整した。相対強度が5%以上のピークを一般的に選択した。通常、分離されなかったピークまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。PXRDから得たピーク位置に関連する典型的な誤差は、USPに記載の最大±0.2°2θまでである(USP-941)。
(a) 粉末X線回折
粉末X線回折分析は、銅放射線源を備えたBruker AXS D8 Endeavor回折計を用いて行った。発散スリットは、15mmに設定して連続照射した。回折放射線は、PSD-Lynx Eye検出器で検出され、検出器のPSD開度は2.99度に設定された。X線管電圧およびアンペア数は、各々40kVおよび40mAに設定した。データは、Cu波長(CuKα=1.5418λ)を用いて、ステップサイズ0.01度、ステップ時間1.0秒にて2θゴニオメーターで3.0度から40.0度まで収集した。散乱線除去スクリーンは、1.5mmの固定距離に設定した。試料は、データ収集中に回転させた。サンプルは、シリコン製の低バックグラウンドサンプルホルダーに入れて準備し、収集中に回転させた。データは、Bruker DIFFRAC Plusソフトウェアを使用して収集し、解析にはEVA diffract plusソフトウェアを使用した。PXRDデータファイルは、ピークサーチの前には処理されなかった。EVAソフトウェアのピークサーチアルゴリズムを使用し、閾値を1として選択されたピークを予備的なピーク割り当てを行った。自動割り当ての出力を目視で確認し、ピーク位置をピークの最大値に調整した。相対強度が5%以上のピークを一般的に選択した。通常、分離されなかったピークまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。PXRDから得たピーク位置に関連する典型的な誤差は、USPに記載の最大±0.2°2θまでである(USP-941)。
【0183】
(b) ssNMR分光法
固体NMR(ssNMR)分析は、Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz(1H周波数)NMR分光計に設置したCPMASプローブを用いて行った。マジックアングルスピニングレートは、15.0kHzであった。
固体NMR(ssNMR)分析は、Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz(1H周波数)NMR分光計に設置したCPMASプローブを用いて行った。マジックアングルスピニングレートは、15.0kHzであった。
【0184】
13CssNMRスペクトルは、プロトン脱共役交差偏光マジックアングルスピニング(CPMAS)実験を用いて収集した。スペクトル取得中は、80～100kHzの位相変調されたプロトン脱共役磁場を用いた。交差分極接触時間を2msに設定した。スペクトルは、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1および形態3について、17秒および3.15秒のリサイクルディレイを用いて収集された。スキャン回数は、適切なS/N比が得られるように調整した。13C化学シフトのスケールは、結晶形態アダマンタンの外部標準物質での13C CPMAS実験を用いて参照し、そのアップフィールド共鳴を29.5ppmに設定した(無水TMSから決定)。
【0185】
19F ssNMRスペクトルは、プロトン脱共役マジックアングルスピニング(MAS)実験を用いて収集した。スペクトル取得中は、80～100kHzの位相変調されたプロトン脱共役磁場を用いた。スペクトルは、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1および7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態3について、各々45秒および3秒のリサイクルディレイを用いて収集された。スキャン回数は、適切なS/N比が得られるように調整した。19F化学シフトのスケールは、トリフルオロ酢酸(H2O中で50%/50% v/v)を外部標準とした19F MAS実験を用いて参照し、その共鳴を-76.54 ppmに設定した。
【0186】
自動ピーク選択は、Bruker-BioSpin TopSpin version 3.6ソフトウェアを用いて行った。一般に、予備的なピーク選択には2%の相対強度閾値を用いた。自動ピーク選択の出力は、評価の妥当性を確実にするために目視によって確認し、必要に応じて手動で調整を行った。本明細書で特定した固体NMRピーク値を報告したが、装置、試料、試料調製の差異によって、これらのピーク値にはある範囲の幅が存在する。ピーク位置に固有の変動性があるため、この事は固体NMRの技術分野では一般的な慣行である。13C化学シフトのX軸の値の典型的な変動性は、結晶質固体では±0.2ppm、非晶質固体では±0.5ppmの程度でである。本明細書で報告される固体NMRのピークの高さは、相対強度である。固体NMRの強度は、実験パラメータの実際の設定または試料の熱履歴によって一定ではない場合がある。
【0187】
(c) FT-ラマン分光法
ラマンスペクトルは、FT-IR装置に接続されたThermo Scientific iS50 FT-Ramanの付属品を用いて収集された。この分光計には、CaF2ビームスプリッター、1064nmダイオードレーザー、室温型InGaAs検出器が備えられている。データを取得する前に、ポリスチレンの参照を用いて校正の検証を行った。
ラマンスペクトルは、FT-IR装置に接続されたThermo Scientific iS50 FT-Ramanの付属品を用いて収集された。この分光計には、CaF2ビームスプリッター、1064nmダイオードレーザー、室温型InGaAs検出器が備えられている。データを取得する前に、ポリスチレンの参照を用いて校正の検証を行った。
【0188】
粉末試料をNMRガラス管において準備し、300mWのレーザー出力で3700～100cm-1のスペクトルを、2cm-1分解能で取得した。スキャン回数は、良好なシグナル対ノイズを確保するために調整され、スペクトル収差を最小にするためにHapp-Genzelアポダイゼーション関数を適用した。
【0189】
スペクトルは、最も強いピーク強度を設定することで正規化した。その後OPUS v8.2 software(Bruker Optik GmbH)の自動ピーク選択機能を使用して、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態1)の結晶質遊離形態の不定比[0.5-1]水和物について4%に感度を設定し、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(形態3)の非晶質遊離形態については2%に感度を設定して同定した。ピーク位置および相対ピーク強度を抽出して表にした。この実験設定によるピーク位置の変動性は、±2cm-1以内であった。
【0190】
FT-ラマンと分散ラマンは類似した技術であるため、本明細書において開示するFT-ラマンスペクトルのピーク位置は、装置が適切に校正されている場合には、分散ラマン測定で観察されるピーク位置と一致する。
【0191】
実施例1
結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態水和物(形態1)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(952.3 mg, 1.20 mmol)を、アセトニトリル(13.0 mL)および1N NaOH(0.6mL, 0.6mmol)と共に、撹拌棒付きの40 mLバイアル内で混合した。混合物を還流加熱した。この還流加熱中に、殆どの固体は溶解したが、全ての固体は溶解しなかった。混合物は、濁った淡いオレンジ色であった。混合物を、事前に温めたガラス漏斗およびろ紙を用いてろ過した。得られた濾液は、淡いオレンジ色であり、明らかに溶解していない固形物は存在しなかった。熱水(4mL、～90℃)を1mLずつ加え、黄色の沈殿を生成させた。混合物を室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後、黄色固体を回収し、4:1のアセトニトリル/水(2×2.00mL)で洗った。PXRD＆ラマン分光法を用いる分析のために少量の固体を取り出した後、残りの固体をフィルターフリット上で約2時間乾燥させた。512.4 mg, 54%。単結晶X線回折に適した結晶を、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド/アセトニトリルの飽和溶液をゆっくりと蒸発させることにより成長させた。7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1結晶質遊離形態のPXRDパターンを、図1に示した。PXRDピークリストを、表1に更に示した。
結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態水和物(形態1)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(952.3 mg, 1.20 mmol)を、アセトニトリル(13.0 mL)および1N NaOH(0.6mL, 0.6mmol)と共に、撹拌棒付きの40 mLバイアル内で混合した。混合物を還流加熱した。この還流加熱中に、殆どの固体は溶解したが、全ての固体は溶解しなかった。混合物は、濁った淡いオレンジ色であった。混合物を、事前に温めたガラス漏斗およびろ紙を用いてろ過した。得られた濾液は、淡いオレンジ色であり、明らかに溶解していない固形物は存在しなかった。熱水(4mL、～90℃)を1mLずつ加え、黄色の沈殿を生成させた。混合物を室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後、黄色固体を回収し、4:1のアセトニトリル/水(2×2.00mL)で洗った。PXRD＆ラマン分光法を用いる分析のために少量の固体を取り出した後、残りの固体をフィルターフリット上で約2時間乾燥させた。512.4 mg, 54%。単結晶X線回折に適した結晶を、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド/アセトニトリルの飽和溶液をゆっくりと蒸発させることにより成長させた。7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1結晶質遊離形態のPXRDパターンを、図1に示した。PXRDピークリストを、表1に更に示した。
【0192】
表1：結晶質遊離形態水和物である形態1に関するPXRDピークリスト
【表1】
【表1-2】
【0193】
表2は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1である結晶質遊離形態不定比[0.5-1]水和物から収集したラマンスペクトルから抽出したピークリストを示す。図2の同一形態のラマンスペクトルも参照されたい。
【0194】
【表2】
【表2-2】
【0195】
表3は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1である結晶質遊離体不定比[0.5-1]水和物についての13C固体NMRピークリストを示す。図3の同一形態についての13C固体NMRスペクトルも参照されたい。
【表3】
【表3-2】
【0196】
表4は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態1である結晶質遊離形態不定比[0.5-1]水和物についての19F固体NMRのピークリストを示す。図4の同一形態についての13F固体NMRスペクトルも参照されたい。
【0197】
表4
【表4】
【0198】
実施例2
結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態水和物(形態2)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドを、メタノール(～1mL)と混合した。混合物を、50℃で約1週間静置した。この静置中に、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの結晶体である形態2が形成した。図5に示すように、このサンプルを単結晶X線回折により特性評価した。表5は、同一形態の計算した粉末パターンから得られたピークリストも示している。
結晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態水和物(形態2)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドを、メタノール(～1mL)と混合した。混合物を、50℃で約1週間静置した。この静置中に、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの結晶体である形態2が形成した。図5に示すように、このサンプルを単結晶X線回折により特性評価した。表5は、同一形態の計算した粉末パターンから得られたピークリストも示している。
【0199】
表5
【表5】
【0200】
実施例3
非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態(形態3)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(～400mg)およびアセトニトリル(30mL)を、250mL丸底フラスコ内で混合した。混合物を5分間超音波処理した後、水(5mL)を加えて、混合物を再び5分間超音波処理した。混合物を、ろ過(0.20μm, PTFEフィルター)した後に、-105℃の凍結乾燥機(Labcono FreezeZone)に入れた。混合物を、全ての溶媒が除去されるまで凍結乾燥機内に保持した。図6および図7は、各々、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態3である非晶質遊離形態のPXRDパターンおよびラマンスペクトルを示す。さらに、表6は、同一形態から収集したラマンスペクトルから抽出したピークリストである。
表6
非晶質7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの遊離形態(形態3)の製造および特徴分析
7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミド(～400mg)およびアセトニトリル(30mL)を、250mL丸底フラスコ内で混合した。混合物を5分間超音波処理した後、水(5mL)を加えて、混合物を再び5分間超音波処理した。混合物を、ろ過(0.20μm, PTFEフィルター)した後に、-105℃の凍結乾燥機(Labcono FreezeZone)に入れた。混合物を、全ての溶媒が除去されるまで凍結乾燥機内に保持した。図6および図7は、各々、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態3である非晶質遊離形態のPXRDパターンおよびラマンスペクトルを示す。さらに、表6は、同一形態から収集したラマンスペクトルから抽出したピークリストである。
表6
【表6】
【表6-2】
【0201】
図8は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態3である非晶質形態に関する13C固体NMRスペクトルをさらに示しており、表7は、同一形態の13C固体NMRピークリストを示す。
【0202】
表7
【表7】
【表7-2】
【0203】
図9は、7-(5-クロロ-2-(3-(5-シアノ-6-((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソピリド[3,4-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシアミドの形態3である非晶質形態に関する19F固体NMRスペクトルをさらに示しており、表8は、同一形態の19F固体NMRピークリストを示す。
【0204】
表8
【表8】
【0205】
本発明の基本的な態様から逸脱することなく、前述の内容に変更を加えることができる。本発明は、1つまたは複数の特定の実施形態を参照して十分詳細に説明されてきたが、当業者であれば、本出願で具体的に開示された実施形態に変更を加えてもよく、またこれらの変更および改良は、本発明の範囲および精神の範囲内であることを理解するであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】