特表 2023-554532 医薬組成物の肺癌治療における使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-27

(54)【発明の名称】医薬組成物の肺癌治療における使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/12 20060101AFI20231220BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20231220BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20231220BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/12

A61K31/222

A61K31/5377

A61K31/517

A61K31/506

A61P35/00

A61P43/00 121

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023538038

(86)(22)【出願日】2021-12-14

(85)【翻訳文提出日】2023-08-16

(86)【国際出願番号】 CN2021137647

(87)【国際公開番号】W WO2022127751

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】63/126,849

(32)【優先日】2020-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523231093

【氏名又は名称】ホン，ミェン―チェ

【氏名又は名称原語表記】ＨＵＮＧ，Ｍｉｅｎ―ｃｈｉｅ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９１，Ｈｓｕｅｈ―Ｓｈｉｈ Ｒｏａｄ，Ｎｏｒｔｈ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｃｈｕｎｇ Ｃｉｔｙ ４０４，Ｔａｉｗａｎ

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サイ，チャン―ハイ

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ミェン―チェ

(72)【発明者】

【氏名】クオ，シェン―チュ

(72)【発明者】

【氏名】リ，ペイ―チー

(72)【発明者】

【氏名】シェ，ミン―サン

(72)【発明者】

【氏名】ジュアン，シン―フン

(72)【発明者】

【氏名】リン，フイ―イー

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC45

4C086BC73

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206CB14

4C206DB03

4C206DB58

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA17

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

【課題】医薬組成物の使用を提供する。
【解決手段】前記医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有する。式（Ｉ）における各記号は、明細書に定義されるようなもので、肺癌細胞の成長を阻害することができる。これにより、前記医薬組成物は、肺癌の治療薬の製造に用いられることができる。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺癌の治療薬の製造に用いられる医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化1】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、Ｒ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、そしてＲ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であることを特徴とする、前記医薬組成物の使用。

【請求項2】

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、且つＲ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項3】

Ｒ_ｃがＨである場合、前記ジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型とエノール型の間で互いに変換することができる、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項4】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩ）に示す構造を有する化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、及び化合物３３からなる群から選択され、

【化2】

ここで、化合物１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２はＯＲ_５であり、Ｒ_２’はＯＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ｂのＲ_１はＯＲ_４であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２５のＲ_１はＯＲ_５であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２６のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２７のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物３１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、化合物３３のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、
Ｒ_４は式（ｉ）

【化3】

に示す構造であり、Ｒ_５は式（ｉｉ）

【化4】

に示す構造である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項5】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７からなる群から選択され、

【化5】

ここで、化合物３５ａのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３５ｃのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はベンジル基であり、化合物３５ｄのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はプロパルギル基であり、化合物３５ｅのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はアリル基であり、化合物３６のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＨであり、Ｒ_７、Ｒ_７’はＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３７のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、
Ｒ_４は式（ｉ）

【化6】

に示す構造である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項6】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、

【化7】

から選択される、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項7】

前記医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項8】

前記上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤は、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）である、請求項７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項9】

前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項10】

前記肺癌は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬組成物の使用に関し、特にジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含む医薬組成物の肺癌治療における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、悪性腫瘍とも呼ばれ、細胞の異常増殖によるもので、且つこれらの増殖した細胞が体の他の部位を侵害する可能性があり、細胞分裂と増殖の制御メカニズムの異常によって引き起こされる疾患である。世界中に癌に罹患する人口は増加傾向にあり、そのうち、世界中の癌人口の約２０％が肺癌患者であり、且つ治療後の肺癌患者の５年生存率が依然として約１５％と低く、長年にわたり世界で最も死亡率の高い癌である。

【0003】

生物学的特性、治療、及び予後の違いによって、肺癌は、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；ＮＳＣＬＣ）に分けられてよく、約８５－９０％の肺癌は、非小細胞肺癌に属し、そのうち肺腺癌は最も一般的で、女性や喫煙しない患者の中で最も一般的な肺癌のタイプである。肺癌の治療は通常、患者の年齢、過去の病歴、現在の健康状態、癌細胞の形態、及び疾患の分期によって決められる。一般的には、小細胞肺癌は、急速に分裂・増殖する特徴を有するため、短期間で転移・拡散を引き起こす可能性があり、よって、治療は全身化学治療又は放射線治療が主流である。非小細胞肺癌の成長が比較的遅いため、転移の発生も遅く、その治療原則は疾患の臨床分期によって決められる。初期（Ｉ、ＩＩ期）のＮＳＣＬＣ根治療法は、依然として手術で腫瘍を完全に切除することが主流である。局所進行期（ＩＩＩ期）には、悪性心膜又は胸水及び遠隔転移（ＩＶ期）のある患者、又は体調が悪く手術切除ができない患者が含まれる。治療原則は、主に化学薬物療法又は放射線療法と組み合わせる化学薬物療法である。

【0004】

しかしながら、転移性又は既に化学療法を受けて再発した晩期非小細胞肺癌に対しては、治療上の厄介な問題である。現在の臨床研究では、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）は、一次化学療法が失敗した後の二次治療薬として使用できることが確認されているが、約４０－８０％の非小細胞肺癌患者がＥＧＦＲ遺伝子変異を持ち、それにより上皮細胞成長因子受容体が過剰に発現し、癌の迅速な成長、転移、及び薬物耐性を引き起こす。このような患者は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓで臨床的に治療されるが、ほとんどの患者は治療後の二年以内に再発し、これまで、再発後に有効な薬物はない。

【発明の概要】

【0005】

これに鑑みて、本発明は、肺癌の治療薬の製造に利用可能な医薬組成物の使用を提供することを目的とする。前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができるため、単独で使用できるか、又は臨床的に使用される上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤と併用でき、ＥＧＦＲ遺伝子変異があり、且つ上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤の薬物耐性を有する肺癌を治療するために用いられる。

【0006】

本発明の一態様は、肺癌の治療薬の製造に用いられる医薬組成物の使用を提供し、医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化1】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、そしてＲ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。

【0007】

前述の医薬組成物の使用によれば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであってよく、且つＲ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである。

【0008】

前述の医薬組成物の使用によれば、Ｒ_ｃがＨである場合、前述のジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型とエノール型の間で互いに変換することができる。

【0009】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩ）に示す構造を有する化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、及び化合物３３からなる群から選択されてよく、

【化2】

ここで、化合物１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２はＯＲ_５であり、Ｒ_２’はＯＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ｂのＲ_１はＯＲ_４であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２５のＲ_１はＯＲ_５であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２６のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２７のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物３１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、化合物３３のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨである。Ｒ_４は式（ｉ）に示す構造であり、Ｒ_５は式（ｉｉ）に示す構造である。

【化3】

【0010】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７からなる群から選択されてよく、

【化4】

ここで、化合物３５ａのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３５ｃのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はベンジル基であり、化合物３５ｄのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はプロパルギル基であり、化合物３５ｅのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はアリル基であり、化合物３６のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＨであり、Ｒ_７、Ｒ_７’はＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３７のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＣＨ_３である。ここで、Ｒ_４は式（ｉ）に示す構造である。

【化5】

【0011】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、

【化6】

から選択されてよい。

【0012】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤を更に含んでよい。好ましくは、前述の上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤は、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）であってよい。

【0013】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の肺癌は、非小細胞肺癌であってよい。

【0014】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の肺癌は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有してよい。

【0015】

上記発明の概要は、読者が本発明内容を基本的に理解できるように、本発明内容の簡略化された要約を提供することを目的とする。この発明の概要は、本発明内容の完全な概要ではなく、本発明の実施例の重要な／キー要素を指摘するか、又は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0016】

本発明の上記及び他の目的、特徴、利点、及び実施例をより分かりやすくするために、添付図面を以下のように説明する。

【図1A】本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１６５０細胞の成長を阻害する分析結果図である。

【図1B】、

【図1C】、及び

【図1D】本発明のジアリールヘプタン系化合物が、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害する分析結果図である。

【図2A】化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2B】化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2C】化合物３５ｄを単独で処理することでＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2D】化合物３５ｄを単独で処理した腫瘍マウスの体重変化の統計図である。

【図3A】化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を阻害する分析結果図である。

【図3B】化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理したＧＲ６腫瘍マウスの体重変化の統計図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は医薬組成物の新たな使用を提供し、前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、肺癌の治療薬の製造に用いられ、本発明のジアリールヘプタン系化合物は式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化7】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＣ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、Ｒ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。

【0018】

本発明のジアリールヘプタン系化合物のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであってよく、且つＲ_ｄはＣ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである。また、Ｒ_ｃがＨである場合、前述のジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型及びエノール型の間で互いに変換することができる。

【0019】

本発明の医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ； ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）を含んでよく、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類と併用され、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓは、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）であってよい。本発明の医薬組成物の治療対象の肺癌は、非小細胞肺癌であってよく、また、前述の肺癌は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有してよい。

【0020】

特に説明しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、記号、他の科学名詞又は用語は、それらが使用される文脈において別段の記載がない限り、当業者にとってよく知られている意味を有する。場合によっては、知られている意味を有する用語は、明確及び／又は直接参照の目的で本明細書に定義されるものであり、且つ本明細書に組み込まれるこれらの定義は、該分野における知られている意味と必ずしも実質的に異なるものではないと解釈されるべきである。本明細書に記載又は引用される多くの技術及びプログラムは、いずれも大衆に知られており、且つ常に当業者に一般的な方法として使用されるものである。必要に応じて、特に説明しない限り、市販のキット及び試薬の使用手順は、一般的に製造業者が定めた使用説明及び／又はパラメータに従って行われる。

【0021】

特に説明しない限り、本文及び本明細書に記載される「１」及び「１つ」は、文章における文法的対象が１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）であることを意味する。また、種類は、該種類に含まれる全てのメンバーの略語であり、例えば、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基は、全てのＣ１－Ｃ３のアルキル基についての略語であり、例えば、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、及びその異性体を含む。

【0022】

本発明に開示されるジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験によって、それはＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができることが検証できる。更に、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験によって、本明細書に開示される化合物及び／又はその少なくとも１つの医学的に許容できる塩類は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する肺癌に罹った動物（例えばマウスモデル）に投与されてよく、且つ治療効果が得られることが検証できる。１つ又は複数の試験における陽性結果は、試験対象の化合物及び／又は塩の実際の効果を証明することに十分である。そして、試験結果に基づいて動物（例えばヒト）の適切な投与量範囲及び投与経路を決定してよい。

【0023】

本発明のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類を投与するための有用な薬物剤形は、硬及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁剤を含むが、これらに限定されない。投与される投与量の決定要因は、被験者の年齢、被験者の健康及び体重、疾患の程度、同時治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、及び所望の効果の性質を含む。一般的には、活性成分の毎日の投与量は、例えば毎日０．１～２０００ミリグラムで、非定量であってよい。例えば、１日に１回又は複数回１０～５００ミリグラム投与することで所望の結果が得られる。

【0024】

本発明のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類を段階的に投与する場合、又は少なくとも一種の他の治療剤と組み合わせて投与する場合、一般的に同じ剤形を使用してよい。薬物を物理的な組み合わせで投与する場合、組み合わせる薬物の相溶性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、本明細書に記載される「共同投与」は、少なくとも二種類の薬剤、又は少なくとも二種類の活性成分としての固定投与量の組み合わせを付随的又は順次投与することを含むと理解すべきである。

【0025】

本明細書のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類は、唯一の活性成分として投与されるか、少なくとも一種の第２の活性成分と組み合わせて投与されてよく、前述の第２の活性成分は、例えば非小細胞肺癌患者の治療に使用可能な既知の他の活性成分、特にＥＧＦＲ－ＴＫＩｓから選択される。

【0026】

以下の具体的な試験例で本発明を更に例示的に説明することにより、当業者は、過度に解読する必要なく本発明を完全に利用して実施することができ、これらの試験例は、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではないが、本発明の材料及び方法をどのように実施するかを説明するために用いられる。

【0027】

１．本発明のジアリールヘプタン系化合物の構造
本発明のジアリールヘプタン系化合物は、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ；ＣＣＭ）をガイド化合物とし、クルクミンに類似するジアリールヘプタン系化合物が設計され、それは式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化8】

下記表１を参照し、それは本発明のジアリールヘプタン系化合物の実施例－化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、化合物３３、化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｅ’に代表される置換基である。

【0028】

【表1-1】

【表1-2】

ここで、化合物２１ａ－（（１Ｅ,３Ｚ,６Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－オキソヘプト－１,３,６－トリエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート、化合物３５ａ－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート、化合物３５ｄ－（（１Ｅ,６Ｅ）－３,５－ジオキソ－４,４－ビス（プロパ－２－イン－１－イル）ヘプト－１,６－ジエン－１、７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）、化合物３６－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）、及び化合物３７－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－５,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）の化学構造は表２に示される。

【0029】

【表2】

【0030】

化合物２１ａは、ヘプタジエン－３,５－ジオンの部分を有し、それはケトン型とエノール型との間で容易に相互に変換できる。エノール型の３－又は５－ＯＨ基は、その構造を安定化するように、水素結合によってそれぞれ隣接する５－又は３－Ｃ＝Ｏと結合される。本発明において、２つのメチル官能性は、化合物２１ａの４－位に組み込まれ、且つ（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート（３５ａ）を提供し、それは安定したケトン型を有し、且つ互変異性化に不安定であることが発見された。また本発明では、化合物３５ａを新たなガイド化合物として使用し、且つ一連の安定したケトン型を有する４,４－ジアルキル誘導体（化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７）に誘導する。

【0031】

２．ＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞及びＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞に対する本発明のジアリールヘプタン系化合物の成長阻害作用
試験では、まずＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞を本発明のジアリールヘプタン系化合物で処理し、次にクリスタルバイオレットで染色した細胞に生存測定を行い、それにより本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞でのＩＣ_５０値を測定し、本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞に対する成長阻害効果を決定するようにする。

【0032】

肺癌中のＥＧＦＲ遺伝子変異は、エクソン１８－２１、即ち細胞内チロシンキナーゼコード領域で多く見られ、最も一般的な変異形態は、エクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異を含み、この二種類の変異は、ＥＧＦＲ遺伝子変異の約８５％－９０％を占め、この二種類の変異が発生する腫瘍細胞は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに敏感であり、活性化変異と呼ばれる。一部の腫瘍細胞は、二次突然変異を発生することがあり、最も一般的な二次突然変異は、エクソン２０のＴ７９０Ｍ突然変異であり、薬物耐性突然変異である。図１Ａを参照されたい。それは本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１６５０細胞の成長を阻害する分析結果図であり、Ｈ１６５０細胞は、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ変異であり、そのうちＣＣＭはクルクミンであり、ＢＤＭＣはビスデメトキシクルクミン（ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ）であり、化合物のＩＣ_５０値＞１６μＭは、濃度が１６μＭと高い化合物で処理された後、Ｈ１６５０細胞は依然として５０％の細胞成長阻害に達していないことを示し、図１Ａにおけるデータは平均値±ＳＤ（ｎ＝３）で示される。

【0033】

図１Ａは、２２種のジアリールヘプタン系化合物（ＢＤＭＣを含む）及びクルクミンを３日間処理したＨ１６５０細胞でのＩＣ_５０値であり、そのうち化合物１、化合物２４ｂ、化合物２３ｂ、化合物３３、化合物２５、化合物３５ｂ、化合物２２ａ、化合物２１ａ、化合物２２ｂ、化合物２６、化合物３６、化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物２７、化合物３１、化合物３７、化合物３５ｅ、及び化合物３５ｄ等の１８個のジアリールヘプタン系化合物は、Ｈ１６５０細胞の成長に対して親化合物であるクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有し、ここで＊＊はｐ＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊＊はｐ＜０．００１であることを示す。

【0034】

試験では、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する他の７つの非小細胞肺癌細胞を化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、又は化合物３７で処理した後、細胞生存測定を行い、それにより本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞でのＩＣ_５０値を測定し、本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞に対する成長阻害効果を決定するようにする。試験に使用されるＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞は、Ｈ１９７５細胞、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞を含み、そのうちＨ１９７５細胞は、エクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異であるが、エクソン２０のＴ７９０Ｍ二次突然変異を同時に伴い、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞は、ＨＣＣ８２７細胞を親細胞としてゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を処理して得られたゲフィチニブ耐性細胞株であり、ＨＣＣ８２７細胞及びＨ１６５０細胞は、いずれもＥＧＦＲエクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ突然変異の非小細胞肺癌細胞である。

【0035】

図１Ｂ、図１Ｃ、及び図１Ｄを参照し、図１Ｂは、本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１９７５細胞の成長を阻害する分析結果図であり、図１Ｃは、本発明のジアリールヘプタン系化合物がＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞の成長を阻害する分析結果図であり、図１Ｄは、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物３５ｄ及びゲフィチニブで処理したＩＣ_５０値の百分率変化結果図である。そのうち図１Ｂ及び図１Ｃのデータは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）で示され、ＩＣ_５０値＞１６μＭは、濃度が１６μＭと高い化合物で処理された後、試験細胞は依然として５０％の細胞成長阻害に達していないことを示し、図１ＤのＧｅｆは、ゲフィチニブを表す。

【0036】

図１Ｂは、Ｈ１９７５細胞をそれぞれ化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、化合物３７、及びクルクミンで３日間処理した後に測定したＩＣ_５０値である。結果によると、本発明の化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７は、Ｈ１９７５細胞成長に対してクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有する。

【0037】

図１Ｃは、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、化合物３７及びクルクミンで３日間処理した後に測定したＩＣ_５０値である。結果によると、本発明の化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７はいずれも、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞成長に対してクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有する。

【0038】

図１Ｂ及び図１Ｃの結果によると、全てのＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞は、化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７に対してクルクミンよりも敏感であり、有意に低い濃度で５０％の細胞成長阻害の効果を達成することができる。

【0039】

図１Ｄは、ＨＣＣ８２７細胞、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物３５ｄ及びゲフィチニブで３日間処理した後にＩＣ_５０値を測定し、そしてＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞で測定したＩＣ_５０値をＨＣＣ８２７細胞で測定したＩＣ_５０値と比較して得られた分析結果図である。図１Ｄの結果によると、全てのゲフィチニブ耐性細胞株は、化合物３５ｄに対して間接的に感受性があり、その親細胞であるＨＣＣ８２７細胞に比べて、全てのゲフィチニブ耐性細胞株のゲフィチニブ（Ｇｅｆ）に対する耐性が２００倍より大きい。

【0040】

３．化合物３５ｄのＧＲ６腫瘍、ＧＲ８腫瘍、及びＨＣＣ８２７腫瘍に対する抗癌活性
本発明のジアリールヘプタン系化合物のインビボでの抗癌効果を検証するために、試験では、まず異種移植のＧＲ６腫瘍マウスモデル、ＧＲ８腫瘍マウスモデル、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスモデルを構築し、且つそれぞれＧＲ６腫瘍マウス、ＧＲ８腫瘍マウス、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスを毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄで３５日間治療し、且つＧＲ６腫瘍マウス、ＧＲ８腫瘍マウス、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍の大きさ及び体重を記録する。

【0041】

図２Ａ～図２Ｄを参照されたい。図２Ａは、化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｂは、化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｃは、化合物３５ｄを単独で処理することでＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｄは、化合物３５ｄを単独で処理した腫瘍マウスの体重変化の統計図であり、ここで図２Ａ～図２Ｃのデータは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０）で示される。

【0042】

図２Ａ～図２Ｃの結果によると、化合物３５ｄは、ＧＲ６腫瘍マウス及びＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を有意に阻害したが、ＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する効果が有意ではない。図２Ｄの結果によると、腫瘍マウスに対して、化合物３５ｄで１ヶ月以上処理した後、その体重が有意に減少しない。

【0043】

４．化合物３５ｄとオシメルチニブを併用することでＧＲ６腫瘍の再進行を阻害する
ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓは現在、ＥＧＦＲ遺伝子変異の非小細胞肺癌患者に対する臨床での標準的な治療法である。試験では、本発明のジアリールヘプタン系化合物と既知のものとの併用が、非小細胞肺癌の治療効果を向上させるか否かを更にテストする。試験では、ＧＲ６腫瘍マウスを４つのグループに分け、１つのグループは、毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄによる治療を受け（３５ｄと表す）、１つのグループは、毎日１ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブによる治療を受け（Ｏｓｉと表す）、１つのグループは、毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄと１ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの組み合わせによる治療を受け（３５ｄ＋Ｏｓｉと表す）、もう１つのグループは、薬物治療を受けない対照グループである。

【0044】

図３Ａ及び図３Ｂを参照されたい。図３Ａは、化合物３５ｄとオヒチニブを合わせて処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を阻害する分析結果図であり、図３Ｂは、化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理したＧＲ６腫瘍マウスの体重変化の統計図であり、ここで図３Ａ及び図３Ｂのデータは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０）で示される。

【0045】

図３Ａの結果によると、ＯｓｉグループのＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の大きさは、最初にオシメルチニブの治療によって低下するが、腫瘍を治療した後に再び成長し、これはＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍がＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ耐性を有することを示す。しかしながら、化合物３５ｄを単独で処理するグループでも、化合物３５ｄとオキシシチニブを合わせて治療するグループでも、ＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を有意に阻害する。また図３Ｂの結果によると、化合物３５ｄを単独で処理しても、化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて治療しても、マウスの体重が有意に減少しない。

【0046】

以上より、本発明は、肺癌の治療薬の製造に利用可能な医薬組成物の新たな使用を提供する。前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、それは、ＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞及びＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができ、肺癌の治療薬を製造するためのであり、且つそれはＥＧＦＲ－ＴＫＩｓと合わせて使用する場合に相乗効果を有し、肺癌、特にＥＧＦＲ遺伝子変異があり且つＥＧＦＲ－ＴＫＩｓを有する肺癌を治療する有効性を更に向上させることができ、バイオメディカルヘルスケア市場での活用が期待される。

【0047】

本発明は、実施形態で以上のように開示されたが、それは本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができ、よって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲に定義された範囲を基準とする。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【手続補正書】

【提出日】2023-08-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺癌の治療薬の製造に用いられる医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化1】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、Ｒ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、そしてＲ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であることを特徴とする、前記医薬組成物の使用。

【請求項2】

Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、且つＲ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項3】

Ｒ_ｃがＨである場合、前記ジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型とエノール型の間で互いに変換することができる、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項4】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩ）に示す構造を有する化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、及び化合物３３からなる群から選択され、

【化2】

ここで、化合物１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２はＯＲ_５であり、Ｒ_２’はＯＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ｂのＲ_１はＯＲ_４であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２５のＲ_１はＯＲ_５であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２６のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２７のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物３１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、化合物３３のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、
Ｒ_４は式（ｉ）

【化3】

に示す構造であり、Ｒ_５は式（ｉｉ）

【化4】

に示す構造である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項5】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７からなる群から選択され、

【化5】

ここで、化合物３５ａのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３５ｃのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はベンジル基であり、化合物３５ｄのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はプロパルギル基であり、化合物３５ｅのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はアリル基であり、化合物３６のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＨであり、Ｒ_７、Ｒ_７’はＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３７のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、
Ｒ_４は式（ｉ）

【化6】

に示す構造である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項6】

前記ジアリールヘプタン系化合物は、

【化7】

から選択される、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項7】

前記医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項8】

前記上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤は、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）である、請求項７に記載の医薬組成物の使用。

【請求項9】

前記肺癌は、非小細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項10】

前記肺癌は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する、請求項１に記載の医薬組成物の使用。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬組成物の使用に関し、特にジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含む医薬組成物の肺癌治療における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、悪性腫瘍とも呼ばれ、細胞の異常増殖によるもので、且つこれらの増殖した細胞が体の他の部位を侵害する可能性があり、細胞分裂と増殖の制御メカニズムの異常によって引き起こされる疾患である。世界中に癌に罹患する人口は増加傾向にあり、そのうち、世界中の癌人口の約２０％が肺癌患者であり、且つ治療後の肺癌患者の５年生存率が依然として約１５％と低く、長年にわたり世界で最も死亡率の高い癌である。

【0003】

生物学的特性、治療、及び予後の違いによって、肺癌は、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；ＮＳＣＬＣ）に分けられてよく、約８５－９０％の肺癌は、非小細胞肺癌に属し、そのうち肺腺癌は最も一般的で、女性や喫煙しない患者の中で最も一般的な肺癌のタイプである。肺癌の治療は通常、患者の年齢、過去の病歴、現在の健康状態、癌細胞の形態、及び疾患の分期によって決められる。一般的には、小細胞肺癌は、急速に分裂・増殖する特徴を有するため、短期間で転移・拡散を引き起こす可能性があり、よって、治療は全身化学治療又は放射線治療が主流である。非小細胞肺癌の成長が比較的遅いため、転移の発生も遅く、その治療原則は疾患の臨床分期によって決められる。初期（Ｉ、ＩＩ期）のＮＳＣＬＣ根治療法は、依然として手術で腫瘍を完全に切除することが主流である。局所進行期（ＩＩＩ期）には、悪性心膜又は胸水及び遠隔転移（ＩＶ期）のある患者、又は体調が悪く手術切除ができない患者が含まれる。治療原則は、主に化学薬物療法又は放射線療法と組み合わせる化学薬物療法である。

【0004】

しかしながら、転移性又は既に化学療法を受けて再発した晩期非小細胞肺癌に対しては、治療上の厄介な問題である。現在の臨床研究では、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）は、一次化学療法が失敗した後の二次治療薬として使用できることが確認されているが、約４０－８０％の非小細胞肺癌患者がＥＧＦＲ遺伝子変異を持ち、それにより上皮細胞成長因子受容体が過剰に発現し、癌の迅速な成長、転移、及び薬物耐性を引き起こす。このような患者は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓで臨床的に治療されるが、ほとんどの患者は治療後の二年以内に再発し、これまで、再発後に有効な薬物はない。

【発明の概要】

【0005】

これに鑑みて、本発明は、肺癌の治療薬の製造に利用可能な医薬組成物の使用を提供することを目的とする。前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができるため、単独で使用できるか、又は臨床的に使用される上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤と併用でき、ＥＧＦＲ遺伝子変異があり、且つ上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤の薬物耐性を有する肺癌を治療するために用いられる。

【0006】

本発明の一態様は、肺癌の治療薬の製造に用いられる医薬組成物の使用を提供し、医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化1】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、そしてＲ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。

【0007】

前述の医薬組成物の使用によれば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであってよく、且つＲ_ｄは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである。

【0008】

前述の医薬組成物の使用によれば、Ｒ_ｃがＨである場合、前述のジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型とエノール型の間で互いに変換することができる。

【0009】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩ）に示す構造を有する化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、及び化合物３３からなる群から選択されてよく、

【化2】

ここで、化合物１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２１ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２２ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_２’はＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２３ｂのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＨであり、Ｒ_２はＯＲ_５であり、Ｒ_２’はＯＨであり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ａのＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２４ｂのＲ_１はＯＲ_４であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２５のＲ_１はＯＲ_５であり、Ｒ_１’はＯＨであり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２６のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物２７のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨであり、化合物３１のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、Ｒ_２、Ｒ_２’はそれぞれＯＲ_５であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＣ_２Ｈ_５であり、化合物３３のＲ_１、Ｒ_１’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_２’はＯＲ_４であり、Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれＨである。Ｒ_４は式（ｉ）に示す構造であり、Ｒ_５は式（ｉｉ）に示す構造である。

【化3】

【0010】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７からなる群から選択されてよく、

【化4】

ここで、化合物３５ａのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３５ｃのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はベンジル基であり、化合物３５ｄのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はプロパルギル基であり、化合物３５ｅのＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_８はアリル基であり、化合物３６のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＨであり、Ｒ_７、Ｒ_７’はＯＲ_４であり、Ｒ_８はＣＨ_３であり、化合物３７のＲ_６、Ｒ_６’はそれぞれＯＲ_４であり、Ｒ_７、Ｒ_７’はそれぞれＯＣＨ_３であり、Ｒ_８はＣＨ_３である。ここで、Ｒ_４は式（ｉ）に示す構造である。

【化5】

【0011】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述のジアリールヘプタン系化合物は、

【化6】

から選択されてよい。

【0012】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤を更に含んでよい。好ましくは、前述の上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤は、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）であってよい。

【0013】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の肺癌は、非小細胞肺癌であってよい。

【0014】

前述の医薬組成物の使用によれば、前述の肺癌は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有してよい。

【0015】

上記発明の概要は、読者が本発明内容を基本的に理解できるように、本発明内容の簡略化された要約を提供することを目的とする。この発明の概要は、本発明内容の完全な概要ではなく、本発明の実施例の重要な／キー要素を指摘するか、又は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0016】

本発明の上記及び他の目的、特徴、利点、及び実施例をより分かりやすくするために、添付図面を以下のように説明する。

【図1A】本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１６５０細胞の成長を阻害する分析結果図である。

【図1B】、

【図1C】、及び

【図1D】本発明のジアリールヘプタン系化合物が、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤に対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害する分析結果図である。

【図2A】化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2B】化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2C】化合物３５ｄを単独で処理することでＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図である。

【図2D】化合物３５ｄを単独で処理した腫瘍マウスの体重変化の統計図である。

【図3A】化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を阻害する分析結果図である。

【図3B】化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理したＧＲ６腫瘍マウスの体重変化の統計図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は医薬組成物の新たな使用を提供し、前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、肺癌の治療薬の製造に用いられ、本発明のジアリールヘプタン系化合物は式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化7】

式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ＯＨ、又は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであり、ここで、Ｒ_ｄはＣ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ１－Ｃ２アルキル基、二重又は三重結合を有するＣ３－Ｃ６不飽和アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アリールアルキル基であり、Ｒ_ｅ及びＲ_ｅ’は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。

【0018】

本発明のジアリールヘプタン系化合物のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’及びＲ_ｂ’のうちの少なくとも１つは－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄであってよく、且つＲ_ｄはＣ１－Ｃ３アルキル基又はＣ１－Ｃ３アルカノールである。また、Ｒ_ｃがＨである場合、前述のジアリールヘプタン系化合物は、ケトン型及びエノール型の間で互いに変換することができる。

【0019】

本発明の医薬組成物は、上皮細胞成長因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ； ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ）を含んでよく、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類と併用され、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓは、オシメルチニブ（ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、又はアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）であってよい。本発明の医薬組成物の治療対象の肺癌は、非小細胞肺癌であってよく、また、前述の肺癌は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有してよい。

【0020】

特に説明しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、記号、他の科学名詞又は用語は、それらが使用される文脈において別段の記載がない限り、当業者にとってよく知られている意味を有する。場合によっては、知られている意味を有する用語は、明確及び／又は直接参照の目的で本明細書に定義されるものであり、且つ本明細書に組み込まれるこれらの定義は、該分野における知られている意味と必ずしも実質的に異なるものではないと解釈されるべきである。本明細書に記載又は引用される多くの技術及びプログラムは、いずれも大衆に知られており、且つ常に当業者に一般的な方法として使用されるものである。必要に応じて、特に説明しない限り、市販のキット及び試薬の使用手順は、一般的に製造業者が定めた使用説明及び／又はパラメータに従って行われる。

【0021】

特に説明しない限り、本文及び本明細書に記載される「１」及び「１つ」は、文章における文法的対象が１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）であることを意味する。また、種類は、該種類に含まれる全てのメンバーの略語であり、例えば、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基は、全てのＣ１－Ｃ３のアルキル基についての略語であり、例えば、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、及びその異性体を含む。

【0022】

本発明に開示されるジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験によって、それはＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができることが検証できる。更に、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）試験によって、本明細書に開示される化合物及び／又はその少なくとも１つの医学的に許容できる塩類は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する肺癌に罹った動物（例えばマウスモデル）に投与されてよく、且つ治療効果が得られることが検証できる。１つ又は複数の試験における陽性結果は、試験対象の化合物及び／又は塩の実際の効果を証明することに十分である。そして、試験結果に基づいて動物（例えばヒト）の適切な投与量範囲及び投与経路を決定してよい。

【0023】

本発明のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類を投与するための有用な薬物剤形は、硬及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁剤を含むが、これらに限定されない。投与される投与量の決定要因は、被験者の年齢、被験者の健康及び体重、疾患の程度、同時治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、及び所望の効果の性質を含む。一般的には、活性成分の毎日の投与量は、例えば毎日０．１～２０００ミリグラムで、非定量であってよい。例えば、１日に１回又は複数回１０～５００ミリグラム投与することで所望の結果が得られる。

【0024】

本発明のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類を段階的に投与する場合、又は少なくとも一種の他の治療剤と組み合わせて投与する場合、一般的に同じ剤形を使用してよい。薬物を物理的な組み合わせで投与する場合、組み合わせる薬物の相溶性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、本明細書に記載される「共同投与」は、少なくとも二種類の薬剤、又は少なくとも二種類の活性成分としての固定投与量の組み合わせを付随的又は順次投与することを含むと理解すべきである。

【0025】

本明細書のジアリールヘプタン系化合物及びその医学的に許容できる塩類は、唯一の活性成分として投与されるか、少なくとも一種の第２の活性成分と組み合わせて投与されてよく、前述の第２の活性成分は、例えば非小細胞肺癌患者の治療に使用可能な既知の他の活性成分、特にＥＧＦＲ－ＴＫＩｓから選択される。

【0026】

以下の具体的な試験例で本発明を更に例示的に説明することにより、当業者は、過度に解読する必要なく本発明を完全に利用して実施することができ、これらの試験例は、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではないが、本発明の材料及び方法をどのように実施するかを説明するために用いられる。

【0027】

１．本発明のジアリールヘプタン系化合物の構造
本発明のジアリールヘプタン系化合物は、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ；ＣＣＭ）をガイド化合物とし、クルクミンに類似するジアリールヘプタン系化合物が設計され、それは式（Ｉ）に示す構造を有し、

【化8】

下記表１を参照し、それは本発明のジアリールヘプタン系化合物の実施例－化合物１、化合物２１ａ、化合物２１ｂ、化合物２２ａ、化合物２２ｂ、化合物２３ａ、化合物２３ｂ、化合物２４ａ、化合物２４ｂ、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物３１、化合物３３、化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物３５ｄ、化合物３５ｅ、化合物３６、及び化合物３７のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｅ及びＲ_ｅ’に代表される置換基である。

【0028】

【表1-1】

【表1-2】

ここで、化合物２１ａ－（（１Ｅ,３Ｚ,６Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－オキソヘプト－１,３,６－トリエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート、化合物３５ａ－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート、化合物３５ｄ－（（１Ｅ,６Ｅ）－３,５－ジオキソ－４,４－ビス（プロパ－２－イン－１－イル）ヘプト－１,６－ジエン－１、７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）、化合物３６－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）、及び化合物３７－（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－５,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート）の化学構造は表２に示される。

【0029】

【表2】

【0030】

化合物２１ａは、ヘプタジエン－３,５－ジオンの部分を有し、それはケトン型とエノール型との間で容易に相互に変換できる。エノール型の３－又は５－ＯＨ基は、その構造を安定化するように、水素結合によってそれぞれ隣接する５－又は３－Ｃ＝Ｏと結合される。本発明において、２つのメチル官能性は、化合物２１ａの４－位に組み込まれ、且つ（（１Ｅ,６Ｅ）－４,４－ジメチル－３,５－ジオキソヘプト－１,６－ジエン－１,７－ジイル）ビス（２－メトキシ－４,１－フェニレン）ビス（３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオネート（化合物３５ａ）を提供し、それは安定したケトン型を有し、且つ互変異性化に不安定であることが発見された。また本発明では、化合物３５ａを新たなガイド化合物として使用し、且つ一連の安定したケトン型を有する４,４－ジアルキル誘導体（化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７）に誘導する。

【0031】

２．ＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞及びＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞に対する本発明のジアリールヘプタン系化合物の成長阻害作用
試験では、まずＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞を本発明のジアリールヘプタン系化合物で処理し、次にクリスタルバイオレットで染色した細胞に生存測定を行い、それにより本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞でのＩＣ_５０値を測定し、本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞に対する成長阻害効果を決定するようにする。

【0032】

肺癌中のＥＧＦＲ遺伝子変異は、エクソン１８－２１、即ち細胞内チロシンキナーゼコード領域で多く見られ、最も一般的な変異形態は、エクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異を含み、この二種類の変異は、ＥＧＦＲ遺伝子変異の約８５％－９０％を占め、この二種類の変異が発生する腫瘍細胞は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに敏感であり、活性化変異と呼ばれる。一部の腫瘍細胞は、二次突然変異を発生することがあり、最も一般的な二次突然変異は、エクソン２０のＴ７９０Ｍ突然変異であり、薬物耐性突然変異である。図１Ａを参照されたい。それは本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１６５０細胞の成長を阻害する分析結果図であり、Ｈ１６５０細胞は、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ変異であり、そのうちＣＣＭはクルクミンであり、ＢＤＭＣはビスデメトキシクルクミン（ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ）であり、化合物のＩＣ_５０値＞１６μＭは、濃度が１６μＭと高い化合物で処理された後、Ｈ１６５０細胞は依然として５０％の細胞成長阻害に達していないことを示し、図１Ａにおけるデータは平均値±ＳＤ（ｎ＝３）で示される。

【0033】

図１Ａは、２２種のジアリールヘプタン系化合物（ＢＤＭＣを含む）及びクルクミンを３日間処理したＨ１６５０細胞でのＩＣ_５０値であり、そのうち化合物１、化合物２４ｂ、化合物２３ｂ、化合物３３、化合物２５、化合物３５ｂ、化合物２２ａ、化合物２１ａ、化合物２２ｂ、化合物２６、化合物３６、化合物３５ａ、化合物３５ｃ、化合物２７、化合物３１、化合物３７、化合物３５ｅ、及び化合物３５ｄ等の１８個のジアリールヘプタン系化合物は、Ｈ１６５０細胞の成長に対して親化合物であるクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有し、ここで＊＊はｐ＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊＊はｐ＜０．００１であることを示す。

【0034】

試験では、ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する他の７つの非小細胞肺癌細胞を化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、又は化合物３７で処理した後、細胞生存測定を行い、それにより本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞でのＩＣ_５０値を測定し、本発明のジアリールヘプタン系化合物のＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞に対する成長阻害効果を決定するようにする。試験に使用されるＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞は、Ｈ１９７５細胞、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞を含み、そのうちＨ１９７５細胞は、エクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異であるが、エクソン２０のＴ７９０Ｍ二次突然変異を同時に伴い、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞は、ＨＣＣ８２７細胞を親細胞としてゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）を処理して得られたゲフィチニブ耐性細胞株であり、ＨＣＣ８２７細胞及びＨ１６５０細胞は、いずれもＥＧＦＲエクソン１９のＥ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ突然変異の非小細胞肺癌細胞である。

【0035】

図１Ｂ、図１Ｃ、及び図１Ｄを参照し、図１Ｂは、本発明のジアリールヘプタン系化合物がＨ１９７５細胞の成長を阻害する分析結果図であり、図１Ｃは、本発明のジアリールヘプタン系化合物がＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞の成長を阻害する分析結果図であり、図１Ｄは、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物３５ｄ及びゲフィチニブで処理したＩＣ_５０値の百分率変化結果図である。そのうち図１Ｂ及び図１Ｃのデータは、平均値±ＳＤ（ｎ＝３）で示され、ＩＣ_５０値＞１６μＭは、濃度が１６μＭと高い化合物で処理された後、試験細胞は依然として５０％の細胞成長阻害に達していないことを示し、図１ＤのＧｅｆは、ゲフィチニブを表す。

【0036】

図１Ｂは、Ｈ１９７５細胞をそれぞれ化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、化合物３７、及びクルクミンで３日間処理した後に測定したＩＣ_５０値である。結果によると、本発明の化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７は、Ｈ１９７５細胞成長に対してクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有する。

【0037】

図１Ｃは、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、化合物３７及びクルクミンで３日間処理した後に測定したＩＣ_５０値である。結果によると、本発明の化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７はいずれも、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞成長に対してクルクミンよりも有意に優れた阻害活性を有する。

【0038】

図１Ｂ及び図１Ｃの結果によると、全てのＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞は、化合物２１ａ、化合物３５ａ、化合物３５ｄ、化合物３６、及び化合物３７に対してクルクミンよりも敏感であり、有意に低い濃度で５０％の細胞成長阻害の効果を達成することができる。

【0039】

図１Ｄは、ＨＣＣ８２７細胞、ＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞をそれぞれ化合物３５ｄ及びゲフィチニブで３日間処理した後にＩＣ_５０値を測定し、そしてＧＲ２細胞、ＧＲ５細胞、ＧＲ６細胞、ＧＲ８細胞、ＧＲ９細胞、及びＧＲ１０細胞で測定したＩＣ_５０値をＨＣＣ８２７細胞で測定したＩＣ_５０値と比較して得られた分析結果図である。図１Ｄの結果によると、全てのゲフィチニブ耐性細胞株は、化合物３５ｄに対して間接的に感受性があり、その親細胞であるＨＣＣ８２７細胞に比べて、全てのゲフィチニブ耐性細胞株のゲフィチニブ（Ｇｅｆ）に対する耐性が２００倍より大きい。

【0040】

３．化合物３５ｄのＧＲ６腫瘍、ＧＲ８腫瘍、及びＨＣＣ８２７腫瘍に対する抗癌活性
本発明のジアリールヘプタン系化合物のインビボでの抗癌効果を検証するために、試験では、まず異種移植のＧＲ６腫瘍マウスモデル、ＧＲ８腫瘍マウスモデル、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスモデルを構築し、且つそれぞれＧＲ６腫瘍マウス、ＧＲ８腫瘍マウス、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスを毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄで３５日間治療し、且つＧＲ６腫瘍マウス、ＧＲ８腫瘍マウス、及びＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍の大きさ及び体重を記録する。

【0041】

図２Ａ～図２Ｄを参照されたい。図２Ａは、化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｂは、化合物３５ｄを単独で処理することでＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｃは、化合物３５ｄを単独で処理することでＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する分析結果図であり、図２Ｄは、化合物３５ｄを単独で処理した腫瘍マウスの体重変化の統計図であり、ここで図２Ａ～図２Ｃのデータは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０）で示される。

【0042】

図２Ａ～図２Ｃの結果によると、化合物３５ｄは、ＧＲ６腫瘍マウス及びＧＲ８腫瘍マウスの腫瘍成長を有意に阻害したが、ＨＣＣ８２７腫瘍マウスの腫瘍成長を阻害する効果が有意ではない。図２Ｄの結果によると、腫瘍マウスに対して、化合物３５ｄで１ヶ月以上処理した後、その体重が有意に減少しない。

【0043】

４．化合物３５ｄとオシメルチニブを併用することでＧＲ６腫瘍の再進行を阻害する
ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓは現在、ＥＧＦＲ遺伝子変異の非小細胞肺癌患者に対する臨床での標準的な治療法である。試験では、本発明のジアリールヘプタン系化合物と既知のものとの併用が、非小細胞肺癌の治療効果を向上させるか否かを更にテストする。試験では、ＧＲ６腫瘍マウスを４つのグループに分け、１つのグループは、毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄによる治療を受け（３５ｄと表す）、１つのグループは、毎日１ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブによる治療を受け（Ｏｓｉと表す）、１つのグループは、毎日１００ｍｇ／ｋｇの化合物３５ｄと１ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの組み合わせによる治療を受け（３５ｄ＋Ｏｓｉと表す）、もう１つのグループは、薬物治療を受けない対照グループである。

【0044】

図３Ａ及び図３Ｂを参照されたい。図３Ａは、化合物３５ｄとオヒチニブを合わせて処理することでＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を阻害する分析結果図であり、図３Ｂは、化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて処理したＧＲ６腫瘍マウスの体重変化の統計図であり、ここで図３Ａ及び図３Ｂのデータは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０）で示される。

【0045】

図３Ａの結果によると、ＯｓｉグループのＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の大きさは、最初にオシメルチニブの治療によって低下するが、腫瘍を治療した後に再び成長し、これはＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍がＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ耐性を有することを示す。しかしながら、化合物３５ｄを単独で処理するグループでも、化合物３５ｄとオキシシチニブを合わせて治療するグループでも、ＧＲ６腫瘍マウスの腫瘍の再進行を有意に阻害する。また図３Ｂの結果によると、化合物３５ｄを単独で処理しても、化合物３５ｄとオシメルチニブを合わせて治療しても、マウスの体重が有意に減少しない。

【0046】

以上より、本発明は、肺癌の治療薬の製造に利用可能な医薬組成物の新たな使用を提供する。前述の医薬組成物は、ジアリールヘプタン系化合物又はその医学的に許容できる塩類を含み、それは、ＥＧＦＲ遺伝子変異型の非小細胞肺癌細胞及びＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する非小細胞肺癌細胞の成長を阻害することができ、肺癌の治療薬を製造するためのであり、且つそれはＥＧＦＲ－ＴＫＩｓと合わせて使用する場合に相乗効果を有し、肺癌、特にＥＧＦＲ遺伝子変異があり且つＥＧＦＲ－ＴＫＩｓに対して薬物耐性を有する肺癌を治療する有効性を更に向上させることができ、バイオメディカルヘルスケア市場での活用が期待される。

【0047】

本発明は、実施形態で以上のように開示されたが、それは本発明を限定するものではなく、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができ、よって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲に定義された範囲を基準とする。

【手続補正3】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【国際調査報告】