特表 2023-554592 ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２と宿主細胞の表面との相互作用を調節するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-12-28

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２と宿主細胞の表面との相互作用を調節するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20231221BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20231221BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20231221BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20231221BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20231221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231221BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231221BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20231221BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20231221BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00 ZNA

A61K31/713

A61K31/7088

A61K39/395 D

A61P31/14

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61P25/00

A61K45/06

C12N15/113 140Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023530172

(86)(22)【出願日】2021-11-23

(85)【翻訳文提出日】2023-07-05

(86)【国際出願番号】 US2021060464

(87)【国際公開番号】W WO2022109441

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/117,440

(32)【優先日】2020-11-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＵＮＩＸ

３．ＳＵＰＥＲＤＥＸ

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】マルティネス－マルティン， ナディア

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084AA19

4C084AA20

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA011

4C084ZB032

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC082

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC421

4C085AA13

4C085BB41

4C085BB43

4C085EE01

4C086AA01

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZB21

4C086ZB33

(57)【要約】

本明細書に提供されるのは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質と原形質膜に発現された宿主細胞のタンパク質との間の相互作用を調節することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療又は予防する方法、及びそのような相互作用モジュレーターを同定する方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体に対して有効量のコクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）アンタゴニスト、インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）アンタゴニスト、又はインターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２（ＩＬ１ＲＡＰＬ２）アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療する方法。

【請求項2】

個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させる方法。

【請求項3】

投与することが、個体の細胞を有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させる方法。

【請求項5】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

抑制性核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ペプチドである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対するＣＮＴＮ１、Ｉｌ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項７及び１０から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

二重特異性抗体が、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防方法。

【請求項19】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ペプチドである、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項２１及び２４から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

個体に対して有効量のＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防方法。

【請求項33】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項３２又は３３に記載の方法。

【請求項35】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ペプチドである、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項３５に記載の方法。

【請求項39】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

抗体又はその抗原結合断片がＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項３５及び３８から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

二重特異性抗体が、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防方法。

【請求項47】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項４６又は４７に記載の方法。

【請求項49】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ペプチドである、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項４９に記載の方法。

【請求項53】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項４９及び５２から５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項５２から５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９を有している、請求項１から５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

個体に対して少なくとも１つの追加的療法を投与することをさらに含む、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与される、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

少なくとも１つの追加的療法が、ＡＣＥ２アンタゴニストである、請求項６２又は６３に記載の方法。

【請求項65】

少なくとも１つの追加的療法が、ニューロピリン－２（ＮＲＰ２）アンタゴニストである、請求項６２又は６３に記載の方法。

【請求項66】

少なくとも１つの追加的療法が、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である、請求項６２又は６３に記載の方法。

【請求項67】

支持療法が、酸素療法を含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

抗ウイルス療法が、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項69】

コルチコステロイド療法が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項70】

コルチコステロイド療法が、低用量コルチコステロイド療法である、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

臨床転帰に、標準治療（ＳＯＣ）と比較してより大きな改善を達成する、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

臨床転帰が、≦２の早期警戒スコア２（ＮＥＷＳ２）が２４時間維持されることと定義される臨床的改善までの時間（ＴＴＣＩ）である、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

臨床転帰が、機械的人工呼吸の発生である、請求項７１又は７２に記載の方法。

【請求項74】

臨床転帰が、集中治療室（ＩＣＵ）滞在の発生である、請求項７１から７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

臨床転帰が、ＩＣＵ滞在の期間である、請求項７１から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

臨床転帰が、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である、請求項７１から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

臨床転帰が、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である、請求項７１から７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

臨床転帰が、酸素補給の持続時間である、請求項７１から７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

臨床転帰が、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）の発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される、請求項７１から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

安全性の転帰が、有害事象の発生と重症度；重症度が、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

ＳＯＣが、支持療法、１つ以上の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ以上の低用量コルチコステロイドの投与を含む、請求項７１から８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

個体がヒトである、請求項１から８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法であって：
（ａ）候補モジュレーターを提供することと；
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させることと；
（ｃ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのタンパク質の結合を測定することと
を含み、候補モジュレーターの存在下での結合が、候補モジュレーターの非存在下での結合と比べて増加又は減少している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターとして同定される、方法。

【請求項85】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターを同定する方法であって：
（ａ）候補モジュレーターを提供すること；
（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させることと；
（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの下流活性を測定すること
を含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターとして同定される、方法。

【請求項86】

ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターを同定する方法であって：
（ａ）候補モジュレーターを提供することと；
（ｂ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を可能にする条件下で接触させることと；
（ｃ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を測定すること
を含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターとして同定される、方法。

【請求項87】

結合の増加又は減少が、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である、請求項８４に記載の方法。

【請求項88】

モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の阻害剤である、請求項８４から８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

下流活性の変化が、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である、請求項８５又は８６に記載の方法。

【請求項90】

モジュレーターが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項８４から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項９０に記載の方法。

【請求項93】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する、請求項９０又は９２に記載の方法。

【請求項94】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項９０又は９２に記載の方法。

【請求項95】

下流活性が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である、請求項８５から９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

感染が、モジュレーターの存在下で減少する、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

感染が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のシュードタイプ粒子を使用してウイルス感染アッセイ又はウイルス侵入アッセイで測定して少なくとも４０％減少する、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項８４から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

モジュレーターが、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する抗体又はその抗原結合断片である、請求項８４から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用の単離されたモジュレーターであって、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の結合を、モジュレーターの非存在下での結合と比べて減少させるモジュレーター。

【請求項101】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の単離されたモジュレーターであって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を、モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化させるモジュレーター。

【請求項102】

結合の減少が、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である、請求項１００に記載のモジュレーター。

【請求項103】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の阻害剤である、請求項１００から１０２のいずれか一項に記載のモジュレーター。

【請求項104】

下流活性の変化が、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である、請求項１０３に記載のモジュレーター。

【請求項105】

小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１００から１０４のいずれか一項に記載のモジュレーター。

【請求項106】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項１０５に記載のモジュレーター。

【請求項107】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項１０５に記載のモジュレーター。

【請求項108】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する、請求項１０５又は１０７に記載のモジュレーター。

【請求項109】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１０５又は１０７に記載のモジュレーター。

【請求項110】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１０５及び１０７から１０９のいずれか一項に記載のモジュレーター。

【請求項111】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１１０に記載のモジュレーター。

【請求項112】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療するための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用。

【請求項113】

個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させるための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用。

【請求項114】

医薬が、個体の細胞を、有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることにより投与されるように適合される、請求項１１３に記載の使用。

【請求項115】

個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させるための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用。

【請求項116】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１１２から１１５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項117】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１１２から１１６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項118】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１１２から１１７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項119】

抑制性核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である、請求項１１８に記載の使用。

【請求項120】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ペプチドである、請求項１１８に記載の使用。

【請求項121】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項１１８に記載の使用。

【請求項122】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項１２１に記載の使用。

【請求項123】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１２１に記載の使用。

【請求項124】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１２１に記載の使用。

【請求項125】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１、Ｉｌ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１２４に記載の使用。

【請求項126】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項１１８及び１２１から１２５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項127】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１２１から１２４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項128】

二重特異性抗体が、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１２７に記載の使用。

【請求項129】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用。

【請求項130】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１２９に記載の使用。

【請求項131】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、個体における神経組織ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１２９又は１３０に記載の使用。

【請求項132】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１２９から１３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項133】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項１３２に記載の使用。

【請求項134】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ペプチドである、請求項１３２に記載の使用。

【請求項135】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項１３２に記載の使用。

【請求項136】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項１３５に記載の使用。

【請求項137】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１３５に記載の使用。

【請求項138】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対する ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１３７に記載の使用。

【請求項139】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項１３８に記載の使用。

【請求項140】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項１３２及び１３５から１３９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項141】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１３５から１３９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項142】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項１４１に記載の使用。

【請求項143】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの使用。

【請求項144】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、請求項１４３に記載の使用。

【請求項145】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１４３又は１４４に記載の使用。

【請求項146】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１４３から１４５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項147】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項１４６に記載の使用。

【請求項148】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ペプチドである、請求項１４６に記載の使用。

【請求項149】

ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項１４６に記載の使用。

【請求項150】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項１４９に記載の使用。

【請求項151】

抗体又はその抗原結合断片がＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項１４９に記載の使用。

【請求項152】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項１５１に記載の使用。

【請求項153】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項１５２に記載の方法。

【請求項154】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項１４６及び１４９から１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１４９から１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項156】

二重特異性抗体が、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項１５５に記載の使用。

【請求項157】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの使用。

【請求項158】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１５７に記載の使用。

【請求項159】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１５７又は１５８に記載の使用。

【請求項160】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１５７から１５９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項161】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項１６０に記載の使用。

【請求項162】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ペプチドである、請求項１６０に記載の使用。

【請求項163】

ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、抗体又はその抗原結合断片である、請求項１６０に記載の使用。

【請求項164】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項１６３に記載の使用。

【請求項165】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項１６３に記載の使用。

【請求項166】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対する ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項１６５に記載の使用。

【請求項167】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項１６６に記載の使用。

【請求項168】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項１６０及び１６３から１６７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項169】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項１６３から１６７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項170】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項１６９に記載の使用。

【請求項171】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９を有している、請求項１１２から１７０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項172】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している、請求項１７１に記載の使用。

【請求項173】

医薬が、少なくとも１つの追加的療法と共に個体に投与されるように適合される、請求項１１２から１７２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項174】

医薬が、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与されるように適合される、請求項１７３に記載の使用。

【請求項175】

少なくとも１つの追加的療法が、ＡＣＥ２アンタゴニストである、請求項１７３又は１７４に記載の使用。

【請求項176】

少なくとも１つの追加的療法が、ＮＲＰ２アンタゴニストである、請求項１７３又は１７４に記載の使用。

【請求項177】

少なくとも１つの追加的療法が、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である、請求項１７３又は１７４に記載の使用。

【請求項178】

支持療法が、酸素療法を含む、請求項１７７に記載の使用。

【請求項179】

抗ウイルス療法が、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７７に記載の使用。

【請求項180】

コルチコステロイド療法が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１７７に記載の使用。

【請求項181】

コルチコステロイド療法が、低用量コルチコステロイド療法である、請求項１７７に記載の使用。

【請求項182】

治療が、ＳＯＣと比較してより大きな改善を達成する、請求項１１２から１８１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項183】

臨床転帰が、≦２のＮＥＷＳ２が２４時間維持されることと定義されるＴＴＣＩである、請求項１８２に記載の使用。

【請求項184】

臨床転帰が、機械的人工呼吸の発生である、請求項１８２又は１８３に記載の使用。

【請求項185】

臨床転帰が、ＩＣＵ滞在の発生である、請求項１８２から１８４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項186】

臨床転帰が、ＩＣＵ滞在の期間である、請求項１８２から１８５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項187】

臨床転帰が、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である、請求項１８２から１８６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項188】

臨床転帰が、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である、請求項１８２から１８７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項189】

臨床転帰が、酸素補給の持続時間である、請求項１８２から１８８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項190】

臨床転帰が、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、ＥＣＭＯの発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される、請求項１８２から１８９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項191】

治療が、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる、請求項１１２から１９０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項192】

安全性の転帰が、有害事象の発生と重症度；重症度がＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される、請求項１９１に記載の使用。

【請求項193】

ＳＯＣが、支持療法、１つ以上の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ以上の低用量コルチコステロイドの投与を含む、請求項１８２から１９２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項194】

個体がヒトである、請求項１１２から１９３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項195】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療することにおける使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項196】

個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させることにおける使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項197】

個体の細胞を、有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることにより投与される、請求項１９６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項198】

個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させることにおける使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項199】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項１９５から１９８のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項200】

個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項１９５から１９９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項201】

小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項１９５から２００のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項202】

抑制性核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である、請求項２０１に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項203】

ペプチドである、請求項２０１に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項204】

抗体又はその抗原結合断片である、請求項２０１に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項205】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項２０４に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項206】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項２０４に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項207】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２０６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項208】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１、Ｉｌ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２０７に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項209】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項２０１及び２０４から２０８のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項210】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項２０４から２０８のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項211】

二重特異性抗体が、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項２１０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項212】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防における使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項213】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項２１２に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項214】

個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項２１２又は２１３に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項215】

小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項２１２から２１４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項216】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項２１５に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項217】

ペプチドである、請求項２１５に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項218】

抗体又はその抗原結合断片である、請求項２１５に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項219】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する、請求項２１８に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項220】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項２１８に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項221】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２２０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項222】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する、請求項２２１に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項223】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項２１５及び２１８から２２２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項224】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項２１８から２２２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項225】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する、請求項２２４に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項226】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防における使用のための、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項227】

ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、請求項２２６に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項228】

個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項２２６又は２２７に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項229】

小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項２２６から２２８のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項230】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項２２９に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項231】

ペプチドである、請求項２２９に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項232】

抗体又はその抗原結合断片である、請求項２２９に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項233】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項２３２に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項234】

抗体又はその抗原結合断片がＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項２３２に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項235】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項２３４に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項236】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項２３５に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項237】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項２２９及び２３２から２３６のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項238】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項２３２から２３６のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項239】

二重特異性抗体が、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項２３８に記載の使用のためのＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項240】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防における使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項241】

（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストが、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は
（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストが、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる、
請求項２４０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項242】

個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる、請求項２４０又は２４１に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項243】

小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である、請求項２４０から２４２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項244】

抑制性核酸が、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである、請求項２４３に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項245】

ペプチドである、請求項２４３に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項246】

抗体又はその抗原結合断片である、請求項２４３に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項247】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する、請求項２４６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項248】

抗体又はその抗原結合断片が、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項２４６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項249】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項２４８に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項250】

抗体又はその抗原結合断片が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する、請求項２４９に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項251】

抗原結合断片が、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである、請求項２４３及び２４６から２５０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項252】

抗体が、二重特異性抗体である、請求項２４６から２５０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項253】

二重特異性抗体が、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する、請求項２５２に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト。

【請求項254】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９を有する、請求項１９５から２５３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項255】

個体が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する、請求項２５４に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項256】

少なくとも１つの追加的療法が個体に適用される、請求項１９５から２５５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項257】

少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与される、請求項２５６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項258】

少なくとも１つの追加的療法が、ＡＣＥ２アンタゴニストである、請求項２５６又は２５７に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項259】

少なくとも１つの追加的療法が、ＮＲＰ２アンタゴニストである、請求項２５６又は２５７に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項260】

少なくとも１つの追加的療法が、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である、請求項２５６又は２５７に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項261】

支持療法が、酸素療法を含む、請求項２６０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項262】

抗ウイルス療法が、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２６０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項263】

コルチコステロイド療法が、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２６０に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項264】

コルチコステロイド療法が、低用量コルチコステロイド療法である、請求項２６３に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項265】

使用が、ＳＯＣと比較して、臨床転帰により大きな改善を達成する、請求項１９５から２６４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項266】

臨床転帰が、≦２のＮＥＷＳ２が２４時間維持されることと定義されるＴＴＣＩである、請求項２６５に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項267】

臨床転帰が、機械的人工呼吸の発生である、請求項２６５又は２６６に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項268】

臨床転帰が、ＩＣＵ滞在の発生である、請求項２６５から２６７のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項269】

臨床転帰が、ＩＣＵ滞在の期間である、請求項２６５から２６８のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項270】

臨床転帰が、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である、請求項２６５から２６９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項271】

臨床転帰が、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である、請求項２６５から２７０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項272】

臨床転帰が、酸素補給の持続時間である、請求項２６５から２７１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項273】

臨床転帰が、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、ＥＣＭＯの発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される、請求項２６５から２７２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項274】

使用が、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰と関連付けられる、請求項１９５から２７３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項275】

安全性の転帰が、有害事象の発生と重症度；重症度がＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される、請求項２７４に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項276】

ＳＯＣが、支持療法、１つ以上の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ以上の低用量コルチコステロイドの投与を含む、請求項２６５から２７５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【請求項277】

個体が、ヒトである、請求項１９５から２７６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月２３日に出願された米国特許出願第６３／１１７，４４０号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２１年１１月１９日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２１３ＷＯ５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１０＿４＿２１＿ＳＴ２５であり、サイズは２９，６７９バイトである。

【0003】

発明の分野
本明細書に提供されるのは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質と原形質膜に発現された宿主細胞のタンパク質との間の相互作用を調節することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療又は予防する方法、及びそのような相互作用のモジュレーターを同定する方法である。

【背景技術】

【0004】

コロナウイルス（ＣｏＶ）は、正鎖ＲＮＡウイルスであり、エンベロープ上にスパイク状の糖タンパク質が存在するため、電子顕微鏡では王冠のように見える。コロナウイルスは、一般的な風邪から、より深刻な症状、例えば中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ ＣｏＶ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）に及ぶ病気を引き起こすウイルスの大きなファミリーである。

【0005】

ＣＯＶＩＤ－１９は、「新型コロナウイルス感染症２０１９（ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９）」の頭文字をとったものであり、これまでヒトには確認されたことのない新型コロナウイルス株（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））によって引き起こされ、世界保健機関（ＷＨＯ）によって２０２０年２月１１日に新たに命名された。原因不明の下気道感染症の流行は、中国湖北省最大の都市圏である武漢で初めて検出され、２０１９年１２月３１日にＷＨＯ中国国事務所に報告された。その後、２０２０年３月１１日にＷＨＯによってパンデミックが宣言された。ＷＨＯによれば、２０２０年１１月１６日の時点で、全世界で５４００万件のＣＯＶＩＤ－１９の症例が報告され、死者は１３２万人を超えていた。２０２１年１１月１６日の時点では、全世界で２億５千３百万件を超えるＣＯＶＩＤ－１９の症例が報告され、死者は５百万人を超えていた。

【0006】

集中的な研究努力にもかかわらず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入及び感染症の開始を媒介する宿主細胞受容体及び細胞因子については依然として多くが不明なままであり、その一因は、膜タンパク質インタラクトームの研究のための感受性の高い技術が不足していることである。このような不十分な理解により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療及び予防のための治療的に有効な選択肢は不足している。

【0007】

大部分の研究及び医薬開発の努力は、コロナウイルスの侵入に関与していることが知られている哺乳動物細胞の表面発現タンパク質アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に集中していた；しかしながら、蓄積される証拠は、ＡＣＥ２の発現パターンでは説明のつかないＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の多臓器向性を示している。例えば、研究により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が神経組織に感染する可能性が示されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１と比べて上昇した割合の患者が、片頭痛、嗅覚と味覚の機能不全から意識障害に及ぶ神経症状を示している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の拡張された向性及び伝播性は、現在未知のさらなる宿主因子、例えば、低いＡＣＥ２発現レベルを有する細胞の感染を促す因子、又は感染のＡＣＥ２に依存しないルートに関与する因子との相互作用に起因している可能性がある。

【0008】

したがって、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の新規の相互作用パートナーを同定する方法；新規の相互作用のモジュレーターを同定するための方法；及びそのような相互作用のモジュレーターを使用してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療又は予防するための方法に対する満たされていない需要が存在している。

【発明の概要】

【0009】

一態様において、本開示は、個体に対して有効量のコクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）アンタゴニスト、インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）アンタゴニスト、又はインターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２（ＩＬ１ＲＡＰＬ２）アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療する方法を特徴とする。

【0010】

別の態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させる方法を特徴とする。

【0011】

いくつかの態様では、投与することは、個体の細胞を有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることを含む。

【0012】

別の態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させる方法を特徴とする。

【0013】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0014】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0015】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。

【0016】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0017】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対するＣＮＴＮ１、Ｉｌ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0018】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0019】

別の態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防の方法を特徴とする。

【0020】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0021】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0022】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0023】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0024】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0025】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0026】

別の態様では、本開示は、個体に対して有効量のＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防の方法を特徴とする。

【0027】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0028】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0029】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0030】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0031】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0032】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0033】

別の態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防の方法を特徴とする。

【0034】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0035】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0036】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0037】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0038】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0039】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0040】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。

【0041】

いくつかの態様では、方法は、個体に対して少なくとも１つの追加的療法を適用することをさらに含む。いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与される。

【0042】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＡＣＥ２アンタゴニストである。

【0043】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ニューロピリン－２（ＮＲＰ２）アンタゴニストである。

【0044】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である。

【0045】

いくつかの態様では、支持療法は、酸素療法を含む。

【0046】

いくつかの態様では、抗ウイルス療法は、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む。

【0047】

いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、低用量コルチコステロイド療法である。

【0048】

いくつかの態様では、方法は、標準治療（ＳＯＣ）と比較して臨床転帰により大きな改善を達成する。

【0049】

いくつかの態様では、臨床転帰は、≦２の早期警戒スコア２（ＮＥＷＳ２）が２４時間維持されることと定義される臨床的改善までの時間（ＴＴＣＩ）である。

【0050】

いくつかの態様では、臨床転帰は、機械的人工呼吸の発生である。

【0051】

いくつかの態様では、臨床転帰は、集中治療室（ＩＣＵ）滞在の発生である。

【0052】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の期間である。

【0053】

いくつかの態様では、臨床転帰は、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である。

【0054】

いくつかの態様では、臨床転帰は、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である。

【0055】

いくつかの態様では、臨床転帰は、酸素補給の持続時間である。

【0056】

いくつかの態様では、臨床転帰は、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）の発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される。

【0057】

いくつかの態様では、方法は、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる。

【0058】

いくつかの態様では、安全性の転帰は、有害事象の発生と重症度；重症度が、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される。

【0059】

いくつかの態様では、ＳＯＣは、支持療法、１つ以上の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ以上の低用量コルチコステロイドの投与を含む。

【0060】

いくつかの態様では、個体はヒトである。

【0061】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；並びに（ｃ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのタンパク質の結合を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での結合が、候補モジュレーターの非存在下での結合と比べて増加又は減少している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターとして同定される。

【0062】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0063】

別の態様では、本開示は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は：（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0064】

いくつかの態様では、結合の増加又は減少は、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である。

【0065】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の阻害剤である。いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。

【0066】

いくつかの態様では、モジュレーターは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0067】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0068】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0069】

いくつかの態様では、下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。いくつかの態様では、感染は、モジュレーターの存在下で減少する。いくつかの態様では、感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のシュードタイプ粒子を使用してウイルス感染アッセイ又はウイルス侵入アッセイで測定して少なくとも４０％減少する。

【0070】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する抗体又はその抗原結合断片である。

【0071】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する抗体又はその抗原結合断片である。

【0072】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の結合を、モジュレーターの非存在下での結合と比べて減少させる。

【0073】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を、モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化させる。

【0074】

いくつかの態様では、結合の減少は、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である。

【0075】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の阻害剤である。

【0076】

いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。

【0077】

いくつかの態様では、モジュレーターは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。

【0078】

いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0079】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0080】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0081】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0082】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療するための医薬の製造におけるＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0083】

別の態様では、本開示は、個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させるための医薬の製造におけるＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0084】

いくつかの態様では、医薬は、個体の細胞を、有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることにより投与されるように適合される。

【0085】

別の態様では、本開示は、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させるための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0086】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0087】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染症と比べて減少させる。

【0088】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。

【0089】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0090】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0091】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。

【0092】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。

【0093】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。

【0094】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0095】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0096】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0097】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0098】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0099】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。

【0100】

いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0101】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0102】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0103】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する

【0104】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。

【0105】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0106】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0107】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0108】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0109】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0110】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0111】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0112】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0113】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。

【0114】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。

【0115】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0116】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0117】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防のための医薬の製造における、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの使用を特徴とする。

【0118】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0119】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0120】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0121】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0122】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0123】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。

【0124】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。

【0125】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0126】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0127】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。

【0128】

いくつかの態様では、医薬は、少なくとも１つの追加的療法と共に個体に投与されるように適合される。いくつかの態様では、医薬は、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与されるように適合される。

【0129】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＡＣＥ２アンタゴニストである。

【0130】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＮＲＰ２アンタゴニストである。

【0131】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である。

【0132】

いくつかの態様では、支持療法は、酸素療法を含む。

【0133】

いくつかの態様では、抗ウイルス療法は、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む。

【0134】

いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む。

【0135】

いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、低用量コルチコステロイド療法である。

【0136】

いくつかの態様では、治療は、ＳＯＣと比較して、臨床転帰により大きな改善を達成する。

【0137】

いくつかの態様では、臨床転帰は、≦２のＮＥＷＳ２が２４時間維持されることと定義されるＴＴＣＩである。

【0138】

いくつかの態様では、臨床転帰は、機械的人工呼吸の発生である。

【0139】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の発生である。

【0140】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の期間である。

【0141】

いくつかの態様では、臨床転帰は、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である。

【0142】

いくつかの態様では、臨床転帰は、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である。

【0143】

いくつかの態様では、臨床転帰は、酸素補給の持続時間である。

【0144】

いくつかの態様では、臨床転帰は、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、ＥＣＭＯの発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される。

【0145】

いくつかの態様では、治療は、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる。

【0146】

いくつかの態様では、安全性の転帰は、有害事象の発生と重症度；重症度がＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される。

【0147】

いくつかの態様では、ＳＯＣは、支持療法、１つ又は複数の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ又は複数の低用量コルチコステロイドの投与を含む。

【0148】

いくつかの態様では、個体はヒトである。

【0149】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療することにおける使用のためのＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを特徴とする。

【0150】

別の態様では、本開示は、個体の細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させることにおける使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを特徴とする。

【0151】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体の細胞を、有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることにより投与される。

【0152】

別の態様では、本開示は、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させることにおける使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを特徴とする。

【0153】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0154】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染症と比べて減少させる。

【0155】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。

【0156】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0157】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0158】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。

【0159】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、Ｉｌ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対する結合を阻害する。

【0160】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0161】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0162】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経組織の二次感染の予防における使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを特徴とする。

【0163】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0164】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0165】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0166】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0167】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0168】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。

【0169】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。

【0170】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0171】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0172】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染の予防における使用のための、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを特徴とする。

【0173】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0174】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0175】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0176】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0177】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0178】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。

【0179】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。

【0180】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0181】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0182】

別の態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防における使用のための、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを特徴とする。

【0183】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。

【0184】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。

【0185】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0186】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0187】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0188】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。

【0189】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。

【0190】

いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0191】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。

【0192】

いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１、（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１、又は（ｃ）ＣＮＴＮ１とＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0193】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。

【0194】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。

【0195】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法が、個体に適用される。

【0196】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与される。

【0197】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＡＣＥ２アンタゴニストである。

【0198】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＮＲＰ２アンタゴニストである。

【0199】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、支持療法、抗ウイルス療法、又はコルチコステロイド療法である。

【0200】

いくつかの態様では、支持療法は、酸素療法を含む。

【0201】

いくつかの態様では、抗ウイルス療法は、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせを含む。

【0202】

いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、低用量コルチコステロイド療法である。

【0203】

いくつかの態様では、使用は、ＳＯＣと比較して、臨床転帰により大きな改善を達成する。

【0204】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＮＥＷＳ２≦２が２４時間維持されることと定義されるＴＴＣＩである。

【0205】

いくつかの態様では、臨床転帰は、機械的人工呼吸の発生である。

【0206】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の発生である。

【0207】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の期間である。

【0208】

いくつかの態様では、臨床転帰は、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である。

【0209】

いくつかの態様では、臨床転帰は、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である。

【0210】

いくつかの態様では、臨床転帰は、酸素補給の持続時間である。

【0211】

いくつかの態様では、臨床転帰は、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、ＥＣＭＯの発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される。

【0212】

いくつかの態様では、使用は、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる。

【0213】

いくつかの態様では、安全性の転帰は、有害事象の発生と重症度；重症度がＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される。

【0214】

いくつかの態様では、ＳＯＣは、支持療法、１つ又は複数の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ又は複数の低用量コルチコステロイドの投与を含む。

【0215】

いくつかの態様では、個体はヒトである。

【図面の簡単な説明】

【0216】

【図1A】ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ２を一過性発現する細胞の表面に結合した蛍光標識された組み換え単量体外部ドメイン（単量体）又は蛍光標識された四量体外部ドメイン（四量体）として発現されるＰＤ－Ｌ１の蛍光性シグナルを示す一組の代表的な顕微鏡写真と、図示される四量体又は単量体の濃度でのアッセイにおいて正規化された蛍光強度の定量化を示す一対のグラフ（上）である。

【図1B-C】図１Ｂは、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ又はＣＤ２２６を一過性発現する細胞の表面に結合した蛍光標識された組み換え単量体外部ドメイン（単量体）又は蛍光標識された四量体外部ドメイン（四量体）として発現されるＰＶＲの蛍光性シグナルを示す一組の代表的な顕微鏡写真と、図示される四量体又は単量体の濃度でのアッセイにおいて正規化された蛍光強度の定量化を示すグラフ（上）である。図１Ｃは、タグの付いていない完全長膜貫通タンパク質と、糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）リンカー（ｇＤ－ＧＰＩタグ）に融合した膜貫通タンパク質の外部ドメインを含むコンストラクトとを示す概略図である。

【図1D】受容体－リガンド発見のための自動化された細胞ベースのプラットフォームの設計を示す概略図である。（１）ｇＤ－ＧＰＩタグに融合した外部ドメインとして発現された、略１，２００の固有のＳＴＭ受容体及び選択されたアイソフォームからなるライブラリー（ＳＴＭライブラリー）を示している。（２）組み換え外部ドメインとして発現され、ビオチン化され、結合活性を上昇させるために蛍光性ストレプトアビジン（ＳＡ）を使用して四量体化された、代表的なクエリータンパク質を示している。（３）ＴＭライブラリーのｇＤ－ＧＰＩタグ付き外部ドメインが哺乳動物細胞の表面に発現され、四量体化されたクエリータンパク質と接触しているウェルを含むプレートを示している。細胞表面に対するクエリータンパク質四量体の結合は、蛍光性シグナルを測定することによって検出された。個々のウェルからの画像は、ハイコンテンツ顕微鏡を使用して取得される（４）。蛍光性シグナルの強度は、各画像について計算されており、原形質膜に発現される各受容体に結合するクエリータンパク質を表している（５）。データ分析とヒットコーリングに続いて、新規の相互作用物質が、表面プラズモン共鳴といった直交技術を使用して確認される（６）。

【図1E】ＳＴＭライブラリーのタンパク質の各々に対する四量体化された外部ドメインとして発現された、受容体Ｂ７－Ｈ３の結合に関するアッセイの２つの複写物を示す交差プロットである。各円は、ライブラリー中の固有の受容体に結合するクエリータンパク質を表している。固有の高スコアのヒットを赤で示す。グレーで示されたヒットは、経験的に決定された非特異的バインダーである。

【図1F】ＳＴＭライブラリーのタンパク質の各々に対する四量体化された外部ドメインとして発現された、分泌因子ＧＤＦ１５の結合に関するアッセイの２つの複写物を示す交差プロットである。各円は、ライブラリー中の固有の受容体に結合するクエリータンパク質を表している。固有の高スコアのヒットを赤で示す。グレーで示されたヒットは、経験的に決定された非特異的バインダーである。

【図2A】ＳＴＭライブラリーのタンパク質の各々に対する四量体化された外部ドメインとして発現された、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）スパイクタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）の結合に関するアッセイの２つの複写物を示す交差プロットである。各円は、ライブラリー中の固有の受容体に結合するクエリータンパク質を表している。固有の高スコアのヒットを赤で示す。ＡＣＥ２、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、コクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）、及びニューロピリン－２（ＮＲＰ２）が、高スコアのヒットとして同定された。

【図2B】ＳＴＭライブラリーのタンパク質の各々に対する四量体化された外部ドメインとして発現された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１ ＲＢＤの結合に関するアッセイの２つの複写物を示す交差プロットである。各円は、ライブラリー中の固有の受容体に結合するクエリータンパク質を表している。固有の高スコアのヒットを赤で示す。ＡＣＥ２が、高スコアのヒットとして同定された。

【図2C】完全長ＡＣＥ２、完全長ＩＬ１２ＲＢ１、ｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＩＬ１２ＲＢ１、ｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＣＮＴＮ１、完全長ＩＬ１ＲＡＰＬ２、完全長ＮＲＰ２、及びｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＮＲＰ２を発現する細胞の表面に結合した、蛍光標識された四量体外部ドメインとして発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤ（Ｃｏｖ－２ ＲＢＤ）を示す、一組の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真である。トランスフェクトされていない細胞がコントロールとして示されている。細胞は、濃度５０ｎＭでＲＢＤ四量体と接触させた。赤色：ＲＢＤ四量体。青色：核。スケールバー＝５０μＭ。

【図2D】完全長ＡＣＥ２、完全長ＩＬ１２ＲＢ１、ｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＩＬ１２ＲＢ１、ｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＣＮＴＮ１、完全長ＩＬ１ＲＡＰＬ２、完全長ＮＲＰ２、及びｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＮＲＰ２を発現する細胞の表面に結合した、蛍光標識された四量体外部ドメインとして発現されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤ（Ｃｏｖ－１ ＲＢＤ）を示す、一組の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真である。トランスフェクトされていない細胞がコントロールとして示されている。細胞は、濃度５０ｎＭでＲＢＤ四量体と接触させた。赤色：ＲＢＤ四量体。青色：核。スケールバー＝５０μＭ。

【図2E】ＡＣＥ２、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、又はＩＬ１２ＲＢ１に対するＣｏｖ－１ ＲＢＤ（グレー）又はＣｏｖ－２ ＲＢＤ（赤色）の結合を示す、一組の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）のプロットである。ＲＢＤタンパク質は、センサーチップに固定化され、図示の結合パートナーは、濃度５００ｎＭで、可溶型被分析物として使用される組み換えＦｃタグ付きタンパク質として提供された。ＩＬ１２ＲＢ１に対する結合を試験するため、ビオチン化されたＲＢＤタンパク質は、ストレプトアビジンセンサー上に捕捉され、バイオレイヤー干渉法を使用して可溶型ＩＬ２１ＲＢ１－Ｆｃに対する結合について分析された。

【図2F】完全長ＡＣＥ２、完全長ＩＬ１２ＲＢ１、ｇＤ－ＧＰＩに融合した外部ドメインとして発現されるＣＮＴＮ１、完全長ＩＬ１ＲＡＰＬ２、及び完全長ＮＲＰ２を発現する細胞の表面に結合した、蛍光標識された四量体として発現される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１スパイク三量体（Ｃｏｖ－１三量体）を示す、一組の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真である。トランスフェクトされていない細胞がコントロールとして示されている。細胞は、濃度２５ｎＭでＲＢＤ四量体と接触させた。赤色：ＲＢＤテトラマー。青色：核。スケールバー＝５０μＭ。

【図3A】ヒト組織全体のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイク結合パートナーのＲＮＡ発現を示すドットプロットである（Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＡｔｌａｓからのＲＮＡｓｅｑデータ）。正規化された発現レベルが、ドットの大きさによって示されている。

【図3B】健常な個体の３６の異なる組織型中の単一細胞（ｓｃ）ＲＮＡｓｅｑデータにおけるＡＣＥ２及び追加のスパイクタンパク質受容体である、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＮＲＰ２及びＣＮＴＮ１の発現を示すドットプロットである。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータはＧＳＥ１３４５５から得られた。発現レベルは、ドットの大きさによって示される。

【図3C】図示の細胞型におけるＡＣＥ２及びＣＮＴＮ１の発現レベルを示すバブルプロットである。Ｎ＝２６。バブルの大きさは、受容体を発現する細胞の数を表す。バブルの大きさは、スパイクタンパク質受容体を発現する細胞の数を表す。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、ＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【図3D】図示の細胞型におけるＡＣＥ２及びＮＲＰ２の発現レベルを示すバブルプロットである。Ｎ＝２６。バブルの大きさは、受容体を発現する細胞の数を表す。バブルの大きさは、スパイクタンパク質受容体を発現する細胞の数を表す。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、ＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【図3E】健常な個体及びＣＯＶＩＤ－１９患者（ｎ＝陽性４３０、陰性５４）の鼻咽頭中のウイルス負荷（なし（健常な個体）、低、中、又は高）により、ＡＣＥ２、ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ２ 及びＩＬ１２ＲＢ１の正規化された発現レベルを示す、一組のバイオリン図である。各ドットは、個々の試料を表す。低、中、及び高ウイルス負荷間の統計的有意性は、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定によって計算されている（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。ＮＳ、有意性なし。ＲＮＡｓｅｑデータはＧＳＥ１５２０７５から得られた。

【図3F】脈絡叢由来の異なる細胞クラスターにおけるＮＲＰ２の発現を示す一組のバイオリン図（上のパネル）と、脈絡叢から収集された各細胞型における、非ウイルス性の個体とＣＯＶＩＤ－１９に感染した個体との間のＮＲＰ２の差次的な遺伝子発現を示す一組のスプリットバイオリン図（下のパネル）である。（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１。）ＮＳ、有意性なし。

【図3G】脳実質由来の異なる細胞クラスターにおけるＮＲＰ２の発現を示す一組のバイオリン図（上のパネル）と、脳実質から収集された各細胞型における、非ウイルス性の個体とＣＯＶＩＤ－１９に感染した個体との間のＮＲＰ２の差次的な遺伝子発現を示す一組のスプリットバイオリン図（下のパネル）である。（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１。）ＮＳ、有意性なし。

【図3H】脈絡叢由来の異なる細胞クラスターにおけるＣＮＴＮ１の発現を示す一組のバイオリン図（上のパネル）と、脈絡叢から収集された各細胞型における、非ウイルス性の個体とＣＯＶＩＤ－１９に感染した個体との間のＣＮＴＮ１の差次的な遺伝子発現を示す一組のスプリットバイオリン図（下のパネル）である。（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１。）ＮＳ、有意性なし。

【図3I】脳実質由来の異なる細胞クラスターにおけるＣＮＴＮ１の発現を示す一組のバイオリン図（上のパネル）と、脳実質から収集された各細胞型における、非ウイルス性の個体とＣＯＶＩＤ－１９に感染した個体との間のＣＮＴＮ１の差次的な遺伝子発現を示す一組のスプリットバイオリン図（下のパネル）である。（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１。）ＮＳ、有意性なし。

【図4A】コントロールベクター又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＢＤ受容体であるＡＣＥ２、ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ１又はＮＲＰ２を一過性発現するＨＥＫ／２９３Ｔ細胞のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子感染を示す一組の代表的な顕微鏡写真と、感染の定量化を示す棒グラフである。青色の棒グラフは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子の定量化を示している。グレーの棒グラフは、コントロールとして使用された水疱性口内炎ウイルスＧ（ＶＳＶ－Ｇ）シュードタイプ活性を示している。データは、ＡＣＥ２発現細胞におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２粒子及びＶＳＶ－Ｇ粒子のそれぞれの感染に対して正規化された。感染細胞は緑色で表されており；核は青色で示されている。スケールバー＝２００μｍ。多重比較のためのシダック補正を用いたＴｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ、有意性なし。

【図4B】ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＢＤ受容体であるＡＣＥ２又はＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２とを一過性発現し、ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ１、及びＮＲＰ２でトランスフェクトされたＨＥＫ／２９３Ｔ細胞のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子感染を示す、一組の代表的な顕微鏡写真と、感染の定量化を示す棒グラフである。青色の棒グラフは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子の定量化を示している。グレーの棒グラフは、コントロールとして使用されたＶＳＶ－Ｇシュードタイプ活性を示している。データは、それぞれＡＣＥ２発現細胞又はＡＣＥ２＋ＴＭＰＲＳＳ２発現細胞における感染に対して正規化された。感染細胞は緑色で表されており；核は青色で示されている。スケールバー＝２００μｍ。多重比較のためのシダック補正を用いた２日間のＡＮＯＶＡ；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ、有意性なし。

【図5】検出のための抗ｇＤ抗体を使用して測定された外部ドメイン－ｇＤ－ＧＰＩライブラリーのメンバーの表面発現（細胞あたりの蛍光強度）の定量化を示すグラフである。検出不能（発現体なし）、低、中、及び高発現体の表面染色の代表的な画像が示されている。点線は、異なる発現レベルに対する任意のカットオフ値を示す。発現は、２つの独立したアッセイを表している。

【図6A】ｇＤ－ＧＰＩタグ付き外部ドメインとして発現されたＮＲＰ１、ＮＲＰ２、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２を発現する細胞に対するＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ＲＢＤの結合を示す、一組の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真である。ＲＢＤタンパク質は、ビオチン化され、四量体化され、細胞表面に対する結合が免疫蛍光によって測定された（結合；赤色で示されている）。抗ｇＤ抗体が、原形質膜上でのＲＢＤ結合パートナーの発現を分析するために利用された（抗ｇＤ；緑色で示されている）。核は青色で表されている。画像は、濃度５０ｎＭでのＲＢＤ四量体の結合を示す。スケールバー＝５０μｍ。

【図6B】ｇＤ－ＧＰＩタグ付き外部ドメインとして発現されたＮＲＰ１、ＮＲＰ２、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２を発現する細胞に対するＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＢＤの結合を示す、一組の代表的な免疫蛍光顕微鏡写真である。ＲＢＤタンパク質は、ビオチン化され 四量体化され、細胞表面に対する結合が免疫蛍光によって測定された（結合；赤色で示されている）。抗ｇＤ抗体が、原形質膜上でのＲＢＤ結合パートナーの発現を分析するために利用された（抗ｇＤ；緑色で示されている）。核は青色で表されている。画像は、濃度５０ｎＭでのＲＢＤ四量体の結合を示す。スケールバー＝５０μｍ。

【図7A】ｎ＝４の個体由来の嗅覚細胞及び呼吸器粘膜細胞の２８，７２６の組み合わせからの遺伝子発現データを示すＵｎｉｆｏｒｍ Ｍａｎｉｆｏｌｄ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ（ＵＭＡＰ）次元削減図である。細胞クラスター表現型は、色分けされた凡例で示されている。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータはＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【図7B】図７ＡのｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットにおけるＡＣＥ２（青色）及びＣＮＴＮ１（赤色）の遺伝子発現を示すＵＭＡＰ次元削減図である。

【図7C】図７ＡのｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットにおけるＡＣＥ２（青色）及びＮＲＰ２（緑色）の遺伝子発現を示すＵＭＡＰ次元削減図である。

【図7D】図７ＡのｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットにおけるＡＣＥ２（青色）及びＩＬ１２ＲＢ１（マゼンダ色）の遺伝子発現を示すＵＭＡＰ次元削減図である。

【図7E】図７ＡのｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットにおけるＡＣＥ２（青色）及びＩＬ１ＲＡＰＬ２（オレンジ色）の遺伝子発現を示すＵＭＡＰ次元削減図である。

【図7F】図示の細胞型におけるＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１の発現レベルを示すバブルプロットである。Ｎ＝２６。バブルの大きさは、受容体を発現する細胞の数を表す。バブルの大きさは、スパイクタンパク質受容体を発現する細胞の数を表す。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、ＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【図7G】図示の細胞型におけるＡＣＥ２及びＩＬ１ＲＡＰＬ２の発現レベルを示すバブルプロットである。Ｎ＝２６。バブルの大きさは、受容体を発現する細胞の数を表す。バブルの大きさは、スパイクタンパク質受容体を発現する細胞の数を表す。ｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、ＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【図8A】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体（４３０の個体）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性の個体（５４の個体）の年齢を示す、一組のバイオリン図である。各ドットは、個々の試料を表す。統計的有意性は、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定により計算されている（＊＊ｐ＜０．０１）。

【図8B】年齢の三分位毎に階層化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性及び陰性の試料における、ＡＣＥ２、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、及びＮＲＰ２の発現レベルを示す、一組のバイオリン図である。Ｑ１：年齢２－４５；Ｑ２：年齢４６－６４；Ｑ３：年齢６５－９０＋。各ドットは、個々の試料を表す。統計的有意性は、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定により計算されている（＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、ＮＳ、有意性なし）。ＲＮＡｓｅｑデータはＧＳＥ１５２０７５から得られた。

【図9A】脈絡叢中の７つの細胞型全体の２４，０７２個の核からの遺伝子発現データを示す、一組のＵＭＡＰ次元削減図である。単一核ＲＮＡｓｅｑデータは、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２、２０２０から得られた。細胞クラスター表現型は、色分けされた凡例で示されている。脈絡叢由来のＡＣＥ２（青色）並びに（上から下へ）ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ２、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２とのＵＭＡＰＳが示されている。

【図9B】皮質実質中の８つの細胞型全体の２３，６２６個の核からの遺伝子発現データを示す、一組のＵＭＡＰ次元削減図である。単一核ＲＮＡｓｅｑデータは、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２、２０２０から得られた。細胞クラスター表現型は、色分けされた凡例で示されている。皮質実質由来のＡＣＥ２（青色）並びに（上から下へ）ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ２、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２のＵＭＡＰＳが示されている。

【図9C】図示の脈絡叢組織由来の異なる細胞クラスターにおける（上から下へ）ＡＣＥ２、ＮＲＰ２、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２の発現レベルを示す、一組のバイオリン図である。

【図9D】図示の皮質実質組織由来の異なる細胞クラスターにおける（上から下へ）ＡＣＥ２、ＮＲＰ２、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２の発現レベルを示す、一組のバイオリン図である。

【図10A】コントロールベクター又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＢＤ受容体であるＡＣＥ２、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２を一過性発現するＨＥＫ／２９３Ｔ細胞のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子感染を示す一組の代表的な顕微鏡写真と棒グラフである。青色の棒グラフは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子の定量化を示している。グレーの棒グラフは、コントロールとして使用されたＶＳＶ－Ｇシュードタイプ活性を示している。データは、ＡＣＥ２発現細胞におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２粒子及びＶＳＶ－Ｇ粒子のそれぞれの感染レベルに対して正規化された。感染細胞は緑色で表されており；核は青色で示されている。スケールバー＝２００μｍ。多重比較のためのシダック補正を用いた二元配置分散分析；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ、有意性なし。

【図10B】ＡＣＥ２又はＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２を一過性発現すし、ＩＬ１２ＲＢ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２でトランスフェクトされたＨＥＫ／２９３Ｔ細胞のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子感染を示す一組の代表的な顕微鏡写真及び棒グラフである。青色の棒グラフは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２シュードタイプ粒子の定量化を示している。グレーの棒グラフは、コントロールとして使用されたＶＳＶ－Ｇシュードタイプ活性を示している。データは、それぞれＡＣＥ２発現細胞又はＡＣＥ２＋ＴＭＰＲＳＳ２発現細胞におけるそれぞれの感染レベルに対して正規化された。感染細胞は緑色で表されており；核は青色で示されている。スケールバー＝２００μｍ。多重比較のためのシダック補正を用いた二元配置分散分析；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ、有意性なし。

【発明を実施するための形態】

【0217】

Ｉ．定義
別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記、及び他の科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図する。場合によっては、一般的に理解されている意味を有する用語が、明確にするため及び／又は参照しやすいようにするために本明細書において定義されており、本明細書におけるそのような定義の包含は、当技術分野で一般的に理解されているものとの実質的な違いを表すと必ずしも解釈されるべきではない。

【0218】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータに関する「約」の言及は、その値又はパラメータそれ自体に向けられる態様を含む（及び記述する）。

【0219】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「単離されたペプチド」とは、１つ以上の単離されたペプチドを意味する。

【0220】

本明細書及び特許請求の範囲を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数又は整数のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数又は整数のグループの除外も意味しないことが理解されるであろう。

【0221】

「コロナウイルス」は、哺乳動物（例えば、ヒト）に感染して呼吸器感染症を引き起こすウイルスである。気道に感染してヒトに呼吸器疾患（例えば、肺炎）を引き起こすことのできるコロナウイルスには、限定されないが、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすベータコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすベータコロナウイルス、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスはさらに、二次感染（例えば、神経系組織、免疫細胞、及び／又はリンパ組織の感染）を引き起こすことができる。

【0222】

「ＣＯＶＩＤ－１９」は、一般的に発熱、咳、及び息切れを特徴とし、肺炎及び呼吸不全に進行しうるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされる病気を指す。ＣＯＶＩＤ－１９疾患は、２０１９年１２月に中国の武漢で初めて確認された。一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９患者は、患者からの標本（例えば、呼吸器、血液、尿、便、他の体液標本）の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についてのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査（例えばリアルタイムＰＣＴ、ＲＴ－ＰＣＴ検査）により陽性であることが確認される。一実施態様では、患者は、例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）などによって決定されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的抗体（例えばＩｇＧ抗体及び／又はＩｇＭ抗体）を有する。ＣＯＶＩＤ－１９の同義語には、限定されないが、「新型コロナウイルス」、「２０１９年新型コロナウイルス」及び「２０１９－ｎＣｏＶ」が含まれる。

【0223】

本明細書の目的のために、「炎症」は、感染に対する免疫学的防御を指し、局所血流増加、白血球の遊走、及び化学毒素の放出によって識別される。炎症は、身体が感染症からそれ自体を守るために使用する１つの方法である。炎症の臨床的特徴には、身体の一部の発赤、熱感、腫脹、疼痛、及び機能低下が含まれる。全身的には、炎症は、発熱、関節痛と筋肉痛、臓器障害、及び倦怠感を生じさせうる。

【0224】

「肺炎」は、肺の炎症の密集部位を伴う、片肺又は両肺に炎症の炎症を指す。いくつかの態様では、肺炎は、ウイルス感染に起因している。肺炎の症状には、発熱、悪寒、痰を伴う咳、胸痛、及び息切れが含まれうる。一態様において、肺炎は、胸部Ｘ線又はコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）により確認されている。

【0225】

「重症肺炎」は、心臓、腎臓若しくは循環器系が機能しなくなる危険性のある肺炎、又は肺が十分な酸素を取り込めなくなり急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症する肺炎を指す。重症肺炎の患者は通常、入院し、集中治療室（ＩＣＵ）に入ることもある。一般的には、患者は、重症の呼吸困難、呼吸困難、頻呼吸（＞３０回の呼吸／分）及び低酸素症を有し、発熱を伴うこともある。小児ではチアノーゼが起こることがある。この定義では、診断は臨床的なものであり、合併症を除外するために放射線画像診断法が使用される。一態様において、重症肺炎の患者は、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ_２）によって決定した場合に、肺機能が低下している。一態様では、重症肺炎の患者は、動脈酸素分圧と分数吸入酸素との比（ＰａＯ２／ＦｉＯ_２）によって決定した場合に、肺機能が損なわれている。一態様では、重症肺炎の患者は、ＳｐＯ_２が９３％である。一態様では、重症肺炎の患者は、＜３００ｍｍＨｇのＰａＯ２／ＦｉＯ_２を有している（ＰａＯ２／ＦｉＯ_２×［大気圧（ｍｍＨｇ）／７６０］）に基づいて、高高度地域用に調整してもよい）。一態様では、患者は、呼吸困難（ＲＲ≧３０回の呼吸／分）を有する。一態様では、患者は、肺の画像診断において＞５０％の病変を有する。

【0226】

「重篤肺炎」は、呼吸不全、ショック及び／又は臓器不全を起こした患者の重症肺炎を指す。一態様では、重篤肺炎の患者は、機械的人工呼吸を必要とする。

【0227】

「軽度肺炎」は、軽度の発熱、咳（乾性）、咽頭痛、鼻づまり、倦怠感、頭痛、筋肉痛、又は倦怠感を含む上気道ウイルス感染症の症状を呈する。呼吸困難など、より重症の疾患の徴候及び症状は存在しない。

【0228】

「中等度肺炎」では、咳及び息切れ（又は小児では頻呼吸）などの呼吸器症状があり、重症肺炎の兆候はない。中等度肺炎の患者は、入院していても、ＩＣＵに入っていないか、又は人工呼吸器をつけていない。

【0229】

「急性呼吸器疾患症候群」又は「ＡＲＤＳ」は、肺及び血液中に十分な酸素が入ることを妨げる、生命が脅かされる肺の状態を指す。一実施態様において、ＡＲＤＳの診断は、以下の基準に基づいて行われる：急性発症、非心臓由来の胸部Ｘ線検査における両肺の浸潤、及び＜３００ｍｍＨｇであるＰａＯ／ＦｉＯ比。一実施形態では、ＡＲＤＳは、２００から３００ｍｍＨｇのＰａＯ２／ＦｉＯ２によって特徴づけられる「軽度ＡＲＤＳ」である。一実施形態では、ＡＲＤＳは、１００から２００ｍｍＨｇのＰａＯ２／ＦｉＯ２によって特徴づけられる「中等度ＡＲＤＳ」である。一実施形態では、ＡＲＤＳは、＜１００ｍｍＨｇのＰａＯ２／ＦｉＯ２によって特徴づけられる「重症ＡＲＤＳ」である。

【0230】

「ウイルス性肺炎」は、１種類以上のウイルスが患者に侵入することによって起こる肺炎を指す。一態様において、ウイルスは、ＤＮＡウイルスである。一態様において、ウイルスは、ＲＮＡウイルスである。本明細書で考慮されるウイルス性肺炎を引き起こすウイルスの例には、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１又は「ブタインフルエンザ」及びＨ５Ｎ１又は「鳥インフルエンザ」を含む）、ジカウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、西ナイルウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ノロウイルス、ロタウイルス、アストロウイルス、ライノウイルス、ヒト乳頭腫症ウイルス（ＨＰＶ）、ポリオウイルス、デング熱、エボラウイルス、及びコロナウイルスによって引き起こされるものが含まれる。一態様において、ウイルス性肺炎は、コロナウイルスによって引き起こされる。一態様において、ウイルス性肺炎は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２によって引き起こされる。

【0231】

本明細書において用語「患者」は、ヒトの患者を指す。一実施態様では、患者は入院している。

【0232】

薬物の「静脈内」すなわち「ｉｖ」用量、投与又は製剤は、静脈を介して、例えば点滴によって投与される。

【0233】

薬物の「皮下」すなわち「ｓｃ」用量、投与又は製剤は、例えば、プレフィルドシリンジ、自動注射器、又は他の装置を介して、皮膚の下に投与される。

【0234】

薬剤の「体重に基づく用量」は、患者の体重に基づく用量を指す。好ましい実施形態では、薬物がトシリズマブである場合、体重に基づく用量は、８ｍｇ／ｋｇ（任意選択的に≦８００ｍｇの用量）である。

【0235】

固定用量は、患者の体重に関係なく投与される用量を指す。

【0236】

本明細書の目的のために、「臨床状態」は、患者の健康状態を指す。その例は、患者の状態が良くなっていること、又は悪くなっていることを含む。一実施形態では、臨床状態は、臨床状態の順序尺度に基づく。一実施形態では、臨床状態は、患者が熱を有するか否かに基づいていない。

【0237】

「臨床状態の順序尺度」は、無次元の転帰を定量化するために使用される尺度を指す。これらは、ある単一の時点での転帰を含むことができるか、又は２つの時点の間に起こった変化を調べることができる。一実施形態では、２つの時点は、「１日目」（トシリズマブなどのＩＬ－６アンタゴニストの初回用量、例えば８ｍｇ／ｋｇが投与されたとき）と、「２８日目」（患者が評価されるとき）、任意選択的に、「６０日目」（患者がさらに評価されるとき）とが比較される。順序尺度は、各々が患者の状態又は転帰を評価する種々の「カテゴリー」を含む。一実施形態では、順序尺度は「７カテゴリー順序尺度」である。

【0238】

一実施形態では、「７カテゴリー順序尺度」は、患者の状態を評価するための以下のカテゴリーを含む：
１．退院（又は「退院準備完了」、例えば、体温及び呼吸数が正常で、大気中又は≦２Ｌの酸素補給で酸素飽和度が安定していることが証明された場合）
２．非ＩＣＵ病棟（又は「入院準備病棟」）で、酸素補給を必要としない
３．非ＩＣＵ病棟（又は「入院準備病棟」）で、酸素補給を必要とする
４．ＩＣＵ又は非ＩＣＵ病棟で、非侵襲的人工呼吸又は高流量酸素を必要とする
５．ＩＣＵで、挿管及び機械的人工呼吸を必要とする
６．ＩＣＵで、ＥＣＭＯ又は機械的人工呼吸及び追加の臓器サポート（例えば、血管拡張剤、腎代替療法）を必要とする
７．死亡。

【0239】

「ベースライン」は、治療直前及び／又はバイオマーカー分析直前の患者の状態を指す。一態様において、患者は、ベースラインにおいて人工呼吸を受けていない。一実施形態では、患者は、ａ．持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）、ｂ．二相性気道陽圧（ＢＩＰＡＰ）、又はｃ．ベースラインにおける侵襲的人工呼吸を受けていない。一態様において、患者は、周囲空気で＜９４％のＳｐＯ２を有する。一態様において、患者は、ベースラインにおいて進行中の細菌、真菌、ウイルス、又は他の感染症（ＣＯＶＩＤ－１９以外）を有さない。一態様において、患者は、＞５×ベースラインにおける正常上限（ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を有する。一態様において、患者は、ベースラインにおいて＜１０００／ｍＬの好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する。一実施形態では、患者は、ベースラインにおいて＜５０，０００／ｍＬの血小板数を有する。

【0240】

バイオマーカーの「高レベル」とは、患者におけるそのバイオマーカーの量が、正常上限（ＵＬＮ）を超えていることを意味する。「正常上限を上回るレベル」は、対象（健常な対象を含む）又は患者（肺炎を有するもの又は炎症を経験しているものを含む）において異常又は非定型であるバイオマーカーの量を指す。

【0241】

本明細書の目的のために、「標準治療」又は「ＳＯＣ」は、肺炎（例えばＣＯＶＩＤ－１９肺炎などのウイルス性肺炎）の患者の治療に一般的に用いられる治療又は薬剤を指し、特に、支持療法、１つ以上の抗ウイルス剤の投与、及び／又は１つ以上のコルチコステロイドの投与を指す。一実施形態では、ＳＯＣは、抗ウイルス（例えば、レムデシビル又はアジスロマイシン）及び／又はコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン又はプレドニゾン）治療を含む。

【0242】

「支持療法」には、限定されないが、呼吸支援（例えば、フェイスマスク又は鼻カニューレ、高流量鼻酸素療法又は非侵襲的機械的人工呼吸、侵襲的機械的人工呼吸、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）を介した酸素療法など）；循環支援（例えば、輸液蘇生、微小循環の促進、血管作動薬）；腎代替療法；血漿療法；血液浄化療法；Ｘｕｅｂｉｊｉｎｇ注入（例えば、１００ｍＬ／日を１日２回で）；微生物学的調製物（例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及びシンバイオティクス）；抗炎症薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ）；漢方；血漿（例えば、回復期血漿）などが含まれる。

【0243】

「抗ウイルス」剤には、限定されないが、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、アジスロマイシン、リバビリン、ヒドロキシクロロキン又はクロロキン（アジスロマイシンあり又はなし）、ウミフェノビル、ファビピラビルなどが含まれる。任意選択的に、抗ウイルスは、アルファ－インターフェロン、リバビリン、及び／又はアジスロマイシンと組み合わせられる。一実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビル又はアジスロマイシンである。

【0244】

「レムデシビル」は、抗ウイルス薬、ヌクレオチド類似体、特にアデノシン類似体であり、ウイルスのＲＮＡ鎖に挿入され、その早期停止を引き起こす。その分子式はＣ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ８Ｐであり、ＩＵＰＡＣ名は、２－エチルブチル（２Ｓ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシオキソラン－２－イル］メトキシ－フェノキシホスホリル］アミノ］プロパノエートである。レムデシビルの実験室名はＧＳ－５７３４であり、そのＣＡＳ番号は１８０９２４９－３７－３である。これは米国特許第９，７２４，３６０号に記載されており、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社により製造される。

【0245】

「コルチコステロイド」は、天然に存在するコルチコステロイドの作用を模倣若しくは増補するステロイドの一般的化学構造を備える、複数の合成又は自然発生の物質のうちのいずれか１つを指す。合成コルチコステロイドの例には、プレドニゾン、プレドニゾロン（メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムなどのメチルプレドニゾロンを含む）、デキサメタゾン又はデキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン及びベタメタゾンが含まれる。一態様では、コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及びデキサメタゾンから選択される。一態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。一態様では、コルチコステロイドは、「低用量」グルココルチコイド（例えば≦１－２ｍｇ／ｋｇ／日のメチルプレドニゾロン、例えば３～５間）である。一態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（例えば最大１０日間にわたり１日１回６ｍｇを経口又はＩＶ投与されるデキサメタゾン）又はプレドニゾンである。

【0246】

「抗炎症薬」は、炎症を軽減する薬物である。例には、限定されないが、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、抗ＳＴ２（アステゴリマブ；ＭＳＴＴ１０４１Ａ）、ＩＬ－２２Ｆｃ（ＵＴＴＲ１１４７Ａ；例えば、米国特許出願公開第２０１４／０３１４７１１号を参照）、スタチン、ＩＬ－６アンタゴニストなどが含まれる。

【0247】

「免疫調節薬」は、免疫系を制御する薬物である。例には、例えば、ＩＬ－６アンタゴニスト、トシリズマブ、サリルマブ、アナキンラ、バリシチニブ、カナキヌマブ、ルキソリチニブなどが含まれる。

【0248】

「抗凝固剤」は、血栓の防止に役立つ薬物、例えばヘパリンである。

【0249】

「抗線維化」は、線維症を遅らせる又は停止させる薬物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ）又はピルフェニドンである。

【0250】

「抗ウイルス抗体」は、ウイルスに結合し、好ましくは患者に感染する及び／又は患者において複製するウイルスの能力を中和するものである。一実施形態では、それは２つ以上の抗ウイルス抗体のカクテル、例えばＲＥＧＮ－ＣＯＶ２を含む。

【0251】

「非ステロイド系抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤ」の例には、アスピリン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ベノリレート、メフェナム酸、メトトレキサート、フェンブフェン、アザプロパゾン；ＣＯＸ－２阻害剤、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）；４－（５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゼンスルホンアミド、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、メロキシカム（ＭＯＢＩＣ（登録商標））、ＧＲ ２５３０３５（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；及びＭＫ９６６（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ）が含まれ、これにはその塩及び誘導体なども含まれる。具体的な実施態様には、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシン、トルメチンが含まれる。

【0252】

本明細書で「ヒトインターロイキン６」（略称「ＩＬ－６」）は、Ｂ細胞刺激因子２（ＢＳＦ－２）、又はインターフェロンベータ２（ＩＦＮＢ２）、ハイブリドーマ増殖因子、及びＣＴＬ分化因子としても知られるサイトカインである。ＩＬ－６は、Ｂ細胞の活性化に寄与する分化因子として発見され（Ｈｉｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２４：７３－７６（１９８６））、その後、種々の異なる細胞型の機能に影響を及ぼす多機能サイトカインであることが見出された（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ． ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５４：１－７８（１９９３））。天然に存在するヒトＩＬ－６のバリアントが知られており、それらはこの定義に含まれる。ヒトＩＬ－６アミノ酸配列情報が開示されており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５２３１を参照されたい。

【0253】

「有効量」は、望まれない／望ましくない副作用を上回る治療的／予防的恩恵（例えば、本明細書に記載される）をもたらすために有効な薬剤（例えば、治療剤）の量を指す。

【0254】

ＩＬ－６アンタゴニスト」は、ヒトＩＬ－６又はヒトＩＬ－６受容体への結合を介してＩＬ－６の生物活性を阻害又はブロックする薬剤である。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、抗体である。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、ＩＬ－６受容体に結合する抗体である。Ｉｌ－６受容体に結合する抗体には、トシリズマブ（その静脈内（ｉｖ）及び皮下（ｓｃ）製剤を含む）（中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サトラリズマブ（中外製薬、ロッシュ、ジェネンテック）、サリルマブ（Ｓａｎｏｆｉ，Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＮＩ－１２０１（Ｎｏｖｉｍｍｕｎｅ及びＴｉｚｉａｎａ）、及びボバリリズマブ（Ａｂｌｙｎｘ）が含まれる。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、ＩＬ－６に結合するモノクローナル抗体である。ＩＬ－６に結合する抗体には、シルクマブ（Ｃｅｎｔｅｃｏｒ、Ｊａｎｓｓｅｎ）、オロキズマブ（ＵＣＢ）、クラザキズマブ（ＢＭＳ及びＡｌｄｅｒ）、シルツキシマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＥＢＩ－０３１（Ｅｌｅｖｅｎ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ及びＲｏｃｈｅ）が含まれる。一実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは、オラムキセプトである。

【0255】

本明細書の目的のために、「ヒトインターロイキン６受容体」（略称「ＩＬ－６Ｒ」）は、ＩＬ－６に結合する受容体を指し、これには膜結合型ＩＬ－６Ｒ（ｍＩＬ－６Ｒ）及び可溶性ＩＬ－６Ｒ（ｓＩＬ－６Ｒ）の両方が含まれる。ＩＬ－６Ｒは、インターロイキン６シグナルトランスデューサー糖タンパク質１３０と組み合わせて、活性型受容体複合体を形成することができる。ＩＬ－６の別個のアイソフォームをコードする、選択的スプライシングされた転写バリアントが報告されており、これもこの定義に含まれる。ヒトＩＬ－６Ｒのアミノ酸配列構造及びその細胞外ドメインの記載があり、例えば、Ｙａｍａｓａｋｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４１：８２５（１９８８）を参照されたい。

【0256】

本明細書において「中和」抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、ＩＬ－６Ｒに結合し、ＩＬ－６がＩＬ－６Ｒに結合する能力及び／又は活性化する能力を測定可能な程度に阻害することができるものである。トシリズマブは、中和型抗ＩＬ－６Ｒ抗体の一例である。

【0257】

「トシリズマブ」又は「ＴＣＺ」は、ヒトインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に結合する組み換えヒト化モノクローナル抗体である。これは、２つの重鎖と２つの軽鎖とが２つの抗原結合部位を形成するＩｇＧ１κ（ガンマ１、カッパ）抗体である。好ましい実施形態では、トシリズマブの軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号７及び８を含む。

【0258】

ＩＬ－６アンタゴニストに関して、「有効量」は、肺炎（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含むウイルス性肺炎）の治療及び／又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に有効なＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブなどのＩＬ－６受容体抗体）の量を指す。

【0259】

「薬学的製剤」という用語は、１つ又は複数の活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほど有毒である追加成分を含有しない調製物を指す。そのような製剤物は、滅菌である。一実施形態では、製剤は、静脈内（ｉｖ）投与のためのものである。別の実施形態では、製剤は、皮下（ｓｃ）投与のためのものである。

【0260】

本明細書における「天然配列」タンパク質は、天然に存在するタンパク質のバリアントを含む、天然に見られるタンパク質のアミノ酸配列を含むタンパク質を指す。本明細書で使用される用語は、その天然源から単離されるタンパク質、又は組み換え生成されるタンパク質を含む。

【0261】

別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」の未処理のタンパク質と、細胞内での処理から生じるあらゆる形態のタンパク質を包含する。この用語はまた、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアント、例えば、アミノ酸置換変異又はアミノ酸欠失変異を包含する。この用語はまた、タンパク質の単離された領域又はドメイン、例えば、細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含む。

【0262】

「単離された」タンパク質又はペプチドは、その自然環境の成分から分離されたものである。いくつかの態様では、タンパク質又はペプチドは、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定された場合に９５％又は９９％を超える純度に精製される。

【0263】

「単離された」核酸は、その天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、核酸分子は、染色体外、又は天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。

【0264】

本明細書で使用される用語「単一膜貫通受容体」、「シングルパス膜貫通受容体」、又は「ＳＴＭ受容体」は、単一膜貫通ドメインを有するタンパク質を指す。いくつかの態様では、ＳＴＭ受容体は細胞表面上に発現される。例示的なＳＴＭ受容体は、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１７４（５）：１１５８－１１７１，２０１８及びＣｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１３：２２６５－２２７０，２００３に提供されている。いくつかの態様では、ＳＴＭタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ注釈の「ロイシンリッチ」、「システインリッチ」、「ＩＴＩＭ／ＩＴＡＭ」（免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ／免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ）、「ＴＮＦＲ」（腫瘍壊死因子受容体）、「ＴＬＲ／ＩＬＲ」（Ｔｏｌｌ様受容体／インターロイキン受容体）、「セマフォリン」、「キナーゼ様」、「Ｉｇ様」（免疫グロブリン様）、「フィブロネクチン」、「エフリン」、「ＥＧＦ」、「サイトカインＲ」、又は「カドヘリン」を有する。ＳＴＭ受容体は、例えば、アミノ酸配列中のシグナルペプチド又は予測される膜貫通領域の存在に基づいて同定されうる。いくつかの態様では、ＳＴＭ受容体は、細胞外ドメインとして発現される。

【0265】

本明細書で使用される用語「細胞外ドメイン」又は「ＥＣＤ」は、細胞の外側の原形質膜の外側に局在すると予測されるタンパク質ドメインを指す。いくつかの例では、ＥＣＤは、受容体、例えばＳＴＭ受容体のＥＣＤである。いくつかの態様では、ＥＣＤは、アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）のＥＣＤ；ニューロピリン－２（ＮＲＰ２）のＥＣＤ；インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）のＥＣＤ；コクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）のＥＣＤ、又はインターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２（ＩＬ１ＲＡＰＬ２）のＥＣＤである。いくつかの態様では、細胞外ドメインの境界は、タンパク質が原形質膜を通過することを示すドメイン、例えば、膜貫通ドメイン（例えば、膜貫通ヘリックス）の予測によって同定されうる。いくつかの態様では、細胞外ドメインの存在は、タンパク質が原形質膜に受け渡されることを示すドメイン、配列、又はモチーフ、例えば、シグナル配列又はグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合部位の存在によって予測されうる。いくつかの態様では、ＥＣＤの境界はＵｎｉＰｒｏｔ注釈に従って決定される。いくつかの態様では、ＥＣＤは可溶性である。いくつかの態様では、細胞外ドメインは、完全長タンパク質との関連において発現される。他の態様では、細胞外ドメインは、単離された細胞外ドメイン、例えば、細胞外であると予測されるタンパク質のアミノ酸残基のみを含むアミノ酸残基の配列として発現される。

【0266】

本明細書で使用される用語「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスエンベロープの外表面に繋留されて、ウイルスの表面上に見えるスパイク様の突起を形成するタンパク質を指す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質は、Ｓ１サブユニットとＳ２サブユニットから構成されており、Ｓ１サブユニットはスパイクの頭部に位置し、受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を含む。各スパイクは、本明細書で「スパイクタンパク質三量体」又は「スパイク三量体」と呼ばれる３つのＳタンパク質から構成された三量体である。例示的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質は、配列番号１の配列を有する。

【0267】

本明細書で使用される用語「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質受容体結合ドメイン」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質受容体結合ドメイン」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤ」、及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ」は、宿主細胞（例えば、ヒト細胞）の結合受容体に含まれるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質Ｓ１サブユニットの一部分を指す。例示的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、配列番号３の配列を有する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質Ｓ１サブユニットの他のトランケーションも考慮される。

【0268】

いくつかの態様では、単離されたＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、融合タンパク質に含まれる。いくつかの態様では、融合タンパク質に含まれることは、溶解度、発現の容易性、捕捉の容易性（例えば、プロテインＡでコーティングされたプレート上に）、多量体化、又はＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの他のいくつかの所望の特性を増加させる。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質は、単量体である。他の態様では、ＥＣＤ又はＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質は、多量体、例えば、四量体又は五量体である。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、ヒトＩｇＧに融合される。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、ヒトＦｃタグに融合される。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、Ａｖｉｄｉｔｙ ＡＶＩＴＡＧ^ＴＭ（Ａｖｉタグ）に融合される。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、ポリヒスチジン（Ｈｉｓ）タグに融合される。いくつかの態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）リンカー、例えば、ｇＤ－ＧＰＩタグに融合される。他の態様では、ＥＣＤ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤは、例えば、Ｂｕｓｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１８：６２２－６３０，２００８に記載されるように、ラット軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）及びβ－ラクタマーゼタンパク質の五量体化ドメインに融合される。いくつかの態様では、ＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質は、１つ以上のドメインの除去を可能にするために、切断配列、例えば、ＴＥＶ切断配列をさらに含む。いくつかの事例では、切断配列で切断可能なＡｖｉタグ及びＦｃタグを有するＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質は、Ｆｃタグを除去するため、Ａｖｉタグをビオチン化するため、及びビオチン化されたＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質を蛍光性ストレプトアビジン（ＳＡ）に融合させて、例えば、四量体化されたＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質を形成するために、さらに処理される。いくつかの事例では、単離されたＥＣＤ又はＥＣＤ融合タンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ融合タンパク質は、精製される。

【0269】

本明細書で使用される場合、「モジュレーター」は、所与の生物活性、例えば、相互作用又は相互作用から生じる下流活性を調節する（例えば、増加させる、減少させる、活性化する、又は阻害する）薬剤である。モジュレーター又は候補モジュレーターは、例えば、小分子、抗体、抗原結合断片（例えば、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ＳｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメイン）、ペプチド、模倣物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又は抑制性核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ））でありうる。

【0270】

「増加させる」又は「活性化する」は、例えば、２０％以上の、５０％以上の、又は７５％、８５％、９０％、若しくは９５％以上の全体的な増加を引き起こす能力を意味する。一部の態様では、増加させる又は活性化するは、タンパク質間相互作用の下流活性に言及することができる。

【0271】

「減少させる」又は「阻害する」は、例えば、２０％以上の、５０％以上の、又は７５％、８５％、９０％、若しくは９５％以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。特定の態様では、減少させる又は阻害するは、タンパク質間相互作用の下流活性に言及することができる。

【0272】

「親和性」は、分子（例えば、受容体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、リガンド）との間の非共有相互作用の総和の強度を指す。本明細書で使用される「結合親和性」は、別途指示がない限り、結合対（例えば、受容体とリガンド）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。一般に、分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む当技術分野で既知の一般的な方法により測定することができる。

【0273】

本明細書で使用される「複合体」又は「複合体型」は、ペプチド結合ではない結合及び／又は力（例えば、ファンデルワールス力、疎水性力、親水性力）を通して互いに相互作用する２つ以上の分子の会合を指す。一態様では、複合体はヘテロ多量体である。本明細書で使用される用語「タンパク質複合体」又は「ポリペプチド複合体」は、タンパク質複合体中のタンパク質にコンジュゲートした非タンパク質実体（例えば、限定しないが、毒素又は検出剤などの化学分子を含む）を有する複合体を含むことを理解するべきである。

【0274】

「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」という用語は交換可能に使用され、外因性の核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「トランスフェクトされた細胞」、「形質転換細胞」、及び「形質転換体」が含まれ、これには、初代形質転換細胞と、継代の数に関係なく、それに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸の含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよく、変異を含んでいてもよい。元の形質転換細胞においてスクリーニング又は選択されたのと同じ機能又は生物活性を有する変異子孫が本明細書に含まれる。いくつかの態様では、宿主細胞は、外因性核酸で安定して形質転換される。他の態様では、宿主細胞は、外因性核酸で一過性に形質転換される。

【0275】

別途指示がない限り、本明細書で使用される用語「アンギオテンシン変換酵素２」又は「ＡＣＥ２」は、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源由来の任意の天然ＡＣＥ２を広く指す。この用語は、完全長ＡＣＥ２及びＡＣＥ２の単離された領域又はドメイン、例えばＡＣＥ２ ＥＣＤを包含する。この用語は、ＡＣＥ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＡＣＥ２のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９ＢＹＦ１の下に示されている。軽微な配列差異、特にＡＣＥ２の機能及び／又は活性に影響を及ぼさないＡＣＥ２の保存的アミノ酸置換も、本発明により意図される。

【0276】

本明細書で使用される用語「コンタクチン－１」又は「ＣＮＴＮ１」は、別途指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源由来の任意の天然ＣＮＴＮ１を広く指す。この用語は、完全長ＣＮＴＮ１及びＣＮＴＮ１の単離された領域又はドメイン、例えばＣＮＴＮ１ ＥＣＤを包含する。この用語は、ＣＮＴＮ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＮＴＮ１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ１２８６０の下に示されている。軽微な配列差異、特にＣＮＴＮ１の機能及び／又は活性に影響を及ぼさないＣＮＴＮ１の保存的アミノ酸置換も、本発明により意図される。

【0277】

本明細書で使用される用語「コンタクチン－２」又は「ＮＲＰ２」は、別途指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源由来の任意の天然ＮＲＰ２を広く指す。この用語は、完全長ＮＲＰ２及びＮＲＰ２の単離された領域又はドメイン、例えばＮＲＰ２ ＥＣＤを包含する。この用語は、ＮＲＰ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＮＲＰ２のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｏ６０４６２の下に示されている。軽微な配列差異、特にＮＲＰ２の機能及び／又は活性に影響を及ぼさないＮＲＰ２の保存的アミノ酸置換も、本発明により意図される。

【0278】

用語「インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１」又は「ＩＬ１２ＲＢ１」は、別途指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源由来の任意の天然ＩＬ１２ＲＢ１を広く指す。この用語は、完全長ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１２ＲＢ１の単離された領域又はドメイン、例えばＩＬ１２ＲＢ１ ＥＣＤを包含する。この用語は、ＩＬ１２ＲＢ１の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＬ１２ＲＢ１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ４２７０１の下に示されている。軽微な配列差異、特にＩＬ１２ＲＢ１の機能及び／又は活性に影響を及ぼさないＩＬ１２ＲＢ１の保存的アミノ酸置換も、本発明により意図される。

【0279】

本明細書で使用される用語「インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２」又は「ＩＬ１ＲＡＰＬ２」は、別途指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む任意の哺乳動物源由来の任意の天然ＩＬ１ＲＡＰＬ２を広く指す。この用語は、完全長ＩＬ１ＲＡＰＬ２及びＩＬ１ＲＡＰＬ２の単離された領域又はドメイン、例えばＩＬ１ＲＡＰＬ２ ＥＣＤを包含する。この用語は、ＩＬ１ＲＡＰＬ２の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＬ１ＲＡＰＬ２のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＰ６０の下に示されている。軽微な配列差異、特にＩＬ１ＲＡＰＬ２の機能及び／又は活性に影響を及ぼさないＩＬ１ＲＡＰＬ２の保存的アミノ酸置換も、本発明により意図される。

【0280】

用語「ＣＮＴＮ１のアンタゴニスト」又は「ＣＮＴＮ１アンタゴニスト」は、ＣＮＴＮ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる分子を指す。ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とその結合パートナーのうちの１つ以上（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。ＣＮＴＮ１活性のアンタゴニストには、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、ペプチド（例えば、多量体化ペプチド、例えば、多量体化ＣＮＴＮ１ポリペプチド）、オリゴペプチド、抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）、及びＣＮＴＮ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる他の分子が含まれうる。

【0281】

用語「ＩＬ１２ＲＢ１のアンタゴニスト」又は「ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト」は、ＩＬ１２ＲＢ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる分子を指す。ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とその結合パートナーのうちの１つ以上（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。ＩＬ１２ＲＢ１活性のアンタゴニストには、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、ペプチド（例えば、多量体化ペプチド、例えば、多量体化ＩＬ１２ＲＢ１ポリペプチド）、オリゴペプチド、抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）、及びＩＬ１２ＲＢ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる他の分子が含まれうる。

【0282】

用語「ＩＬ１ＲＡＰＬ２のアンタゴニスト」又は「ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニスト」は、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる分子を指す。ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とその結合パートナーのうちの１つ以上（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。ＩＬ１ＲＡＰＬ２活性のアンタゴニストには、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、ペプチド（例えば、多量体化ペプチド、例えば、多量体化ＩＬ１ＲＡＰＬ２ポリペプチド）、オリゴペプチド、抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）、及びＩＬ１ＲＡＰＬ２とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる他の分子が含まれうる。

【0283】

本明細書で用いられる「ベクター」という用語は、それが連結された別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターだけでなく、自己複製核酸構造体としてのベクターを含む。ある種のベクターは、それが作動可能に結合している核酸の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。

【0284】

「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定はしないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片（例えば、ｂｉｓ－Ｆａｂ）を含む、種々の抗体構造を包含する。

【0285】

「抗原結合断片」又は「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗原結合断片の例には、限定されないが、ｂｉｓ－Ｆａｂ；Ｆｖ；Ｆａｂ；Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ；Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ、ＳｃＦａｂ）；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。

【0286】

「単一ドメイン抗体」は、抗体の重鎖可変ドメインのすべて若しくは一部、又は軽鎖可変ドメインのすべて若しくは一部を含む抗体断片を指す。一部の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照）。単一ドメイン抗体の例には、限定されないが、ＶＨＨが含まれる。

【0287】

「Ｆａｂ」断片は、抗体のパパイン消化によって生成される抗原結合断片であり、Ｌ鎖全体と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。抗体のパパイン消化により、２つの同一のＦａｂ断片が生成される。抗体のペプシン処理により単一の大きなＦ（ａｂ’）_２断片が生じ、これは二価の抗原結合活性を有するジスルフィドで連結された２つのＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原に架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に追加のいくつかの残基を有している点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインの１つ又は複数のシステイン残基が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有する一対のＦａｂ’断片として生成された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。

【0288】

本明細書において「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化しうるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６の位置のアミノ酸残基から又はＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の生成若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって、取り除かれうる。したがって、インタクトな抗体の組成物は、すべてのＬｙｓ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｌｙｓ４４７残基が除かれていない抗体集団、及びＬｙｓ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含みうる。

【0289】

「Ｆｖ」は、１つの重鎖及び１つの軽鎖可変領域ドメインの、密に非共有結合した二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗原結合特異性を抗体に付与する６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であることが多いものの、抗原を認識して結合する能力を有する。

【0290】

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書では、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すために、交換可能に使用される。

【0291】

「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一ポリペプチド鎖中に接続するＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ． １１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ． ２６９－３１５（１９９４）；Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １８３：７－１３，１９９５を参照されたい。

【0292】

用語「小分子」は、分子量約２０００ダルトン以下、例えば約１０００ダルトン以下の任意の分子を指す。いくつかの態様では、小分子は、小さな有機分子である。

【0293】

本明細書で使用される用語「模倣物」又は「分子模倣物」は、コンホメーション及び／又は結合能力において、所定のポリペプチドに対して又は前記ポリペプチドの結合パートナーに結合するための部分に対して十分な類似性（例えば、二次構造、三次構造）を有するポリペプチドを指す。模倣物は、それが模倣するポリペプチドと等しい、それより小さい、又はそれより大きい親和性で結合パートナーに結合しうる。分子模倣物は、それが模倣するポリペプチドと明らかなアミノ酸配列類似性を有していても、有していなくてもよい。模倣物は、天然に存在するものでもよく、操作されてもよい。いくつかの態様では、模倣物は、結合対のメンバーの模倣物である。他の態様では、模倣物は、結合対のメンバーに結合する別のタンパク質の模倣物である。いくつかの態様では、模倣物は、模倣されたポリペプチドのすべての機能を実行しうる。他の態様では、模倣物は、模倣されたポリペプチドのすべての機能を実行するわけではない。

【0294】

本明細書で使用される、２つ以上のタンパク質の相互の「結合を可能にする条件」という用語は、２つ以上のタンパク質がモジュレーター又は候補モジュレーターの非存在下で相互作用するであろう条件（例えば、タンパク質濃度、温度、ｐＨ、塩濃度）を指す。結合を可能にする条件は、個々のタンパク質によって異なり、タンパク質間相互作用アッセイ（例えば、表面プラズモン共鳴アッセイ、バイオレイヤー干渉法、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、細胞外相互作用アッセイ、及び細胞表面相互作用アッセイ）の間で異なる可能性がある。

【0295】

基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であるか、又はそのソースコードからコンパイルされうる。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含む、ＵＮＩＸオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされるべきである。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。

【0296】

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂとの対照での、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂに対し、アミノ酸配列Ｂと、又はアミノ酸配列Ｂとの対照で、特定のアミノ酸配列同一性％を有するか若しくは含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述することができる）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によってプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて完全な一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことを理解されたい。別途指定のない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されているように得られる。

【0297】

本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけられる及び／又は同定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的の対象及び／又は個体から得られるか、又はそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変形は、特徴づけられる細胞及び／又は分子の実体を含有することが期待されるか又は含有することが知られている、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料は、限定されないが、組織試料、初代若しくは培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳汁、全血、血漿、血清、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、頬スワブ、痰、涙液、発汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、ホモジナイズした組織等の組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、及びそれらの組み合わせを含む。試料は、アーカイブ試料、新鮮な試料、又は凍結試料であってよい。いくつかの態様では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料である。

【0298】

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及びその文法的な変形、例えば、「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、治療される個体の自然な経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に実施することができる。治療の望ましい効果には、限定されないが、疾患の発生又は再発を防止すること（例えば、呼吸器疾患（例えば、肺炎（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎（例えば、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎）を含むウイルス性肺炎）、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、インフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ又はＢ）、及び肺疾患など）又はＣＲＳ（例えば、ウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるＣＲＳ又はＣＡＲ－Ｔ－細胞－誘発ＣＲＳ））を防止すること、感染を有する患者の二次感染を減少させること又は防止すること（例えば、神経組織、免疫細胞、リンパ組織、及び／又は肺組織の二次感染を減少させること又は防止すること）、症状の緩和、疾患のいずれかの直接的若しくは間接的病理学的帰結を縮減すること、疾患進行の速度を低下させること、病状の改善若しくは緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。

【0299】

疾患又は状態の「病理学」は、患者の幸福を損なうすべての現象を含む。

【0300】

「改善」、「改善すること」、「緩和」、「緩和すること」、又はそれに等しい表現は、目的が、疾患又は状態、例えば、呼吸器疾患（例えば、肺炎（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎（例えば、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎））、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、インフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ又はＢ）、及び肺疾患など）又はＣＲＳ（例えば、ウイルス感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされるＣＲＳ若しくはＣＡＲ－Ｔ－細胞－誘発ＣＲＳ）を含むウイルス性肺炎）を、改善する、防止する、遅らせる（小さくする）、減少させる、又は阻害することである、治療的処置及び予防的又は防止的方策の両方を指す。治療を必要とする者には、疾患若しくは状態を既に有する者、並びに疾患若しくは状態を有する傾向にある者、又は疾患若しくは状態を予防する必要がある者が含まれる。

【0301】

ＩＩ．タンパク質間相互作用のモジュレーターを同定する方法
Ａ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法
コクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質と直接相互作用する、これまで認知されていない宿主細胞因子として同定された。本明細書に提供されるのは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との間の相互作用のモジュレーター（例えば、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの間の相互作用のモジュレーター）、例えば、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を減少させる及び／又は相互作用に起因する下流活性の量、強度、又は持続時間を減少させる、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる宿主細胞の感染を減少させる、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質アンタゴニストを同定するための方法である。

【0302】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；並びに（ｃ）ＣＮＴＮ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのタンパク質の結合を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での結合が、候補モジュレーターの非存在下での結合と比べて増加又は減少している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１との間の相互作用のモジュレーターとして同定される。増加又は減少した結合は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して評価されうる。

【0303】

いくつかの態様では、結合の増加が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％であるか、又は１００％を上回る（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％であるか、又は１００％を上回る）。いくつかの態様では、結合の増加は少なくとも４０％である。

【0304】

いくつかの態様では、結合の減少が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0305】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＣＮＴＮ１と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＣＮＴＮ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0306】

いくつかの態様では、本開示は、ＣＮＴＮ１の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＣＮＴＮ１を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１の結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＣＮＴＮ１の下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＣＮＴＮ１の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0307】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１の下流活性の阻害剤である。いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。いくつかの態様では、感染は、ウイルス感染アッセイ（例えば、Ｃａｎｔｕｔｉ－Ｃａｓｔｅｌｖｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａｂｄ２９８５、２０２０に記載されるように）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のシュードタイプ粒子を使用したウイルス侵入アッセイ）で測定した場合に、モジュレーターの存在下で減少し、例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％減少したか、又は１００％減少し（すなわち、消失し）、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少した。いくつかの態様では、感染は、モジュレーターの存在下で、少なくとも４０％減少する。

【0308】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、例えば、ＣＮＴＮ１と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合し、例えば、ＣＮＴＮ１と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのエピトープに結合する。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとＣＮＴＮ１との相互作用をブロックする。

【0309】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＣＮＴＮ１に結合し、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと相互作用するＣＮＴＮ１のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの相互作用をブロックする。例示的な抗ＣＮＴＮ１抗体のリストを表１に示す。

【0310】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＡＣＥ２及びＣＮＴＮ１に結合する二重特異性抗体である。

【0311】

Ｂ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１２ＲＢ１との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法
インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と直接相互作用する、これまで認知されていない宿主細胞因子として同定された。本明細書に提供されるのは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との間の相互作用のモジュレーター（例えば、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの間の相互作用のモジュレーター）、例えば、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの結合を減少させる及び／又は相互作用に起因する下流活性の量、強度、又は持続期間を減少させる、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる宿主細胞の感染を減少させる、ＩＬ１２ＲＢ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質アンタゴニストを同定するための方法である。

【0312】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１２ＲＢ１との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＩＬ１２ＲＢ１と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＩＬ１２ＲＢ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；並びに（ｃ）ＩＬ１２ＲＢ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのタンパク質の結合を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での結合が、候補モジュレーターの非存在下での結合と比べて増加又は減少している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１２ＲＢ１との間の相互作用のモジュレーターとして同定される。増加又は減少した結合は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して評価されうる。

【0313】

いくつかの態様では、結合の増加が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％であるか、又は１００％を上回る（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％であるか、又は１００％を上回る）。いくつかの態様では、結合の増加は少なくとも４０％である。

【0314】

いくつかの態様では、結合の減少が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0315】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＩＬ１２ＲＢ１と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＩＬ１２ＲＢ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0316】

いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ１２ＲＢ１の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＩＬ１２ＲＢ１の下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＩＬ１２ＲＢ１の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0317】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１２ＲＢ１の下流活性の阻害剤である。いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１２ＲＢ１の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。いくつかの態様では、感染は、ウイルス感染アッセイ（例えば、Ｃａｎｔｕｔｉ－Ｃａｓｔｅｌｖｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａｂｄ２９８５，（２０２０）に記載されるように）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のシュードタイプ粒子を使用したウイルス侵入アッセイで測定した場合に、モジュレーターの存在下で減少し、例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％か、又は１００％減少し（すなわち、消失し）、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少した。いくつかの態様では、感染は、モジュレーターの存在下で、少なくとも４０％減少する。

【0318】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、例えば、ＩＬ１２ＲＢ１と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合し、例えば、ＩＬ１２ＲＢ１と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのエピトープに結合する。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとＩＬ１２ＲＢ１の相互作用をブロックする。

【0319】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＩＬ１２ＲＢ１に結合し、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと相互作用するＩＬ１２ＲＢ１のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの相互作用をブロックする。例示的な抗ＩＬ１２ＲＢ１抗体のリストを表２に示す。

【0320】

【0321】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する二重特異性抗体である。

【0322】

Ｃ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法
インターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２（ＩＬ１ＲＡＰＬ２）が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と直接相互作用する、これまで認知されていない宿主細胞因子として同定された。本明細書に提供されるのは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との間の相互作用のモジュレーター（例えば、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの間の相互作用のモジュレーター）、例えば、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を減少させる及び／又は相互作用に起因する下流活性の量、強度、又は持続時間を減少させる、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる宿主細胞の感染を減少させる、ＩＬ１ＲＡＰＬ２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質アンタゴニストを同定するための方法である。

【0323】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する結合を可能にする条件下で接触させること；並びに（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのタンパク質のＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する結合を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での結合が、候補モジュレーターの非存在下での結合と比べて増加又は減少している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーターとして同定される。増加又は減少した結合は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して評価されうる。

【0324】

いくつかの態様では、結合の増加が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％であるか、又は１００％を上回る（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％であるか、又は１００％を上回る）。いくつかの態様では、結合の増加は少なくとも４０％である。

【0325】

いくつかの態様では、結合の減少が少なくとも４０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0326】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを、ＩＬ１ＲＡＰＬ２と、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0327】

いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターを同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）候補モジュレーターを提供すること；（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、候補モジュレーターの存在下又は非存在下で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を可能にする条件下で接触させること；及び（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を測定することを含み、候補モジュレーターの存在下での下流活性が、候補モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化している場合に、候補モジュレーターが、ＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性のモジュレーターとして同定される。

【0328】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の阻害剤である。いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。いくつかの態様では、感染は、ウイルス感染アッセイ（例えば、Ｃａｎｔｕｔｉ－Ｃａｓｔｅｌｖｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａｂｄ２９８５，（２０２０）に記載されるように）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のシュードタイプ粒子を使用したウイルス侵入アッセイで測定した場合に、モジュレーターの存在下で減少し、例えば、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％か、又は１００％減少し（すなわち、消失し）、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少した。いくつかの態様では、感染は、モジュレーターの存在下で、少なくとも４０％減少する。

【0329】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合し、例えば、ＩＬ１ＲＡＰＬ２と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとＩＬ１ＲＡＰＬ２の相互作用をブロックする。

【0330】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合し、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と相互作用するＩＬ１ＲＡＰＬ２のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合し、例えば、ＣＮＴＮ１と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤのエピトープに結合する。いくつかの態様では、ＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの相互作用をブロックする。例示的な抗ＩＬ１ＲＡＰＬ２抗体のリストを表３に示す。

【0331】

【0332】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＡＣＥ２及びＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する二重特異性抗体である。

【0333】

Ｄ．モジュレーター
いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質；ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との間の相互作用のモジュレーター又は候補モジュレーターは、小分子、その抗体若しくは抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又はｓｉＲＮＡ）である。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。例示的なモジュレーターは、本明細書のセクションＩＩＩにさらに記載される。

【0334】

Ｅ．タンパク質間相互作用の調節のアッセイ
いくつかの態様では、候補モジュレーターの存在下又は非存在下におけるＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合は、タンパク質間相互作用のアッセイにおいて評価される。ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質；ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との間の相互作用の調節は、モジュレーターの非存在下でのタンパク質間相互作用と比較した場合の、モジュレーターの存在下でのタンパク質間相互作用の増加、例えば、タンパク質間相互作用における、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％の、又は１００％を上回る（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％の、又は１００％を上回る）増加として同定されうる。代替的に、調節は、モジュレーターの非存在下でのタンパク質間相互作用と比較した場合の、モジュレーターの存在下でのタンパク質間相互作用の減少、例えば、タンパク質間相互作用における、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）の減少として同定されてもよい。タンパク質間相互作用のアッセイは、例えば、ＳＰＲアッセイ、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイ、酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、細胞外相互作用アッセイ、又は細胞表面相互作用アッセイでありうる。

【0335】

細胞表面相互作用アッセイ
本発明のいくつかの態様では、タンパク質間相互作用アッセイは、細胞表面相互作用アッセイである。このタイプのアッセイでは、１つ以上のｐｒｅｙタンパク質（例えば、１つ以上のＳＴＭ受容体、例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２）が、細胞表面上の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合タンパク質として発現され、そして例えば、ｂａｉｔタンパク質が蛍光性タグを含む蛍光アッセイを使用して、可溶型コンストラクトとして発現される１つ以上のｂａｉｔタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）との相互作用について試験される。

【0336】

いくつかの態様では、１つ又は複数のｐｒｅｙタンパク質は、ｐｒｅｙ融合タンパク質が細胞表面上に発現されるように、目的のｐｒｅｙタンパク質（例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２）の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）が、１つ以上の追加の部分（例えば、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）－ｇＤ（ｇＤＧＰＩ）タグ）にコンジュゲート（例えば、融合）している、１つ以上の融合タンパク質を含む。

【0337】

ポリペプチドが細胞外ドメイン、タグ、及びアンカーを含むいくつかの態様では、アンカーは、細胞外ドメインを細胞の原形質膜の表面に係留することができる。いくつかの態様では、アンカーは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）ポリペプチドである。いくつかの態様では、アンカーは、タンパク質の脂質化に使用される部分、例えば、システインパルミトイル化、グリシンミリストイル化、リジン脂肪アシル化、コレステロールエステル化、システインプレニル化、又はセリン脂肪アシル化に使用される部分である。

【0338】

いくつかの態様では、タグは、直接的に又は間接的に視覚化することができるか、又は別様に検出することができる。例えば、タグは、抗体又は抗体断片を使用して検出することのできる部分を含むことができ、例えば、糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）ポリペプチドでありうる。いくつかの態様では、タグは蛍光タンパク質を含む。

【0339】

ｂａｉｔタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）は、ｂａｉｔ融合タンパク質が可溶性であるように、１つ以上の追加の部分にコンジュゲートしていていもよい。１つ又は複数の追加の部分はまた、例えば、ｂａｉｔタンパク質を多量体化することによって、ｐｒｅｙタンパク質に対するｂａｉｔ融合タンパク質の結合活性を増加させうる。結合活性の増加は、低親和性相互作用の検出を増加させうる。いくつかの態様では、追加の部分は、ｂａｉｔタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）の四量体化を引き起こす。

【0340】

いくつかの態様では、ｂａｉｔ融合タンパク質は、酵素ＴＥＶプロテアーゼの付加によりＦｃタグをタンパク質から切断できるように、Ａｖｉタグ、切断配列（例えば、ＴＥＶ切断配列）、及びＦｃタグを含む。細胞表面相互作用アッセイのためにこのタンパク質を調製するために、Ｆｃタグを切断し、Ａｖｉタグをビオチン化し、ビオチン化ｂａｉｔ融合タンパク質を蛍光ストレプトアビジン（ＳＡ）、例えばアロフィコシアニン（ＡＰＣ）にコンジュゲートしたストレプトアビジンにコンジュゲートさせて、蛍光アッセイで検出可能な四量体ｂａｉｔ融合タンパク質を形成する。

【0341】

ｐｒｅｙ融合タンパク質（例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２又はそのＥＣＤ）は、細胞中に発現されうる（例えば、トランスフェクトされ、例えば、一過性にトランスフェクトされて）。細胞は、ヒト細胞、例えばＣＯＳ７細胞でありうる。トランスフェクトされた細胞は、ウェル、例えば３８４ウェルプレート中のウェルに配置されうる。

【0342】

ｂａｉｔ融合タンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）は、細胞、例えば、哺乳動物細胞中に発現される（例えば、トランスフェクトされ、例えば、一過性にトランスフェクトされた）。ｂａｉｔ融合タンパク質は、例えばＲａｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，４２０：１２７１３８，２０１２に記載されているように、標準的なプロトコールを用いて精製されうる。

【0343】

タンパク質間相互作用アッセイを実施するために、ｂａｉｔタンパク質（例えば、蛍光ＳＡにコンジュゲートした精製ｂａｉｔ融合タンパク質）を含む溶液を、ｐｒｅｙタンパク質を発現する細胞を含む１つ以上のウェルに（例えば、３８４ウェルプレートの１つ以上のウェルに）付加することができる。次いで、このアッセイをインキュベートし、１回以上洗浄して、結合していないｂａｉｔタンパク質を除去することができる。次いで、タンパク質間相互作用を保存するために、細胞を、例えば、４％パラホルムアルデヒドで固定することができる。

【0344】

いくつかの態様では、相互作用を検出することは、固体表面上の位置で、閾値レベルを上回るシグナル、例えば蛍光シグナル（例えば、その位置におけるクエリータンパク質の存在を示すシグナル、例えば、ｂａｉｔ融合タンパク質（例えば、多量体化クエリータンパク質）によって構成される部分からのシグナル）を検出することを含む。シグナルは、直接的に又は間接的に視覚化可能でありうるか、別様に検出可能でありうる。いくつかの態様では、検出は半自動化又は自動化されている。相互作用は、一過性相互作用及び／又は低親和性相互作用、例えば、マイクロモル親和性相互作用でありうる。

【0345】

ｂａｉｔ融合タンパク質（例えば、多量体化クエリータンパク質）が蛍光ＳＡを含む態様では、ｂａｉｔ融合タンパク質とｐｒｅｙ融合タンパク質との間の相互作用は、蛍光顕微鏡によって検出されうる。比較的高い蛍光性は、ｂａｉｔ融合タンパク質が存在すること、すなわち、ｂａｉｔ融合タンパク質とｐｒｅｙ融合タンパク質が相互作用することを示している。

【0346】

細胞外相互作用アッセイ
本発明のいくつかの態様では、タンパク質間相互作用アッセイは、細胞外相互作用アッセイ、例えば、結合活性に基づく細胞外相互作用スクリーニング（ＡＶＥＸＩＳ）である（Ｂｕｓｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１８：６２２６３０，２００８；Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２１９７６１５，２０１７）。

【0347】

タンパク質間相互作用の調節のためのＳＰＲアッセイ
いくつかの態様では、タンパク質間相互作用のアッセイは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイである。いくつかの態様では、ＳＰＲアッセイは、細胞外相互作用アッセイ又は細胞表面相互作用アッセイ、例えば、ハイスループット細胞外相互作用スクリーニング又はハイスループット細胞表面相互作用スクリーニングにおいて検出されたアッセイを確認又は検証するために使用される。

【0348】

いくつかの態様では、ｐｒｅｙタンパク質は、追加の部分、例えば、Ｆｃタグにコンジュゲートしたタンパク質の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を含む融合タンパク質として発現される。ｐｒｅｙ融合タンパク質は精製されうる。ｐｒｅｙタンパク質は、アミンカップリングによって、センサーチップ、例えばＧＬＣ又はＣＭ５センサーチップ上に固定化されうる。

【0349】

ｂａｉｔタンパク質は、可溶型形態で、例えば、可溶型タグに融合したタンパク質ドメイン（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）として提供されうる。ｂａｉｔ融合タンパク質は精製されうる。

【0350】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合の調節は、モジュレーターの非存在下と比較したその存在下でのＳＰＲシグナルの応答単位（ＲＵ）の差として測定される。

【0351】

タンパク質間相互作用の調節のためのＢＬＩアッセイ
いくつかの態様では、タンパク質間相互作用のアッセイは、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイである。いくつかの態様では、ＢＬＩアッセイは、単離されたＥＣＤ、例えば、本明細書に記載される単離されたＥＣＤ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤを使用して実施される。いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの結合の調節は、モジュレーターの非存在下と比較したその存在下でのバイオセンサーチップにおける波長シフト（Δλ）の差として測定される。

【0352】

タンパク質間相互作用の調節のためのＥＬＩＳＡ
いくつかの態様では、タンパク質間相互作用のアッセイは、酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）である。いくつかの態様では、第１のタンパク質はプレートに結合され（例えば、プレートに直接結合されるか、又はプレートに結合された抗体によって認識される親和性タグを介してプレートに結合される）、第２のタンパク質は可溶型形態で、例えば、本明細書に記載される単離されたＥＣＤとして提供される。第１のタンパク質と第２のタンパク質との間の相互作用は、第２のタンパク質又はその親和性タグに結合する抗体を提供することによって検出することができ、抗体は、その抗体の存在についてのアッセイにおいて検出され、例えば視覚化することができる。

【0353】

タンパク質間相互作用の調節のための他のアッセイ
いくつかの態様では、アッセイは、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）アッセイ、免疫沈降法を含むアッセイ、又はＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ^ＴＭ技術を含むアッセイである。

【0354】

上記アッセイのいくつかの態様では、候補モジュレーターは、細胞（例えば、哺乳動物細胞）、細胞培地培地、条件培地、及び／又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の精製された形態に提供される。いくつかの態様では、候補モジュレーターは、少なくとも０．１ｎＭ、０．５ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭ、７５０ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、５μＭ、又は１０μＭの濃度で提供される。いくつかの態様では、候補モジュレーターは、０．１ｎＭと１０μＭとの間の濃度で提供される。いくつかの態様では、候補モジュレーターは、溶液中、例えば、可溶型形態で提供される。

【0355】

いくつかの態様では、結合の増加が少なくとも５０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の増加は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％であるか、又は１００％を上回る（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％であるか、又は１００％を上回る）。いくつかの態様では、結合の増加は少なくとも５０％である。

【0356】

いくつかの態様では、結合の減少が少なくとも５０％である場合、候補モジュレーターはモジュレーターとして同定される。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５０％である。

【0357】

タンパク質間相互作用のモジュレーターを同定するための例示的方法、並びにそのような相互作用を調節しうる薬剤は、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２５４７１に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。

【0358】

ＩＩＩ．タンパク質間相互作用のモジュレーター
Ａ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１との間の相互作用のモジュレーター
いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）とＣＮＴＮ１との間の相互作用の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＣＮＴＮ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の結合を、モジュレーターの非存在下での結合と比べて減少させる。

【0359】

いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％であるか、又は１００％であり（すなわち、結合が消失する）、例えば、減少は、モジュレーターの非存在下での結合と比べて、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％である。いくつかの態様では、結合の減少は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である。

【0360】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１の下流活性の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１の下流活性を、モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化させる。

【0361】

いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。

【0362】

いくつかの態様では、モジュレーターは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）である。モジュレーターは、以下でさらに記載される。

【0363】

Ｂ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１２ＲＢ１との間の相互作用のモジュレーター
いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）とＩＬ１２ＲＢ１との間の相互作用の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＩＬ１２ＲＢ１に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の結合を、モジュレーターの非存在下での結合と比べて減少させる。

【0364】

いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％であるか、又は１００％であり（すなわち、結合が消失する）、例えば、減少は、モジュレーターの非存在下での結合と比べて、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％である。いくつかの態様では、結合の減少は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である。

【0365】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１２ＲＢ１の下流活性の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１２ＲＢ１の下流活性を、モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化させる。
いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１２ＲＢ１の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。

【0366】

いくつかの態様では、モジュレーターは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）である。モジュレーターは、以下でさらに記載される。

【0367】

Ｃ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーター
いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）とＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する結合を、モジュレーターの非存在下での結合と比べて減少させる。

【0368】

いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、若しくは９９％であるか、又は１００％であり（すなわち、結合が消失する）、例えば、減少は、モジュレーターの非存在下での結合と比べて、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％である。いくつかの態様では、結合の減少は、例えば、表面プラズモン共鳴、バイオレイヤー干渉法、又は酸素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって測定した場合に、少なくとも５０％である。

【0369】

いくつかの態様では、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性の単離されたモジュレーターを特徴とし、このモジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性を、モジュレーターの非存在下での下流活性と比べて変化させる。

【0370】

いくつかの態様では、下流活性の変化は、下流活性の量、強度、又は持続時間の減少である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染である。

【0371】

いくつかの態様では、モジュレーターは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）である。モジュレーターは、以下でさらに記載される。

【0372】

Ｄ．小分子
いくつかの態様では、モジュレーター又は候補モジュレーターは、小分子である。小分子は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に、好ましくは特異的に結合しうる、本明細書で定義される結合ポリペプチド又は抗体以外の分子である。結合する小分子は、既知の方法論を使用して同定され、化学的に合成されうる（例えば、国際公開第００／００８２３号及び同００／３９５８５号を参照のこと）。結合する小分子は、サイズが通常約２０００ダルトン未満（例えば、サイズが約２０００、１５００、７５０、５００、２５０又は２００ダルトン未満）であり、本明細書に記載のポリペプチドに好ましくは特異的に結合することができるそのような有機小分子は、既知の技術を使用して、過度の実験をすることなく同定されうる。この点については、ポリペプチド標的に結合することのできる分子について小分子ライブラリーをスクリーニングするための技術が当技術分野で周知であることに留意されたい（例えば、国際公開第００／００８２３号及び同第００／３９５８５号を参照のこと）。結合する小分子は、例えば、アルデヒド、ケトン、オキシム、ヒドラゾン、セミカルバゾン、カルバジド、一級アミン、二級アミン、三級アミン、Ｎ－置換ヒドラジン、ヒドラジド、アルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、エステル、アミド、尿素、カルバメート、カーボネート、ケタール、チオケタール、アセタール、チオアセタール、アリールハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルハロゲン化物、アルキルスルホネート、芳香族化合物、複素環式化合物、アニリン、アルケン、アルキン、ジオール、アミノアルコール、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、エナミン、スルホンアミド、エポキシド、アジリジン、イソシアネート、スルホニルクロリド、ジアゾ化合物、又は酸塩化物などでありうる。

【0373】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、小分子の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、小分子の存在下で増加する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％を超えて増加し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％、又は１００％を超えて増加する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質及び／又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染）は、小分子の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0374】

Ｅ．抗体及び抗原結合断片
いくつかの態様では、モジュレーター又は候補モジュレーターは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）に結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0375】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合する（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに結合する）、例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２と相互作用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との相互作用をブロックし、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との相互作用をブロックする。

【0376】

いくつかの態様では、モジュレーターは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合し、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と相互作用する（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと相互作用する）ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２のエピトープに結合する抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との相互作用をブロックし、例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤとの相互作用をブロックする。

【0377】

いくつかの態様では、モジュレーターは、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、モジュレーターは、ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１；ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又はＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する二重特異性抗体である。

【0378】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、抗体又は抗原結合断片の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、抗体又は抗原結合断片の存在下で増加する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％を超えて増加し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％、又は１００％を超えて増加する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質及び／又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染）は、抗体又は抗原結合断片の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0379】

Ｆ．ペプチド
いくつかの態様では、モジュレーター又は候補モジュレーターは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合するペプチドである。ペプチドは、天然に存在するペプチド、又は操作されるペプチドでありうる。いくつかの態様では、ペプチドは、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）の、又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合する別のタンパク質の断片である。ペプチドは、完全長タンパク質と等しい、完全長タンパク質より小さい、又は完全長タンパク質より大きい親和性で結合パートナーに結合しうる。いくつかの態様では、ペプチドは完全長タンパク質のすべての機能を実行する。他の態様では、ペプチドは完全長タンパク質のすべての機能を実行するわけではない。

【0380】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、ペプチドの存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、ペプチドの存在下で増加する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％を超えて増加し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％、又は１００％を超えて増加する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質及び／若しくはＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染）は、ペプチドの存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0381】

Ｇ．模倣物
いくつかの態様では、モジュレーター又は候補モジュレーターは、模倣物、例えば、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合する分子模倣物である。模倣物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤ）、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２の、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、若しくはＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する別のタンパク質の分子模倣物でありうる。いくつかの態様では、模倣物は、模倣されたポリペプチドのすべての機能を実行しうる。他の態様では、模倣物は、模倣されたポリペプチドのすべての機能を実行するわけではない。

【0382】

いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、模倣物の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質とＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との結合は、模倣物の存在下で増加する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１００％を超えて増加し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、９５％～１００％、又は１００％を超えて増加する）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質及び／若しくはＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の下流活性（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞の感染）は、模倣物の存在下で減少する（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少し、例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0383】

ＩＶ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療又は予防する方法
Ａ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療する方法
いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のコクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）アンタゴニスト、インターロイキン１２受容体サブユニットベータ１（ＩＬ１２ＲＢ１）アンタゴニスト、又はインターロイキン１受容体アクセサリータンパク質様２（ＩＬ１ＲＡＰＬ２）アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体を治療する方法を特徴とする。

【0384】

いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を減少させることを特徴とする。

【0385】

いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、個体の細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の結合を減少させる方法を特徴とする。

【0386】

いくつかの態様では、投与することは、個体の細胞を有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストと接触させることを含む。

【0387】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｃ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0388】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染症と比べて減少させる。

【0389】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。

【0390】

いくつかの態様では、抑制性核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）又は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。

【0391】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0392】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に対するＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0393】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）とＣＮＴＮ１；（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１；又は（ｃ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0394】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、肺炎（例えば、ウイルス性肺炎、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎）又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。

【0395】

Ｂ．神経組織の二次ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防方法
いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における神経系の組織（例えば、脳組織、脈絡叢、偏桃体、基底神経節、小脳、前頭皮質、柔組織、大脳皮質、脳梁、海馬体、視床下部、中脳、脳橋と髄質、脊髄、黒質、上衣細胞、神経系細胞、及び関連組織、例えば嗅上皮といった関連組織のうちの１つ以上）の二次感染の予防方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経系の組織は、脈絡叢（例えば、脈絡叢の上皮細胞、間葉細胞、脳室上皮細胞、単球細胞、神経細胞、グリア細胞、又は内皮細胞）である。いくつかの態様では、神経系の組織は、皮質柔組織（例えば、皮質柔組織のオリゴデンドロサイト細胞、興奮性ニューロン細胞、星状細胞、ＯＰＣ細胞、ミクログリア細胞、介在ニューロン細胞、放射状グリア細胞、又は成熟ニューロン細胞）である。いくつかの態様では、神経系の組織は、嗅上皮である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、呼吸器官、例えば上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染）を有する患者における神経組織の二次感染は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、減少又は消失し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0396】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ＩＬ１ＲＡＰＬ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0397】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、個体における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、呼吸器官、例えば、上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を有する患者における神経組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0398】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。

【0399】

いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。
いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、ペプチドである。

【0400】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0401】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0402】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＣＮＴＮ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0403】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１又は（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＣＮＴＮ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２に結合する。

【0404】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、肺炎（例えば、ウイルス性肺炎、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎）又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。いくつかの態様では、個体はヒトである。

【0405】

Ｃ．免疫細胞及びリンパ組織の二次ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防方法
いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における、免疫細胞及び／又はリンパ組織（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞、顆粒球、単球、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、及び全末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）のうちの１つ以上）の二次感染の予防方法を特徴とする。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、呼吸器官、例えば、上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染）を有する患者における免疫細胞及び／又はリンパ組織の二次感染は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少又は消失し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0406】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。

【0407】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、呼吸器官、例えば、上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を有する患者における免疫細胞及び／又はリンパ組織のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0408】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0409】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0410】

いくつかの態様では、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。

【0411】

いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0412】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＡＣＥ２及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0413】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、肺炎（例えば、ウイルス性肺炎、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎）又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。いくつかの態様では、個体はヒトである。

【0414】

Ｄ．肺の二次ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防方法
いくつかの態様では、本開示は、個体に対して有効量のＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体における肺の二次感染の予防の方法を特徴とする。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染）を有する患者における肺の二次感染は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少又は消失し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0415】

いくつかの態様では、（ａ）ＣＮＴＮ１アンタゴニストは、ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させるか；又は（ｂ）ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ＩＬ１２ＲＢ１とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質との結合を、アンタゴニストの非存在下でのそれら２つのタンパク質の結合と比べて減少させる。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は１００％（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％）である。いくつかの態様では、結合の減少は、少なくとも４０％である。

【0416】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、個体における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度を、それぞれＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストの非存在下での感染と比べて減少させる。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、上気道のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染）を有する患者における肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の程度及び／又は重症度は、上述の方法によって治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少し、例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少する（例えば、５％～１５％、１５％～２５％、２５％～３５％、３５％～４５％、４５％～５５％、５５％～６５％、６５％～７５％、７５％～８５％、８５％～９５％、又は９５％～１００％減少する）。

【0417】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又は抑制性核酸である。いくつかの態様では、抑制性核酸は、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡである。

【0418】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、ペプチドである。

【0419】

いくつかの態様では、ＣＮＴＮ１アンタゴニスト又はＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に結合し、ＣＮＴＮ１及び／又はＩＬ１２ＲＢ１に対するその結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合断片は、ＣＮＴＮ１又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤに対するＩＬ１２ＲＢ１の結合を阻害する。いくつかの態様では、抗原結合断片は、ｂｉｓ－Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、直鎖状抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインである。

【0420】

いくつかの態様では、抗体は、二重特異性抗体である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、（ａ）ＡＣＥ２とＣＮＴＮ１又は（ｂ）ＡＣＥ２とＩＬ１２ＲＢ１に結合する。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、ＣＮＴＮ１及びＩＬ１２ＲＢ１に結合する。

【0421】

いくつかの態様では、個体は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する。いくつかの態様では、個体は、肺炎（例えば、ウイルス性肺炎、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎）又は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する。いくつかの態様では、個体はヒトである。

【0422】

Ｅ．併用療法
上述の治療及び予防方法のいくつかの態様では、方法は、個体に対して少なくとも１つの追加的療法（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つ以上の追加的療法）を適用することを含む。ＣＮＴＮ１アンタゴニスト、ＩＬ１２ＲＢ１アンタゴニスト、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２アンタゴニストは、少なくとも１つの追加的療法の前に、少なくとも１つの追加的療法と同時に、又は少なくとも１つの追加的療法の後で、個体に投与されうる。

【0423】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ＩＬ－６アンタゴニスト、例えば、トシリズマブである。いくつかの態様では、個体には、初回の体重に基づく８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの静脈内用量が投与され、任意選択的に、続いて２回目の体重に基づく８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの静脈内用量が、初回用量の８～２４時間後に投与される。

【0424】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アンタゴニストである。ＡＣＥ２アンタゴニストは、例えば、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又はＡＣＥ２の機能を低下させるか又は阻害する、例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＡＣＥ２結合を低下させるか又は阻害する抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）を含みうる。治療剤としての使用のための例示的なＡＣＥ２タンパク質又はその断片は、ＵＳＰＮ９，５６１，２６３及びＵＳＰＮ１０，４４３，０４９に記載されている。

【0425】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、ニューロピリン－２（ＮＲＰ２）アンタゴニストである。ＮＲＰ２アンタゴニストは、例えば、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、ペプチド、模倣物、又はＮＲＰ２の機能を低下させるか又は阻害する、例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対するＮＲＰ２結合を低下させるか又は阻害する抑制性核酸（例えば、ＡＳＯ又はｓｉＲＮＡ）を含みうる。例示的な抗ＮＲＰ２抗体は、ＵＳＰＮ８，９２０，９０５に記載されている。

【0426】

いくつかの態様では、少なくとも１つの追加的療法は、支持療法（例えば、酸素療法）、抗ウイルス療法（例えば、アルファ－インターフェロン、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル、レムデシビル、リバビリン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、ウミフェノビル、ファビピラビル、又はこれらの組み合わせ）、又はコルチコステロイド療法（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、デキサメタゾン、デキサメタゾントリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、又はこれらの組み合わせ）である。いくつかの態様では、コルチコステロイド療法は、低用量コルチコステロイド療法である。

【0427】

Ｆ．臨床転帰
上述の治療及び予防方法のいくつかの態様では、方法は、標準治療（ＳＯＣ）と比較して臨床転帰により大きな改善を達成する。いくつかの態様では、臨床転帰は、≦２の早期警戒スコア２（ＮＥＷＳ２）が２４時間維持されることと定義される臨床的改善までの時間（ＴＴＣＩ）である。ＮＥＷＳ２スコアは、Ｍｙｒｓｔａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｓｕｓｃ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ，２８（６６），２０２０に記載されている。

【0428】

いくつかの態様では、臨床転帰は、機械的人工呼吸の発生である。いくつかの態様では、機械的人工呼吸の必要性が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、標準治療（ＳＯＣ））を使用して治療された患者と比べて、低下するか又は排除される。

【0429】

いくつかの態様では、臨床転帰は、集中治療室（ＩＣＵ）滞在の発生である。いくつかの態様では、ＩＣＵ滞在の発生が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、低下するか又は排除される。

【0430】

いくつかの態様では、臨床転帰は、ＩＣＵ滞在の期間である。いくつかの態様では、ＩＣＵ滞在の期間が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、短縮される。

【0431】

いくつかの態様では、臨床転帰は、死亡、機械的人工呼吸、ＩＣＵへの入院、又は中止のうち最初に起こるものまでの時間として定義される臨床的失敗までの時間である。いくつかの態様では、臨床的失敗までの時間が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、延長される。

【0432】

いくつかの態様では、臨床転帰は、退院；又は正常な体温と呼吸数、及び周囲空気若しくは≦２Ｌの酸素補給での安定した酸素飽和度によって証明される退院準備完了までの時間である。いくつかの態様では、退院又は退院準備完了までの時間が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、延長される。

【0433】

いくつかの態様では、臨床転帰は、酸素補給の持続時間である。いくつかの態様では酸素補給の持続時間が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて、短縮される。

【0434】

いくつかの態様では、臨床転帰は、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）の発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、及び二次細菌感染を有する個体の割合からなる群から選択される。いくつかの態様では、昇圧剤の使用の発生、昇圧剤の使用期間、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）の発生、透析開始の発生、１５日目若しくは退院日（いずれか最初に起こるもの）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷、又は二次細菌感染を有する個体の割合のうちの１つ以上が、上述の方法により治療された患者において、治療されていない患者と比べて又はコントロール方法（例えば、ＳＯＣ）を使用して治療された患者と比べて減少する。

【0435】

上述の治療及び予防方法のいくつかの態様では、方法は、ＳＯＣと比較して、許容可能な安全性の転帰に関連付けられる。いくつかの態様では、安全性の転帰は、有害事象の発生と重症度；重症度が、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って決定される場合の、有害事象の発生と重症度；標的バイタルサインのベースラインからの変化；及び標的臨床検査結果のベースラインからの変化からなる群から選択される。いくつかの態様では、ＳＯＣは、支持療法、１つ以上の抗ウイルス薬の投与、及び／又は１つ以上の低用量コルチコステロイドの投与を含む。

【0436】

Ｇ．送達方法
本明細書に記載される方法において利用される組成物（例えば、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤと、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１、又はＩＬ１ＲＡＰＬ２との間の相互作用のモジュレーター、例えば、小分子、抗体、抗原結合断片、ペプチド、模倣物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はｓｉＲＮＡ）は、任意の適切な方法によって投与することができ、そのような方法には、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜内、結膜下、経脈管的（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜経由、心膜内、臍帯内、眼内、眼窩内、経口的、経皮的、硝子体内（例えば、硝子体内注射による）の投与、点眼による、吸入による、注射による、移植による、点滴による、連続的注入による、標的細胞の直接的局所灌流浴による、カテーテルによる、灌流による、クリーム中での、又は脂質組成物中での投与が含まれる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、種々の因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化しうる。いくつかの態様では、タンパク質間相互作用のモジュレーターは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所に、経口で、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。投薬は、その投与が短期か又は長期かに部分的に依存して、任意の適切な経路、例えば、静脈内又は皮下注射などの注射により行うことができる。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが企図される。

【0437】

本明細書に記載されるタンパク質間相互作用のモジュレーター（及び任意の付加的治療剤）は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与されうる。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、及び医師に既知の他の要因が含まれる。モジュレーターは、必要ではないが、任意選択的に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化及び／又は共投与される。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するモジュレーターの量、障害又は治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されるのものと同じ投薬量及び投与経路で、又は本明細書に記載される投薬量の約１から９９％で、又は適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。

【0438】

本明細書において引用されるすべての特許、特許公報及び文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【実施例】

【0439】

Ｖ．実施例
実施例１．細胞外相互作用の検出のためのハイスループットプラットフォーム
大部分のヒトウイルスの組織向性は、ウイルスの結合と侵入を媒介する、主細胞表面上に発現される受容体及び他の補助因子によって決定される。治療法の開発に対するそれらの関連性にも関わらず、感染を媒介する細胞外タンパク質の相互作用は、それらが生化学的に扱いづらいために最も一般的な技術を使用して研究することが困難であることに部分的に起因して、未だよく特徴づけられていない（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１７４：１１５８－１１７１ｅ１１１９，２０１８；Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１７：２１９７６１５，２０１７）。特に、膜タンパク質は、不十分な発現及び溶解度と、原形質膜上での受容体－リガンド相互作用とを示すことが多く、そのため、最近開発された近接プロテオミクス法（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ、３８：１９１－９２２、２０１０；Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，１８：２３１０－２３２３，２０１９；Ｖｅｒｓｃｈｕｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１８２；３２９－３４４ｅ３１９，２０２０）を含む、質量分析による検出が全体に困難である。細胞表面上でのタンパク質の相互作用の検出に最適な新規技術の実装が、ウイルスの感染及び細胞侵入をよりよく理解し、最終的に治療法開発のための新規標的の同定を可能にするために重要であろう。

【0440】

現行の方法論の限界の一部を克服するために、原形質膜上での強化された表示のために操作されたヒトタンパク質の包括的なライブラリーが構築され、ハイスループットでの増加された結合活性及び受容体－リガンド相互作用の検出のための、高結合活性四量体ベースの手法に連結された（図１Ｄ）。

【0441】

このハイスループットプラットフォームを使用して、ＳＡＲＳ ＣｏＶスパイクタンパク質の細胞外インタラクトームを特徴づけた。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２によって特異的に標的化され、かつＳＡＲＳ ＣｏＶ－１には標的化されない宿主因子が同定され、これには、神経系及び嗅上皮に顕著に発現される受容体を含まれた。

【0442】

Ａ．クエリータンパク質の四量体化
まず、クエリータンパク質の四量体化を使用して、免疫受容体ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２７４、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）と、それらそれぞれのリガンド間の相互作用を試験した。タンパク質の四量体化は、弱いか又は一過性の受容体相互作用の検出の可能性を上昇させる。簡潔には、クエリータンパク質であるＰＤ－Ｌ１又はＰＶＲを、組み換えビオチン化外部ドメインとして発現させ、次いで蛍光ストレプトアビジンを使用して四量体化し、受容体－リガンド相互作用の定量化を可能にした。四量体ＰＤ－Ｌ１又はＰＶＲと単量体ＰＤ－Ｌ１又はＰＶＲコントロールを、関連する結合パートナーを一過性発現する細胞に対する結合について試験した。クエリータンパク質の四量体化は、ＰＤ１－ＰＤ－Ｌ１などのマイクロモル親和性相互作用を含む、単量体外部ドメイン上での受容体－リガンド相互作用の検出が有意に増強された（図１Ａ及び１Ｂ）。

【0443】

Ｂ．ＳＴＭライブラリー
次に、細胞表面上に発現されるタンパク質の制御された表示と検出を可能にするために、ヒトゲノム中の大部分のシングルパス膜貫通（ＳＴＭ）タンパク質を包含する大規模ライブラリーが構築され、これらは、糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びグリコシルホスファチジルシトール（ＧＰＩ）リンカーに融合する外部ドメイン（「外部ドメイン－ｇＤ－ＧＰＩ」と呼ばれる）として操作された（図１Ｃ）。この受容体タグ付け戦略は、原形質膜へのタンパク質の標的化（ＧＰＩリンカーを介した）と、細胞表面でのタンパク質発現の定量化（ｇＤタグ染色により測定）とを可能にする。タンパク質ライブラリーは、半自動化されたトランスフェクション手順を使用して、一過性にトランスフェクトされた細胞上での発現について試験された。注目すべきことに、分析された３，５００のＳＴＭタンパク質のうち７５％以上で中程度から高い細胞表面発現レベルが達成され、一方原形質膜上に検出可能な発現を示さなかったタンパク質はわずか約１０％であり、このことは、ライブラリー中の受容体の大部分が細胞表面上に表示され、関連する結合パートナーとの相互作用に利用可能であることを示すものである（図５）。

【0444】

ＲＢＤ受容体の確認のために使用される外部ドメインｇＤ－ＧＰＩタグ付き受容体ライブラリー及びプラスミドの生成
ＳＴＭ含有受容体のリストが、タンパク質ドメイン及び細胞内局在といったタンパク質の特性を予測するための種々のアルゴリズムを使用したバイオインフォマティクス分析により編集され、続いて手動でのキュレーション及び公開された注釈のレビューが行われた。外部ドメインの境界に、シグナルペプチド及び膜貫通領域又はＧＰＩ結合部位のｉｎ ｓｉｌｉｃｏ予測後に注釈を付けた。天然シグナル配列を含む各受容体の外部ドメインを合成し、ｇＤ－ＧＰＩタグとインフレームでｐＲＫ５ベクター（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）にクローニングした。最終的なライブラリーは、外部ドメイン－ｇＤ－ＧＰＩ融合物として発現される１，１９５の固有のＳＴＭ受容体を、選択された受容体アイソフォームと一緒に含有する。略７００の受容体アイソフォームがライブラリーに含まれていた。細胞の発現及び結合の研究用の完全長クローンの生成のために、関連するＳＴＭタンパク質を、ｐＲＫベクター（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）中に、タグの付いていない完全長タンパク質としてクローニングした。完全長外部ドメイン－ｇＤＧＰＩプラスミドは、記載されるように、ＨＥＫ／２９３Ｔ細胞上に一過性発現された。

【0445】

Ｃ．ハイスループットスクリーニング
次に、ハイスループットでの受容体－リガンド相互作用の発見を強化するために、新規に開発された外部ドメイン－ｇＤ－ＧＰＩ ＳＴＭタンパク質収集物が、四量体ベースのスクリーニング方法と組み合わせて使用された。そのために、自動化された細胞トランスフェクション及びスクリーニングの方法を実施し、続いて細胞表面に対する四量体クエリータンパク質結合の検出のためのハイコンテンツ画像診断法を実施した（図１Ｄ）。このハイスループットプラットフォームを使用して、まず、偏りのない様式で免疫受容体Ｂ７－Ｈ３／ＣＤ２７６の細胞表面相互作用物質を同定した（図１Ｅ）。インターロイキン－２０受容体サブユニットアルファ（ＩＬ２０－ＲＡ）が、唯一の特異的な高スコアのヒットとして検出され、これは最近の知見と一致していた（Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，１８：２３１０－２３２３，２０１９）。次に、スクリーニングを、トランスフォーミング増殖因子のベータスーパーファミリーに属する分泌された因子であるＧＤＦ１５を使用して実施した。受容体ＧＦＲＡＬが、以前に観察されたように（Ｍｕｌｌｉｃａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２３：１１５０－１１５７，２０１７）、唯一の特異的で高スコアのヒットとして同定された（図１Ｆ）。したがって、新規に確立されたプラットフォームは、無関係なクエリータンパク質の結合パートナーを、高い感受性で系統的に同定することを可能にした。

【0446】

自動化された単一クローンの、細胞ベ－スの受容体発見プラットフォーム
ＳＴＭヒト受容体のライブラリーが、ＨＥＫ／２９３Ｔ細胞上に発現された。半自動化手順を使用した逆トランスフェクションプロトコールに従い、細胞を、個々の受容体クローンで一過性にトランスフェクトした。簡潔には、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ^ＴＭ 培地（Ｔｈｅｒｍｏ）中２５μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ^ＴＭ ＬＴＸ－ＰＬＵＳ^ＴＭ 混合物を、１ウェルあたり６ｎｇのＤＮＡを含有する３８４ウェルマイクロタイタープレートに分配した。ＤＮＡ－ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ^ＴＭ複合体を、３０分間３７℃でインキュベートし、その後細胞（１２５０００細胞／ｍｌでＤＭＥＭ培地に再懸濁）を、自動細胞ディスペンサーを使用してアッセイプレートに等分した。ＲＢＤ結合パートナーのスクリーニングを、トランスフェクションの４８時間後に実施した。細胞トランスフェクション効率を制御するために、多数のＧＦＰタグ付きクローンを含めた。

【0447】

細胞表面に対するＲＢＤ四量体結合の分析を、自動液体処理デバイスからなる統合ロボットシステムを使用して実施した。増殖培地を細胞培養物から除去し、細胞をＲＢＤ四量体と共に４５分間４℃でインキュベートした。細胞表面結合を、カルシウム及びマグネシウムを補った０．１％ ＢＳＡを含有するＰＢＳ中でアッセイした。ＲＢＤとのインキュベーションに続いて、細胞を、洗浄し、４％ ＰＦＡで固定し、光から保護して４℃で貯蔵した。ハイコンテンツ顕微鏡（Ｉｎ Ｃｅｌｌ ６０００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して個々のウェルから画像を取得した。画像データをｔｉｆｆファイルとしてエクスポートし、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ Ｔｏｏｌｂｏｘ ｖ１．６バージョンＸソフトウェアを使用して処理した。細胞表面の四量体染色は、蛍光性シグナル強度として表された。画像を、カスタム分析モジュールを使用して分析し、陽性細胞の表面染色に基づいてセグメンテーションを実施した。所望のオブジェクトの最適な輪郭を得て、スクリーニングアーチファクトに起因するバックグランド信号を最小限に抑えるために、最小限の後処理分析及び除外パラメータを設定した。細胞表面に対するＲＢＤ結合は、シグナル／ノイズ比として表された。

【0448】

強化された結合活性に起因する結合パートナーの検出を強化するために、ＲＢＤタンパク質を、ＡＰＣにコンジュゲートした四量体としてアッセイした。ＲＢＤを、記載されるよう無作為にビオチン化し、その後、ＰＲＯＺＹＭＥ（登録商標）から購入した蛍光性ストレプトアビジンを使用して、ＮＩＨ Ｔｅｔｒａｍｅｒ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙによって提供されるプロトコールに従って四量体化した。ストレプトアビジンを、試料を光から保護した状態で室温で付加し、四量体を、その後アッセイが行われるまで氷上で貯蔵した。

【0449】

実施例２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－スパイクタンパク質の細胞外インタラクトームの特徴づけ
次に、方法は、ＣＯＶＩＤ－１９の原因物質であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイク（Ｓ）タンパク質を研究するために使用された。高度に関連していたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）によって媒介される相互作用を通して、アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）を宿主細胞の結合及び侵入のための主な受容体として利用することが示された（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１８１：２７１－２８０ｅ２７８，２０２０；Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５８１：２１５－２２０，２０２０）。その後の膜融合は、ＴＭＰＲＳＳ２及びセリンプロテアーゼカテプシンを含む宿主細胞プロテアーゼによるＳタンパク質によって促進された。集中的な研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるＡＣＥ２の役割に焦点を当てたが、ＡＣＥ２の発現プロファイルは、このウイルスについて観察された、他の臓器の中でも腎臓、肝臓及び心臓を含む多臓器向性を説明するものではない（Ｐｕｅｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８３：５９０－５９２，２０２０；Ｉａｄｅｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１８３：１６－２７ｅ１１，２０２０；Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３９６：５９７－５９８，２０２０）。さらに、これまで多数の研究により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が神経侵襲性である可能性と、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に基づく証拠の増加とが実証され、オルガノイド培養物及び事後分析により、神経細胞の多様な集団がＳＡＲＳ ＣｏＶ－２による感染の影響を受け易いことが示された。患者の半分以上が、多くの症例で感染から回復する個体において持続する、片頭痛、嗅覚と味覚の機能不全から意識障害までにわたる神経症状を示す（Ａｌｏｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，１９８：１０６１１６，２０２０；Ｍａｔｓｃｈｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ，１９：９１９－９２９，２０２０；Ｄｅ Ｆｅｌｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，４３：３５５－３５７，２０２０）。このような、延長した向性と上昇した伝播性とは、宿主細胞との相互作用を促し、重要なことに感染の転帰とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の臨床的重症度に影響しうる、現在は未知の追加的な宿主因子の存在を示唆している。

【0450】

したがって、ウイルスの結合及び侵入に関与しうるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質によって標的化される細胞因子の偏りのない特徴づけを可能にするために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤを、実施例１に記載される新規プラットフォームを使用してスクリーニングした（図１Ｄ）。このような努力により、最近ウイルス感染を容易にする因子として記載されたニューロピリン－２（Ｃａｎｔｕｔｉ－Ｃａｓｔｅｌｖｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７０：８５６－８６０，２０２０；Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７０：８６１－８６５，２０２０）と一緒に、突出したヒットとしてＡＣＥ２が同定された（図２Ａ）。

【0451】

特に、インターロイキン受容体ＩＬ１２ＲＢ１と神経細胞関連タンパク質コクタクチン－１（ＣＮＴＮ１）及びＩＬ１ＲＡＰＬ２とを含む、３つの追加のタンパク質が同定され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤの高スコアのヒットとして確認された（図２Ａ）。公的に利用可能なトランスクリプトミクスデータセットの分析は、スパイクによって標的化される細胞表面タンパク質が、神経系における顕著な発現を含め、様々な組織に発現されることを示す。ＣＮＴＮ１は、軸索ガイダンスに関与する細胞表面タンパク質である。

【0452】

次に、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２及び高度に関連するＳＡＲＳ ＣｏＶ－１の細胞受容体特異性を評価するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤについて同様のスクリーニングを実施した。例示的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質は、配列番号５の配列を有する。これらスクリーニングにより、ＡＣＥ２が、唯一の最高スコアのヒットとして同定された（図２Ｂ）。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤの推定上の結合パートナーとして同定されたＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１又はＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する結合はいずれも、これらスクリーニングで検出されなかった（図６Ａ及び６Ｂ）。興味深いことに、画像の精密な検査によりＮＲＰ２に対する弱い結合がＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤについて観察されたが、この推定上の相互作用物質は、ＮＲＰ２発現細胞に対するＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤの結合が弱いために、高スコアのヒットとして検出されなかった。

【0453】

受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）とスパイク三量体の生成及びビオチン化
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１ ＲＢＤ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤと、スパイク（配列番号２；Ｍ１－Ｑ１２０８）のための最適化されたコード化ＤＮＡ（それぞれ、配列番号４；Ｒ３１９－Ｆ５４１及び配列番号４；Ｒ３１９－Ｆ５４１と、配列番号６；Ｒ３１９－Ｓ５９１）を、ＣＭＶプロモーター、及びＲＢＤの場合はＮ末端分泌シグナルの背後で、ｐＲＫベクターにクローニングした。Ｃ末端Ａｖｉ－Ｈｉｓ８を含有するＲＢＤコンストラクトを生成し、Ｃ末端三量体コイルドコイル配列及びＡｖｉ－Ｈｉｓ８タグを含有するスパイクを生成した。細胞密度が１ｍｌあたり４×１０^６個の細胞に到達したとき、ＤＮＡコンストラクトを、標準プロトコールを使用してポリエチレンイミンでＥｘｐｉ２９３^ＴＭ細胞中にトランスフェクトし、懸濁培養物を、５％ ＣＯ_２下で３７℃でＳＭＭ ２９３Ｔ－Ｉ培地中で増殖させた。培養上清を、６日後に回収し、濾過し、その後２ｍＬ のＮｉ－Ｅｘｃｅｌ樹脂の上に通した。樹脂を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾールの１０カラム容積で洗浄し、２５０ｍＭイミダゾールを含有する同じバッファーで溶出した。試料を、濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １６／６０カラム上で５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、１００ｍＭ ＮａＣｌに通し、ピーク画分を、プールし、ＢｉｒＡ及び標準プロトコールを使用してビオチン化した。Ａｖｉ－ｔａｇのビオチン化に続いて、タンパク質をその後Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １６／６０カラム上に通し、ピーク画分を、プールし、－８０℃でさらなる使用まで凍結した。

【0454】

ＳＴＭインタラクトーム発見スクリーニングのために、ＲＢＤタンパク質を、ＥＺ－ＬＩＮＫ^ＴＭ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ビオチン（Ｃａｔ． Ｎｏ． ２１２１７、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、製造者のプロトコールに従い、ビオチン取り込みを最小化するためのいくつかの修飾を用いて無作為にビオチン化した。ビオチン化に続いて、タンパク質を、ＡＰＣにコンジュゲートしたストレプトアビジン（ＰＲＯＺＹＭＥ（登録商標））を使用し、ＮＩＨ四量体コア施設によって記載されるプロトコールに従って四量体化した。

【0455】

組み換えタンパク質及び抗体
ＲＢＤとスパイクタンパク質を、上述のように生成した。以下のタンパク質は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した：ＩＬ１２ＲＢ１－Ｆｃ；ＩＬ１ＲＡＰＬ２－Ｆｃ；ＣＮＴＮ１－Ｆｃ；ＡＣＥ２－Ｆｃ；Ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ２－Ｆｃ及びＮｅｕｒｏｐｉｌｉｎ１－Ｈｉｓ。Ｈｉｓタグ付きＣＮＴＮ１及びＡＣＥ２－Ｆｃは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。

【0456】

実施例３．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－スパイクタンパク質の相互作用の検証
実施例２の所見を、次いでオルトゴナル法を使用して確認した。まず、推定上の結合パートナーを、外部ドメインｇＤ－ＧＰＩ コンストラクト又は完全長の天然受容体としてＨＥＫ／２９３Ｔ細胞上に一過性に発現させ、組み換え四量体化タンパク質としてのＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤの結合を免疫蛍光により分析した。予想したように、ＡＣＥ２を一過性に過剰発現する細胞の原形質膜に対する明らかな結合が観察された（図２Ｃ）。重要なことに、これらアッセイはまた、これら完全長受容体が原形質膜上に発現されたときの、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤと、ＮＲＰ２、ＩＬ１２ＲＢ１、及びＣＮＴＮ１との相互作用を確認した（図２Ｃ）。ＨＥＫ／２９３Ｔ細胞を、１０％ ＦＢＳ、グルタミン及び抗生物質を補ったＤＭＥＭ高グルコース培地において増殖させ、３７℃及び５％ ＣＯ_２で培養した。スクリーニングヒットの一過性発現のために、細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ－Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用してポリ－Ｄ－リジンでコーティングした９６又は３８４ウェルプレートにおいてトランスフェクトした。

【0457】

同様のアッセイを、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤとＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤについて同定された受容体との間の結合を分析するために実施し、相互作用の特異性をさらに評価した。注目すべきことに、これらアッセイがＮＲＰ２との比較的弱い相互作用を確認する一方で、すべての受容体が細胞表面上に十分なレベルで発現されていたにも関わらず（図６Ａ及び６Ｂ）、細胞表面上に発現される追加の受容体ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２に対する検出可能な結合は観察されなかった（図２Ｄ）。興味深いことに、検出可能な結合は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１タンパク質又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＲＢＤタンパク質と、細胞表面上に完全長受容体又はｇＤ－ＧＰＩ外部ドメインとして発現されたＮＲＰ１との間には観察されなかった（図６Ａ及び６Ｂ）。

【0458】

これら相互作用を検証及び特徴づけるための追加的な手法として、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析が、精製タンパク質としてアッセイされる細胞受容体とＳＡＲＳ ＣｏＶ－２及びＳＡＲＳ ＣｏＶ－１ ＲＢＤとの間の結合を試験するために利用された。これらアッセイは、同定された相互作用をさらに確認し、ＣＮＴＮ１、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２がＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質ＲＢＤに対する測定可能な結合を示さないことから、それらの特異性を裏付けた（図２Ｅ）。

【0459】

次に、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤについて同定された宿主結合パートナーと、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイク三量体の完全な外部ドメインとの間の相互作用を試験した。スパイク三量体は、細胞表面上に発現されたＡＣＥ２、ＣＮＴＮ１、ＮＲＰ２、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１２ＲＡＰＬ２に結合した（図２Ｆ）。興味深いことに、スパイク三量体と、細胞上に発現されるＮＲＰ１との間の弱い結合が検出され、これは最近の観察結果（Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７０：８６１－８６５，２０２０）と一致していた。

【0460】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質中の多塩基切断部位（ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクタンパク質には存在しない）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの感染の増加をもたらす融合を予備刺激することが示された（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，７８：７７９－７８４ｅ７７６．２０２０）。フューリン及び他の宿主プロテアーゼによるタンパク質分解性の切断は、追加的な受容体結合部位を生成しうる溶媒に露出したループをもたらす（Ｗａｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１８１：２８１－２９２ｅ２８６，２０２０）。これに合わせて、本明細書に提供される結果は、ヒトＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬＲＡＰＬ２及びＣＮＴＮ１を、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合する細胞因子として同定するものであり、これは、これらタンパク質が、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１スパイクと相互作用しないか、又は分析された実験条件で検出不能な有意に低い結合親和性で相互作用することを示唆している。対照的に、かつ注目すべきことに、データは、最近記載されたニューロピリン共受容体との相互作用が、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１及びＣｏＶ－２スパイクタンパク質の両方に共通であることを示し、これは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染の間にニューロピリンが関連しているにしろ、追加因子が差次的な病因と、このウイルスの組織向性の延長とに関与している可能性を示唆している。興味深いことに、本明細書の所見は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－１及びＣｏＶ－２両方のＲＢＤが、試験された実験条件下において、ＮＲＰ２との測定可能な相互作用を確立するために十分であり、ＮＲＰ１との相互作用についてはそうでないことを示し（図２Ａ～２Ｆ、８Ａ、及び８Ｂ）、これは、スパイクとこれら共受容体との間の差次的な結合モードを示唆している。ＮＲＰ１に対するスパイク結合は、大部分が、フューリン切断時に生成されたＳ１タンパク質中のＣｅｎｄＲペプチド（^６８２ＲＲＡＲ^６８５）によって媒介される。この領域は、本研究で利用されたアミノ酸Ｒ３１９からＳ５９１にわたるＲＢＤタンパク質には存在せず、したがってＮＲＰ１に対する結合の欠如を説明するものであり、これは実際に完全な三量体外部ドメインが分析されたときに再現される（図２Ｆ）。とはいえ、本作業においてＮＲＰ１及びＮＲＰ２に対する結合に観察された差異は、ＲＢＤ内の異なる決定因子がこれら相互作用に関与していることを示唆している。

【0461】

表面プラズモン共鳴及びバイオレイヤー干渉法
関連する宿主タンパク質とのＲＢＤの相互作用を、ＢＩＡＣＯＲＥ^ＴＭ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）又はＰｒｏｔｅｏｎ機器（Ｂｉｏｒａｄ）を使用してＳＰＲにより分析した。示されたタンパク質は、標準のアミノカップリング法を使用して、それぞれＣＭ５センサーチップ又はＧＬＣセンサーチップ上に固定化された。被分析物は、ＨＢＳ－Ｐバッファー（０．０１ＭのＨｅｐｅｓ、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．００５％界面活性剤Ｐ２０、ｐＨ７．４）中で、又はＰｒｏｔｅｏｎ機器を使用した場合はＰＢＳ－０．０１ＴＷＥＥＮ ２０中で、各事例で示された濃度で泳動させた。速度論的計算の場合は、リガンドを低共鳴単位で固定化し、Ｋ_Ｄ値を平衡状態で計算した。すべてのセンサーグラムを、ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ４．１（Ｂｉａｃｏｒｅ）又はＰｒｏｔｅｏｎ Ｍａｎａｇｅｒ ３．１．０．６（Ｐｒｏｔｅｏｎ）ソフトウェアで分析した。

【0462】

免疫蛍光によるＲＢＤ細胞受容体の検証
スパイクタンパク質の結合パートナーとして同定された宿主受容体が、ＨＥＫ／２９３Ｔ細胞に一過性発現され、トランスフェクション後４８時間目又は７２時間目にアッセイされた。無作為にビオチン化されたＲＢＤ又は部位特異的にビオチン化されたスパイク三量体を、結合活性を増加させるために蛍光性ストレプトアビジン（ＰＲＯＺＹＭＥ（登録商標））を使用して四量体化した。通例通り、タンパク質は、細胞と共に１時間４℃でインキュベートし、洗浄し、その後４％ ＰＦＡで固定した。細胞表面上での外部ドメイン－ｇＤＧＰＩ発現の検出のために、細胞を、４％ ＰＦＡで固定し、５％ ＢＳＡを含有するＰＢＳでブロックし、その後抗ｇＤ抗体（Ａｂｃａｍ）を使用して染色した。試料を、洗浄し、蛍光標識されたＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共にインキュベートした。一次抗体及び二次抗体とのインキュベーションは、それぞれ４℃のＯ／ＮでＰＢＳ－１％ ＢＳＡ中において、又は１時間３７℃で実施した。画像は、Ｌｅｉｃａ ＳＰ５共焦点又はＩｎＣｅｌｌ ６０００ハイコンテンツイメージャーを使用して取得され、Ｆｉｊｉソフトウェアを使用して分析された。

【0463】

実施例４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤバインダーの細胞及び組織発現
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクのシュードタイプ粒子を用いた感染アッセイ
蓄積する証拠は、感染に関連付けられる神経学的合併症が、細胞流入を防ぐ重要な障壁である脈絡叢の感染と、それによる脳脊髄液及び脳における過剰な炎症に関連付けられる可能性を示唆している。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２が神経細胞に生産的に感染しうるという概念のサポートにおいて、死亡したＣＯＶＩＤ－１９患者の最近公開された単一核トランスクリプトームは、障壁を形成する皮質の脈管構造、髄膜及び脈絡叢の感染と相関係する所見である、すべての主要な皮質柔組織及び脈絡叢の細胞型の転写特性に対する大きな影響を示す（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２，２０２０）。

【0464】

ウイルス向性及び感染力は、細胞表面上の細胞受容体及び侵入補助因子の発現によって大きく左右される。したがって、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１ＲＡＰＬ２、ＮＲＰ２及びＣＮＴＮ１が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクと直接相互作用するこれまで認知されていない細胞因子であることが実証された後、これらヒト因子の発現パターンは次に、公開されたデータベースを使用して、主要器官における組織レベル（Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｔｌａｓ）と単一細胞 トランスクリプトームの両方で分析された（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５８１：３０３－３０９，２０２０；Ｄｕｒａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：３２３－３２６，２０２０）。

【0465】

ＩＬ１ＲＡＰＬ２は、大部分の組織において、組織及び単一細胞（ｓｃＲＮＡ）レベルの両方で、全体的に低い発現レベルを示した（図３Ａ及び３Ｂ）。対照的に、ＩＬ１２ＲＢ１は、免疫細胞及びリンパ細胞に優勢に発現され（図３Ａ）、肺細胞からの比較的高い発現ｓｃＲＮＡトランスクリプトームを示した（図３Ｂ）。ＮＲＰ２は、脳、生殖組織及び胃腸組織に（図３Ａ）、さらには単一細胞レベルで肺、食道又は気管細胞型に広く表れて高発現した（図３Ｂ）。図３Ｃから３ＫのｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、ＧＳＥ１３９５２２から得られた。

【0466】

興味深いことに、ＣＮＴＮ１は、神経系組織に優勢に発現され、肺又は食道といったウイルス感染に関連する組織に中程度に存在した（図３Ａ）。ＣＯＶＩＤ－１９感染の顕著な特徴は嗅覚障害であり、これは、嗅上皮に直接感染するウイルスの能力によって部分的に説明されうる（Ｆｕｃｃｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌａｒｙｎｇｏｌ Ｏｔｏｌ，１－１０，２０２０）。新規に同定されたＲＢＤ受容体がこの組織に発現されるかどうかを評価するために、単一細胞レベルでヒト嗅覚組織の最近公開されたマップに対するクエリーが行われた（Ｄｕｒａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：３２３－３２６，２０２０）（図３Ｃ、３Ｄ、及び７Ａ～７Ｇ）。興味深いことに、ＡＣＥ２は全体に低レベルでのみ発現されたが、ＣＮＴＮ１は、間質細胞、単球及びニューロンを含む複数の細胞型に顕著に発現される一方、嗅覚及び呼吸器水平基底細胞といった一部の集団においてＡＣＥ２との低い共発現を示した（図３Ｄ及び３Ｈ）。

【0467】

次に、ＮＲＰ２は、異なる細胞型に高発現を示し、最も高い関連レベルは、中でも周皮細胞、グリア細胞又は血管平滑筋細胞に見られた（図３Ｄ）。これまでの観察結果と一致して、ＩＬ１２ＲＢ１は、嗅上皮の免疫細胞集団に優勢に発現され、ＩＬ１ＲＡＰＬ２発現は、この組織で全体的に極めて低かった（図７Ａ～７Ｇ）。

【0468】

ＲＢＤ結合パートナーの組織発現の分析
ＲＮＡコンセンサス組織遺伝子データは、Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｔｌａｓウェブページ（ＨＰＡ ｖ１９．３）からダウンロードされた。これにはＨＰＡ、ＧＴＥｘ及びＦＡＮＴＯＭ５発現データセット間で正規化された発現データが含まれていた。一般的な組織分類が、ＧＴＥｘ標識及びＴｉｓｓｕｅ Ａｔｌａｓ標識に基づいて設計された。

【0469】

次世代配列データの分析
健常な個体由来の単一細胞ＲＮＡｓｅｑ（ｓｃＲＮＡｓｅｑ）データのために、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５８１：３０３－３０９，２０２０（ＧＳＥ１３４３５５）によって報告された異なる組織試料の元のデジタル遺伝子発現（ＤＧＥ）が使用された。成人組織のみを分析した。ＣＮＴＮ１は、３６の異なる組織に検出された。Ｄｕｒａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：３２３－３２６，２０２０によって報告された別のヒト嗅覚及び呼吸器粘膜細胞のｓｃＲＮＡｓｅｑデータセットを、ＧＳＥ１３９５２２から収集した。ＵＭＡＰ座標及び細胞クラスター注釈は、文献に基づいていた。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ，１８：ｅ３０００８４９，２０２０（実施例５に記載）によって報告された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する個体及び有さない個体由来の、鼻咽頭スワブのＲＮＡｓｅｑデータセットは、ＧＳＥ１５２０７５から得られた。生のカウント遺伝子発現データを、Ｍ値のトリミング平均（ＴＭＭ）を使用して正規化し、関連する精度重みを用いて１００万あたりｌｏｇ２カウントにＶＯＯＭで形質転換した。正規化されたｌｏｇ_２形質転換遺伝子発現と、感染状況との間の関連と、ウイルス負荷とを分析した。感染状況及びウイルス負荷データは、ＧＳＥ１５２０７５において利用可能なメタデータから得た。群間の統計的有意性は、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定によって計算されている。健常な個体及びＣＯＶＩＤ－１９に感染した個体由来の脳細胞型及び脈絡叢細胞型のｓｃＲＮＡｓｅｑデータは、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２，２０２０によって報告された。データは、１０の非ウイルス性個体及び４のＣＯＶＩＤ－１９個体の前頭皮質及び脈絡叢に由来する、４７，６７８の液滴ベースの単核トランスクリプトームを含んでいた。８の主要な細胞型にわたる２３，６２６の核が、皮質においてプロファイルされ、７の細胞型にわたる２４，０５２の核が脈絡叢においてプロファイルされた。ＵＭＡＰ座標及び細胞クラスター注釈は、文献に基づいていた。

【0470】

実施例５．感染中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤバインダーの発現
感染中の新規スパイクタンパク質ＲＢＤ結合受容体の推定上の役割に関する見識を得るために、感染の間のこれら細胞因子の発現を、公的に利用可能なデータベースを使用して調査した。まず、４００名を超えるＣＯＶＩＤ－１９患者及び健常なコントロール由来の鼻咽頭スワブからの遺伝子発現プロファイルの最近公開されたデータセットに対し、クエリーを行った（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ，１８：ｅ３０００８４９，２０２０）。他の組織に観察される低発現レベルと一致して、ＩＬ１ＲＡＰＬ２発現は、これら試料に検出されなかった。注目すべきことに、ＩＬ１２ＲＢ１及びＮＲＰ２のレベルはウイルス負荷の関数として中程度に上昇しただけであった（図８Ｂ）が、ＣＮＴＮ１の発現レベルはＣＯＶＩＤ－１９患者のウイルス負荷及び疾患の重症度と有意に相関しており（図３Ｅ）、関連は患者の年齢が高いほど明らかであった（図８Ａ）。

【0471】

興味深いことに、かつＣＮＴＮ１と同様に、ＡＣＥ２発現は、この患者コホートにおいてウイルス負荷と有意に関連していた（図３Ｅ）。次に、１０名の健常な患者と４名のＣＯＶＩＤ－１９患者の前頭皮質及び脈絡叢由来の単一核ＲＮＡトランスクリプトームに対する最近の研究を利用した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２．３４９４１５，２０２０）（図９Ａ～９Ｄ）。重要なことに、本研究において同定されたスパイク受容体であるＣＮＴＮ１の発現は、脈絡叢及び前頭皮質において有意により高く（図３Ｈ及び３Ｉ）、比較的低いレベルでのみ発現されたＮＲＰ２と比べてもより高かった（図３Ｉ）。興味深いことに、ＡＣＥ２発現は、免疫組織化学分析がこれら脳組織に実質的なウイルス負荷を実証したにも関わらず（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２．３４９４１５，２０２０）、極めて低いか又は無視できる程度であり（図９Ａ～９Ｄ）、これは中枢神経系細胞が増殖性のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染をサポートしうることを示した多数のｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ及び事後の研究をサポートしていた（Ｊａｋｈｍｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｎ Ｃｏｍｐｒ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ，１－１０，２０２０；Ａｌｏｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，１９８：１０６１１６，２０２０；Ｂａｉｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１１：９９５－９９８，２０２０；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ、９２：５５２－５５５，２０２０；Ｅｌｌｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ，１９：７６７－７８３，２０２０；Ｊａｃｏｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｓｔｅｍ．２０２０．０９．０１６，２０２０）。対照的に、ＣＮＴＮ１は、大部分の細胞型、特に脈絡叢及び柔組織内の上衣細胞及び神経細胞に広くかつ高度に発現された（図３Ｈ、３Ｉ、及び９Ａ～９Ｄ）。ＡＣＥ２媒介性感染の増大因子として最近同定されたＮＲＰ２は、ＣＯＶＩＤ－１９脳の離散集団において有意な上方制御を示した（図３Ｆ、３Ｇ、及び９Ａ～９Ｄ）。対照的に、ＣＮＴＮ１は、前頭皮質及び脈絡叢両方の大部分の細胞型において一貫してかつ有意に上昇し、脳柔組織（図３Ｉ及び９Ａ～９Ｄ）及び脈絡叢内の神経細胞（図３Ｈ及び９Ａ～９Ｄ）の大部分の分子集団において特に顕著な上方制御示した。まとめると、これら所見は、ＣＮＴＮ１が、未だ不明な機序を通してウイルス感染をサポートすることが示された感染し易い細胞型である、神経系細胞又は関連組織、例えば嗅上皮のウイルス感染に関与している可能性を上昇させるものである（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０８．２０．２５９９３７，２０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２２．３４９４１５，２０２０）。

【0472】

実施例６．ウイルス侵入におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤバインダーの役割
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク三量体が、ＲＢＤによって媒介される相互作用において、ＡＣＥ２を超えて選択宿主因子に直接結合することが実証された後、これら宿主因子がＣＯＶＩＤ－１９感染中に関連組織に発現されることを示す証拠を踏まえて、ウイルス侵入におけるこれら受容体の役割を調査した。ウイルス侵入の研究を特異的に可能にするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質でシュードタイプ化されたウイルス粒子が使用された。検出可能なＡＣＥ２を発現しないＨＥＫ／２９３細胞を、ＲＢＤの結合パートナーとして同定された宿主因子をコードするプラスミドでトランスフェクトした。ＡＣＥ２発現は、予想通り、細胞を感染し易くしたが、それ自体によるＣＮＴＮ１発現は、極めて低レベルの感染のみを促進した（図４Ａ）。驚いたことに、ＣＮＴＮ１とＡＣＥ２との共発現は、ＡＣＥ２のみを発現する細胞と比べて、シュードタイプ粒子感染を有意に増加させた（図４Ｂ）。さらに、ＣＮＴＮ１は、ＡＣＥ２及びＴＭＰＲＳＳ２の存在下でも感染を促進し（図４Ｂ）、合せてＣＮＴＮ１がＡＣＥ２依存性感染を増強する細胞因子として機能することを示した。対照的に、ＣＮＴＮ１は、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）糖タンパク質シュードタイプ粒子の感染（コントロールとして使用）のレベルに対して有意な影響を有さず、このことは、このウイルスによる感染がＡＣＥ２に依存しないという事実と一貫していた（図４Ａ及び４Ｂ）。

【0473】

ＮＲＰ２発現は、感染を促進しなかったが、関連する受容体ＮＲＰ１について最近報告されたように（Ｃａｎｔｕｔｉ－Ｃａｓｔｅｌｖｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７０：８５６－８６０，２０２０；Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７０：８６１－８６５，２０２０）ＡＣＥ２又はＡＣＥ２及びＴＭＰＲＳＳ２と共発現されたとき、ウイルス侵入を増加させた（図４Ａ及び４Ｂ）。対照的に、ＩＬ１２ＲＢ１及びＩＬ１ＲＡＰＬ２の発現は、試験した実験条件下でウイルス侵入に有意に影響せず（図１０Ａ及び１０Ｂ）、これは、これら因子が、他の態様のウイルスサイクルに関与している可能を示唆していた。妥当と思われる仮説によれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、ＩＬ１２ＲＢ１、自己免疫疾患に頻繁に関与する軸及び細菌感染の直接的標的化を介して、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３シグナル伝達による干渉を通し、炎症を調節しうる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，７１：３４８－３５９、２０１５；ｖａｎ ｄｅ Ｖｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ，３４：１３２９－１３３９、２０１３）。さらに、脳に優勢に発現されるタンパク質であるＩＬ１ＲＡＰＬ２は、表面受容体のアクセサリータンパク質として機能することができ、神経系におけるウイルスの結合と拡散に影響すると思われる（Ｂｏｏｋｅｒ ａｎｄ Ｇｒａｔｔａｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８：２７０－２７８，２０１７；Ｂａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，１２：１４１５－１４２５，２００３）。

【0474】

ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクのシュードタイプ粒子を用いた感染アッセイ
糖タンパク質Ｇ（ＶＳＶ－Ｇ）を表示し、ＧＦＰレポーターを担持する複製不能な水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）株Ｉｎｄｉａｎａ粒子は、Ｉｎｔｅｇｒａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）から購入した。ＧＦＰレポーターを担持するＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクタンパク質でシュードタイプ化されたウイルス粒子も、Ｉｎｔｅｇｒａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒから購入した。シュードタイプ粒子を用いた感染アッセイのために、ＨＥＫ／２９３Ｔ細胞を、Ｍ９６又はＭ３８４ウェルプレートに播種した。細胞を、完全長天然タンパク質としてのスパイク結合パートナー又は空のプラスミドコントロールで一過性にトランスフェクトし、細胞培養物を、トランスフェクション後２４時間目又は４８時間目に感染させて、細胞受容体の発現を可能にした。シュードタイプ粒子を、無血清ＤＭＥＭ培地に希釈し、細胞と共に４時間３７℃でインキュベートし、その後、増殖培地を、１０％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで置き換えた。感染後２４時間目又は４８時間目に、細胞を、洗浄し、４％ ＰＦＡで固定し、ＤＡＰＩ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、核を可視化した。画像は、ハイコンテンツ顕微鏡（Ｉｎ細胞６０００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）又はＬｅｉｃａ ＳＰ５共焦点（Ｌｅｉｃａ）を倍率１０ｘで用いて取得した。感染を定量化するために、画像を、ＩｎＣｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒソフトウェアバージョン４．１を用いて分析した。感染は、各群でＡＣＥ－２発現細胞について観察されたものとの比較で表した。Ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアｖ８を使用して多重比較のためのシダック補正を用いて実行した。

【0475】

結論
ウイルスタンパク質は、多くの場合多価のタンパク質間相互作用を活用して、限られたゲノムリソースを使用して複数の宿主機能に干渉する能力をウイルスに与える活性である、親和性と力価を増加させることにより、複数の宿主因子を標的化することができる（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，７：１１４７３，２０１６）。本試験において同定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクの細胞外インタラクトームの差異は、これら受容体が優勢に発現される場合、ウイルスのより広い向性及び増加した感染力への寄与因子として作用し、神経系及び嗅上皮に感染するその能力を含む、このタンパク質の機能性を上昇させることができる。したがって、ＣＮＴＮ１は、低レベルのＡＣＥ２を発現する細胞における侵入を促進するか、又は組織の微小環境内でのＡＣＥ２発現細胞の感染を高める増大因子として作用すると考えることが妥当であろう。ＣＮＴＮ１とＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイクとの間の相互作用を選択的にブロックする試薬を開発することはしたがって、ウイルス感染と拡散を減少させることを助けうる治療的介入の可能なルートを提供する。本研究は、分子レベルでのウイルス－宿主相互作用を研究するための重要なリソースを表し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の向性の増加及び神経侵襲能に影響を与えうる標的に焦点を当てる。

【0476】

さらに、細胞関連因子ＣＮＴＮ１がＳＡＲＳ ＣｏＶ－２－特異的宿主受容体として作用するという所見は、特に脳におけるＡＣＥ２発現の極めて低い発現レベルを考慮して、ウイルスが神経細胞を標的としうる可能なルートを提供する。ＣＮＴＮ１が、低レベルのＡＣＥ２を発現する細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を促進することを実証する本発明者らの結果は、ニューロピリンに関する同様の最近の所見をサポートする。

【0477】

ＣＮＴＮ１は、ＡＣＥ２レベルが低い、脳脈絡叢といった組織に関与している可能性がある（図３Ａ～３Ｉ）。代替的に、又は追加的に、ＣＮＴＮ１は、高いウイルス負荷を有する炎症組織において、ｉｎ ｖｉｖｏでの感染のＡＣＥ２とは無関係のルートを媒介しうるか、又は組織の微小環境内での隣接するＡＣＥ２発現細胞の感染を増強しうる。

【0478】

本研究で同定された新規のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイク細胞受容体は、部分的に、ＣＮＴＮ１が優勢に発現される場合、神経系及び嗅上皮に感染するその能力を含む、ウイルスのより広い向性と増加した感染力とを説明する。新規のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ヒトの健康に長期にわたり影響することが予測される世界的パンデミックを代表しており、これら新規スパイク受容体の役割に対する今後の調査が必要とされることは明らかである。例えば、ＣＮＴＮ１とスパイクタンパク質との間の相互作用を選択的にブロックする試薬を開発することは、ウイルスの感染と拡散を減少させることを助けうる治療的介入の可能なルートを提供する。さらに一般的には、本明細書に記載される受容体発見プラットフォームは、ウイルス－宿主相互作用を分子レベルで研究するための重要なリソースを表し、ウイルス様ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の向性及び神経侵襲能の増加に影響を与えうる標的に焦点を当てるものである。最後に、これら所見は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び世界的なヒトの健康に対する他のウイルスの脅威に対する新しい又は改善された治療的選択肢への道を開くものである。

【0479】

この試験は、ウイルス向性を担う主なタンパク質であるＳＡＲＳ ＣｏＶスパイクによって直接標的化される、宿主因子の最初の系統的分析を提供する。

【図1A】

【図1B-C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図3H】

【図3I】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図7G】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10A】

【図10B】

【配列表】

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【国際調査報告】