特表 2024-500088 イノシトールリン酸の可溶性塩を調製するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-04

(54)【発明の名称】イノシトールリン酸の可溶性塩を調製するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/141 20060101AFI20231222BHJP

   A61K 31/6615 20060101ALI20231222BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20231222BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20231222BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20231222BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231222BHJP

【ＦＩ】

C07F9/141 CSP

A61K31/6615

A61P9/10

A61P13/12

A61K9/08

A61K47/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023535420

(86)(22)【出願日】2021-12-15

(85)【翻訳文提出日】2023-08-09

(86)【国際出願番号】 EP2021085854

(87)【国際公開番号】W WO2022129148

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】20383092.2

(32)【優先日】2020-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521248486

【氏名又は名称】サニフィット・セラピューティクス・ソシエダッド・アノニマ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100129458

【弁理士】

【氏名又は名称】梶田 剛

(72)【発明者】

【氏名】イセルン アメングアル，ベルナット

(72)【発明者】

【氏名】モレノ サトゥリノ，マルコ・アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】ペレロ ベスタルド，フアン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076BB17

4C076CC11

4C076CC17

4C076DD23D

4C076FF14

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG46

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA04

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA02

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4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA81

4H050AA01

4H050AA02

4H050AA03

4H050AB20

4H050AD15

4H050AD17

4H050BB14

4H050BC51

4H050BC53

(57)【要約】

本発明は、低レベルの不純物を特徴とするイノシトールホスフェートの可溶性塩を調製するための方法を提供する。イノシトールホスフェート（例えば六ナトリウムまたは十二ナトリウム塩）、詳細にはイノシトールヘキサホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６およびＮａ_１２ＩＰ_６）の可溶性塩（例えばアルカリ金属またはアンモニウム）を調製するための方法が記載されている。本発明の方法に従って調製したイノシトールホスフェートの可溶性塩を含む医薬組成物、使用する方法、組合せ処置、キットおよび製造物品も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

イノシトールホスフェート（ＩＰ）塩を精製するための方法であって：
（ｉ）前記ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、
（ｉｉ）前記ＩＰ溶液をＩＰ懸濁液に変換するステップ、
（ｉｉｉ）前記ＩＰ懸濁液をアルコール溶液で洗浄して、ＩＰ固体を得るステップ、および
（ｉｖ）前記ＩＰ固体を乾燥させて、精製したＩＰ塩を得るステップ、
を含む、方法。

【請求項2】

ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩および水が、約１：１から約１：３０の重量比で混合される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩および水が、１：２の重量比で混合される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ステップ（ｉ）の前記ＩＰ溶液が加熱される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＩＰ溶液が、約４５℃から約５０℃の温度で加熱される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記ＩＰ溶液が、約０．２時間から約４時間加熱される、請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

前記ＩＰ溶液が、約１時間から約２時間加熱される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記ＩＰ溶液が濾過される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＩＰ溶液に、前もって精製した前記ＩＰ塩の結晶を播種する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前もって精製した前記ＩＰ塩が、ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩の約０．０１％から約０．４％（ｗ／ｗ）に相当する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩の約０．１％から約０．２％（ｗ／ｗ）に相当する、前もって精製した前記ＩＰ塩の結晶を播種する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記ＩＰ溶液が撹拌される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ステップ（ｉｉｉ）における前記アルコール溶液が、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコールがエタノールである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約２０℃から約５０℃の温度で実施される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約２５分から約１２０分実施される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約０．０１ｍｂａｒから約１ｍｂａｒの圧力で実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、真空下で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

イノシトールホスフェート（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって：
（ａ）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、
（ｂ）前記ＩＰ溶液とイオン交換媒体を接触させるステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）のイオン交換した前記ＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および、
（ｄ）前記ＩＰシロップからの前記可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップ、
を含む、方法。

【請求項20】

前記イオン交換媒体が、イオン交換クロマトグラフィー、バッチプロセスまたはｐＨ調整系である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ステップ（ｃ）が、前記ＩＰ溶液を約２５℃から約５５℃の温度で蒸留することにより実施される、請求項１９または２０に記載の方法。

【請求項22】

前記ＩＰ溶液が、約４０℃から約４５℃の温度で蒸留される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＩＰ溶液が、約１時間から約１６時間蒸留される、請求項２１または２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ＩＰシロップの水分量は、約３０％から約６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ＩＰシロップの水分量は、約４０％から約４５％（ｗ／ｗ）である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記アルコキシドが、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドである、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドが、ＣＨ_３ＮａＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯ、ＣＨ_３ＫＯまたはＣＨ_３ＣＨ_２ＫＯである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

ステップ（ｄ）が、約ｐＨ４．０から約ｐＨ５．５で実施される、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

（ｅ）ステップ（ｄ）の前記可溶性ＩＰ塩を噴霧乾燥させるステップをさらに含む、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ステップ（ａ）の前記ＩＰ塩が、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法に従って前もって精製されている、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ）の前記可溶性ＩＰ塩が、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法に従ってさらに精製される、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＩＰが、１から８個のリン酸基を含有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＩＰが、１から６個のリン酸基を含有する、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＩＰが、イノシトールヘキサホスフェートである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記イノシトールヘキサホスフェートが、ミオイノシトールヘキサホスフェートである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＩＰ塩が、少なくとも１つの一価カチオンを含有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記一価カチオンが、（ｉ）第１族元素のアルカリ金属カチオン、（ｉｉ）アンモニウムまたは（ｉｉｉ）それらの組合せである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記第１族元素のアルカリ金属が、ナトリウム、カリウムまたはそれらの組合せである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

請求項１９から３８のいずれか一項に記載の方法に従って得られた、可溶性ＩＰ塩。

【請求項40】

前記可溶性ＩＰ塩が、Ｎａ_６ＩＰ_６である、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩。

【請求項41】

（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦２．０％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦４．０％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦５．０％（ｗ／ｗ）、および、
（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦３．０％（ｗ／ｗ）を含み、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋である、ＩＰ_６塩。

【請求項42】

（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦１．４％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦２．１％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦２．６％（ｗ／ｗ）、および、
（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦０．５２％（ｗ／ｗ）を含み、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋である、請求項４１に記載のＩＰ_６塩。

【請求項43】

前記塩が、ナトリウム塩である、請求項４１または４２に記載のＩＰ_６塩。

【請求項44】

前記塩が、六ナトリウム塩である、請求項４３に記載のＩＰ_６塩。

【請求項45】

請求項３９に記載のＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩またはそれらの混合物を含む医薬組成物。

【請求項46】

注入可能である、請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項47】

非経口投与される、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記非経口投与が静脈内である、請求項４７に記載の医薬組成物。

【請求項49】

前記静脈内投与が、静脈内点滴を経由する、請求項４８に記載の医薬組成物。

【請求項50】

前記静脈内点滴が、透析系を通して行われる、請求項４９に記載の医薬組成物。

【請求項51】

前記ＩＰ塩または前記ＩＰ_６塩の濃度が、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項52】

（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの前記ＩＰ_６塩、
（ｂ）約０．００１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１つの等張化剤、および
（ｃ）水、
を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。

【請求項53】

前記ＩＰ_６塩がＮａ_６ＩＰ_６である、請求項５２に記載の医薬組成物。

【請求項54】

ｐＨ緩衝溶液をさらに含む、請求項５２から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項55】

請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、および少なくとも第２の治療剤または処置を含む、組合せ処置。

【請求項56】

請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載の組合せ処置、および投与説明書を含む、キット。

【請求項57】

異所性石灰化またはその結果の処置または防止を、それを必要とする対象においてするための方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項５５に記載の組合せ処置、または請求項５６に記載のキットを、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項58】

前記対象が血液透析を受けている、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記対象が末期腎疾患を有する、請求項５７または５８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001]本発明は、イノシトールリン酸の可溶性塩を調製するための方法、それにより得られた化合物、化合物を含有する組成物、ならびにヒトの健康における異所性石灰化を処置するための化合物および組成物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

[0002]イノシトール六リン酸（ＩＰ_６、フィチン酸、フィテート）は、カルシウム塩の結晶化の強力な阻害剤である（Ｇｒａｓｅｓ Ｆら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９９年；１９：３７１７～３７２２頁）。これは、６個のリン酸基を有する分子なので、二価および三価金属イオン、例えばカルシウムに対して高い親和性を示す。この性質により、ＩＰ_６が病理学的石灰化、例えば腎結石症（Ｃｏｎｔｅ Ａら、Ａｒｃｈ． Ｅｓｐ． Ｕｒｏｌ． １９９９年；５２：３０５～３１０頁）またはとりわけ心血管石灰化（Ｇｒａｓｅｓ Ｆら、Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｓｃｉ． ２００６年；１１：１３６～４２頁）の発症を防止することが可能となる。また、この性質により、腸管のような環境において、ＩＰ_６がカルシウムイオンをキレートできるようになり、これはその環境でＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を防止または処置できる（Ｋｒｅｉｍｅｙｅｒ Ｉら、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１１年；３８３（３）：２５３～２６２頁。

【0003】

[0003]ＩＰ_６は、野菜の種子および豆果に豊富な分子である。穀類の乾燥重量の１．５％から６．４％はＩＰ_６からなる（Ｒｅｄｄｙ Ｎ、Ｓａｔｈｅ Ｓ編、Ｆｏｏｄ ｐｈｙｔａｔｅｓ（ＣＲＣ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ、２００２年）；Ｓｃｈｌｅｍｍｅｒ Ｕら、Ｍｏｌ． Ｎｕｔｒ． Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ． ２００９年；５３：３３０頁～３７５頁））。これは、動物のあらゆる器官および組織でも、イオン化形態で見出され得る（Ｇｒａｓｅｓ Ｆら、Ｊ． Ｎｕｔｒ． Ｃｈｅｍ． ２００１年；１２：５９５～６０１頁）。現在使用されているＩＰ_６の大半は、植物由来である。

【0004】

[0004]植物および種子組織では、ＩＰ_６は、ＩＰ_６のＫ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｍｎ、ＺｎおよびＦｅ塩の混合物として自然に存在する（Ｆｒｏｓｓａｒｄ Ｅら、Ｊ． Ｓｃｉ． Ｆｏｏｄ Ａｇｒｉｃ． ２０００年；８０：８６１～８８７頁）。最も豊富なＩＰ_６塩は、そのＣａ－Ｍｇ塩であり、これはフィチンとしても公知である（Ｂｈａｔｔｙ Ｒら、Ｃａｎ． Ｉｎｓｔ． Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈ． Ｊ． １９８９年；２２：１３７～１４２頁；Ｙｏｓｈｉｄａ Ｋら、Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９年；１１９：６５～７２頁）。しかし、フィチンは水に不溶性であり、ひいては静脈内投与用の水溶液の調製には不十分である。

【0005】

[0005]市販のＩＰ_６は、主に、米糠またはコーンスティープリカーのような原料から得られる。これらの材料は、有機または無機酸で処理されてフィチンを抽出し、これを次いで沈殿させ、通常は濾過により抽出物から分離して、任意の望ましくないタンパク質および炭水化物を除去した。その後、フィチンを圧力下で加水分解して、ＩＰ_６を回収する。ＩＰ_６およびその塩を抽出するためのイオン交換カラムの使用に基づく様々な方法は、当技術分野に記載されている（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂら、Ｃｅｒｅａｌ Ｃｈｅｍ． １９７７年；５４：８２７～３２頁）。カチオン交換によりフィチン酸およびその可溶性塩の調製について記載するＵＳ２７１８５２３；カチオン交換を使用した、フィチン酸カルシウムマグネシウムからのフィチン酸の調製について記載するＵＳ２７５０４００；およびアニオン交換、続いてアルカリ溶出を使用した、フィチンの調製について記載するＵＳ４６６８８１３も参照されたい。さらに、ＣＮ１０２９６４３８１は、エタノール結晶化プロセスによるＩＰ_６の精製について記載し；ＷＯ１９９２０１６５３４は、第三級アミン官能基を有する固相遊離塩基ポリマーを使用した、フィテートを直接精製するためのプロセスについて記載する。

【0006】

[0006]ＩＰ_６およびその塩は、多くの治療用途を有する。例えばフィチン酸カルシウムは、カルシウム富化として使用される一方、フィチン酸ナトリウムは、結石症の再発の防止に使用され、フィチン酸カリウムは、高カルシウム血症の処置に使用される。より最近は、ＩＰ_６の六ナトリウム塩（Ｎａ_６ＩＰ_６）は、例えばカルシフィラキシス（ＣＵＡ）を処置するために指し示されている調製配合物における薬物物質として、病理学的石灰化を減少または防止するために用いられている（図１）。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒａｉｌ ＮＣＴ０２７９００７３（カルシフィラキシス患者における、ＳＮＦ４７２を用いた第２相研究）、２０２０年１２月を参照されたい。

【0007】

[0007]Ｎａ_６ＩＰ_６は、血液透析（ＨＤ）を受ける、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を有する患者における心血管石灰化（ＣＶＣ）に関連した心血管イベントを減少させるために指し示されている配合物にも使用されている。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／の臨床トライアルＮＣＴ０２９６６０２８（ＳＮＦ４７２の、血液透析（ＨＤ）中の末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者における血管石灰化の進展に対する効果）、２０２０年１２月を参照されたい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

[0008]したがって、現在当業界で、高度な純度を有するイノシトールリン酸の可溶性塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）の、およびそれを調製するための、産業的に拡張可能、再現可能かつ安全な方法の必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

[0009]本発明は、イノシトールリン酸（ＩＰ）塩を精製するための方法（すなわち、再結晶化）であって、（ｉ）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、（ｉｉ）ＩＰ溶液をＩＰ懸濁液に変換するステップ、（ｉｉｉ）ＩＰ懸濁液をアルコール溶液で洗浄して、固体を得るステップ、および（ｉｖ）固体を乾燥させて、精製した（すなわち、再結晶化した）ＩＰ塩を得るステップを含む、方法を提供する。

【0010】

[0010]いくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ塩および水は、１：２の重量比で混合される。いくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ溶液は加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４５℃から約５０℃で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４時間以下加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約２時間以下加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は濾過される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．４％（ｗ／ｗ）以下に相当する、前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．２％（ｗ／ｗ）以下に相当する、前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．１％（ｗ／ｗ）以下に相当する、前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。

【0011】

[0011]いくつかの態様では、ＩＰ溶液が撹拌される。いくつかの態様では、ステップ（ｉｉｉ）におけるアルコール溶液は、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。いくつかの態様では、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールはエタノールである。いくつかの態様では、ステップ（ｉｖ）の固体を乾燥させるステップは、約５０℃以下で実施される。

【0012】

[0012]本発明は、イノシトールリン酸（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって、（ａ）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、（ｂ）ＩＰ溶液とイオン交換媒体を接触させるステップ、（ｃ）ステップ（ｂ）からのイオン交換したＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および（ｄ）ＩＰシロップからの可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップを含む、方法も提供する。

【0013】

[0013]いくつかの態様では、本発明は、精製したイノシトールリン酸（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって、（ａ）精製した（すなわち、再結晶化した）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、（ｂ）ＩＰ溶液とイオン交換媒体を接触させるステップ、（ｃ）ステップ（ｂ）からのイオン交換したＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および（ｄ）ＩＰシロップからの精製した可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップを含む、方法を提供する。

【0014】

[0014]いくつかのさらなる態様では、本発明は、未精製のイノシトールリン酸（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって、（ａ）未精製のＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、（ｂ）ＩＰ溶液とイオン交換媒体を接触させるステップ、（ｃ）ステップ（ｂ）からのイオン交換したＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および（ｄ）ＩＰシロップからの未精製の可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップを含む、方法も提供する。

【0015】

[0015]いくつかの態様では、本発明は、精製したイノシトールリン酸（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって、（ｉ）ＩＰ塩を水中に溶解して、第１のＩＰ溶液を得るステップ、（ｉｉ）第１のＩＰ溶液をＩＰ懸濁液に変換するステップ、（ｉｉｉ）ＩＰ懸濁液をアルコール溶液で洗浄して、ＩＰ固体を得るステップ、（ｉｖ）ＩＰ固体を水中に溶解して、第２のＩＰ溶液を得るステップ、（ｖ）第２のＩＰ溶液をイオン交換媒体と接触させるステップ、（ｖｉ）ステップ（ｖ）からのイオン交換したＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および（ｖｉｉ）ＩＰシロップからの精製した可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップを含む方法を提供する。一般スキーム１を参照されたい。いくつかの態様では、ステップ（ｖｉｉ）の精製した可溶性ＩＰ塩は乾燥させる。いくつかのさらなる態様では、ステップ（ｖｉｉ）の精製した可溶性ＩＰ塩は、噴霧乾燥させる。

【0016】

【化1】

【0017】

[0016]式中、Ａは、一価カチオン、例えばアルカリカチオン（例えばＮａ^＋、Ｋ^＋）、アンモニウム（すなわち、ＮＨ４^＋）またはそれらの組合せである。いくつかの態様では、最終生成物Ｂのカチオンは、同一であり得る（すなわち、Ａ＝Ｂ）または出発材料のカチオンと異なり得る（例えばカリウムＩＰ塩は、出発材料として使用され、ナトリウムアルコキシドで処理して、ナトリウム最終生成物を得る、実施例１３を参照されたい）。

【0018】

[0017]いくつかの態様では、イオン交換媒体は、イオン交換クロマトグラフィー、バッチプロセスまたはｐＨ調整系である。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）は、ＩＰ溶液を約５５℃以下で蒸留することにより実施される。

【0019】

[0018]いくつかの態様では、アルコキシドは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドである。いくつかの態様では、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドは、ＣＨ_３ＮａＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯ、ＣＨ_３ＫＯまたはＣＨ_３ＣＨ_２ＫＯである。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）は、約ｐＨ４．０から約ｐＨ５．５で実施される。いくつかの態様では、方法は、（ｅ）ステップ（ｄ）の可溶性ＩＰ塩を噴霧乾燥させるステップをさらに含む。いくつかの態様では、ステップ（ａ）の可溶性ＩＰ塩は、本明細書で開示される再結晶化方法に従って、前もって再結晶化されている。いくつかの態様では、ステップ（ｅ）の可溶性ＩＰ塩は、本明細書で開示される再結晶化方法に従って、さらに再結晶化される。

【0020】

[0019]本明細書で開示される方法のいくつかの態様では、ＩＰは、１から８個のリン酸基を含有する。いくつかの態様では、ＩＰは、１から６個のリン酸基を含有する。いくつかの態様では、ＩＰはイノシトール六リン酸である。いくつかの態様では、イノシトール六リン酸は、ミオイノシトール六リン酸である。いくつかの態様では、ＩＰ塩は、少なくとも１つの一価カチオンを含有する。いくつかの態様では、一価カチオンは、（ｉ）第１族元素のアルカリ金属カチオン、（ｉｉ）アンモニウムまたは（ｉｉｉ）それらの組合せである。いくつかの態様では、第１族元素のアルカリ金属は、ナトリウム、カリウムまたはそれらの組合せである。

【0021】

[0020]本発明は、本明細書で開示される方法のいずれかに従って得られる、精製した可溶性ＩＰ塩も提供する。いくつかの態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、イノシトールモノホスフェート（ＩＰ_１）、イノシトールビホスフェート（ＩＰ_２）、イノシトールトリホスフェート（ＩＰ_３）、イノシトールテトラキスホスフェート（ＩＰ_４）、イノシトールペンタホスフェート（ＩＰ_５）、イノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ_６）またはそれらの組合せの一価カチオン性塩である。いくつかの態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または少なくとも９５％（ｗ／ｗ）純粋である。

【0022】

[0021]いくつかの態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、ＩＰ_６の一価カチオン性塩（例えばＮａ_５ＩＰ_６、Ｎａ_６ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）である。いくつかの態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、Ｎａ_６ＩＰ_６である。したがって、本発明は、（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦２．０％（ｗ／ｗ）、（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦４．０％（ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦５．０％（ｗ／ｗ）、および（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦３．０％（ｗ／ｗ）を含む、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋であるＩＰ_６塩、例えば六ナトリウム塩も提供される。（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦１．４％（ｗ／ｗ）、（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦２．１％（ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦２．６％（ｗ／ｗ）、および（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦０．５２％（ｗ／ｗ）を含む、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋であるＮａ_６ＩＰ_６塩も提供する。

【0023】

[0022]本発明は、本明細書で開示される方法に従って調製したＩＰ塩、例えばＮａ_６ＩＰ_６塩およびそれらの組合せを含む医薬組成物も提供する。いくつかの態様では、医薬組成物は注入可能である。いくつかの態様では、医薬組成物は非経口投与される。いくつかの態様では、非経口投与は静脈内である。いくつかの態様では、静脈内投与は、静脈内点滴を経由する。いくつかの態様では、本明細書で開示される方法に従って調製したＩＰ塩を含む医薬組成物は、室温（すなわち、２５℃、６０％ ＲＨ）で少なくとも６カ月安定である。

【0024】

[0023]本発明は、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した精製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））、あるいは本明細書で開示される医薬組成物を、１つもしくは複数の（例えば第２または第３の）治療剤および／または表１で開示されている処置と組み合わせて含む組合せ処置も提供する。

【0025】

[0024]（ｉ）特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した、精製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物または本明細書で開示される組合せ処置、および（ｉｉ）投与説明書を含むキットまたは製造生成物も提供される。

【0026】

[0025]本発明は、異所性石灰化またはその結果の処置または防止を、それを必要とする対象においてするための方法であって、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置または本明細書で開示されるキットを、対象に投与するステップを含む、方法も提供する。あるいは、本発明は、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置、または異所性石灰化もしくはその結果の処置もしくは防止を必要とする対象におけるその使用について開示されているキットを提供する。あるいは、本発明は、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置、または、異所性石灰化もしくはその結果を処置もしくは防止するための医薬を必要とする対象でのその調製における本明細書で開示されるキットの使用を提供する。いくつかの態様では、対象は血液透析を受ける。いくつかの態様では、対象は末期腎疾患を有する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】[0026]図１は、初期の結晶に結合することにより石灰化を防止し、ひいては結晶成長を防止する、Ｎａ_６ＩＰ_６（ＳＮＦ４７２）の提案される作用機序の略図を示す図である。

【図2】[0027]図２は、Ｎａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６および（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６の構造およびいくつかの物理化学的性質の非限定的な例を示す図である。

【図3】[0028]図３は、Ｎａ_６ＩＰ_６の元の合成プロセスを示す図である。プロセスは、２ステップのイオン－塩交換からなっており、これは、イオン交換クロマトグラフィーによる、出発材料であるフィチン酸十二ナトリウム塩のフィチン酸への変換（ステップ１）、および、正確な量の水酸化ナトリウムでのフィチン酸の中和による、フィチン酸六ナトリウムの合成、続いて最終原薬を単離するエタノール補助沈殿（ステップ２）を含んでいた。

【図4】[0029]図４は、出発材料再結晶化プロセスを含まない製造プロセス（すなわち、プロセス１およびプロセス２）におけるＩＰ_６塩を生成するために使用されるステップの略図を示す図であり、式中、Ａ＝Ｂであり、または異なり、ｘおよびｙは、１から１２の整数である。工程内管理試験（ＩＰＣ）が指し示される。

【図5】[0030]図５は、出発材料精製プロセスを含む、現在の製造プロセス（すなわち、プロセス３）におけるＩＰ_６塩を生成するために使用されるステップの略図を示す図であり、式中、Ａ＝Ｂであり、または異なり、ｘおよびｙは、１から１２の整数である。工程内管理試験（ＩＰＣ）が指し示される。

【図6】[0031]図６は、プロセス１（すなわち、元のプロセス）およびプロセス２（すなわち、スケールアッププロセス）の両方の比較製造スキームを示し、その結果、それらの間における主な差が、容易に観察できる図である。不純物含有量に関して原薬の品質を著しく改良するために開発されたプロセス３は、水溶液からの再結晶化によるＩＰ_６塩出発材料の新たな精製ステップを誘導して、精製したＩＰ_６塩を単離した中間体として得る。Ａ＝Ｂであり、または異なり、ｘおよびｙは、１から１２の整数である。

【図7】[0032]図７は、Ｎａ_６ＩＰ_６の拡大したプロトンデカップリング^３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図8】[0033]図８は、Ｎａ_６ＩＰ_６の^１Ｈ－^３１Ｐ ＨＭＢＣを示す図である。

【図9】[0034]図９は、Ｎａ_６ＩＰ_６の拡大した^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図10】[0035]図１０は、Ｎａ_６ＩＰ_６の拡大した非デカップリング^３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図11】[0036]図１１は、Ｎａ_６ＩＰ_６の拡大した^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図12】[0037]図１２は、Ｎａ_６ＩＰ_６の^１Ｈ－^１３Ｃ ＨＳＱＣを示す図である。

【図13】[0038]図１３は、ミオイノシトールヘキサホスフェートの椅子型配座を示すダイヤグラムを示す図である。

【図14】[0039]図１４は、Ｎａ_６ＩＰ_６の^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹを示す図である。

【図15】[0040]図１５は、Ｎａ_６ＩＰ_６の拡大したＤＥＰＴ１３５ＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図16】[0041]図１６は、Ｎａ_６ＩＰ_６のＦＴ－ＩＲスペクトルを示す図である。

【図17】[0042]図１７は、Ｎａ_６ＩＰ_６の典型的なマススペクトルを示す図である。

【図18】[0043]図１８は、プロセス３に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６のＩＣクロマトグラムを示す図である。

【図19】[0044]図１９は、Ｎａ_４ＩＰ_４塩のＩＣクロマトグラムを示す図である。図は、ＲＴ３７．８３ｍｉｎでのＩＰ_４ピークを示す。ＩＰ_４は、８５．１２％（ｗ／ｗ）純粋である。

【発明を実施するための形態】

【0028】

[0045]本発明は、低レベルの不純物を特徴とするイノシトールホスフェートの可溶性塩を調製するための方法に関する。いくつかの態様では、イノシトールホスフェート塩は、少なくとも１つの一価カチオンを含有する。いくつかの態様では、一価カチオンは、（ｉ）第１族元素のアルカリ金属カチオン、（ｉｉ）アンモニウムまたは（ｉｉｉ）それらの組合せである。いくつかの態様では、第１族元素のアルカリ金属は、ナトリウム、カリウムまたはそれらの組合せである。いくつかのさらなる態様では、イノシトールヘキサホスフェートのいくつかの可溶性塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））の調製が、記載されている。いくつかの態様では、本発明は、イノシトールヘキサホスフェートの六ナトリウム塩（Ｎａ_６ＩＰ_６）を、その十二ナトリウム塩（Ｎａ_１２ＩＰ_６）から調製するための方法、ならびに（例えば再結晶化を経由して）Ｎａ_１２ＩＰ_６中間体を調製するための方法を提供する。Ｎａ_６ＩＰ_６化合物は、ＳＮＦ４７２生成物における原薬として使用され得る。この生成物は、第ＩＩ相臨床トライアルを受けており（例えば臨床トライアルＮＣＴ０２７９００７３を参照されたい）、現在第ＩＩＩ相臨床トライアルにある。

【0029】

[0046]本発明は、組成物、例えば本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））を含む医薬組成物も提供する。本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））を含む配合物、製造物品およびキットも提供される。本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））の、それを必要とする患者、例えば本明細書で開示される疾患または状態、例としてカルシフィラキシスまたは心血管石灰化に罹患した対象への投与を含む処置する方法も提供される。

【0030】

[0047]本発明は、本発明の方法に従って調製した一定量のフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））を含む剤形も提供する。

【0031】

[0048]本出願は、医薬として使用するための、本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））も開示する。本明細書で開示される疾患または状態、例えば異所性石灰化、例としてカルシフィラキシスまたは心血管石灰化の処置に使用するための、本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））の使用も提供される。本明細書で開示される疾患または状態、例えばカルシフィラキシスまたは心血管石灰化を処置するための医薬の製造における、本発明の方法に従って調製したフィテート塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））の使用も開示される。

【0032】

[0049]本発明がより容易に理解できるように、ある用語が以下で最初に定義される。本出願に使用されているように、本明細書で別途明示的に示される場合を除き、以下の用語のそれぞれは、以下に明記されている意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体を通して明記する。
１．一般用語および表現の定義
[0050]本発明は、群の厳密に１つのメンバーが、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連性がある態様を含む。本発明は、群の１つ超、またはすべてのメンバーが、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連性がある態様を含む。

【0033】

[0051]特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関連する当業者により普通理解されると同じ意味を有する。例えばＣｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｕｏ， Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ、第２版（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ、２００２年）；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３版（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、１９９９年）；およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、改訂版（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ、２０００年）は、本発明で使用されている用語の多くの一般的辞書を当業者に示す。

【0034】

[0052]単位、接頭辞および記号は、そのＳｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）承認された形で表される。数字範囲は、範囲を定義する数を包括する。値の範囲が挙げられている場合、この範囲の挙げられている上限から下限の間に介在する各整数値およびその各分数も、そのような値の間における各下位範囲と共に具体的に開示されることは理解されるべきである。ある範囲の上限および下限は、独立して、範囲に含まれ得、または範囲から排除され得、限界の一方を含む、いずれも含まないまたは両方を含む各範囲も、本発明内に包含される。

【0035】

[0053]値が明白に挙げられる場合、挙げられている値とほぼ同一の数量または量も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。組合せが開示されている場合、その組合せの要素の下位の組合せそれぞれも具体的に開示され、本発明の範囲内である。反対に、異なる要素または要素の群が個々に開示される場合、それらの組合せも開示される。本発明の任意の要素が複数の代用物を有するものとして開示される場合、各代用物が単独でまたは他の代用物との任意の組合せから除外される本発明の例もここに開示される；発明の１つ超の要素は、そのような除外を有し得、そのような除外を有する要素の組合せすべてがここに開示される。

【0036】

[0054]約：「約」という用語は、当業者により判定される特定の値または組成物について許容できる誤差範囲内である値または組成物に対して本明細書で使用されており、これは、値または組成物がどのように測定または判定されるか、すなわち測定系の限界に部分的に依存する。例えば「約」は、当業界の実践による１以内または１超の標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、２０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、用語は、値の１桁まで、または５倍までを意味し得る。

【0037】

[0055]出願および特許請求の範囲に特定の値または組成物が示される場合、特に定めのない限り、「約」の意味は、特定の値または組成物について許容できる誤差範囲内と仮定されるべきである。「約」という用語が数字範囲と共に使用される場合、明記された数値の上限および下限を拡大することによりその範囲を変える。したがって、「約１０～２０」は、「約１０から約２０」を意味する。一般に、「約」という用語は、例えば上下に１０パーセント変動（高いまたは低い）させることにより、定められた値を超える、また下回る数値を修飾し得る。

【0038】

[0056]および／または：本明細書で使用される「および／または」は、他のものの有無を問わず、２つの特定された特徴または成分のそれぞれの特定の発明と解釈されるべきである。したがって、本明細書において語句、例えば「Ａおよび／またはＢ」に使用されている「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単体）、および「Ｂ」（単体）を含むことを意図する。同じく、語句、例えば「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」に使用されている「および／または」という用語は、以下の態様：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単体）；Ｂ（単体）；およびＣ（単体）のそれぞれを包含することを意図する。

【0039】

[0057]およそ：本明細書で使用される、目的の１つまたは複数の値に適用される「およそ」という用語は、定められた参照値と同様の値を指す。ある態様では、「およそ」という用語は、特に定めのない限りまたは他のことが文脈から明白でない限り、定められた参照値のいずれかの方向（大きいまたは小さい）で１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下以内に収まる値の範囲を指す（そのような数が、考えられる値の１００％を超える場合を除く）。

【0040】

[0058]含む：本明細書において態様が、「含む」という言葉と共に記載されている場合はどこでも、「からなる」および／または「から本質的になる」の用語で記載されている別途類似した態様も備えられることは理解される。

【0041】

[0059]化合物：本明細書で使用される、「化合物」という用語は、描写されている構造のすべての異性体および同位体を含むことを意味する。本明細書で使用される「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、双性イオン、立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を意味する。化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み得、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオ異性体（例えば鏡像異性体（すなわち、（＋）または（－））またはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る。本発明は、立体異性的に純粋な形態（例えば幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物、例えばラセミ化合物を含む、本明細書に記載されている化合物の任意の、またすべての異性体を包含する。化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物、ならびにそれらを、それらの成分鏡像異性体または立体異性体へと分割する手段は、周知である。本発明の化合物、塩または複合体は、溶媒または水分子と組み合わせて調製して、日常的方法により溶媒和物および水和物を形成できる。いくつかの態様では、化合物という用語は、本発明のイノシトールホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６）を指すために使用される。

【0042】

[0060]イノシトールホスフェート：本明細書で使用される、「イノシトールホスフェート」という用語（およびその文法的変形）は、イノシトール環および１、２、３、４、５または６個のリン酸基を有する化合物（すなわち、ＩＰ_１、ＩＰ_２、ＩＰ_３、ＩＰ_４、ＩＰ_５、ＩＰ_６）、またはそれらの組合せを指す。イノシトールホスフェートは、７または８個のリン酸基も含み得る（例えば追加のリン酸基を、イノシトール環に既に連結したリン酸基へと付着させることによる）。ミオイノシトールヘキサホスフェートは、本発明の模範的なイノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ_６）である。いくつかの態様では、イノシトールホスフェートは純粋である（例えばイノシトールリン酸種の９９％超が同一の種、例えばＩＰ_６である）、または実質的に純粋である（例えばイノシトールホスフェート種の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が同一の種、例えばＩＰ_６である）。いくつかの態様では、イノシトールホスフェートは、例えば可変量のＩＰ_１、ＩＰ_２、ＩＰ_３、ＩＰ_４、ＩＰ_５、ＩＰ_６、ＩＰ_７、およびＩＰ_８を含む混合物である。いくつかの態様では、イノシトールホスフェートは、ラセミ混合物である。

【0043】

[0061]イノシトールホスフェート類似体：本明細書で使用される、「イノシトールホスフェート類似体」という用語（およびその文法的変形）は、イノシトール環に関して異なる数の炭素（すなわち、５または７つの炭素）を有する環を有する、および／または、少なくとも１個のスルフェートもしくはチオホスフェート基を有する化合物を指す。例えば５、６または７つの炭素および少なくとも１個のホスフェート、スルフェートまたはチオホスフェート基を有する環を含む化合物は、イノシトールホスフェート類似体と考えられる。

【0044】

[0062]イノシトールホスフェート誘導体：本明細書で使用される、「イノシトールホスフェート誘導体」という用語（およびその文法的変形）は、異種部分（すなわち、ホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェートではない基）で誘導体化された「イノシトールホスフェート」または「イノシトールホスフェート類似体」を指す。例えば異種部分（例えばＰＥＧ）を含むイノシトールペンタスルフェートは、イノシトールホスフェート誘導体と考えられる。

【0045】

[0063]異種部分：本明細書で使用される、「異種部分」という用語（およびその文法的変形）は、イノシトールホスフェート誘導体における、ホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェートではなく、望ましい性質をそのような化合物に与える基または置換基を指す。例えば異種部分（例えばポリグリセロールまたはポリエチレングリコール）は、化合物の溶解度を上昇させ得る。いくつかの態様では、異種部分は、複数の望ましい性質を与え得、例えばポリグリセロールおよびポリエチレングリコールはいずれも、化合物の溶解度を上昇させること、および化合物のクリアランス速度を低下させることができる。

【0046】

[0064]いくつかの態様では、イノシトールホスフェートは、以下の式Ｉにより包含される化合物について記載するＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５７９０４で開示されるイノシトールホスフェート、その変形または誘導体である。

【0047】

[0065]Ｎａ_６ＩＰ_６：「Ｎａ_６ＩＰ_６」という用語は、イノシトールヘキサホスフェートの六ナトリウム塩を指す。いくつかの態様では、Ｎａ_６ＩＰ_６は、ミオイノシトールヘキサホスフェートの六ナトリウム塩である。

【0048】

[0066]Ｎａ_１２ＩＰ_６：本明細書で使用される「Ｎａ_１２ＩＰ_６」という用語は、イノシトールヘキサホスフェートの十二ナトリウム塩を指す。いくつかの態様では、Ｎａ_１２ＩＰ_６は、ミオイノシトールヘキサホスフェートの十二ナトリウム塩である。

【0049】

[0067]Ｐｈ． Ｅｕｒ． ２．２．３．：本明細書で使用される「Ｐｈ． Ｅｕｒ． ２．２．３．」という用語は、「ｐＨの電位差判定」測定プロトコール［Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ １０．０、２０２０年１２月］を指す。

【0050】

[0068]範囲：本明細書に記載されている、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲または整数範囲は、特に指示がない限り、挙げられる範囲内における任意の整数の値、また、適切な場合はその分数（例えば整数の１０分の１および１００分の１）を含むことを理解されるべきである。

【0051】

[0069]イノシトールヘキサホスフェートの塩：「本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩」および「本発明のイノシトールヘキサホスフェートの塩」という用語、ならびにその文法的変形は、本明細書で開示される方法に従って調製したイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６、またはそれらの組合せ）を指す。いくつかの態様では、塩は、ナトリウム塩である。他の態様では、塩は、本明細書で開示される方法に従って調製したカリウム塩（例えばＫ_６ＩＰ_６もしくはＫ_１２ＩＰ_６、またはそれらの組合せ）である。他の態様では、塩は、本明細書で開示される方法に従って調製したアンモニウム塩（例えば（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６もしくは（ＮＨ_４）_１２ＩＰ_６、またはそれらの組合せ）である。いくつかの態様では、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩は、本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６である。

【0052】

[0070]ＳＮＦ４７２：本明細書で使用される「ＳＮＦ４７２」という用語は、静脈内のミオイノシトールヘキサホスフェート配合物、例えば本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を指す。ＳＮＦ４７２は、３つの異なる強度：（ｉ）５ｍＬ単回使用バイアル中において２０ｍｇ／ｍＬ、（ｉｉ）５ｍＬおよび１０ｍＬ単回使用バイアル中において３０ｍｇ／ｍＬ、ならびに（ｉｉｉ）５ｍＬおよび１０単回使用バイアル中において９０ｍｇ／ｍＬで調製される。生成物は、約５．６から約６．４のｐＨを有する生理食塩水溶液中で配合される。

【0053】

[0071]可溶性：本明細書で使用される、「可溶性」および「溶解度」という用語は、イノシトールホスフェートの塩が水中に溶解して水溶液になる度合いを指す。イノシトールホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））は、水中において可溶性であると考えられるが、但し、１ｇの物質が１５～２５℃で１０から３０ｍＬ以下の水に溶解することを条件とする。米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方（ＥＰ）の溶解度基準（例えばＵＳＰ、通則５．３０ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（２０１９年５月１日）、ＵＳＰ＜１２３６＞（２０１９年１２月１日）に従って測定）を参照されたい。

【0054】

[0072]対象：「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後診断または治療が望ましい任意の対象、特に哺乳類対象を意味する。哺乳類対象は、ヒト、家庭動物、家畜、動物園の動物、スポーツ用動物、愛玩動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、乳牛；霊長類、例として類人猿、サル、オランウータンおよびチンパンジー；イヌ科動物、例としてイヌおよびオオカミ；ネコ科動物、例えばネコ、ライオンおよびトラ；ウマ科動物、例えばウマ、ロバおよびシマウマ；クマ、食用動物、例として乳牛、ブタおよびヒツジ；有蹄類、例としてシカおよびキリン；げっ歯類、例としてマウス、ラット、ハムスターおよびモルモットを含むが、それらに限定されない。ある態様では、哺乳動物は、ヒト対象である。他の態様では、対象は、ヒト患者である。特定の態様では、対象は、病理学的石灰化を有する、または病理学的石灰化を有する危険性があるヒト患者である。いくつかの態様では、対象は、処置を必要とする病理学的石灰化、例えば異所性石灰化、例としてカルシフィラキシス石灰化を有するヒト患者である。いくつかの態様では、対象は、処置を必要とする心血管石灰化を有するヒト患者である。

【0055】

[0073]実質的に：本明細書で使用される、「実質的に」という用語は、目的の特性または性質の全体的またはほぼ全体的な規模または程度を呈する定性的状態を指す。生物学的分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、仮にあるとして、まれにしか完了まで進まないこと、および／または完全性まで進行しないこと、または絶対的な結果を達成もしくは回避しないことを理解する。「実質的に」という用語は、したがって、多くの生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えるように本明細書で使用される。

【0056】

[0074]治療剤：本明細書で使用される、「治療剤」という用語は、著しい治療利益を、それを必要とする対象、詳細には、異所性石灰化に罹患した、またはそれを発症する危険性がある対象に付与できる、本発明のイノシトールホスフェート、例えば本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６）を含む組成物を含むように広い意味で使用される。したがって、本発明による治療剤は、例えば、有益または望ましい結果をきたすのに十分な量で投与される、（ｉ）本明細書で開示される任意のイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））、もしくはそれらの組合せ、または（ｉｉ）本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））、もしくはそれらの組合せを含む、本明細書で開示する任意の剤形、医薬組成物もしくは配合物、または（ｉｉｉ）本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））もしくはそれらの組合せと、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せであり得る。

【0057】

[0075]治療剤という用語は、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））を含む予防、診断またはイメージング剤も包含し、治療剤は、例えば非経口的または局所的に投与される。本発明の治療剤は、異所性石灰化または心血管石灰化を処置する作用剤だけでなく、病理学的石灰化の存在に関連する任意の症状を改善および／または防止し得る作用剤も含む。したがって、本明細書で定義されている、治療剤という用語は、例えば炎症を低下させ得る、または抑制し得る作用剤、患者の運動性を上昇させる作用剤、および疼痛を減少させる作用剤を含み得る。

【0058】

[0076]処置すること、処置、治療：本明細書で使用される、「処置すること」または「処置」または「治療」という用語は、１つまたは複数の症状または疾患の特徴またはそれらの任意の組合せの発症を部分的にまたは完全に軽減すること、改善すること、改良すること、寛解すること、遅延させること、その進展を阻害すること、その重症度を低下させること、その発生率を低下させることを指す。例えばカルシフィラキシスを「処置すること」は、例えば石灰化を阻害すること、石灰化の大きさを縮小させること、生存率を上昇させること、運動性を上昇させること、疼痛を低下させること、またはそれらの任意の組合せを指し得る。

【0059】

[0077]本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６））を含む処置は、例えば、（ｉ）疾患、障害および／または状態に関連する病変を発症する危険性を低下させる、（ｉｉ）疾患、障害および／もしくは状態、または前記疾患、障害および／もしくは状態に関連する病変の発症を遅延させる、あるいは（ｉｉｉ）疾患、障害および／もしくは状態の症状および／もしくは結果、または前記疾患、障害および／もしくは状態に関連する病変を和らげる目的のための、疾患、障害および／もしくは状態の兆候を呈さない対象、ならびに／または、疾患、障害および／もしくは状態の初期兆候のみを呈する対象に投与され得る。

【0060】

[0078]したがって、一般に、「処置」という用語は、（ｉ）疾患または病理学的状態を阻害する、言い換えれば、その発症または進展を遅くする、または止めること；（ｉｉ）疾患または病理学的状態を寛解する、言い換えれば、前記疾患もしくは病理学的状態、またはその症状を退行させること；（ｉｉｉ）疾患または病理学的状態を安定化させること、および（ｉｖ）それらの任意の組合せを含む、対象における目的の疾患または病理学的状態の結果として引き起こされる効果を無効にすることを指す。
２．製造プロセス
[0079]本発明は、実行中における低レベルの不純物の形成を特徴とする、イノシトールホスフェートの可溶性塩（ＩＰ）を調製するための方法を提供する。これらの方法は、前もって記載されている、Ｎａ_６ＩＰ_６を調製するための方法の実現性、拡張性、再現性および安全性の特徴を改良する。結果として、本発明の方法により、高純度のＩＰ原薬（例えばＮａ_６ＩＰ_６）が得られる。このように得られたＩＰ原薬の適合性は、ヒトの健康におけるその使用に対して、特に、カルシウム結晶化に関連した様々な病理学の処置に対して、したがって向上している。

【0061】

[0080]再結晶化方法：本明細書で開示されるＮａ_６ＩＰ_６を生成する方法の重要な態様は、Ｎａ_６ＩＰ_６生成プロセスにおける出発材料として、再結晶化を経由して精製したＮａ_１２ＩＰ_６を使用することである。したがって、本発明は、イノシトールホスフェート（ＩＰ）塩、例えば未精製の可溶性ＩＰ塩を精製するための方法であって、
[0081]（ｉ）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、
[0082]（ｉｉ）ＩＰ溶液をＩＰ懸濁液に変換するステップ、
[0083]（ｉｉｉ）ＩＰ懸濁液をアルコール溶液で洗浄して、ＩＰ固体を得るステップ、および
[0084]（ｉｖ）ＩＰ固体を乾燥させて、精製したＩＰ塩を得るステップを含む、方法を提供する。

【0062】

[0085]本明細書で使用される、「ＩＰ溶液」、「Ｎａ_６ＩＰ_６溶液」および「Ｎａ_１２ＩＰ_６溶液」という用語は、溶媒、例えば水性溶媒、例として水に溶解したＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６を含む組成物を指す。一般に、「溶液」という用語は、溶媒に溶解した１つまたは複数の可溶性活性成分（例えば本発明のＩＰ）を含有する液体調製物を意味する。

【0063】

[0086]本明細書で使用される、「ＩＰ懸濁液」、「Ｎａ_６ＩＰ_６懸濁液」および「Ｎａ_１２ＩＰ_６懸濁液」という用語は、溶媒、例えば水性溶媒、例として水中の溶液から落下したＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６の結果である、ＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６粒子または結晶を含む組成物を指す。したがって、懸濁液中において、ＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６粒子または結晶は、溶媒中に懸濁される。一般に、「懸濁液」という用語は、溶媒中に懸濁した、すなわち溶解していない、微粉化された未溶解の活性成分（例えば本発明のＩＰ）を意味する。

【0064】

[0087]本明細書で使用される、「ＩＰ固体」、「Ｎａ_６ＩＰ_６固体」、または「Ｎａ_１２ＩＰ_６固体」という用語は、例えば遠心分離を経由した、または濾過を経由した、溶媒からのＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６粒子または結晶の部分的な分離から生じたＩＰ、Ｎａ_６ＩＰ_６またはＮａ_１２ＩＰ_６の塊、ペレットまたはケーキを指す。

【0065】

[0088]本明細書で使用される、「再結晶化したＩＰ塩」、「再結晶化したＮａ_６ＩＰ_６」または「再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６」という用語は、例えば乾燥させることにより、ＩＰ固体、Ｎａ_６ＩＰ_６固体またはＮａ_１２ＩＰ_６固体から水が除去された後に得られた精製した生成物を指す。

【0066】

[0089]いくつかの態様では、ＩＰ塩は、植物起源のものである。ＩＰ塩の供給源（例えばフィチン）は、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ、Ｆａｂａｃｅａｅ、Ｊｕｇｌａｎｄａｃｅａｅ、Ｐｏａｃｅａｅ、Ｒｏｓａｃｅａｅ、ＲｕｂｉａｃｅａｅおよびＳｏｌａｎａｃｅａｅ科の品種またはそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｅａｅ科に属する品種の例は、（ａ）Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ属、例えばシトロンメロン（Ｃ． ｃａｆｆｅｒ）およびスイカ（Ｃ． ｌａｎｕｔｕｓ）、（ｂ）Ｃｕｃｕｍｉｓ属、例えばキュウリ（Ｃ． ｓａｔｉｖｕｓ）（ｃ）Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ属、例えばズッキーニ（Ｃ． ｐｅｐｏ）および（ｄ）Ｌａｇｅｎａｒｉａ属、例えばヒョウタン（Ｌ．ｓｉｃｅｒａｒｉａ）の変種を含むが、それらに限定されない。Ｆａｂａｃｅａｅ科に属する品種の例は、（ａ）Ａｒａｃｈｉｓ属、例えばラッカセイ（Ａ． ｈｙｐｏｇａｅａ）およびピントピーナッツ（Ａ． ｐｉｎｔｏｉ）、（ｂ）Ｃｅｒａｔｏｎｉａ属、例えばキャロブ（Ｃ． ｓｉｌｉｑｕａ）、（ｃ）Ｇｌｙｃｉｎｅ属、例えばダイズ（Ｇ． ｍａｘ）、（ｄ）Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ属、例えばカンゾウ（Ｇ． ｇｌａｂｒａ）およびアメリカカンゾウ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｌｉｃｏｒｉｃｅ）（Ｇ． ｌｅｐｉｄｏｔａ）、（ｅ）Ｌｅｎｓ属、例えばレンズマメ（Ｌ． ｃｕｌｉｎａｒｉｓ）、（ｆ）Ｍｅｄｉｃａｇｏ属、例えばアルファルファ（Ｍ． ｓａｔｉｖａ）、（ｇ）Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ属、例えばヒヨコマメ（Ｃ． ａｒｉｅｔｉｎｕｍ）、シロインゲンマメ、ウズラマメおよびクロインゲンマメ（Ｐ． ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ならびに（ｈ）Ｐｉｓｕｍ属、例えばエンドウマメ（Ｐ． ｓａｔｉｖｕｍ）の変種を含むが、それらに限定されない。Ｊｕｇｌａｎｄａｃｅａｅ科に属する品種の例は、Ｊｕｇｌａｎｓ属、例えばウォールナッツ（Ｊ． ｒｅｇｉａ）の変種を含むが、それらに限定されない。Ｐｏａｃｅａｅ科に属する品種の例は、（ａ）Ａｖｅｎａ属、例えばカラスムギ（Ａ． ｓａｔｉｖａ）および（ｂ）Ｏｒｉｚａ属、例えばコメ（Ｏ． ｓａｔｉｖａ）の変種を含むが、それらに限定されない。ＲｏｓａｃｅａｅおよびＲｕｂｉａｃｅａｅ科に属する品種の例は、Ｐｒｕｎｕｓ属、例えばアーモンド（Ｐ． ｄｕｌｃｉｓ）の変種、およびＣｏｆｆｅａ属、例えばコーヒー（Ｃ． ａｒａｂｉｃａ）の変種をそれぞれ含むが、それらに限定されない。Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ科に属する品種の例は、Ｓｏｌａｎｕｍ属、例えばジャガイモ（Ｓ． ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）およびトマト（Ｓ． ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ）の変種を含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、ＩＰ塩は、植物性材料から（ａ）ＩＰ塩の生成を増加させる、（ｂ）ＩＰ塩の純度を上昇させる、（ｃ）植物性材料からのＩＰ塩の分離もしくは抽出を促す、または（ｄ）植物性材料からのＩＰ塩の生成または抽出を妨げ得る他の化合物の発現を低下させる、もしくはサイレンシングするために遺伝子修飾された植物変種から得られる、または由来する。

【0067】

[0090]いくつかの態様では、ＩＰ塩は、化学的に合成される、または化学的および生物学的ステップを組み合わせる方法により得られる。

【0068】

[0091]いくつかの態様では、本発明のＮａ_６ＩＰ_６調製方法（図２）に使用されるＮａ_１２ＩＰ_６は、その使用前に再結晶化される。精製したＮａ_１２ＩＰ_６は：
[0092]（ｉ）Ｎａ_１２ＩＰ_６出発材料を水中に溶解して、第１のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を得るステップ；
[0093]（ｉｉ）第１のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を加熱して、Ｎａ_１２ＩＰ_６溶液を得るステップ；
[0094]（ｉｉｉ）Ｎａ_１２ＩＰ_６溶液にＮａ_１２ＩＰ_６の結晶を播種し、撹拌して、第２のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を得るステップ；
[0095]（ｉｖ）第２のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液をエタノールで洗浄し、濾過して、固体を得るステップ；ならびに、
[0096]（ｖ）固体を乾燥させて、精製したＮａ_１２ＩＰ_６を得るステップにより得られる。

【0069】

[0097]いくつかの態様では、本発明のＮａ_６ＩＰ_６（図２）調製方法に使用されるＮａ_１２ＩＰ_６は、その使用前に再結晶化される。精製したＮａ_１２ＩＰ_６は：
[0098]（ｉ）Ｎａ_１２ＩＰ_６出発材料を水中に溶解して、第１のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を得るステップ；
[0099]（ｉｉ）第１のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を加熱して、Ｎａ_１２ＩＰ_６溶液を得るステップ；
[0100]（ｉｉｉ）Ｎａ_１２ＩＰ_６溶液にＮａ_１２ＩＰ_６の結晶を播種し、撹拌して、第２のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液を得るステップ；
[0101]（ｉｖ）第２のＮａ_１２ＩＰ_６懸濁液をエタノールで洗浄して、固体を得、これを遠心分離するステップ；ならびに、
[0102]（ｖ）固体を乾燥させて、精製したＮａ_１２ＩＰ_６を得るステップにより得られる。

【0070】

[0103]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ塩および水は、約１：１から約１：３０の重量比で混合される。本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ塩および水は、１：２の重量比で混合される。いくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ塩および水は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９または１：３重量／重量（ｗ／ｗ）比で混合される。

【0071】

[0104]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ステップ（ｉ）のＩＰ溶液は加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４０℃から５０℃の温度で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４１℃から４９℃の温度で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４２℃から４８℃の温度で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４３℃から４７℃の温度で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４４℃から４６℃の温度で加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃または約５０℃の温度で加熱される。

【0072】

[0105]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約４時間以下加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約２時間以下加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約０．２時間、約０．３時間、約０．４時間、約０．５時間、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１時間、約１．１時間、約１．２時間、約１．３時間、約１．４時間、約１．５時間、約１．６時間、約１．７時間、約１．８時間、約１．９時間、約２時間、約２．１時間、約２．２時間、約２．３時間、約２．４時間、約２．５時間、約２．６時間、約２．７時間、約２．８時間、約２．９時間、約３時間、約３．１時間、約３．２時間、約３．３時間、約３．４時間、約３．５時間、約３．６時間、約３．７時間、約３．８時間、約３．９時間または約４時間加熱される。いくつかの態様では、ＩＰ溶液は、約０．５時間から約１時間、約１時間から約１．５時間、約１．５時間から約２時間、約２時間から約２．５時間、約２．５時間から約３時間、約３時間から約３．５時間または約３．５時間から約４時間加熱される。

【0073】

[0106]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ＩＰ溶液を濾過して、例えば不溶性不純物を除去する。

【0074】

[0107]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ＩＰ溶液に、前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．４％（ｗ／ｗ）以下に相当する結晶を播種する。いくつかの態様では、ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．１％（ｗ／ｗ）以下に相当する前もって再結晶化したＩＰ塩の結晶を播種する。いくつかの態様では、播種に使用されるＩＰ塩の結晶の量は、ステップ（ｉ）のＩＰ塩の約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％または約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３％、約０．３１％、約０．３２％、約０．３３％、約０．３４％、約０．３５％、約０．３６％、約０．３７％、約０．３８％、約０．３９％、約０．４０％（ｗ／ｗ）以下である。

【0075】

[0108]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ＩＰ溶液が撹拌される。本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ステップ（ｉｉｉ）におけるアルコール溶液は、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの任意の組合せを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。特定の態様では、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールはエタノールである。

【0076】

[0109]本明細書で開示される再結晶化方法のいくつかの態様では、ステップ（ｉｖ）の固体を乾燥させるステップは、約５０℃以下で実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｉｖ）の固体を乾燥させるステップは、約４５℃以下で実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｉｖ）の固体を乾燥させるステップは、約４０℃以下で実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｉｖ）の固体を乾燥させるステップは、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃または約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃または約５０℃で実施される。

【0077】

[0110]いくつかの態様では、乾燥させるステップは、約２５分、約３０分、約３５分、４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分、約７５分、約８０分、約８５分、約９０分、約９５分、約１００分、約１０５分、約１１０分、約１１５分または約１２０分の間実施される。

【0078】

[0111]いくつかの態様では、乾燥させるステップは、真空下で実施される。いくつかの態様では、乾燥させるステップは、約１ｍｂａｒ、約０．９ｍｂａｒ、約０．８ｍｂａｒ、約０．７ｍｂａｒ、約０．６ｍｂａｒ、約０．５ｍｂａｒ、約０．４ｍｂａｒ、約０．３ｍｂａｒ、約０．２ｍｂａｒ、約０．１、約０．０９ｍｂａｒ、約０．０８ｍｂａｒ、約０．０７ｍｂａｒ、約０．０６ｍｂａｒ、約０．０５ｍｂａｒ、約０．０４ｍｂａｒ、約０．０３ｍｂａｒ、約０．０２ｍｂａｒまたは約０．０１ｍｂａｒの圧力下で実施される。いくつかの態様では、乾燥させるステップは、約１ｍｂａｒ未満、約０．９ｍｂａｒ未満、約０．８ｍｂａｒ未満、約０．７ｍｂａｒ未満、約０．６ｍｂａｒ未満、約０．５ｍｂａｒ未満、約０．４ｍｂａｒ未満、約０．３ｍｂａｒ未満、約０．２ｍｂａｒ未満、約０．１未満、約０．０９ｍｂａｒ未満、約０．０８ｍｂａｒ未満、約０．０７ｍｂａｒ未満、約０．０６ｍｂａｒ未満、約０．０５ｍｂａｒ未満、約０．０４ｍｂａｒ未満、約０．０３ｍｂａｒ未満、約０．０２ｍｂａｒ未満または約０．０１ｍｂａｒ未満の圧力下で実施される。特定の態様では、乾燥させるステップは、およそ４０℃、およそ１ｍｂａｒで、約６０分実施される。他の特定の態様では、乾燥させるステップは、およそ２５℃、およそ０．０１ｍｂａｒで、約９０分実施される。

【0079】

[0112]当業者は、ステップ（ｉｖ）の温度、持続時間、および圧力条件への同時変化により（例えば圧力および温度を低下させる一方、乾燥ステップの持続時間を増加させることにより）、同様の特性の生成物を得られることが分かる。例えばステップ（ｉｖ）における温度および圧力は、それぞれ２５℃および１ｍｂａｒに８８分セットして、このステップが、４０℃および０．０１ｍｂａｒで６４分実施される場合にも得られるレベルの不純物（０．５２％ ｗ／ｗ）を得ることができる。温度、持続時間および圧力のこれらの組合せは、本発明の範囲および当業者の常識の範囲内において考えられる。

【0080】

[0113]いくつかの態様では、本発明の再結晶化方法は、ＩＰの別の形態の生成物に対する出発材料または中間体を生成するために使用され得る。例えば本明細書で開示される方法に従って再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６は、Ｎａ_６ＩＰ_６を生成するために使用され得る。他の態様では、本明細書で開示される再結晶化方法の１回または複数回の反復は、ＩＰの純度を上昇させるために使用され得る。したがって、例えば本明細書で開示される方法に従って生成されるＮａ_６ＩＰ_６は、本明細書で開示される再結晶化の１回または複数回のサイクルの適用により、さらに精製して、最終製品の純度を改良できる。

【0081】

[0114]本明細書で開示される再結晶化方法は、ＩＰ（例えばＮａ_１２ＩＰ_６、Ｎａ_６ＩＰ_６、Ｋ_１２ＩＰ_６またはＫ_６ＩＰ_６）を出発ＩＰ材料として使用するステップ、ならびに：
[0115]（１）ＩＰ材料を水中におよそ１：２比で溶解するステップ；
[0116]（２）ＩＰ材料を、５０℃を超えない温度で溶解するステップ（４５～５０℃の範囲内の懸濁液）；
[0117]（３）溶解したＩＰ材料を、５０℃を超えない温度で４時間未満保持するステップ；
[0118]（４）Ｃ_１～Ｃ_４アルコール（例えばエタノール）を添加して、結晶化したＩＰ固体を分離するステップ；
[0119]（５）結晶化したＩＰ固体を、濾過および／もしくは遠心分離を経由して濃縮するステップ；
[0120]（６）ＩＰ固体を、４０℃を超えない温度で乾燥させるステップ；または、
[0121]（７）それらの任意の組合せを特徴とする。

【0082】

[0122]可溶性ＩＰ塩調製方法：本発明は、イノシトールホスフェート（ＩＰ）の可溶性塩、例えばＩＰ_６のナトリウム塩（フィテート）、例えばＮａ_６ＩＰ_６を調製するための方法も提供する。

【0083】

[0123]いくつかの態様では、可溶性ＩＰ塩を調製するための方法は：
[0124]（ａ）ＩＰ塩（例えば再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６、再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６または粗製または未精製Ｎａ_１２ＩＰ_６またはＮａ_６ＩＰ_６）を水性溶媒、例えば水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ；
[0125]（ｂ）ＩＰ溶液とイオン交換媒体、例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）樹脂を接触させるステップ；
[0126]（ｃ）ステップ（ｂ）から得られたイオン交換したＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ；および、
[0127]（ｄ）ＩＰシロップからの可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップを含む。

【0084】

[0128]本明細書で開示される方法の略図は、図４（方法１および２）および図５（方法３）で示される。

【0085】

[0129]したがって、本発明は、可溶性ＩＰ塩の調製方法であって、イオン交換媒体を使用することによる、出発材料または中間体（例えばＮａ_１２ＩＰ_６、Ｎａ_１０ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、Ｋ_１２ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_１２ＩＰ_６））からのすべてのカチオン（例えばＮａ^＋、Ｋ^＋ _、ＮＨ_４ ^＋）を除去すること、ＩＰ（例えばフィチン酸）の生じた酸形態を濃縮して、シロップを得ること、およびシロップを続いて正確な比およびｐＨ条件下でアルコキシド（例えばメトキシド、例としてナトリウムメトキシド）で処理することを含む、方法を提供する。アルコキシドからのカチオンは、ＩＰ酸と相互作用して、望ましいカチオン：ＩＰ化学量論（例えば、ナトリウム／ホスフェート比が１：１であるＮａ_６ＩＰ_６）を有する精製したＩＰ塩生成物が得られる。

【0086】

[0130]元の製造プロセスは、２－ステッププロセス（図３を参照されたい）であった一方、現在のプロセスは、（１）カチオン除去ステップ（ａ）から（ｂ）、（２）濃縮ステップ（ｂ）から（ｃ）、および（３）カチオン置換ステップ（ｃ）から（ｄ）を含む、３ステッププロセスである。

【0087】

[0131]本発明のいくつかの特定の態様では、可溶性ＩＰ塩調製方法は、Ｎａ_６ＩＰ_６の調製を対象とする。したがって、いくつかの態様では、本発明は、可溶性ＩＰ塩調製方法であって：
（ａ）Ｎａ_１２ＩＰ_６（例えば再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６）を水中に溶解して、ＩＰ_６溶液を得るステップ；
（ｂ）ＩＰ_６溶液を、例えばＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）樹脂を充填したイオン交換媒体に通過させるステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）から得られたイオン交換ＩＰ_６溶液を、蒸留（例えばロータリーエバポレーターにおいて）を経由して濃縮して、ＩＰ_６シロップを得るステップ；および、
（ｄ）ナトリウムメトキシド（ＣＨ_３ＮａＯ）をＩＰシロップに添加して、Ｎａ_６ＩＰ_６を得るステップを含む、方法を提供する。図４および図５を参照されたい。

【0088】

[0132]いくつかの態様では、ステップ（ｂ）のイオン交換媒体は、イオン交換クロマトグラフィー系において（例えばカラムにおいて）、（ｉｉ）イオン交換バッチプロセスにおいて、または（ｉｉｉ）ｐＨ調整系において実施される。

【0089】

[0133]本明細書で使用される「イオン交換クロマトグラフィー」または「ＩＸＣ」という用語は、正味の表面電荷の差に基づいて分子を分離するための方法を指す。ＩＸＣは、表面電荷とｐＨとの間における関係が、特定の分子に特有であることを利用している。ＩＸＣ分離では、荷電分子と逆荷電ＩＸＣ媒体との間における可逆性相互反応は、特定の分子の結合または溶出を優先すること、ならびに分離を達成することにより制御される。ＩＸＣ媒体は、負または正に荷電したイオン性基で置換される球形粒子のマトリックスを含む。マトリックスは、通常、高い内部表面積を得るように多孔性である。媒体は、カラムに詰めて、充填層を形成することができる。層は、次いで、マトリックスの細孔および粒子間の空間を満たす緩衝液で平衡を保つ。Ｎｉｎｆａ Ａら、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｃｏ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ、２０１０年）を参照されたい。

【0090】

[0134]本明細書で使用されている、「イオン交換バッチ法」または「バッチ法」という用語は、分離が閉鎖系（例えば反応器）で発生するイオン交換分離技術に関する。したがって、イオン交換カラムのように、マトリックスを通した追加の検体の流入は利用できない。この技術では、イオン交換マトリックスおよび検体溶液は、これらが平衡に達するまでバッチ容器で混合される。次いで、マトリックスは、溶液から濾別され、洗浄され、特別な系において再生されて、目的の分子を収集する。

【0091】

[0135]本明細書で使用される「ｐＨ調整系」という用語は、目的の分子がイオン交換マトリックスに付着する強度を調節するための検体溶液のｐＨにおける変化の使用を指す。この操作により、目的の分子の随意の同定および放出が可能になり得る。

【0092】

[0136]いくつかの態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のＩＰ溶液は、ＩＰの十二ナトリウム塩（例えばＮａ_１２ＩＰ_６）を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。他の態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のＩＰ溶液は、ＩＰの十ナトリウム塩（例えばＮａ_１０ＩＰ_６）、ＩＰの六カリウム塩（例えばＫ_６ＩＰ_６）、ＩＰの十二カリウム塩（例えばＫ_１２ＩＰ_６）またはＩＰの十二アンモニウム塩（例えば（ＮＨ_４）_１２ＩＰ_６）を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。他の態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のＩＰ溶液は、ＩＰの六ナトリウム塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。他の態様では、ステップ（ａ）および（ｂ）のＩＰ溶液は、ＩＰの四カリウム塩（例えばＫ_４ＩＰ_６）、ＩＰの五ナトリウム塩（例えばＮａ_５ＩＰ_６）、ＩＰの六カリウム塩（例えばＫ_６ＩＰ_６）またはＩＰの六アンモニウム塩（例えば（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。

【0093】

[0137]いくつかの態様では、ステップ（ｂ）から得られたイオン交換したＩＰ溶液およびステップ（ｃ）のＩＰシロップは、ＩＰの六ナトリウム塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。他の態様では、ステップ（ｂ）から得られたイオン交換したＩＰ溶液およびステップ（ｃ）のＩＰシロップは、ＩＰの四カリウム塩（例えばＫ_４ＩＰ_６）、ＩＰの五ナトリウム塩（例えばＮａ_５ＩＰ_６）、ＩＰの六カリウム塩（例えばＫ_６ＩＰ_６）またはＩＰの六アンモニウム塩（例えば（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）を含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる。

【0094】

[0138]いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、約５５℃以下でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。いくつかの追加の態様では、ステップ（ｃ）は、約２５℃から約５５℃でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。いくつかのさらなる態様では、ステップ（ｃ）は、約４０℃から約４５℃でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。いくつかのさらなる態様では、ステップ（ｃ）は、約４０℃でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。

【0095】

[0139]いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、約２５℃で、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃または約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃または約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃または約５５℃でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、約４０℃未満、約３９℃未満、約３８℃未満、約３７℃未満、約３６℃未満、約３５℃未満、約３４℃未満、約３３℃未満、約３２℃未満、約３１℃未満、約３０℃未満、約２９℃未満、約２８℃未満、約２７℃未満、約２６℃未満または約２５℃未満の温度でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、約２０℃から約２５℃、約２５℃から約３０℃、約３０℃から約３５℃、約３５℃から約４０℃、約４０℃から約４５℃、約４５℃から約５０℃または約５０℃から約５５℃の温度でＩＰ溶液を蒸留することにより実施される。

【0096】

[0140]いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を約１６時間以下蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を約１時間から約１６時間蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を約１２時間から約１４時間蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を約１６時間、約１５時間、約１４時間、約１３時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間または約１時間蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を約１時間から約２時間、約２時間から約３時間、約３時間から約４時間、約４時間から約５時間、約５時間から約６時間、約６時間から約７時間、約７時間から約８時間、約８時間から約９時間、約９時間から約１０時間、約１０時間から約１１時間、約１１時間から約１２時間、約１２時間から約１３時間、約１３時間から約１４時間、約１４時間から約１５時間または約１５時間から約１６時間蒸留することにより実施される。

【0097】

[0141]いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を真空下で蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を、真空下で、約１ｍｂａｒ、約０．９ｍｂａｒ、約０．８ｍｂａｒ、約０．７ｍｂａｒ、約０．６ｍｂａｒ、約０．５ｍｂａｒ、約０．４ｍｂａｒ、約０．３ｍｂａｒ、約０．２ｍｂａｒ、約０．１、約０．０９ｍｂａｒ、約０．０８ｍｂａｒ、約０．０７ｍｂａｒ、約０．０６ｍｂａｒ、約０．０５ｍｂａｒ、約０．０４ｍｂａｒ、約０．０３ｍｂａｒ、約０．０２ｍｂａｒまたは約０．０１ｍｂａｒの圧力で蒸留することにより実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｃ）の濃縮は、ＩＰ溶液を、真空下で、約１ｍｂａｒ未満、約０．９ｍｂａｒ未満、約０．８ｍｂａｒ未満、約０．７ｍｂａｒ未満、約０．６ｍｂａｒ未満、約０．５ｍｂａｒ未満、約０．４ｍｂａｒ未満、約０．３ｍｂａｒ未満、約０．２ｍｂａｒ未満、約０．１未満、約０．０９ｍｂａｒ未満、約０．０８ｍｂａｒ未満、約０．０７ｍｂａｒ未満、約０．０６ｍｂａｒ未満、約０．０５ｍｂａｒ未満、約０．０４ｍｂａｒ未満、約０．０３ｍｂａｒ未満、約０．０２ｍｂａｒ未満または約０．０１ｍｂａｒ未満の圧力で蒸留することにより実施される。

【0098】

[0142]いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は約３０％から６０％（ｗ／ｗ）である。いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、約４０％から約４５％（ｗ／ｗ）である。本明細書で使用される、「シロップ」という用語は、本発明のＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）の濃縮溶液を指す。いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４１％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４２％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４３％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４４％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約４９％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５１％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５２％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５３％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５４％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５７％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５８％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５９％（ｗ／ｗ）または少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）である。

【0099】

[0143]いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５１％（ｗ／ｗ）、約５２％（ｗ／ｗ）、約５３％（ｗ／ｗ）、約５４％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）、約５６％（ｗ／ｗ）、約５７％（ｗ／ｗ）、約５８％（ｗ／ｗ）、約５９％（ｗ／ｗ）または約６０％（ｗ／ｗ）である。

【0100】

[0144]いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、約４０％から約４５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、約４０％から約４２％（ｗ／ｗ）、約４２％から約４４％（ｗ／ｗ）、約４４％から約４６％（ｗ／ｗ）、約４６％から約４８％（ｗ／ｗ）、約４８％から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％から約５２％（ｗ／ｗ）、約５２％から約５４％（ｗ／ｗ）、約５４％から約５６％（ｗ／ｗ）、約５６％から約５８％（ｗ／ｗ）または約５８％から約６０％（ｗ／ｗ）である。いくつかの態様では、ＩＰシロップの水分量は、約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）または約５５％から約６０％（ｗ／ｗ）である。

【0101】

[0145]いくつかの態様では、アルコキシドは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシド（例えばメトキシド、エトキシド、ｔｅｒ－ブトキシド、イソプロキシド（ｉｓｏｐｒｏｘｉｄｅ）またはそれらの任意の組合せ）である。いくつかの態様では、アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒ－ブトキシド、カリウムｔｅｒ－ブトキシド、ナトリウムイソプロキシド、カリウムイソプロキシドまたはそれらの任意の組合せである。いくつかの態様では、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドは、ＣＨ_３ＮａＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯ、ＣＨ_３ＫＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＫＯまたはそれらの任意の組合せである。

【0102】

[0146]いくつかの態様では、ステップ（ｄ）は、約ｐＨ４．０から約ｐＨ５．５のｐＨで実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）は、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４または約５．５のｐＨで実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）は、約ｐＨ４．１から約ｐＨ５．４、約ｐＨ４．２から約ｐＨ５．３、約ｐＨ４．３から約ｐＨ５．２、約ｐＨ４．４から約ｐＨ５．１、約ｐＨ４．５から約ｐＨ５．０、約ｐＨ４．６から約ｐＨ４．９、約ｐＨ４．７から約ｐＨ４．８のｐＨで実施される。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）は、約ｐＨ４．０から約ｐＨ４．５、約ｐＨ４．５から約ｐＨ５．０、約ｐＨ５．０から約ｐＨ５．５、約ｐＨ４．４から約ｐＨ４．７、約ｐＨ４．３から約ｐＨ４．６、約ｐＨ４．４から約ｐＨ４．８または約ｐＨ４．５から約ｐＨ４．９のｐＨで実施される。

【0103】

[0147]いくつかの態様では、エタノールは、ステップ（ｄ）においてＩＰシロップ（例えばＩＰ_６シロップ）に添加され、続いてアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）が添加され、これが、可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）の沈殿を引き起こす。いくつかの態様では、沈殿した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を、アセトン（例えば２体積のアセトン）を添加することにより再度スラリー化する。

【0104】

[0148]いくつかの態様では、上記のイノシトールホスフェート（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法は、ステップ（ｄ）の可溶性ＩＰ塩を乾燥させるステップ（ｅ）をさらに含む。いくつかの態様では、ステップ（ｅ）の乾燥させるステップは、噴霧乾燥させるステップを含む。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）の可溶性ＩＰ塩は、精製される。

【0105】

[0149]いくつかの態様では、ステップ（ａ）の可溶性ＩＰ塩は、上で開示されている再結晶化方法（ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）に従って前もって精製されている。いくつかの態様では、ステップ（ｄ）または（ｅ）の可溶性ＩＰ塩は、上で開示されている再結晶化方法に従ってさらに精製される。

【0106】

[0150]本明細書で開示される方法のいくつかの態様では、ＩＰは、１から６個のリン酸基を含有する。いくつかの態様では、ＩＰは、７から８個（ｂｅｔｗｅｅｎ ７ ｏｒ ８）のリン酸基を含有する（例えばリン酸基は、イノシトールホスフェートスキャフォールドに既に連結している別のリン酸基に付着する）。いくつかの態様では、ＩＰは、イノシトールヘキサホスフェートからなる、またはそれから本質的になる。いくつかの態様では、イノシトールヘキサホスフェートは、ミオイノシトールヘキサホスフェートである。

【0107】

[0151]いくつかの態様では、ＩＰ塩（例えばミオイノシトールヘキサホスフェートの塩）は、少なくとも１つの一価カチオンを含有する。いくつかの態様では、ＩＰ塩は、少なくとも１つの第１族元素のアルカリ金属カチオン（例えばＮａ^＋またはＫ^＋）を含有する。いくつかの態様では、ＩＰ塩は、少なくとも１つのアンモニウムカチオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）を含有する。いくつかの特定の態様では、第１族元素のアルカリ金属は、ナトリウムである。他の態様では、第１族元素のアルカリ金属は、カリウムである。いくつかの態様では、第１族元素のアルカリ金属は、ナトリウムおよびカリウムの組合せである。いくつかの態様では、例えばミオイノシトールヘキサホスフェートの塩におけるナトリウム対カリウムの比は、１：５、２：４、３：３、４：２または５：１（ナトリウム：カリウム）である。

【0108】

[0152]本発明は、上記の方法に従って得られる精製した可溶性ＩＰ塩を提供する。いくつかの態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、一価カチオン性イノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）である。特定の態様では、精製した可溶性ＩＰ塩は、Ｎａ_６ＩＰ_６である。

【0109】

[0153]本発明は、本明細書で開示される方法に従って調製したＩＰ_６塩の特性である、特定の程度の純度および特定の不純物プロファイルを有するＩＰ_６塩も提供する。したがって、本発明は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋であるＩＰ_６塩であって：
[0154]（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦２．０％（ｗ／ｗ）、
[0155]（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦４．０％（ｗ／ｗ）、
[0156]（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦５．０％（ｗ／ｗ）、および、
[0157]（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦３．０％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とするＩＰ_６塩を提供する。

【0110】

[0158]少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋であるＩＰ_６塩であって：
[0159]（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦１．４％（ｗ／ｗ）、
[0160]（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦２．１％（ｗ／ｗ）、
[0161]（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦２．６％（ｗ／ｗ）、および、
[0162]（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦０．５２％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とするＩＰ_６塩も提供される。

【0111】

[0163]いくつかの態様では、上のＩＰ_６塩は、ナトリウムＩＰ_６塩である。いくつかのさらなる態様では、ＩＰ_６塩は、六ナトリウムＩＰ_６塩である。

【0112】

[0164]いくつかの態様では、本発明は、精製したＩＰ可溶性塩を生成する方法であって：
[0165]（１）水分量≧４０％ ｗ／ｗ、好ましくは４０％から５０％もしくは４０％から４５％を有するＩＰシロップ（例えばＩＰ_６シロップ）を生成するステップ）；
[0166]（２）温度４５℃未満で、好ましくは約４０℃でＩＰシロップ（例えばＩＰ_６シロップ）を１２時間から１４時間以内に蒸留するステップ；
[0167]（３）アルコキシドをＩＰシロップ（例えばＩＰ_６シロップ）に添加し、アルコキシドがＣＨ_３ＮａＯもしくはＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯであるステップ；
[0168]（４）アルコキシド（例えばＣＨ_３ＮａＯ）をＩＰシロップ（例えばＩＰ_６シロップ）にｐＨ４．５が達成されるまで、例えばｐＨがｐＨ４．０からｐＨ５．５になるまで、好ましくはｐＨがｐＨ４．５からｐＨ５．３になるまで、およびより好ましくはｐＨが４．５になるまで添加するステップ；または、
[0169]（５）それらの任意の組合せを含む、方法を提供する。

【0113】

[0170]本明細書に記載されている製造方法中に実施される工程内管理試験（ＩＰＣ）は、生成物の純度、収率および完全性をモニタリングする手段を提供することが意図されており、方法の開発および最適化からより多くの経験および情報が得られたので、時間に沿って発展した。

【0114】

[0171]いくつかの態様では、本発明は、可溶性ＩＰ塩、例えばＮａ_６ＩＰ_６を調製する方法であって、いくつかの内部プロセス管理ポイント（ＩＰＣ１～９）を含む、方法を提供し、前記試験は、プロセスの生産量を最適化するために行われる。図４および以下の表を参照されたい。

【0115】

【表1】

【0116】

[0172]いくつかの態様では、本発明は、精製した可溶性ＩＰ塩、例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６を調製する方法であって、いくつかの内部プロセス管理ポイント（ＩＰＣ１～５Ｂ）を含む、方法を提供し、前記試験は、プロセスの生産量を最適化するために行われる。図５および以下の表を参照されたい。

【0117】

【表2】

【0118】

[0173]したがって、本発明は、精製した可溶性ＩＰ塩、例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｎａ_５ＩＰ_６、Ｋ_４ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）を調製する方法であって、例えば上で開示されているステップ（ａ）～（ｄ）または（ａ）～（ｅ）のプロセスのいずれかを含む、方法を提供し、いくつかの態様では本明細書で開示される再結晶化方法であって、開示される内部プロセス管理ポイント（ＩＰＣ）および合格基準またはそれらの任意の組合せを含む、方法をさらに含む。

【0119】

[0174]本発明は、本明細書で開示される方法のいずれかに従って生成されるＩＰ塩、例えば開示される方法のいずれか１つに従って調製されるＮａ_６ＩＰ_６塩、またはその塩の混合物を含む医薬組成物も提供する。いくつかの態様では、医薬組成物は注入可能である。いくつかの態様では、医薬組成物は非経口投与される。いくつかの態様では、非経口投与は静脈内である。いくつかの態様では、静脈内投与は、ボーラス注入による。いくつかの態様では、静脈内投与は、静脈内点滴を経由する。

【0120】

[0175]本発明は、（ｉ）本明細書で開示される方法のいずれかに従って生成されるＩＰ塩、例えば開示される方法のいずれか１つに従って調製されるＮａ_６ＩＰ_６塩、またはその塩の混合物を含む組成物、および（ｉｉ）少なくとも第２の治療剤または処置を含む、組合せ処置も提供する。

【0121】

[0176]本発明は、（ｉ）本明細書で開示される方法のいずれかに従って生成されるＩＰ塩、例えば開示される方法のいずれか１つに従って調製されるＮａ_６ＩＰ_６塩、またはその塩の混合物を含む組成物、および（ｉｉ）使用説明書、例えばそれを必要とする対象への投与説明書を含む、キットまたは製造物品も提供する。

【0122】

[0177]本発明は、異所性石灰化またはその結果の処置または防止を、それを必要とする対象においてするための方法であって、本明細書で開示される方法のいずれかに従って調製したＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、またはその塩の混合物を含む治療剤または予防剤を含む組成物を投与するステップを含む、方法も提供する。いくつかの態様では、対象は血液透析を受けている。いくつかの態様では、対象は末期腎疾患を有する。
３．イノシトールホスフェート（ＩＰ）
[0178]本発明のいくつかの態様では、本明細書で開示される方法およびその変形は、高度な純度を有する他のイノシトールホスフェート（ＩＰ）塩を得るために使用され得る。例えば、式Ａ_ｘＩＰ_ｙのイノシトールホスフェートＩＰ_１からＩＰ_６では、式中、（ｉ）Ａは、一価カチオン、例えばアルカリカチオン（例えばＮａ^＋またはＫ^＋）、アンモニウム（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）またはそれらの組合せであり）、（ｉｉ）ｙは、１から６の整数であり、（ｉｉｉ）ｘは、１から１２の整数であり、これは、式Ａ_ｘＩＰ_ｙの化合物が供給源材料から再結晶化され、式Ｂ_ｚＩＰ_ｙ（式中、ｚは、１から１２の整数である）化合物を得るために処理されるプロセスを経由して、式Ｂ_ｚＩＰ_ｙのイノシトールホスフェートを生成するために使用され得る。いくつかの態様では、Ｂは、Ａ（すなわち、出発材料および最終製品は、同一の一価カチオンを有する）と同一であり得る、または同一であり得ない（すなわち、出発材料および最終製品は、異なる一価カチオンを有する）。

【0123】

[0179]いくつかの態様では、式Ａ_ｘＩＰ_ｙの化合物は、他の箇所で開示されるように、六環式（イノシトール）環であり得るが、他の環の大きさが想定され（例えば５または７員炭素環）、ならびに６個超のリン酸基を有する六環式環（例えばＩＰ_７、ＩＰ_８）である。いくつかの態様では、上の式におけるＰは、ホスフェート、スルフェート、チオホスフェートまたはそれらの任意の組合せであり得る。

【0124】

[0180]したがって、いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸は、本明細書で開示される方法に従って調製した、式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）またはそれらの組合せ、例えばＮａ_６ＩＰ_６：

【0125】

【化2】

【0126】

[0181]（式中、
[0182]（ｉ）Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１の少なくとも１つは、独立して、ＯＨ、式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物または式ＩＶに対する化合物を表し：

【0127】

【化3】

【0128】

[0183]（ｉｉ）Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１２およびＲ_１３は、Ｈを表し；
[0184]（ｉｉｉ）Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ１１の少なくとも１つは、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、また
[0185]（ｉｖ）Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１の０、１または２つは、異種部分を表す）を含む。

【0129】

[0186]本明細書で開示される式は、任意のジアステレオ異性体を包含することを意味する。

【0130】

[0187]いくつかの態様では、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１の少なくとも１つは、独立して、Ｈ、－Ｘ、－ＯＸ、－ＮＨＸ、－ＮＸ_２、－ＳＸ、－ＯＳＯ_３ＨＸ、－ＯＳＯ_３Ｘ_２または式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物を表し、式中、各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～３０アルキル、Ｃ_２～３０アルケニル、Ｃ_２～３０アルキニルまたはＣｙ_１を表し、Ｃ_１～３０アルキル、Ｃ_２～３０アルケニルおよびＣ_２～３０アルキニルは、独立して、任意選択で１つまたは複数のＲ_１４で置換されており、Ｃｙ_１は、任意選択で、１つまたは複数のＲ_１５により置換されており；Ｃｙ_１は、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得る炭素環式またはヘテロ環式３－から１０－員環を表し、前記ヘテロ環は、Ｏ、ＳおよびＮの中から選択される１から４個のヘテロ原子を有し、前記環は、任意の利用できるＣ原子を経由して分子の残部に結合し得、Ｃｙ_１は、任意選択で１から４、５－または６－員環の、それぞれ飽和、部分的に不飽和または芳香族炭素環式またはヘテロ環式の環に縮合し、前記縮合されたヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳの中から選択される１または２個のヘテロ原子を含有し得；各Ｒ_１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～３０アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～３０アルキルまたはＮ（Ｃ_１～３０アルキル）_２を表し、各Ｃ_１～３０アルキルは、独立して、任意選択で１個または複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ_２基で置換されており；各Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１～３０アルコキシ、Ｃ_１～３０アルキルチオニル（ａｌｋｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、Ｃ_１～３０アシルオキシ、ホスフェート、ハロゲン、トリハロＣ_１～３０アルキル、ニトリルアジドを表す。

【0131】

[0188]いくつかの態様では、各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～３０アルキルまたはＣｙ_１を表し、Ｃ_１～３０アルキルは、任意選択で、１つまたは複数のＲ_１４により置換されており、Ｃｙ_１は、任意選択で、１つまたは複数のＲ_１５により置換されており；各Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１～３０アルコキシ、Ｃ_１～３０アルキルチオニル、Ｃ_１～３０アシルオキシ、ホスフェート、ハロゲン、トリハロＣ_１～３０アルキル、ニトリルまたはアジドを表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈ、Ｃ_１～３０アルキルまたはＣｙ_１を表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈを表す。

【0132】

[0189]いくつかの態様では、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１の少なくとも１つの基は、独立して、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ_１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～３０アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～３０アルキルまたは－Ｎ（Ｃ_１～３０アルキル）_２を表し、各Ｃ_１～３０アルキルは、独立して、任意選択で、１個または複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ_２基により置換されており；Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１２は、独立して、Ｈを表す。

【0133】

[0190]別の態様では、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１は、独立して、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ_１３は、独立して、ＨまたはＣ_１～３０アルキルを表し、各Ｃ_１～３０アルキルは、独立して、任意選択で１個または複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ_２基により置換されており；Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１２は、独立して、Ｈを表す。

【0134】

[0191]別の態様では、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１は、独立して、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ_１３は、独立して、ＨまたはＣ_１～３０アルキルを表し；Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１２は、独立して、Ｈを表す。

【0135】

[0192]別の態様では、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１は、独立して、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ_３は、独立して、Ｈを表し；Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_１０およびＲ_１２は、独立して、Ｈを表す。

【0136】

[0193]特定の態様では、化合物は、イノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ_６）である。いくつかの態様では、化合物は、ＩＰ_４またはＩＰ_５を含む。イノシトールは、分子の任意の異性体形態を意味すると仮定される。

【0137】

[0194]式Ｉのすべての化合物は、Ｃ－Ｏ－ＰまたはＣ－Ｏ－Ｓ結合を含有し、これにより、化合物にカルシウム含有結晶に対する親和性が付与され、結合はｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されるのに十分なほど不安定になり、それにより、カルシウム含有結晶、例えば骨におけるヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）への不可逆的結合を防止するが、前記化合物は、体では加水分解できないＰ－Ｃ－Ｐ結合を含有するので、不可逆的結合は、長期間投与されたビスホスホネートのように、骨の再形成に悪影響を及ぼし得る。前記Ｃ－Ｏ－Ｐ結合を含有しないリン酸化化合物、例えばピロホスフェートである他の極端な例では、そのＰ－Ｏ－Ｐ結合は、腸であまりに容易に加水分解されることを意味し、したがって非経口投与しか実現可能ではないことを意味する。

【0138】

[0195]Ｃ－Ｏ－Ｐ結合、Ｃ－Ｏ－Ｓ結合、およびそれらの組合せを有する本発明の化合物は、その効き目、および体が前記化合物を除去する、したがって副作用の危険性を低下させるための機序を提示することから、十分な中間点を表す（例えばＰ－Ｃ－Ｐ結合を有する化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、それにより例えば骨再形成に影響を与える数カ月の半減期を提示し得る）。

【0139】

[0196]本発明に関連する「アルキル」または「アルキル基」という用語は、直鎖、分岐、環状または直鎖もしくは分岐側鎖を有する環状であり得る飽和炭化水素部分を指す。アルキルという用語は、部分的不飽和炭化水素、例えばプロペニルを含む。例は、メチル、エチル、ｎ－またはイソブチル、ｎ－またはシクロヘキシルである。アルキルという用語は、ヘテロ原子により連結または架橋するアルキル基にまで及び得る。本発明に関連するヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および酸素（Ｏ）である。

【0140】

[0197]「アミン官能基」または「アミン基」は、官能基ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ_１～Ｃ_５アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ_１～Ｃ_３アルキルから選択される。「ヒドロキシ官能基」または「ヒドロキシ基」は、ＯＨである。「チオール官能基」または「チオール基」は、ＳＨである。「カルボン酸官能基」または「カルボン酸基」は、ＣＯＯＨまたはそのアニオン、ＣＯＯ^－である。「カルボン酸アミド」は、ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、上で指し示されている意味を有する。「スルホン酸」は、ＳＯ_３Ｈである。「スルホン酸アミド」は、ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、上で指し示されている意味を有する。

【0141】

[0198]本発明に関連する「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」は、１、２または３個の炭素原子有する飽和直鎖または分岐炭化水素を指し、１つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ_２部分は、酸素（エーテル架橋）で交換され得る。Ｃ_１～Ｃ_３アルキルに対する非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、プロパ－２－エニルおよびプロパ－２－イニルである。

【0142】

[0199]本発明に関連する「Ｃ_１～Ｃ_５アルキル」は、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素を指し、１または２つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ_２部分は、酸素（エーテル架橋）で交換され得る。Ｃ_１～Ｃ_５アルキルに対する非限定的な例は、上のＣ_１～Ｃ_３アルキル、またさらにｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、３－メチルブタ－２－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ブタ－３－エニル、ブタ－３－イニルおよびペンタ－４－イニルについて示されている例を含む。

【0143】

[0200]本発明に関連する「Ｃ_３～Ｃ_１０アルキル」は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素を指し、１、２または３つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ_２部分は、酸素（エーテル架橋）で交換され得る。

【0144】

[0201]基または基の一部としての「Ｃ_１～３０アルキル」という用語は、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシルおよびドデシル基を含む、１から３０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。

【0145】

[0202]「Ｃ_２～３０アルケニル」という用語は、２から３０個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合も含有する直鎖または分岐アルキル鎖を指す。例は、とりわけ、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニルおよび１，３－ブタジエニルを含む。

【0146】

[0203]「Ｃ_２～３０アルキニル」という用語は、２から３０個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の三重結合も含有する直鎖または分岐アルキル鎖を指す。例は、とりわけ、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニルおよび１，３－ブタジニル（ｂｕｔａｄｉｙｎｙｌ）を含む。

【0147】

[0204]「Ｃｙ_１基」は、飽和、部分的不飽和または芳香族であり得、任意の利用できるＣ原子を経由して分子の残部に結合する３－から１０－員炭素環式またはヘテロ環式環を指す。ヘテロ環式の場合、Ｃｙ_１は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。さらに、Ｃｙ_１は、任意選択で、飽和、部分的不飽和または芳香族であり得る４、５－または６－員環までの炭素環式またはヘテロ環式環と縮合し得る。

【0148】

[0205]縮合環がヘテロ環である場合、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。Ｃｙ_１の例は、とりわけ、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニルおよびアジリジニルを含む。

【0149】

[0206]基または基の一部としての「Ｃ_１～３０アルコキシ基」は、－ＯＣ_１～３０アルキル基を指し、Ｃ_１～３０アルキル部分は、上のものと同一の意味を有する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシを含む。

【0150】

[0207]基または基の一部としての「Ｃ_１～３０アルキルチオニル基」は、－ＳＯＣ_１～３０アルキル基を指し、Ｃ_１～３０アルキル部分は、上のものと同一の意味を有する。例は、メチルチオニル、エチルチオニル、プロピルチオニル（ｐｒｏｐｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、イソプロピルチオニル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、ブチルチオニル、イソブチルチオニル（ｉｓｏｂｕｔｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、ｓｅｃ－ブチルチオニル、およびｔｅｒｔ－ブチルチオニルを含む。

【0151】

[0208]基または基の一部としての「Ｃ_１～３０アシルオキシ基」は、－ＣＯＣ_１～３０アルキル基を指し、Ｃ_１～３０アルキル部分は、上のものと同一の意味を有する。例は、アセチル、エタノイル、プロパノイルおよび２，２－ジイソプロピルペンタノイルを含む。

【0152】

[0209]「ハロゲンラジカル」またはハロというその略語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

【0153】

[0210]「トリハロＣ_１～３０アルキル基」は、Ｃ_１～３０アルキル基の３個の水素原子の、上で定義されている３個のハロゲンラジカルによる置換から生じた基を指す。例は、とりわけ、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル、トリヨードメチル、トリフルオロエチル、トリブロモエチル、トリクロロエチル、トリヨードエチル、トリブロモプロピル、トリクロロプロピル、およびトリヨードプロピルを含む。

【0154】

[0211]「－ＮＨＣ_１～３０アルキル基」は、－ＮＨ_２基の１個の水素原子の、上で定義されているＣ_１～３０アルキル基による置換から生じた基を指す。例は、とりわけ、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、およびペンチルアミンを含む。

【0155】

[0212]「－Ｎ（Ｃ_１～３０アルキル）_２基」は、－ＮＨ_２基の２個の水素原子の、上で定義されているＣ_１～３０アルキル基による置換から生じた基を指す。例は、とりわけ、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、およびジイソブチルアミンを含む。

【0156】

[0213]「任意選択で、１つまたは複数により置換されている」という表現は、基が、１個または複数の置換基により、例えば１、２、３または４個の置換基により置換され得る可能性を意味する。いくつかの態様では、基は、１、２または３個の置換基、またさらに、１または２個の置換基により置換され得るが、但し、基が、利用できる、置換可能な位置を十分に有することを条件とする。存在する場合、置換基は、同一であり得、または異なり得、任意の利用できる位置に位置し得る。

【0157】

[0214]いくつかの態様では、例えば本明細書で開示される製造方法および組成物に使用される本発明のイノシトールホスフェートは、ＷＯ２０１７０９８０３３およびＷＯ２０１７０９８０４７、およびＵＳ９３５８２４３で開示される化合物の塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）を含む。

【0158】

[0215]いくつかの態様では、例えば本明細書で開示される方法および組成物に使用されるイノシトールホスフェート、イノシトールホスフェート類似体、およびそれらの誘導体は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：

【0159】

【化4】

【0160】

[0216]（式中、
[0217]各Ｘは、独立して、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－またはＯＳＯ_３ ^－から選択され；
[0218]Ｚは、１から３個の炭素および／またはヘテロ原子を含み、任意選択でＸ基を含むアルキル鎖であり、Ｘは、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－またはＯＳＯ_３ ^－からも選択され；
[0219]Ｒ^１は、任意選択の異種部分である）の化合物を含む。いくつかの態様では、分子は、１つ超の異種部分を含み、このケースでは、異種部分は、同一であり得る、または異なり得る。

【0161】

[0220]いくつかの態様では、式（Ｖ）に使用されているＺは、ＣＨ_２、ＣＨＸ、ＣＨＲ^１、ＣＸＲ^１、ＣＨ_２－ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨＸ、ＣＨＸ－ＣＨＸ、ＣＨＲ^１－ＣＨＸ、ＣＸＲ^１－ＣＨＸ、ＣＨＲ^１－ＣＨ_２、ＣＸＲ^１－ＣＨ_２、ＣＨＲ^１－ＣＨＯＨ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２、ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２、ＣＨＯＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２、ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨＲ^１、ＣＨＯＨ－ＣＨＲ^１－ＣＨＯＨ、ＣＨＸ－ＣＨ_２－ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨＸ－ＣＨ_２、ＣＨＸ－ＣＨＸ－ＣＨ_２、ＣＨＸ－ＣＨ_２－ＣＨＸまたはＣＨＸ－ＣＨＲ^１－ＣＨＸであり、Ｘは、独立して、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－、およびＯＳＯ_３ ^－から選択される。

【0162】

[0221]いくつかの態様では、式（Ｖ）に使用されているＺは、（ＣＨＸ）_ｐＣＨＸ（ＣＨＸ）_ｑであり；ｐおよびｑは、それぞれもう一方から独立して、０から２の値を有するが、但し、（ｐ＋ｑ）が、０、１または２の値を有することを条件とし；１または２または３つのＸが、異種部分（例えばＰＥＧ）であり得、残りのＸが、独立して、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－、およびＯＳＯ_３ ^－から選択される。いくつかの態様では、ＺのＸが、ＯＰＯ_３ ^２－であるがすべてではない。いくつかの態様では、ＺのＸが、ＯＳＯ_３ ^－であるがすべてではない。

【0163】

[0222]いくつかの態様では、式（Ｖ）、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物における１、２または３つのＸは、異種部分であり得、残りのＸが、独立して、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－またはＯＳＯ_３ ^－から選択され得る。

【0164】

[0223]上の式（Ｖ）は、５－員環、６－員環または７－員環のアルキル環について記載し、任意選択の異種部分（複数可）は、環を形成する炭素原子の１個に付着している。

【0165】

[0224]いくつかの態様では、例えば本明細書で開示される製造方法および組成物に使用されるイノシトールホスフェート、イノシトールホスフェート類似体、およびそれらの誘導体は、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）：

【0166】

【化5】

【0167】

[0225]（式中：
[0226]（ａ）Ｘ^２は、ＯＳＯ_３ ^－であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＯＰＯ_３ ^２－、ＯＰＳＯ_２ ^２－またはＯＳＯ_３ ^－から選択され；
[0227]（ｂ）Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５は、ＯＰＯ_３ ^２－であり、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^６は、ＯＳＯ_３ ^－であり；
[0228]（ｃ）Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５は、ＯＳＯ_３ ^－であり、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^６は、ＯＰＯ_３ ^２－であり；
[0229]（ｄ）Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、ＯＳＯ_３ ^－であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、ＯＰＯ_３ ^２－であり；
[0230]（ｅ）Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、ＯＰＯ_３ ^２－であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、ＯＳＯ_３ ^－であり；
[0231]（ｆ）Ｘ^２およびＸ^５は、ＯＰＯ_３ ^２－であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^６は、ＯＰＯ_３ ^－であり；
[0232]（ｇ）Ｘ^２およびＸ^５は、ＯＳＯ_３ ^－であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^６は、ＯＰＯ_３ ^２－であり；
[0233]（ｈ）Ｘ^２およびＸ^３は、ＯＰＯ_３ ^２－であり、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６は、ＯＳＯ_３ ^－であり；または、
[0234]（ｉ）Ｘ^２およびＸ^３は、ＯＳＯ_３ ^－であり、Ｘ^１、Ｘ^４、Ｘ^５、およびＸ^６は、ＯＰＯ_３ ^２－である）の化合物を含む。

【0168】

[0235]いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）またはその代謝産物は、ＵＳ９６１２２５０で開示される方法を使用して検出および／または定量され得る。ＵＳ８３７７９０９、ＵＳ８７７８９１２およびＵＳ２００７００６６５７４も参照されたい。

【0169】

[0236]いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、イオン交換クロマトグラフィーアッセイが行われる場合、フィチン酸ピークで約５１．４分の保持時間を有することを特徴とする。

【0170】

[0237]本明細書で開示される化合物（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したイノシトールホスフェート塩）は、医薬技術に普通使用される任意の形態で存在し得る。特定の態様は、イノシトールホスフェートの一価（例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム）および二価（例えばマグネシウム）塩、ならびにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。他の医薬として許容できる塩は、当業者に公知である（Ｈａｙｎｅｓ Ｄら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ． ２００５年；９４：２１１１～２１２０頁。
４．医薬組成物
[0238]本発明は、例えば二価イオンのキレート化が望ましい、疾患および状態を処置する医薬組成物も提供する。本明細書で提供される医薬組成物は、例えば病理学的石灰化の処置または防止、病理学的石灰化（例えば異所性石灰化）に関連する疾患または状態の処置、あるいは続発症、合併症または疾患もしくは状態の症状の処置であって、そのような続発症、合併症または症状が石灰化（例えば透析に関連する石灰化）である、処置にも使用され得る。

【0171】

[0239]いくつかの態様では、医薬組成物は、本発明の少なくとも１つのイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）を含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤または担体と共に、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）を含む。

【0172】

[0240]本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、医薬組成物の要素の吸収を助け、前記要素を安定させ、組成物の調製を活性化する、または助ける物質を指す。したがって、非経口配合物に使用される賦形剤の例は、抗微生物剤（例えば塩化ベンザルコニウム、メタクレゾール、チメロサール）、共溶媒（例えばエタノール）、緩衝液およびｐＨ調整因子（例えばカーボネート、シトレート、ホスフェート溶液）を含むが、それらに限定されない。

【0173】

[0241]賦形剤のケースのように、「医薬として許容できるビヒクル」は、組成物中に含有される成分のいずれかを希釈するために、決定された体積または重量まで組成物に使用される物質である。医薬として許容できるビヒクルは、不活性物質、または本発明の医薬組成物を含む要素のいずれかに類似した作用を有する物質である。前記ビヒクルの役割は、他の要素の組み込みを可能とすること、より優れた投薬および投与を可能とすること、または整合性および形状を組成物に付与することである。

【0174】

[0242]医薬組成物は、およそ０．００１％からおよそ９５％活性成分（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６、単体、または例えば表１で開示されている１つまたは複数の治療剤との組合せ配合物で）を含み得る。いくつかの態様では、例えば本発明の医薬組成物は、およそ２０％からおよそ９０％の活性成分（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６、単体、または例えば表１で開示されている１つまたは複数の治療剤との組合せ配合物で）を含み得る。

【0175】

[0243]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。特定の一態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬである。

【0176】

[0244]特定の一態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。別の特定の態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬである。さらに別の特定の態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、約９０ｍｇ／ｍＬである。

【0177】

[0245]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０または約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0178】

[0246]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約２０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまたは約９０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0179】

[0247]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬである。

【0180】

[0248]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬまたは約９０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0181】

[0249]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬまたは約８０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0182】

[0250]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬまたは約７０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0183】

[0251]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬまたは約６０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0184】

[0252]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0185】

[0253]いくつかの態様では、水性医薬組成物中の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６、Ｋ_６ＩＰ_６、（ＮＨ_４）_６ＩＰ_６）の濃度は、本発明のイノシトールホスフェート約１０ｍｇ／ｍＬから約５５ｍｇ／ｍＬであるまたは約５５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0186】

[0254]いくつかの態様では、本発明の医薬組成物（例えばＮａ_６ＩＰ_６を含有する）は、イオン交換クロマトグラフィーアッセイが行われる場合、フィチン酸ピークで約５１分の保持時間を有することを特徴とする。

【0187】

[0255]いくつかの態様では、本発明は：（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬのＮａ_６ＩＰ_６、（ｂ）約０．００１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１つの等張化剤、および（ｃ）水を含む医薬組成物を対象とする。前記組成物は、安定な溶液であることを特徴とする（すなわち２５℃、６０％ ＲＨ）。いくつかの態様では、組成物は、ｐＨ緩衝溶液をさらに含む。

【0188】

[0256]いくつかの態様では、組成物のＮａ_６ＩＰ_６は、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋であること、および：（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦２．０％（ｗ／ｗ）、（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦４．０％（ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦５．０％（ｗ／ｗ）、および（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦３．０％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする。いくつかの態様では、組成物のＮａ_６ＩＰ_６は、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋であること、および：（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦１．４％（ｗ／ｗ）、（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦２．１％（ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦２．６％（ｗ／ｗ）、および（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦０．５２％（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする。いくつかの態様では、組成物のＮａ_６ＩＰ_６は、本明細書で開示される方法に従って得られる。

【0189】

[0257]いくつかの態様では、組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬのＮａ_６ＩＰ_６を含む。いくつかの追加の態様では、組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬまたは約９０ｍｇ／ｍＬのＮａ_６ＩＰ_６を含む。

【0190】

[0258]本発明の医薬組成物に使用される等張化剤の例は、デキストロース、グリセリンおよび塩化ナトリウム、またはそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、作用剤は、塩化ナトリウム約０．０１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの水溶液である。いくつかのさらなる態様では、作用剤は、塩化ナトリウム約９ｍｇ／ｍＬの水溶液である。

【0191】

[0259]本発明の医薬組成物に使用されるｐＨ緩衝溶液の例は、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、およびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、組成物のｐＨは、Ｐｈ． Ｅｕｒ． ２．２．３に従って測定して、２５℃で約５．０から約７．０である。いくつかの態様では、液体組成物のｐＨは、Ｐｈ． Ｅｕｒ． ２．２．３に従って測定して、２５℃で約５．５から約６．５である。いくつかの態様では、組成物に使用されるｐＨ緩衝溶液は、Ｐｈ． Ｅｕｒ． ２．２．３に従って測定して、２５℃で５．０から約７．０のｐＨを有する水酸化ナトリウム溶液である。非経口投与に好適な医薬組成物の配合物は、活性成分、例えば本発明のイノシトールホスフェートを、医薬として許容できる担体、例えば無菌水または無菌等張生理食塩水と組み合わせて含む。そのような配合物は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製され得、包装され得または販売され得る。注入可能な配合物は、防腐剤を含有する単位剤形、例えばアンプルまたは複数回投与コンテナで調製され得、包装され得または販売され得る。非経口投与用の配合物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、エマルション、ペースト、および埋め込み可能な徐放性または生分解性配合物を含むが、それらに限定されない。そのような配合物は、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含むが、それらに限定されない１つまたは複数の追加の原料をさらに含み得る。

【0192】

[0260]いくつかの態様では、非経口投与用配合物では、活性成分（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）は、好適なビヒクル（例えば注入用水）を用いた再構成のために、再構成された組成物の非経口投与前に乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で用意される。

【0193】

[0261]医薬組成物は、無菌注入可能な水性懸濁液または溶液の形態で調製され得、包装され得または販売され得る。この懸濁液または溶液は、公知の技術に従って配合され得、活性成分（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６、単体、または例えば表１で開示されている１つまたは複数の治療剤との組合せ配合物で）に加えて、本明細書に記載されている追加の原料、例えば分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を含み得る。そのような無菌注入可能な配合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えば水を使用して調製され得る。他の許容できる希釈剤および溶媒は、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液を含むが、それらに限定されない。

【0194】

[0262]有用な他の非経口投与（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｂｌｅ）配合物は、微結晶性形態の、リポソーム調製物における、または生分解性ポリマー系の成分としての活性成分を含むものを含む。徐放または埋め込み用組成物は、医薬として許容できるポリマー性または疎水性材料、例えばエマルション、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩を含み得る。

【0195】

[0263]本発明の医薬組成物（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６を、単体、または例えば表１で開示されている１つまたは複数の治療剤との組合せ配合物で含む医薬組成物）の制御放出または徐放性配合物は、従来の技術を使用して作られ得る。いくつかのケースでは、使用される剤形は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソームもしくはミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して、内部における１つまたは複数の活性成分の遅延放出または制御放出として用意して、望ましい放出プロファイルを様々な比率で得ることができる。

【0196】

[0264]本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知である好適な制御放出配合物は、本発明の医薬組成物との使用に対して容易に選択され得る。したがって、非経口または局所投与に好適な単一の単位剤形、例えば制御放出に適合する注入可能な溶液、ゲル、クリーム、および軟膏が、本発明に包含される。

【0197】

[0265]大半の制御放出医薬製品は、制御できない製品により達成される治療を上回って、治療を改良する共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における、最適に設計した制御放出調製物の使用は、最小限の治療剤を用いて、最小限の時間で状態を硬化または制御することを特徴とする。制御放出配合物の利点は、治療剤の活性延長、投与回数の減少、および服薬遵守の増加を含む。さらに、制御放出配合物を使用して、発症時期または他の特性、例えば治療剤の血液レベルに影響を与えることができ、ひいては副作用の発生に影響を与えることができる。

【0198】

[0266]大半の制御放出配合物は、望ましい治療効果を速やかに生成する一定量の治療剤を最初に放出するように、また、このレベルの治療効果を延長した時間にわたって維持する他の量の治療剤を徐々に、かつ頻繁に放出するように設計される。体内においてこの一定レベルの治療剤を維持するために、治療剤は、代謝され、体から排出される一定量の治療剤に置き換わる速度で、剤形から放出されなければならない。

【0199】

[0267]活性成分の制御放出は、様々な誘発要因、例えばｐＨ、温度、酵素、水もしくは他の生理学的条件または化合物により刺激され得る。本発明に関連する「制御放出成分」という用語は、本明細書では、活性成分の制御放出を促進するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソームもしくはミクロスフェア、またはそれらの組合せ含むが、それらに限定されない化合物（複数可）と定義される。

【0200】

[0268]ある態様では、本発明の配合物は、それらに限定されないが、短期で迅速に相殺され得、また、制御、例えば持続放出、遅延放出および拍動性放出配合物であり得る。

【0201】

[0269]徐放という用語は、治療剤の段階的な放出を延長した時間にわたり生じ、また、必ずしもではないが、延長した時間にわたり実質的に一定の治療剤血液レベルをきたす治療剤配合物（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６を、単体、または例えば表１で開示されている１つまたは複数の治療剤との組合せ配合物で含む医薬組成物）を指すように、その従来の意味で使用される。時間は、１カ月以上にもなり得、ボーラス形態で投与される同一量の作用剤のものより長い放出であるべきである。

【0202】

[0270]徐放では、化合物は、徐放性質を化合物に付与する好適なポリマーまたは疎水性材料と配合され得る。したがって、本発明の方法に使用するための化合物は、例えば注入により微小粒子の形態で、または埋め込みによりウエハースもしくはディスクの形態で投与され得る。ある態様では、本発明の化合物は、患者に、徐放配合物を使用して、単体で、または、別の医薬品と組み合わせて投与される。

【0203】

[0271]遅延放出という用語は、本明細書では、治療剤投与に続いて、若干の遅延後に治療剤を最初に放出する治療剤配合物を指すように、その従来の意味で使用される。遅延は、約１０分から約１２時間までであり得る。拍動性放出（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ）という用語は、本明細書では、投与後に治療剤のパルス血漿プロファイルを生成するように治療剤を放出する治療剤配合物を指すように、その従来の意味で使用される。即時放出という用語は、投与直後に治療剤を放出する治療剤配合物を指すようにその従来の意味で使用される。

【0204】

[0272]本明細書で使用される、短期間は、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分または約１０分、および、治療剤投与後における任意のまたはすべての全体的または部分的延長までの、また、それを含む任意の時間を指す。

【0205】

[0273]本明細書で使用される、迅速な相殺は、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分または約１０分、ならびにそれらの任意の、およびすべての全体的または部分的延長まで、また、それらを含む任意の時間を指す。

【0206】

[0274]本発明の組成物の追加の配合物および剤形は、ＵＳ６３４０４７５、ＵＳ６４８８９６２、ＵＳ６４５１８０８、ＵＳ５９７２３８９、ＵＳ５５８２８３７、およびＵＳ５００７７９０に記載されている剤形を含む。ＵＳ００３０１４７９５２、ＵＳ２００３０１０４０６２、ＵＳ２００３０１０４０５３、ＵＳ２００３００４４４６６、ＵＳ２００３００３９６８８、およびＵＳ２００２００５１８２０；ＷＯ２００３３５０４１、ＷＯ２００３３５０４０、ＷＯ２００３３５０２９、ＷＯ２００３３５１７７、ＷＯ２００３０３５０３９、ＷＯ２００２０９６４０４、ＷＯ２００２０３２４１６、ＷＯ２００１０９７７８３、ＷＯ２００１０５６５４４、ＷＯ２００１０３２２１７、ＷＯ１９９８０５５１０７、ＷＯ１９９８０１１８７９、ＷＯ１９９７０４７２８５、ＷＯ１９９３０１８７５５、ならびにＷＯ１９９００１１７５７も参照されたい。

【0207】

[0275]本発明の方法に従って調製したイノシトールホスフェートを含む医薬は、当業界で公知の方法により、とりわけ従来の混合、コーティング、顆粒化、溶解または凍結乾燥により製造され得る。

【0208】

[0276]本発明は、上で提示される態様のいずれかにおいて示されている、または指定されている、医薬として使用するための最も広い定義で、上の本発明の態様のいずれかによる化合物、化合物の組合せまたは医薬配合物も提供する。

【0209】

[0277]本発明は、上で提示される態様のいずれかにおいて示されている、または指定されている、本明細書で開示される疾患または状態（例えば病理学的石灰化）の処置および／または防止における使用のための、最も広い定義で、上の本発明の態様のいずれかによる化合物、化合物の組合せまたは医薬配合物も提供する。

【0210】

[0278]本発明は、上で提示される態様のいずれかにおいて示されている、または指定されている、本明細書で開示される疾患または状態を防止および／または処置するための医薬を製造するための、最も広い定義で、上の本発明の態様のいずれかによる化合物または化合物の組合せまたは医薬配合物も提供する。

【0211】

[0279]いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、栄養補助食品として、または機能性食品の成分として使用され得る。
５．組合せ
[0280]本発明は、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）、および少なくとも１つの追加の治療剤の投与を含む組合せ処置も提供する。本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）、および少なくとも１つの追加の治療剤を含む組み合わせた組成物も提供される。したがって、本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）および別の治療剤を含む組成物に関する。

【0212】

[0281]本明細書で使用される、「併用療法」という用語は、本明細書で開示される方法および投与量による組合せ処置、ならびに組み合わせた組成物の両方を互換的に指す。本明細書で使用される、「組み合わせた組成物」という用語は、一緒に存在する必要がある組み合わせた組成物の成分を意味しない。結果として、この表現は、組合せが、それらの成分の物理的分離を踏まえると、必ずしも真の組合せではないことを暗示する。例えば組み合わせた組成物における成分は、別々に順次適用してよく、またはその適用は重複してよい。

【0213】

[0282]いくつかの態様では、追加の治療剤は、例えば表１で提示される組成物から選択される。いくつかの態様では、併用療法は、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）および表１からの治療剤を含み得る。他の態様では、併用療法は、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）および表１からの１つ超の治療剤を含み得る。表１からの１つ超の治療剤が併用療法に存在する場合、表１からの治療剤は、同一の指標または異なる指標に属し得る。例えば組合せ組成物は、処置（例えばＯＰＧ）、創傷治癒化合物、および疼痛管理化合物を含み得る。

【0214】

【表3】

【0215】

[0283]追加の治療剤として記載されている化合物のいくつかは、異所性石灰化を引き起こすカルシウム含有結晶の構造に存在するイオンの濃度を変更することにより、結晶化プロセスの熱力学を変化させる。この下位群は、カルシウム受容体作動薬、ホスフェートキレート剤、チオスルフェートまたはビタミンＤを含む。

【0216】

[0284]カルシウム受容体作動薬は、カルシウムおよびホスフェート濃度を、血液ＰＴＨレベルを調節することにより制御できるようにする。前記化合物は、例えばシナカルセト、ＮＰＳ Ｒ－４６７、ＮＰＳ Ｒ－５６８、およびＫＡＩ－４１６９を含む。

【0217】

[0285]いくつかの態様では、組合せ組成物は、ビタミンＢ、ビタミンＤ、ビタミンＫまたはそれらの組合せから選択されるビタミンを含む。ビタミンＤは、異なる作用機序を有するが同様の効果を有する。ビタミンＤは、好ましくはカルシフェロール、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、アルファロール、アルファ－カルシドール、カルシジオール、カルシトリオール、それらの誘導体もしくは医薬として許容できる塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0218】

[0286]ホスフェート結合剤は、ホスフェートを隔離し、それによりその血液中の全身濃度を低下させることで作用する。ホスフェート結合剤は、金属を含有し得る、または金属なしであり得る。金属なしのキレート剤は、例えばセベラマーを含む。金属含有キレート剤は、例えば様々なカルシウム、鉄、ランタン、アルミニウムおよびマグネシウム塩を含む。チオスルフェートは、血液中の遊離カルシウム濃度を低下させるキレート剤である。

【0219】

[0287]組合せ治療法に使用され得る他の化合物（例えばピロホスフェート、シトレート、ビスホスホネート、降圧薬、抗コレステロール血症剤（ａｎｔｉｃｈｏｌｅｓｔｅｒｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、ビタミンＢまたはビタミンＫ）は、抑制因子（ピロホスフェート、シトレート、ビタミンＢ、ビタミンＫ、ビスホスホネート）の量を増加して、もしくは、プロモーター因子（降圧薬のケースでは、壊死性の残りもしくは有機物、または抗コレステロール血症剤のケースでは、脂質堆積物）の数量を減少させて、結晶化プロセスを止めようと試みることにより、または、骨代謝を変えることにより、動力学的に変化したカルシウムおよびホスフェート代謝に対して作用する。

【0220】

[0288]いくつかの態様では、ビスホスホネートは、窒素を含有し得る、または窒素なしであり得る。いくつかの態様では、ビスホスホネートは、エチドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、チルドロネート、パミドロネート、モニドロネート、ネリドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。

【0221】

[0289]いくつかの態様では、併用療法は、スタチン、フィブラート系薬、ナイアシン、酸捕捉剤（ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、エゼチミブ、ロミタピド、植物ステロール、オルリスタットおよびそれらの組合せからなる群から選択される抗コレステロール血症剤を含み得る。

【0222】

[0290]異所性石灰化の処置にも使用され得る化合物は、ＵＳ９６２９８７２、ＷＯ２０１７１３１１２７、ＵＳ５３６２８８６、ＵＳ４０２４１７５、およびＵＳ３１５９５８１で開示されるものも含む。
６．製造物品およびキット
[0291]本発明は、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）を含む製造物品およびキットも提供する。そのような製造物品およびキットは、本明細書で開示される１つまたは複数の、イノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、および／または、本明細書で開示される方法によるそれを投与するための溶媒を含む配合物を含有する１つまたは複数のバイアルを含むコンテナ（例えばボックス）を含み得る。

【0223】

[0292]本発明により提供されるキットまたは製造物品は、本明細書で開示される投与のプロセスおよび投与量について記載する冊子または説明書も含み得る。いくつかの態様では、キットまたは製造物品は、複数のバイアルを含み得、それらのうち各１本は、単回用量を含有する。他の態様では、キットまたは製造物品は、１つまたは複数のバイアルを含み得、それらのうち各１本は、１回超の用量を含む。

【0224】

[0293]いくつかの態様では、製造物品は、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を溶解することにより調製された溶液を含有するバッグまたはシリンジである。他の態様では、製造物品は、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を溶解することにより調製された溶液を含有するボトル（例えばガラスボトルまたはプラスチックボトル）である。

【0225】

[0294]いくつかの態様では、製造物品は、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を、適切な溶媒中において再構成するための粉末形態で含有するバッグである。他の態様では、製造物品は、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を、適切な溶媒中において再構成するための粉末形態で含有するボトル（例えばガラスボトルまたはプラスチックボトル）である。

【0226】

[0295]キットおよび製造物品は、本明細書で開示される方法に従って調製した、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）の１回または複数回の投与を実行するための説明書を含み得る。

【0227】

[0296]キットおよび製造物品に含まれる説明書は、包装材料に取り付けられ得、または添付文書として含まれ得る。説明書は、典型的には筆記されている、または印刷されているが、材料はそのようなものに限定されない。そのような説明書を保存すること、およびそれらを最終使用者に通知することが可能な任意の媒体が想定される。そのような媒体は、電子保存媒体（例えば磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学的媒体（例えばＣＤ ＲＯＭ）などを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される、「説明書」という用語は、説明書を示すインターネットサイトのアドレスを含み得る。
７．処置方法および使用方法
[0297]本発明は、異所性石灰化またはその結果の処置または防止を、それを必要とする対象においてするための方法であって、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置、または本明細書で開示されるキットを、対象に投与するステップを含む、方法も提供する。あるいは、本発明は、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置、または異所性石灰化もしくはその結果の処置もしくは防止を、それを必要とする対象においてするためのその使用について開示されているキットを提供する。あるいは、本発明は、特許請求の範囲のいずれか一項の方法に従って調製した化合物、本明細書で開示される方法に従って調製した可溶性ＩＰ塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）、本明細書で開示される医薬組成物、本明細書で開示される組合せ処置、または、異所性石灰化もしくはその結果を処置もしくは防止するための医薬を必要とする対象でのその調製における本明細書で開示されるキットの使用を提供する。いくつかの態様では、対象は血液透析を受ける。いくつかの態様では、対象は末期腎疾患を有する。いくつかの態様では、本明細書で開示される可溶性ＩＰ塩、医薬組成物、組合せ処置またはキットは、本明細書で開示される方法に従って調製したイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を含む。

【0228】

[0298]いくつかの態様では、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、対象における病理学的石灰化、例えば異所性石灰化、例としてカルシフィラキシス、および／またはそれらの結果を処置および／または防止する（ｐｒｅｓｅｎｔ）ために使用され得る。いくつかの態様では、本明細書で開示されるイノシトールヘキサホスフェートの塩（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、少なくとも一回用量にて、１回の投与につきｋｇ当たり約５ｍｇから１０ｍｇの投与量（例えば約６ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇ、例として６ｍｇ／ｋｇまたは９ｍｇ／ｋｇの投与量）で、週に少なくとも１度（例えば週に１回、２回または３回）、可変期間（例えば約１週間から約１２週間、約２４週間または約５２週間）にわたり、または慢性的に対象に投与され得、投与量の投与は、対象における病理学的石灰化、例えば異所性石灰化、例としてカルシフィラキシス、および／またはそれらの結果を効率的に処置および／または防止する。

【0229】

[0299]いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェートは、任意の適切な方法、例えば非経口（例えば皮下、皮下デポ、腹腔内、筋肉内、皮内、髄腔内、硬膜外、脊髄、血管内、静脈内、静脈内点滴）、局所（例えば鼻腔内、吸入、腟内、経皮）、経腸（例えば経口、舌下、直腸）または当業者に公知の他のものにより投与され得る。いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェートは、非ボーラス型の放出または効果を対象において引き起こす方法により投与され得る。

【0230】

[0300]本発明の特定の態様では、本明細書で開示される方法に従って調製したミオイノシトールヘキサホスフェート（またはミオイノシトールヘキサホスフェートの六ナトリウム塩を含む配合物、例えばＳＮＦ４７２）は、静脈内点滴を経由して静脈内投与される。本発明の別の特定の態様では、本明細書で開示される方法に従って調製したミオイノシトールヘキサホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、皮下投与される。本発明の別の特定の態様では、本明細書で開示される方法に従って調製したミオイノシトールヘキサホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、局所投与される。

【0231】

[0301]いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）が、透析を受けている患者に投与される場合、そのような投与（例えば注射を経由した静脈内投与）は、透析処置中に発生し得る。

【0232】

[0302]いくつかの態様では、投与量の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）を対象に投与すると、例えば歯におけるヒドロキシアパタイト結晶の形成および／または成長、ならびに、異所性石灰化、例えばカルシフィラキシス石灰化ではその沈着が阻害される。いくつかの態様では、異所性石灰化は、例えばカルシフィラキシス石灰化、転移性石灰化、異栄養性石灰化、医原性石灰化、特発性石灰化または皮下異所性骨化である。

【0233】

[0303]いくつかの態様では、異所性石灰化の結果は、例えば（ｉ）機能的合併症、（ｉｉ）疼痛、（ｉｉｉ）栄養合併症（ｔｒｏｐｈｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、（ｉｖ）感染症または（ｖ）それらの組合せである。いくつかの態様では、機能的合併症は、例えば運動範囲および／または関節機能の制限である。いくつかの態様では、栄養合併症は、例えば虚血および／または病変である。いくつかの態様では、病変は、例えば皮膚および／または皮下組織の壊死である。

【0234】

[0304]本明細書で開示される本発明のイノシトールホスフェートを含む方法、組成物、医薬組成物および配合物、製造物品およびキットは、それを必要とする対象において、異所性石灰化、詳細には皮膚または皮下の石灰化、例えばカルシフィラキシス石灰化、および／またはそれらの結果を処置および／防止するために使用され得る。

【0235】

[0305]皮膚および皮下の石灰化（一般に異所性石灰化といわれる）は、カルシウムの病理学的な結晶化に関連しており、多数の疾患において合併症として生じる。異所性石灰化は、異栄養性、転移性、特発性もしくは医原性石灰化、またはカルシフィラキシスに分類され得る。

【0236】

[0306]異栄養性石灰化は、局所組織異常に起因し、通常の血漿カルシウムおよびリンレベルにもかかわらず成長する。これらの石灰化のため発症し得る主な疾患は：結合組織疾患（例えば強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、若年性皮膚筋炎、狼瘡）、皮膚および皮下感染症（例えば脂肪織炎）、皮膚腫瘍（詳細には毛母腫）、ある先天性疾患（例えばエーラスダンロス病（Ｅｌｈｅｒ－Ｄａｎｌｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ウェルナー症候群、弾性線維性仮性黄色腫（ＰＸＥ））である。

【0237】

[0307]転移性石灰化は、カルシウムおよびホスフェート代謝（高カルシウム血症および／または高リン酸塩血症）の障害の結果である。これらの障害を引き起こすすべての疾患は、したがって、石灰化の発症に寄与し得る。

【0238】

[0308]特発性石灰化は、組織病変またはカルシウムおよびホスフェート代謝の障害なしで発生する。この群における主な公知の疾患は、腫瘍状石灰沈着症、陰嚢石灰化ならびに表皮下石灰化小結節である。

【0239】

[0309]医原性石灰化は、カルシウムまたはパラ－アミノサリチル酸の注入に続いて発生し得る。これらは、飽和塩化カルシウム電極の使用後にも記載されている。

【0240】

[0310]軟部組織石灰化（例えば皮膚または皮下の石灰化）は、原発性副甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ中毒、牛乳－アルカリ症候群（ｍｉｌｋ ｄｒｉｎｋｅｒ‘ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高カルシウム血症、続発性副甲状腺機能亢進症、腎不全、高リン酸塩血症、詳細には遺伝性高リン酸塩血症、強皮症、皮膚筋炎、詳細には若年型混合性結合組織病、狼瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、エーラスダンロス症候群、ＰＸＥ、ウェルナー症候群、遅発性皮膚ポルフィリン症、偽性副甲状腺機能低下症、偽性偽性副甲状腺機能低下症、（原発性または続発性）静脈または動脈不全、糖尿病、陰嚢石灰沈着症、骨化性筋炎、外傷後異所性骨化、および、詳細にはヒドロキシアパタイトまたはピロリン酸カルシウムのカルシウム結晶沈着によって引き起こされる任意の他の疾患または病理学的状態、例えばカルシフィラキシスからなる群から選択される疾患または病理学的状態を伴い得る。

【0241】

[0311]重要な概念は、以前のパラグラフで列挙されているものを含む様々な障害は、尿毒症の存在下で石灰化の進展を防止する、低下させる、遅くする、または止めることにより処置され得るということである。前記疾患により誘導されるカルシウム障害または石灰化に関連した疾患は、投与が始まるときに、既に存在する可能性があり、疾患の進展を低下させる、もしくは止めるためのものとなり、またはさらに存在しない可能性があり、疾患の外観または発症を防止するためのものとなる。

【0242】

[0312]カルシフィラキシスは、大きさの小さい血管および皮下脂肪組織の石灰化に相当する。カルシフィラキシスは、少なくとも以下の疾患：高カルシウム血症、高リン酸塩血症、二次および三次副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症またはそれらの任意の組合せと同時に処置され得る。

【0243】

[0313]さらなる状態、末梢動脈疾患、重症肢虚血、幼年期の全身性動脈石灰化、大動脈弁狭窄、アテローム性動脈硬化、偽痛風、原発性高シュウ酸尿症、および弾性線維性仮性黄色腫は、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）での処置から利益を得られる。

【0244】

[0314]本発明に関連する、「末梢動脈疾患」は、脚（最も普通）、胃、腕および頭部への末梢動脈の狭窄を指す。症状は、間欠性跛行（歩く際の脚の疼痛、休むことで解消する）、皮膚潰瘍、青みがかった皮膚、皮膚の冷え（ｃｏｌｄ ｓｋｉｎ）または爪の劣化（ｐｏｏｒ ｎａｉｌｓ）および毛髪の成長を含む。

【0245】

[0315]本発明に関連する、「重症肢虚血」は、四肢への血流を著しく低下させ、重度の疼痛、さらに皮膚潰瘍、ただれ（ｓｏｒｅ）または壊疽の段階まで進展する動脈の重度閉塞を指す。重症肢虚血は、きわめて重度の末梢動脈疾患の状態である。

【0246】

[0316]本発明に関連する、「ピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）結晶沈着症」または「ピロリン酸関節症」としても公知の「偽痛風」は、結合組織、特に関節、例えば膝関節におけるピロリン酸カルシウム結晶蓄積によって引き起こされると考えられているリウマチ疾患を指す。

【0247】

[0317]本発明に関連する、「幼年期の全身性動脈石灰化」（ＧＡＣＩ）という用語は、出生前、または出生から最初の数カ月内で明らかになる循環系に影響を与え、動脈の異常な石灰化および動脈壁の肥厚を特徴とする障害に関する。これらの変化は、動脈の狭窄および硬化を引き起こし、一部の罹患した個体では、呼吸困難、浮腫、チアノーゼ、高血圧および心肥大を含む兆候および症状を伴う心不全が引き起こされる。

【0248】

[0318]いくつかの態様では、投与量の本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）の投与は、細菌性感染症、例えばＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を処置するために使用され得る。いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェート（例えばＮａ_６ＩＰ_６）は、栄養補助食品または機能性食品として投与され得る。

【0249】

[0319]いくつかの態様では、本発明のイノシトールホスフェート（例えば本明細書で開示される方法に従って調製したＮａ_６ＩＰ_６）は、例えば抗酸化剤として、あるいは、動脈硬化性プラーク形成を減少させ、もしくは阻害し、炎症を低下させ、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低下させ、動脈閉塞を低下させ、動脈炎症を低下させ、心疾患を低下させ、血小板凝集を低下させ、もしくは阻害し、またはＩＩ型糖尿病に罹患した患者におけるインスリン抵抗性を低下させる医薬として使用され得る。

【0250】

[0320]以下の実施例は、ＳＮＦ４７２（フィチン酸六ナトリウム）における作用物質、ならびに中間体（例えばＮａ_１２ＩＰ_６）およびその変形（例えばＫ_１２ＩＰ_６またはＫ_６ＩＰ_６）を合成するための改良した合成方法を提示する。以下に示される方法は、非常に効率的であり、高度な純度を有する最終製品が得られる。

【実施例】

【0251】

実施例１
精製方法の開発
[0321]再結晶化用溶媒の組合せのスクリーニング：第１の実験は、貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することによる水からの沈殿を用いたＮａ_１２ＩＰ_６結晶化方法に重点を置かれる。これらの方法の利点は、室温を超える加熱が必要とされないことであった。溶媒の組合せまたは沈殿様式は、フィテートを再結晶化しなかった。すべての実験で、注油／粘着性材料の形成が観察された。さらに、分析データは、著しい精製効果を示さなかった。表４を参照されたい。

【0252】

【表4】

【0253】

[0322]水からの再結晶化：貧溶媒を添加することによる沈殿を用いた、第１の再結晶化を試行して成功しなかった後に、代替方法が必要とされた。水からの直接の再結晶化を調査した。５０℃で３日間の水中における最初の安定性試験は、^３１Ｐ－ＮＭＲで著しい分解を示さなかった。著しい精製効果は、再結晶化手順で達成された。表５を参照されたい。

【0254】

【表5】

【0255】

[0323]結晶化温度：表６で要約されている実験の結果から、結晶化温度は、単離した収率に対して強い影響を有していたことが指し示された。さらに、より低い温度で、より多くの不純物が沈殿した。著しい改良は、不純物プロファイルに関し、収率は１５～２１℃で達成された。

【0256】

【表6】

【0257】

[0324]結晶化時間：生成物の結晶化は、かなり遅くなることが観察された。より長い撹拌時間で、収率はより高くなった。最適な結晶化時間は、より長い期間の後には不純物レベルの上昇が観察されるので、少なくとも２７時間であった。表７を参照されたい。

【0258】

【表7】

【0259】

[0325]洗浄手順：水中での再結晶化後に単離した材料は、乾燥プロセス中に凝集しがちであることを観察した。乾燥させる前にエタノールで洗浄することにより、均質で微細な結晶性粉末の改良および単離が引き起こされた。

【0260】

[0326]乾燥条件：４０℃の乾燥温度の上昇は、単離した生成物の不純物プロファイルに影響を及ぼさずに、乾燥時間に対する著しい効果を有した。したがって、４０℃での乾燥が選択された。表８を参照されたい。

【0261】

【表8】

【0262】

実施例２
Ｎａ_１２ＩＰ_６再結晶化：遠心分離
[0327]実施例１の経験に基づき、水からの生成物の再結晶化を含み、遠心分離ステップを伴う、Ｎａ_１２ＩＰ_６を再結晶化するための方法を考案した。乾燥ステップの前に、エタノールを使用して、生成物をすすいだ。再結晶化は、１０００Ｌ反応器中で行う一方、遠心分離を単離に使用した。生成物を次いでトレイ乾燥機で乾燥させた。

【0263】

[0328]製造プロセス：元のフィテート材料は、コメ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）の籾殻から得た。４００Ｌ反応器を窒素でフラッシュし、６１．０ｋｇ ＥＰ／ＵＳＰ水で満たした。２００Ｌ圧力フィルターに、２０．０ｋｇ ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５４５を装入し、水を４００Ｌ反応器から、ＢＥＣＯＰＡＤ（登録商標）Ｐ１７０デプスフィルター媒体を有する圧力フィルターを経由して１０００Ｌ反応器中に、圧力フィルター内のＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の表面上が乾燥し始めるまで空けた。４００Ｌ反応器に合計１８１．８ｋｇ水および９６．６ｋｇのＮａ_１２ＩＰ_６出発材料を、９６ｒｐｍで撹拌しつつ１５．５～２１．４℃で装入した。白色懸濁液を、次いで５０℃に達するまで１時間にわたり加熱し、薄黄色溶液を得た。

【0264】

[0329]温かい溶液を、加熱した（４５℃）圧力フィルター上で、予熱した１０００Ｌ反応器中へと濾過した。フィルター残渣を１２．５ｋｇの予熱した水で洗浄した。その後、溶液を、４８．５℃から２０℃へと１ｈ５０ｍｉｎ以内に冷却した。９７ｇの前もって再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６バッチを種結晶として添加し、混合物を６２ｈ１５ｍｉｎの間２０℃から１８．５℃で撹拌して、白色懸濁液を形成した。あるいは、播種されていない溶液は、より長い時間（例えばおよそ７５ｈ）撹拌して、同様の結果を得ることができる。表５を参照されたい。

【0265】

[0330]次のステップで、懸濁液を遠心分離し、２４．５ｋｇ水で１回、また合計３８．２Ｌエタノールで２回洗浄した。遠心分離機からの取り出し後、７５．０ｋｇの湿式材料が得られた。生成物を次いでトレイ乾燥機に移し、そこで生成物を１９．５～３２℃および２００～２０ｍｂａｒで１４ｈ１０ｍｉｎ（凝縮フェーズ）、後に３２～３６℃および２ｍｂａｒで１４８ｈ２０ｍ（最終乾燥フェーズ）乾燥させた。

【0266】

[0331]工程内管理としての乾燥減量を行い、５．３９％（設定値：＜＝１０．０％）の結果を示した。トレイ乾燥機オーブンを、２種の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）をライナー内に有する１２０Ｌ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ドラムに取り出した。生成物をジムホイール混合機（ｇｙｍ ｗｈｅｅｌ ｍｉｘｅｒ）にて、速度レベル３で２０ｍｉｎ均質化した。

【0267】

[0332]４７．４ｋｇの再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６を得、これは、４９．２％の収率に相当した。筆者らが保持するＱＣ試料、また、将来のバッチ用種結晶として使用される材料。

【0268】

実施例３
Ｎａ_１２ＩＰ_６再結晶化：濾過
[0333]遠心分離ステップの代わりに濾過ステップを含む、Ｎａ_１２ＩＰ_６を再結晶化するための実施例２のプロセスの代用物が考案された。

【0269】

[0334]製造プロセス：４００Ｌ反応器を窒素でフラッシュし、６０ｋｇ ＥＰ／ＵＳＰ水で満たした。２００Ｌ圧力フィルターに２０ｋｇのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５４５を装入し、水を、４００Ｌ反応器から、圧力フィルターを経由して６３０Ｌ反応器に空けた。４００Ｌ反応器に合計１８６．５ｋｇ水および１００ｋｇのＮａ_１２ＩＰ_６出発材料を、１００ｒｐｍで撹拌しながら１８．８～２０．６℃で装入した。白色懸濁液を次いで、４８．２℃の温度に達するまで２時間にわたり加熱し、薄黄色透明溶液を得た。温かい溶液を加熱した（５０℃）圧力フィルター上で、加熱した６３０Ｌ反応器中へと濾過した。

【0270】

[0335]濾過した残渣を、１３．５ｋｇの予熱した水で洗浄した。次いで、溶液を４６．８℃から２０．２℃へと２ｈ４０ｍｉｎ以内に冷却した。１００ｇの前もって再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６を種結晶として添加した。混合物を、白色懸濁液が形成されるまで、２０．０℃から１９．１℃でおよそ６０ｈ撹拌した。あるいは、播種されていない溶液は、より長い時間（例えばおよそ７５ｈ）撹拌して、同様の結果を得ることができる。表５を参照されたい。

【0271】

[0336]その後、懸濁液を２００Ｌかき混ぜ式フィルター乾燥機上で濾過し、２５ｋｇの水で１回洗浄した。懸濁液を次いで、１９．７ｋｇおよび１９．６ｋｇのエタノール溶液で２回洗浄した。フィルター乾燥機を加熱し、真空を３ｍｂａｒで適用した。乾燥プロセスを、乾燥減量≦１０％が達成されるまで、またはおよそ１０日、温度３６℃未満で維持した。

【0272】

[0337]生成物を次いで取り出し、２種のＬＤＰＥをライナー内に有する１２０Ｌ ＨＤＰＥドラムに満たした。

【0273】

[0338]５１．６ｋｇの再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６を得、これは、出発材料に対して５１．６％ ｗ／ｗの収率に相当した。

【0274】

実施例４
Ｋ_１２ＩＰ_６再結晶化：濾過
[0339]Ｋ_１２ＩＰ_６を、Ｋ_６ＩＰ_６の生成における中間ステップとしての再結晶化用出発材料として使用する。第１の反応器を、窒素でフラッシュし、水で満たす。圧力フィルターに、例えばＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５４５を装入し、水を第１の反応器から、圧力フィルターを経由して、第２の反応器中へと空にする。第１の反応器に水および５０ｋｇのＫ_１２ＩＰ_６出発材料を、１００ｒｐｍで撹拌しながら１５～２５℃で装入する。懸濁液を次いで、およそ４０～５０℃の温度に達するまで２時間にわたり加熱し、透明溶液が得られる。温かい溶液は、加熱した（例えば５０℃で）圧力フィルター上で、加熱した第２の反応器中へと濾過する。

【0275】

[0340]フィルター残渣を予熱した水で洗浄する。次いで、溶液を４０～５０℃から１５～２５℃へと２～３ｈ以内に冷却する。播種量の前もって再結晶化したＫ_１２ＩＰ_６を種結晶として添加する。混合物を、懸濁液が形成されるまで、およそ２０．０℃でおよそ５０～７５ｈ撹拌する。

【0276】

[0341]その後、懸濁液をかき混ぜ式フィルター乾燥機上で濾過し、水で１回洗浄する。懸濁液を次いで、１：１ 水：エタノール溶液で２回洗浄する。フィルター乾燥機は、加熱され、真空を３ｍｂａｒで適用する。乾燥プロセスは、乾燥減量≦１０％が達成されるまで、４０℃未満の温度で維持される。生成物を次いで取り出し、２種のＬＤＰＥをライナー内に有するＨＤＰＥドラム中を満たす。

【0277】

[0342]２４．５ｋｇの再結晶化したＫ_１２ＩＰ_６を得、これは、出発材料に対して４９．０％ ｗ／ｗの収率に相当した。

【0278】

[0343]この方法のいくつかの態様では、懸濁液は、Ｎａ_１２ＩＰ_６を再結晶化するために、実施例２に記載されている濾過の代わりに遠心分離により精製され得る_。

【0279】

実施例５
再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の調製
（プロセス１）
[0344]出発材料として再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６を使用したＮａ_６ＩＰ_６の製造は、以下のステップ（プロセス１）を含んでいた：
[0345]１． ３．３６Ｌ（４．８体積）の精製水をジャケット付き反応器、ｔｅｍｐ ２４℃ ±３℃に装入した。撹拌を中高速度でスタートし、０．７ｋｇフィチン酸十二ナトリウムを３０ｍｉｎかけてゆっくり（ｌｏｗｌｙ）添加した。反応はわずかに発熱性であり；したがって、添加の速度は、温度３０℃未満を保持するように制御した。混合物をさらに６０分撹拌して、完全な溶解が達成されることを確実にした。

【0280】

[0346]２． 溶液を濾過し、反応器からドラム（複数可）に移した。

【0281】

[0347]３． １ＣＶ（カラム体積）の精製水は、活性化ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）イオン交換カラムを通して流した。フィテート溶液の流れを直ちに始めた。

【0282】

[0348]４． 分画採取は、試料の充填をスタートしたら始め、ｐＨは、溶出の間測定し、続いて洗浄した。分画の大きさは、ＣＶ（およそ１０Ｌ）のおよそ１／８であったが、新たなコンテナが、現在の分画が十分ではない場合でさえも特定のｐＨで引き出された。

【0283】

[0349]５． 各コンテナは、ｐＨ＜１．５になったら、再度ｐＨ＜１．２５のとき、また最終的にｐＨ＜１．０のとき変えた。

【0284】

[0350]６． 溶液を１ＣＶ精製水で取り除き、分画採取をｐＨ＞１．０まで新たなコンテナで再スタートし、再度ｐＨ＞１．２５のとき、また再度＞１．５のとき変えた。

【0285】

[0351]７． ｐＨ プローブを精製水中で十分すすぎ、分画のｐＨを再度計った。各コンテナからの２ｍｌの適切な分画（ｐＨ＞２）にＵＶ試験を施した。

【0286】

[0352]８． 以前のステップを、全体のバッチが処理されるまで、０．７ｋｇのフィチン酸十二ナトリウムを同時に繰り返した。

【0287】

[0353]９． ３体積のエタノールを反応器に装入し、５℃に冷やした。

【0288】

[0354]１０． 蒸留は、温度４０℃で実行した。最大温度は、目標の蒸留物体積が除去される、または８時間の最大蒸留時間が達成されるまで、４５℃を超えなかった。シロップは、無色からきわめて淡い黄色であるべきである。

【0289】

[0355]１１． 反応器を水ですすぎ、全体のバッチが処理されるまで以前のステップを繰り返した。

【0290】

[0356]１２． 反応器に添加されるフィチン酸の合計重量、およびシロップを排出するのに使用されるエタノールの合計体積を計算し、合計１０体積のエタノールを反応器に装入するまで、エタノールを添加した。

【0291】

[0357]１３． 反応器ジャケットを１５℃に設定し、内部温度が１５℃に達するまで溶液を撹拌した。

【0292】

[0358]１４． ジャケット温度を１０℃に再設定し、溶液を１３０ＲＰＭで撹拌した。ナトリウムメトキシドを、１分当たり２．５％の速度で少しずつ添加した。ｐＨは、各部の添加中にモニターした。ｐＨ＞５．０の場合、どの時点であってもナトリウムメトキシドの添加を止めた。溶液は、平衡を保ち、ｐＨを５分後に測定した。ナトリウムメトキシドの合計装入量の８５％を添加した後で、平衡時間を１５分に増加させた。温度が２０℃超に上昇した場合、温度が１５±２℃に低下するまで、ナトリウムメトキシドの添加を止めた。

【0293】

[0359]１５． スラリーを、０℃のジャケット温度で５℃に冷やした。内部温度が５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、３０分間撹拌した。１０ｍｌ試料を採り、およびｐＨが４．３から５．３の場合、プロセスを続けた。別途、ナトリウムメトキシドを、ｐＨがｐＨ４．３～５．３の範囲内になるまで、１％ずつ添加した。

【0294】

[0360]１６． スラリーを５℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで内部温度を１０℃に上昇させ、最大ジャケット温度を１５℃であった。１０体積のアセトンを添加した。混合物を６０分撹拌し、次いでジャケット温度を０℃に低下させた。内部温度が５℃に達するまで、混合物を撹拌した。ジャケット温度を５℃に上昇させ、混合物を３０分撹拌した。

【0295】

[0361]１７． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。各ケーキを２体積のアセトンで洗浄した。

【0296】

[0362]１８． 反応器に１０体積のアセトンを入れた。以前のステップからのケーキのすべての部を装入し、スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0297】

[0363]１９． ジャケット温度を０℃に設定し、溶液を５℃に冷やした。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、スラリーを３０分撹拌した。

【0298】

[0364]２０． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。各ケーキを、フィチン酸重量に対して２体積アセトンで洗浄した。

【0299】

[0365]２１． 反応器に１０体積のアセトンを入れた。以前のステップからのケーキのすべての部を再度装入し、スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0300】

[0366]２２． ジャケット温度を０℃に設定した。溶液は、５℃に冷やした溶液であった。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、３０分間撹拌した。

【0301】

[0367]２３． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。各ケーキを、フィチン酸重量に対して２体積のアセトンで洗浄した。

【0302】

[0368]２４． 以前のステップからのすべての材料を真空オーブン中に充填し、加熱せずに、また、小さい窒素ブリードを用いて乾燥させた。ケーキを分解し、６時間ごとに撹拌した。乾燥は、結果が戻るまで、または最大４８時間の乾燥時間に達するまで続けた。トレイをオーブンから出し、－２０℃で乾枯剤下において保存した。

【0303】

[0369]２５． 材料を、ライナー間の乾枯剤サシェで二重にしたライナー中に排出し、ｃｕｒｔｅｃドラムに堆積させた。

【0304】

[0370]この方法の結果として、以下の不純物を含有するＮａ_６ＩＰ_６塩 ７３．４％ ｗ／ｗ純粋を得た：
[0371]（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート － ０．３８％ ｗ／ｗ
[0372]（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート － ２．３％ ｗ／ｗ
[0373]（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート － ３．６％ ｗ／ｗ
[0374]（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート － ０．９９％ ｗ／ｗ
[0375]（ｖ）不特定および未確認の不純物 － ７．８％ ｗ／ｗ
[0376]プロセス１、２、および３で得られた生成物の比較は、表９で提示されており、以下を参照されたい。

【0305】

実施例６
再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の調製
（プロセス２）
[0377]再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６を出発材料として使用したＮａ_６ＩＰ_６の製造は、プロセス２における以下のステップを含んでいた。

【0306】

[0378]１． カラムを３ＣＶの精製水でフラッシュし、空にした。

【0307】

[0379]２． カラム体積のおよそ７５％に等しい樹脂を添加した。

【0308】

[0380]３． 精製水を樹脂ベッドの上面に添加し、中心のチューブを取り換え、残りの樹脂を添加した。

【0309】

[0381]４． 精製水を、樹脂ベッド上面の真上に添加し、カラムの上面をダイヤフラムポンプ（逆）に螺合し、取り付け、漏れがないことを確実にした。

【0310】

[0382]５． 少なくとも５ＣＶ精製水を樹脂中に逆方向に流した（底面から上面）。

【0311】

[0383]６． ラインは、流れが上面から底面になるように、また、流れが少なくとも５ＣＶになるように切り替えた。

【0312】

[0384]７． ５ＣＶの１Ｍ ＨＣｌをカラム中に流した。最終体積でｐＨが＜０．４である場合、プロセスをステップ９まで続けた。ｐＨが＞０．４である場合、プロセスをステップ８まで続けた。

【0313】

[0385]８． １ＣＶの１Ｍ ＨＣｌは、カラム（ｃｏｌｕｍｎ ｌ）を通して流した。最終体積でｐＨが＜０．４である場合（Ｉｆ ｐＨ ａｔ ｅｎｄ ｖｏｌｕｍｅ ＜０．４）、プロセスをステップ９まで続けた。ｐＨ＞０．４の場合、ステップ８をｐＨ＜０．４まで繰り返した。

【0314】

[0386]９． ４ＣＶの１Ｍ精製水を容器中に流した。最終体積でｐＨは＞３．２５であった。

【0315】

[0387]１０． １ＣＶの１Ｍ精製水は、カラム（ｃｏｌｕｍｎ ｌ ａｔ）を通して流した。最終体積でｐＨが＞３．２５である場合、プロセスをステップ１１まで進めた。ｐＨ＜３．２５の場合、ステップ１０をｐＨ＞３．２５まで繰り返した。

【0316】

[0388]１１． ＩＰＣ１：最終精製水洗浄液のＩＣによる純度。目標：ＲＲＴ０．６９面積≦０．０４μＳ＊ｍｉｎ。ＲＲＴ０．６９ピーク面積が＞０．０４μＳ＊ｍｉｎである場合、カラムを２ＣＶの精製水で洗浄し、ＩＰＣが繰り返されることに注意されたい。

【0317】

[0389]１２． カラムが１週間未満保存されることになる場合；カラムを２ＣＶの水または１Ｍ ＨＣｌで毎日、２４時間ごとに交互にフラッシュした。

【0318】

[0390]１３．カラムが＞１週間保存されることになる場合、カラムを２ＣＶ ２０％ ＮａＣｌで７日ごとにフラッシュした。ＮａＣｌ中に保存した後に、カラムを５ＣＶの水でフラッシュし、活性化手順（ステップ７～９）を、使用前の最終活性化（ステップ７～１０）に先駆けて×４実行した。

【0319】

[0391]１４． 活性化カラムが４ｈ以内に使用される場合、ステップ７～１０を繰り返した。

【0320】

[0392]１５． ３．３６Ｌ（４．８体積）の精製水を、ジャケット付き反応器、ｔｅｍｐ ２４±３℃に入れた。撹拌を中高速度でスタートし、０．７Ｋｇフィチン酸十二ナトリウムをゆっくり３０分にわたって添加した。反応はやや発熱性であり、温度３０℃未満を保持するように添加速度の制御を必要とする。混合物をさらに６０分撹拌し、十分な溶解が達成されることを確実にする。

【0321】

[0393]１６． 溶液を濾過で、反応器からドラム（複数可）中へと移した。

【0322】

[0394]１７． １ＣＶの精製水は、カラムを通して流した。ステップ１５からのフィテート溶液の容器を通した流れを、ステップ７～１０に使用される同一設定のポンプを用いて、直ちに始める。注意：試料添加中の実際の流量は、粘度が上昇したため、わずかに減少した。

【0323】

[0395]１８． 分画採取は、試料の充填をスタートしたら始め、ｐＨは、溶出の間測定し、続いて洗浄した。分画の大きさは、ＣＶ（およそ１０Ｌ）のおよそ１／８であったが、新たなコンテナが、現在の分画が十分ではない場合でさえも、定められた特定のｐＨで引き出された。

【0324】

[0396]１９． コンテナは、ｐＨ＜１．５になったら、再度ｐＨ＜１．２５になったら、またｐＨ＜１．０のとき変えた。

【0325】

[0397]２０． 溶液を１ＣＶ精製水で取り除き、分画採取をｐＨ＞１．０まで新たなコンテナで再スタートし、再度ｐＨ＞１．２５のとき、また再度ｐＨ＞１．５のとき変えた。

【0326】

[0398]２１． ｐＨプローブを精製水中ですすぎ、分画のｐＨを再度計った。各コンテナからの適切な分画の試料（ｐＨ＞２）にＵＶ試験を施した。

【0327】

[0399]２２． ステップ７～１０を繰り返して、樹脂を再度活性化させた。

【0328】

[0400]２３． 適切な分画を、ジャケット付き反応器、温度２４±３℃中で合わせた。撹拌を中高速度でスタートした。０．７Ｋｇフィチン酸十二ナトリウムを、３０ｍｉｎかけてゆっくり添加した。反応はわずかに発熱性であった。添加の速度は、温度３０℃未満を保持するように制御した。撹拌をさらに６０分続け、十分な溶解が達成されることを確実にする。

【0329】

[0401]２４． 溶液を反応器からドラム（複数可）へと濾過で移した。

【0330】

[0402]２５． パス２の交換および採取のために、ステップ１７～２１を繰り返した。

【0331】

[0403]２６． 全体のバッチが処理されるまで、ステップ１４～２５を繰り返した。

【0332】

[0404]２７． 処理される出発材料の量に依存する第３パスが必要とされる場合、交換および採取のために、ステップ１４～２１を繰り返した。

【0333】

[0405]２８． 適切な分画を合わせた。重量を測定し、ＩＰＣ２についての試料を採った。ＩＰＣ２：ＩＣフィチン酸含有量ｍｇ／ｍｌ、報告結果。

【0334】

[0406]２９． 予想される全体のフィチン酸重量に対し、３体積のエタノールを反応器に充填し、５℃に冷やした。

【0335】

[0407]３０． 交換した溶液のＩＰＣ２および体積に基づき、蒸留速度が、＜８時間で目標体積の除去を可能にし得る適切な体積を反応器に装入した。蒸留は、温度４０℃で行われた。最大温度は、目標蒸留物体積が除去される、または８時間の最大蒸留時間が達成されるまで、４５℃を超えなかった。試料にＩＰＣ３を施した。ＩＰＣ３：ＫＦによる水分量、≦４５％ ｗ／ｗおよびＩＰＣ４：ＩＣ純度およびアッセイ、報告結果。結果を待ちながら、温度を０～５℃に低下させた。注意：シロップは、無色からきわめて淡い黄色であるべきである。

【0336】

[0408]３１． ＩＰＣ３に合格した場合、プロセスをステップ３２まで進めた。ＩＰＣ３に不合格の場合、プロセスを止めた。ＩＣ純度は、どのように進めるかを決定するために使用した。

【0337】

[0409]３２． 必要な場合、ＩＰＣ２の結果および蒸留物重量を使用することにより計算して、精製水を添加して４５％ ｗ／ｗとした。合計重量フィチン酸の一部に対して３体積のエタノールを、完全に混合されるまで２０℃で添加した。混合物を濾過で、５℃の適切なジャケット付き反応器中に排出した。反応器を、それぞれの蒸留部分中のフィチン酸に対して２体積のエタノールですすぎ、濾過で、ステップ２９からの冷やしたエタノールを含有する反応器中に移した。

【0338】

[0410]３３． 次の部分を装入する前に、反応器を２０Ｌの精製水ですすいだ。すすぎを保留プールとして保持した。精製水を用いた２回分のさらなる洗浄液を廃棄した。

【0339】

[0411]３４． ステップ２８からのすべての生成物溶液が処理されるまで、ステップ３０および３３を繰り返した。

【0340】

[0412]３５． 反応器に添加されるフィチン酸の合計重量、および、シロップを排出するために使用される合計体積エタノールを計算した。エタノールを添加した。エタノールの量は、合計１０体積を反応器に入れるように、２体積にすべきである。

【0341】

[0413]３６． 反応器は、ジャケット温度を１５℃に設定した。溶液を、内部温度が１５℃に達するまで撹拌した。

【0342】

[0414]３７． ジャケット温度を１０℃に再設定した。溶液を１３０ＲＰＭで撹拌した。ナトリウムメトキシドを１分当たり２．５％の速度で少しずつ添加した、例えば２５％の装入は、添加に１０分をかけるべきである。装入量はＩＰＣ２から計算した。
（ａ）１番 － ２５％（５００ｍｌ、２６％、ｐＨ０．７５）
（ｂ）２番 － ２５％（５００ｍｌ、２６％、ｐＨ０．７５）
（ｃ）３番 － ２０％（４００ｍｌ、２１％、ｐＨ０．８）
（ｄ）４番 － １０％（２００ｍＬ、１０％、ｐＨ０．９）
（ｅ）５番 － ５ ％（２００ｍＬ、１０％、ｐＨ１．１、１．４ １０ｍｉｎ後）
（ｆ）６番 － ２．５％（７０ｍＬ、４％、ｐＨ２．４、４．１ １０ｍｉｎ後）
（ｇ）７番 － ２．５％（Ｎ／Ａ）
（ｈ）８番 － １％（２０ｍＬ、１％、ｐＨ４．３）
（ｉ）９番 － １％（Ｎ／Ａ）
（ｊ）１０番 － １％（１０ｍＬ、０．５％、ｐＨ４．３、４．５ １５ｍｉｎ後）
[0415]ｐＨは、部分の添加中にモニターした。ｐＨ＞５．０の場合、どの時点であっても添加を止めた。混合物は、平衡を保ち、ｐＨを５分後に再度計った。合計装入量の８５％を添加した後で、平衡時間を１５分に設定した。ナトリウムメトキシドは、ｐＨ４．３～５．３の範囲内まで少量で添加され続ける。この時点で、ナトリウムメトキシドの添加（計算された量のナトリウムメトキシドの約９７％）を終了し、装入された体積を記録し、プロセスをステップ３８まで続けた。ｐＨがこの範囲を下回る場合、ナトリウムメトキシドを１％部分ずつ添加し続け、目標ｐＨ４．８の範囲内のｐＨまで、ｐＨのモニタリングを続けた。ナトリウムメトキシドの量は、計算された量より少ないことがあるが、計算された量を超えるべきではない。注意：温度が２０℃を超えて上昇した場合、ナトリウムメトキシドの添加は、温度が１５±２℃に低下するまで中断した。

【0343】

[0416]３８． スラリーを、０℃のジャケット温度で５℃に冷やした。内部温度が５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させた。撹拌を３０分進めた。ＩＰＣ５についての試料を採った。ＩＰＣ５：試験ｐＨ範囲４．３～５．３（目標４．８）。ＩＰＣ５に合格した場合、プロセスをステップ３９まで進めた。ＩＰＣ５に不合格の場合、１％部分のナトリウムメトキシドを添加し、平衡を３０分保ち、ｐＨ４．３～５．３の範囲内にｐＨが留まるまで、ｐＨを試験した。ｐＨ＞４．８の場合、添加を直ちに止め、このケースでは、平衡を保ち、ｐＨを１５分後再度計った。ｐＨ４．３～５．３の範囲内のｐＨの場合、ナトリウムメトキシドの添加を終了し、装入された体積を記録し、プロセスをステップ３９まで続けた。

【0344】

[0417]３９． スラリーを５℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで内部温度を１０℃に上昇させ、最大ジャケット温度を１５℃とした。１０体積のアセトンを添加した。混合物を６０分撹拌し、次いでジャケット温度を０℃に低下させた。内部温度が５℃に達するまで撹拌を続けた。この時点で、ジャケット温度を５℃に上昇させ、混合物を３０分間撹拌した。

【0345】

[0418]４０． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。これを、溶液の各部分が処理された後で除去されるケーキに対して、少しずつ行った。各ケーキを、排出前のＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２体積のアセトンで洗浄した。

【0346】

[0419]４１． 反応器に１０体積のアセトンを入れた。ステップ４０からのケーキのすべての部分を再度装入した。スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0347】

[0420]４２． ジャケット温度を０℃に設定し、溶液を５℃に冷やした。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、スラリーを３０分撹拌した。

【0348】

[0421]４３． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。これを、溶液の半分が処理された（ｉｆ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）後に除去されるケーキに対して、少しずつ行った。各ケーキを、排出前のＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２体積のアセトンで洗浄した。

【0349】

[0422]４４． 反応器に１０体積のアセトンを入れた。ステップ４３からのケーキのすべての部分を再度装入した。スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0350】

[0423]４５． ジャケット温度を０℃に設定した。溶液を５℃に冷やした。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させた。スラリーを３０分撹拌した。

【0351】

[0424]４６． 固体は、窒素下での遠心分離を乾燥固体が得られるまで使用して、単離した。各ケーキを、排出前のＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２体積のアセトンで洗浄した。

【0352】

[0425]４７． ステップ４６からのすべての材料を真空オーブンに装入し、加熱せずに、また、小さい窒素ブリードを用いて乾燥させた。ケーキを６時間ごとに分解し／かき回した。２４時間後、ＩＰＣ６について試料を採った。ＩＰＣ６：ＫＦ Ｓｔｒｏｍｂｏｌｉ＜８％ ｗ／ｗ。乾燥は、ＩＰＣ６の結果が戻るまで、または最大４８時間の乾燥時間が達成されるまで続けた。ＩＰＣ６に合格した場合、プロセスをステップ４８まで進め、ＩＰＣ６に不合格の場合、乾燥は、４８時間の合計時間が達成されるまで続け、ＩＰＣ６について別の試料を採った。トレイをオーブンから出し、ＩＰＣ６の結果を待つ間に、乾枯剤下において－２０℃で保存した。ＩＰＣ６ ２番試料に合格した場合、プロセスをステップ４９まで進めた。ＩＰＣ６ ２番試料には、ＩＰＣ７を施すべきである：無水ベースに対するＩＣ純度の報告結果ｗ／ｗ。ＩＰＣ６ ２番試料に不合格の場合、プロセスをステップ４８まで進めた。注意：分析される試料は、水分量が結果を報告するために必要とされるので、ＩＰＣ６として分析される同一の試料であった。

【0353】

[0426]４８．さらなる乾燥が実現可能であるか、または必須であるかどうかを決定した。

【0354】

[0427]４９． ＩＰＣ６に合格した同一の試料を、ＩＰＣ８に、また、ＩＰＣ９が無水および無溶媒ベースで表現されるように、ＩＰＣ９に使用した。

【0355】

[0428]５０． ＩＰＣ８：ＧＣによる残留溶媒、エタノール＜２００００ｐｐｍ、メタノール＜５０００ｐｐｍ、アセトン＜５０００ｐｐｍ。ＩＰＣ８の結果を待ちながら、材料を乾枯剤下において－２０℃で保った。ＩＰＣ８に不合格の場合、プロセスを止めた。ＩＰＣ８に合格した場合、プロセスをステップ５１まで進めた。注意：ＩＰＣ８において分析される試料は、ＩＰＣ６として分析された最終試料であった。

【0356】

[0429]５１． ＩＰＣ９：ＩＣＰ－ＭＳによるナトリウム含有量、無水および無溶媒ベースで１５．４～１９．５。結果を待ちながら、材料を乾枯剤下において－２０℃で保った。ＩＰＣ９に不合格（ｆｉｌｅｄ）の場合、プロセスを止めた。ＩＰＣ９に合格した場合、プロセスをステップ５２まで進めた。注意：ＩＰＣ９として分析される試料は、ＩＰＣ６およびＩＰＣ７として分析される最終試料であった。

【0357】

[0430]５２． 固体は、ライナー間の乾枯剤サシェで二重にしたライナー中、およびｃｕｒｔｅｃドラムに排出した。

【0358】

[0431]結晶化中、すべての当量および体積は、粗フィチン酸六ナトリウム投入量に対していた。

【0359】

[0432]このプロセスの結果として、以下の不純物を含有するＮａ_６ＩＰ_６塩７３．４％ ｗ／ｗ純粋を得た：
[0433]（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート － ０．３３％ ｗ／ｗ
[0434]（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート － ２．６％ ｗ／ｗ
[0435]（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート － ４．１％ ｗ／ｗ
[0436]（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート － １．１％ ｗ／ｗ
[0437]（ｖ）不特定のおよび未確認の不純物 － ８．４％ ｗ／ｗ
[0438]プロセス１、２および３で得られた生成物の比較は、表９で提示され、以下を参照されたい。

【0360】

実施例７
再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の調製
（プロセス３）
[0439]再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の製造は、プロセス３における以下のステップを含んでいた。このプロセスは、不純物含有量を著しく減少させることにより、原薬の品質を改良するために開発した。プロセスは、水溶液からの再結晶化による、出発材料、すなわち、フィチン酸十二ナトリウム塩水和物の追加の精製ステップを導入する。精製したフィチン酸十二ナトリウム塩の単離された中間体で、精製した原薬が単離されるまで実施されるさらなるステップは、プロセス２で前もって記載されている、同一の３ステップイオン－塩交換から本質的になる。ＳＮＦ４７２（フィチン酸六ナトリウム）のプロセス３に対するフローチャートは、図５に示されている。

【0361】

[0440]（Ａ）再結晶化した出発材料：十二ナトリウム塩は、実施例２および３に記載されているように再結晶化した。

【0362】

[0441]（Ｂ）フィチン酸六ナトリウムの調製：
[0442]１． カラムを３ＣＶ（カラム体積）の精製水でフラッシュし、空にした。

【0363】

[0443]およそ０．２５ＣＶの精製水をカラムに添加した。

【0364】

[0444]２． ＣＶの約７５％に等しい樹脂を添加し、樹脂表面のすぐ上の水位を保持するのに必要とされる精製水を添加した。

【0365】

[0445]３． 樹脂および水を、カラムに十分に詰まるまで添加した。カラムの上面をダイヤフラムポンプ（逆）に螺合し、取り付けた。

【0366】

[0446]４． 少なくとも５ＣＶの精製水を樹脂中に逆方向に流した（底面から上面）。ラインは、流れが上面から底面になるように、また、少なくとも５ＣＶが流れるように切り替えた。

【0367】

[0447]５． ５ＣＶ １Ｍ ＨＣｌをカラム中に流した。最終体積でｐＨ＜０．４の場合、プロセスをステップ７まで続け、ｐＨ＞０．４の場合、ステップ６まで続けた。

【0368】

[0448]６． １ ＣＶ １Ｍ ＨＣｌは、カラムを通して３２５０ｍＬ／ｍｉｎ±１００ｍＬ／ｍｉｎで流し、最終体積でｐＨ＜０．４の場合、プロセスをステップ７まで続け、＞０．４の場合、ステップ６を＜０．４まで繰り返した。

【0369】

[0449]７． ４ＣＶの精製水をカラム中に流した。最終体積でｐＨ＞３．２５の場合、プロセスをステップ９まで続けた。ｐＨ＜３．２５の場合、プロセスをステップ８まで続けた。

【0370】

[0450]８． １ＣＶの精製水は、カラムを通して流した。最終体積でｐＨ＞３．２５の場合、ステップ９まで進め続けた。

【0371】

[0451]９． ステップ７／８におけるｐＨチェックを合格した試料は、ＩＰＣ１として使用した。ＩＰＣ１：最終精製水洗浄液のＩＣによる純度。目標：ＲＲＴ０．６９面積≦０．０４μＳ＊ｍｉｎ。ＲＲＴ０．６９ピーク面積が＞０．０４μＳ＊ｍｉｎである場合、カラムを２ＣＶの精製水で洗浄し、ＩＰＣを繰り返すことに注意されたい。

【0372】

[0452]１０． カラムは、ステップ５～８を繰り返すことにより活性化した。

【0373】

[0453]１１． 反応器に４．８体積精製水（フィチン酸十二ナトリウム体積に対して）を入れた。反応器ジャケット温度を２４℃±３℃に設定した。撹拌を中高速度でスタートし、０．７ｋｇフィチン酸十二ナトリウムをゆっくり３０分にわたって添加した。反応はわずかに発熱性であった；したがって、添加の速度は、温度３０℃未満を保持するように制御した（目標温度は２４℃であった）。撹拌をさらに６０分続け、十分な溶解が達成されることを確実にした。

【0374】

[0454]１２． 溶液をかき混ぜながら、カラムが活性化され、使用に適合すると確認されるまで、２０～２５℃で保持した。そうなってから初めて、溶液を、濾過で反応器からドラム（複数可）中へ移した。

【0375】

[0455]１３． １ＣＶ精製水は、カラムを通して流した。ステップ１２からのフィテート溶液のカラムを通した流れを、活性化中に使用される同一の設定でポンプを用いて、直ちに開始した。

【0376】

[0456]１４． 分画採取は、試料の充填をスタートしたら始め、ｐＨは、溶出の間測定し、続いて洗浄した。分画の大きさは、ＣＶのおよそ１／８であったが、新たなコンテナが、現在の分画が十分ではない場合でさえも、定められた特定のｐＨで引き出された。

【0377】

[0457]１５． コンテナは、ｐＨ＜１．５になったら、再度ｐＨ＜１．２５のとき、また再度ｐＨ＜１．０のとき変えた。

【0378】

[0458]１６． 溶液を１ＣＶ精製水で直ちに取り除き、分画採取をｐＨ＞１．０まで新たなコンテナで再スタートし、再度ｐＨ＞１．２５のとき、また再度ｐＨ＞１．５のとき変えた。

【0379】

[0459]１７． ｐＨプローブを精製水中で十分すすぎ、分画のｐＨを再度計った。各コンテナからの適切な分画からの試料（ｐＨ＜２）に、ＵＶ試験を施した。分画を、さらなる処理まで２～８℃で保存した。

【0380】

[0460]１８． 樹脂再活性化ステップを繰り返した。

【0381】

[0461]１９． パス１に適切な分画を合わせた：
[0462]ｐＨ＜１．００：１を下回るｐＨを有するすべての分画は、合わせるべきである。

【0382】

[0463]１．００＜ｐＨ＜１．２５：大半の分画は、ＵＶ分析によりきわめて低い濃度が指し示されない限り、合わせる可能性が高い。

【0383】

[0464]ＵＶにより、著しい量の生成物が存在することが指し示されない限り、１．２５＜ｐＨ＜１．５０が含まれる可能性は低い。

【0384】

[0465]２０． 以前のステップからの合わせた分画を温度２４℃±３℃のジャケット付き反応器中に移し、撹拌を中高速度でスタートした。追加のフィチン酸十二ナトリウムを、３０ｍｉｎかけてゆっくり添加した。反応はわずかに発熱性であり、したがって添加の速度は、温度３０℃未満を保持するように制御した。溶液をさらに６０分撹拌し、十分な溶解が達成されることを確実にした。

【0385】

[0466]２１． カラムが活性化され、使用に適合すると確認されるまで、２０～２５℃でかき混ぜながら溶液を維持した。そうなってから初めて、溶液を、濾過で反応器からドラム（複数可）中へ移した。

【0386】

[0467]２２． パス２のイオン交換および採取のために、ステップ１３～１７を繰り返した。

【0387】

[0468]２３． パス２に、以下の基準に従って適切な分画を合わせた：
[0469]ｐＨ＜１．００：１を下回るｐＨを有するすべての分画（ａｌｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｐＨ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ｏｎｅ）は、合わせるべきである。

【0388】

[0470]１．００＜ｐＨ＜１．２５：は、ＵＶ分析により、著しい量の生成物が存在することが指し示されない限り、合わせなくてよい。

【0389】

[0471]１．２５＜ｐＨ＜１．５０は、プロジェクトの化学者が別途指し示さない限り、パス２に含まれるべきではない。

【0390】

[0472]２４． 全体のバッチが処理されるまで、ステップ１０から２３を繰り返した。

【0391】

[0473]２５． すべての実行からの適切なパス２分画を合わせ、重量を測定し、ＩＰＣ２について試料を採った。ＩＰＣ２：ＩＣフィチン酸含有量ｍｇ／ｍＬ。密度を決定する。

【0392】

[0474]２６． ＩＰＣ２、溶液重量および密度から決定された予想される合計フィチン酸重量に対する２体積のエタノールを、反応器に充填し、５℃に冷やした。

【0393】

[0475]２７． ＩＰＣ２に基づき、蒸留速度が、＜１０ｈ、最大１２ｈで目標体積の除去を可能にし得る適切な体積を反応器に装入した。除去される水量は、ＩＰＣ２値を使用して計算し、装入される体積は、予想される最終シロップ水分量の４０％に基づいていた。

【0394】

[0476]２８． 内部温度＜４０℃を保持することを目的に、溶液を蒸留した。内部温度は、４５℃を超えてはならず、下限はない。シロップは、無色からきわめて淡い黄色であるべきである。

【0395】

[0477]２９． 蒸留速度は、最大許容時間内に、必要とされる水量を除去するのに不十分な場合、最初の２時間にわたり修正した。

【0396】

[0478]３０． 目標蒸留物体積が除去されたら、ＩＰＣ３について試料を採った。ＩＰＣ３Ａ：ＫＦによる水分量、≦４５％ ｗ／ｗ。ＩＰＣ３Ｂ：ＩＣ純度およびアッセイ、報告結果。ＩＰＣ３Ａに合格した場合、プロセスをステップ３２まで進めた。ＩＰＣ３Ａに不合格の場合、蒸留プロセスを、必要に応じて１２時間の最大蒸留時間まで続け、追加の時間を必要に応じて使用した。

【0397】

[0479]３１． １２ｈの最大蒸留時間が、ＩＰＣ３Ａに合格する前に達成される場合、このとき、試料にＩＰＣ３を施し、バッチを５～８℃に冷却した。ＩＰＣ３Ａに合格した場合、プロセスをステップ３２まで進めた。

【0398】

[0480]３２． 必要な場合、精製水を添加して、４５％ ｗ／ｗとした。値は、ＩＰＣ２の結果、装入された溶液の密度および重量を使用することにより計算し、次いで合計重量フィチン酸に対して３体積のエタノールを少量ずつ添加し、完全に混合されるまで２０℃でかき混ぜた。溶液を濾過で、５℃の適切なジャケット付き反応器中に排出した。反応器を、それぞれの蒸留部分中のフィチン酸に対して３体積のエタノールですすぎ、濾過で冷やしたエタノールを含有する反応器中に移した。

【0399】

[0481]３３． 次の部分を装入する前に、反応器を３体積（または反応器の大きさに対して適切な体積）の精製水ですすぎ、保留プールとしてすすぎ液を保持した。さらなる洗浄液を廃棄した。

【0400】

[0482]３４． ステップ２１からのすべての生成物溶液が処理されるまで、ステップ２７および３１を繰り返した。

【0401】

[0483]３５． 反応器に添加されるフィチン酸の合計重量、また、シロップを排出するために使用されるエタノールの合計体積を計算した。エタノールを添加した。エタノールの量は、反応器に装入されたフィチン酸の合計量に対して１０体積であった。

【0402】

[0484]３６． 反応器ジャケットを１５℃に設定し、溶液を、内部温度が１５℃に達するまで撹拌した。

【0403】

[0485]３７． ジャケット温度を１０℃に再設定し、溶液を１３０ＲＰＭで撹拌し、ナトリウムメトキシドを１分当たり２．５％の速度で少しずつ添加し、例えば２５％の装入は、添加に１０分をかけるべきである。装入量はＩＰＣ２から計算した。
ａ． １番 － ２５％（５００ｍｌ、２６％、ｐＨ ０．７５）。
ｂ． ２番 － ２５％（５００ｍｌ、２６％、ｐＨ ０．７５）。
ｃ． ３番 － ２０％（４００ｍｌ、２１％、ｐＨ ０．８）。
ｄ． ４番 － １０％（２００ｍｌ、１０％、ｐＨ ０．９）。
ｅ． ５番 － ５ ％（２００ｍｌ、１０％、ｐＨ １．１、１．４ １０ｍｉｎ後）。
ｆ． ６番 － ２．５％（７０ｍｌ、４％、ｐＨ ２．４、４．１ １０ｍｉｎ後）。
ｇ． ７番 － ２．５％（Ｎ／Ａ）。
ｈ． ８番 － １％（２０ｍｌ、１％、ｐＨ ４．３）。
ｉ． ９番 － １％（Ｎ／Ａ）。
ｊ． １０番 － １％（１０ｍｌ、０．５％、ｐＨ４．３、４．５、１５ｍｉｎ後）。

【0404】

[0486]ｐＨは、部分の添加中にモニターした。ｐＨ＞５．０の場合、どの時点であっても添加を止めた。

【0405】

[0487]ナトリウムメトキシドの量は、計算された量より少ないことがあるが、ＩＰＣ２を使用して理論上計算された量の１０５％を超えるべきではない。

【0406】

[0488]３８． スラリーを、０℃のジャケット温度で５℃に冷やした。内部温度が５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させた。スラリーを３０分撹拌し、ＩＰＣ４について、スラリーミックスを表す試料を採った。ＩＰＣ４：試験ｐＨ範囲４．３～５．３（目標４．８）。ＩＰＣ４に合格した場合、プロセスをステップ３９まで進めた。これに不合格の場合、１％部分のナトリウムメトキシドを添加し、平衡を３０分保ち、ｐＨを、４．３～５．３の範囲内に留まるまで試験した。ｐＨ＞４．８の場合、添加を直ちに止めた。ｐＨが、４．３～５．３のｐＨ範囲以内である場合、ナトリウムメトキシドの添加を終了し、装入された体積を記録し、ＩＰＣ４について試料を採った。ＩＰＣ４：試験ｐＨ範囲４．３～５．３（目標４．８）。試料が合格した場合、プロセスをステップ３９まで進めた。不合格の場合、次いで成功しなかったループを繰り返した。

【0407】

[0489]３９． スラリーを５℃でさらに１．５時間撹拌し、次いで内部温度を１０℃に上昇させた。最大ジャケット温度は１５℃であった。１０体積のアセトンを添加した。混合物を６０分撹拌し、ジャケット温度を０℃に低下させ、内部温度が５℃に達するまで撹拌を続けた。ジャケット温度を５℃に上昇させ、混合物を３０分間撹拌した。

【0408】

[0490]４０． 固体は、窒素下で濾過を使用して単離した（固体は吸湿性である）。反応器を、ＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２×３体積のアセトンですすいだ。すすぎ液は、排出前にケーキを洗浄するために使用した。

【0409】

[0491]４１． 反応器に２５体積のアセトンを入れた。ステップ３８からのすべてのウェットケーキを再度装入した。スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0410】

[0492]４２． ジャケット温度を０℃に設定し、溶液を５℃に冷やした。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、溶液を３０分撹拌した。

【0411】

[0493]４３． 固体は、窒素下で濾過を使用して単離した（固体は吸湿性である）。反応器を、ＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２×３体積のアセトンですすいだ。すすぎ液は、排出前にケーキを洗浄するために使用した。

【0412】

[0494]４４． 反応器に２５体積のアセトンを入れた。ステップ４１からのすべてのウェットケーキを反応器中に再度装入し、スラリーを１５℃で１．５時間撹拌した。

【0413】

[0495]４５． ジャケット温度を０℃に設定し、スラリーを５℃に冷やした。スラリーが５℃に達したら、ジャケット温度を５℃に上昇させ、スラリーを３０分撹拌した。

【0414】

[0496]４６． 固体は、窒素下で濾過を使用して単離した（固体は吸湿性である）。反応器は、ＩＰＣ２からのフィチン酸重量に対して２×３体積のアセトンですすいだ反応器であった。すすぎ液は、排出前にケーキを洗浄するために使用した。

【0415】

[0497]４７． ケーキを、窒素下で加熱せずにフィルターに堆積させた。ケーキを６時間ごとに分解し／撹拌した。２４時間後、ＩＰＣ５Ａについて試料を採った：ＫＦ Ｓｔｒｏｍｂｏｌｉ＜８％ ｗ／ｗ。ケーキは、ＩＰＣ５Ａの結果が戻る、または最大４８時間の乾燥時間が達成されるまで乾燥させ続けた。ＩＰＣ５Ａに不合格の場合、乾燥させ続け、４８ｈの合計時間が達成されるまで、ＩＰＣ５Ａについての試料を採った。ＩＰＣ５Ａに合格した場合、ＩＰＣ５Ｂを実行した：ＩＰＣ５Ｂ：ＧＣによる残留溶媒、エタノール＜２００００ｐｐｍ、メタノール＜５０００ｐｐｍ、アセトン＜５０００ｐｐｍ。最大乾燥時間が達成されない限り、結果を待つ間に、フィルター上における生成物の乾燥を続けた。ＩＰＣ５ＡおよびＩＰＣ５Ｂの両方で合格のとき、プロセスをステップ５０まで進めた。ＩＰＣ５ＡまたはＩＰＣ５Ｂが合格せず、最大乾燥時間が達成された場合、プロセスをステップ４８まで続けた。

【0416】

[0498]４８． 最大乾燥時間が達成され、結果ＩＰＣ５Ａ／ＩＰＣ５Ｂが戻ってきていない、または不合格である場合、結果を待つ間に、生成物をフィルターから放出し、乾枯剤下において、－２０℃で二重ライナーにて保存した。ＩＰＣ５ＡおよびＩＰＣ５Ｂの両方で合格した場合、プロセスをステップ５０まで進めた；合格していない場合、プロセスをステップ４９まで進めた。

【0417】

[0499]４９． さらなる乾燥が必須／妥当かどうかを評価する。

【0418】

[0500]５０． ライナー間の乾枯剤サシェで二重にしたライナー中、およびｃｕｒｔｅｃドラムに排出する。

【0419】

[0501]プロセスに使用される溶媒は、精製水（ＵＳＰ医薬品）、アセトン（９９％）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ ｗ／ｗ）およびエタノール（９９．４％）であった。

【0420】

[0502]このプロセスの結果として、以下の不純物を含有するＮａ_６ＩＰ_６塩 ８２．１％ ｗ／ｗ純粋を得た：
[0503]（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート － ０．１４％ ｗ／ｗ
[0504]（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート － ０．２６％ ｗ／ｗ
[0505]（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート － ０．７４％ ｗ／ｗ
[0506]（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート － ０．１７％ ｗ／ｗ
[0507]（ｖ）不特定のおよび未確認の不純物 － １．３％ ｗ／ｗ
[0508]プロセス１、２、および３で得られた生成物の比較は、表９で提示されており、以下を参照されたい。

【0421】

【表9-1】

【0422】

【表9-2】

【0423】

実施例８
再結晶化したＫ_１２ＩＰ_６からのＫ_６ＩＰ_６の調製
[0509]ＩＰ６の六カリウム塩（Ｋ_６ＩＰ_６）は、実施例７で開示されるプロセスを使用する以外に、実施例４に記載されているプロセスに従って調製したＫ_１２ＩＰ_６、または、実施例２もしくは３に記載されているプロセスに従って調製したＮａ_１２ＩＰ_６を使用して調製した。方法は、実施例７に使用されるナトリウムアルコキシドの代わりとして、カリウムアルコキシド、例えばカリウムメトキシドも使用する。

【0424】

実施例９
イオン交換バッチプロセスを使用して再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の調製
（バッチプロセス）
[0510]イオン交換バッチプロセスを使用した、再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の製造は、以下のステップを含んでいた：
[0511]１． ５．７２ｅｑのイオン交換ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＦＰＣＣ１４ Ｎａ樹脂（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、ＵＳ）を清潔な乾燥フィルターに装入し、１Ｍ塩酸（３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0425】

[0512]２． ＩＰＣ１：ｐＨ紙によるｐＨチェック。目標：ｐＨ１～２。注意：ｐＨ＞２の場合、次いで樹脂を１Ｍ塩酸（３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0426】

[0513]３． 樹脂を１Ｍ塩酸（３×３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0427】

[0514]４． 樹脂を精製水（７×３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0428】

[0515]５． ＩＰＣ２：最終精製水洗浄液のｐＨメーターによるｐＨチェック。目標：ｐＨ＞３．５。注意：ｐＨ＜３．５、次いで樹脂を精製水（２×３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0429】

[0516]６． ＩＰＣ３：最終精製水洗浄液のＩＣによる純度。目標：ＲＲＴ０．６９ピーク面積＜０．０４μＳ＊ｍｉｎ。注意：ＲＲＴ０．６９ピーク面積が＞０．０４μＳ＊ｍｉｎである場合、樹脂を精製水（２×３．７ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0430】

[0517]７． 二重ライナーにおける樹脂を、次の使用までドラム中に保存する。

【0431】

[0518]８． 精製水（７．０ｖｏｌｓ）を、２５℃で清潔な乾燥可動式反応器に装入する。

【0432】

[0519]９． フィチン酸十二ナトリウム塩（１．０ｅｑ）を、温度３５℃未満を維持する２７±３℃の可動式反応器にゆっくり装入し、溶解が発生するまで１±０．５時間撹拌する。注意：溶液は、ｐＨ１１／１２である。５℃の発熱が典型的には観察される。溶解が発生しない場合、温度を３０±３℃に上昇させて、溶解を助ける。

【0433】

[0520]１０． フィチン酸十二ナトリウム塩の水中溶液を、研磨フィルターを経由して、２７±３℃の清潔な乾燥反応器へと装入する。

【0434】

[0521]１１． 微粒子が存在しないことをチェックする。

【0435】

[0522]１２． 洗浄した樹脂（５．７２ｅｑ）を、穏やかに撹拌しながら（約１００ｒｐｍ）２７±３℃で反応混合物に装入する。

【0436】

[0523]１３． 温度を２３±２℃に調整し、溶液を最低１２時間穏やかに撹拌する（約１００ｒｐｍ）。注意：＞１００ｒｐｍでの撹拌は、樹脂を微細粉末に分解する。

【0437】

[0524]１４． ＩＰＣ４：ｐＨ紙によるｐＨチェック。目標：ｐＨ１～２。注意：反応混合物が＞ｐＨ２である場合、かき混ぜをわずかに増大させて、溶液中の樹脂の十分なかき混ぜを確実にし、１～２のｐＨが達成されるまで、１～２時間ごとにさらなるＩＰＣ４試料を採る。

【0438】

[0525]１５． 樹脂を濾別し、精製水（２×２．５ｖｏｌｓ）で洗浄し、洗浄液を別に保持する。

【0439】

[0526]１６． ＩＰＣ５：洗浄液のｐＨメーターによるｐＨチェック。目標：ｐＨ＞１．８５。注意：ｐＨ＜１．８５の場合、樹脂を精製水（２．５ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0440】

[0527]１７． イオン交換樹脂（２．０ｅｑ）の新しい部分を清潔な乾燥フィルターに装入し、１Ｍ塩酸（１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0441】

[0528]１８． ＩＰＣ６：ｐＨ紙によるｐＨチェック。目標：ｐＨ１～２。注意：ｐＨ＞２の場合、次いで樹脂を１Ｍ塩酸（１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0442】

[0529]１９． 樹脂を１Ｍ塩酸（３×１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0443】

[0530]２０． 樹脂を精製水（７×１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0444】

[0531]２１． ＩＰＣ７：最終精製水洗浄液のｐＨメーターによるｐＨチェック。目標：ｐＨ＞３．５。注意：ｐＨ＜３．５の場合、次いで樹脂を精製水（２×１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0445】

[0532]２２． ＩＰＣ８：最終精製水洗浄液のＩＣによる純度。目標：ＲＲＴ０．６９ピーク面積＜０．０４μＳ＊ｍｉｎ。注意：ＲＲＴ０．６９ピーク面積が＞０．０４μＳ＊ｍｉｎである場合、樹脂を精製水（２×１．３ｖｏｌｓ）で洗浄する。

【0446】

[0533]２３． 無色濾液を、洗浄した樹脂を通して溶出させ、約５Ｌ分画で収集する。

【0447】

[0534]２４． 洗浄液、続いて精製水を、樹脂を通して約２．５Ｌ部分で溶出させ、分画を収集する。注意：精製水を、ＩＰＣ９のｐＨが＞１．８５に上昇するまで、樹脂を通して溶出する。典型的には、約１．５ｖｏｌｓ水が、樹脂を通して溶出される。

【0448】

[0535]２５． ＩＰＣ９：ｐＨメーターによるｐＨチェック。目標：最後の分画のｐＨ＞１．８５。分画のｐＨをチェックし、＜１．８５のｐＨを有するものと合わせる。

【0449】

[0536]フィチン酸溶液を＜１０℃で保存する。

【0450】

実施例１０
ナトリウムエトキシドを使用することによるＮａ_６ＩＰ_６の調製（プロセス３）
[0537]ＩＰ６の六ナトリウム塩（Ｎａ_６ＩＰ_６）は、実施例７で開示されるプロセス（プロセス３）を使用する以外に、ナトリウムメトキシドアルコキシド（ＣＨ_３ＮａＯ）の代わりとして、ナトリウムエトキシド（ＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯ）を使用して調製した。

【0451】

実施例１１
Ｎａ_６ＩＰ_６の噴霧乾燥
[0538]ステップ１ － 水溶液：１４％（ｗ／ｖ）Ｎａ_６ＩＰ_６溶液を、実施例７に記載されているプロトコール（プロセス３）に従って得られるＮａ_６ＩＰ_６を水中に溶解することにより調製した。溶液を２０ｍＬバッチ３つ、および大きい１００ｍＬバッチ１つに分割した。

【0452】

[0539]ステップ２ － 噴霧乾燥：Ｂｕｃｈｉ ２流体噴霧ノズルを装着したＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ、Ｆｌａｗｉｌ、ＣＨ）を使用して、すべてのバッチを噴霧乾燥させた。噴霧乾燥機に、２０ｍＬバッチ３つに対する高性能サイクロン、および１００ｍＬバッチに対する標準サイクロンを装着した。使用される噴霧乾燥条件は、３ｇ／ｍｉｎ（液体供給速度）、２ｂａｒ（霧化圧力）、６８～１２２℃（注入口ｔｅｍｐ）、５０～９０℃（流出口ｔｅｍｐ）であった。５０、７０および９０℃の流出口温度を、２０ｍＬバッチ３つに使用した。９０℃の流出口温度は、１００ｍＬに選択された。全４つのバッチを、正しく噴霧乾燥し、収率は、８９．３％から９５．８％に及んだ。表１０を参照されたい。

【0453】

【表10】

【0454】

実施例１２
未精製のＮａ_１２ＩＰ_６から調製されるＮａ_６ＩＰ_６の再結晶化
（プロセス３）
[0540]出発材料として、再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６の代わりに、再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６を使用したＮａ_６ＩＰ_６の製造を、実施例７に記載されているプロトコール（プロセス３）に従ってアッセイした：
[0541]（Ａ）出発材料：未精製のフィチン酸十二ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）を出発材料として用いた。

【0455】

[0542]（Ｂ）未精製のフィチン酸六ナトリウム調製：未精製のフィチン酸六ナトリウムは、Ａ相出発材料および実施例７の以下のステップ１～４９（プロセス３）を使用して調製した。

【0456】

[0543]（Ｃ）精製したフィチン酸六ナトリウム調製：精製したフィチン酸六ナトリウムは、実施例２または３に記載されているプロトコールに従って、Ｂ相中間産物の再結晶化により調製した。

【0457】

実施例１３
再結晶化されていないＫ_１２ＩＰ_６からのＮａ_６ＩＰ_６の調製
（プロセス３）
[0544]出発材料として、再結晶化されていないＫ_１２ＩＰ_６を使用したＮａ_６ＩＰ_６の製造を、実施例７に記載されているプロトコール（プロセス３）に従ってアッセイした：
[0545]（Ａ）出発材料：未精製のフィチン酸ドデカカリウム塩を、出発材料として用いた。

【0458】

[0546]（Ｂ）未精製のフィチン酸六ナトリウム調製：未精製のフィチン酸六ナトリウムは、Ａ相出発材料、および実施例７の以下のステップ１～４９（プロセス３）を使用して調製した。

【0459】

[0547]（Ｃ）精製したフィチン酸六ナトリウム調製：精製したフィチン酸六ナトリウムは、実施例２または３に記載されているプロトコールに従って、Ｂ相中間産物を再結晶化することにより調製した。

【0460】

実施例１４
再結晶化されていないＮａ_１０ＩＰ_６からのＮａ_５ＩＰ_６の調製
（プロセス３）
[0548]出発材料として、再結晶化されていないＮａ_１０ＩＰ_６を使用したＮａ_５ＩＰ_６の製造を、実施例７に記載されているプロトコール（プロセス３）に従ってアッセイした。

【0461】

[0549]（Ａ）出発材料：未精製のフィチン酸十ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）を出発材料として用いた。

【0462】

[0550]（Ｂ）未精製のフィチン酸五ナトリウム調製：未精製のフィチン酸五ナトリウムは、Ａ相出発材料および実施例７の以下のステップ１～４９（プロセス３）を使用して調製した。

【0463】

[0551]（Ｃ）精製したフィチン酸五ナトリウム調製：精製したフィチン酸五ナトリウムは、実施例２または３に記載されているプロトコールに従って、Ｂ相中間産物を再結晶化することにより調製した。

【0464】

実施例１５
出発材料として、再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６を使用して調製したＮａ_６ＩＰ_６の特徴
[0552]Ｎａ_６ＩＰ_６原薬は、分光分析技術（一次元および二次元核磁気共鳴^１Ｈ－ＮＭＲ、^３１Ｐ－ＮＭＲ、^１３Ｃ－ＮＭＲ紫外可視分光法、赤外分光法および質量分析）、元素分析およびクロマトグラフィー技術（イオン交換クロマトグラフィー（ＩＣ））の組合せにより十分に特徴付けられた。

【0465】

[0553]核磁気共鳴：構造は、表１１に示されているシグナルの割り当てに従って核磁気共鳴研究により確認し、同定は、フィチン酸参照標準保持時間による、イオン交換クロマトグラフィーによりさらに確認した。表１１は、Ｎａ_６ＩＰ_６（フィチン酸六ナトリウム）の多核および多次元研究から得られた化学シフト、多重度およびカップリング定数を列挙している。これらのデータから、図２に示されているフィチン酸六ナトリウムで提案されている構造のもののような、この分子の構造が明確に確立された。

【0466】

【表11】

【0467】

[0558]分子は６個のリン原子を有していたが、^３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルにおいて４つのみピークが存在し、１：２：２：１の全体比であった（図７）。これは、分子がＣ_２～Ｃ_５軸に沿って対称な直交平面を有するためであった。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいても同様に４つのみのシグナルが存在した（図１１）。^３１Ｐおよび^１３Ｃピークの割り当ては、それらの化学シフトに基づいては行うことができず（それらの間における差はごくわずかである）、したがって、表１１における割り当ては、最も近いプロトンを用いた２Ｄ－相関によって行われ；具体的には、^３１Ｐの割り当ては、^１Ｈ－^３１Ｐ ＨＭＢＣスペクトルに由来し（図８）、^１３Ｃの割り当ては、^１Ｈ－^１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトル（図１２）に由来した。プロトンの割り当ては、フィチン酸六ナトリウムの^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの査察（図９）により独自に行われた。二面角の角度の視覚化（したがって、プロトン－プロトンカップリングの割り当て）は、図１３で以下に示されているように、椅子立体配座における分子を描くことにより、より容易に行われた。

【0468】

[0559]プロトンの割り当ては、表１１に示されている。図９における最も簡単なプロトンの割り当ては、Ｈ_２であったが、これが１，３－ジアキシアルカップリングを有さない唯一のものであるためであり；このプロトンは、したがって多重項（４．８５～４．９５ｐｐｍで三重項の二重項）でなければならない。４．４０～４．５５での四重項の単純さは、三重項の二重項であるべきなので、想定外であった。Ｈ_４およびＨ_６の１，３－ジアキシアルカップリングは、^３Ｊ－（^１Ｈ－^３１Ｐ）カップリングと事実上同一であり、事実上完璧な二項の四重項を生じる。最終的に、筆者らがＨ_５を直接観察できなくても、その存在を全体の比：３：２：１から４．１５～４．３０ｐｐｍ領域において推測できた。これは、^１Ｈ－^１Ｈ ＣＯＳＹにおけるクロスピークからも分かる（図１４）。図９における４．７５ｐｐｍでの大きいピークは、残留溶媒ピーク（Ｈ－Ｏ－Ｄ）であり、領域４．７９～４．８５ｐｐｍにおける２つの小さいピークは、その歪みのある回転サイドバンドであった。

【0469】

[0560]Ｎａ_６ＩＰ_６のＤＥＰＴ １３５スペクトルは、図１５に示されており、すべての炭素原子がメチンであり、図２における提案されている構造と一致することを確認した。最終的に、Ｎａ_６ＩＰ_６の非デカップリング^３１Ｐ－ＮＭＲスペクトル（図１０）は、表１１の割り当てを合理化するために使用された^３Ｊ－（^１Ｈ－^３１Ｐ）カップリング定数を示した。

【0470】

[0561]紫外可視分光法：Ｎａ_６ＩＰ_６は、イノシトールホスフェートの群において典型的な紫外または可視領域における特徴的な吸収スペクトルを有さない化合物である。

【0471】

[0562]ＦＴ－赤外分光法：Ｎａ_６ＩＰ_６のＦＴ－ＩＲスペクトルは、図１６に示されている。これは、１６８０ｃｍ^－１ほどの弱い吸収バンド、および３４００ｃｍ^－１の広い吸収バンドを示した。これらの２つのバンドは、試料の乾燥後に消えなかった。観察から、Ｏ－Ｈ結合の存在が実証され、これは、結晶水、金属水酸化物不純物、および未結合のＰ－Ｏ－Ｈ結合であり得る。特徴的なＩＲスペクトルは、１２００から７００ｃｍ^－１の領域内である。これは、１１０６ｃｍ^－１の広い立ち下がりバンド（ｔｒａｉｌｉｎｇ ｂａｎｄ）、９７２、９３７および９１３ｃｍ^－１の三重項バンド、ならびに他の８３０、７７６および７４６ｃｍ^－１の三重項バンドを示した。１１０６ｃｍ^－１の広いバンドは、３つの重畳バンドを表すことが推定され、三重項特性から、Ｎａ_６ＩＰ_６におけるホスフェート部分の５－アキシアル／１－エクアトリアル分布による３組のＣ－Ｏ結合が暗示された。図１２を参照されたい。相対的なスペクトルのバンド強度および対称なＰ原子の数に基づき、７４６および９１３ｃｍ^－１のＦＴ－ＩＲバンドを、Ｐ_２に割り当てた。７７６および９３７ｃｍ^－１のＦＴ－ＩＲバンドを、Ｐ_１およびＰ_３に割り付け、Ｐ_４、Ｐ_５およびＰ_６に８３０および９７２ｃｍ^－１を割り付けた。ＦＴ－ＩＲは、Ｐ_４／Ｐ_６およびＰ_５を区別せず、Ｐ－Ｏ結合特性に対する、距離が離れたＰ原子（Ｐ_２からＰ_６またはＰ_４およびＰ_１／Ｐ_３からＰ_５）の影響を、Ｐ原子の核磁気共鳴の性質に対する影響よりも少なく指し示した。ＦＴ－ＩＲスペクトルは、^３１Ｐ－ＮＭＲスペクトルに従った。

【0472】

[0563]質量分析：Ｎａ_６ＩＰ_６の分子質量は、負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）後に選択されたイオンモニタリング（ＳＩＭ）様式において、タンデム質量分析により、ｍ／ｚ ６５９（［Ｍ－Ｈ］^－）の分子イオンに対応するピークにより確認した。負のエレクトロスプレーイオン化中に、水素原子を失ったフィチン酸分子（ｍ／ｚ＝６６０）に対応するｍ／ｚ ６５９（［Ｍ－Ｈ］^－）の分子イオン。化合物を、ＴＥＡＡ ５０ｍＭ ｐＨ９および移動相として２０μＬをＵＰＬＣ（登録商標）－ＭＳ中に注入するＡＣＮを使用した勾配逆相クロマトグラフィーにより分析した。図１７のマススペクトルは、負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）後のｍ／ｚ ６５９（［Ｍ－Ｈ］－）の分子イオンを示す。使用される機器は、ＥＳＩインターフェイス（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）を有するＡＰＩ４０００ＴＭ質量検出器（２０００ａｍｕの質量上限 － トリプル四重極）であった。

【0473】

[0564]元素分析、ナトリウム含有量（％Ｎａ）およびリン含有量（％Ｐ）：Ｎａ_６ＩＰ_６の元素分析を実行し、結果は表１２に含まれる。カチオンのＮａ_６ＩＰ_６（六ナトリウム塩）の元素組成への寄与を特徴付けると、合計リン含有量（％）と共にナトリウム含有量（％）から、塩の理論混合比の評価が可能になり、これは同時に純度を指し示す。見出されたナトリウム含有量は、ほぼ計算した理論上の値であり、したがって、Ｎａ_６ＩＰ_６の化学量論は、六ナトリウム塩に従う（フィチン酸１ｍｏｌ当たりナトリウム６ｍｏｌ）ことが確認された。

【0474】

【表12】

【0475】

[0565]イオン交換クロマトグラフィー：分光分析データは、Ｎａ_６ＩＰ_６におけるフィチン酸ピークの保持時間を、同一のクロマトグラフィー条件下で分析参照標準におけるフィチン酸ピークのものと比較したイオン交換クロマトグラフィーによりさらに確認した。図１８を参照されたい。

【0476】

[0566]多形現象：Ｎａ_６ＩＰ_６を、非晶質固体材料として単離した。Ｎａ_６ＩＰ_６を結晶性材料として単離しようとする試みをいくつか行ったが、多形体のいかなる証拠も明らかにならなかった。

【0477】

[0567]最後に、Ｎａ_６ＩＰ_６で、その調製に使用される合成経路と共に実行される構造解釈の研究は、提案されている構造と一致し、それを完全に裏付ける。

【0478】

実施例１６
再結晶化した、および再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６から調製されるＮａ_６ＩＰ_６の調剤および配合
[0568]ステップ１ － 調剤（溶液の調製）：成分（例えば再結晶化したＮａ_１２ＩＰ_６または再結晶化されていないＮａ_１２ＩＰ_６から得られるＮａ_６ＩＰ_６）を、マグネチックスターラーを備えた専用４００Ｌミックスバッグ中の注入用水で希釈した。バッチ組成物は、以下の表で詳述されている。ｐＨは、６．０Ｍ ＮａＯＨ溶液で６．０±０．４に調整した。

【0479】

【表13】

【0480】

[0569]ステップ２ － 濾過：最終バルク溶液を、０．２μｍ ＰＥＳフィルターを備えた単回使用濾過トランスファー（ｓｉｎｇｌｅ－ｕｓｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を通して濾過した。

【0481】

[0570]ステップ３ － 溶液採取：濾過した溶液を４００Ｌフィーダーバッグ（ｆｅｅｄｅｒ ｂａｇ）中に収集した。

【0482】

[0571]ステップ４ － フィリングプロセス：フィリングマシンフィーダーバッグを使用した。濾過した最終バルクを、ガラスバイアルタイプＩ中に満たした。

【0483】

[0572]ステップ５ － ストッパリングおよびキャッピング：バイアルに栓をし、栓をしたバイアル上に、キャッピングマシーンを用いてキャップを配置した。

【0484】

[0573]ステップ６ － 目視検査および試験：バイアルの１００％を視覚的に査察し、薬物製品を、確立されている規格に従って分析した。

【0485】

[0574]ステップ７ － 保存：バイアルを第２のパッケージングにバルク詰めし、２～８℃で保存するために、出荷まで倉庫に移した。

【0486】

実施例１７
医薬組成物の安定性
[0575]実施例１６（すなわち、表１３）に記載されているプロトコールによる原料および含有量を有する、Ｎａ_６ＩＰ_６水性医薬組成物を調製した。溶液を調製するために使用される再結晶化したＮａ_６ＩＰ_６塩を得、実施例７に記載されているプロトコールに従って特徴付けられる。

【0487】

[0576]Ｎａ_６ＩＰ_６水性医薬組成物のアリコートを：（ｉ）－２０℃で、および（ｉｉ）５℃で１２カ月、および（ｉｉｉ）２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で６カ月保存した。項目（ｉ）および（ｉｉ）アリコートの安定性を、始め、ならびに３、６、９および１２カ月でアッセイした。項目（ｉｉｉ）アリコートの安定性を、始め、ならびに１、３および６カ月アッセイした。上記のイオンクロマトグラフィープロトコールを、安定性を評価するために使用した。Ｎａ_６ＩＰ_６水性医薬組成物はいずれも、試された温度およびＲＨ条件すべてで安定かつ規格内と見出された。表１４および１５を参照されたい。これらの結果は、Ｎａ_６ＩＰ_６水性医薬組成物が、室温で安定であることを示す。

【0488】

【表14】

【0489】

【表15】

【0490】

[0577]発明の概要および要約書のセクションではなく発明を実施するための形態のセクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されていると認識される。発明の概要および要約書セクションは、１つまたは複数であるが、すべてではない、発明者（複数可）により想定される本発明の模範的な実施形態を明記することができ、ひいては、決して本発明および添付の特許請求の範囲を限定することは意図されていない。

【0491】

[0578]本発明は、特定の機能およびその関係の実装を例証する機能的構成成分を利用して上に記載されている。これらの機能的構成成分の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定義されている。特定の機能およびその関係が適切に行われる限り、代替的境界を定義できる。

【0492】

[0579]特定の実施形態の先述の記載は、当技術分野の技術の範囲内の知識を適用することにより、過度の実験なしで、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、他者が、そのような特定の実施形態の様々な用途を容易に改変する、かつ／またはそれらに適合させることができる本発明の一般的な性質を十分に明らかにする。したがって、そのような適応および改変は、本明細書で提示される教示およびガイダンスに基づいて、開示されている実施形態の等価物の意味および範囲内にあることが意図される。本明細書の表現または専門用語は、限定する目的ではなく説明する目的のためにあり、その結果、本明細書の専門用語または表現は、教示およびガイダンスを踏まえて当業者により解釈されることは理解されるべきである。引用されるすべての参考文献は、その全体が記載に組み込まれる。

【0493】

[0580]本発明の広さおよび範囲は、上に記載されている実施例または態様のいずれかに限定すべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【手続補正書】

【提出日】2023-08-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0166】

【化5】

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４９３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0493】

[0580]本発明の広さおよび範囲は、上に記載されている実施例または態様のいずれかに限定すべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義されるべきである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項１]
イノシトールホスフェート（ＩＰ）塩を精製するための方法であって：
（ｉ）前記ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、
（ｉｉ）前記ＩＰ溶液をＩＰ懸濁液に変換するステップ、
（ｉｉｉ）前記ＩＰ懸濁液をアルコール溶液で洗浄して、ＩＰ固体を得るステップ、および
（ｉｖ）前記ＩＰ固体を乾燥させて、精製したＩＰ塩を得るステップ、
を含む、方法。
[請求項２]
ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩および水が、約１：１から約１：３０の重量比で混合される、請求項１に記載の方法。
[請求項３]
ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩および水が、１：２の重量比で混合される、請求項２に記載の方法。
[請求項４]
ステップ（ｉ）の前記ＩＰ溶液が加熱される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
[請求項５]
前記ＩＰ溶液が、約４５℃から約５０℃の温度で加熱される、請求項４に記載の方法。
[請求項６]
前記ＩＰ溶液が、約０．２時間から約４時間加熱される、請求項４または５に記載の方法。
[請求項７]
前記ＩＰ溶液が、約１時間から約２時間加熱される、請求項６に記載の方法。
[請求項８]
前記ＩＰ溶液が濾過される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
[請求項９]
前記ＩＰ溶液に、前もって精製した前記ＩＰ塩の結晶を播種する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１０]
前もって精製した前記ＩＰ塩が、ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩の約０．０１％から約０．４％（ｗ／ｗ）に相当する、請求項９に記載の方法。
[請求項１１]
前記ＩＰ溶液に、ステップ（ｉ）の前記ＩＰ塩の約０．１％から約０．２％（ｗ／ｗ）に相当する、前もって精製した前記ＩＰ塩の結晶を播種する、請求項１０に記載の方法。
[請求項１２]
前記ＩＰ溶液が撹拌される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１３]
ステップ（ｉｉｉ）における前記アルコール溶液が、Ｃ_１～Ｃ_４アルコールを含む、それらからなる、またはそれらから本質的になる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１４]
前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコールがエタノールである、請求項１３に記載の方法。
[請求項１５]
ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約２０℃から約５０℃の温度で実施される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１６]
ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約２５分から約１２０分実施される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１７]
ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、約０．０１ｍｂａｒから約１ｍｂａｒの圧力で実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１８]
ステップ（ｉｖ）の前記ＩＰ固体を乾燥させるステップが、真空下で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
[請求項１９]
イノシトールホスフェート（ＩＰ）の可溶性塩を調製するための方法であって：
（ａ）ＩＰ塩を水中に溶解して、ＩＰ溶液を得るステップ、
（ｂ）前記ＩＰ溶液とイオン交換媒体を接触させるステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）のイオン交換した前記ＩＰ溶液を濃縮して、ＩＰシロップを得るステップ、および、
（ｄ）前記ＩＰシロップからの前記可溶性ＩＰ塩を、アルコキシドの存在下で分離するステップ、
を含む、方法。
[請求項２０]
前記イオン交換媒体が、イオン交換クロマトグラフィー、バッチプロセスまたはｐＨ調整系である、請求項１９に記載の方法。
[請求項２１]
ステップ（ｃ）が、前記ＩＰ溶液を約２５℃から約５５℃の温度で蒸留することにより実施される、請求項１９または２０に記載の方法。
[請求項２２]
前記ＩＰ溶液が、約４０℃から約４５℃の温度で蒸留される、請求項２１に記載の方法。
[請求項２３]
前記ＩＰ溶液が、約１時間から約１６時間蒸留される、請求項２１または２２に記載の方法。
[請求項２４]
前記ＩＰシロップの水分量は、約３０％から約６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
[請求項２５]
前記ＩＰシロップの水分量は、約４０％から約４５％（ｗ／ｗ）である、請求項２４に記載の方法。
[請求項２６]
前記アルコキシドが、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドである、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
[請求項２７]
前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシドが、ＣＨ_３ＮａＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮａＯ、ＣＨ_３ＫＯまたはＣＨ_３ＣＨ_２ＫＯである、請求項２６に記載の方法。
[請求項２８]
ステップ（ｄ）が、約ｐＨ４．０から約ｐＨ５．５で実施される、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の方法。
[請求項２９]
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記可溶性ＩＰ塩を噴霧乾燥させるステップをさらに含む、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の方法。
[請求項３０]
ステップ（ａ）の前記ＩＰ塩が、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法に従って前もって精製されている、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。
[請求項３１]
ステップ（ｄ）またはステップ（ｅ）の前記可溶性ＩＰ塩が、請求項１から１８のいず
れか一項に記載の方法に従ってさらに精製される、請求項１９から２９のいずれか一項に記載の方法。
[請求項３２]
前記ＩＰが、１から８個のリン酸基を含有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
[請求項３３]
前記ＩＰが、１から６個のリン酸基を含有する、請求項３２に記載の方法。
[請求項３４]
前記ＩＰが、イノシトールヘキサホスフェートである、請求項３３に記載の方法。
[請求項３５]
前記イノシトールヘキサホスフェートが、ミオイノシトールヘキサホスフェートである、請求項３４に記載の方法。
[請求項３６]
前記ＩＰ塩が、少なくとも１つの一価カチオンを含有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
[請求項３７]
前記一価カチオンが、（ｉ）第１族元素のアルカリ金属カチオン、（ｉｉ）アンモニウムまたは（ｉｉｉ）それらの組合せである、請求項３６に記載の方法。
[請求項３８]
前記第１族元素のアルカリ金属が、ナトリウム、カリウムまたはそれらの組合せである、請求項３７に記載の方法。
[請求項３９]
請求項１９から３８のいずれか一項に記載の方法に従って得られた、可溶性ＩＰ塩。
[請求項４０]
前記可溶性ＩＰ塩が、Ｎａ_６ＩＰ_６である、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩。
[請求項４１]
（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦２．０％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦４．０％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦５．０％（ｗ／ｗ）、および、
（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦３．０％（ｗ／ｗ）を含み、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋である、ＩＰ_６塩。
[請求項４２]
（ｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，４，６－ペンタホスフェート≦１．４％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，３，５，６－ペンタホスフェート≦２．１％（ｗ／ｗ）、
（ｉｉｉ）ＤＬ－イノシトール１，２，４，５，６－ペンタホスフェート≦２．６％（ｗ／ｗ）、および、
（ｉｖ）ＤＬ－イノシトール１，３，４，５，６－ペンタホスフェート≦０．５２％（ｗ／ｗ）を含み、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋である、請求項４１に記載のＩＰ_６塩。
[請求項４３]
前記塩が、ナトリウム塩である、請求項４１または４２に記載のＩＰ_６塩。
[請求項４４]
前記塩が、六ナトリウム塩である、請求項４３に記載のＩＰ_６塩。
[請求項４５]
請求項３９に記載のＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩またはそれらの混合物を含む医薬組成物。
[請求項４６]
注入可能である、請求項４５に記載の医薬組成物。
[請求項４７]
非経口投与される、請求項４６に記載の医薬組成物。
[請求項４８]
前記非経口投与が静脈内である、請求項４７に記載の医薬組成物。
[請求項４９]
前記静脈内投与が、静脈内点滴を経由する、請求項４８に記載の医薬組成物。
[請求項５０]
前記静脈内点滴が、透析系を通して行われる、請求項４９に記載の医薬組成物。
[請求項５１]
前記ＩＰ塩または前記ＩＰ_６塩の濃度が、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[請求項５２]
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの前記ＩＰ_６塩、
（ｂ）約０．００１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの少なくとも１つの等張化剤、および（ｃ）水、
を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
[請求項５３]
前記ＩＰ_６塩がＮａ_６ＩＰ_６である、請求項５２に記載の医薬組成物。
[請求項５４]
ｐＨ緩衝溶液をさらに含む、請求項５２から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[請求項５５]
請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、および少なくとも第２の治療剤または処置を含む、組合せ処置。
[請求項５６]
請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載の組合せ処置、および投与説明書を含む、キット。
[請求項５７]
異所性石灰化またはその結果の処置または防止を、それを必要とする対象においてするための方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って調製した化合物、請求項３９に記載の可溶性ＩＰ塩、請求項４０から４４のいずれか一項に記載のＩＰ_６塩、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項５５に記載の組合せ処置、または請求項５６に記載のキットを、前記対象に投与するステップを含む、方法。
[請求項５８]
前記対象が血液透析を受けている、請求項５７に記載の方法。
[請求項５９]
前記対象が末期腎疾患を有する、請求項５７または５８に記載の方法。

【国際調査報告】