特表 2024-500136 ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ ＭＰＲＯ阻害薬化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-04

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２ ＭＰＲＯ阻害薬化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/26 20060101AFI20231222BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20231222BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20231222BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20231222BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20231222BHJP

   C07C 237/22 20060101ALI20231222BHJP

【ＦＩ】

C07D207/26

A61K31/4015

A61P31/14

A61K31/165

C07D403/06 CSP

C07C237/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537316

(86)(22)【出願日】2021-12-20

(85)【翻訳文提出日】2023-08-21

(86)【国際出願番号】 GB2021053374

(87)【国際公開番号】W WO2022129953

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】2020190.1

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2107385.3

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】コングリーヴ，マイルズ・スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー，ジョン・アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ピックワース，マーク

(72)【発明者】

【氏名】デ・グラーフ，クリス

(72)【発明者】

【氏名】イゲルエロ，アリシア・ペレス

(72)【発明者】

【氏名】メイソン，ジョナサン・スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】クルカニ，サントーシュ・エス

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB04

4C063CC03

4C063DD02

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC08

4C086GA07

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206GA07

4C206GA25

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZB33

4H006AA01

4H006AB20

4H006BJ50

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM72

4H006BV21

4H006BV22

4H006BV24

4H006BV25

(57)【要約】

本開示は、式（１’）：

［式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^９は本明細書中に定義の通り］の化合物又はその塩と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１’）：

【化1】

［式中、
Ａは、

【化2】

から選ばれ；
Ｑは、ＣＮ又は式：

【化3】

の基であり；
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｔ^１はＣＲ^８又はＮであり；
Ｔ^２はＣＲ^７又はＮであり；
Ｔ^３はＣＲ^６又はＮであり；
Ｔ^４はＣＲ^５又はＮであり；
Ｔ^５はＣＲ^４又はＮであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであるか、又はＲ^１１及びＲ^１２は一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩。

【請求項2】

式（１ｃ）：

【化4】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（１ｂ）：

【化5】

［式中、
Ｑは、ＣＮ又は式：

【化6】

の基であり；
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

式（１）：

【化7】

［式中、
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１が１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基である場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

式（１ai）：

【化8】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

ＹがＯである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１及びＲ^１ａが、独立に、Ｈ又は

【化9】

からなる群から選ばれるか、又はＲ^１及びＲ^１ａが一緒になって、基ＮＲ^１Ｒ^１ａが

【化10】

であるような環を形成する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

式（１aii）：

【化11】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２がＨである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘが、

【化12】

からなる群から選ばれる、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

式（３bi）、（３bii）、（３ci）又は（３cii）：

【化13】

［式中、
ＹはＯ又はＮＯＨであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－又は－Ｏ－ＣＨ_２－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－４飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ又はハロである］の化合物及びその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｚが、

【化14】

からなる群から選ばれる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

式（４ai）又は（４aii）：

【化15】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｌが－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１及びＲ^１ａが両方ともＨであり、Ｌが－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－である、又はＲ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはなく、Ｌが－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－である（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１及びＲ^１ａが両方ともＨであり、Ｌが－Ｏ－ＣＨＲ^１１－である、又はＲ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはなく、Ｌが－Ｏ－ＣＨＲ^１１－である（Ｒ^３がＨでない場合、又はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｌが、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）－、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＦ_-３）－、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）－、又は

【化16】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^３が、Ｈ、メチル又はＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

式（９ｂ）：

【化17】

の化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が、独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから選ばれる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^４がＦであり、Ｒ^５がＨであり、Ｒ^６がＣｌであり、そしてＲ^７及びＲ^８がＨである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
ベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロプロピル－２－オキソブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロペンチル－２－オキソブタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４－メチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－エチル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－Ｎ－エチル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
ベンジル （（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート；
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロブチルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フェニルペンタンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フェニルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（５－クロロピリジン－２－イル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－３－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２－クロロ－４－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（ （Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－クロロ－４－（（３Ｒ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）フェニル メタンスルホネート；
３－クロロ－４－（（３Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）フェニル メタンスルホネート；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（ジメチルホスホリル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（ジメチルホスホリル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｅ）－３－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファネイル(sulfaneyl)）フェニル）アクリルアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－シアノフェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（２－クロロ－４－シアノフェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
２，４－ジクロロベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
４－クロロ－２－フルオロベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（Ｓ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（Ｒ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－ベンジル－３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ベンジル－３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（２－（２，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項23】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ阻害薬活性を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

請求項１～２３のいずれか１項に定義の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項25】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する障害の治療に使用するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、新規化合物及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）阻害薬としてのそれらの使用に関する。本明細書中に記載の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する障害の治療に有用でありうる。本願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにこれらの化合物及び組成物の製造、そしてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する障害の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも向けられる。本化合物及び組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者における慢性基礎疾患又は併存疾患に起因する死亡又は合併症の予防に有用でありうる。

【背景技術】

【0002】

コロナウイルスは古くから自然界に存在し、ヒトに人畜共通感染して、感染すると一般的に風邪のような軽度の呼吸器疾患を引き起こす。ところが、この２０年間、重症呼吸器疾患を引き起こす新型ヒトコロナウイルス感染の大流行が地球規模で大きな健康問題となっている。これに含まれるのは、２００２～２００４年に大流行した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、２０１２～２０１５年に大流行した中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び２０１９年に中国の武漢で確認された最も最近出現したコロナウイルス株で、２０１９～２０２０年の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）のウイルス性肺炎の大流行の原因となった病原因子である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）などである。こうした突然発生の悲劇的で広範な影響や、将来的な大流行の可能性を高める新型ヒトコロナウイルスの周期的出現にもかかわらず、コロナウイルス感染症を標的にした有効な抗ウイルス治療を我々はまだ手にしていない。

【0003】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、約３０ｋｂの大きなＲＮＡゲノムを持ち、その３分の２は二つのポリタンパク質ｐｐ１ａ及びｐｐ１ｂをコードしている（Ｈｅｇｙｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８３（３）：５９５－９９）。これらのポリタンパク質は、二つのウイルスシステインプロテアーゼであるパパイン様プロテアーゼ（ｎｓｐ３）と３Ｃ様プロテアーゼ（ｎｓｐ５）によって切断され、長いポリペプチド鎖から遊離された１６個の非構造タンパク質（ｎｓｐｓ）になる。後者の種（３Ｃ様プロテアーゼ）はメインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）とも呼ばれ、ウイルスポリタンパク質を１１の部位で切断して１２個の非構造タンパク質（ｎｓｐ５～１６）を生成する。これらのｎｓｐｓには、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ｎｓｐ１２）及びヘリカーゼ（ｎｓｐ１３）など、複製及び転写機構に関与するものも含まれる。Ｍｐｒｏがウイルス複製で果たしている不可欠な役割は突然変異誘発実験で実証されており（Ｋｉｍら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０８（１）：１－８；Ｓｔｏｂａｒｔら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８６（９）：４８０１－１０）、Ｍｐｒｏはコロナウイルス感染を治療するための阻害薬の設計にとって魅力的な標的となっている。その上、同様の切断特異性を有するヒトプロテアーゼは存在しないため、Ｍｐｒｏの選択的阻害薬は非毒性である可能性が高い（Ａｎａｎｄら，２００３．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００（５６２６）：１７６３－６７）。

【0004】

ウイルス疾患の治療にプロテアーゼ阻害薬を使用することは十分に前例があり（Ｂａｃｏｎら，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６４（１３）：１２０７－１７）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの活性部位も他のウイルスプロテアーゼと類似性があることから、ＣＯＶＩＤ－１９の治療目的でも使用できる臨床的に承認された薬物を同定しようとする取り組みが推し進められてきた（Ｒｉｖａら，Ｎａｔｕｒｅ，５８６：１１３－１１９）。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療のために設計されたウイルスプロテアーゼ阻害薬を１８種選んでスクリーニングし、抗ＨＣＶ薬のボセプレビルとネコ感染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）に対する前臨床阻害薬ＧＣ３７６がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの阻害薬として同定された（Ｆｕら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１）：４４１７）。ＧＣ３７６（ＩＣ_５０＝０．１５μＭ）の方が、ボセプレビル（ＩＣ_５０＝８μＭ）よりも強力な組換えプロテアーゼ活性の阻害効果を示したが、ＧＣ３７６はネコで実施された臨床試験で安全性の懸念を生じる可能性のある副作用を示した（Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０（４）：３７８－９２）。ボセプレビルも、異なる研究でテラプレビルと並んでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの阻害薬として同定されたが、どちらの薬物もＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの阻害ＩＣ_５０値は＞１μＭであった（Ａｎｓｏｎら，２０２０．ｄｏｉ：１０．２１２０３／ｒｓ．３．ｒｓ－２６３４４／ｖ１）。ボセプレビルとテラプレビルの阻害効果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏのほか、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＨＫＵ１、ＨＫＵ４、ＨＫＵ５、ＮＬ６３、ＦＩＰＶ及びＩＢＶを含む８種類のその他のコロナウイルスのＭｐｒｏプロテアーゼでも評価された。この選択の範囲内で、ボセプレビルはＮＬ６３以外の試験された全コロナウイルスプロテアーゼを阻害できた。同様に広い活性スペクトルがテラプレビルでも示され、ＳＡＲＳ、ＨＫＵ４、ＨＫＵ５、ＮＬ６３及びＩＢＶで阻害活性を示した。これらの薬物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏでの抗ウイルス活性は臨床開発には不十分であるが、広範囲のプロテアーゼを阻害できるそれらの能力は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染だけでなく、その他のヒトコロナウイルスやおそらく将来出現するであろう新型コロナウイルスも治療できる広域の抗ウイルス薬の設計の可能性を強調している。

【0005】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの活性部位間の配列相同性も、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏ阻害薬ＰＦ－０７３０４８１４（元はＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療のために設計されたＰＦ－００８３５２３１のリン酸プロドラッグ）の同定に利用された（Ｂｏｒａｓら，ＢｉｏＲｘｉｖ，２０２０．０９．１２．２９３４９８）。ＰＦ－００８３５２３１はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏを０．２７ｎＭのＫ_ｉで阻害し、１０個のさらなるコロナウイルス株に対して０．０３～４ｎＭのＫ_ｉ値で広い阻害活性を示した。これは、細胞ベースの生ウイルスアッセイで約１μＭの活性に相当した。ヌクレオシドＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬であるレムデシビルと組み合わせたＰＦ－００８３５２３１の活性も、ウイルス複製プロセスの異なる側面を標的にする抗ウイルス剤は組合せにより相乗効果をもたらすことができるため、評価された。実際、ＰＦ－００８３５２３１とレムデシビルは、細胞ベースの抗ウイルスアッセイで相乗効果又は相加効果のいずれかを示し、Ｍｐｒｏ阻害薬と他の作用様式を有する抗ウイルス薬との組合せは臨床的利益を示しうることが示唆される。

【0006】

２０２０年にＮ３（Ｍｉｃｈａｅｌ受容体阻害薬）と複合体化したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの結晶構造が発表されたことにより（Ｊｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ ５８２（７８１１）：２８９－９３）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの阻害薬のためのバーチャルスクリーニングと構造ベースの薬物設計（ＳＢＤＤ）が可能となった。そのようなＳＢＤＤの取り組みには、コロナウイルスとエンテロウイルスの広域阻害薬としてのペプチド模倣薬α－ケトアミドの設計が含まれ、二つの最も有望な阻害薬は、エンテロウイルスのＥＶ－Ａ７１とＣＶＢ３ならびにコロナウイルスのＳＡＲＳ－ＣｏＶとＮＬ６３のプロテアーゼについての組換え阻害アッセイで０．７１～１２．２７μＭのＩＣ_５０値を示した（Ｚｈａｎｇら，２０２０．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６３（９）：４５６２－４５７８）。組換えプロテアーゼアッセイで観察された活性は、細胞ベースの生ウイルスアッセイでの抗ウイルス活性と広く合致し、ＩＣ_５０値は両方の系で１０倍以内で、プロテアーゼ阻害アッセイでの良好な活性は抗ウイルス活性の良好な指標となることが示唆された。

【0007】

現在、ＣＯＶＩＤ－１９の治療用に標的化された治療薬はなく、有効な治療選択肢は非常に限られたままである。多くの進行中の研究活動や多数の臨床試験の進行にもかかわらず、レムデシビルとファビピラビルのみが一部の国でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療するための限定的使用のために承認されているに過ぎず、しかも控えめな効果しかない（Ｚｈｏｕら，ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３（５）：８１３－８３４）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療用に標的化された治療薬が求められており、上に概要を示した理由から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の魅力的な薬物標的となる。本明細書中に開示された化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＭｐｒｏの阻害薬であることが示されたため、コロナウイルス感染及びＣＯＶＩＤ－１９を含む（これに限定されない）関連障害を治療するための有望な候補薬となる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｈｅｇｙｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８３（３）：５９５－９９

【非特許文献2】Ｋｉｍら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０８（１）：１－８

【非特許文献3】Ｓｔｏｂａｒｔら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ８６（９）：４８０１－１０

【非特許文献4】Ａｎａｎｄら，２００３．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００（５６２６）：１７６３－６７

【非特許文献5】Ｂａｃｏｎら，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６４（１３）：１２０７－１７

【非特許文献6】Ｒｉｖａら，Ｎａｔｕｒｅ，５８６：１１３－１１９

【非特許文献7】Ｆｕら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１（１）：４４１７

【非特許文献8】Ｐｅｄｅｒｓｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｅｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０（４）：３７８－９２

【非特許文献9】Ａｎｓｏｎら，２０２０．ｄｏｉ：１０．２１２０３／ｒｓ．３．ｒｓ－２６３４４／ｖ１

【非特許文献10】Ｂｏｒａｓら，ＢｉｏＲｘｉｖ，２０２０．０９．１２．２９３４９８

【非特許文献11】Ｊｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ ５８２（７８１１）：２８９－９３

【非特許文献12】Ｚｈａｎｇら，２０２０．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６３（９）：４５６２－４５７８

【非特許文献13】Ｚｈｏｕら，ＡＣＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３（５）：８１３－８３４

【発明の概要】

【0009】

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害薬としての活性を有する化合物を提供する。

【0010】

提供されるのは、式（１’）：

【0011】

【化1】

［式中、
Ａは、

【0012】

【化2】

から選ばれ；
Ｑは、ＣＮ又は式：

【0013】

【化3】

の基であり；
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｔ^１はＣＲ^８又はＮであり；
Ｔ^２はＣＲ^７又はＮであり；
Ｔ^３はＣＲ^６又はＮであり；
Ｔ^４はＣＲ^５又はＮであり；
Ｔ^５はＣＲ^４又はＮであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであるか、；又はＲ^１１及びＲ^１２は一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である。

【0014】

本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害薬として使用できる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する疾患又は障害の治療に使用できる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者における慢性基礎疾患又は併存疾患に起因する死亡又は合併症の予防に有用でありうる。そのような慢性基礎疾患又は併存疾患は、例えば、高血圧、肥満、慢性肺疾患（ＴＢ、喘息及び嚢胞性線維症）、糖尿病及び心血管疾患（冠動脈心疾患、先天性心疾患及び心不全）などでありうる。本発明の化合物は医薬の製造に使用できる。本化合物又は医薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏが関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。本化合物又は医薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルスに感染した患者における慢性基礎疾患又は併存疾患の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。

【0015】

本発明の化合物は、単剤として又は一つもしくは複数の追加の医薬と組み合わせて使用するためのものでありうる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はそれに関連する疾患もしくは症状の治療に有用でありうる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は新規化合物に関する。本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏの阻害薬としての新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏの阻害薬として使用するための医薬の製造における新規化合物の使用にも関する。本発明はさらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関連ウイルス又はそれに関連する疾患もしくは症状の治療に有用でありうる化合物、組成物及び医薬にも関する。

【0017】

提供されるのは、式（１’）：

【0018】

【化4】

［式中、
Ａは、

【0019】

【化5】

から選ばれ；
Ｑは、ＣＮ又は式：

【0020】

【化6】

の基であり；
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｔ^１はＣＲ^８又はＮであり；
Ｔ^２はＣＲ^７又はＮであり；
Ｔ^３はＣＲ^６又はＮであり；
Ｔ^４はＣＲ^５又はＮであり；
Ｔ^５はＣＲ^４又はＮであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであるか、；又はＲ^１１及びＲ^１２は一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である。

【0021】

また、提供されるのは、式（１ｂ）：

【0022】

【化7】

［式中、
Ｑは、ＣＮ又は式：

【0023】

【化8】

の基であり；
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成し；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である。

【0024】

また、提供されるのは、式（１ｃ）：

【0025】

【化9】

［式中、Ｚ、Ｑ、Ｘ、Ｌ、Ｔ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物又はその塩である。

【0026】

また、提供されるのは、式（１）：

【0027】

【化10】

［式中、
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^１は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３であり；
ここで、Ｒ^１が１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基である場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である］の化合物又はその塩である。

【0028】

提供されるのは、式（１ｉ）：

【0029】

【化11】

［式中、
Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
ＹはＯ又はＮＯＲ^１６であり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３であるか、又はＺは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３であり；
Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－であり；
Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈであるか又はＸと一緒になって１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルであり；
ｐ及びｍは、独立に０～３である］の化合物又はその塩である。

【0030】

また、提供されるのは、式（１’ａ）、（１’ai）及び（１’aii）：

【0031】

【化12】

［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0032】

また、提供されるのは、式（１’aa）、（１’aai）及び（１’aaii）：

【0033】

【化13】

［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0034】

また、提供されるのは、式（１ca）、（１cai）及び（１caii）：

【0035】

【化14】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｔ^１、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0036】

また、提供されるのは、式（１caa）、（１caai）及び（１caaii）：

【0037】

【化15】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｔ^１、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0038】

また、提供されるのは、式（１a）、（１ai）及び（１aii）：

【0039】

【化16】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0040】

また、提供されるのは、式（２a）、（２ai）及び（２aii）：

【0041】

【化17】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0042】

また、提供されるのは、式（３a）、（３ai）及び（３aii）：

【0043】

【化18】

［式中、Ｚ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0044】

また、提供されるのは、式（３b）、（３bi）及び（３bii）：

【0045】

【化19】

［式中、
ＹはＯ又はＮＯＨであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－又は－Ｏ－ＣＨ_２－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－４飽和炭化水素基であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ又はハロである］の化合物及びその塩である。

【0046】

また、提供されるのは、式（３c）、（３ci）及び（３cii）：

【0047】

【化20】

［式中、
ＹはＯ又はＮＯＨであり；
Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環であるか、又はＺは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－又は－Ｏ－ＣＨ_２－であり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－４飽和炭化水素基であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ又はハロである］の化合物及びその塩である。

【0048】

また、提供されるのは、式（４a）、（４ai）及び（４aii）：

【0049】

【化21】

［式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0050】

また、提供されるのは、式（５a）及び（５ai）：

【0051】

【化22】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0052】

また、提供されるのは、式（６a）及び（６ai）：

【0053】

【化23】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0054】

また、提供されるのは、式（７a）及び（７ai）：

【0055】

【化24】

［式中、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0056】

また、提供されるのは、式（８a）及び（８ai）：

【0057】

【化25】

［式中、Ｘ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0058】

また、提供されるのは、式（９a）、（９ai）及び（９b）：

【0059】

【化26】

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0060】

また、提供されるのは、式（２av）～（９bv）：

【0061】

【化27-1】

【0062】

【化27-2】

【0063】

【化27-3】

【0064】

【化27-4】

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］の化合物及びその塩である。

【0065】

本明細書中の化合物において、ＱはＣＮでありうる。Ｑは式：

【0066】

【化28】

の基でありうる。

【0067】

Ｑは、

【0068】

【化29】

からなる群から選ぶことができる。

【0069】

Ｑは、

【0070】

【化30】

でありうる。Ｑは、

【0071】

【化31】

でありうる。

【0072】

本明細書中の化合物において、Ａは、

【0073】

【化32】

［式中、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］から選ぶことができる。

【0074】

Ａは、

【0075】

【化33】

［式中、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、本明細書中に定義の通り］から選ぶことができる。

【0076】

Ａは、

【0077】

【化34】

から選ぶことができる。

【0078】

本明細書中の化合物において、Ｔ^１はＣＲ^８又はＮでありうる。Ｔ^１はＣＲ^８でありうる。Ｔ^１はＮでありうる。

【0079】

本明細書中の化合物において、Ｔ^２はＣＲ^７又はＮでありうる。Ｔ^２はＣＲ^７でありうる。Ｔ^２はＮでありうる。

【0080】

本明細書中の化合物において、Ｔ^３はＣＲ^６又はＮでありうる。Ｔ^３はＣＲ^６でありうる。Ｔ^３はＮでありうる。

【0081】

本明細書中の化合物において、Ｔ^４はＣＲ^５又はＮでありうる。Ｔ^４はＣＲ^５でありうる。Ｔ^４はＮでありうる。

【0082】

本明細書中の化合物において、Ｔ^５はＣＲ^４又はＮでありうる。Ｔ^５はＣＲ^４でありうる。Ｔ^５はＮでありうる。

【0083】

本明細書中の化合物において、Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基であるか又はＸはＲ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成する。Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和又は不飽和炭化水素基でありうる。Ｘは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい分枝Ｃ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルケニル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい－ＣＨ_２－Ｃ_３－５シクロアルキル又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい－ＣＨ_２－Ｃ_３－５シクロアルケニルでありうる。Ｘは、Ｃ_１－６アルキル又は分枝Ｃ_１－６アルキルでありうる。Ｘは、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、イソブチル、ネオペンチル、－ＣＨ_２－シクロブチル、シクロブチルメチル、－ＣＨ_２－シクロプロピル、シクロプロピルメチル、－ＣＨ_２－ジフルオロシクロブチル、－ＣＨ_２－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、－ＣＨ_２－シクロペンテニルからなる群から選ぶことができる。Ｘは－ＣＨ_２－シクロプロピルでありうる。Ｘはシクロプロピルメチルでありうる。

【0084】

Ｘは、Ｒ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成することができる。Ｘは、Ｒ^９と一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいシクロブチル環を形成することができる。Ｘは、Ｒ^９と一緒になって、１～３個のメチル基で置換されていてもよいシクロブチル環を形成することができる。

【0085】

Ｘは、Ｒ^９と一緒になって、

【0086】

【化35】

を形成することができる。

【0087】

Ｘは、

【0088】

【化36】

からなる群から選ぶことができる。

【0089】

Ｘは、

【0090】

【化37】

でありうる。Ｘは、

【0091】

【化38】

でありうる。

【0092】

本明細書中の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ又はＸと一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル環を形成する。Ｒ^９はＨでありうる。Ｒ^９は、Ｘと一緒になって、１～３個のフッ素原子又は１～３個のＣ_１－３アルキル基で置換されていてもよいシクロブチル環を形成することができる。Ｒ^９は、Ｘと一緒になって、１～３個のメチル基で置換されていてもよいシクロブチル環を形成することができる。Ｒ^９は、Ｘと一緒になって、

【0093】

【化39】

を形成することができる。

【0094】

本明細書中の化合物において、Ｚはオキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい５－又は６－員のヘテロサイクリック環でありうる、Ｚは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキルでありうる、Ｚは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^１３でありうる、Ｚは－（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^１３でありうる。Ｚは、オキソ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいピロリジン環でありうる。Ｚは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいピロリドン環でありうる。Ｚは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい２－ピロリドン環でありうる。Ｚは２－ピロリドン環でありうる。Ｚは、ピロリドン、シクロペンタン、シクロプロパン、ピリジン、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２及びピラゾールからなる群から選ぶことができる。Ｚはピロリドンでありうる。Ｚは２－ピロリドンでありうる。

【0095】

Ｚは、

【0096】

【化40】

からなる群から選ぶことができる。

【0097】

Ｚは、

【0098】

【化41】

でありうる。Ｚは、

【0099】

【化42】

でありうる。

【0100】

本明細書中の化合物において、ｐは０～３でありうる。ｐは、０、１、２又は３でありうる。ｐは０でありうる。ｐは１でありうる。ｐは２でありうる。ｐは３でありうる。

【0101】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。

【0102】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１３は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１３はＨ又はメチルでありうる。Ｒ^１３はＨでありうる。

【0103】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１４は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１４はＨ又はメチルでありうる。Ｒ^１４はＨでありうる。

【0104】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１５は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１５はＨ又はメチルでありうる。Ｒ^１５はＨでありうる。

【0105】

本明細書中の化合物において、ＹはＯ又はＮＯＲ^１６でありうる。ＹはＯでありうる。ＹはＮＯＲ^１６でありうる。ＹはＮＯＨでありうる。

【0106】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１６は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである。Ｒ^１６はＨでありうる。

【0107】

本明細書中の化合物において、Ｌは、－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－、－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－及び－Ｏ－ＣＨＲ^１１－から選ばれる連結基である。Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＦ_-３）－、－ＯＣＨ_２－、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）－又は

【0108】

【化43】

でありうる。Ｌは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）－又は－ＯＣＨ_２－でありうる。Ｌは－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－でありうる。Ｒ^１及びＲ^１ａが両方ともＨである場合、Ｌは－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－でありうる。Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－でありうる（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）。Ｒ^１及びＲ^１ａが両方ともＨである場合、Ｌは－Ｏ－ＣＨＲ^１１－でありうる。Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは－Ｏ－ＣＨＲ^１１－でありうる（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）。

【0109】

Ｌは、

【0110】

【化44】

からなる群から選ぶことができる。

【0111】

特に明記されない限り、本明細書中に定義のＬ基は、分子の残り部分へのそれらの結合点に関して、いずれかの可能な配向を取ることができる。例えば、Ｌが－ＯＣＨ_２－と定義される場合、実施例８２と９１が含まれ、Ｌが－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＦ_３）－と定義される場合、実施例８６と８８が含まれる（表１）。

【0112】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうるか；又はＲ^１１及びＲ^１２は一緒になってシクロプロピル環を形成しうる。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうるか；又はＲ^１１及びＲ^１２は一緒になってシクロプロピル環を形成しうる。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に、Ｈ、メチル、エチル又は－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈでありうる。Ｒ^１１は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１１は、Ｈ、メチル、エチル又は－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈでありうる。Ｒ^１２は、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^１５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル又は－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈでありうる。Ｒ^１１は、Ｒ^１２と一緒にシクロプロピル環を形成しうる。Ｒ^１２は、Ｒ^１１と一緒にシクロプロピル環を形成しうる。Ｒ^１１は、Ｒ^１２と一緒にシクロプロピル環を形成しうる。Ｒ^１２は、Ｒ^１１と一緒にシクロプロピル環を形成しうる。

【0113】

本明細書中の化合物において、ｍは０～３でありうる。ｍは、０、１、２又は３でありうる。ｍは０でありうる。ｍは１でありうる。ｍは２でありうる。ｍは３でありうる。ｐ及びｍは、独立に０～３でありうる。

【0114】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成できる。Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい分枝Ｃ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｃ_１－６アルキル、分枝Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１及びＲ^１ａは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ－ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル及び－ＣＨ_２－シクロプロピルから独立に選ぶことができる。Ｒ^１及びＲ^１ａは両方ともＨでありうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒に、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒に３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にアジリジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にアゼチジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にピロリジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にピペリジン環を形成しうる。

【0115】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい分枝Ｃ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、分枝Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ－ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル及び－ＣＨ_２－シクロプロピルから選ぶことができる。Ｒ^１はＨでありうる。Ｒ^１はシクロプロピルでありうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒に、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒に３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にアジリジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にアゼチジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にピロリジン環を形成しうる。Ｒ^１はＲ^１ａと一緒にピペリジン環を形成しうる。

【0116】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１ａは、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基であるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１ａは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい分枝Ｃ_１－６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１ａは、Ｃ_１－６アルキル、分枝Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル又は－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルでありうる。Ｒ^１ａは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ－ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル及び－ＣＨ_２－シクロプロピルから選ぶことができる。Ｒ^１ａはＨでありうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒に、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒に３～６－員の飽和環を形成しうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒にアジリジン環を形成しうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒にアゼチジン環を形成しうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒にピロリジン環を形成しうる。Ｒ^１ａはＲ^１と一緒にピペリジン環を形成しうる。

【0117】

Ｒ^１及びＲ^１ａが一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成する場合、任意の追加のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びそれらの酸化形から選ばれうる。

【0118】

Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ又は

【0119】

【化45】

からなる群から選ばれうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒になって、基ＮＲ^１Ｒ^１ａが

【0120】

【化46】

であるような環を形成しうる。

【0121】

Ｒ^１は、Ｈでありうるか又は

【0122】

【化47】

からなる群から選ぶことができる。

【0123】

Ｒ^１ａは、Ｈでありうるか又は

【0124】

【化48】

からなる群から選ぶことができる。

【0125】

本明細書中の化合物において、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである。Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｈ、メチル又はＣＨ_２ＣＦ_３でありうる。Ｒ^２及びＲ^３はＨでありうる。Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はＨでありうる。

【0126】

本明細書中の化合物において、Ｒ^２は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^２はＨでありうる。Ｒ^１及びＲ^２は両方ともＨでありうる。

【0127】

本明細書中の化合物において、Ｒ^３は、Ｈ又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルでありうる。Ｒ^３は、Ｈ、メチル又はＣＨ_２ＣＦ_３でありうる。Ｒ^３はＨでありうる。

【0128】

本明細書中の化合物において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルである。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ、ハロ、ＣＯ_２Ｒ^１４又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから独立に選ぶことができる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８ は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから独立に選ぶことができる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから独立に選ぶことができる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＯ_２Ｈから独立に選ぶことができる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はＨでありうる。Ｒ^４はＦであり得、Ｒ^５はＨであり得、Ｒ^６はＣｌであり得、そしてＲ^７及びＲ^８はＨでありうる。

【0129】

Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから選ぶことができる。Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^４はＨでありうる。

【0130】

Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから選ぶことができる。Ｒ^５は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^５はＨでありうる。

【0131】

Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから選ぶことができる。Ｒ^６は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^６はＨでありうる。

【0132】

Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから選ぶことができる。Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^７はＨでありうる。

【0133】

Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＯＲ^１４、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯＮＨＲ^１４、ＯＳＯ_２Ｒ^１４、ＰＯ（Ｒ^１４）_２、ＳＦ_５又は１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－３アルキルから選ぶことができる。Ｒ^８は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＳＦ_５及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｈから選ぶことができる。Ｒ^８はＨでありうる。

【0134】

本明細書中の化合物において、部分Ａは、

【0135】

【化49-1】

【0136】

【化49-2】

からなる群から選ぶことができる。

【0137】

本明細書中の化合物において、部分

【0138】

【化50】

は、

【0139】

【化51】

からなる群から選ぶことができる。

【0140】

本明細書中の化合物において、Ｒ^１及びＲ^１ａが同時にＨであることはない場合、Ｌは、
－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－；
－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）；
又は－Ｏ－ＣＨＲ^１１－（Ｒ^３がＨでない場合、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）
である。

【0141】

Ｌが－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。

【0142】

Ｌが－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは両方ともＨでありうる。

【0143】

Ｌが－ＣＨＲ^１１－ＣＨＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる。

【0144】

Ｌが－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる（ただし、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）。

【0145】

Ｌが－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは両方ともＨでありうる。

【0146】

Ｌが－ＣＲ^１１＝ＣＲ^１２－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる（ただし、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が同時にＨであることはない場合）。

【0147】

Ｌが－Ｏ－ＣＨＲ^１１－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる（ただし、Ｒ^３がＨでない場合、又はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）。

【0148】

Ｌが－Ｏ－ＣＨＲ^１１－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは両方ともＨでありうる。

【0149】

Ｌが－Ｏ－ＣＨＲ^１１－である化合物の場合、Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１－６飽和炭化水素基でありうるか、又はＲ^１及びＲ^１ａは一緒に連結して、追加のヘテロ原子を含有していてもよい３～６－員の飽和環を形成しうる（ただし、Ｒ^３がＨでない場合、又はＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８の二つ以上がＨでない場合）。

【0150】

本化合物は、表１に示されているような実施例１～９３のいずれか一つ又はそれらの塩から選ぶことができる。

【0151】

本化合物は、
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
ベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロプロピル－２－オキソブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロペンチル－２－オキソブタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４－メチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－エチル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－Ｎ－エチル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
ベンジル （（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート；
Ｎ－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）プロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロブチルプロパンアミド）－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド；
（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フェニルペンタンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フェニルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（５－クロロピリジン－２－イル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（アゼチジン－１－イル）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－３－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２－クロロ－４－シアノフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（ （Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
３－クロロ－４－（（３Ｒ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）フェニル メタンスルホネート；
３－クロロ－４－（（３Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－３－イル）フェニル メタンスルホネート；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（ジメチルホスホリル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（ジメチルホスホリル）フェニル）ペンタンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｅ）－３－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファネイル(sulfaneyl)）フェニル）アクリルアミド）ペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）ペンタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－２－シアノフェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（２－クロロ－４－シアノフェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
２，４－ジクロロベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
４－クロロ－２－フルオロベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（Ｓ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（Ｒ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル （（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－ベンジル－３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ベンジル－３，３，３－トリフルオロプロパンアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（２－（２，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｒ）－２－（２，４－ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド；
又はそれらの塩からなる群から選ぶことができる。

【0152】

本発明の化合物はプロドラッグの形態で提供されてもよい。“プロドラッグ”とは、例えば、インビボで生物学的に活性な本発明の化合物に変換される任意の化合物を意味する。例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル又はリン酸エステルである（例えば、生理学的に許容可能な代謝的に不安定なエステル）。代謝時にエステル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）又はリン酸エステル基（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２－ＯＲ）は切断されて活性薬物が得られる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中に存在するヒドロキシル基を、適切な場合、親化合物中に存在する任意のその他の反応基を事前保護してエステル化し、その後必要であれば脱保護することによって形成できる。活性化合物中に存在する他の官能基、例えばアミド基又はアミノ基もプロドラッグの形成に使用できる。また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じる、又は更なる化学反応によって活性化合物をもたらす化合物を生じる（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合のように）。例えば、プロドラッグは糖誘導体又はその他のグリコシドコンジュゲートのこともあれば、又はアミノ酸エステル誘導体のこともある。

【0153】

そこで、提供されるのは、本明細書中に定義された化合物のプロドラッグであって、該化合物は、生理学的条件下で変換されてヒドロキシル基、アミド基又はアミノ基を形成できる官能基を含有する。適切なプロドラッグは、例えば、基Ｚが、インビボで切断されて活性化合物を放出する基で官能化されている化合物などでありうる。

【0154】

例えば、本化合物のプロドラッグにおいて、Ｚは、基：

【0155】

【化52】

でありうる。式中、Ｒ^Ｐは、インビボで切断されて、Ｚが

【0156】

【化53】

である化合物を提供できる任意の基である。

【0157】

Ｒ^Ｐは、

【0158】

【化54】

から選ぶことができる。

【0159】

例えば、化合物のプロドラッグにおいて、Ｚは

【0160】

【化55】

から選ばれうる。

【0161】

更なる態様には、本発明の化合物又はその塩又は本発明の化合物を含む医薬組成物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害薬としての使用が含まれる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害薬として使用できる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏと関連する疾患又は障害の治療に使用できる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者における慢性基礎疾患又は併存疾患に起因する死亡又は合併症の予防に有用でありうる。そのような慢性基礎疾患又は併存疾患は、例えば、高血圧、肥満、慢性肺疾患（ＴＢ、喘息及び嚢胞性線維症）、糖尿病及び心血管疾患（冠動脈心疾患、先天性心疾患及び心不全）などでありうる。本発明の化合物は医薬の製造に使用できる。本化合物又は医薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏが関与する疾患又は障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。本化合物又は医薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者における慢性基礎疾患又は併存疾患の治療、予防、改善、制御又はリスク低減に使用するためのものでありうる。

【0162】

本発明の化合物は、単剤として又は一つもしくは複数の追加の医薬と組み合わせて使用するためのものでありうる。本発明の化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はそれに関連する疾患もしくは症状の治療に有用でありうる。

【0163】

本明細書中に提供されている通り、本明細書に記載の化合物又はその塩、及び本明細書に記載の組成物は、本明細書に開示された疾患及び障害のいずれかを治療するための薬剤と共に投与できる。

【0164】

定義
本願においては、別段の指示がない限り、下記の定義が適用される。

【0165】

本明細書中で使用されている用語“ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏ阻害薬”は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：Ｍｐｒｏに結合し、その機能を調節する任意の化合物を指す。

【0166】

式（１ｂ）の化合物を含む本明細書中に記載の化合物のいずれかの使用に関連して、“治療”という用語は、問題の疾患又は障害に罹患している、又は罹患するリスクがある、又は潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物を投与する何らかの形態の介入を記載するために使用される。従って、用語“治療”は予防的(preventative,prophylactic)治療と、疾患又は障害の測定可能な又は検出可能な症状が呈示されている場合の治療の両方をカバーする。

【0167】

用語“有効治療量”(例えば、疾患又は状態の治療法に関連して）は、所望の治療効果を生ずるために有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛の場合、有効治療量は、所望レベルの疼痛緩和を提供するのに足る量である。所望レベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全除去又は疼痛の重症度の軽減でありうる。

【0168】

“二環式”、“炭化水素”、“複素環式（ヘテロサイクリック）”、“炭素環式”、“アルキル”、“シクロアルキル”及び“ハロ”などの用語は、別段の指示がない限り、すべてそれらの従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義のような）で使用されている。任意の基に適用される“置換されていてもよい”とは、前記基が、所望であれば、同じでも又は異なっていてもよい一つ又は複数の置換基で置換されうることを意味する。

【0169】

記載されている任意の化合物がキラル中心を有する限り、本発明は、そのような化合物のすべての光学異性体にまで及び、それがラセミ化合物の形態であるか又は分割されたエナンチオマーの形態であるかを問わない。本明細書中に記載されている発明は、開示化合物のいずれかのすべての結晶形、溶媒和物及び水和物に関する（どのように製造されても）。本明細書中に開示された任意の化合物がカルボン酸又はアミノ基などの酸又は塩基中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形は本発明に包含される。製薬学的用途の場合、その塩は薬学的に許容可能な塩と見なされるべきである。

【0170】

言及されうる塩又は薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は従来手段によって形成できる。例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基形を、１当量以上の適当な酸又は塩基と、任意に溶媒中、又は塩が不溶性の媒体中で反応させた後、前記溶媒又は前記媒体を標準技術を用いて（例えば、真空下で、凍結乾燥により、又はろ過により）除去することによる。塩は、塩の形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによって製造することもできる。

【0171】

薬学的に許容可能な塩の例は、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、及びナトリウム、マグネシウム、カリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩を含む。

【0172】

酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えばＬ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、樟脳－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えばＤ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）－Ｌ－乳酸及び（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸と形成される酸付加塩を含む。

【0173】

化合物の任意の溶媒和物及びそれらの塩も包含される。好適な溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容可能な溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ぶ）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドなどである。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することによって製造できる。溶媒和物が任意の所与の場合に形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線結晶構造解析などの周知の標準的な技術を用いて分析に付すことによって決定できる。

【0174】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物でありうる。特別な溶媒和物は水和物であり得、水和物の例は、半水和物、一水和物及び二水和物を含む。溶媒和物ならびにその製造及び特徴付けに使用される方法のより詳細な解説については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、出版ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ，米国インディアナ州ウェストラファイエット、１９９９、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３参照。

【0175】

本発明の文脈において、用語“医薬組成物”は、活性薬を含み、追加的に一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体も含む組成物を意味する。前記組成物はさらに、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選ばれる成分も含有しうる。前記組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液を含む液体製剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、エマルション剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態をとりうる。

【0176】

本発明の化合物は一つ又は複数の同位体置換を含有していてもよく、特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃならびに^１６Ｏ及び^１８Ｏをそれらの範囲内に含む。同様に、特定の官能基への言及も、文脈上別の指示がない限り、同位体変化をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基又はメトキシ基などのアルコキシ基への言及も、例えば、全５個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）又は全３個の水素原子がジュウテリウム同位体形であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、基内の１個又は複数個の水素原子がジュウテリウム又はトリチウム同位体の形態である変化をカバーする。同位体は放射性でも又は非放射性でもよい。

【0177】

治療用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。特定の状況に対する適正な用量の決定は当該技術分野の技能の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、用量は、状況下での最適効果に到達するまで少しずつ増量される。便宜上、総日用量は、所望であれば、その一日の中で分割し、分割量で投与されてもよい。

【0178】

化合物の有効量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質、ならびに特定の化合物及びその投与経路に応じて変動する。適切な投与量の選択は、過度の負担なく当業者の能力の範囲内である。一般に、日用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えばヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。

【0179】

医薬製剤
活性化合物は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供するのが好ましい。

【0180】

そこで、本発明の一部の態様において、本発明の少なくとも一つの化合物と共に少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0181】

薬学的に許容可能な賦形剤（一つ又は複数）は、例えば、担体（例えば、固体、液体又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤；溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、造粒剤、バインダ、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延(retarding又はdelaying)ポリマー又はワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤及び抗菌剤、抗酸化剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、フレーバー剤、甘味剤、色素、可塑剤、味マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用される任意のその他の賦形剤から選ぶことができる。

【0182】

本明細書中で使用されている用語“薬学的に許容可能な”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症なしに対象（例えばヒト対象）の組織と接触させて使用するのに適切な、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。各賦形剤も、製剤のその他の成分とも適合性があるという意味において“許容可能”でなければならない。

【0183】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は公知技術に従って製剤化できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ペンシルベニア州イーストン）参照。本医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、髄腔内、皮下、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、口腔内、眼内、耳内、直腸内、膣内、又は経皮投与に適切な任意の形態でありうる。

【0184】

経口投与に適切な医薬剤形は、錠剤（コーティング錠又は非コーティング錠（素錠））、カプセル剤（硬質又は軟質シェル）、カプレット剤、ピル剤、トローチ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁液剤、舌下錠、ウェハース剤又はバッカル（口内）パッチのようなパッチ剤などである。

【0185】

本組成物は錠剤組成物又はカプセル剤組成物でありうる。錠剤組成物は、単位用量の活性化合物と共に、不活性希釈剤又は担体、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトールなどの糖又は糖アルコール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びコーンスターチなどのデンプンを含有できる。錠剤は、結合剤及び顆粒化剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアリン酸塩）、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えばクエン酸塩／炭酸水素塩混合物のような標準成分も含有しうる。そのような賦形剤は周知であるので、本明細書で詳細に解説する必要はない。

【0186】

錠剤は、薬物を、胃液に接触するとすぐに放出するか（即時放出錠）又は長時間にわたってもしくはＧＩ管の特定領域で制御された様式で放出する（制御放出錠）ように設計することができる。

【0187】

本医薬組成物は、典型的にはおよそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば上記定義のような）又はそのような賦形剤の組合せとを含む。好ましくは、本組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容可能な賦形剤又は賦形剤の組合せとを含む。本医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくはおよそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤又はカプセル剤の形態などの単位剤形でありうる。

【0188】

錠剤及びカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／又は増量剤（投薬量に応じて）を含有しうる。それらは、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダ、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の色素も含有しうる。徐放性錠剤はさらに、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマー（投薬量に応じて）を含有することになろう。錠剤又はカプセル剤のフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の色素、及び／又は０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0189】

本組成物は非経口組成物でありうる。非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、及び／又は０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を含有する（用量に応じて、及び凍結乾燥されている場合）。筋肉内デポ製剤は０～９９％（ｗ／ｗ）のオイルも含有しうる。

【0190】

医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスターパックに治療の全コースを含有する“患者パック(patient packs)”にして患者に提供されてもよい。

【0191】

本発明の化合物は、一般的に単一剤形中に提供され、従って典型的には所望の生物活性レベルを提供するのに足る化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内で化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、又は１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0192】

経口組成物の場合、単位剤形は１ミリグラム～２グラム、さらに典型的には１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有しうる。

【0193】

活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒト又は動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに足る量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医師が決定できる。

【0194】

本化合物は、他の薬剤、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者の治療に使用される他の薬剤と並行して投与できる。本化合物は、ｃｙｐＰ４５０媒介性の代謝を遮断することが知られているＨＩＶ薬、例えばリトナビル又はロピナビル／リトナビルの組合せと共投与することができる。

【実施例】

【0195】

次に、本発明を表１に示された下記実施例を参照しながら非制限的に説明する。

【0196】

【表1-1】

【0197】

【表1-2】

【0198】

【表1-3】

【0199】

【表1-4】

【0200】

【表1-5】

【0201】

【表1-6】

【0202】

【表1-7】

【0203】

【表1-8】

【0204】

【表1-9】

本発明の化合物の製造
本発明の一部の化合物及びその誘導体又は合成中間体は、当業者に公知の合成法に従って製造することができる。一部の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。本発明の特定の化合物は、以下に記載の方法に従って製造できる。

【0205】

本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、図１の経路を含む経路によって製造できる。下記経路に含まれている変換のような多くの標準的変換、及び同じ変換を実施するために使用できる他の変換についての詳細は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９４）又は“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第４版，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９２）などの標準的な参考書に見出すことができる。

【0206】

α－アミノ酸のエステル誘導体、例えばメチルエステルα－アミノ酸誘導体は、市販されているか、又は以下の「中間体の合成」及び「実施例の合成」のセクションに詳述されている変換を含む当業者に公知の標準的変換によって製造することができる。α－アミノ酸のエステル誘導体をカルボン酸とカップリングさせると対応するアミド誘導体を得ることができる（経路１、工程ｉ）。アミドカップリング反応条件は、典型的には、カップリング剤（一つ又は複数）、例えば、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）又はＨＡＴＵを、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ_３Ｎなどの適切な塩基と共に、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中で、典型的には室温で使用する。あるいは、α－アミノ酸のエステル誘導体をカルバモイルクロリド、例えばベンジルカルボノクロリダートと、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中、典型的には室温でカップリングさせて、カルバメート誘導体を形成させることもできる。アミド又はカルバメート形成の生成物中に存在するエステル官能基は、次に、酸性又は塩基性条件下、例えば水酸化リチウム一水和物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、１，４－ジオキサン又はＨ_２Ｏなどの溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中で、典型的には室温で用いて加水分解できる（経路１、工程ii）。加水分解によって生成したカルボン酸は、次にα－アミノ酸のエステル誘導体と、上記のようなアミドカップリング条件下で反応させることができる（経路１、工程iii）。エステル官能基は、標準的な還元条件を用いて、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ及び溶媒の組合せなどの適切な溶媒中、典型的には室温で使用して、第一アルコールに還元することができる（経路１、工程iv）。第一アルコールからアルデヒドへの酸化は、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）などの酸化剤を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ、又はこれらの溶媒の混合物などの適切な溶媒中、典型的には室温で使用して実施することができる（経路１、工程ｖ）。アルデヒド生成物は、Ｅｔ_３Ｎなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、典型的には室温でアセトンシアノヒドリンと反応させて、１－シアノ－１－ヒドロキシ誘導体を得ることができる（経路１、工程vi）。シアノ基は、標準条件下、例えば、過酸化水素水を炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、典型的には室温で使用して加水分解することができる。上で詳述したような条件を用いる最終酸化工程（経路１、工程ｖ）を用いて本発明の化合物を合成することができる（経路１、工程viii）。

【0207】

本発明の更なる化合物は、本発明の他の化合物から合成できる。例えば、化合物のケト－アミド官能基のケトン基を、求核試薬、例えば塩酸ヒドロキシルアミンと、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中、高温、例えば７０℃で反応させればよい（経路２）。

【0208】

更なる経路において、本発明の化合物は、経路１の工程ｉ）～ｖ）から得られるアルデヒド中間体から製造することもできる。アルデヒドは、イソシアネート、例えばアルキルイソシアネートと、酢酸の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、典型的には室温で反応させることができる（経路２、工程ｉ）。この工程の１－アセトキシ－１－アルキルアミド生成物の酢酸基は、上に記載したような条件下で（経路１、工程ii）加水分解でき、１－ヒドロキシ－１－アルキルアミド生成物を得ることができる（経路３、工程ii）。上に詳述したような条件を用いる最終酸化工程（経路１、工程ｖ）を用いて本発明の化合物を合成することができる（経路１、工程viii）。

【0209】

更なる経路において、本発明の化合物は、経路１の工程ｉ）～ｖ）から得られるアルデヒド中間体から製造することもできる。アルデヒドは、塩酸ヒドロキシルアミンと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中、高温、例えば７０℃で反応させることができる（経路４、工程ｉ）。得られたオキシムの脱水、例えばメチル Ｎ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（バージェス試薬）などの脱水剤を用いる脱水を使用することにより、本発明の化合物を合成することができる（経路４、工程ii）。

【0210】

一般的手順
調製経路が含まれていない場合、当該中間体は市販品である。市販試薬は更なる精製をせずに利用した。室温（ｒｔ）はおよそ２０～２７℃を指す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ機器を用い、３００又は４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値はテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）値で表される。ＮＭＲシグナルの多重度については以下の略語が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚで測定されたＪ値として記載する。ＮＭＲ及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正された。反応をモニターするためのＴＬＣは、固定相としてシリカゲルを用いて実施されたＴＬＣを指す。

【0211】

ＬＣＭＳ実験は下記条件下で実施された。機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ／６１２５ 四重極 ＭＳＤ ＳＬ（方法Ａ～Ｅすべてと、Ｈ及びＫ）、ＥＬＳＤ検出器（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＰＬ－ＥＬＳ ２１００ ＩＣＥ）、方法ＡのＵＶ不活性化合物に対して使用；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（方法Ａ）、Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（方法Ｂ）、Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（方法Ｃ）、Ｚｏｒｂａｘ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（方法Ｄ）、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（方法Ｅ）、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ（方法Ｈ）、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ、ＣＳＨ(Charged Surface Hybrid)（方法Ｋ）；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ（方法Ａ））、０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（方法Ｂ））、０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（方法Ｃ））、０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．０／１０、６．０／１０（溶媒Ａ＝１ＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水中７７０．１ｍｇのＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（方法Ｄ））、０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．５／１０、７．０／１０（溶媒Ａ＝１ＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水中７９０．１ｍｇのＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（方法Ｅ））、０．０／５、０．２５／５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／５、４．０／５（溶媒Ａ＝１ＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水中７７０．１ｍｇのＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ（方法Ｈ））、０．０／０５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／０５、６．０／０５（溶媒Ａ＝Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中０．１％ｖ／ｖのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ（方法Ｋ））；注入量は通常１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ（方法Ａ～Ｅすべてと、Ｈ及びＫ）；カラム温度２５℃；流速１．５ｍＬ／分（方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｋ）、１．２ｍＬ／分（方法Ｄ、Ｅ）又は０．８ｍＬ／分（方法Ｈ）。実験のセクションのＬＣＭＳデータは下記フォーマット、すなわち質量イオン、リテンションタイムで示される。

【0212】

分析的ＳＦＣ実験は下記条件下で実施された。機器：ＰＩＣ－１０（製造業者ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｎｃ）；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ５μｍ、４．５ｘ２５０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２／４０％共溶媒（メタノール中０．５％イソプロピルアミン）；注入量１５μＬ；流速４ｍＬ／分；カラム温度３５℃。

【0213】

質量指向分取ＨＰＬＣ(Mass directed preparative HPLC)は下記条件下で実施された。機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ。方法Ｂ：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１９ｍｍＸ１５０ｍｍ）、５μｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ）。方法Ｆ：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１９ｍｍＸ１５０ｍｍ）、５μｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０／１０、１０／５０、１２／１００、１６／１００、１８／１０、２０／１０（溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ）。

【0214】

分取ＨＰＬＣは下記条件下で実施された。方法Ｂ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ II シリーズ ＬＣ；カラム：ＹＭＣ Ｅｘｒｓ Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ；グラジエント［時間（分）／溶媒Ａ中Ｂ（％）］：０．０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０（溶媒Ａ Ｈ_２Ｏ中０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ）。

【0215】

略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｒｔ又はＲＴ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー
接頭辞のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－及びｔｅｒｔ－は、それらの通常の意味、すなわちノルマル、セカンダリー、イソ及びターシャリーの意味を持つ。

【0216】

中間体の合成
中間体１：メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩

【0217】

【化56】

工程１：ジメチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（ＣＡＳ番号５９２７９－６０－６、２５０ｇ、０．９０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５００ｍＬ）中懸濁液に、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９９７ｍＬ、１．９９７ｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で１時間撹拌後、ブロモアセトニトリル（７６．５ｍＬ、１．０８６ｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した；出発物質がＴＬＣによるモニターで完全に消失後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２Ｌ）の添加により－７８℃でクエンチングし、その後室温に温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（シアノメチル）ペンタンジオエートを淡黄色ガムとして得た（２０７ｇ、０．６５ｍｏｌ）。反応は５回に分けて５０ｇスケールで実施した。
LCMS (方法C): m/z 337.1 (M+Na), 1.93分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.39 (s, 9H)。

【0218】

工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（シアノメチル）ペンタンジオエート（２０７ｇ、０．６５９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中撹拌懸濁液に０℃でＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（７８．１ｇ、０．３２９ｍｏｌ）を加え、次いで３０分間のあいだＮａＢＨ_４（１４９．６ｇ、３．９５５ｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（３Ｌ）とＨ_２Ｏ（２Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通してろ過し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（２Ｌ）で濯いだ。ろ液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、ブライン溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートを淡黄色固体として得た（９２ｇ、０．３２ｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 187.2 (M+H-100), 1.34分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.33 (s, 9H)。

【0219】

工程３：メチル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、上清層を反応混合物からデカントし、残ったガム状固体物質を真空下で乾燥させて、メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（中間体１、８．５ｇの粗製物、０．０３８ｍｏｌ）を黄色ガムとして得た。これをそれ以上の精製をせずに次の工程で使用した。
LCMS (方法E): m/z 187.3 (M+H), 0.82-1.19分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 4.19 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 1 H), 2.28-2.27 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 1 H), 1.70-1.65 (m, 1H)。

【0220】

実施例の合成
実施例１：３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド

【0221】

【化57】

工程１：メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ番号２０６４３８－３１－５、１７ｇ、０．０９６ｍｏｌ）と（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリル酸（ＣＡＳ番号３１２６９３－５５－３、１６ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加え、次に５０％ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１０１．７ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応塊(reaction mass)をＤＣＭ（１Ｌ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパノエートを白色固体として得た（１８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）。
LCMS (方法D): m/z 326.1 (M+H), 3.07分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H)。

【0222】

工程２：メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパノエート（１８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６．９２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、１．５ＮのＨＣｌを用いておよそｐＨ５に酸性化した後、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパン酸をオフホワイト色固体として得た（１３ｇ、０．０４４ｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 312.0 (M+H), 2.06分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.03 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.30-0.29 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H)。

【0223】

工程３：（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパン酸（１０ｇ、０．０３６５ｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（中間体１、８．５ｇ、０．０３６５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１．７ｍＬ、０．１８２ｍｏｌ）を加え、次にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３４．８ｍＬ、０．０５４ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートをオフホワイト色固体として得た（９．２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 480.2 (M+H), 1.81分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.89 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.28-2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.39-0.38 (m, 2H), 0.10-0.09 (m, 2H)。

【0224】

工程４：メチル （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（９．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アクリルアミドをオフホワイト色固体として得た（６．４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 452.2 (M+H), 1.58分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.90 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.78 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.38-0.37 (m, 2H), 0.11-0.08 (m, 2H)。

【0225】

工程５：（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アクリルアミド（４．５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）アクリルアミドを二つのジアステレオマーの混合物としてオフホワイト色固体として得た（４．４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 450.0 (M+H), 1.78-1.96分時。
キラルSFC分析(方法2): 1.73 & 2.01分(48.8% & 45.0%)
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 0.5H), 8.63 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.50 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 0.5H), 4.20-4.17 (m, 0.5H), 3.21-3.12 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1.5H), 1.91-1.85 (m, 1.5H), 1.69-1.51 (m, 3H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.42-0.39 (m, 2H), 0.10-0.09 (m, 2H)。

【0226】

工程６：（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）アクリルアミド（４．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセトンシアノヒドリン（１．６６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、５０ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）アクリルアミドをオフホワイト色固体として得た（２．７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 450.1 (M-CN), 1.79-1.96分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37-8.07 (m, 2H), 7.60-7.24 (m, 5H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.46-4.22 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.02-1.71 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 4H), 0.71-0.54 (m, 1H), 0.29-0.27 (m, 2H), 0.15-0.09 (m, 2H)。

【0227】

工程７：（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）アクリルアミド（２．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（６．４ｍＬ、５６．６ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）間で分配させた。水性層をさらにＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドをオフホワイト色固体として得た（９６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 495.0 (M+H), 1.78分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.23 (m, 8H), 6.90 (d, J=21.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 4H), 1.60-1.37 (m, 3H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.38-0.37 (m, 2H), 0.11-0.08 (m, 2H)。

【0228】

工程８：３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（９６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（１．２２ｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、５０ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドをオフホワイト色固体として得た（実施例１、４００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 493.1 (M+H), 1.21-1.44分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 0.6H), 7.79-7.71 (m, 0.6H), 7.69-7.66 (m, 1.7H), 7.56-7.42 (m, 3.9H), 7.39-7.36 (m, 0.9H), 6.89 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J=40.8 Hz, 0.7H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 5H), 0.79-0.73 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H)。

【0229】

実施例２：３－（（Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド

【0230】

【化58】

工程１：メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ番号２０６４３８－３１－５、３．３４ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）と桂皮酸（ＣＡＳ番号１４０－１０－３、２．７５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、７７．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０％ＥｔＯＡｃ中Ｔ３Ｐ（１４．７ｍＬ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパノエートをオフホワイト色固体として得た（４．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 274.1 (M+H), 2.10分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 6.75 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J=5.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.16-0.03 (m, 2H)。

【0231】

工程２：メチル （Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパノエート（４．０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．２３ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、１．５ＮのＨＣｌを用いておよそｐＨ５に酸性化した後、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して（Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパン酸をオフホワイト色固体として得た（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法B): m/z 260.0 (M+H), 2.10分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 6.78 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.81-0.81 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 2H), 0.17-0.08 (m, 2H)。

【0232】

工程３～８：実施例２の表題化合物、３－（（Ｓ）－２－シンナムアミド－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）は、工程２の生成物（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）と中間体１（２．０１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から、実施例１に詳述されている手順を用い、工程３～８を経て製造された。
LCMS (方法K): m/z 441.2 (M+H), 1.60-1.71分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.03 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.5H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.16-6.07 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.95-1.53 (m, 5H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H)。

【0233】

実施例３：ベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート

【0234】

【化59】

工程１：メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート（ＣＡＳ番号７３２２３１－４１－３、１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いでベンジルカルボノクロリダート（１．４２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応塊をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエートをオフホワイト色固体として得た（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 278.2 (M+H), 2.39分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40-7.30 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 0.78 (s, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.13-0.10 (m, 1H), 0.02-0.01 (m, 1H)。

【0235】

工程２：メチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエート（１．１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いでＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１４２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でおよそｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパノエートをオフホワイト色固体として得た（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 264.1 (M+H), 1.77分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H), 0.16-0.01 (m, 2H)。

【0236】

工程３～８：実施例３の表題化合物、ベンジル （（２Ｓ）－１－（（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）は、工程２の生成物（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）と中間体１（０．８４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）から、実施例１に詳述されている手順を用い、工程３～８を経て製造された。
LCMS (方法A): m/z 445.1 (M+H), 1.95-2.09分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5.5H), 7.04 (s, 0.5H), 5.08-5.03 (m, 2.5H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.29-1.79 (m, 3H), 1.64-1.40 (m, 4H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 2H), 0.13-0.07 (m, 2H)
実施例４：３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド

【0237】

【化60】

３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（実施例１、０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによるモニターで反応の完了後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、質量指向分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で精製して、実施例４の表題化合物、３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドを異性体混合物として得た（オフホワイト色固体、１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 508.0 (M+H), 2.04分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.98 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.54-7.31 (m, 4H), 6.88 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 2H), 0.12-0.10 (m, 2H)。

【0238】

実施例５：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド

【0239】

【化61】

工程１：（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）アクリルアミド（実施例１、工程５の生成物、４３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＡｃＯＨ（０．０６０ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（０．１２ｍＬ、１．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応塊を真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル酢酸塩をオフホワイト色固体として得た（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 593.2 (M+H), 2.34分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43-8.37 (m, 1H), 8.01-7.84 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 9H), 0.85-0.65 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H)。

【0240】

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル酢酸塩（３００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５２．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドをオフホワイト色固体として得た（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 551.2 (M+H), 2.07分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.29-3.05 (m, 2H), 2.34-2.13 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 10H), 0.79-0.69 (m, 1H), 0.46-0.29 (m, 2H), 0.15 - 0.10 (m, 2H)。

【0241】

工程３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドをオフホワイト色固体として得た（実施例５、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 547.1 (M-H), 2.19-2.62分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.39-1.20 (m, 9H), 0.85-0.70 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H)。

【0242】

実施例６：３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロプロピル－２－オキソブタンアミド

【0243】

【化62】

工程１～６：実施例６の表題化合物、３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロプロピル－２－オキソブタンアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、白色固体）は、（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパン酸（実施例１、工程２の生成物、２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びメチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ番号２０６４３８－３１－５、１．３８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）から、実施例１に詳述されている手順を用い、工程１～６を経て製造された。工程３ではＴＨＦ／ＤＭＳＯ（２：１、１５ｍＬ）を溶媒として使用した。
LCMS (方法C): m/z 450.1 (M+H), 1.79-2.06分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50-8.39 (m, 2H), 8.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 4H), 0.13-0.02 (m, 4H)。

【0244】

実施例７：３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロペンチル－２－オキソブタンアミド

【0245】

【化63】

工程１～６：実施例７の表題化合物、３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパンアミド）－４－シクロペンチル－２－オキソブタンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、オフホワイト色固体）は、（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－３－シクロプロピルプロパン酸（実施例１、工程２の生成物、１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びメチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロペンチルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ番号１１９１９９６－９９－２、０．７９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）から、実施例１に詳述されている手順を用い、工程１～６を経て製造された。工程３ではＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１０：１、２２ｍＬ）を溶媒として使用した。
LCMS (方法C): m/z 478.1 (M+H), 2.00-2.28分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48-8.34 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.05-5.05 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.90-1.44 (m, 11H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H), 0.12-0.07 (m, 2H)。

【0246】

実施例８：３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド

【0247】

【化64】

工程１：メチル （Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノエート塩酸塩（ＣＡＳ番号２０６４３８－３１－５、２．３８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）と３－フェニルプロパン酸（２．０１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．５７ｍＬ、６６．００ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１２．６８ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１００ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパノエートをオフホワイト色固体として得た（２．１２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 276.1 (M+H), 2.04分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 0.78-0.56 (m, 1H), 0.37-0.35 (m, 2H), 0.07-0.01 (m, 2H)。

【0248】

工程２：メチル （Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパノエート（２．１２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．３６８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、１．５ＮのＨＣｌでおよそｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパン酸をオフホワイト色固体として得た（１．９０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。これをそれ以上の精製をせずに使用した。
LCMS (方法H): m/z 262.3 (M+H), 1.50分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 4.25-4.24 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.56-2.31 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 0.81-0.65 (m, 1H), 0.52-0.35 (m, 2H), 0.15-0.09 (m, 2H)。

【0249】

工程３：（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパン酸（１．９０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（中間体１、１．３５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．０５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＡＴＵ（４．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニターで反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）間で分配させた。有機層を分離し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートをオフホワイト色固体として得た（１．２４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 430.3 (M+H), 1.83分時
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 5H), 4.50-4.23 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 3H), 3.25-3.01 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.18 (t, J=9.2 Hz, 2H), 0.75-0.58 (m, 1H), 0.42-0.15 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H)。

【0250】

工程４～８：実施例８の表題化合物、３－（（Ｓ）－３－シクロプロピル－２－（３－フェニルプロパンアミド）プロパンアミド）－２－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（オフホワイト色固体、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）は、工程３の生成物（１．２４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から、実施例１に詳述されている手順を用い、工程４～８を経て製造された。実施例８は、方法Ｂを用いた分取ＨＰＬＣによる精製後に単離された。
LCMS (方法C): m/z 443.1 (M+H), 1.69-1.84分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58-8.46 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 5H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 4H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H)。

【0251】

実施例９：（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド

【0252】

【化65】

工程１：（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリル酸（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタノエート塩酸塩（２．７０ｇ、１３．８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．００ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１０．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）間で分配させた。相を分離し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、５０ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～８％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して精製し、メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタノエートを白色固体として得た（３．３７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 357.8 (M+H), 2.69分時。
¹H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.76 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 9H)。

【0253】

工程２：ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．５９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタノエート（３．３７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮後、得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、１．５ＮのＨＣｌを用いておよそｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタン酸を白色固体として得た（３．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 344.0 (M+H), 2.33分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。

【0254】

工程３：（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（３．１０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート塩酸塩（中間体１、３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７０ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、８．００ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）間で分配させ、有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）と飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエートを淡黄色固体として得た（１．５０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 511.7 (M+H), 2.15分時。

【0255】

工程４：メチル （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノエート（１．５０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いでＮａＢＨ_４（１６６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物をブライン溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミドをオフホワイト色固体として得た（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 484.1 (M+H), 1.68分時。

【0256】

工程５：デス・マーチン・ペルヨージナン（１．５７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド（１．２０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチル－Ｎ－（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ペンタンアミドをオフホワイト色固体として得た（０．７５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 482.2 (M+H), 1.90-2.10分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41-9.38 (m, 1H), 8.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 3H), 1.72-1.49 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 9H)。

【0257】

工程６：ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチル－Ｎ－（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ペンタンアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。７０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配させた。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（１－（ヒドロキシイミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミドをオフホワイト色固体として得た（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 497.1 (M+H), 2.09分時。

【0258】

工程７：メチル Ｎ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（０．０７１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（１－（ヒドロキシイミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）間で分配後、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗材料を、グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、１０ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、次いで質量指向分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製した。純画分を真空下で濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配させた。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、凍結乾燥させて、実施例９の表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミドをオフホワイト色固体として得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 479.1 (M+H), 2.59分時。
キラルSFC分析(方法2): 1.82 & 3.69分(47.6% & 49.1%)。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.78 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 5H), 0.93 (s, 9H)。

【0259】

実施例１０：（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド

【0260】

【化66】

工程１：ＡｃＯＨ（０．１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、続けてイソシアノシクロプロパン（５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチル－Ｎ－（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）ペンタンアミド（実施例９、工程５の生成物、０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１－（シクロプロピルアミノ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル酢酸塩をオフホワイト色固体として得た（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 609.1 (M+H), 1.91分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 9H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H)。

【0261】

工程２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）、続けてＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３９２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、１－（シクロプロピルアミノ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル酢酸塩（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミドをオフホワイト色固体として得た（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法C): m/z 567.1 (M+H), 1.75分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47-8.44 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 5.82-5.63 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 4H), 0.92-0.83 (m, 9H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H)。

【0262】

工程３：デス・マーチン・ペルヨージナン（３９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミド（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。質量指向分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による精製後、純画分を真空下で濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間で分配させた。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、実施例１０の表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（（Ｅ）－３－（２，４－ジクロロフェニル）アクリルアミド）－４，４－ジメチルペンタンアミドを白色固体として得た（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法E): m/z 565.2 (M+H), 2.05-2.23分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73-8.66 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 9H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.59-0.57 (m, 2H)。

【0263】

実施例１１：（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミド

【0264】

【化67】

工程１～８：実施例１１の表題化合物、（２Ｓ）－２－（（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリルアミド）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタンアミドを、上に詳述した手順と類似の手順を用いて白色固体として製造した（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 549.0 (M+H), 1.87-2.04分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73-8.62 (m, 1H), 8.46-8.40 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 9H), 0.66-0.51 (m, 4H)。

【0265】

実施例１２：（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド

【0266】

【化68】

工程１～８：実施例１２の表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミドを、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（９．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 513.3 (M+H), 1.74-1.92分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.66-0.57 (m, 4H)。

【0267】

実施例１３：（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド

【0268】

【化69】

工程１～８：実施例１３の表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミドを、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 513.3 (M+H), 1.78-1.96分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74-8.71 (m, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.20-3.20 (m, 3H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H), 0.89-0.80 (m, 9H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。

【0269】

実施例１４及び１５：（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド及び（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド

【0270】

【化70】

工程１：３－フェニルペンタン酸（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタノエート塩酸塩（３．２９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．８０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１０．６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）間で分配させ、相を分離した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）とブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～１４％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－（３－フェニルペンタンアミド）ペンタノエートをオフホワイト色固体として、ジアステレオマー混合物として得た。

【0271】

該ジアステレオマーを下記方法を用いて分取キラルＳＦＣ精製によって分離した。機器：ＰＩＣ １００（ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０＊３０）ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ中０．５％イソプロピルアミン（８０：２０）；流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；波長：２１０ｎｍ；サイクル時間：４．５分。

【0272】

精製で最初に溶出するピークを「溶出１」と名付け、第二の溶出ピークを「溶出２」と名付けた。分離後、溶出物を真空下で濃縮し、工程１の溶出１生成物（１．０ｇ）と工程１の溶出２生成物（０．８ｇ）を得た。これらは絶対立体化学を決定せずに次の工程で使用した。
工程１、溶出１：
LCMS (方法A): m/z 320.4 (M+H), 2.41分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 0.87-0.84 (m, 9H), 0.75-0.66 (m, 3H)。
工程１、溶出２：
LCMS (方法A): m/z 320.3 (M+H), 2.36分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.75-0.73 (m, 9H), 0.71-0.67 (m, 3H)。

【0273】

工程２～８、実施例１４：表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド又は（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミドを、工程１の溶出１生成物（１．４ｇ）から、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 527.4 (M+H), 1.83-2.00分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 3H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.67-2.67 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 5H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.71-0.60 (m, 7H), 0.59-0.56 (m, 3H)。

【0274】

工程２～８、実施例１５：表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミド又は（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－３－フェニルペンタンアミド）ペンタンアミドを、工程１の溶出２生成物（１．０ｇ）から、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 527.4 (M+H), 1.83-2.00分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73-8.70 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.70-0.66 (m, 11H), 0.53-0.53 (m, 2H)。

【0275】

実施例１６及び１７：（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド及び（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド

【0276】

【化71】

工程１：４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタン酸（２．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）とメチル （Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタノエート塩酸塩（２．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、８．６０ｍＬ、１３．８ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）間で分配させ、相を分離した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）とブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。グラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａ）により、２５ｇのシリカＳＮＡＰカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を用い、石油エーテル中０～１４％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、メチル （Ｓ）－４，４－ジメチル－２－（４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタノエートをオフホワイト色固体として、ジアステレオマー混合物として得た。

【0277】

該ジアステレオマーを下記方法を用いて分取キラルＳＦＣ精製によって分離した。機器：ＰＩＣ １００（ＰＩＣ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）；カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ ２５０＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ（９０：１０）；流速：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；波長：２１０ｎｍ；サイクル時間：５．０分。

【0278】

精製で最初に溶出するピークを「溶出１」と名付け、第二の溶出ピークを「溶出２」と名付けた。分離後、溶出物を真空下で濃縮し、工程１の溶出１生成物（１．０ｇ）と工程１の溶出２生成物（０．８ｇ）を得た。これらは絶対立体化学を決定せずに次の工程で使用した。

【0279】

工程２～８、実施例１６：表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド又は（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミドを、工程１の溶出１生成物（１．０ｇ）から、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 567.3 (M+H), 1.88-2.07分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71-8.70 (m, 1H), 8.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 9H)。

【0280】

工程２～８、実施例１７：表題化合物、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド又は（２Ｓ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチル－２－（（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－フェニルブタンアミド）ペンタンアミドを、工程１の溶出２生成物（０．８ｇ）から、上に詳述した手順と類似の手順を用いてオフホワイト色固体として製造した（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): m/z 567.3 (M+H), 1.86-2.05分時。
¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 0.71 (s, 7H), 0.59-0.56 (m, 6H)。

【0281】

実施例１８～３３は、上に詳述した手順と類似の手順を用いて合成した。

【0282】

生物活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの構築設計
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２－Ｍｐｒｏ（メインプロテアーゼ／３Ｃ様プロテアーゼ、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｐ０ＤＴＤ１）のタンパク質配列の、その自己切断境界までと、その先のＮ末端の５個のアミノ酸残基（Ｐ１グルタミン残基を含む）を、大腸菌(E. coli)発現のためにコドン最適化し、ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ部位を用いてｐＥＴ２６ｂ（Ｍｅｒｃｋ、＃ＵＳ１６９８６２－３）又はｐＧＥＸ６Ｐ１（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１０３５０３５５）ベクターにクローニングした。こうして、発現構築物は、天然ウイルスのＮ末端配列と、Ｐ２’位に代替リシン残基を有し、それにポリヒスチジン（Ｈｉｓ－８）タグが続くＣ末端改変３Ｃプロテアーゼ切断部位（ＬＥＶＬＦＱＧＫ）を特徴とするものになった。

【0283】

タンパク質発現及びタンパク質精製
化学的にコンピテントなＢＬ２１（ＤＥ３）－ＲＩＬ大腸菌（Ａｇｉｌｅｎｔ、＃２３０２４０）細胞を、当該コロナウイルスＭｐｒｏ構築物で形質転換し、適当な抗生物質を補給したＬＢ寒天プレート上３７℃で一晩増殖させた。すべての培養工程は特に明記されない限り３７℃で実施した。掻き取ったコロニーを、１５ｍＬの抗生物質入りＬＢ培地中でおよそ２時間、分光光度計による６００ｎｍでの測定で光学密度（ＯＤ）が２．０を超えないように注意しながら増殖させた。この前培養物を用いて、５００ｍＬの発現培地、すなわちＩＰＴＧ誘導発現のためのＬＢ培地か又は自動誘導スーパーブロス培地（Ｆｏｒｍｅｄｉｕｍ、＃ＡＩＭＳＢ０２１０）のいずれかに接種した。ＬＢ培地では、ＩＰＴＧを最終濃度０．５ｍＭまで添加することにより、０．７～１．０のＯＤで発現が誘導された。培養物をその後１８℃で一晩増殖させた。自動誘導発現では、０．７～１．０のＯＤが観察されたら温度を１８℃に下げ、その後一晩増殖させた。細胞は遠心分離により採集し、使用するまで凍結した。

【0284】

解凍した細胞を再懸濁緩衝液：２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及びＤＮａｓｅ Ｉ（Ｍｅｒｃｋ ＃４７１６７２８００１）中に再懸濁し、超音波処理により溶解した。溶解物（ライセート）を２３，０００ｒｃｆで１５分間４℃で遠心分離することにより清澄化した。上清を５ｍＬのＮｉＮＴＡ樹脂（Ｃｙｔｉｖａ、＃１７－５２４８－０２）に流速０．５ｍＬ／分で導入(load)した。樹脂を２０ｍＭイミダゾールを含有する上と同じ緩衝液で洗浄した。Ｍｐｒｏタンパク質を２５０ｍＭイミダゾールを含有する同じ緩衝液を用いて溶出した。標的タンパク質は、再懸濁緩衝液中Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ７５ １６／６０ｐｇ（ＧＥ、＃ＧＥ２８－９８９３－３３）カラムを用いてさらに精製した。タンパク質の純度はＳＤＳ－ＰＡＧＥによって評価し、質量分析によってアイデンティティを確認した。精製タンパク質は濃縮され、後の使用まで凍結された。

【0285】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ酵素アッセイ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏの活性を、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ベースの酵素アッセイで、ＦＲＥＴ基質Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）－アミドを用いて決定した。簡単に説明すると、５μＬの試験化合物（濃度範囲１００μＭ～０．００１７μＭ）を５μＬの２０ｎＭ（最終濃度）Ｍｐｒｏ酵素と、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．４ｍＭのＥＤＴＡ、及び４ｍＭのＤＴＴと２０％グリセロールを含有するアッセイ緩衝液中３０℃で３０分間プレインキュベートした。反応は、２０μＭ（最終濃度）のＦＲＥＴ基質（Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－Ｅ（Ｅｄａｎｓ）－アミド）１０μＬを添加することによって開始した。反応を１時間インキュベートし、得られた蛍光強度をＳＰＡＲＫ ２０Ｍプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用い、Ｅｘ＝３６０ｎｍ／Ｅｍ＝４９０ｎｍで３０℃で測定した。ボセプレビルを参照標準化合物として使用した。ｐＩＣ_５０及びｐＫｉは４ＰＬ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて決定し、データは平均ｎ＝２±ＳＤとして表した。

【0286】

【表2】

【国際調査報告】