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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-04
(54)【発明の名称】ラルガゾールの構造類似体及び関連化合物の合成
(51)【国際特許分類】
C07D 513/08 20060101AFI20231222BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20231222BHJP
A61K 31/429 20060101ALI20231222BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231222BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20231222BHJP
【ＦＩ】
C07D513/08 CSP
A61K31/439
A61K31/429
A61P35/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023562455
(86)(22)【出願日】2021-12-16
(85)【翻訳文提出日】2023-08-07
(86)【国際出願番号】 US2021063719
(87)【国際公開番号】W WO2022140144
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】63/128,273
(32)【優先日】2020-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】592246587
【氏名又は名称】コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション
(71)【出願人】
【識別番号】523235770
【氏名又は名称】セティヤ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＴＹＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアムズ， ロバート エム．
(72)【発明者】
【氏名】コティ， シヴァナギレディ
(72)【発明者】
【氏名】デ， スバディップ
(72)【発明者】
【氏名】シェルケ， アニル エム．
(72)【発明者】
【氏名】セルボーン， ライアン イー．
(72)【発明者】
【氏名】ヤスダ， ノブヨシ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA03
4C072BB03
4C072CC04
4C072CC05
4C072CC11
4C072CC12
4C072CC16
4C072CC17
4C072EE13
4C072FF07
4C072FF11
4C072FF13
4C072GG07
4C072JJ02
4C072JJ03
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB27
4C086MA01
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
ラルガゾールの構造類似体及びその誘導体を調製する様々な合成方法が開示される。１つの構造類似体は、ラルガゾールのアミドアイソステアである。別の構造類似体は、ラルガゾールのチアゾール環をピリジン部分又はオキサゾール部分で置換する。アルコール官能性を有する大員環類似体を含む、ラルガゾールの構造類似体及びその誘導体を調製する際に得られた様々な中間化合物も開示される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩＩ）の化合物：【化1】
を調製する方法であって、
前記方法が、式（Ｉ）の化合物：
【化2】
をＣ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
【化3】
を形成するステップ、及び
前記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させて、それにより前記式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップを含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物：【化4】
を調製する方法であって、
前記方法が、１つ又は複数の反応において、式（ＩＶ）の化合物：
【化5】
、式（Ｖ）の化合物：
【化6】
、及び式（ＶＩ）の化合物：
【化7】
を反応させるステップを含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、前記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、前記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は前記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、前記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）。
【請求項3】
式（ＩＩＩ）の化合物：【化8】
を調製する方法であって、
前記方法が、式（ＩＩ）の化合物：
【化9】
をＲ１基を含む求核剤と反応させるステップを含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【請求項4】
前記式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物：【化10】
から、前記式（ＩＸ）の化合物のＯＲ６を前記脱離基Ｌに変換することにより製造するステップを更に含む（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基である）、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ＯＲ６を前記脱離基Ｌに変換することが、Ｒ６が前記適切なアルコール保護基である場合に、前記適切なアルコール保護基を脱保護して、前記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を供給すること、及び
前記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させることを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記式（ＩＸ）の化合物が式（Ｉ）の化合物：【化11】
であり、且つ
前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより前記式（ＩＩ）の化合物を形成するステップを含む、請求項４又は請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物又は前記式（ＩＸ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：【化12】
である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
Ｌが、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、２，２，２－トリフルオロエタンスルホン酸エステル、ｎ－オクタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
Ａｒが：【化13】
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記求核剤がチオオクタン酸であり、それにより前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＸＸＶ）の化合物：【化14】
となる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＸがＮＨであり、且つＡｒが：【化15】
であり、それにより前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（１）の化合物：
【化16】
となる、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
ＸがＯであり、且つＡｒが：【化17】
であり、それにより前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（２）の化合物：
【化18】
となる、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
ＸがＯであり、且つＡｒが：【化19】
であり、それにより前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（３）の化合物：
【化20】
となる、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、式（ＩＶ）の化合物：【化21】
、式（Ｖ）の化合物：
【化22】
、及び式（ＶＩ）の化合物：
【化23】
を含む１つ又は複数の反応から、前記式（Ｉ）の化合物又は前記式（ＩＸ）の化合物を製造するステップを更に含む
（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、前記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、前記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は前記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、前記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）、請求項１又は４～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記式（ＩＶ）の化合物が前記式（Ｖ）の化合物と縮合により反応して、式（ＶＩＩ）の化合物：【化24】
を形成し、
前記式（ＶＩＩ）の化合物が前記式（ＶＩ）の化合物とアミド化により反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化25】
を形成し、且つ
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物がアミド化閉環により反応して、前記式（ＩＸ）の化合物又は前記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を形成する、請求項２又は請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
Ｒ６がＨ又は適切なアルコール保護基であり、前記式（ＩＶ）の化合物を前記式（Ｖ）の化合物と反応させる際、Ｒ８がＨであり、且つＸがＮである場合、前記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０が適切なアミン保護基であり、且つＲ９がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、
前記式（ＶＩ）の化合物を前記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる際、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０がＨであり、且つ任意選択でＲ１０がプラスに帯電した窒素原子に結合しており、Ｒ１１がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２が適切なアミン保護基であり、且つ
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミド化閉環により反応させる際、Ｒ６がＨ又は適切なアルコール保護基であり、Ｒ７がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２がＨであり、且つ任意選択でＲ１２がプラスに帯電した窒素原子に結合している、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ＸがＮＨであり、且つ前記方法が、イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物：
【化26】
を式（ＸＩ）のキラル補助剤：
Ｙ－ＮＨ２ （ＸＩ）
と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化27】
を形成するステップ、
前記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化28】
と反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＮＨであり、且つＲ８はキラル基Ｙである）：
【化29】
を形成するステップ、及び
前記Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、前記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はＨであり、且つＸがＮである場合、前記Ｎは中性であるか又はプラスに帯電している）を形成するステップにより、前記式（ＩＶ）の化合物を製造するステップを更に含む
（式中、Ｙは、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物の前記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として前記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はキラル基Ｙである）を形成するのに十分なキラル基であり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ７は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、前記カルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、前記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は前記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、前記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン化物、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む金属である）、請求項２又は１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記式（ＸＩ）のキラル補助剤が：【化30】
である（式中、Ｒ１４は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－トリル、アルキル、芳香族基、又はそれらのいずれかの置換型である）、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
Ｒ１４がｔｅｒｔ－ブチルであり、それにより前記式（ＸＩ）の化合物が（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
式（ＸＸＶＩ）の化合物：【化31】
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１６はＯＨ、ＯＲ６、又はＬであり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【請求項21】
前記式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：【化32】
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項22】
Ｒ１６がＯＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項23】
Ｒ１６がＬである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ１６がＯＲ６である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項25】
ＸがＯであり、且つＡｒがピリジニルである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
ＸがＯであり、且つＡｒがオキサゾリルである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
ＸがＮＨであり、且つＡｒがチアゾリルである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［関連出願の相互参照］
[0001]本特許出願は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される、２０２０年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／１２８，２７３号の利益を主張する。
[0001]本特許出願は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される、２０２０年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／１２８，２７３号の利益を主張する。
【0002】
［連邦支援の研究開発に関する陳述］
[0002]本発明は、米国国立心肺血液研究所を介して米国国立衛生研究所により認可を受けた認可番号２Ｒ４２ＨＬ１３６０６８－０２の下で政府支援によりなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
[0002]本発明は、米国国立心肺血液研究所を介して米国国立衛生研究所により認可を受けた認可番号２Ｒ４２ＨＬ１３６０６８－０２の下で政府支援によりなされたものである。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【0003】
［背景技術］
[0003]ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、多くの形態のがん、及び他の状態の治療に大いに有望である（例えば、その全体において参照により本明細書で援用される、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、国際公開第２０１６／１４４８１４号参照）。様々なクラスのＨＤＡＣ阻害剤が知られており、ヒドロキサメート、ベンズアミド、短鎖脂肪酸、トリフルオロメチルオキサジアゾール、及び大員環の５つのカテゴリーに一般的に分類される。自然界で生じるＨＤＡＣ阻害剤の具体例としては、ＳＡＨＡ、トリコスタチンＡ、アピシジン、トラポキシン、アズマミド、ＦＫ２２８、ラルガゾール、ＦＲ９０１３７５、及びスピルコスタチンが挙げられる。しかしながら、多大な研究努力が、阻害剤構造とＨＤＡＣ阻害との間の関係性を理解し、より強力な阻害剤を見出し、望ましい構造特性を有する阻害剤を調製するために、これらの天然物の構造類似体を調製することに集中されてきた。
[0003]ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、多くの形態のがん、及び他の状態の治療に大いに有望である（例えば、その全体において参照により本明細書で援用される、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、国際公開第２０１６／１４４８１４号参照）。様々なクラスのＨＤＡＣ阻害剤が知られており、ヒドロキサメート、ベンズアミド、短鎖脂肪酸、トリフルオロメチルオキサジアゾール、及び大員環の５つのカテゴリーに一般的に分類される。自然界で生じるＨＤＡＣ阻害剤の具体例としては、ＳＡＨＡ、トリコスタチンＡ、アピシジン、トラポキシン、アズマミド、ＦＫ２２８、ラルガゾール、ＦＲ９０１３７５、及びスピルコスタチンが挙げられる。しかしながら、多大な研究努力が、阻害剤構造とＨＤＡＣ阻害との間の関係性を理解し、より強力な阻害剤を見出し、望ましい構造特性を有する阻害剤を調製するために、これらの天然物の構造類似体を調製することに集中されてきた。
【0004】
[0004]大員環のラルガゾール、及びその構造類似体に特に関心が集中しており、構造類似体としては、ペプチド環内のエステルがアミド官能性で置換されているアミドアイソステアが挙げられる（例えば、Ｂｏｗｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００９、１３１、２９００～２９０５、及びＰｉｌｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５、７５（４）：６７１－６８２参照、これらの両方がその全体において参照により本明細書で援用される）。ラルガゾールは海洋シアノバクテリアＳｙｍｐｌｏｃａ ｓｐ．から天然物として単離され、ラルガゾールの全合成がいくつかの研究グループにより成功裏に完了した（その全体において参照により本明細書で援用される、Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００８、１３０、８４５５～５９参照）。ラルガゾールは、ある状況においていくつかの不利益、特に、大員環内のエステル官能性に起因する加水分解に対する影響の受けやすさ、及び立体配座の柔軟性を有する。ラルガゾールのアミドアイソステアは、加水分解に対してより安定になること及びより堅固な構造を有することにより、これらの不利益に対処して、増大したＨＤＡＣ結合をもたらし、その両方がラルガゾールのエステル官能性をアミド基で置換した結果である。
【0005】
[0005]ラルガゾールの構造類似体にも関心が集中しており、構造類似体としては、大員環にエステル官能性を保持するが分子の他の構造部位を変化させるものが挙げられる。例えば、ラルガゾールの１つの構造類似体では、ラルガゾールのチアゾール環をピリジン部分又はオキサゾール部分で置換することができる。
【0006】
[0006]ラルガゾールのアミドアイソステア及びその他の構造類似体の公知の合成経路はいくつかの欠点を抱えており、低い収率、ミリグラムスケールの製造、合成の複雑さ、及びコストの高さが欠点として挙げられる（Ｂｏｗｅｒｓら参照）。そのような公知の経路はまた、反応性チオール基を含む大員環、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＳＨである）を通り、これは高度に生物学的に活性であり、不安定で、且つ取扱いが難しい。従って、ラルガゾールの構造類似体及びその誘導体を調製する改善した方法、並びにこれらの改善した方法により調製された化合物を含む、ＨＤＡＣ阻害剤を調製する改善した合成方法が求められている。本明細書に記載された本発明は、これらの及び他の重要な要求に関するものである。
【0007】
［概要］
[0007]本明細書に記載された本発明のいくつかの利益は、チオール官能性を有する大員環ではなく、式（Ｉ）に示すアルコール官能性を含む大員環を用いた合成方法を用いることを含む。アルコール官能性を有する大員環は、チオール官能性を有する同等の大員環よりも安定で、生物学的に不活性であり（表１参照）、且つ取扱いやすい（例えば、結晶形態で調製することができる、図１０のＸＲＤ参照）。本明細書に開示された方法の他の利益は、より高い収率、より一貫した収率、グラムスケールの製造、より容易で単純な合成、より安価な材料の使用、及び中間化合物の毒性の低さを含む。
[0007]本明細書に記載された本発明のいくつかの利益は、チオール官能性を有する大員環ではなく、式（Ｉ）に示すアルコール官能性を含む大員環を用いた合成方法を用いることを含む。アルコール官能性を有する大員環は、チオール官能性を有する同等の大員環よりも安定で、生物学的に不活性であり（表１参照）、且つ取扱いやすい（例えば、結晶形態で調製することができる、図１０のＸＲＤ参照）。本明細書に開示された方法の他の利益は、より高い収率、より一貫した収率、グラムスケールの製造、より容易で単純な合成、より安価な材料の使用、及び中間化合物の毒性の低さを含む。
【0008】
[0008]式（Ｉ）の化合物：
を調製する方法であって、上記方法が、１つ又は複数の反応において、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、及び式（ＶＩ）の化合物を反応させる方法を含む、方法（式中、構造及び可変物は本明細書の他の部分に規定される）が開示される。
【化1】
を調製する方法であって、上記方法が、１つ又は複数の反応において、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、及び式（ＶＩ）の化合物を反応させる方法を含む、方法（式中、構造及び可変物は本明細書の他の部分に規定される）が開示される。
【0009】
[0009]式（ＩＩＩ）の化合物：
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
を活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物を求核剤と反応させて、それにより式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）も、開示される。
【化2】
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
【化3】
を活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
【化4】
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物を求核剤と反応させて、それにより式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）も、開示される。
【0010】
[0010]いくつかの局面では、上記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である。
【化5】
である。
【0011】
[0011]更に、式（ＩＩＩ）の化合物：
を調製する方法であって、上記方法が、式（ＩＩ）の化合物を求核剤と反応させる工程を含む、方法（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）が開示される。
【化6】
を調製する方法であって、上記方法が、式（ＩＩ）の化合物を求核剤と反応させる工程を含む、方法（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）が開示される。
【0012】
[0012]式（ＸＸＶＩ）の化合物：
（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）も、開示される。
【化7】
（式中、構造、可変物、活性化剤、及び求核剤は本明細書の他の部分に記載される）も、開示される。
【0013】
[0013]いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である。
【化8】
である。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム１、２、及び３を含む化学反応スキームを描く図である。
【図2】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム４及び５を含む化学反応スキームを描く図である。
【図3】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム６を含む化学反応スキームを描く図である。
【図4】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム７を含む化学反応スキームを描く図である。
【図5】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム８を含む化学反応スキームを描く図である。
【図6】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム９及び１０を含む化学反応スキームを描く図である。
【図7】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム１１及び１２を含む化学反応スキームを描く図である。
【図8】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム１３、１４、及び１５を含む化学反応スキームを描く図である。
【図9】本明細書に開示された特定の方法及び化合物を示す、スキーム１６及び１７を含む化学反応スキームを描く図である。
【図10】化合物１０（即ち、式（Ｉ－ａ）の化合物）のＸＲＤである。
【0015】
［発明を実施するための形態］
[0024]本明細書で用いられる場合、「適切な保護基」とは、分子の特定の官能部分、例えば、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮを一時的にブロック又は保護し、反応を分子の別の反応部位で選択的に行うことができるようにするために用いられる化学基である。適切な保護基は、許容可能な収率でＣＯＯＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮの官能性と典型的には反応して、予測された反応に対して安定な保護基が得られる。適切な保護基は、そのような反応が望まれない限りは分子の他の部位と反応しない１つ又は複数の試薬によって、許容可能な収率で典型的には選択的に除去可能である必要がある。本明細書に詳述するように、様々な適切な保護基をカルボン酸、酸素、硫黄、及び窒素の官能性を保護するために用いることができ、そのような保護基は、それぞれ「適切なカルボン酸保護基」、「適切なアルコール保護基」、「適切なチオール保護基」、及び「適切なアミン保護基」と本明細書で呼ばれる。そのような適切な保護基は当該分野で周知されており、いくつかの公開された情報源、例えば、（１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、２００６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓから出版、及び（２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、２０１３、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓから出版、に記載されているようなものが挙げられ、これらの両方がその全体において参照により本明細書で援用される。
[0024]本明細書で用いられる場合、「適切な保護基」とは、分子の特定の官能部分、例えば、ＣＯＯＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮを一時的にブロック又は保護し、反応を分子の別の反応部位で選択的に行うことができるようにするために用いられる化学基である。適切な保護基は、許容可能な収率でＣＯＯＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮの官能性と典型的には反応して、予測された反応に対して安定な保護基が得られる。適切な保護基は、そのような反応が望まれない限りは分子の他の部位と反応しない１つ又は複数の試薬によって、許容可能な収率で典型的には選択的に除去可能である必要がある。本明細書に詳述するように、様々な適切な保護基をカルボン酸、酸素、硫黄、及び窒素の官能性を保護するために用いることができ、そのような保護基は、それぞれ「適切なカルボン酸保護基」、「適切なアルコール保護基」、「適切なチオール保護基」、及び「適切なアミン保護基」と本明細書で呼ばれる。そのような適切な保護基は当該分野で周知されており、いくつかの公開された情報源、例えば、（１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、２００６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓから出版、及び（２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、２０１３、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓから出版、に記載されているようなものが挙げられ、これらの両方がその全体において参照により本明細書で援用される。
【0016】
[0025]「適切なアルコール保護基」は当該分野で周知されており、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、又はテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）が挙げられる。
【0017】
[0026]「適切なチオール保護基」は当該分野で周知されており、例えば、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ又はトリチル）が挙げられる。
【0018】
[0027]「適切なアミン保護基」は当該分野で周知されており、例えば、９－フルオレニルメトキシカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、又はベンジルオキシカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【0019】
[0028]「適切なカルボン酸保護基」は当該分野で周知されており、例えば、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルが挙げられる。いくつかの局面では、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルであり、これらのそれぞれは、いずれかの部位において１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換することができる。いくつかの局面では、上記アルキルシリルが、例えば、２－（トリメチルシリル）エチルである。
【0020】
[0029]いくつかの局面では、本明細書に開示されるいずれの化合物におけるいずれのカルボン酸、アミン、又はチオカルボン酸の官能性も、例えば、Ｈ、アルカリ金属（又はイオン）、アルカリ土類金属（又はイオン）、塩、又はそれらのいずれかの組み合わせとして存在することができる。
【0021】
[0030]官能基又は他の基（例えば、アルキル基）の炭素原子の数が本明細書で規定される場合、その数が、規定された炭素原子の正確な数について言及するか、又は炭素原子の範囲について言及することが意図される。例えば、アルキルが４～８個の炭素原子を含むと規定される場合、１２個の炭素原子を含むアルキル基は適しておらず、むしろ４個、５個、６個、７個、又は８個の炭素原子を含むアルキル基のみが適している。更に、炭素原子の数が範囲として規定される場合、指示された範囲内に入るいずれかの部分範囲、又は炭素原子の個々の数が、それぞれのそのような部分範囲又は個々の炭素原子数が本明細書ではっきりと示されるかのように明確に考えられることが意図される。例えば、Ｃ１～Ｃ２４の炭素原子範囲は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、又は２４個の炭素原子を含むことが意図される。更に、そこから作ることのできる全ての部分範囲も明確に考えられ、これらに限定されないが、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、１～６個、１～７個、１～８個、１～９個、１～１０個、１～１２個、１～１４個、１～１６個、１～１８個、１～２０個、１～２２個、１～２４個、２～３個、２～４個、２～５個、２～６個、２～７個、２～８個、２～９個、２～１０個、２～１２個、２～１４個、２～１６個、２～１８個、２～２０個、２～２２個、２～２４個、３～４個、３～５個、３～６個、３～７個、３～８個、３～９個、３～１０個、３～１２個、３～１４個、３～１８個、３～２４個、４～５個、４～８個、４～１０個、４～１２個、４～１６個、４～２０個、４～２４個、６～８個、６～１０個、６～１２個、６～１６個、６～２０個、６～２４個、８～１０個、８～１２個、８～１６個、８～２０個、８～２４個、１０～１４個、１０～２０個、１０～２４個、１２～１８個、又は１２～２４個の炭素原子が挙げられる。
【0022】
[0031]本明細書に開示される様々な反応工程を実施する際には、いずれの適切な反応条件も用いることができる。そのような反応条件は、溶媒、酸、塩基、試薬、触媒、時間、温度、ｐＨ、又はそれらのいずれかの組み合わせを含むことができる。いくつかの局面では、特定の反応生成物は、次工程に進む前に精製することができ、又は特定の反応生成物は、粗製で次の反応工程に進めることができる。本明細書に開示される様々な反応条件及び合成反応は例示であるが、例えば、その全体において参照により本明細書で援用される、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｃａｒｅｙ及びＲｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、第４版、２００１、Ｓｐｒｉｎｇｅｒから出版に開示されるもののようないずれの適切な反応条件又は合成反応も用いることができる。
【0023】
[0032]図１のスキーム１に示すように、式（ＩＩＩ）の化合物：
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
をＣ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、且つ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換された（例えば、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等、若しくはそれらのいずれかの組み合わせで置換された）Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、フェニルで置換されたイソプロピル、ピリジニルで置換されたイソブチル等）、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、フェニルで置換されたシクロヘキシル等）、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール（例えば、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型である）が本明細書に開示される。いくつかの局面では、Ｒ１がＲ２ＣＯＳであり、且つＲ２がｎ－へプチルである。
【化9】
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
【化10】
をＣ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
【化11】
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、且つ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換された（例えば、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等、若しくはそれらのいずれかの組み合わせで置換された）Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、フェニルで置換されたイソプロピル、ピリジニルで置換されたイソブチル等）、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、フェニルで置換されたシクロヘキシル等）、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール（例えば、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型である）が本明細書に開示される。いくつかの局面では、Ｒ１がＲ２ＣＯＳであり、且つＲ２がｎ－へプチルである。
【0024】
[0033]上記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させる工程を含む式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、上記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物における可変物が本明細書の他の部分に規定される方法も、図１のスキーム１に示すように本明細書に開示される。言い換えると、いくつかの局面では、上記式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法は、上記式（Ｉ）の化合物ではなく上記式（ＩＩ）の化合物から開始する。しかしながら、他の局面では、上記式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法は、本明細書の他の部分に開示されるように上記式（Ｉ）の化合物から開始して上記式（ＩＩ）の化合物を経る。
【0025】
[0034]いくつかの局面では、Ｌはいずれかの適切な脱離基である。用語「脱離基」は当該分野で周知されているが、単に説明すると、脱離基は、基本分子へのその結合が破壊される分子断片であり、且つ上記脱離基は、破壊された結合の電子対と共に上記分子から離脱する。置換反応では、求核剤は、典型的には、上記脱離基が前に位置していた上記基本分子の部位に結合を形成する。適切な脱離基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換された（例えば、いずれかの基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アルコキシル等、又はそれらのいずれかの組み合わせで置換された）Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換された（例えば、いずれかの基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アルコキシル等、又はそれらのいずれかの組み合わせで置換された）アリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換された（例えば、いずれかの基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲン化物、ヒドロキシル、アルコキシル等、又はそれらのいずれかの組み合わせで置換された）ヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンが挙げられる。例えば、いくつかの局面では、Ｌが、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、２，２，２－トリフルオロエタンスルホン酸エステル、ｎ－オクタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである。
【0026】
【0027】
[0036]いくつかの局面では、式（ＩＸ）の化合物：
から、上記式（ＩＸ）の化合物のＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することにより上記式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む方法（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基である）が本明細書に開示される。
【化13】
から、上記式（ＩＸ）の化合物のＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することにより上記式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む方法（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基である）が本明細書に開示される。
【0028】
[0037]いくつかの局面では、ＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することが、Ｒ６が上記適切なアルコール保護基である場合に、上記適切なアルコール保護基を脱保護して、上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を供給すること、及び上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させることを含む。適切な具体的な活性化剤は本明細書の他の部分に開示される。
【0029】
[0038]いくつかの局面では、上記式（ＩＸ）の化合物が式（Ｉ）の化合物：
であり、且つ上記方法が、上記式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含む。
【化14】
であり、且つ上記方法が、上記式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含む。
【0030】
[0039]いくつかの局面では、上記式（Ｉ）の化合物又は上記式（ＩＸ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である。
【化15】
である。
【0031】
[0040]いくつかの局面では、Ａｒが以下：
である。
【化16】
である。
【0032】
[0041]いくつかの局面では、上記方法で用いる求核剤がチオオクタン酸であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＸＸＶ）の化合物：
となる。
【化17】
となる。
【0033】
[0042]いくつかの局面では、上記方法で用いる求核剤がチオオクタン酸であり、ＸがＮＨであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（１）の化合物：
となる。
【化18】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（１）の化合物：
【化19】
となる。
【0034】
[0043]いくつかの局面では、図１のスキーム２に示す式（１、ＩＩＩ－ａ）の化合物：
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ａ）の化合物から式（ＩＩ－ａ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定された通りである）を介して上記式（１）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【化20】
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ａ）の化合物から式（ＩＩ－ａ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定された通りである）を介して上記式（１）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【0035】
[0044]いくつかの局面では、上記方法で用いる求核剤がチオオクタン酸であり、ＸがＯであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（２）の化合物：
となる。
【化21】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（２）の化合物：
【化22】
となる。
【0036】
[0045]いくつかの局面では、図１のスキーム３に示す式（２、ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ｂ）の化合物から式（ＩＩ－ｂ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定されたような脱離基である）を介して上記式（２）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【化23】
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ｂ）の化合物から式（ＩＩ－ｂ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定されたような脱離基である）を介して上記式（２）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【0037】
[0046]いくつかの局面では、上記方法で用いる求核剤がチオオクタン酸であり、ＸがＯであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（３）の化合物：
となる。
【化24】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（３）の化合物：
【化25】
となる。
【0038】
[0047]いくつかの局面では、図２のスキーム４に示す式（３、ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ｃ）の化合物から式（ＩＩ－ｃ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定されたような脱離基である）を介して上記式（３）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【化26】
を調製する方法であって、上記方法が、式（Ｉ－ｃ）の化合物から式（ＩＩ－ｃ）（式中、Ｌは本明細書の他の部分に規定されたような脱離基である）を介して上記式（３）の化合物を製造する工程を含む、方法が本明細書に開示される。
【0039】
[0048]いくつかの局面では、適切な溶媒中での適切な活性化剤及び適切な塩基による式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、－７８～１２０℃、－５０～８０℃、－２０～５０℃、又は－１０～１０℃の温度で達成することができる。
【0040】
[0049]いくつかの局面では、適切な活性化剤としては、これらに限定されないが、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、ハロゲン化試薬、塩化メシル、塩化トシル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｎ－オクタンスルホニル、又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0041】
[0050]いくつかの局面では、適切な塩基としては、これらに限定されないが、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、及び無機塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0042】
[0051]いくつかの局面では、適切な溶媒としては、これらに限定されないが、炭化水素、トルエン、クロロベンゼン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、水、又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0043】
[0052]いくつかの局面では、適切な溶媒中での適切な求核剤による式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、－２０～７０℃、－１０～６０℃、０～５０℃、又は０～３０℃の温度で達成することができる。
【0044】
[0053]いくつかの局面では、適切な溶媒としては、これらに限定されないが、炭化水素、トルエン、クロロベンゼン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、水、又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【0045】
[0054]いくつかの局面では、適切な求核剤としては、これらに限定されないが、Ｒ２ＣＯＳ－、Ｒ３Ｓ－、又はＲ４Ｒ５Ｎ－が挙げられ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本明細書の他の部分に規定される。いくつかの局面では、上記求核剤はｎ－Ｃ７Ｈ１５ＣＯＳ－である。
【0046】
[0055]いくつかの局面では、図２のスキーム５に示すように、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が本明細書に開示される。いくつかの局面では、上記方法が、上記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ；β－官能化エステル）の化合物、式（Ｖ）の化合物、及び式（ＶＩ）の化合物から製造する工程を含む。上記式（Ｉ）の化合物は、窒素原子及び／又は酸素原子の適切な保護基による標準的なエステル形成反応及びアミド形成反応を用いて調製することができる。３成分（ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ）の間の結合形成の順序は通常、重要ではなく、従って、結合形成のいずれの順序も実行可能である。図２のスキーム５では、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ１～Ｃ６のアルキル基、２－トリメチルシリルエチル、ベンジル、若しくは置換されたベンジルのような適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、又は適切な窒素保護基である。Ａｒはチアゾール、ピリジン、又はオキサゾールである。ＸはＯ又はＮＨである。いくつかの局面では、いずれかのＮ原子が第四級アンモニウムである。
【0047】
[0056]いくつかの局面では、上記方法は、上記式（Ｉ）の化合物：
又は上記式（ＩＸ）の化合物
を、式（ＩＶ）の化合物：
、式（Ｖ）の化合物：
、及び式（ＶＩ）の化合物：
を含む１つ又は複数の反応から製造する工程を更に含む
（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
任意選択で、いずれかのＮ原子が第四級アンモニウムである）。
【化27】
又は上記式（ＩＸ）の化合物
【化28】
を、式（ＩＶ）の化合物：
【化29】
、式（Ｖ）の化合物：
【化30】
、及び式（ＶＩ）の化合物：
【化31】
を含む１つ又は複数の反応から製造する工程を更に含む
（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
任意選択で、いずれかのＮ原子が第四級アンモニウムである）。
【0048】
[0057]いくつかの局面では、上記式（Ｉ）の化合物又は上記式（ＩＸ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である。
【化32】
である。
【0049】
[0058]いくつかの局面では、上記式（Ｉ）の化合物が、
式（ＩＶ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を式（Ｖ、Ｒ９＝Ｈ）の化合物と縮合により反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＶＩＩ、Ｒ１０＝Ｈ）の化合物を式（ＶＩ、Ｒ１１＝Ｈ）の化合物とアミド化条件下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＶＩＩＩ、Ｒ７及びＲ１１＝Ｈ）の化合物をアミド化条件下で反応させて、式（ＩＸ）の大員環化合物を形成する工程、
上記式（ＩＸ）の化合物を脱保護条件下で反応させてアルコール保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、図３のスキーム６に示す方法により製造される。
式（ＩＶ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を式（Ｖ、Ｒ９＝Ｈ）の化合物と縮合により反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＶＩＩ、Ｒ１０＝Ｈ）の化合物を式（ＶＩ、Ｒ１１＝Ｈ）の化合物とアミド化条件下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＶＩＩＩ、Ｒ７及びＲ１１＝Ｈ）の化合物をアミド化条件下で反応させて、式（ＩＸ）の大員環化合物を形成する工程、
上記式（ＩＸ）の化合物を脱保護条件下で反応させてアルコール保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、図３のスキーム６に示す方法により製造される。
【0050】
[0059]いくつかの局面では、上記式（ＩＶ）の化合物が上記式（Ｖ）の化合物と縮合により反応して、式（ＶＩＩ）の化合物：
を形成し、
上記式（ＶＩＩ）の化合物が上記式（ＶＩ）の化合物とアミド化により反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
を形成し、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物がアミド化閉環により反応して、上記式（ＩＸ）の化合物を形成する（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ１２は本明細書の他の部分に規定された通りである）。いくつかの局面では、いずれかのＮ原子が第四級アンモニウムである。
【化33】
を形成し、
上記式（ＶＩＩ）の化合物が上記式（ＶＩ）の化合物とアミド化により反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化34】
を形成し、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物がアミド化閉環により反応して、上記式（ＩＸ）の化合物を形成する（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ１２は本明細書の他の部分に規定された通りである）。いくつかの局面では、いずれかのＮ原子が第四級アンモニウムである。
【0051】
[0060]いくつかの局面では、Ｒ６がＨ又は適切なアルコール保護基であり、且つ
上記式（ＩＶ）の化合物を上記式（Ｖ）の化合物と反応させる際、Ｒ８がＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０が適切なアミン保護基であり、且つＲ９がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、
上記式（ＶＩ）の化合物を上記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる際、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０がＨであり、且つ任意選択でＲ１０がプラスに帯電した窒素原子に結合しており、Ｒ１１がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２が適切なアミン保護基であり、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミド化閉環により反応させる際、Ｒ８がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、且つＲ１２がＨであり、且つ任意選択でＲ１２がプラスに帯電した窒素原子に結合している。
上記式（ＩＶ）の化合物を上記式（Ｖ）の化合物と反応させる際、Ｒ８がＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０が適切なアミン保護基であり、且つＲ９がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、
上記式（ＶＩ）の化合物を上記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる際、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０がＨであり、且つ任意選択でＲ１０がプラスに帯電した窒素原子に結合しており、Ｒ１１がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２が適切なアミン保護基であり、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミド化閉環により反応させる際、Ｒ８がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、且つＲ１２がＨであり、且つ任意選択でＲ１２がプラスに帯電した窒素原子に結合している。
【0052】
[0061]いくつかの局面では、保護基の選択は、他の保護基との直交性に基づいて適切に選択される。所定の官能基のための保護基を除去する適切な方法は、同じ分子における保護基の性質に依存する。
【0053】
[0062]いくつかの局面では、適切な好ましい窒素保護基は、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃである。それらの保護基は、酸性条件又は塩基性条件により選択的に除去することができる。
【0054】
[0063]いくつかの局面では、適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、置換されたＣ１～Ｃ６のアルキル基、２－トリメチルシリルエチル、ベンジル、又は置換されたベンジルである。いくつかの局面では、適切なカルボン酸保護基は、メチル、エチル、又は２－トリメチルシリルエチルである。そのような保護基は、塩基性条件及び酸性条件により選択的に除去することができる。
【0055】
[0064]いくつかの局面では、カルボン酸とアルコール又はアミンとからエステル結合又はアミド結合を調製するために、縮合試薬が用いられる。いくつかの局面では、縮合試薬としては、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ、ＨＢＴＵ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＨＯＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、及びＰｙＢｒｏＰが挙げられる。
【0056】
[0065]いくつかの局面では、上記式（Ｉ－ａ）の化合物は、図４のスキーム７に示すように調製される。保護基及び反応条件は、同様又は類似の構造の化合物について本明細書の他の部分に記載されたものと同様である。スキーム７に示す保護基及び反応条件は、単なる例示であり、いかなる方法でも限定するものと解釈されない。化合物７は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される、参考文献１～３に報告されている。
【0057】
[0066]いくつかの局面では、上記式（Ｉ－ｂ）の化合物は、図５のスキーム８に示すように調製される。保護基及び反応条件は、同様又は類似の構造の化合物について本明細書の他の部分に記載されたものと同様である。スキーム８に示す保護基及び反応条件は、単なる例示であり、いかなる方法でも限定するものと解釈されない。化合物１４の調製は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される、参考文献４に報告されている。
【0058】
[0067]いくつかの局面では、上記式（Ｉ－ｃ）の化合物は、スキーム９に示すように調製される。保護基及び反応条件は、同様又は類似の構造の化合物について本明細書の他の部分に記載されたものと同様である。スキーム９に示す保護基及び反応条件は、単なる例示であり、いかなる方法でも限定するものと解釈されない。化合物１８の調製は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される、参考文献５に報告されている。
【0059】
[0068]いくつかの局面では、上記式（ＩＶ－ａ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物が、
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）のキラル補助剤と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する工程、及び
Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ－ａ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を形成する工程を含む、図６のスキーム１０に示す方法により製造される（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ－ａ）の化合物を形成するのに十分なキラル基であり、Ｒ１３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ＺｎＸ、ＣｕＸ、Ｃｕ、又は遷移金属であり、ＺｎＸ又はＣｕＸにおけるそれぞれのＸは、独立的に、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である）。
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）のキラル補助剤と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する工程、及び
Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ－ａ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を形成する工程を含む、図６のスキーム１０に示す方法により製造される（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ－ａ）の化合物を形成するのに十分なキラル基であり、Ｒ１３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ＺｎＸ、ＣｕＸ、Ｃｕ、又は遷移金属であり、ＺｎＸ又はＣｕＸにおけるそれぞれのＸは、独立的に、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である）。
【0060】
[0069]いくつかの局面では、ＸがＮＨであり、且つ上記方法が、
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物：
を式（ＸＩ）のキラル補助剤：
Ｙ－ＮＨ２ （ＸＩ）
と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：
を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物：
と反応させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＮＨであり、且つＲ８はキラル基Ｙである）：
を形成する工程、及び
上記Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎは中性であるか又はプラスに帯電している）を形成する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はキラル基Ｙである）を形成するのに十分なキラル基であり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ７は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記カルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン化物、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む金属である）。
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物：
【化35】
を式（ＸＩ）のキラル補助剤：
Ｙ－ＮＨ２ （ＸＩ）
と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化36】
を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化37】
と反応させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＮＨであり、且つＲ８はキラル基Ｙである）：
【化38】
を形成する工程、及び
上記Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎは中性であるか又はプラスに帯電している）を形成する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はキラル基Ｙである）を形成するのに十分なキラル基であり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ７は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記カルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン化物、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む金属である）。
【0061】
[0070]いくつかの局面では、上記式（ＸＩ）のキラル補助剤が以下：
である（式中、Ｒ１４は、Ｃ１～６の直鎖状及び分岐状のアルキル又は芳香族又はヘテロ芳香族である）。いくつかの局面では、Ｒ９が、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－トリル、アルキル、芳香族基、又はそれらのいずれかの置換型である。いくつかの局面では、上記式（ＸＩ）の化合物が（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドである。
【化39】
である（式中、Ｒ１４は、Ｃ１～６の直鎖状及び分岐状のアルキル又は芳香族又はヘテロ芳香族である）。いくつかの局面では、Ｒ９が、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－トリル、アルキル、芳香族基、又はそれらのいずれかの置換型である。いくつかの局面では、上記式（ＸＩ）の化合物が（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドである。
【0062】
[0071]いくつかの局面では、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物がブロモ酢酸エステルであり、これはＺｎ金属の存在下、Ｃｕ（Ｉ）ハロゲン化物があってもなくても、対応するレフォルマトスキー型中間体に変換される。上記レフォルマトスキー型中間体はイミン（ＸＩＩ）と反応して、式（ＸＩＶ）の化合物を形成する。
【0063】
[0072]いくつかの局面では、レフォルマトスキー型反応の適切な溶媒がＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、又はそれらの組み合わせである。
【0064】
[0073]いくつかの局面では、レフォルマトスキーに適切な温度としては、－２０～５０℃、－１５～３０℃、又は０～５℃が挙げられる。
【0065】
[0074]いくつかの局面では、上記Ｎ－Ｙ結合の開裂は、ＨＣｌのような酸性条件下で行うことができる。Ｎ－Ｙ結合開裂の適切な溶媒は、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、又はそれらの組み合わせである。
【0066】
[0075]いくつかの局面では、Ｎ－Ｙ結合開裂に適切な温度としては、－１０～５０℃、－５～４０℃、又は０～３０℃が挙げられる。
【0067】
[0076]いくつかの局面では、図６のスキーム１０に示す合成方法は、図７のスキーム１１に示すようにＯＲ６をＳ－Ｔｒｔで置換することにより、Ｓ－Ｔｒｔ保護された化合物２４の合成に適用される。化合物２４からの化合物１の調製は参考文献１に報告されており、化合物２２の調製は参考文献６に報告されており、これらの両方がその全体において参照により本明細書で援用される。
【0068】
[0077]いくつかの局面では、上記式（ＩＶ－ａ）の化合物が、
Ｅｖａｎｓ型ジアステレオ選択的アルドール反応により式（Ｘ）の化合物とエバンスキラル補助剤２５との間を反応させて、主生成物として式（ＸＶ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶＩＩ）の化合物を光延反応条件下で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ－Ｏ結合を還元して、式（ＸＩＸ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＩＸ）の化合物の得られた遊離窒素を窒素保護基で保護して、式（ＸＸ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸ）のβ－ラクタムを開いて、式（ＩＶ－ａ）の化合物を形成する工程、
式（ＩＶ－ａ）の化合物の保護基を除去して、式（ＩＶ－ａ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を形成する工程を含む、図７のスキーム１２に示す方法により製造される（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書の他の部分に規定され、Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル又はベンジルである）。式（ＸＶＩ）は遊離塩基又はその塩でありうる。
Ｅｖａｎｓ型ジアステレオ選択的アルドール反応により式（Ｘ）の化合物とエバンスキラル補助剤２５との間を反応させて、主生成物として式（ＸＶ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶＩＩ）の化合物を光延反応条件下で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ－Ｏ結合を還元して、式（ＸＩＸ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＩＸ）の化合物の得られた遊離窒素を窒素保護基で保護して、式（ＸＸ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸ）のβ－ラクタムを開いて、式（ＩＶ－ａ）の化合物を形成する工程、
式（ＩＶ－ａ）の化合物の保護基を除去して、式（ＩＶ－ａ、Ｒ８＝Ｈ）の化合物を形成する工程を含む、図７のスキーム１２に示す方法により製造される（式中、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書の他の部分に規定され、Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル又はベンジルである）。式（ＸＶＩ）は遊離塩基又はその塩でありうる。
【0069】
[0078]いくつかの局面では、ＯＲ６をＳ－Ｔｒｔで置換することによって図７のスキーム１２の合成経路を変更することにより化合物（Ｘ’）から対応するＳ－Ｔｒｔ誘導体（ＩＶ－ａ’、Ｒ８＝Ｈ）を調製するための、図８のスキーム１３に示す合成経路が開示される。式（ＩＶ－ａ’、Ｒ８＝Ｈ）からの化合物１の調製は、参考文献１に報告されている。
【0070】
[0079]いくつかの局面では、上記式（Ｘ）の化合物が、
ブタ－３－イン－１－オールのヒドロキシル基を適切な保護基で保護して、式（ＸＸＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸＩ）の化合物を強塩基、例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＥｔＭｇＸ、ＭｅＭｇＸ、ｉＰｒＭｇＸと反応させて、対応するアニオンを生成させ、次いで、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、又はトリオキサンでトラップして、式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸＩＩ）の化合物をＤＩＢＡＬで還元して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を形成する工程、及び
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を酸化して、式（Ｘ）の化合物を形成する工程を含む方法により、図８のスキーム１４に示すように製造される。
ブタ－３－イン－１－オールのヒドロキシル基を適切な保護基で保護して、式（ＸＸＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸＩ）の化合物を強塩基、例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＥｔＭｇＸ、ＭｅＭｇＸ、ｉＰｒＭｇＸと反応させて、対応するアニオンを生成させ、次いで、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、又はトリオキサンでトラップして、式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成する工程、
式（ＸＸＩＩ）の化合物をＤＩＢＡＬで還元して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を形成する工程、及び
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を酸化して、式（Ｘ）の化合物を形成する工程を含む方法により、図８のスキーム１４に示すように製造される。
【0071】
[0080]いくつかの局面では、上記式（ＩＶ－ｂ）の化合物が、
Ｅｖａｎｓ型ジアステレオ選択的アルドール反応により式（Ｘ）の化合物とエバンスキラル補助剤２６との間を反応させて、主生成物として式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成する工程、及び
式（ＸＸＩＶ）の化合物をアルコール（Ｒ７ＯＨ）と反応させて、式（ＩＶ－ｂ）の化合物を形成する工程を含む方法により、図８のスキーム１５において製造される。
Ｅｖａｎｓ型ジアステレオ選択的アルドール反応により式（Ｘ）の化合物とエバンスキラル補助剤２６との間を反応させて、主生成物として式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成する工程、及び
式（ＸＸＩＶ）の化合物をアルコール（Ｒ７ＯＨ）と反応させて、式（ＩＶ－ｂ）の化合物を形成する工程を含む方法により、図８のスキーム１５において製造される。
【0072】
[0081]いくつかの局面では、ＸがＯであり、且つ上記方法が、
アルドール付加を介して式（Ｘ）の化合物：
を式（ＸＸＶＩＩＩ）のキラル補助剤（式中、Ｚ１は、ジアステレオ選択的なアルドール付加を生じさせるのに十分なキラル基である）：
と反応させて、式（ＸＸＶＩＸ）の化合物：
を形成する工程、及び
上記式（ＸＸＶＩＸ）の化合物のエステル化を行って、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＯである）を製造する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を含む。いくつかの局面では、Ｚ１基のキラルが、アルドール付加において特定のジアステレオマーを主生成物として形成させることにより反応の立体化学を制御する。少なくとも２つの生成物がそのようなアルドール付加では生じうるが、１つのジアステレオマー生成物が、他の生じうるジアステレオマー生成物よりも高い収率で形成される。いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、そのようなジアステレオ選択的なアルドール付加を生じさせることのできるいずれかの公知の化合物、例えば、Ｅｖａｎｓ型オキサゾリジノンキラル補助剤、Ｅｖａｎｓ型オキサゾリジンチオンキラル補助剤、Ｅｖａｎｓ型チアゾリジンチオンキラル補助剤、又はＣｒｉｍｍｉｎｓ型チアゾリジンチオンキラル補助剤である。
アルドール付加を介して式（Ｘ）の化合物：
【化40】
を式（ＸＸＶＩＩＩ）のキラル補助剤（式中、Ｚ１は、ジアステレオ選択的なアルドール付加を生じさせるのに十分なキラル基である）：
【化41】
と反応させて、式（ＸＸＶＩＸ）の化合物：
【化42】
を形成する工程、及び
上記式（ＸＸＶＩＸ）の化合物のエステル化を行って、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＯである）を製造する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を含む。いくつかの局面では、Ｚ１基のキラルが、アルドール付加において特定のジアステレオマーを主生成物として形成させることにより反応の立体化学を制御する。少なくとも２つの生成物がそのようなアルドール付加では生じうるが、１つのジアステレオマー生成物が、他の生じうるジアステレオマー生成物よりも高い収率で形成される。いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、そのようなジアステレオ選択的なアルドール付加を生じさせることのできるいずれかの公知の化合物、例えば、Ｅｖａｎｓ型オキサゾリジノンキラル補助剤、Ｅｖａｎｓ型オキサゾリジンチオンキラル補助剤、Ｅｖａｎｓ型チアゾリジンチオンキラル補助剤、又はＣｒｉｍｍｉｎｓ型チアゾリジンチオンキラル補助剤である。
【0073】
[0082]いくつかの局面では、化合物４が、図９のスキーム１６に示すように、同様又は類似の構造の化合物について本明細書の他の部分に開示されるように調製される。試薬及び保護基の選択は例示であり、いかなる方法でも限定するものであることを意図されない。
【0074】
[0083]いくつかの局面では、図６のスキーム１０に示す合成方法は、図９のスキーム１６に示すようにＲ６をＴＢＤＰＳで置換することにより、ＴＢＤＰＳ保護された化合物４の合成に適用される。化合物４からの化合物１０の調製は、同様又は類似の構造の化合物についての本明細書の他の部分に記載される。
【0075】
[0084]いくつかの局面では、化合物１１が、図９のスキーム１７に示すように、同様又は類似の構造の化合物について本明細書の他の部分に開示されるように調製される。試薬及び保護基の選択は例示であり、いかなる方法でも限定するものであることを意図されない。
【0076】
[0085]いくつかの局面では、式（ＸＸＶＩ）の化合物：
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１６はＯＨ、ＯＲ６、又はＬであり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）が開示される。
【化43】
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１６はＯＨ、ＯＲ６、又はＬであり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）が開示される。
【0077】
[0086]いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である。
【化44】
である。
【0078】
[0087]いくつかの局面では、Ｒ１６がＯＨである。いくつかの局面では、Ｒ１６がＬである。いくつかの局面では、Ｒ１６がＯＲ６である。
【0079】
[0088]いくつかの局面では、ＸがＯであり、且つＡｒがピリジニルである。いくつかの局面では、ＸがＮＨであり、且つＡｒがピリジニルである。いくつかの局面では、ＸがＯであり、且つＡｒがオキサゾリルである。いくつかの局面では、ＸがＮＨであり、且つＡｒがオキサゾリルである。いくつかの局面では、ＸがＮＨであり、且つＡｒがチアゾリルである。いくつかの局面では、ＸがＯであり、且つＡｒがチアゾリルである。
【0080】
[0089]いくつかの局面では、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１７はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、且つ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換された（例えば、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等、若しくはそれらのいずれかの組み合わせで置換された）Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、フェニルで置換されたイソプロピル、ピリジニルで置換されたイソブチル等）、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、フェニルで置換されたシクロヘキシル等）、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール（例えば、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型である）が開示される。いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｒ１７がＲ２ＣＯＳである場合にＲ２が非置換のＣ７の直鎖状アルキルである化合物を除外する（即ち、Ｒ１７がＲ２ＣＯＳである場合にはＲ２が非置換のＣ７の直鎖状アルキルではないという条件がある）。
【化45】
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１７はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、且つ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換された（例えば、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等、若しくはそれらのいずれかの組み合わせで置換された）Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル（例えば、フェニルで置換されたイソプロピル、ピリジニルで置換されたイソブチル等）、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル等）、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル（例えば、フェニルで置換されたシクロヘキシル等）、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール（例えば、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等）、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型である）が開示される。いくつかの局面では、上記式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｒ１７がＲ２ＣＯＳである場合にＲ２が非置換のＣ７の直鎖状アルキルである化合物を除外する（即ち、Ｒ１７がＲ２ＣＯＳである場合にはＲ２が非置換のＣ７の直鎖状アルキルではないという条件がある）。
【0081】
[0090]本明細書では様々な局面が考えられ、それらのうちの一部が以下の段落に記載される。いずれかの局面又はそれらの部分を組み合わせて１つの局面を形成できることが、明らかに考えられる。
【0082】
[0091]局面１：式（Ｉ）の化合物：
を調製する方法であって、
上記方法が、１つ又は複数の反応において、式（ＩＶ）の化合物：
、式（Ｖ）の化合物：
、及び式（ＶＩ）の化合物：
を反応させる工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）。
【化46】
を調製する方法であって、
上記方法が、１つ又は複数の反応において、式（ＩＶ）の化合物：
【化47】
、式（Ｖ）の化合物：
【化48】
、及び式（ＶＩ）の化合物：
【化49】
を反応させる工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）。
【0083】
[0092]局面２：式（ＩＩＩ）の化合物：
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
をＣ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【化50】
を調製する方法であって、
上記方法が、式（Ｉ）の化合物：
【化51】
をＣ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより式（ＩＩ）の化合物：
【化52】
を形成する工程、及び
上記式（ＩＩ）の化合物をＲ１基を含む求核剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【0084】
[0093]局面３：式（ＩＩＩ）の化合物：
を調製する方法であって、
上記方法が、式（ＩＩ）の化合物：
をＲ１基を含む求核剤と反応させる工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【化53】
を調製する方法であって、
上記方法が、式（ＩＩ）の化合物：
【化54】
をＲ１基を含む求核剤と反応させる工程を含む、方法
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１はＲ２ＣＯＳ、Ｒ３Ｓ、又はＲ４Ｒ５Ｎであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ２４の分岐状アルキル、Ｃ３～Ｃ２４の環状アルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ３～Ｃ２４の環状アルキル、Ｃ１～Ｃ２４のアルケニル、Ｃ１～Ｃ２４のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、又はそれらのいずれかの置換型であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【0085】
[0094]局面４：上記式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物：
から、上記式（ＩＸ）の化合物のＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することにより製造する工程を更に含む（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基である）、局面３、又は局面１～３のいずれか一局面に記載の方法。
【化55】
から、上記式（ＩＸ）の化合物のＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することにより製造する工程を更に含む（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基である）、局面３、又は局面１～３のいずれか一局面に記載の方法。
【0086】
[0095]局面５：ＯＲ６を上記脱離基Ｌに変換することが、
Ｒ６が上記適切なアルコール保護基である場合に、上記適切なアルコール保護基を脱保護して、上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を供給すること、及び
上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させることを含む、局面４、又は局面１～４のいずれか一局面に記載の方法。
Ｒ６が上記適切なアルコール保護基である場合に、上記適切なアルコール保護基を脱保護して、上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を供給すること、及び
上記式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させることを含む、局面４、又は局面１～４のいずれか一局面に記載の方法。
【0087】
[0096]局面６：上記式（ＩＸ）の化合物が式（Ｉ）の化合物：
であり、且つ
上記方法が、上記式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、局面４若しくは局面５、又は局面１～５のいずれか一局面に記載の方法。
【化56】
であり、且つ
上記方法が、上記式（Ｉ）の化合物を、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖状若しくは分岐状のハロゲン化アルキルスルホニル、置換されたハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、置換されたハロゲン化アリールスルホニル、ハロホスファイト（例えば、クロロホスファイト）、又はハロゲン化試薬から選択される活性化剤と反応させて、それにより上記式（ＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、局面４若しくは局面５、又は局面１～５のいずれか一局面に記載の方法。
【0088】
[0097]局面７：上記式（Ｉ）の化合物又は上記式（ＩＸ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である、局面１～６のいずれか一局面に記載の方法。
【化57】
である、局面１～６のいずれか一局面に記載の方法。
【0089】
[0098]局面８：Ｌが、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、２，２，２－トリフルオロエタンスルホン酸エステル、ｎ－オクタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである、局面１～７のいずれか一局面に記載の方法。
【0090】
[0099]局面９：Ａｒが以下：
である、局面１～８のいずれか一局面に記載の方法。
【化58】
である、局面１～８のいずれか一局面に記載の方法。
【0091】
[0100]局面１０：上記求核剤がチオオクタン酸であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＸＸＶ）の化合物：
となる、局面１～９のいずれか一局面に記載の方法。
【化59】
となる、局面１～９のいずれか一局面に記載の方法。
【0092】
[0101]局面１１：ＸがＮＨであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（１）の化合物：
となる、局面１０、又は局面１～１０のいずれか一局面に記載の方法。
【化60】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（１）の化合物：
【化61】
となる、局面１０、又は局面１～１０のいずれか一局面に記載の方法。
【0093】
[0102]局面１２：ＸがＯであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（２）の化合物：
となる、局面１０、又は局面１～１１のいずれか一局面に記載の方法。
【化62】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（２）の化合物：
【化63】
となる、局面１０、又は局面１～１１のいずれか一局面に記載の方法。
【0094】
[0103]局面１３：ＸがＯであり、且つＡｒが以下：
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（３）の化合物：
となる、局面１０、又は局面１～１２のいずれか一局面に記載の方法。
【化64】
であり、それにより上記式（ＩＩＩ）の化合物が式（３）の化合物：
【化65】
となる、局面１０、又は局面１～１２のいずれか一局面に記載の方法。
【0095】
[0104]局面１４：上記方法が、式（ＩＶ）の化合物：
、式（Ｖ）の化合物：
、及び式（ＶＩ）の化合物：
を含む１つ又は複数の反応から、上記式（Ｉ）の化合物又は上記式（ＩＸ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）、局面２若しくは４～１３のいずれか一局面、又は局面１～１３のいずれか一局面に記載の方法。
【化66】
、式（Ｖ）の化合物：
【化67】
、及び式（ＶＩ）の化合物：
【化68】
を含む１つ又は複数の反応から、上記式（Ｉ）の化合物又は上記式（ＩＸ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｒ６はＨ又は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は、独立的に、Ｈ、適切なアミン保護基、又はキラル基であり、
Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、独立的に、Ｈ、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記適切なカルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルである）、局面２若しくは４～１３のいずれか一局面、又は局面１～１３のいずれか一局面に記載の方法。
【0096】
[0105]局面１５：上記式（ＩＶ）の化合物が上記式（Ｖ）の化合物と縮合により反応して、式（ＶＩＩ）の化合物：
を形成し、
上記式（ＶＩＩ）の化合物が上記式（ＶＩ）の化合物とアミド化により反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
を形成し、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物がアミド化閉環により反応して、上記式（ＩＸ）の化合物又は上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を形成する、局面１若しくは局面１４、又は局面１～１４のいずれか一局面に記載の方法。
【化69】
を形成し、
上記式（ＶＩＩ）の化合物が上記式（ＶＩ）の化合物とアミド化により反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化70】
を形成し、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物がアミド化閉環により反応して、上記式（ＩＸ）の化合物又は上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）を形成する、局面１若しくは局面１４、又は局面１～１４のいずれか一局面に記載の方法。
【0097】
[0106]局面１６：Ｒ６がＨ又は適切なアルコール保護基であり、
上記式（ＩＶ）の化合物を上記式（Ｖ）の化合物と反応させる際、Ｒ８がＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０が適切なアミン保護基であり、且つＲ９がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、
上記式（ＶＩ）の化合物を上記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる際、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０がＨであり、且つ任意選択でＲ１０がプラスに帯電した窒素原子に結合しており、Ｒ１１がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２が適切なアミン保護基であり、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミド化閉環により反応させる際、Ｒ８がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、且つＲ１２がＨであり、且つ任意選択でＲ１２がプラスに帯電した窒素原子に結合している、局面１５、又は局面１～１５のいずれか一局面に記載の方法。
上記式（ＩＶ）の化合物を上記式（Ｖ）の化合物と反応させる際、Ｒ８がＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０が適切なアミン保護基であり、且つＲ９がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、
上記式（ＶＩ）の化合物を上記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる際、Ｒ７が適切なカルボン酸保護基であり、Ｒ１０がＨであり、且つ任意選択でＲ１０がプラスに帯電した窒素原子に結合しており、Ｒ１１がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＲ１２が適切なアミン保護基であり、且つ
上記式（ＶＩＩＩ）の化合物をアミド化閉環により反応させる際、Ｒ８がＨ、アルカリ金属イオン、又はアルカリ土類金属イオンであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎが中性であるか又はプラスに帯電しており、且つＲ１２がＨであり、且つ任意選択でＲ１２がプラスに帯電した窒素原子に結合している、局面１５、又は局面１～１５のいずれか一局面に記載の方法。
【0098】
[0107]局面１７：ＸがＮＨであり、且つ上記方法が、
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物：
を式（ＸＩ）のキラル補助剤：
Ｙ－ＮＨ２ （ＸＩ）
と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：
を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物：
と反応させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＮＨであり、且つＲ８はキラル基Ｙである）：
を形成する工程、及び
上記Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎは中性であるか又はプラスに帯電している）を形成する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はキラル基Ｙである）を形成するのに十分なキラル基であり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ７は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記カルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン化物、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む金属である）、局面１若しくは１４～１６のいずれか一局面、又は局面１～１６のいずれか一局面に記載の方法。
イミン形成を介して式（Ｘ）の化合物：
【化71】
を式（ＸＩ）のキラル補助剤：
Ｙ－ＮＨ２ （ＸＩ）
と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化72】
を形成する工程、
上記式（ＸＩＩ）の化合物を求核付加を介して式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化73】
と反応させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸはＮＨであり、且つＲ８はキラル基Ｙである）：
【化74】
を形成する工程、及び
上記Ｎ－Ｙ結合を開裂させて、上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はＨであり、且つＸがＮである場合、上記Ｎは中性であるか又はプラスに帯電している）を形成する工程により、上記式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を更に含む
（式中、Ｙは、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の上記式（ＸＩＩ）の化合物へのジアステレオ選択的な求核付加を生じさせて、主生成物として上記式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ８はキラル基Ｙである）を形成するのに十分なキラル基であり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、
Ｒ７は適切なカルボン酸保護基であり、
任意選択で、上記カルボン酸保護基は、Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルキルシリルから選択され、
任意選択で、上記Ｃ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又は上記いずれかの部位が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリールで置換されたＣ１～Ｃ６の直鎖状若しくは分岐状のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、又は置換されたベンジルから選択され、且つ
任意選択で、上記アルキルシリルは、２－（トリメチルシリル）エチルであり、且つ
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン化物、又はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む金属である）、局面１若しくは１４～１６のいずれか一局面、又は局面１～１６のいずれか一局面に記載の方法。
【0099】
[0108]局面１８：上記式（ＸＩ）のキラル補助剤が以下：
である（式中、Ｒ１４は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－トリル、アルキル、芳香族基、又はそれらのいずれかの置換型である）、局面１７、又は局面１～１７のいずれか一局面に記載の方法。
【化75】
である（式中、Ｒ１４は、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－トリル、アルキル、芳香族基、又はそれらのいずれかの置換型である）、局面１７、又は局面１～１７のいずれか一局面に記載の方法。
【0100】
[0109]局面１９：Ｒ１４がｔｅｒｔ－ブチルであり、それにより上記式（ＸＩ）の化合物が（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとなる、局面１８、又は局面１～１８のいずれか一局面に記載の方法。
【0101】
[0110]局面２０：式（ＸＸＶＩ）の化合物：
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１６はＯＨ、ＯＲ６、又はＬであり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【化76】
（式中、ＸはＯ又はＮＨであり、
Ａｒはチアゾリル、ピリジニル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ１６はＯＨ、ＯＲ６、又はＬであり、
Ｒ６は適切なアルコール保護基であり、且つ
Ｌは、Ｃ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状の炭素スルホン酸エステル、置換されたＣ１～Ｃ２４の直鎖状若しくは分岐状のスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、置換されたアリールスルホン酸エステル、ヘテロアリールスルホン酸エステル、置換されたヘテロアリールスルホン酸エステル、リン酸エステル、又はハロゲンから選択される脱離基である）。
【0102】
[0111]局面２１：上記式（ＸＸＶＩ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物：
である、局面２０、又は局面１～２０のいずれか一局面に記載の化合物。
【化77】
である、局面２０、又は局面１～２０のいずれか一局面に記載の化合物。
【0103】
[0112]局面２２：Ｒ１６がＯＨである、局面２０、又は局面１～２１のいずれか一局面に記載の化合物。
【0104】
[0113]局面２３：Ｒ１６がＬである、局面２０、又は局面１～２２のいずれか一局面に記載の化合物。
【0105】
[0114]局面２４：Ｒ１６がＯＲ６である、局面２０、又は局面１～２３のいずれか一局面に記載の化合物。
【0106】
[0115]局面２５：ＸがＯであり、且つ
Ａｒがピリジニルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２４のいずれか一局面に記載の化合物。
Ａｒがピリジニルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２４のいずれか一局面に記載の化合物。
【0107】
[0116]局面２６：ＸがＯであり、且つ
Ａｒがオキサゾリルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２５のいずれか一局面に記載の化合物。
Ａｒがオキサゾリルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２５のいずれか一局面に記載の化合物。
【0108】
[0117]局面２７：ＸがＮＨであり、且つ
Ａｒがチアゾリルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２６のいずれか一局面に記載の化合物。
Ａｒがチアゾリルである、局面２０～２４のいずれか一局面、又は局面１～２６のいずれか一局面に記載の化合物。
【0109】
［実施例］
一般的方法。別に示されなければ、全ての材料は、市販の供給源から得て精製せずに用いた。無水条件を必要とする全ての反応は、炎により乾燥させたガラス製品を用いてアルゴンの陽圧下で行った。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、トリエチルアミン、及びアセトニトリルは、アルゴンで脱気し、溶媒精製システム（Ｊ．Ｃ．Ｍｅｙｅｒ、Ｇｌａｓｓ Ｃｏｎｔｏｕｒ）により乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーは、示された溶媒を用いて、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅのＭｅｒｃｋシリカゲルＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０～４００メッシュ）で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別に示されなければ、Ｖａｒｉａｎの４００ＭＨｚ分光計で記録した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２２４ ＴＯＦで得た。旋光度は、Ａｕｔｏｐｏｌ ＩＩＩ自動旋光計（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、フェアフィールド、ＮＪ）において２４℃で記録した。Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、ＢｒｕｃｋｅｒのＤ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＤａＶｉｎｃｉで記録した。
一般的方法。別に示されなければ、全ての材料は、市販の供給源から得て精製せずに用いた。無水条件を必要とする全ての反応は、炎により乾燥させたガラス製品を用いてアルゴンの陽圧下で行った。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、トリエチルアミン、及びアセトニトリルは、アルゴンで脱気し、溶媒精製システム（Ｊ．Ｃ．Ｍｅｙｅｒ、Ｇｌａｓｓ Ｃｏｎｔｏｕｒ）により乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーは、示された溶媒を用いて、ＥＭ ｓｃｉｅｎｃｅのＭｅｒｃｋシリカゲルＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０～４００メッシュ）で行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別に示されなければ、Ｖａｒｉａｎの４００ＭＨｚ分光計で記録した。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２２４ ＴＯＦで得た。旋光度は、Ａｕｔｏｐｏｌ ＩＩＩ自動旋光計（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、フェアフィールド、ＮＪ）において２４℃で記録した。Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、ＢｒｕｃｋｅｒのＤ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＤａＶｉｎｃｉで記録した。
【0110】
【表1】
【0111】
[0118]Ｘ線回折。図１０は、化合物１０（即ち、式（Ｉ－ａ）の化合物）のＸＲＤである。
【0112】
[0119]オクタンチオＳ－酸の合成。無水トルエン（７５ｍＬ）中のチオアセトアミド（４．３８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オクタノイル（１０．０ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、続いて、１０％水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。二相混合物を室温で３０分間撹拌し、水性１Ｍ ＫＨＳＯ４で酸性にしてｐＨ２～３とした。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空でエバポレーションした。粗生成物をシリカでろ過し、チオオクタン酸（７．３０ｇ、７８％収率）を得た。
【0113】
[0120]（Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ－２－エン－１－オール（３４）。３－ブチン－１－オール（１０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の純粋な混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（４４．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３．５時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒をエバポレーションし、粗（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを得て、これを更なる精製を行うことなく直接用いた。
【0114】
[0121]－７８℃の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のこの粗生成物の溶液に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、９８．１ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、２．５時間かけて室温まで温め、次いで、－７８℃に再度冷却した。反応混合物に、パラホルムアルデヒド（５．５７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた懸濁液を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルと水との間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで更に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗プロパルギルアルコールを得て、これを更なる精製を行うことなく直接用いた。
【0115】
[0122]０℃の無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の粗プロパルギルアルコールの溶液に、Ｒｅｄ－Ａｌ（トルエン中、７０％）（４５．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を、無色固形物の外観となるまでＮａ２ＳＯ４の湿潤ペーストで注意深くクエンチした。アルミニウム塩をろ別し、その塩を熱いＴＨＦで繰り返し洗浄した。合わせたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、無色オイルとしてｔｒａｎｓ－アリルアルコール３４（２９．１ｇ、３工程で６０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.64 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 6H), 5.74-5.62 (m, 2H), 4.07 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), ), 2.32 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.44 (bs,1H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 135.7, 134.1, 131.1, 129.7, 129.6, 127.7, 63.8, 63.6, 35.7, 27.0,19.3.
【0116】
[0123]（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ，２Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタ－２－エン－１－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１２．１ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて－７８℃で添加した。－７８℃で３０分間撹拌後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－アリルアルコール４（２９．１ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、－７８℃で更に２．５時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（３５．７ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で更なる時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。室温で３時間撹拌後、水を添加することにより反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗アルデヒド（２７）を更に精製することなくすぐに次の反応に供した。
【0117】
[0124]無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のこの粗アルデヒドの溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４０．５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間撹拌した。これに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（１１．４ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＣｌでクエンチした。粗混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ヘキサン中の１５～８５％酢酸エチルによる溶出）、イミン２９（２６．２ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.41 (dq, J =14.0, 6.9 Hz, 6H), 6.60-6.42 (m, 2H), 3.80 (td, J = 6.2, 2.1 Hz, 2H), ), 2.51(q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.05 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 164,1, 148.3, 135.7, 133.7, 130.5,129.9, 127.9, 62.4, 57.3, 36.4, 27.0, 22.6, 19.3; [α]25
D:-161.6 (c = 1.64, CHCl3).
【0118】
[0125]メチル（Ｓ，Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）へプタ－４－エノエート（３１）。オーブンで乾燥させたフラスコにＺｎ粉末（３４．０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（５．２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を投入した。２つの固形物をゆっくりとした窒素気流下で混合し、一方でフラスコを炎により乾燥させた。フラスコを室温まで冷却し、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を添加し、濃いスラリーを生成させた。得られた反応混合物を加熱還流させ、３０分間激しく撹拌した。次いで、加熱浴を取り除き、激しく撹拌しながら、還流を再度開始するまで無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のブロモ酢酸メチル（３０）（１９．７ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加漏斗によりゆっくりと添加した。制御可能な還流を維持する速度で添加を続けた。添加完了後、反応混合物を更に３０分間室温で撹拌した。次いで、混合物を５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルイミン２９（２３．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗により０℃で滴下した。反応混合物を更に１８時間０℃で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ヘキサン中の５０％酢酸エチルによる溶出）、メチルエステル３１（２０．１ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.70 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 5.74 (dt, J = 15.1, 6.9 Hz,1H), 5.42 (ddt, J = 15.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (p,J = 6.2, 1H), 3.71-3.65 (m, 5H), 2.69 (dd, J = 15.8, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J =15.9, 7.1 Hz, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.04 (s, 9H); 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.0, 135.6, 135.6,131.2, 130.4, 129.7, 127.7, 63.4, 55.6, 54.1, 51.9, 40.9, 36.0, 37.0, 22.8,19.3; HRMS (ESI) m/z C28H41NNaO4SSi [M+Na]+の計算値538.2423, 実測値538.2421; [α]25
D: -45.8 (c = 0.80, CHCl3).
【0119】
[0126]メチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）へプタ－４－エノエート（６）。無水ジオキサン：エーテル（１：１、１００ｍＬ）中の３１（５．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加した。溶液を塩基性アルミナのプラグでろ過し、溶液を真空で濃縮した。別のフラスコにおいて、ＰｙＢＯＰ（８．３２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（５）（２．７８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、その後、０℃に冷却した。脱保護アミンのＨＣｌ塩形態を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解させ、溶液を活性酸（activated acid）に０℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ヘキサン中の３０％酢酸エチルによる溶出）、ジペプチド６（４．１ｇ、２工程で６３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.60 (m, 4H), 7.49-7.31 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.73-5.60 (m, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 5.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73-4.81 (m,1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (d, J = 5.4 Hz,2H), 2.24 - 2.29 (q, J = 6.7, 2H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), ; 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.9, 170.8, 135.7,134.1, 133.9, 130.1, 129.8, 129.5, 127.8, 63.5, 51.9, 47.6, 38.9, 35.7, 31.2,28.4, 27.0, 19.4, 19.3, 17.7; [α]25
D:-5.3 (c = 0.7, CHCl3).
【0120】
[0127]メチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２’－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－４－メチル－４，５－ジヒドロ－［２，４’－ビチアゾール］－４－カルボキシアミド）－３－メチルブタンアミド）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）へプタ－４－エノエート（８）。化合物６（１．９３ ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃にてＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空でエバポレーションした。次いで、粗ＴＦＡ塩をトルエンに溶解させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて残渣ＴＦＡを除去した。別のフラスコにおいて、ＰｙＢＯＰ（２．４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の７（１．３６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを５分間室温で撹拌し、その後、０℃に冷却した。粗ＴＦＡ塩を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、活性酸の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で乾燥させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルですぐに精製し（ヘキサン中の４０％～５０％酢酸エチルによる溶出）、８（２．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.46-7.33 (m, 6H), 6.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.73-5.61 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.5, 6.3 Hz, 1H), 5.29 (s,1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz,1H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 3H) 3.65 (s, 3H), 3.33 (d, J =11.6 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m,1H), 1.58 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.85 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 3H),0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.8, 171.8, 169.9, 169.8, 163.2, 155.7, 135.6, 134.0, 133.9,130.1, 129.7, 129.5, 127.7, 85.1, 80.5, 63.4, 58.6, 51.8, 47.6, 42.4, 41.6,38.8, 35.7, 30.8, 28.4, 26.9, 24.8, 19.4, 19.3, 17.8; [α]25
D: -39.5 (c = 1.2, CHCl3).
【0121】
[0128]（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－（（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－５－イソプロピル－２４－メチル－２４，２５－ジヒドロ－４，７，１１－トリアザ－１（４，２），２（２，４）－ジチアゾラシクロドデカファン－３，６，１０－トリオン（９）。ＴＨＦ：水（５０ｍＬ、２：１）中のメチルエステル８（２．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍの水性ＫＨＳＯ４を滴下することによりｐＨ～３～４まで酸性にした。溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、対応する酸を得て、これを更なる精製を行うことなく直接用いた。０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の酸の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。次いで、粗塩をトルエンに溶解させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて残渣ＴＦＡを除去した。０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（１８５０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２．７０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．６５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＴＦＡ塩の溶液を０℃でシリンジポンプにより２０時間かけて滴下した。添加完了後、得られた混合物を０℃で８時間撹拌し、室温で更に１５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を真空でエバポレーションした。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させ、セライトのパッドでろ過し無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空でエバポレーションし、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムによりシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノールによる溶出）、大員環コア９（１．０８ｇ、６４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.43-7.34 (m, 6H), 6.50 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.9 Hz 1H), 6.19 (d, J = 8.2 Hz 1H), 5.75-5.63(m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 17.6, 8.9 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 17.7, 3.2 Hz, 1H), 3.90(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 15.4, 4.0 Hz, 1H) 2.55-2.20 (m, 2H), 2.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H),1.04 (s, 9H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H);13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.8, 170.0, 169.9,168.7, 165.9, 135.7, 134.0, 130.9, 129.8, 128.5, 127.8, 124.2, 84.7, 63.5,58.3, 48.1, 43.9, 40.9, 40.8, 35.7, 32.1, 27.0, 24.3, 19.6, 19.4, 15.3; HRMS(ESI) m/z C37H47N5NaO4S2Si[M+Na]+の計算値740.2736, 実測値740.2736; [α]25
D:+23.4 (c = 0.29, CHCl3).
【0122】
[0129]（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－１－エン－１－イル）－５－イソプロピル－２４－メチル－２４，２５－ジヒドロ－４，７，１１－トリアザ－１（４，２），２（２，４）－ジチアゾラシクロドデカファン－３，６，１０－トリオン（１０）。０℃のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１：１、６０ｍＬ）中の化合物９（１．００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４８ｍｇ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応物を固形ＮａＨＣＯ３（１７６ｍｇ）でクエンチし、セライトのパッドでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１：１）で洗浄し、その後、真空でエバポレーションした。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールによる溶出）、無色固形物として化合物１０（０．６００ｇ、９０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3:CD3OD= 4:1) δ 7.76 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.51 (d, J =10.8 Hz, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 15.5, 15.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J =17.8 Hz, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.8Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 1H),2.92-2.96 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.20 (q, J = 7.2, 6.8Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3: CD3OD= 4:1) δ 174.0, 170.8, 170.7, 168.5, 167.5, 146.6,131.5, 128.2, 124.5, 84.0, 61.2, 58.3, 49.1, 43.6, 40.7, 40.5, 35.6, 32.3,24.0, 19.4, 15.0; HRMS (ESI) m/z C21H29N5NaO4S2[M+Na]+の計算値502.1559, 実測値502.1568; [α]25
D:+79.7 (c = 0.4, CH3OH).
【0123】
[0130]Ｓ－（（Ｅ）－４－（（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－５－イソプロピル－２４－メチル－３，６，１０－トリオキソ－２４，２５－ジヒドロ－４，７，１１－トリアザ－１（４，２），２（２，４）－ジチアゾラシクロドデカファン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）オクタンチオエート（１）。０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１０（０．４００ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化１－オクタンスルホニル（０．２４０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を更に１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水、０．０１Ｎの水性ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレーションし、無色固形物を得た。無水アセトン（２ｍＬ）中のチオオクタン酸１０（０．８００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、粗化合物及び無水Ｋ２ＣＯ３（０．２４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、アセトン（２ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、４ｍＬのアセトンで洗浄し、次いで、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、無色固形物として１（０．３１０ｇ、６４％収率）を得た（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨによる溶出）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 6.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.49-6.40 (m, 1H), 6.26(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 5.28(d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 3.1, 10.8 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 3.4, 17.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.6 Hz,1H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 15.4, 3.9 Hz, 1H), 2.57-2.48 (m,3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.71-1.56(m, 2H), 1.38-1.20 (m, 8H), 0.91-0.80 (m, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz,3H), 0.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.7, 173.8, 170.0, 169.7, 168.7, 147.4, 130.8, 129.5, 124.3,84.9, 58.3, 47.9, 44.3, 43.9, 41.0, 40.8, 32.4, 32.1, 31.7, 29.0, 28.9, 28.3,25.8, 24.3, 22.7, 19.6, 15.6, 14.2; HRMS (ESI) m/z C29H43N5NaO4S3の計算値644.2375 [M+Na]+, 実測値644.2379; [α]25D: + 21.2 (c = 0.30, CHCl3), (文献値[α]25D: + 23.2 (c = 0.25, CHCl3)).
【0124】
[0131]化合物１はまた、塩化１－オクタンスルホニルの代わりに塩化トルエンスルホニルを用いた類似の方法を用いて化合物１０から調製され、収率５０％であった。
【0125】
[0132]化合物１はまた、塩化１－オクタンスルホニルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いた類似の方法で化合物１０から調製され、収率６１％であった。
【0126】
[0133]（Ｓ，Ｅ）－１－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－チオキソチアゾリジン－３－イル）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシへプタ－４－エン－１－オン（３２）。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－ベンジル－２－チオキソチアゾリジン－３－イル）エテノン（２６）（７．９０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（３４．２ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ）を滴下し、その溶液を５分間撹拌し、その間に反応混合物は色が黄色になった。次いで、ＤＩＰＥＡ（５．９０ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。黄色スラリーが暗赤色になり、０℃で２０分間撹拌した。この暗赤色の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２７（８．９０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２による溶出）、３２（１１．０ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.64 (m, 4H), 7.48-7.29 (m, 11H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.68-5.58(m, 1H), 5.40 (ddd, J = 10.7, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.73-4.59 (m, 1H), 3.74 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 17.7, 2.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.18 (m, 4H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.08 (s, 9H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 201.3, 172.4, 136.8,136.1, 133.7, 132.8, 131.4, 129.5, 129.1, 128.6, 128.1, 127.7, 69.3, 67.0,63.3, 45.8, 37.4, 36.2, 34.9, 31.6, 26.8. HRMS (ESI) m/z C33H39NNaO3S2Siの計算値612.2038 [M+Na]+, 実測値612.2024.
【0127】
[0134]２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ，Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシへプタ－４－エノエート（１１）。１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解したチアゾリン－チオン３２（９．３０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－トリメチルシリルエタノール（２２．６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、イミダゾール（１．６０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１による溶出）、透明オイルとして化合物１１（７．１０ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.51-7.30 (m, 10H), 5.66-5.58 (m, 1H) 5.43 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz 1H), 4.65-4.51(m, 1H), 4.22-4.10 (m, 3H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 16.8, 6.1Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H) 2.24-2.36 (m, 2H), 1.06 (s, 9H),0.97-0.92 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 171.9, 135.7, 133.8, 132.3, 131.8, 129.3, 127.4,69.3, 67.0, 63.3, 46.4, 33.8, 31.5, 26.8, 19.4, -1.3.
【0128】
[0135]２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）へプタ－４－エノエート（１３）。室温のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物１１（７．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン（１２）（１４．２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１０．８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９．８０ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１による溶出）、無色オイルとして化合物１３（７．３４ｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 6H), 7.45-7.26 (m, 10H),5.83 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.66 (td, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J =15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49-4.05 (m, 4H), 3.65 (t, J =6.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.7, 5.5 Hz, 1H),2.08-2.31 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.98-0.84 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H),-0.01 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.8, 169.6, 156.1, 143.9, 143.8, 141.2, 135.5, 133.7, 132.6,129.6, 128.2, 127.6, 127.6, 127.0, 125.1, 119.9, 72.0, 66.9, 63.0, 58.7, 47.2,39.7, 35.5, 31.3, 26.8, 19.1, 18.9, 17.2, 14.1, -1.6.
【0129】
[0136]２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（（（Ｒ）－２－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）へプタ－４－エノエート（１５）。化合物１３（１．１０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下、室温でＥｔ２ＮＨ（５ｍＬ）により処理した。得られた溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空でエバポレーションした。次いで、得られた粗化合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて残渣Ｅｔ２ＮＨを除去した。別のフラスコにおいて、ＰｙＢＯＰ（１．２３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のピリジンチアゾレンフラグメント２１４（０．６６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これを５分間室温で撹拌し、その後、０℃に冷却した。アミンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下、０℃で活性酸の溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルですぐに精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３による溶出）、１５（１．０４ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.57 (m, 1H), 7.68-7.53 (m, 6H), 7.43-7.30 (m, 6H), 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 5.57-5.44(m, 2H), 4.54-4.40 (m, 3H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.55(dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 2.31-2.06 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 9H),1.06-0.87 (m, 11H), 0.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), -0.01(d, J = 1.9 Hz, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.9, 170.3, 169.7, 167.0, 149.8, 140.4, 135.5, 133.7, 132.6,129.6, 128.2, 127.6, 120.3, 119.9, 85.4, 72.0, 63.1, 63.1, 56.8, 41.7, 39.8,35.5, 31.1, 28.4, 26.8, 24.5, 19.1, 19.0, 17.3, 17.3, -1.5. HRMS (ESI) m/z C49H71N4O8SSi2[M+H]+の計算値931.4531, 実測値931.4540.
【0130】
[0137]（１４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）－７－（（Ｅ）－４－（（Ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－１０－イソプロピル－１４－メチル－１４，１５－ジヒドロ－８－オキサ－４，１１－ジアザ－１（２，４）－チアゾラ－２（２，６）－ピリジナシクロドデカファン－５，９，１２－トリオン（１６）。０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１５（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。次いで、得られた粗塩をトルエンに溶解させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて残渣ＴＦＡを除去した。室温の無水ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ、１：１）中のＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１）中のＴＦＡ塩の溶液を０℃でシリンジポンプにより１０時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を真空でエバポレーションした。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解させ、セライトのパッドでろ過し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空でエバポレーションし、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨによる溶出）、溶液をエバポレーションして真空で乾燥させ、大員環コア１６（１５．０ｍｇ、２０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dq, J = 6.4, 1.7 Hz,4H), 7.44-7.35 (m, 6H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz,1H), 5.93 (dtd, J = 15.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 5.66-5.58 (m,1H), 5.09 (dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 17.6, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.39-2.10 (m, 3H), 1.78(s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ173.9, 170.5, 170.1, 168.4, 167.3, 146.5, 135.5, 135.4, 133.8, 131.2, 129.6,127.7, 127.6, 124.2, 84.0, 63.4, 58.1, 48.7, 43.6, 35.5, 32.2, 26.8, 24.1,19.4, 19.1, 14.9. HRMS (ESI) m/z C39H48N4NaO5SSi[M+Na]+の計算値735.3012, 実測値735.3021.
【0131】
[0138]（１４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）－７－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－１－エン－１－イル）－１０－イソプロピル－１４－メチル－１４，１５－ジヒドロ－８－オキサ－４，１１－ジアザ－１（２，４）－チアゾラ－２（２，６）－ピリジナシクロドデカファン－５，９，１２－トリオン（１７）。０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１６（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（０．７ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２ｍＬ）で後処理し、続いて、真空でエバポレーションした。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨによる溶出）、粘性液体として化合物１７（９．０ｍｇ、９０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.35-7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.72 (m, 3H), 4.86 (dd, J =17.3, 6.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz,1H), 3.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz,1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 4.1 Hz, 1H), 2.49-2.04 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 0.81 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ 173.5, 170.6, 169.3, 168.6,159.6, 150.1, 140.1, 131.1, 129.0, 120.9, 117.3, 84.3, 72.5, 60.8, 58.0, 43.9,43.3, 40.0, 35.3, 33.4, 24.6, 18.8, 17.0. HRMS (ESI) m/z C23H30N4NaO5S[M+Na]+の計算値497.1835, 実測値497.1828.
【0132】
[0139]Ｓ－（（Ｅ）－４－（（１４Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）－１０－イソプロピル－１４－メチル－５，９，１２－トリオキソ－１４，１５－ジヒドロ－８－オキサ－４，１１－ジアザ－１（２，４）－チアゾラ－２（２，６）－ピリジナシクロドデカファン－７－イル）ブタ－３－エン－１－イル）オクタンチオエート（２）。（ＣＡＳ番号：１８００５８４－５３－５）４。１０の代わりに１７を用いたこと以外は化合物１の調製と同様の手順を用いて、化合物２（７．５ｍｇ、６４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz,1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 5.89 (dt, J =15.4, 6.8 Hz, 1H), 5.81-5.69 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.6,4.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.07-2.73(m, 4H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 1H), 1.82 (s,3H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 8H), 0.97-0.84 (m, 3H), 0.76 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 199.3, 173.1, 170.1, 168.5, 168.3, 159.3, 150.8,140.1, 132.7, 128.4, 120.9, 116.9, 84.6, 72.0, 57.9, 44.4, 44.1, 43.6, 40.5,33.7, 32.3, 31.6, 28.9, 27.9, 25.6, 24.9, 22.6, 18.9, 17.1, 14.0. HRMS (ESI)m/z C3IH45N4O5S2 [M+H]+の計算値617.2826 実測値617.2829; [α]25D: + 86.9 (c = 0.6, CHCl3), (文献値[α]25D: + 94.3 (c = 0.62, CHCl3)).
【0133】
[0140]２－（トリメチルシリル）エチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（（（Ｒ）－２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）オキサゾール－４－イル）－４－メチル－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）へプタ－４－エノエート（１９）。１４の代わりに１８を用い、ヘキサン中の５０％酢酸エチルによる溶出としたこと以外は化合物１５の調製と同様の手順を用いて、化合物１９（０．７９ｇ、７１％収率）を得た。収率はベースフラグメント（化合物１３）に関するものである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.11 (d, J =9.0 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 5.56-5.45 (m,1H), 5.19 (bs, 1H), 4.43-4.52 (m, J = 3H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J =15.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.7, 5.6 Hz, 1H), 2.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H),2.08-2.18 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.06-0.92 (m, 11H), 0.83 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.2, 170.3, 169.6, 161.9,160.7, 139.3, 135.5, 135.5, 133.7, 133.7, 132.4, 129.6, 128.3, 127.6, 85.2,71.9, 63.0, 56.8, 41.2, 39.7, 35.5, 31.1, 28.3, 26.8, 24.6, 19.1, 19.0, 17.4,17.2, -1.6. HRMS (ESI): m/z C47H69N4O9SSi2(M+H)+の計算値: 921.4323, 実測値: 921.4329.
【0134】
[0141]（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－（（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－５－イソプロピル－２４－メチル－２４，２５－ジヒドロ－７－オキサ－４，１１－ジアザ－１（４，２）－オキサゾラ－２（２，４）－チアゾラシクロドデカファン－３，６，１０－トリオン（２０）。１５の代わりに１９を用い、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨによる溶出としたこと以外は化合物１６の調製と同様の手順を用いて、化合物２０（１９ｍｇ、２５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H),5.57-5.66 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz,1H), 4.50 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz,2H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J =16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.01 (s,9H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 173.5, 170.7, 168.7,163.3, 161.9, 141.2, 135.5, 135.0, 133.8, 133.8, 132.3, 129.6, 128.4, 127.7,83.8, 72.2, 63.0, 58.1, 50.8, 43.3, 40.3, 37.2, 35.6, 34.2, 26.8, 26.8, 23.8,23.5, 20.2, 19.2, 18.7, 17.2. HRMS (ESI): m/z C37H46N4NaO6SSi(M+Na)+の計算値: 725.2805, 実測値: 725.2810.
【0135】
[0142]（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－（（Ｅ）－４－ヒドロキシブタ－１－エン－１－イル）－５－イソプロピル－２４－メチル－２４，２５－ジヒドロ－７－オキサ－４，１１－ジアザ－１（４，２）－オキサゾラ－２（２，４）－チアゾラシクロドデカンファン－３，６，１０－トリオン（２１）。１６の代わりに２０を用い、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨによる溶出としたこと以外は化合物１７の調製と同様の手順を用いて、化合物２１（８．８ｍｇ、８９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H),5.85-5.76 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 2H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 1H),4.10-3.85 (m, 2H), 3.72-3.46 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.98-2.74 (m, 2H),2.60 (dd, J = 15.8, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06-1.91 (m, 1H),1.77 (s, 3H), 0.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4, 173.4, 170.7,168.7, 163.7, 141.3, 134.6, 131.4, 129.2, 83.3, 72.0, 60.9, 58.5, 42.9, 40.4,37.2, 35.4, 33.8, 23.7, 18.6, 17.3. HRMS (ESI): m/z C21H28N4NaO6S(M+Na)+の計算値: 487.1627, 実測値: 487.1623.
【0136】
[0143]Ｓ－（（Ｅ）－４－（（１２Ｚ，２２Ｚ，２４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－５－イソプロピル－２４－メチル－３，６，１０－トリオキソ－２４，２５－ジヒドロ－７－オキサ－４，１１－ジアザ－１（４，２）－オキサゾラ－２（２，４）－チアゾラシクロドデカファン－８－イル）ブタ－３－エン－１－イル）オクタンチオエート（３）。（ＣＡＳ番号：１８００５８４－５３－５）４。１０の代わりに２１を用い、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨによる溶出としたこと以外は化合物１の調製と同様の手順を用いて、化合物３（６．３ｍｇ、６０％収率）を得た。（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨによる溶出）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.99 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H,), 6.13 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H),5.88-5.78 (m, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 9.8,17.6 Hz, 1H,), 4.55 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.25 (d, J =11.5 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 2.9, 16.4 Hz, 1H), 2.53 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.32 (q, 2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H),1.38-1.18 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 (d,J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 199.3, 173.4, 170.5, 168.7, 163.2, 161.8, 141.1, 135.0, 132.7,128.4, 83.8, 71.9, 58.1, 44.1, 43.3, 40.3, 37.3, 34.2, 32.2, 31.6, 28.9, 27.9,25.6, 23.8, 22.6, 18.7, 17.2, 14.1. HRMS (ESI): m/z C29H43N4O6S2(M+H)+の計算値: 607.2624, 実測値: 607.2632. [α]25D: + 19.9 (c =0.7, CH2Cl2), (文献値[α]25D: + 18 (c = 0.7, CH2Cl2)).
【0137】
［参考文献］
[0144]それぞれの以下の参考文献、又は本明細書の他の部分に開示されたいずれかの他の参考文献は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される。
[0144]それぞれの以下の参考文献、又は本明細書の他の部分に開示されたいずれかの他の参考文献は、全ての目的でその全体において参照により本明細書で援用される。
【0138】
［参照による援用及び変形に関する陳述］
[0145]本出願を通しての全ての参考文献、例えば、公開若しくは許諾された特許又は同等物を含む特許文献、特許出願公報、及び非特許文献又は他の原資料は、参照により個々に援用されるかのように、それぞれの参考文献が本出願の開示と少なくとも部分的には矛盾していない程度まで、その全体において参照により本明細書で援用される（例えば、部分的に矛盾している参考文献は、その参考文献の部分的に矛盾している部分を除いて、参照により援用される）。
[0145]本出願を通しての全ての参考文献、例えば、公開若しくは許諾された特許又は同等物を含む特許文献、特許出願公報、及び非特許文献又は他の原資料は、参照により個々に援用されるかのように、それぞれの参考文献が本出願の開示と少なくとも部分的には矛盾していない程度まで、その全体において参照により本明細書で援用される（例えば、部分的に矛盾している参考文献は、その参考文献の部分的に矛盾している部分を除いて、参照により援用される）。
【0139】
[0146]本明細書で用いられた用語及び表現は、限定するものではなく説明するものとして用いられ、そのような用語及び表現の使用において、表示及び記載された特徴のいずれかの同等物又はその部分を除外する意図はないが、請求された発明の範囲内で様々な変更が可能であることが理解される。従って、本発明は好ましい局面、例示の局面及び任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の変更及び変形が、当業者により再分類できること、並びにそのような変更及び変形が、添付の特許請求の範囲により規定されたような本発明の範囲内であると考えられることが理解される必要がある。本明細書に提供された特定の局面は、本発明の有用な局面の例示であり、本発明が本明細書に記載の装置、装置部品、方法工程の多くの変形を用いて行うことができることが当業者にとって明らかである。当業者にとって明らかなように、本発明の方法のために有用な方法、及び装置は、多くの任意選択の組成物及び処理要素及び工程を含むことができる。
【0140】
[0147]置換基の群が本明細書に開示されている場合、その群の一員のいずれかの異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを含む、その群の全ての個々の一員及び全ての部分群が、個別に開示されることが理解される。マーカッシュ群又は他の分類が本明細書で用いられる場合、その群の全ての個々の一員並びにその群の生じうる全ての組み合わせ及び部分組み合わせは、本開示に個々に含まれることが意図される。例えば、式又は化学名において、化合物の特定の異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーが特定されないように化合物が本明細書に記載される場合、その記載は、個々に又はいずれかの組み合わせで記載された化合物の、それぞれの異性体及びエナンチオマーを含むことが意図される。更に、別に特定されなければ、本明細書に開示された化合物の全ての同位体が、その開示により包含されることが意図される。例えば、開示された分子のいずれかの１つ又は複数の水素が、重水素又は三重水素で置換できることが理解される。分子の同位体は、通常、上記分子の試験、並びに上記分子又はその使用に関する化学的及び生物学的な研究における標準として有用である。そのような同位体を作製する方法は当該分野で知られている。化合物の特定の名称は、当業者は同じ化合物に異なる名称を付けることができることが知られているため、例示であることが意図される。
【0141】
[0148]本明細書に開示された分子の多くは、そこからプロトンを除去（例えば、ＣＯＯＨ）若しくは付加（例えば、アミン）することのできる、又は四級化（例えば、アミン）することのできる、１つ又は複数のイオン化可能な基を含む。そのような分子及びその塩の全ての生じうるイオン形態が、本明細書の開示に個々に含まれることが意図される。本明細書の化合物の塩に関して、当業者は、所定の適用のための本発明の塩の調製に適切な、多種多様な利用可能な対イオンのなかから選択することができる。特定の適用において、塩の調製のための所定のアニオン又はカチオンの選択は、その塩の上昇した又は減少した溶解性をもたらすことができる。
【0142】
[0149]本明細書に記載又は例示された成分の全ての配合又は組み合わせが、別に述べられなければ、本発明を実施するために用いることができる。
【0143】
[0150]範囲、例えば、温度範囲、時間範囲、炭素原子範囲、又は組成若しくは濃度範囲が本明細書に示される場合はいつでも、全ての中間範囲、及び部分範囲、並びに示された範囲に含まれる全ての個々の値が、本開示に含まれることが意図される。本明細書の記載に含まれる範囲又は部分範囲における、いずれの部分範囲又は個々の値も、本特許請求の範囲から除外できることが意図される。
【0144】
[0151]本明細書において言及された全ての特許及び刊行物は、本発明の関連する分野における当業者の技術レベルを示す。本明細書に示された参考文献は、その全体において参照により本明細書で援用され、その公開日又は出願日の技術水準を示し、必要に応じて先行技術にある特定の局面を除外するために本明細書でこの情報を用いることができることが意図される。例えば、物の組成が請求されている場合、本明細書に記載された参考文献において可能にする開示が提供されている化合物を含む、出願人の発明よりも前に当該分野で知られていた利用可能な化合物は、本明細書で請求する物の組成に含まれることが意図されないことが理解される必要がある。
【0145】
[0152]本明細書で用いられる場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「特徴とする」と同義であり、包含的又はオープンエンドであり、更なる記載されてない構成要件又は方法工程を除外しない。本明細書で用いられる場合、「からなる」は、特許請求の範囲の構成要件に特定されていないいずれの構成要件、工程、又は成分も除外する。本明細書で用いられる場合、「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本的且つ新規な特徴に大きく影響しない材料又は工程を除外しない。本明細書のそれぞれの例において、用語「含む」、「から本質的になる」、及び「からなる」のいずれも、他の２つの用語のいずれかで置換することができる。本明細書に適切に説明的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいずれかの構成要件又は複数の構成要件、限定又は複数の限定の非存在下で実施することができる。
【0146】
[0153]当業者は、具体的に例示されたもの以外の出発物質、生物学的材料、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、試験方法、及び生物学的方法が、過度の実験に頼ることなく本発明の実施において用いることができることを理解する。いずれかのそのような材料及び方法の全ての当該分野で知られた機能的同等物が、本発明に含まれることが意図される。用いられた用語及び表現は、限定するものではなく説明するものとして用いられ、そのような用語及び表現の使用において、表示及び記載された特徴のいずれかの同等物又はその部分を除外する意図はないが、請求された発明の範囲内で様々な変更が可能であることが理解される。従って、本発明は好ましい局面及び任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の変更及び変形が、当業者により再分類できること、並びにそのような変更及び変形が、添付の特許請求の範囲により規定されたような本発明の範囲内であると考えられることが理解される必要がある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】