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特表2024-500350ＭＯＦナノ粒子

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-09

(54)【発明の名称】ＭＯＦナノ粒子

(51)【国際特許分類】

A61K 9/14 20060101AFI20231226BHJP

A61K 9/51 20060101ALI20231226BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20231226BHJP

A61K 9/107 20060101ALI20231226BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20231226BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20231226BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20231226BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20231226BHJP

【ＦＩ】

A61K9/14

A61K9/51

A61K9/08

A61K9/107

A61K47/02

A61K47/34

A61K47/36

A61K47/32

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023535380

(86)(22)【出願日】2021-12-09

(85)【翻訳文提出日】2023-08-04

(86)【国際出願番号】 EP2021085108

(87)【国際公開番号】W WO2022122983

(87)【国際公開日】2022-06-16

(31)【優先権主張番号】20212892.2

(32)【優先日】2020-12-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503421575

【氏名又は名称】ケンブリッジエンタープライズリミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100136098

【弁理士】

【氏名又は名称】北野修平

(74)【代理人】

【識別番号】100137246

【弁理士】

【氏名又は名称】田中勝也

(74)【代理人】

【識別番号】100158861

【弁理士】

【氏名又は名称】南部史

(74)【代理人】

【識別番号】100194674

【弁理士】

【氏名又は名称】青木覚史

(72)【発明者】

【氏名】ヒメネス，デイヴィッドフェアレン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シュー

【テーマコード（参考）】

4C076

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA22

4C076AA29

4C076AA65

4C076DD21

4C076EE06

4C076EE23

4C076EE26

4C076EE37

(57)【要約】

本願は、金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子、特に、コーティングされたＭＯＦナノ粒子、当該コーティングされたＭＯＦナノ粒子の製造方法、及び当該コーティングされたＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する乾燥粉末薬学的組成物であって、
各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含むＭＯＦを含有し、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍの粒径を有し、
前記ポリマーは、１つ以上の金属イオンに結合し、
少なくとも１つの活性薬剤成分が、前記凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上、及び／又は中に存在する、組成物。

【請求項2】

請求項１のいずれかに記載の前記乾燥粉末薬学的組成物を液体中に混合された状態で含む薬学的組成物であって、好ましくは、前記液体が水性であり、好ましくは、前記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、好ましくは、前記賦形剤が、溶媒、共溶媒、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、キレート剤、乳化剤、香料、潤滑剤、懸濁化剤、等張化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁補助剤、分散剤、保湿剤、増粘剤、着色剤、湿潤剤、消泡剤、粘度調整剤、甘剤及びその組み合わせからなる群から選択される、組成物。

【請求項3】

ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する乾燥粉末組成物を製造する方法であって、各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含むＭＯＦを含有し、前記ポリマーは、１つ以上の金属イオンと結合し、前記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は約２５ｎｍ～約４５０ｎｍであり、前記方法は、
ａ）
複数の金属イオンと複数の有機配位子とを混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成することと、
ｂ）
前記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を前記ポリマーと混合し、前記ポリマーが前記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合して、前記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供することと、
ｃ）
任意で、溶媒を除去することにより、前記ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子懸濁液の濃度を高めることと、
ｄ）
凍結乾燥により、前記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させることと、
を含む、方法。

【請求項4】

好ましくはステップｂ）の前に、好ましくは活性成分を前記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液と混合することによって、前記活性成分を、前記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入するか、及び／又は前記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在させる、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の懸濁液を製造する方法であって、前記方法は、請求項３又は請求項４に従って製造された乾燥粉末組成物を取得し、前記組成物を液体中に再懸濁するステップを含み、好ましくは、前記液体が水性である、方法。

【請求項6】

前記ポリマーが、リン酸－金属配位によって各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合している、請求項１～５のいずれかに記載の組成物又は方法。

【請求項7】

前記複数の金属イオンが、ジルコニウム、鉄、亜鉛、及びハフニウムからなる群から選択される金属イオンから本質的になる、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【請求項8】

前記ポリマーが実質的に直鎖状である、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【請求項9】

前記ポリマーが、リン酸基、好ましくは末端リン酸基を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【請求項10】

前記ポリマーが、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択され、好ましくは、前記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体を含み、好ましくはリン酸基末端のｍＰＥＧを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【請求項11】

前記ポリマーが、構造Ａによるリン酸基末端のｍＰＥＧである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【化1】

式中、ｎは約４０～約２５０である。

【請求項12】

前記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径が、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【請求項13】

前記１つ以上のＭＯＦナノ粒子が少なくとも部分的に非晶質である、請求項３～５の前記方法のいずれかに従って製造された組成物、及び／又は請求項１、２又は６～１１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項14】

凍結乾燥された複数のＭＯＦナノ粒子の再分散を改善するためのポリマーの使用であって、前記ポリマーは凍結乾燥前に前記ＭＯＦナノ粒子上にコーティングされる、使用。

【請求項15】

治療に使用するための、請求項１、２又は６～１３のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子、特に、コーティングされたＭＯＦナノ粒子、当該コーティングされたＭＯＦナノ粒子の製造方法、及び当該コーティングされたＭＯＦナノ粒子の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子（ｎａｎｏＭＯＦ）は、多孔質で結晶性のハイブリッド材料の比較的新しいファミリーで、ガスの貯蔵や分離、センシング、触媒等様々な用途での可能性を示している。その調整可能な構造と永久的な空隙に照らせば、有機配位子と無機ノード（金属イオン）は、その内面及び外面に機能性を組み込むためのプラットフォームを提供する。生体系において、イメージングや治療への応用を目的として、合成後に修飾することによりナノＭＯＦの外面を機能化する検討が行われている。

【0003】

ナノＭＯＦが有望視されている一方で、公知の表面機能化ナノＭＯＦには制限がある。例えば、公知の表面機能化ナノＭＯＦを乾燥させると、容易に再分散できないことが本発明者らによって見出された。そのため、一般的には、使用する前に懸濁状態に保つ必要があった。このことから、公知の表面機能化ナノＭＯＦはドラッグデリバリー等の分野では魅力のないものとされていた。それは溶液中の公知のナノ粒子ＭＯＦが凝集、及び／又は薬物の早期又は未制御な放出、及び／又は活性の劣化等により、保存期間が限られてしまう場合があることによる。さらに、放出プロファイルを調整可能なドラッグデリバリーシステムに対するニーズは、長年にわたって継続的に存在している。

【0004】

本発明は、公知のＭＯＦナノ粒子に関連するこれらの、及び他の問題を解決するものである。

【発明の概要】

【0005】

したがって、第１の態様において、本発明は、ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を提供する。

【0006】

各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを含有する。好ましくは、複数の金属イオンは、（複数として）、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になる（つまり、ＭＯＦナノ粒子内の金属イオンの実質的に全てが同じである）か、又はジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、より好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム及び鉄から選択されるイオンから本質的になるか、又はジルコニウム及び鉄から選択されるイオンからなるものであってもよく、最も好ましくは、複数の金属イオンはジルコニウムのイオンから本質的になるか、又はジルコニウムのイオンからなるものであってもよい。

【0007】

上記ポリマーは、リン酸－金属配位により各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合している。好ましくは、上記ポリマーはリン酸基を含み、より好ましくは、上記ポリマーは末端にリン酸基を有する。好ましくは、各ポリマーは、単一の末端リン酸基を有する。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基で官能基化されたポリマー（ベースポリマー）を含む。好ましくは、上記ベースポリマーは親水性である。好ましくは、上記ポリマー（及び／又はベースポリマー）は、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール又はその誘導体を含む。

【0008】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体を含む場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、上記ポリマーは、分岐したポリエチレングリコール又はその分岐した誘導体でないか、又は分岐したポリエチレングリコール又はその分岐した誘導体を含まない。

【0009】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０個の繰り返し単位を含んでいる。

【0010】

好ましくは、上記ポリマーは、リン酸基末端直鎖状アルコキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか、又は本質的にＰＥＧからなり、このとき上記アルコキシ基は、好ましくは炭素数１～５のアルコキシ、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシである。さらにより好ましくは、上記ポリマーは、リン酸基末端直鎖状メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むか、又は本質的にｍＰＥＧからなる。

【0011】

最も好ましくは、上記ポリマーは構造Ａに従ったリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化1】

【0012】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0013】

典型的には、ｍＰＥＧの分子量は、約２０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ２０００～ｍＰＥＧ１００００）、好ましくは約３０００ｇ／ｍｏｌ～約９０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ３０００～ｍＰＥＧ９０００）、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約８０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ４０００～ｍＰＥＧ８０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約７０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ７０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ６０００）であってもよい。好ましくは、ｍＰＥＧの分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００）である。

【0014】

上記ポリマーは、各ＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオン、好ましくは実質的に全てのＭＯＦナノ粒子に結合している。好ましくは、上記ポリマーは、各ＭＯＦナノ粒子の外面に存在する金属イオンに結合している。好ましくは、各ＭＯＦナノ粒子の外面は、上記ポリマー内で実質的にコーティングされている。外面とは、外側の表面を指し、例えば孔の内面のような内面は含まない。

【0015】

上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、より好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであり得る。好ましくは、活性成分は、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入され、及び／又は上記１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在させることができる。好ましくは、上記活性成分は、薬学的活性成分、農薬、殺虫剤、及び染料からなる群から選択され得る。

【0016】

本発明の第１の態様に係る組成物は、改善された安定性と調整可能な放出プロフィールとを有することができ、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子が著しく凝集しないように凍結乾燥及び／又は、溶液中での組成物の分散を容易にし得るので、特に有利である。本発明の第１の態様に係る組成物の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0017】

第２の態様において、本発明は、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含む乾燥粉末薬学的組成物を提供する。各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを含有する。

【0018】

前の態様と同様に、好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム、鉄、亜鉛、及びハフニウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム、鉄、亜鉛、及びハフニウムからなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、より好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、最も好ましくは複数の金属イオンが、ジルコニウムのイオンから本質的になるか、又はジルコニウムのイオンからなるものであってもよい。

【0019】

上記ポリマーは、リン酸－金属配位によって各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合することができる。好ましくは、上記ポリマーはリン酸基を含み、より好ましくは、上記ポリマーは末端にリン酸基を有する。好ましくは、各ポリマーは、単一の末端リン酸基を有する。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基で官能基化されたポリマー（ベースポリマー）を含む。好ましくは、上記ベースポリマーは親水性である。

【0020】

好ましくは、上記ポリマー（及び／又はベースポリマー）は、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール又はその誘導体を含む。

【0021】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、上記ポリマーは、分岐したポリエチレングリコール又はその誘導体でないか、又は分岐したポリエチレングリコール又はその誘導体を含まない。

【0022】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０の繰り返し単位を含んでいる。

【0023】

【0024】

より好ましくは、上記ポリマーは構造Ａに従ったリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化2】

【0025】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0026】

【0027】

好ましくは、第２の態様の、上記凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、より好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであってもよい。

【0028】

ポリマーは、各ＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオン、好ましくは実質的に全てのＭＯＦナノ粒子に結合する。好ましくは、上記ポリマーは、各ＭＯＦナノ粒子の外面に存在する金属イオンに結合している。好ましくは、各ＭＯＦナノ粒子の外面は、ポリマーで実質的にコーティングされている。

【0029】

好ましくは、上記ポリマーは、金属配位を介して、より好ましくはリン酸－金属配位によって、各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合され得る。

【0030】

少なくとも１つの活性薬剤成分が、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中、及び／又はその上に存在する。好ましくは、上記１つの活性薬剤成分は、ポリマーでコーティングされる前の１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中及び／又は上にあり、好ましくは、活性薬剤成分、典型的には溶液中の活性薬剤成分、及び懸濁液中のコーティングされていないＭＯＦナノ粒子を含む懸濁液からの拡散によって配置される。

【0031】

本発明の第２の態様に係る乾燥粉末薬学的組成物では、この組成物が改善された安定性を有すること、及び／又はこれらの乾燥粉末は、水性媒体中に容易に再分散され、再分散された、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた薬剤含有ＭＯＦナノ粒子が実質的に凝集しないことから、特に有利である。さらに、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子からの活性薬剤成分の放出は、コーティングするポリマーの量及び／又は種を変えることによって調整することができる。本発明の第２の態様の組成物の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0032】

好ましくは、上記乾燥粉末薬学的組成物は、バイアルでの使用のために提供され、好ましくは、バイアルが約５ｍｌ～約２５ｍｌの体積を有する。好ましくは、製造中に、上記乾燥粉末薬学的組成物はバイアル内で凍結乾燥される。通常、使用時には、上記乾燥粉末薬学的組成物はバイアル内の液体ビヒクル中に再分散される。

【0033】

上記ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子は、薬学的活性成分を含むことができる。上記薬学的活性成分は、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、又は少なくとも約４％の量で存在することができる。実施形態において、上記成分は、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、多くとも約１０％、多くとも約１５％、多くとも約２０％、多くとも約２５％、多くとも約３５％、多くとも約５０％、又は多くとも約６５％の量で存在している。一実施形態において、上記成分は、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、多くとも３０重量％の量で存在する。ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、約０．５％～約６０％、又は約１０％～約５０％の範囲が好ましい。

【0034】

あるいは、上記活性薬剤成分は、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、多くとも約０．５％、多くとも約１％、多くとも約２％、又は多くとも約４％の量で存在することができる。上記活性薬剤成分は、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子の総重量に対して、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、又は少なくとも約０．１％の量で存在することができる。

【0035】

実施形態において、ＭＯＦナノ粒子は、少なくとも部分的に非晶質であってもよく、好ましくは実質的に非晶質であってもよい。疑義を避けるために、金属－有機構造体それ自体は、少なくとも部分的に非晶質であってもよく、好ましくは実質的に非晶質である。好ましくは、上記ＭＯＦナノ粒子は、（好ましくはＭＯＦナノ粒子のポリマーコーティングが行われる前に、好ましくは更にその凍結乾燥の前に）上記薬学的活性成分が上記ＭＯＦナノ粒子内にあると非晶質化する。金属－有機構造体を非晶質化するための好適な方法は、下記及び参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１６／２０７３９７に開示されており、例えばボールミリングである。

【0036】

アモルファス化は、結晶性金属－有機構造体の中に存在する長い距離での秩序を破壊することを目的としている。アモルファス金属－有機構造体は、高度に無秩序な骨格構造を持ち、長い距離での秩序を欠く。しかし、アモルファス骨格は、結晶性金属－有機構造体にも存在する基本的な金属－配位子連結性を保持している。アモルファス化は、結晶性金属－有機構造体の構造的な崩壊をもたらすと言えるかもしれない。この構造的な崩壊により、使用時に、ＭＯＦナノ粒子からの薬学的活性成分の放出を遅くしたり、増大させたりすることがある。

【0037】

金属－有機構造体の結晶構造から非晶質構造への変化は、Ｘ線回折法、特に粉末Ｘ線回折法により立証することができる。通常、結晶性金属－有機構造体は、ＰＸＲＤパターンにおいて明確なブラッグ反射を有している。アモルファス化した金属－有機構造体のＰＸＲＤパターンにおいて、これらのブラッグ反射は失われている。

【0038】

有利なことに、本発明者らは、非晶質化がＭＯＦナノ粒子のポリマーコーティングを補完し、（典型的にはどちらか一方の技術だけでは達成できない程度まで）活性薬剤の放出プロファイルにさらなる調整可能性を与えることを発見した。

【0039】

第３の態様において、本発明は、第２の態様に係る乾燥粉末薬学的組成物を液体（すなわち、ビヒクル）に混合された状態で含む薬学的組成物を提供する。ビヒクルとは、液体製剤中の活性薬剤成分のための１つ以上の賦形剤から構成される担体であることが理解されよう。第３の態様の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、又はコロイドとして、好ましくは、水溶液、水性懸濁液、又は水性コロイドとして提供することができる。水相は、水、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝生理食塩水、血漿、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、ギブコ・ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地、マッコイズ５Ａ培地、及び／又はハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）でもよく、好ましくは上記水相は水である。通常、乾燥粉末薬学的組成物は、使用直前に液体ビヒクルと混合される。

【0040】

好ましくは、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、好ましくは、賦形剤は、緩衝剤、安定剤、保存剤、着色剤、香味剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0041】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、薬学的活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子と混合される液体ビヒクル中に提供され得る。追加として、又は代替として、薬学的に許容される賦形剤は、液体ビヒクルと組み合わせる前に、乾燥粉末組成物薬学的活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子と予め混合することができる。

【0042】

本発明の第３の態様に係る薬学的組成物は、再分散された、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子が概ね凝集しないので、特に有利である。追加として、又は代替として、活性薬剤成分は、投与前に液体ビヒクル中にある間、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の中、及び／又は上に実質的に留まり得る。さらに、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子からの活性薬剤成分の放出を調整することができる。これは、例えば、各ＭＯＦナノ粒子の外面上のポリマーコーティングの量を変化させることによって達成することができ、次いで、コーティング期間を増加又は減少させることによって変化させ得る。追加として、又は代替として、ナノ粒子をコーティングするために使用されるポリマーの種を変えることができる。追加として、又は代替として、ナノ粒子ＭＯＦの金属－有機構造体は、本明細書で議論されるように（完全に又は部分的に）非晶質化され得る。本発明の第３の態様に係る組成物の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0043】

全ての態様において、ポリマーコーティングが生じる期間（すなわち、コーティング期間）は、所望の特性によって決定され得る。典型的には、コーティング時間は、ＭＯＦナノ粒子の外面の金属サイトが実質的に飽和する（例えば、実質的にコーティングされる）のに十分であり、好ましくは、ＭＯＦナノ粒子の空隙率の減少を制限するか又は実質的に減少させない時間である。典型的には、コーティング時間は、約３時間未満、好ましくは約２時間未満、好ましくは約１分～約１８０分、好ましくは約３０分～約１５０分、好ましくは約５分～約６０分である。

【0044】

好ましくは、ポリマーでコーティングされたナノ粒子ＭＯＦのＮ_２吸着取り込み量は、理想的なＮ_２取り込み量の約８０％よりも大きく、好ましくは約９０％よりも大きい。

【0045】

好ましくは、ポリマーコーティングは、ポリマーコーティングされたナノ粒子ＭＯＦの約４０重量％未満、好ましくは約３０重量％未満、より好ましくは約１０重量％～約４０重量％、好ましくは約２０重量％～約３５重量％を構成する。

【0046】

第４の態様において、本発明は、ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含む乾燥粉末組成物を製造する方法を提供する。各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを含有する。

【0047】

前の態様と同様に、好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、より好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、最も好ましくは複数の金属イオンが、ジルコニウムのイオンから本質的になるか、又はジルコニウムのイオンからなるものであってもよい。

【0048】

上記ポリマーは１つ以上の金属イオンと結合している。好ましくは、上記ポリマーはリン酸基を含み、より好ましくは、上記ポリマーは末端にリン酸基を有し、好ましくは、上記ポリマーは単一の末端のリン酸基を有する。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基で官能基化されたベースポリマーを含む。好ましくは、上記ベースポリマーは親水性である。

【0049】

好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択される。

【0050】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、上記ポリマーは、分岐したポリエチレングリコール、又はその誘導体でない、及び／又は分岐したポリエチレングリコール、又はその誘導体を実質的に含まない。

【0051】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０の繰り返し単位を含んでいる。

【0052】

【0053】

最も好ましくは、上記ポリマーは構造Ａに従ったリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化3】

【0054】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0055】

典型的には、ｍＰＥＧ（構造Ａのもの等）の分子量は、約２０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ２０００～ｍＰＥＧ１００００）、好ましくは約３０００ｇ／ｍｏｌ～約９０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ３０００～ｍＰＥＧ９０００）、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約８０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ４０００～ｍＰＥＧ８０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約７０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ７０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ６０００）であってもよい。好ましくは、ｍＰＥＧの分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌ（ｍＰＥＧ５０００）である。

【0056】

上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであってもよい。

【0057】

第４の態様の方法は、以下のステップを含む：複数の金属イオン（無機ノード）及び複数の有機配位子を混合し、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成するステップ；コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液をポリマーと混合し、ポリマーが、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合することによりポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；及び凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ）によって乾燥させるステップ。

【0058】

任意に、本発明の方法は、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子溶液をより濃縮させる（すなわち、濃縮スラリー）濃縮ステップを含んでもよい。典型的には、例えば遠心分離、蒸発、又は他の適切な方法によって溶媒を除去することによって、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子懸濁液の濃度を増加させることにより行ってもよい。

【0059】

好ましくは、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液は、凍結乾燥前の懸濁液の総重量を基準として、約１％～約２５％、好ましくは約２％～約１０％の固形分量を有する。好ましくは、上記懸濁液は水性懸濁液である。

【0060】

好ましくは、活性成分は、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に存在する（即ち内部に封入されている）か、及び／又はその上に存在し、好ましくは、ポリマーでコーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液とポリマーとを混合し、ポリマーを、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合させることにより、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するようにするステップの前に、活性成分がコーティングされていないＭＯＦナノ粒子の中に封入され、及び／又はコーティングされていないＭＯＦナノ粒子の上に存在する。

【0061】

好ましくは、活性成分を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液と混合することによって、活性成分は、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入されるか、及び／又はその上に配置される。好ましくは、上記活性成分は、薬学的活性成分、農薬、殺虫剤、及び染料からなる群から選択され得る。

【0062】

本発明の第４の態様に係る方法は、この方法の凍結乾燥ステップによって、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の凝集が低減された状態で、その後水性媒体中に再分散され得る乾燥粉末組成物が提供されるので、特に有利である。これは、常温乾燥では実現できないことである。有利なことに、このような乾燥組成物は、対応する水性懸濁液よりも良好な保存性を有する場合がある。本発明の第４の態様に係る方法の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0063】

好ましくは、上記乾燥粉末薬学的組成物は、バイアルでの使用のために提供され、好ましくは、バイアルが約５ｍｌ～約２５ｍｌの体積を有する。好ましくは製造時に、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子を含む、上記バイアルの１つ以上に含まれる液体スラリー、好ましくはポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子を含む液体スラリーをそれぞれ含む複数のバイアルを凍結乾燥することによって形成された乾燥粉末薬学的組成物を同時に凍結乾燥させる。

【0064】

好ましくは、使用時に、乾燥粉末薬学的組成物は、上記バイアル内の液体ビヒクル中に再分散される。

【0065】

第５の態様において、本発明は、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の懸濁液を製造する方法を提供し、この方法は、第４の態様に従って製造された乾燥粉末組成物を取得し、その組成物を液体中に再懸濁させる工程を含む。

【0066】

好ましくは、液体は水性であり、好ましくは、水、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝生理食塩水、血漿、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、ギブコ・ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地、マッコイズ５Ａ培地、及びハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）からなる群から選択される水性液体が挙げられる。好ましくは、上記水性液体は水である。

【0067】

本発明の第５の態様に係る方法は、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子が凝集しないようにポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子を液体中に分散させることができるため、特に有利である。本発明の第５の態様に係る方法の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0068】

第６の態様において、本発明は、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を製造する方法を提供する。各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを構成する。

【0069】

好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、又はカリウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、又はカリウムからなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、より好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、最も好ましくは複数の金属イオンが、ジルコニウムのイオンから本質的になるか、又はジルコニウムのイオンからなるものであってもよい。

【0070】

好ましくは、上記少なくとも１つの活性成分は、薬学的活性成分、農薬、殺虫剤、及び染料からなる群から選択され得る。

【0071】

第６の態様に係る、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上の活性成分を含有するＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであってもよい。

【0072】

上記ポリマーは、金属配位、好ましくはリン酸－金属配位によって、１つ以上の金属イオンに結合している。好ましくは、上記ポリマーはリン酸基を含み、より好ましくは、上記ポリマーは末端にリン酸基を有する。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基で官能基化されたベースポリマーを含む。

【0073】

好ましくは、ポリマー（又はベースポリマー）は、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びこれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択され得る。

【0074】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、ポリマーは、分岐ポリエチレングリコールではない、及び／又は、分岐ポリエチレングリコールを実質的に含まない。

【0075】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０個の繰り返し単位を含んでいる。

【0076】

【0077】

好ましくは、上記ポリマーは、構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化4】

【0078】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0079】

典型的には、ｍＰＥＧ（構造ＡのｍＰＥＧ等）の分子量は、約２０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ（例えばｍＰＥＧ２０００～ｍＰＥＧ１００００）、好ましくは約３０００ｇ／ｍｏｌ～約９０００ｇ／ｍｏｌ（例えばｍＰＥＧ３０００～ｍＰＥＧ９０００）、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約８０００ｇ／ｍｏｌ（例えばｍＰＥＧ４０００～ｍＰＥＧ８０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約７０００ｇ／ｍｏｌ（例えばｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ７０００）、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌ（例えばｍＰＥＧ５０００～ｍＰＥＧ６０００）であってもよい。好ましくは、ｍＰＥＧの分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌ（例えば、ｍＰＥＧ５０００）である。

【0080】

好ましくは、上記ポリマーは、各ＭＯＦナノ粒子の外面に存在する金属イオンに結合している。好ましくは、各ＭＯＦナノ粒子の外面は、上記ポリマー内で実質的にコーティングされている。

【0081】

第６の態様の方法は、以下のステップを含む。ｉ）複数の金属イオン（無機ノード）及び複数の有機配位子を混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成するステップ；ｉｉ）コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子内に活性成分を封入して、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；ｉｉｉ）その後、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を、リン酸基で官能基化されたポリマーと混合し、リン酸基で官能基化されたポリマーを、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させることにより、活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；ｉｖ）任意に、凍結乾燥によって、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させるステップ；及びｖ）任意に、その後、水性媒体中に、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有するＭＯＦナノ粒子を再分散させるステップ。

【0082】

好ましくは、水性再分散媒体は水、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝生理食塩水、血漿、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、ギブコ・ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０培地、マッコイズ５Ａ培地、及びハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）からなる群から選択される。好ましくは、上記水性再分散媒体は水である。

【0083】

好ましくは、１つ以上のポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の懸濁液は、凍結乾燥前の懸濁液の総重量の約１％～約２５％、好ましくは約２％～約１０％の固形分量を有する。

【0084】

典型的には、配位ステップ（ｉｉｉ）は、ＭＯＦナノ粒子の外面の金属サイトが実質的に飽和するのに十分な時間（コーティング時間）、好ましくはＭＯＦナノ粒子の空隙率の減少を制限するか又は実質的に減少させないポリマーを用いて実施される。典型的には、ステップｉｉｉ）は、約３時間未満、好ましくは約２時間未満、好ましくは約１分～約１８０分、好ましくは約３０分～約１５０分、好ましくは約５分～約６０分継続する。

【0085】

好ましくは、ポリマーでコーティングされたナノ粒子ＭＯＦのＮ２吸着取り込み量は、理想的なＮ２取り込み量の約８０％よりも大きく、好ましくは約９０％よりも大きい。

【0086】

好ましくは、ポリマーコーティングは、ポリマーでコーティングされたナノ粒子ＭＯＦの約４０重量％未満、好ましくは約３０重量％未満、より好ましくは約１０重量％～約４０重量％、好ましくは約２０重量％～約３５重量％を構成する。

【0087】

本発明の第６の態様に係る方法は、この方法がポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上のＭＯＦナノ粒子の安定した懸濁液を生成するため、特に有利であり、これは保存中の安定性が改善されているものと考えられる。さらに、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上のＭＯＦナノ粒子が凍結乾燥によって調製される場合、組成物は貯蔵中に安定であり、その後、再分散すると、凝集が減少した、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供し得る。本発明の第６の態様に係る方法の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0088】

第７の態様において、本発明は、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）でコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を製造する方法を提供する。このとき、各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）及び複数の有機配位子を含むＭＯＦを含有する。

【0089】

好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、より好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンから本質的になるか、又はジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンからなるものであってもよく、最も好ましくは複数の金属イオンが、ジルコニウムのイオンから本質的になるか、又はジルコニウムのイオンからなるものであってもよい。

【0090】

メトキシｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであってもよい。ｍＰＥＧは、金属配位、好ましくはリン酸－金属配位によって、１つ以上の金属イオンに結合している。

【0091】

好ましくは、ｍＰＥＧは、構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化5】

【0092】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0093】

【0094】

第７の態様の方法は、以下のステップを含む：複数の金属イオン及び複数の有機配位子を混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成するステップ；コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液をｍＰＥＧ－ＰＯ_３の溶液と混合し、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３を、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させるようにし、ｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；任意で、その後、凍結乾燥によってｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させるステップ；及び任意で、凍結乾燥された、ｍＰＥＧでコーティングされたＭＯＦナノ粒子を、液体（例えば、水性媒体）中等で、必要に応じて超音波処理を使用して、再分散させるステップ。

【0095】

好ましくは、活性成分はｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入され、好ましくは、上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液をｍＰＥＧ－ＰＯ_３の溶液と混合し、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３が上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させることにより、上記ｍＰＥＧ－ＰＯ_３でコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップの前に、活性成分はｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入される。

【0096】

好ましくは、活性成分を、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液と混合するステップによって、活性成分がｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入される。典型的には、上記活性成分は、薬学的活性成分、殺虫剤、殺虫剤、及び染料からなる群から選択され得る。

【0097】

好ましくは、ｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液は、凍結乾燥ステップの前の懸濁液の総重量の約１重量％～約２５重量％、好ましくは約２重量％～約１０重量％の固形分量を有する。好ましくは、上記懸濁液は水性懸濁液である。

【0098】

本発明の第７の態様に係る方法は、この方法がｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の安定した懸濁液を生成するため、特に有利であり、これは保存中の安定性が改善されているものと考えられる。本発明の第７の態様に係る方法の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0099】

第８の態様において、本発明は、本明細書に開示された方法のいずれか、特に本発明の第４、第５、第６、又は第７の態様の方法に従って製造される組成物を提供する。上記組成物は、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含む乾燥粉末薬学的組成物であってもよい。あるいは、上記組成物は、活性成分を含有し、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の液体懸濁液であってもよい。任意に、組成物は、水性媒体中に再分散された、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子であってもよい。

【0100】

本発明の第８の態様に係る組成物は、ＭＯＦの改善された安定性をもたらし、凍結乾燥を容易にし、及び／又は液体媒体中での再分散を容易にし得るので、特に有利である。さらに、組成物は、使用前の貯蔵における安定性が改善し得る。本発明の第８の態様に係る組成物の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0101】

第９の態様において、本発明は、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を製造する方法を提供する。好ましくは、各ＭＯＦナノ粒子は非晶質である。非晶質ＭＯＦナノ粒子は、部分的及び／又は実質的に完全に非晶質であってもよい。各ナノ粒子は、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを構成する。

【0102】

【0103】

好ましくは、上記少なくとも１つの活性成分は、薬学的活性成分、農薬、殺虫剤、及び染料からなる群から選択され得る。

【0104】

第９の態様に係る、上記ポリマーでコーティングされた、１つ以上の活性成分を含有する非晶質ＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍであってもよい。

【0105】

上記ポリマーは、金属配位、好ましくはリン酸－金属配位によって、１つ以上の金属イオンに結合している。好ましくは、上記ポリマーはリン酸基を含み、より好ましくは、上記ポリマーは末端にリン酸基を有し、好ましくは、上記ポリマーは単一の末端のリン酸基を有する。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基で官能基化されたベースポリマーを含む。

【0106】

【0107】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、ポリマーは、分岐ポリエチレングリコールではない、及び／又は、分岐ポリエチレングリコールを実質的に含まない。

【0108】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０個の繰り返し単位を含んでいる。

【0109】

【0110】

好ましくは、上記ポリマーは、構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化6】

【0111】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0112】

【0113】

【0114】

第９の態様の方法は、以下のステップを含む。ｉ）複数の金属イオン（無機ノード）及び複数の有機配位子を混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成するステップ；ｉｉ）コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子内に活性成分を封入して、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；ｉｉｉ）活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子を非晶化することにより、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上の非晶質（又は部分的非晶質）ＭＯＦナノ粒子を形成するステップ；ｉｖ）その後、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子の懸濁液をリン酸基で官能基化されたポリマーと混合し、リン酸基で官能基化されたポリマーを、活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させることにより、活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされた１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供するステップ；ｖ）任意に、凍結乾燥によって、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子を乾燥させるステップ；及びｖｉ）任意に、その後、水性媒体中に、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する非晶質ＭＯＦナノ粒子を再分散させるステップ。

【0115】

好ましくは、非晶質化ステップｉｉｉ）は、ＭＯＦナノ粒子をボールミル、熱処理、又は照射することによって実施される。

【0116】

好ましくは、水性再分散媒体は、水、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝生理食塩水、血漿、及びダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる群から選択される。好ましくは、上記水性再分散媒体は水である。

【0117】

好ましくは、ポリマーでコーティングされた１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子の懸濁液は、凍結乾燥の前の懸濁液の総重量の約１重量％～約２５重量％、好ましくは約２重量％～約１０重量％の固形分量を有する。好ましくは、上記懸濁液は水性懸濁液である。

【0118】

典型的には、配位ステップｉｖ）は、ＭＯＦナノ粒子の外面の金属サイトが実質的に飽和するのに十分な時間（コーティング時間）、好ましくは非晶質ＭＯＦナノ粒子の空隙率の減少を制限するか又は実質的に減少させないポリマーを用いて実施される。典型的には、ステップｉｖ）は、約３時間未満、好ましくは約２時間未満、好ましくは約１分～約１８０分、好ましくは約３０分～約１５０分、好ましくは約５分～約６０分持続する。

【0119】

【0120】

本発明の第９の態様に係る方法は、この方法がポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子の安定した懸濁液を生成するため、特に有利であり、これは保存中の安定性が改善されているものと考えられる。本発明の第９の態様に係る方法の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0121】

さらに、非晶質化を利用することで、ＭＯＦナノ粒子からの活性成分の放出をさらに制御することができる。理論に縛られるわけではないが、ポリマーコーティングと非晶質化の組み合わせは、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子からの活性成分の放出をよりよく制御し、特に、各技術を単独で用いた場合と比較して活性成分の放出の制御を改善し得ると考えられる。

【0122】

さらに、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子が凍結乾燥によって調製される場合、組成物は貯蔵中に安定であり、その後、再分散すると、凝集が減少した、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の非晶質ＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供し得る。

【0123】

第１０の態様において、本発明は、１つ以上のＭＯＦナノ粒子をコーティングするための、リン酸基で官能基化されたポリマーの使用を提供する。このとき、活性成分は、コーティングされる１つ以上のＭＯＦナノ粒子内に存在する。

【0124】

好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール又はその誘導体を含む。

【0125】

実施形態において、好ましくは、上記ポリマーは、末端にリン酸基を有し、好ましくは、上記ポリマーは、単一の末端リン酸基を有する。

【0126】

実施形態において、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体である。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、主に直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、より好ましくは、上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなるものであってもよい。好ましくは、ポリマーは、分岐ポリエチレングリコールではない、及び／又は、分岐ポリエチレングリコールを実質的に含まない。

【0127】

好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体は、約４０～約２５０個の繰り返し単位を含んでいる。

【0128】

【0129】

最も好ましくは、上記ポリマーは、構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化7】

【0130】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0131】

【0132】

本発明の第１０の態様に係る使用は、ＭＯＦナノ粒子の改善された安定性をもたらし、凍結乾燥を容易にし、及び／又は液体媒体中での再分散を容易にし得るので、特に有利である。本発明の第１０の態様に係る使用の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0133】

第１１の態様において、本発明は、凍結乾燥された複数のＭＯＦナノ粒子の再分散を改善するためのポリマーの使用を提供する。このとき上記ポリマーは、凍結乾燥前にＭＯＦナノ粒子上にコーティングされる。

【0134】

【0135】

上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体からなる場合の実施形態において、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体であり、好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体を主体とし、より好ましくは上記ポリマーは、直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体から本質的になるか、又は直鎖状ポリエチレングリコール又はその誘導体からなり得る。好ましくは、上記ポリマーは、分岐ポリエチレングリコール、又はその誘導体ではない。

【0136】

好ましくは、上記直鎖状ポリエチレングリコールは、約４０～約２５０個の繰り返し単位からなる。

【0137】

【0138】

最も好ましくは、上記ポリマーは、構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。

【化8】

【0139】

好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【0140】

【0141】

本発明の第１１の態様に係る使用は、複数のＭＯＦナノ粒子の再分散が改善され得るので、特に有利である。本発明の第１１の態様に係る使用の利点は、本明細書に記載される実施例及び図において実証される。

【0142】

第１２の態様において、本発明は、本発明の第１、第２、第３、及び第８の態様に係る組成物を患者に投与することによって、疾患又は病状を治療する方法を提供する。

【0143】

第１３の態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明の第１、第２、第３、及び第８の態様に係る組成物を提供する。

【0144】

第１４の態様において、本発明は、薬剤の製造のための、本発明の第１、第２、第３、及び第８の態様に係る組成物の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0145】

次に、本発明を以下の図を参照しながら説明するが、これらの図は発明を限定することを意図しない。

【図1】ＰＣＮ－２２２及びＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の合成の模式図である。

【図2】ＰＣＮ－２２２のシミュレーションされたＰＸＲＤパターンとＰＣＮ－２２２、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、及びｍＰＥＧ－ＰＯ_３の実験によるＰＸＲＤパターンである。

【図3】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３及びｍＰＥＧ－ＰＯ_３の３１ＰＳＳＮＭＲスペクトルである。

【図4】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３及びＰＣＮ－２２２のＸＰＳサーベイスペクトルである。

【図5】ＰＣＮ－２２２とＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の高分解能Ｚｒ３ｄスペクトルである。

【図6】ＰＣＮ－２２２の懸濁液（緑線）、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３（青線）、及びＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３（ピンク線）の水中再分散液（ｎ＝３）の強度平均径を示す図である。

【図7】ＰＣＮ－２２２及びＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の水懸濁液のゼータ電位を示す図である。

【図8】ドロップキャストしたＰＣＮ－２２２のＴＥＭ像である。

【図9】ドロップキャストしたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＴＥＭ像である。

【図10】凍結乾燥されたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ像であって、挿入図は凍結乾燥されたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３（左）とその再分散液（右）の光学像である。スケールバーは５００ｎｍである。

【図11】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３形成の提案された模式図である。

【図12】シミュレーションされたＰＸＲＤパターンと実験によるＰＸＲＤパターンとを示す。異なる時間間隔（２時間、４時間、１２時間、及び１６時間）で記録した特性評価。

【図13】７７ＫでのＮ_２等温線を示す。異なる時間間隔（２時間、４時間、１２時間、及び１６時間）で記録した特性評価。

【図14】ＮＬＤＦＴ方式で得られたＰＳＤを示す。異なる時間間隔（２時間、４時間、１２時間、及び１６時間）で記録した特性評価。

【図15】ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のシミュレーションされたＰＸＲＤパターンと実験によるＰＸＲＤパターンである。

【図16】図ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ像を示す図である。スケールバーは５００ｎｍである。

【図17】ＵｉＯ－６６、ＭＯＦ－８０８、ＮＵ－９０１、及びＰＣＮ－１２８のシミュレーションされたＰＸＲＤパターンと、ＵｉＯ－６６とＵｉＯ－６６＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＭＯＦ－８０８とＭＯＦ－８０８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＮＵ－９０１とＮＵ－９０１＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、及びＰＣＮ－１２８とＰＣＮ－１２８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の実験によるＰＸＲＤパターンである。

【図18】凍結乾燥されたＵｉＯ－６６＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ像である。

【図19】凍結乾燥されたＭＯＦ－８０８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ像である。

【図20】凍結乾燥されたＮＵ－９０１＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ像である。

【図21】凍結乾燥されたＰＣＮ－１２８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ像である。

【図22】親ナノＭＯＦ（緑線）の懸濁液、ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３（青線）、及びＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３（ピンク線）の水中再分散懸濁液の強度平均径（ｎ＝３）を示す図である。ＭＯＦ＝ＵｉＯ－６６、ＭＯＦ－８０８、ＮＵ－９０１、及びＰＣＮ－１２８。スケールバーは５００ｎｍである。

【図23】ｍＰＥＧ－ＰＯ_３の１ＨＮＭＲスペクトルである。

【図24】ｍＰＥＧ－ＰＯ_３の３１ＰＮＭＲスペクトルである。

【図25】ｍＰＥＧ－ＰＯ_３（５ｋ）のＧＰＣトレースである。

【図26】ＴＦＡ添加量に依存した異なるサイズのＰＣＮ－２２２のＳＥＭ像を示す図である。

【図27】ＰＣＮ－２２２のＴＥＭ及びＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ像（挿入図）を示す図である。スケールバー、５００ｎｍ（左）、２００ｎｍ（右）（挿入部、１５ｎｍ）。

【図28】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＴＥＭ及びＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ像（挿入図）を示す図である。スケールバー、５００ｎｍ（左）、２００ｎｍ（右）（挿入部、１５ｎｍ）。

【図29】ａ：ＵｉＯ－６６、ｂ：ＭＯＦ－８０８、ｃ：ＮＵ－９０１、ｄ：ＰＣＮ－１２８のＳＥＭ像の図である。ｂの挿入図，３００ｎｍ。

【図30】同じ質量（６０ｍｇ）のＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３をａ：風乾したものとｂ：凍結乾燥したものの光学像である。

【図31】風乾したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の異なる倍率でのＳＥＭ画像である。

【図32】凍結乾燥されたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の異なる倍率でのＳＥＭ画像である。

【図33】ＦＴ－ＩＲスペクトルであって、ａはフルスペクトル、ｂは拡大スペクトルである。

【図34】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＴＧＡプロファイルであって、ａはＰＥＧ化２時間、ｂはＰＥＧ化４時間、ｃはＰＥＧ化１２時間、ｄはＰＥＧ化１６時間の場合を示す。

【図35】ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＰ２ｐＸＰＳスペクトルである。

【図36】ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）及びＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＸＰＳスペクトルであって、ａはＸＰＳサーベイスペクトル、ｂはＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＰ２ｐスペクトルの高解像度化である。

【図37】ＰＣＮ－２２２及び２時間ＰＥＧ化した物のＮ２吸着等温線とＰＳＤであって、ａ及びｂはｍＰＥＧ－ＰＯ_３の含有量を差し引く前、ｃ及びｄはｍＰＥＧ－ＰＯ_３の含有量を差し引いた後を示す。

【図38】４、１２、及び１６時間後のＰＥＧ化物のＮ２吸着等温線とＰＳＤであって。ａ、ｂはｍＰＥＧ－ＰＯ_３の含有量を差し引く前、ｃ、ｄはｍＰＥＧ－ＰＯ_３の含有量を差し引いた後を示す。

【図39】ＰＣＮ－２２２と１６時間後のＰＥＧ化物のＮ２吸着等温線とＰＳＤを示す。ａ及びｂは吸着前、ｃ及びｄはｍＰＥＧ－ＰＯ_３の含有量を差し引いた後を示す。

【図40】ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のＮ_２吸着等温線を示す。

【図41】ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＮ_２等温線とＰＳＤを示す図である。ａ：ＵｉＯ－６６＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ｂ：ＭＯＦ－８０８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ｃ：ＮＵ－９０１＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、及びｄ：ＭＯＦ－１２８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３。

【図42-1】素のＭＯＦ（緑線）とＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３をそれぞれＨ_２ＯとＰＢＳに懸濁した場合の長期分散性を示す図である。ｎ＝３である。

【図42-2】素のＭＯＦ（緑線）とＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３をそれぞれＨ_２ＯとＰＢＳに懸濁した場合の長期分散性を示す図である。ｎ＝３である。

【図43】ＰＣＮ－２２２及びＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３からのドキソルビシン（ＤＯＸ）の制御放出プロファイルを示す図である。

【図44】ＤＯＸのＵＶ－可視スペクトルであり、ＭＯＦ封入とＰＥＧ化の前後を示す。

【図45】ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）中のＤＯＸ＠ＭＯＦ及びＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３からのＤＯＸの累積放出プロファイルを示す図である。

【発明の詳細な説明】

【0146】

【0147】

金属－有機構造体（ＭＯＦ）は、金属カチオン等の金属イオンと、多座の有機配位子との配位結合からなる結晶性物質である。ＭＯＦ構造は、多孔質であり得るオープンフレームワークによって特徴付けられる。

【0148】

ＭＯＦナノ粒子は、金属－有機構造体からなり、３次元的な構造を持つことがある。本明細書に開示されるＭＯＦナノ粒子は、一般に棒状、球状、又は立方体であってもよい。好ましくは、本明細書に開示されるＭＯＦナノ粒子は、概して棒状である。本発明のポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子は、それぞれ、複数の金属イオン（無機ノード）と複数の有機配位子を含むＭＯＦを含有する。このとき、上記ポリマーが各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合していてもよい。

【0149】

本発明による好ましいＭＯＦナノ粒子は、ＰＣＮ－２２２、ＵｉＯ－６６、ＭＯＦ－８０８、ＮＵ－９０１、及びＰＣＮ－１２８であってよく、より好ましくはＰＣＮ－２２２である。コーティングされたＭＯＦナノ粒子は、ＭＯＦ＠ポリマーと命名する。例えば、ポリマーコーティングが、リン酸配位を介して結合したｍＰＥＧであるＰＣＮ－２２２は、ＰＣＮ－２２２＠ｍＰＥＧ－ＰＯ_３と表記される。

【0150】

１つ以上のポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の粒径は、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍである。誤解を避けるために、特に断らない限り、本明細書に開示された粒径は、コーティングされたＭＯＦナノ粒子に関する。好ましくは、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、より好ましくは、約１００ｎｍ～約２００ｎｍである。

【0151】

ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は、本明細書に開示される動的光散乱（ＤＬＳ）法に従って測定することができる。粒径とは、流体力学的直径のことで、調査対象の粒子と同じ速度で拡散する仮想的な球体の半径として定義することができる。

【0152】

好ましくは、コーティングされていないＭＯＦナノ粒子は、実質的に単分散である。コーティングされていないＭＯＦナノ粒子は、例えば、約０．２５０ｎｍ未満、約０．１２０ｎｍ未満、好ましくは約０．１００ｎｍ～約０．２５０ｎｍの多分散性指数を有し得る。

【0153】

通常、ＭＯＦナノ粒子は、金属イオンの単一種のみを含んでいる。したがって、複数の金属イオン（無機ノード）は、ジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンから本質的になる（又はジルコニウム、鉄、亜鉛、ハフニウム、マグネシウム、及びカリウムからなる群から選択される金属のイオンからなる）ものであってもよい。複数の金属イオン（無機ノード）は、ジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンから本質的になる（又はジルコニウム及び鉄からなる群から選択される金属のイオンからなる）ものであってもよい。好ましくは、複数の金属イオンは、ジルコニウムのイオンから本質的になる（又は、ジルコニウムのイオンからなる）。典型的には、選択される金属イオンは、生体適合性があるか、薬学的に許容されるものである。

【0154】

本発明によるＭＯＦに含まれる有機配位子は、多座配位子であってもよい。多座有機配位子とは、錯形成反応において２対以上の電子を供与し、２つ以上の配位結合を形成することができる有機配位子のことである。有機配位子は、２つ以上の配位結合を形成するために一対の電子を供与するのに適した２つ以上の酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい。好ましくは、酸素原子は、カルボキシレート基又はニトロ基として存在することができる。好ましくは、窒素原子は、アミン基として存在し得る。典型的には、複数の有機配位子は、芳香族カルボキシレート、芳香族アミン及び／又は芳香族ニトロであり得る。好ましくは、複数の有機配位子は、テトラキス（４－カルボキシフェニル）ポルフィリン（ＴＣＰＰ）、１，４－ベンゼンジカルボン酸（ＢＤＣ）、１，３，５－ベンゼンジカルボン酸（Ｈ_３ＢＴＣ）、１，３，５，８－（ｐ－ベンゾエート）ピレンリンカー（Ｈ_４ＴＢＡＰｙ）、及び４’，４”’，４’””，４’”””－（エテン－１，１，２，２－テトライル）テトラキス（（［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸））（Ｈ_４ＥＴＴＣ）からなる群から選択され得る。典型的には、選択される有機配位子は、生体適合性があるか、薬学的に許容されるものであろう。

【0155】

上記ポリマーは、リン酸－金属配位によって各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合することができる。有利なことに、これは複雑な化学を必要とすることなく、比較的強い結合を提供する。本発明の目的のためのポリマーは、４０以上の繰り返し単位を有することができ、交互、周期的、ランダム、ブロック、及びグラフトコポリマーを含むホモポリマー及びコポリマーを含み得る。好ましくは、ポリマーは、実質的に直鎖状である。分岐ポリマーは、典型的には好ましくない。典型的には、選択されるポリマーは、生体適合性があるか、薬学的に許容されるものであろう。

【0156】

一般に、オリゴマーは含まれない。本発明の目的のために、オリゴマーは、分子の特性が１つ又は数個のユニットの除去によって著しく変化するような、いくつかの繰り返し単位を含む分子であると理解される。オリゴマーは、３０以下の繰り返し単位を含むことができ、例えば、１０以下の繰り返し単位を含むことができる。特に、オリゴヌクレオチドやシクロデキストリンは除外することができる。

【0157】

好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択される。典型的には、上記ポリマーは、リン酸基、好ましくは末端リン酸基を含んでいる。好ましくは、上記ポリマーは、実質的に枝分かれしていない状態からなる。

【0158】

好ましくは、上記ベースポリマーは親水性である。

【0159】

上記ポリマーは、約２０００ｇ／ｍｏｌ～約１００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約３０００ｇ／ｍｏｌ～約９０００ｇ／ｍｏｌ、約４０００ｇ／ｍｏｌ～約８０００ｇ／ｍｏｌ、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約７０００ｇ／ｍｏｌ、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約６０００ｇ／ｍｏｌの分子量（Ｍｗ）を有してよい。分子量は、本明細書に記載されるように、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーを用いて決定することができる。

【0160】

より好ましくは、上記ポリマーは、ポリエチレングリコール又はその誘導体、好ましくはリン酸基末端アルコキシポリエチレングリコール（アルコキシＰＥＧ）を含み、ここで、アルコキシ基は好ましくは炭素数１～５のアルコキシ、好ましくは炭素数１～３のアルコキシである。さらにより好ましくは、上記ポリマーは、リン酸基末端メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含む。

【0161】

最も好ましくは、ポリマーは構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである。好ましくは、ｎは約４０～約２５０である。

【化9】

【0162】

理論に縛られるわけではないが、リン酸基末端ポリマーは、ＭＯＦナノ粒子の表面に吸着された活性成分を置換すると考えられる。これは、リン酸基末端ポリマーが、ＭＯＦナノ粒子の中に封入された活性成分を保持しつつＭＯＦナノ粒子の表面から余分な活性成分を除去すると共に、ＭＯＦナノ粒子からの活性成分の放出を制御するのに役立ち得るため特に有利である。したがって、理論に縛られるわけではないが、ポリマーコーティングステップの前に活性成分封入ステップを実施することが特に有利である場合がある。

【0163】

活性成分とは、ＭＯＦナノ粒子の意図した使用の条件下で意図した効果をもたらす剤であり、典型的にはＭＯＦナノ粒子の外部の環境において使用される。本発明による活性成分は、薬学的活性成分、農薬、殺虫剤、香料、及び染料であってもよい。

【0164】

薬学的活性成分とは、人又は動物の身体の疾患や病状に対して治療的又は予防的な効果を有する成分である。

【0165】

特に限定されないが、本発明における使用に適した薬学的活性成分の例としては、抗生物質、鎮痛剤、α－ブロッカー、抗アレルギー剤、抗喘息剤、（アレルギー性鼻炎用剤、慢性蕁麻疹用剤）、抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗失禁剤、抗不眠剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗悪性腫瘍・免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ剤、抗鼻炎剤、抗痙攣剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤・神経弛緩剤、β－ブロッカー、抗前立腺肥大症剤（ＢＨＰ）、強心剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、細胞毒性剤、鼻づまり薬、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、ホルモン補充療法、脂質調整薬、局所麻酔薬、神経筋剤、硝酸塩及び抗狭心症薬、抗疼痛薬、吐き気止め、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、ワクチン、タンパク質、ペプチド及び遺伝子組換え薬剤、化学療法誘発性及び術後の吐き気と嘔吐の予防薬、プロトンポンプ阻害剤、性ホルモン及び避妊剤、殺精子剤、動物用薬剤、糖尿病性胃うっ滞の治療剤、不妊症治療剤、子宮内膜症治療剤、月経障害治療剤、乗り物酔い止め、運動障害治療剤、統合失調症治療剤、発作・パニック障害治療剤、性機能障害（男性及び女性）治療剤、刺激性排尿障害治療剤等、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。癌の治療に有用な細胞毒性薬学的活性成分の使用は特に好ましい。

【0166】

薬学的組成物は、固体、懸濁液、好ましくは乾燥粉末、又は水性懸濁液として提供することができる。本明細書における懸濁液には、コロイド状懸濁液が含まれる。好ましくは、懸濁液はコロイド懸濁液である。これは、赤色レーザーを使ってチンダル効果を観察することで確認できる。

【0167】

薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。好ましくは、賦形剤は、溶媒、共溶媒、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、保存料、キレート剤、乳化剤、香料、潤滑剤、懸濁化剤、等張化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁補助剤、分散剤、保湿剤、増粘剤、着色剤、湿潤剤、消泡剤、粘度調整剤、甘剤及びその組み合わせからなる群から選択することが好ましい。

【0168】

本発明の乾燥粉末薬学的組成物は、薬学的活性成分を含有する、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の組成物全体の割合として、約５０重量％～約１００重量％、約６０重量％～約９０重量％、約７０重量％～約８０重量％を含み得る。

【0169】

好ましくは、薬学的活性成分を含有する、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子は、水溶液中で最初の６時間にわたって約３０重量％未満の活性成分を放出し、好ましくは約２５重量％未満、より好ましくは約２０重量％未満の活性成分を放出する。通常、水溶液は２５℃でダルベロッコのＰＢＳ、ｐＨ７．４である。

【0170】

本発明による薬学的組成物の投与方法としては、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、関節内）、皮膚（例えば、局所）、又は吸入投与が挙げられ、静脈内投与が特に好ましい。薬学的組成物は、液状組成物であってもよい。

【0171】

凍結乾燥（フリーズドライ、クライオデシケイションとも呼ばれる）は、低温で行われる乾燥プロセスである。一般に凍結乾燥は、物質の三重点以下まで温度と圧力を下げ、凍結した溶媒（水氷等）を昇華させて除去する。本明細書に開示されるような水性組成物の場合、凍結乾燥は、約－５０℃～－８０℃、好ましくは約－７０℃の温度、及び約１０００Ｐａ（０．０１バール）～約１００Ｐａ（０．００１バール）、好ましくは約８００Ｐａ（０．００８バール）の圧力で実施され得る。

【0172】

好ましくは、凍結乾燥は、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の濃縮水性スラリーに対して行われ、典型的には、水性スラリーは、約５ｍｌ～約２５ｍｌの体積を有する複数のバイアル内で凍結乾燥される。

【0173】

再分散は、以前に乾燥させた固体材料（例えば、本発明の凍結乾燥組成物）を、２回又はそれ以上の回数、懸濁液に分散させる工程である。好ましくは、再分散された懸濁液は、コロイド懸濁液である。典型的には、コロイド懸濁液は少なくとも１週間は安定である。

【0174】

ポリマーコーティングされたナノ粒子ＭＯＦが封入された活性成分を含む場合、好ましくは、封入されていない余剰の活性成分を除去するために、凝縮工程と凍結乾燥の間に洗浄される。典型的には、水を使って洗浄する。

【実施例】

【0175】

次に、以下の非限定的な実施例を参照することにより、本発明を実証する。

【0176】

特に断りのない限り、室温は２０℃（２９３．１５Ｋ、６８°Ｆ）、圧力は１ａｔｍ（１４．６９６ｐｓｉ、１０１．３２５ｋＰａ）をそれぞれ表す。
実験的手法
本書で言及されている場合、以下の方法及び手順が採用された。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）

【0177】

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、ＢｒｕｋｅｒＤ８ＤＡＶＩＮＣＩ回折計で２９８Ｋ（２４．８５℃）、ＣｕＫα放射線を用いて収集した。計算されたＰＸＲＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙプログラム及び単結晶反射データを用いて作成した。
熱重量分析（ＴＧＡ）

【0178】

測定は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製Ｑ５００熱重量分析装置を用いて行った。測定は、室温から８００℃まで、窒素下で５℃／分の昇温速度で集めた。
ガス取り込み量

【0179】

Ｎ_２吸着等温線測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製３Ｆｌｅｘアナライザーを用いて７７Ｋ（－１９６．１５℃）で実施した。内蔵ターボポンプを使用し、１２０℃、２０時間の真空下で試料を脱気した。ＢＥＴ面積はＢｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）方程式を適用して推定した。
動的光散乱（ＤＬＳ）

【0180】

測定値は、６３３ｎｍで動作するＨｅ－Ｎｅレーザーを備えたＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏＺＳ，（ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＬｔｄ．，英国）で水懸濁液中で２５℃で記録し、ＺｅｔａｓｉｚｅｒＳｏｆｔｗａｒｅを使って分析した。
誘導結合プラズマ－光学発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）

【0181】

ＩＣＰ－ＯＥＳは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＩＣＰ－ＯＥＳＯｐｔｉｍａ２１００ＤＶを用いて実施した。試料を硝酸２ｍＬと塩酸６ｍＬに分散させ、全ての反応が停止するまで、ドラフト内で少なくとも１時間、室温で放置した。その後、サンプルを９０℃で１０時間加熱し、完全に消化した。測定前に７５０倍に希釈した。
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）

【0182】

ＸＰＳ分析は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＥＳＣＡＬＡＢ２５０ＸｉＸＰＳシステムを用いて実施した。全ての試料に単色Ａｌ－Ｋα源（１４８６．７４ｅＶ）と電荷中和器を使用した。サーベイスキャンは、パスエネルギー１００ｅＶ、１スキャン、ドエルタイム５０ｍｓで取得した。高解像度データは、５０ｅＶのパスエネルギー、５０スキャン、ドエルタイム５０ｍｓ、標準的な磁気レンズを用いて取得した。
液体核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）

【0183】

液体ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤＳｍａｒｔＰｒｏｂｅＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて実施した。
固体核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）

【0184】

固体ＮＭＲ実験は、４．７Ｔ磁石（ラーモア周波数に対応：ν_０（^１Ｈ）＝２００ＭＨｚ及びν_０（^３１Ｐ）＝８１．０ＭＨｚ）を備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ２００ＭＨｚ分光器で実施した。ブルカー社製１．３ｍｍダブルチャンネルマジックアングルスピニング（ＭＡＳ）プローブを使用した。スピニング周波数は６０ｋＨｚであった。スペクトルは、ローター同期ハーンエコー実験により、励起とリフォーカスのパルス長をそれぞれ１．５６μｓと３．１２μｓに最適化して取得した。全ての実験で１秒のリサイクル遅延を使用し、４０９６（ｍＰＥＧ－ＰＯ_３サンプル）又は８１９２（ＭＯＦサンプル）のトランジェントが収集された。スペクトルは、５０Ｈｚの指数関数的アポダイゼーション、ゼロフィリングで処理し、その後フーリエ変換を行った。^３１Ｐ化学シフトは、外部参照としてＨ_２Ｏ中の８５％Ｈ_３ＰＯ_４（δ_ｉｓｏ（^３１Ｐ）＝０ｐｐｍ）を用いて校正した。
紫外－可視蛍光分光法

【0185】

ＴｅｃａｎＳｐａｒｋ（Ｒ）ＭｕｌｔｉｍｏｄｅＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＲｅａｄｅｒを用いて、ＵＶ－可視及び蛍光スペクトルを記録した。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）

【0186】

ＦＴ－ＩＲは、ＢｒｕｋｅｒＴｅｎｓｏｒ２７ＦＴＩＲを用い、減衰全反射法（ＡＴＲ法）で実施した。
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）

【0187】

ＧＰＣは、ＬＣ－２０ＡＤＰｕｍｐ、ＳＩＬ－２０Ａオートサンプラー、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＣＢＭ－２０Ａ制御ユニットからなる島津ＨＰＬＣシステムで実施した。
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）

【0188】

ＳＥＭテスト用のサンプルは、Ｐｔ又はＡｕを４０秒間コーティングし、ＦＥＩＮｏｖａＮａｎｏＳＥＭ４５０を用いて画像化した。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）

【0189】

ＴＥＭ試験用のサンプルは、超音波を利用してエタノールに分散させることで作製した。その後、カーボン支持膜付き銅グリッドに少量の懸濁液をドロップキャストした。ＴＥＭ顕微鏡写真は、ＴｅｃｎａｉＦ２０で加速電圧２００ｋＶで収集した。
高角度暗視野走査型透過電子顕微鏡（ＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ）イメージング

【0190】

サンプルは、水溶液から湿式分散法で作製した。走査型透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）は，ＦＥＩＴｅｃｎａｉＯｓｉｒｉｓを用い，ＯｎｅＶｉｅｗＣＭＯＳカメラを用いて２００ｋＶで実施した．エネルギー分散型Ｘ線（ＥＤＸ）化学マップは、Ｓｕｐｅｒ－Ｘ検出器セットアップを用い、全取得立体角０．９ｓｒで取得した。ＥＤＸデータは、ＥＳＶｉｓｉｏｎを用いて分析した。
多角度光散乱によるサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＭＬＡＳ）

【0191】

ＳＥＣ－ＭＬＡＳは、ＬＣ－２０ＡＤＰｕｍｐ、ＳＩＬ－２０Ａオートサンプラー、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＣＢＭ－２０Ａ制御ユニットからなる島津ＨＰＬＣシステムで実施した。カラムセットは、１ｘＰＳＳＳＵＰＲＥＭＡａｎａｌｙｔｉｃａｌ１００Å（８×３００ｍｍ）と２ｘＰＳＳＳＵＰＲＥＭＡａｎａｌｙｔｉｃａｌ３０００Å（８×３００ｍｍ）で構成されていた。ＷｙａｔｔＤＡＷＮＨＥＬＥＯＳ－ＩＩ多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器（レーザーはλ＝６５８ｎｍ）とＷｙａｔｔＯｐｔｉｌａｂｒＥＸ微分屈折率（ＤＲＩ）検出器（６５８ｎｍ光源）でデュアル検出を実現した。０．１ｍｏｌ／Ｌ硝酸ナトリウムと０．０１ｍｏｌ／Ｌアジ化ナトリウムを含むＭｉｌｌｉＱＷａｔｅｒを溶離液として、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で使用した。カラム温度と検出器温度は３０℃に保った。全てのデータ解析は、ＷｙａｔｔＡｓｔｒａＶ６．１．１ソフトウェアを用いて行った。水中でのポリ（エチレングリコール）のｄｎ／ｄｃの文献値（０．１３４ｍｌ／ｇ）（Ｈａｓｓｅら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１９９５，２８（１０），３５４０－３５５２参照）を用いて、全てのサンプルの分子量を決定した。
分子動力学（ＭＤ）シミュレーション

【0192】

ＰＣＮ－２２２の構造は、Ｆｅｎｇらの研究から引用した（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２，５１（４１），１０３０７－１０３１０）。ｍＰＥＧ－ＰＯ_３（１２８個のモノマーユニットからなる）の構造をＭａｔｅｒｉａｌＳｔｕｄｉｏで作成する。ポリマーとフレームワークの両方の形状最適化は、ＭａｔｅｒｉａｌｓＳｔｕｄｉｏのＦｏｒｃｉｔｅモジュールを使って行われる。フレームワークとＰＥＧの電荷は、ＥＱｅｑプロトコルを用いて計算した（Ｗｉｌｍｅｒら，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．２０１２，３（１７），２５０６－２５１１を参照のこと）．全てのシミュレーションは、ユニバーサルフォースフィールド（ＵＦＦ）（Ｒａｐｐｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４（２５），１００２４－１００３５）パラメータを用い、ＬＡＭＭＰＳ（Ｐｌｉｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｐｈｙｓ．１９９５，１１７（１），１－１９．）分子動力学パッケージを用いて行い、レナード－ジョーンズ、結合、角度、二面角及び不適切なねじれポテンシャルを記述する。シミュレーションボックスは、ＰＣＮ－２２２の２ｘ２ｘ２セル（これは有限サイズ効果を避けるために十分に大きいと考えられている）と、フレームワークの外面に置かれた１本のｍＰＥＧ－ＰＯ_３鎖で構成されている。３次元全てで周期的な境界条件が適用される。最初に、ＮＶＥアンサンブルを用いて、２９８Ｋ（２４．８５℃）の温度に達するまで、モデルのエネルギー最小化（平衡化実行）を行う。次に、カノニカルアンサンブル（ＮＶＴ）を用いて、１．５ｎｓの期間、本番を実施する。全てのＭＤシミュレーションは、１ｆｓのタイムステップを用いて行われる。能勢－フーバーサーモスタット（Ｅｖａｎｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９８５，８３（８），４０６９－４０７４）を用い、ダンピングファクターを０．１ｐｓとして温度を維持した。長距離静電相互作用はエワルド総和を用いて計算され、精度は１×１０^－４に設定されている。非結合ファンデルワールス相互作用はレナード－ジョーンズポテンシャル、短距離静電相互作用はクーロンポテンシャルを用いて計算し、いずれも１２．５Ａでカットオフした。軌道は０．０１ｎｓごとにサンプリングし、ＶＭＤを用いて表示した（Ｈｕｍｐｈｒｅｙら．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈ．１９９６，１４（１），３３－３８を参照のこと）。
物質及び合成

【0193】

特に断りのない限り、全ての試薬は市販品から入手し、さらに精製することなく使用した。
ｍＰＥＧ５Ｋ－ホスフェート（ｍＰＥＧ－ＰＯ_３）の合成

【化10】

【0194】

ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ＝５０００、３７．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍＬに溶解し、撹拌しながらＰＯＣｌ_３（４４．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。得られた溶液をＮ２流下で６０℃に１０時間加熱し、反応中に生成したＨＣｌを除去した。室温まで冷却した後、蒸留水（４０ｍｌ）を加え、その後、混合物をさらに３時間６０℃まで再加熱し、再び室温まで冷却した。ＴＨＦを真空下で除去し、分子量３，５００カットオフの透析チューブを用いた透析により原料を精製し、次いで残留水を除去することにより、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３を白色固体として得た（１５４．８ｇ，３１．４５ｍｍｏｌ，８５％）。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ），δ：３．６３（ｓ，４４８Ｈ，－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－），３．３１（ｓ，３Ｈ，－ＯＣＨ_３） ^３１ＰＮＭＲ δ：（Ｄ_２Ｏ，１６２ＭＨｚ）δ：０．２２．
Ｚｒ_６クラスターの合成

【0195】

Ｚｒ_６クラスターは、報告されている手順に従い合成した（Ｎｏｈら，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２０１８，３０（７），２１９３－２１９７）。ｎ－ブタノール中のＺｒ（ＯＢｕ）_４（５ｍｍｏｌ）の８０％溶液１５ｍｌを、ｎ－プロパノール３００ｍｌ中の安息香酸１００ｇ（８１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、透明な混合溶液が得られた。混合物をさらに一晩還流させると、白色固体状の沈殿が現れる。濾過後、１０．２ｇ（収率：６３％）の固体を分離し、無水ｎ－プロパノールで５回洗浄し、真空下で乾燥させた。
ＰＣＮ－２２２ナノ粒子の、粒径が制御された合成

【0196】

テトラキス（４－カルボキシフェニル）ポルフィリン（ＴＣＰＰ）（２２．５ｍｇ、２８．５μｍｏｌ）、Ｚｒ_６クラスター（３８ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）、８ｍＬのＤＭＦ、及びＸμＬのＴＦＡを、２０ｍＬネジ付きバイアル内で超音波で溶解させた。得られた混合物を、１２０℃のブロックヒーターに５時間入れた。室温まで冷却した後、得られた紫色のサンプルを高速遠心分離で集め、次いで新しいジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回洗浄し、エタノールで３回交換した後、最終生成物をエタノールに再分散させてさらに使用した。（Ｘ＝８０、１３０、１８０及び４００μＬ、関連サイズ＝～８０、～１２０、～２８０及び～６２０ｎｍ）。

【0197】

ＰＣＮ－２２２の粒径を制御するために、異なる含有量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を利用することができる。
ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）の合成

【0198】

ＴＣＰＰ（１０ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）、ＨｆＯＣｌ_２・８Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、６２．１μｍｏｌ）、８ｍＬのＤＭＦ、２００μＬのＴＦＡを２０ｍＬネジ付きバイアルに超音波で溶解させた。得られた混合物を、１２０℃のブロックヒーターに５時間入れた。室温まで冷却した後、得られた紫色のサンプルを高速遠心分離で集め、次いで新しいＤＭＦで３回洗浄し、エタノールで３回交換した後、最終生成物をエタノールに再分散してさらに使用した。
ＵｉＯ－６６（～４３０ｎｍ）の合成

【0199】

１，４－ベンゼンカルボン酸（ＢＤＣ）（３２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＺｒＣｌ４（４６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、安息香酸（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び３６ｍＬのＤＭＦを１００ｍＬネジ付きバイアル中で超音波で溶解させ、次いで濃ＨＣｌ（０．３３ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、得られたサンプルを高速遠心分離で回収し、次いで新しいＤＭＦで３回洗浄し、エタノールで３回交換し、最終生成物をエタノールに再分散させてさらに使用した。
ＭＯＦ－８０８（～９０ｎｍ）の合成

【0200】

１，３，５－ベンゼントリカルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＺｒＣｌ_４（２３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ギ酸（５．６ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を５０ｍＬのネジ付きバイアル中で超音波で溶解させた。混合物を１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、得られたサンプルを高速遠心分離で回収し、次いで新しいＤＭＦで３回洗浄し、エタノールで３回交換し、最終生成物をエタノールに再分散させてさらに使用した。
ＮＵ－９０１の合成（～２４０ｎｍ）

【0201】

１，３，６，８－テトラキス（ｐ－安息香酸）ピレン（Ｈ_４ＴＢＡＰｙ）（２５ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）、ＺｒＯＣｌ_２・８Ｈ_２Ｏ（１２１ｍｇ、３７５．５μｍｏｌ）、４－アミノ安息香酸（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２００μＬ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬネジ付きバイアル中で超音波で溶解させた。混合物を１４０℃で５０分間加熱したところ、黄色の懸濁液が形成された。室温まで冷却した後、得られたサンプルを遠心分離で集め、次いで新しいＤＭＦで３回洗浄し、エタノールで３回交換した後、最終生成物をエタノールに再分散してさらに使用した。
ＰＣＮ－１２８（～１６０ｎｍ）の合成

【0202】

（４’，４”’，４’””，４’”””－（エテン－１，１，２，２－テトライル）テトラキス（［１，１０－ビフェニル］－４－カルボキシレート）（ＥＴＴＣ）（１０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）、Ｚｒ_６クラスター（２０ｍｇ、７．５μｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１００μＬ）を６ｍＬネジ付きバイアル中で超音波で溶解させた。その後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２０μＬ）を添加した。混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、得られたサンプルを高速遠心分離で回収し、次いで新しいＤＭＦで３回洗浄し、エタノールで３回交換し、最終生成物をエタノールに再分散させてさらに使用した。
ＰＣＮ－２２２の、粒径が制御された合成と特性評価

【0203】

ＰＣＮ－２２２は、Ｚｒ（ＩＶ）ベースのポルフィリン系ＭＯＦの一例である。ＰＣＮ－２２２は、テトラキス（４－カルボキシフェニル）ポルフィリン（ＴＣＰＰ）リンカーに接続された８つの端部を持つＺｒ_６クラスターからなり、それぞれ１．７ｎｍと３．６ｎｍの直径の１次元マイクロ及びメソ多孔性チャネルを備えている。

【0204】

まず、上述のようにＺｒ_６クラスターを合成した。ナノＰＣＮ－２２２は、前述のように、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を調整剤として用い、ＴＣＰＰとＺｒ_６クラスターとのソルボサーマル反応により調製した（図１）。ＰＣＮ－２２２の粒径は、ＴＦＡの使用量を調整することにより調節することができる。ＴＦＡの量を多くすると、粒径が大きくなったｎａｎｏＰＣＮ－２２２を得ることができる（図２６）。粒径約１２０ｎｍのｎａｎｏＰＣＮ－２２２が選択された。

【0205】

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）では、単結晶構造から予測（シミュレーション）されるパターンと一致するブロードなピークが存在することが示され、ｎａｎｏＰＣＮ－２２２の相純度が確認された（図２）。図１３は、ＰＣＮ－２２２の７７Ｋにおける典型的なＴｙｐｅＩＶＮ_２吸着等温線である。

【0206】

透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）イメージングによれば、ＰＣＮ－２２２ナノ粒子は棒状の形態を有し、大きさが均一であること確認され、高角度環状暗視野走査透過型電子顕微鏡（ＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭ）イメージングでは、高配向のメソポアの存在が確認されている（図２７）。

【0207】

ＰＣＮ－２２２の動的光散乱（ＤＬＳ）は、流体力学的直径の平均値が１１８．０ｎｍ±０．８ｎｍ、多分散性指数が０．１０４ｎｍ±０．００９ｎｍであった（図６参照）。ゼータ電位（ＤＬＳ）は３１．７ｍＶ±０．４ｍＶ（図７）であり、表面上の優勢な末端基は金属（無機ノード）ユニットであることが示唆されている。
ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の合成と特性評価

【0208】

ｍＰＥＧ－ＰＯ_３は、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ）のベースポリマーから７１％の全体収率で調製された。

【化11】

【0209】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）とゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）のスペクトルから、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３が生成していることとその純度が確認された（図２３、２４、２５）。^３１ＰＮＭＲ（図２４）では、１つの一重項のみが観測され、リン酸基に１つ又は２つのＰＥＧ鎖が結合していることが示されたが、ＧＰＣ（図２５）から得られたＭｎは、１つのＰＥＧ鎖の存在をさらに示している。
ＰＣＮ－２２２のＰＥＧ化（ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３）の手順

【0210】

ｍＰＥＧ－ＰＯ_３溶液（１０ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中２５ｍｇ／ｍＬ）を、ＰＣＮ－２２２（５ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ）の水懸濁液に添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を純脱イオン水に対して１２時間透析（分子量カットオフ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ～１４，０００ｇ／ｍｏｌ）して未反応の試薬を除去した。脱イオン水をデキャンタし、４時間ごとに新しいもの（２０ｍＬ、８０ｍＭ）を補充した。得られたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３懸濁液をＴｅｌｓｔａｒＬｙｏＱｕｅｓｔ卓上型凍結乾燥機（０．００８ｍＢａｒ、－７０℃）を用いて凍結乾燥し、比較的低密度の茶色の生成物を得るか、遠心分離（１８０００ｒｐｍ、３５分）により回収してエタノールで洗浄し、風乾すると比較的高密度で濃色の生成物を得ることができた。

【0211】

なお、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３ナノ粒子における最終的なＰＥＧ担持量は、以下の表１に示すように、ジルコニウム（ＰＣＮ－２２２）に対するリン酸塩（ｍＰＥＧ－ＰＯ_３）の比で決定した。

【0212】

ＵｉＯ－６６＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＭＯＦ－８０８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＮＵ－９０１＠ＰＥＧ－ＰＯ_３及びＰＣＮ－１２８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＰＥＧ化方法は、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のそれと実質的に同じである。
乾燥ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３

【0213】

ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３を乾燥させる方法が、得られる乾燥粉末の形態に影響を与えることが示された。

【0214】

上記の最終製品水懸濁液をスピンダウンさせ、エタノールで交換した後、周囲条件（常温常圧）で乾燥させたところ、比較的緻密で濃い色の試料が得られた（図３０ａ）。

【0215】

一方、懸濁液を凍結乾燥すると、茶色で比較的低密度の物質が得られた（図１０の挿入図及び図３０ｂ）。

【0216】

その結果、風乾したものは大部分が凝集していたが、凍結乾燥した試料は超音波処理によって容易に再分散されてピンク色の懸濁液になることがわかった（図１０、挿入図）。赤色レーザー光を通すと特徴的なチンダル効果が見られ、再分散した懸濁液がコロイド状であることが明らかになった。

【0217】

ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３中のｍＰＥＧ－ＰＯ_３の存在を可視化するために、乾燥サンプルの走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）を実施した（図３１及び３２）。ＳＥＭ画像から、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３が密に充填され、均一に分散しており、棒状の形態をしていることが明らかになった。

【0218】

凍結乾燥したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３では、マトリックス内にしっかりと埋め込まれたナノＭＯＦがはっきりと観察された。理論に縛られるわけではないが、表面に結合したｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子（図７、図３２）が粒子の仕切りとして機能し得ることで、独立したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３粒子が形成され、それによりマトリックスが形成されると考えられる。

【0219】

一方、風乾したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭでは、単分散の粒子がセンチメートルサイズの三次元超構造にランダムに詰め込まれており、凍結乾燥サンプルでは観察されたマトリックスが存在しないことがわかった。このことから、風乾したサンプルでは、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子が粒子の周囲に密着していることがわかる。また、風乾したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のナノＭＯＦの表面は、親ＰＣＮ－２２２と比較して粗く、これは風乾したＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の表面の特徴が、キャップポリマーのバルクによって支配され、表面上にナノ乳頭突起を形成するので表面が比較的粗くなるためである。
ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３へのｍＰＥＧ－ＰＯ_３の組込み

【0220】

表１によると、誘導結合プラズマ－光学発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）を用いて、Ｚｒに対するＰの比を測定することにより、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３におけるｍＰＥＧ－ＰＯ_３の組み込み量が、コーティング粒子の重量に対して３２．９％であることがわかる。

【表1】

【0221】

材料は、ＰＣＮ－２２２のＰＥＧ化を実証するために特性評価された。ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＰＸＲＤは、親パターン及びシミュレーションパターンとよく相関し、これによりＰＥＧ化後のＰＣＮ－２２２の結晶性を確認した。２θ＝１９．０°及び２３．２°を中心とする２つの新しいピークの存在は、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３中の高分子量及び半結晶ＰＥＧに由来する（図１２）。

【0222】

フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルは、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３の存在をさらに証明するものであった。２８６６ｃｍ^－１と１０８８ｃｍ^－１の２つの新しいバンドの出現は、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子のＣ－ＨとＰ－Ｏの伸縮振動にそれぞれ起因すると考えられる（図３３ａ）。特に、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＰ－Ｏ結合のＦＴ－ＩＲ吸収は、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３のそれと比較して、１０９５ｃｍ^－１から１０８８ｃｍ^－１へのシフトが観察され（図３３ｂ）、Ｚｒ_６クラスターとリン酸基の間の相互作用の存在を示すと共に、組み込まれたｍＰＥＧ－ＰＯ_３の全てのリン酸基が配位に参加し、単に外面に吸着されているのではない事実を示している。

【0223】

ドロップキャストしたＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＴＥＭ画像からは、親ＭＯＦのよく保存された形態と、全体的に単分散した粒子とがはっきりと確認できる（それぞれＰＣＮ－２２２とＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の図８と図９）。さらに、ＨＡＡＤＦ－ＳＴＥＭイメージングにより、ＰＥＧ化後も高度に秩序化されたメソポアが維持されていることが示されている（図２８）。

【0224】

ＰＣＮ－２２２の分散性に及ぼすＰＥＧ化の影響を調べるために、ＤＬＳをさらに採用した。ＰＣＮ－２２２をＰＥＧ化した結果、粒径１２９．７ｎｍ±０．９ｎｍの粒子が得られ、親ＰＣＮ－２２２よりわずかに大きくなった（図６）。同時に、多分散性指数も０．０７６ｎｍ±０．００４ｎｍと低下した。理論に縛られるわけではないが、これはＰＥＧ化の過程で親ＰＣＮ－２２２の小さな凝集体が分散されたためと説明できる。

【0225】

図７より、ＰＣＮ－２２２サンプルの外面に末端リン酸基が結合したことにより、ゼータ電位が親ＰＣＮ－２２２の３１．７ｍＶ±０．４ｍＶからＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の－４３．９ｍＶ±１．２ｍＶへと負の値になったことがわかる。

【0226】

^３１Ｐ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）及びＸ線光電子（ＸＰＳ）スペクトルを用いて、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３とフレームワークの相互作用を検討した。図３は、固体状態の遊離ｍＰＥＧ－ＰＯ_３とＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３におけるリン共鳴の化学シフトを示したものである。遊離のｍＰＥＧ－ＰＯ_３は－０．３０ｐｐｍ付近に鋭いピークを示し、ＰＣＮ－２２２のＰＥＧ化後はピークがブロードになり、－８．３９ｐｐｍにアップシフトした。リン共鳴のシフトは、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３のリン酸基とＭＯＦとの間の相互作用を示す。ＸＰＳ調査及びＰ２ｐスペクトルの高分解能化により、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３にリンが存在することが確認され（図４及び図３５）、これは組み込まれたｍＰＥＧ－ＰＯ_３のリンに属する。

【0227】

さらに、高分解能Ｚｒ３ｄスペクトルでは、親ＰＣＮ－２２２のＺｒ（ＩＶ）の３ｄ_３／２と３ｄ_５／２に帰する１８４．４ｅＶと１８２．０ｅＶ付近の２つのメインピークがそれぞれ１８３．５ｅＶと１８１．１ｅＶにダウンシフトしている（図５参照）。

【0228】

理論に縛られるわけではないが、結合エネルギーが低エネルギー側にシフトしたのは、ＰＣＮ－２２２のＺｒ－Ｏクラスターに配位したＴＦＡが、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３内のｍＰＥＧ－ＰＯ_３と置換されたためではないかと考えられる。ＴＦＡのトリフルオロ酢酸基に比べ、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３のリン酸基は電気陰性度が低い。この結合により、Ｚｒの電子密度の損失が少なくなり、３ｄ電子の結合エネルギーが減少する。図４から、親ＰＣＮ－２２２の６８８．２ｅＶのＦ１ｓピークがＰＥＧ化後に著しく弱くなっており、ＴＦＡ結合量が減少していることがわかる。

【0229】

これらを総合すると、ＰＥＧ化後の化学共鳴と結合エネルギーのシフトは、Ｚｒ－Ｏ－Ｐ配位結合が形成されていることを示している。
ｍＰＥＧ－ＰＯ_３が内部空隙に与える影響

【0230】

次に、ＰＣＮ－２２２の内部空隙にｍＰＥＧ－ＰＯ_３を組み込むことによる影響を調べるために、７７ＫでＮ_２取り込み実験を行った。図１３に示すように、ＰＣＮ－２２２及びＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３は、Ｐ／Ｐ０＝０．８でそれぞれ５２６ｃｍ^３ｇ^－１及び１２９ｃｍ^３ｇ^－１のＮ_２を吸着している。

【0231】

含有されるｍＰＥＧ－ＰＯ_３がｎａｎｏＰＣＮ－２２２の外面にあると仮定すると、Ｐ／Ｐ_０＝０．８における理想的なＮ_２取り込み量は、含有されるｍＰＥＧ－ＰＯ_３量を差し引いた３５３ｃｍ３ｇ－１となり（表２）、今回得られた実際の値（１２９ｃｍ^３ｇ^－１Ｎ_２）は、理想的なＮ_２取り込み量の３６．５％となる。

【0232】

理論に縛られるわけではないが、理想値と実験値の間の不一致は、ＰＥＧ化を１６時間行った後、ｎａｎｏＰＣＮ－２２２の内部空隙にｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子が浸透したためであると考えられる。さらに、非局所密度汎関数理論（ＮＬＤＦＴ）法を用いて得られた細孔径分布（ＰＳＤ）も、空隙率の減少を明らかにしており（図１４）、本発明が、空隙率を部分的に犠牲にしながらＭＯＦナノ粒子表面を改質することをさらに実証している。
時間依存の検討

【0233】

ＰＣＮ－２２２のＰＥＧ化を、反応時間を変えてクエンチすることにより、時間依存性の検討を行い、いくつかのｅｘｓｉｔｕ分光学的及び顕微鏡的特性評価で中間体を分析した。これらの得られたＰＥＧ化ＰＣＮ－２２２は、ｘ（ｘ＝２、４、１２、１６）を反応時間として、ＰＥＧ化ｘｈと名付けた。
時間依存性検討のための合成

【0234】

１２０ｎｍサイズのＰＣＮ－２２２（１０ｍｇ／ｍＬ）の５ｍＬ水懸濁液を含む４つの同一のバイアルに、それぞれ１０ｍＬのｍＰＥＧ－ＰＯ_３溶液（Ｈ_２Ｏ中２５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２、４、１２及び１６時間攪拌（８００ｒｐｍ）した。

【0235】

各時点で、１つのサンプルを遠心分離して未反応のｍＰＥＧ－ＰＯ_３を除去し、続いてそれを透析チューブ（分子量カットオフ、１２，０００ｇ／ｍｏｌ～１４，０００ｇ／ｍｏｌ）に入れ、純脱イオン水に対して１２時間透析した。脱イオン水をデキャンタし、４時間ごとに新しいもの（２０ｍＬ、８０ｍＭ）を補充した。

【0236】

得られた懸濁液をＴｅｌｓｔａｒＬｙｏＱｕｅｓｔ卓上型凍結乾燥機（０．００８ｍＢａｒ、－７０℃）を用いて凍結乾燥することにより、ＰＥＧ化ｘｈ（ｘは反応時間）と名付けた所望の生成物を得、さらなる特性評価に使用した。
時間依存性検討の結果

【0237】

図１２と図３３ａは、ＰＥＧ化プロセス全体を通して、それらのＰＸＲＤパターンとＦＴ－ＩＲスペクトルに大きな変化がないことを示している。ＩＣＰ－ＯＥＳは、Ｐに対するＺｒの比を測定することにより、異なるＰＥＧ化時間で取り込まれたｍＰＥＧ－ＰＯ_３の量を定量化する（表１）。その結果、２時間後のｍＰＥＧ－ＰＯ_３の担持量は２７．８重量％であり、反応時間を長くすると３３重量％付近でプラトーとなることがわかった。

【0238】

さらに、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルも同様の傾向を示す（図３４）。ｍＰＥＧ－ＰＯ_３の封入量は、最初のプラトー（３７６℃～４５２℃）のＴＧＡ曲線との差に基づいて算出した。

【0239】

反応時間を変えた場合のｍＰＥＧ－ＰＯ_３の位置を調べるため、Ｎ_２吸着特性を調べた。２時間後、Ｐ／Ｐ_０＝０．８でのＮ_２取り込み量は３４８ｃｍ^３ｇ^－１に減少し（図１３）、理想のＮ_２取り込み量の９１．６％を占めた（表２）。理論に縛られるわけではないが、これはＰＥＧ化が主に表面で起こり、少量のｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子又は表面結合したｍＰＥＧ－ＰＯ_３のＰＥＧ鎖が空隙に浸透するためと考えられる。

【表2】

【0240】

２時間後の空隙率に対するｍＰＥＧ－ＰＯ_３の効果は、結合したｍＰＥＧ－ＰＯ_３の量を差し引くと、より簡単に観察することができる。図３７に示すように、Ｎ_２等温線とＰＳＤの結果は、そのＮ_２等温線とＰＳＤの低下がわずかであることを示している。これも理論に縛られるわけではないが、この結果からも、ＰＥＧ化は主に初期段階で表面で起こることが示唆される。その後、４時間の連続ＰＥＧ化により、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３量は３３．３重量％まで増加し（表１）、Ｐ／Ｐ_０＝０．８での対応Ｎ_２取り込み量は１２４ｃｍ^３ｇ^－１に減少した。これは理想的なＮ_２取り込み量の３５．３％を占める（表２）。これらの値は１２時間、１６時間とより長時間の反応でも一定となり（図１３）、このことはＰＥＧ化が平衡状態に到達してｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子は粒子の孔に入り込んだことがわかる。理論に縛られるわけではないが、過剰なｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子は、外面の利用可能な結合部位を実質的に完全に占有した後、チャネルへの浸透を開始すると考えられる。

【0241】

以上の結果から、ＰＣＮ－２２２のｍＰＥＧ－ＰＯ_３による２段階のＰＥＧ化プロセスが提案されたことが示される。理論に縛られるわけではないが、正電荷を持つＰＣＮ－２２２と負電荷を持つｍＰＥＧ－ＰＯ_３との静電的相互作用により、まず外面でＰＥＧ化が行われる。表面で利用可能な結合部位を占有した後、未反応のｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子はＰＣＮ－２２２の内部チャネルに入り始め、空隙率を低下させる（図１１）。
元素マッピング

【0242】

ＳＴＥＭでエネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＸ）を用いて、元素マッピングを行った。しかしながら、ＺｒのＬａ線は２．０４２ｋｅＶ、ＰのＫａ線は２．０１２ｋｅＶであることから、ＰのエネルギーウィンドウはＺｒのそれと重なり、元素の誤認識につながる。

【0243】

そこで、ＺｒベースのＰＣＮ－２２２をＨｆベースのＰＣＮ－２２２（ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）と表記）に置き換えることにより、ポリマーでコーティングされた代替のナノ粒子ＭＯＦを形成することで、この問題を解決した。ＰＸＲＤとＮ_２等温線により、ＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）の結晶性と空隙率を確認し（図１５、３８、４０）、ＳＴＥＭイメージングとＸＰＳスペクトルはＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のロッドモルフォロジーとＨｆの存在を明確に示した（図１６、図３６）。

【0244】

ＺｒベースのＰＣＮ－２２２と同じＰＥＧ化条件で、２時間、４時間、１２時間、１６時間後のＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のｅｘｓｉｔｕＳＴＥＭ－ＥＤＸが得られ、ＰとＨｆの分布がマッピングされた。２時間後、Ｈｆのシグナルは粒子全体に均一に分布しているのに対し、Ｐのシグナルは主に端部から発生していることがわかった。このことは、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子が主に初期段階で表面にグラフトすることを示す、さらなる証拠となった。反応時間が４時間から１６時間へと進むにつれて、Ｐシグナルは粒子全体に均一に分布している。

【0245】

さらに、１６時間ＰＥＧ化した後のＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）のＥＤＸラインスキャンも行い、これにより単一粒子に沿ってＨｆとＰが均質に分布していることが実証された。ここで観測された結果は、前述のＴＧＡ、Ｎ_２取り込み、ＩＣＰ－ＯＥＳと非常に一致しており、ＰＣＮ－２２２及びＰＣＮ－２２２（Ｈｆ）ナノ粒子のｍＰＥＧ－ＰＯ_３によるＰＥＧ化が２段階で進むことが確認された（図１１）。
リン酸配位ＰＥＧ化法の多用途性

【0246】

上記のＰＥＧ化法を、ＵｉＯ－６６、ＭＯＦ－８０８、ＮＵ－９０１、及びＰＣＮ－１２８の４種類の追加のＺｒベースのＭＯＦにまで拡張した（図２９）。関連する凍結乾燥ＰＥＧ化ＭＯＦを無事に取得することができ、ＰＣＮ－２２２に対するものと同じ命名法を用いて、ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３と表記した。

【0247】

このＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３に赤色レーザーを通すと、顕著なチンダル効果が記録された。図１７は、ＰＥＧ化後の結晶性の保持と半結晶ＰＥＧの存在を示し、それらをＰＸＲＤ試験で証明したものである。Ｎ２等温線とＰＳＤから、ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３と同様に、浸透したｍＰＥＧ－ＰＯ_３によって空隙が全て部分的に塞がれていることがわかる（図３９及び４１）。

【0248】

ＩＣＰ－ＯＥＳにより評価された、取り込まれたｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子の担持量は、ＵｉＯ－６６＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＭＯＦ－８０８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、ＮＵ－９０１＠ＰＥＧ－ＰＯ_３、及びＰＣＮ－１２８＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の場合、それぞれ３７．７重量％、３８．５重量％、３０．６重量％、及び３４．１重量％である（表１）。

【0249】

凍結乾燥されたＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３はいずれも比較的低密度で、凍結乾燥されたＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３のＳＥＭ画像は、取り込まれたｍＰＥＧ－ＰＯ_３分子によって形成されたマトリックス内に粒子が均一に分布していることを示す（図１８、１９、２０、及び２１）。

【0250】

重要なことは、ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３ナノ粒子の全てが、穏やかな超音波処理後に容易に水中に再分散することができたことである。その流体力学的直径は、凍結乾燥前の懸濁液と比較して、大きな差はなかった（図２２）。

【0251】

これらのＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の水及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ＝７．４）中でのコロイド安定性を評価した。図４１及び図４２から、ＰＥＧ化ＭＯＦの水中懸濁液は、その流体力学的粒径に有意な変化がなく７日後まで安定であり、時間の経過とともに著しく凝集する素のＭＯＦより優れることが示された。ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）の場合、ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３は３６時間、その流体力学的粒径を維持することができる。

【0252】

一方、素のＭＯＦナノ粒子は、例えば１日以内という非常に短い時間で析出した。

【0253】

これらの結果から、本明細書にて開示されたポリマーコーティング法は、水や生体媒体中での凝集を遅らせるだけでなく、ＭＯＦベースのドラッグキャリアの長期保存のための代替手段として、多用途的なストラテジーとして機能することが確認された。
制御放出の検討－ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３

【0254】

本発明の、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子は、本明細書で上述したように、活性成分を封入するために使用することができる。ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子からの封入された活性成分の放出プロファイルは、コーティングされていないＭＯＦナノ粒子の活性成分放出プロファイルと比較して、特に有利である。

【0255】

なお、活性成分を封入したＭＯＦナノ粒子は、コーティングされていないＭＯＦナノ粒子の場合は活性成分＠ＭＯＦ、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の場合は活性成分＠ＭＯＦ＠ポリマーと命名する。例えば、ＰＣＮ－２２２やＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３に封入されたドキソルビシン（ＤＯＸ）は、それぞれＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２、ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３と表記する。
ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２の調製

【0256】

２０ｍｇのＰＣＮ－２２２を１５ｍｇ／ｍＬのドキソルビシン（ＤＯＸ）の脱イオンＨ_２Ｏ中溶液に浸し、室温で２４時間浸漬した。その後、得られたＤＯＸ担持ＰＣＮ－２２２（ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２）を１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して回収し、脱イオン水で洗滌することにより表面の生理吸着ＤＯＸ分子を除去した。その後、得られたＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２を室温で２４時間、真空オーブンで乾燥させた。
ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の調製

【0257】

２０ｍｇのＰＣＮ－２２２を１５ｍｇ／ｍＬのＤＯＸの脱イオンＨ_２Ｏ中溶液に室温で２４時間浸漬した。その後、得られたＤＯＸ担持ＰＣＮ－２２２（ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２）を１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して回収し、５当量（質量比）のｍＰＥＧ－ＰＯ_３を加えてさらに１６時間撹拌した。最終サンプルを１４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して回収し、脱イオン水で洗滌して表面の物理吸着ＤＯＸ分子を除去した。次に、得られたＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３をＴｅｌｓｔａｒＬｙｏＱｕｅｓｔ卓上型凍結乾燥機（０．００８ｍＢａｒ、－７０℃）で乾燥した。

【0258】

薬物（ＤＯＸ）の担持の程度を調べるために、遠心分離した溶液の上澄みを集め、４８２ｎｍでＵＶ－可視分光分析に供した。薬剤の濃度を特定するために、記録された吸収強度を、遊離ＤＯＸについてプロットされた検量線と比較した。
制御放出試験

【0259】

８ｍｇのＤＯＸを担持したサンプルを透析バッグ中で保持した（分子カットオフ：１２，０００～１４，０００Ｄａ）。透析バッグを３０ｍＬの脱イオン水に浸し、室温で攪拌した。上澄み液３ｍＬを取り出し、ＵＶ－可視分光計で４８２ｎｍで分析することにより、２時間ごとに放出されたＤＯＸ濃度を測定した。各測定の終了後、除去した溶媒を加えて容量を一定にした。

【0260】

図４３に示すように、コーティングされていないＭＯＦナノ粒子（ＰＣＮ－２２２）からのＤＯＸの放出は、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子（ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３）からのＤＯＸの放出より有意に速い。ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２から６時間後に約４０％のＤＯＸ放出が記録された。一方、ＤＯＸ＠ＰＣＮ－２２２＠ＰＥＧ－ＰＯ_３からは、４０時間後に約４０％のＤＯＸ放出が記録された。
制御放出の検討－さらなる例示的なＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３

【0261】

さらに、本発明の、ポリマーでコーティングされた金属－有機構造体ナノ粒子からの、活性成分、特に活性薬剤成分の、有利で制御された持続性放出を実証するための検討を行った。
ＤＯＸを担持するＭＯＦ

【0262】

ＤＯＸ＠ＭＯＦ：ＤＯＸ水溶液（１５ｍｇ／ｍＬ、４ｍＬ）に、合成したままのｎａｎｏＭＯＦ（５ｍｇ／ｍＬ、６ｍＬ）の水性懸濁液を加え、その後、室温で４８時間攪拌した。その後、遠心分離（１５，０００ｒｐｍ、３５分）によりＤＯＸを担持したｎａｎｏＭＯＦを回収し、水で３回洗浄した。得られたＤＯＸ＠ＭＯＦは、真空下で乾燥させるか、水に再分散させ、今後の使用に備えた。未担持のＤＯＸを合わせて最終容量５００ｍＬに希釈し、ＤＯＸ担持量を決定した。

【0263】

ＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３；ＤＯＸ水溶液（１５ｍｇ／ｍＬ、４ｍＬ）に、合成したままのｎａｎｏＭＯＦ（５ｍｇ／ｍＬ、６ｍＬ）水性懸濁液を加え、その後、混合物を室温で４８時間攪拌した。その後、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３水溶液（６ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ）を直接加え、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。その後、反応混合物を遠心分離（１５，０００ｒｐｍ、３５分）して未反応のｍＰＥＧ－ＰＯ_３と未担持のＤＯＸを除去し、水に再分散させ、次いで水に対する透析（ＭＷＣＯ、１２，０００～１４，０００）を１２時間行った。水をデキャンタし、４時間ごとに新しい水を補充した最終懸濁液は凍結乾燥（０．００８ｍＢａｒ、－７０℃）又は真空乾燥した。未担持のＤＯＸを合わせて最終容量５００ｍＬに希釈し、ＤＯＸ担持量を決定した。

【0264】

吸光度は、ＵＶ－可視分光法で測定した（最大吸光度は４８６ｎｍ）。ＵＶ－可視吸光度を検量線と比較することにより、濃度を算出した。

【0265】

薬物担持量（重量％）＝（使用した薬物の質量－担持されていない薬物の質量）／ＭＯＦの質量×１００
薬物放出

【0266】

１０ｍｇのＤＯＸ＠ＭＯＦ及びＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３を２ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に懸濁し、２ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で分散した透析バッグ（ＭＷＣＯ；１，２０００～１，４０００）に入れ、室温で磁気撹拌下にＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）（２８ｍＬ）と透析を行った。一定時間ごとに１ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）を取り出し、新しいものと入れ替えた。放出された薬物は、４８６ｎｍで励起されたときに５９５ｎｍでミッション最大となる検量線と比較することにより、蛍光分光法により分析した。
薬物担持の結果

【0267】

ＵＶ－可視分光法では、素のＵｉＯ－６６、ＭＯＦ－８０８、ＮＵ－９０１、ＰＣＮ－１２８、及びＰＣＮ－２２２について、２１．３重量％、１６．８重量％、２８．５重量％、２２．１重量％、及び３０．２重量％のＤＯＸ担持量が確認された。ＰＥＧ化では、それぞれ１７．８重量％、１５．５重量％、２５．３重量％、１５．８重量％、１８．４重量％とわずかな減少しか見られなかった（図４４参照）。理論に縛られるものではないが、これは少量の担持されたＤＯＸがｍＰＥＧ－ＰＯ_３の浸潤によって置換されたためであると考えられる。
薬物放出結果

【0268】

ＤＯＸ＠ＭＯＦとＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の両方について、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）中で最大２００時間の累積放出をモニターした。図４５に、ＮＵ－９０１、ＰＣＮ－１２８、及びＰＣＮ－２２２のそれぞれの放出動態を示す。

【0269】

ＮＵ－９０１、ＰＣＮ－１２８、及びＰＣＮ－２２２に対しては、ＤＯＸ＠ＭＯＦ＠ＰＥＧ－ＰＯ_３の放出プロファイルは、ＰＥＧ化した試料では、素の（コーティングされていない）ナノＭＯＦの放出プロファイルと比較して劇的に減少し、最初の６時間で、封入されたＤＯＸの２０重量％以下しか放出されなかった。対照的に、素のｎａｎｏＭＯＦはそれぞれ３８．４重量％、４０．１重量％、５２．５重量％のＤＯＸを放出した。

【0270】

これらの結果から、ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子では、よりゆっくりでより持続的な放出が可能であることが実証された。これは、活性成分の持続的な送達、特に薬剤の持続的な送達に特に有利であると考えられる。この持続的な放出は、とりわけ、直接的な薬剤の送達又はコーティングされていないＭＯＦナノ粒子からの薬剤の送達と比較して、薬剤の投与回数の減少を促し得る。

【0271】

理論に縛られることなく、本発明のポリマーでコーティングされたナノ粒子は、ポリマーとＭＯＦナノ粒子の間の比較的強い結合（例えば、リン酸－金属配位）の結果として、溶液中のポリマーの放出（ダンピング）とその後の薬剤の急速な分散を回避し、特に効果的であり得ると考えられる。使用するポリマーの量や種類を変えることで、薬物放出プロファイルを調整することができる。

【0272】

特に、直鎖状ポリマーの使用、特に直鎖状ポリエチレングリコール及びその誘導体の使用が効果的であることが分かっている。理論に縛られるわけではないが、これは、ポリマーの直線的な性質が、ナノ粒子を十分に離し、再分散させるのに役立っているためと考えられる。

【0273】

したがって、有利なことに、凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、薬剤を含有するＭＯＦナノ粒子は、保存の際の寿命が改善され、凝集を低減して再分散を容易にし、調整可能で持続的な放出を提供し得る。

【0274】

本明細書に引用された全ての文書（相互参照又は関連する特許又は出願を含む）は、明示的に除外されているか、又はその他の制限がない限り、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0275】

添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、示された実施形態に様々な修正を加えることができることが理解されるであろう。

【0276】

本発明の態様は、以下の番号の付された項を参照してさらに説明される。
１．
凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた、１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する乾燥粉末薬学的組成物であって、
各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含むＭＯＦを含有し、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍの粒径を有し、
上記ポリマーは、１つ以上の金属イオンに結合し、
少なくとも１つの活性薬剤成分が、上記凍結乾燥され、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上、及び／又は中に存在し、好ましくは、上記ポリマーが、リン酸－金属配位によって各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンと結合している、組成物。
２．
項１の上記乾燥粉末薬学的組成物を液体中に混合された状態で含む薬学的組成物であって、好ましくは、上記液体が水性であり、好ましくは、上記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、好ましくは、上記賦形剤が、溶媒、共溶媒、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、キレート剤、乳化剤、香料、潤滑剤、懸濁化剤、等張化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁補助剤、分散剤、保湿剤、増粘剤、着色剤、湿潤剤、消泡剤、粘度調整剤、甘剤及びその組み合わせからなる群から選択される、組成物。
３．
ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物であって、各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含むＭＯＦを含有し、上記ポリマーは、リン酸－金属配位により各ナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合し、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は約２５ｎｍ～約４５０ｎｍである、組成物。
４．
活性成分が、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入されるか、及び／又は上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在し、好ましくは、上記活性成分が活性薬剤成分である、項３に記載の組成物。
５．
ポリマーでコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する乾燥粉末組成物を製造する方法であって、各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含むＭＯＦを含有し、上記ポリマーは、１つ以上の金属イオンと結合し、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径は約２５ｎｍ～約４５０ｎｍであり、上記方法は、
ａ）
複数の金属イオンと複数の有機配位子とを混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成することと、
ｂ）
上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を上記ポリマーと混合し、上記ポリマーが上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに結合して、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供することと、
ｃ）
任意で、溶媒を除去することにより、上記ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子懸濁液の濃度を高めることと、
ｄ）
凍結乾燥により、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させることと、
を含み、
好ましくはステップｂ）の前に、好ましくは活性成分を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液と混合することによって、上記活性成分を、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の内に封入するか、及び／又は上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在させる、方法。
６．
ポリマーでコーティングされたＭＯＦナノ粒子の懸濁液を製造する方法であって、上記方法は、項５に従って製造された乾燥粉末組成物を取得し、上記組成物を液体中に再懸濁するステップを含み、好ましくは、上記液体が水性である、方法。
７．
ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を製造する方法であって、各ナノ粒子は、複数の金属イオンと複数の有機配位子とを含み、且つ約２５ｎｍ～約４５０ｎｍの粒径を有するＭＯＦを含有し、上記ポリマーは、リン酸－金属配位によって１つ以上の金属イオンに結合し、上記方法は、
ａ）
複数の金属イオンと複数の有機配位子を混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成することと、
ｂ）
活性成分を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入する、及び／又は活性成分を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在させることにより、上記活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供することと、
ｃ）
上記活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液をリン酸基で官能基化されたポリマーと混合し、上記リン酸基で官能基化されたポリマーを、上記活性成分を含有する、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させることにより、活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供することと、
ｄ）
任意で、溶媒を除去することにより、上記活性成分を含有する、ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液の濃度を高めることと、
ｅ）
任意で、凍結乾燥により、ポリマーでコーティングされた、活性成分を含有する１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させることと、
ｆ）
任意で、その後、凍結乾燥された、ポリマーでコーティングされた活性成分を含有するＭＯＦナノ粒子を水性媒体中に再分散させることと、
を含む方法。
８．
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）でコーティングされた１つ以上の金属－有機構造体（ＭＯＦ）ナノ粒子を含有する組成物を製造する方法であって、各ナノ粒子は、複数の金属イオン及び複数の有機配位子を含み、約２５ｎｍ～約４５０ｎｍの粒径を有するＭＯＦを含み、ここでｍＰＥＧは、リン酸－金属配位によって１つ以上の金属イオンに結合し、上記方法は、
ａ）
複数の金属イオンと複数の有機配位子を混合して、コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を形成することと、
ｂ）
上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液をｍＰＥＧ－ＰＯ_３の溶液と混合し、ｍＰＥＧ－ＰＯ_３を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の１つ以上の金属イオンに配位させることにより、上記ｍＰＥＧ－ＰＯ_３でコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液を提供することと、
ｃ）
任意で、溶媒を除去することにより、上記ｍＰＥＧでコーティングされたＭＯＦナノ粒子懸濁液の濃度を高めることと、
ｄ）
任意で、凍結乾燥により、上記ｍＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子を乾燥させることと、
ｅ）
任意で、凍結乾燥したｍＰＥＧコーティングＭＯＦナノ粒子を、好ましくは超音波処理によって、再分散させることと、を含み、
好ましくはステップｂ）の前に、好ましくは活性成分を上記コーティングされていない１つ以上のＭＯＦナノ粒子の懸濁液と混合するステップによって、活性成分を、上記ｍ－ＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の上に存在させるか、及び／又は、上記ｍ－ＰＥＧでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中に封入する、方法。
９．
上記複数の金属イオンが、ジルコニウム、鉄、亜鉛、及びハフニウムからなる群から選択される金属イオンから本質的になる、項１～８のいずれか１項に記載の組成物又は方法。
１０．
上記ポリマーが、リン酸基、好ましくは末端リン酸基を含み、好ましくは、上記ポリマーが、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン酸、及びそれらの誘導体及びコポリマーからなる群から選択され、好ましくは、上記ポリマーがポリエチレングリコール又はその誘導体、好ましくはリン酸基末端ｍＰＥＧを含み、好ましくは、ポリマー及び／又はｍＰＥＧ－ＰＯ_３が構造Ａによるリン酸基末端ｍＰＥＧである、項１～７、及び項１～７に従属する場合の項９のいずれか１項に記載の組成物又は方法。

【化12】

式中、ｎは約４０～約２５０である。
１１．
上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の粒径が、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ～約２００ｎｍである、項１～１０のいずれか１項に記載の組成物又は方法。
１２．
上記１つ以上のＭＯＦナノ粒子が少なくとも部分的に非晶質である、項５～８の上記方法のいずれかに従って製造された組成物、及び／又は項１～４又は９～１１のいずれか１項に記載の組成物。
１３．
１つ以上のＭＯＦナノ粒子をコーティングするための、リン酸基で官能基化されたポリマーの使用であって、活性成分が、上記ポリマーでコーティングされた１つ以上のＭＯＦナノ粒子の中及び／又は上に存在する、使用。
１４．
凍結乾燥された複数のＭＯＦナノ粒子の再分散を改善するためのポリマーの使用であって、上記ポリマーは凍結乾燥前に上記ＭＯＦナノ粒子上にコーティングされる、使用。
１５．
項１～４又は９～１２のいずれか１項に記載の組成物を患者に投与することにより、疾患又は病状を治療する方法。

【図1】