特表 2024-500404 軟骨形成不全症の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-09

(54)【発明の名称】軟骨形成不全症の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20231226BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231226BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231226BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P19/08

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/12

A61K47/36

A61K47/42

A61K9/20

A61K47/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023536825

(86)(22)【出願日】2021-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-07-27

(86)【国際出願番号】 US2021064033

(87)【国際公開番号】W WO2022133212

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】63/127,576

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521518068

【氏名又は名称】キューイーディー セラピューティクス，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＱＥＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】７５ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ ９４１０７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000202

【氏名又は名称】弁理士法人新樹グローバル・アイピー

(72)【発明者】

【氏名】パニクッチ，リカルド

(72)【発明者】

【氏名】アランジョ，スーザン

(72)【発明者】

【氏名】ダブコウスキ，カール

(72)【発明者】

【氏名】ヘンダーソン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ロゴフ，ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】モンティス，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】チャン，リーファ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC09

4C076DD28B

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD67

4C076EE16

4C076EE16B

4C076EE31

4C076EE31B

4C076EE32

4C076EE36B

4C076EE38B

4C076EE42

4C076EE45

4C076EE45B

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA96

(57)【要約】

軟骨形成不全症又は軟骨低形成症を治療する方法であって、それを必要とする小児患者に、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与することを含む方法、及び１ｍｇのインフィグラチニブ及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニ錠剤。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

軟骨形成不全症又は軟骨低形成症を治療する方法であって、それを必要とする小児患者に、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与することを含む方法。

【請求項2】

約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。

【請求項3】

約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。

【請求項4】

約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。

【請求項5】

約０．０１６ｍｇ／ｋｇ、約０．０３２ｍｇ／ｋｇ、約０．０６４ｍｇ／ｋｇ、約０．１２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２５６ｍｇ／ｋｇ又は約０．５１ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。

【請求項6】

軟骨形成不全症又は軟骨低形成症に罹患している小児患者を治療する方法であって、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を毎日約０．１ｍｇから約８ｍｇ経口投与することを含む方法。

【請求項7】

小児患者に約１ｍｇから約７ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む請求項６に記載の方法。

【請求項8】

小児患者がＦＧＦＲ３突然変異を有する請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

ＦＧＦＲ３突然変異がＧ３８０Ｒ突然変異である請求項８に記載の方法。

【請求項10】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩が、０．１ｍｇ又は約１ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩をそれぞれ有するミニ錠剤として投与される請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

インフィグラチニブがインフィグラチニブ一リン酸塩としてミニ錠剤中に存在する請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

インフィグラチニブ一リン酸塩が無水結晶形態として存在する請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

インフィグラチニブ一リン酸塩の無水結晶形態が、１５．０°±０．２°のＸＲＰＤピーク（２θ）を特徴とする請求項１２に記載のミニ錠剤。

【請求項14】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者がベースラインに対して身長の伸びる速度の増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が絶対身長速度の増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値において、ベースラインに対する増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値の絶対的増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者がベースラインに対して体重の減少を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が体重の絶対的減少を示す、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、ベースラインに対して、頭囲の比例的な増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が頭囲の絶対的な比例的増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、ベースラインに対して、体比測定比の正常化を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が体比測定比の絶対的正常化を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記体比測定比が、上半身と下半身の身体部分比率、上腕と前腕の比率、上脚と下腿の長さの比率、腕のスパンと立位身長の比率、頭囲と立位身長の比率及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、Ｘ型コラーゲン分解断片、コラーゲンＸマーカー及びそれらの組み合わせからなる群から選択される骨代謝のバイオマーカーにおいて、ベースラインに対する増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、ベースラインと比較して、運動能力の増加を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が中耳炎のエピソード数のベースラインに対する減少を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者が、睡眠時無呼吸症候群のエピソード数及び／又は重症度のベースラインに対する減少を示す請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者がＱＯＬの増加を示し、ここでＱＯＬはＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙを用いて評価される請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

小児患者が１２歳以下である請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

小児患者が３から１１歳である請求項１から３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

小児患者が８歳未満である請求項１から３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

小児患者が８歳以上である請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であって、
１ｍｇのインフィグラチニブを投与する量のインフィグラチニブ一リン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニ錠剤。

【請求項35】

０．１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であって、
０．１ｍｇのインフィグラチニブを投与する量のインフィグラチニブ一リン酸塩及び
薬学的に許容される賦形剤を含むミニ錠剤。

【請求項36】

薬学的に許容される賦形剤が、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及びこれらの組み合わせからなる群より選択される請求項３４又は３５に記載のミニ錠剤。

【請求項37】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩及び
約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの充填剤を含むミニ錠剤。

【請求項38】

充填剤が、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３７に記載のミニ錠剤。

【請求項39】

充填剤が、微結晶セルロース及びマンニトールからなる請求項３７又は３８に記載のミニ錠剤。

【請求項40】

約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの結合剤をさらに含む請求項３７から３９のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項41】

結合剤が、糖、ゼラチン、天然ガム、ソルビトール、マルトデキストリン、アルギン酸塩、アルギン酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン、セルロース、セルロース誘導体及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項４０に記載のミニ錠剤。

【請求項42】

約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの崩壊剤をさらに含む請求項３７から４１のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項43】

崩壊剤が、デンプン、デンプン誘導体、クレイ、架橋セルロース、架橋セルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項４０に記載のミニ錠剤。

【請求項44】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、
約３０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び
約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含むミニ錠剤。

【請求項45】

約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む請求項４４に記載のミニ錠剤。

【請求項46】

インフィグラチニブ一リン酸塩を約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ含有する請求項４４に記載のミニ錠剤。

【請求項47】

約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトールを含む請求項４４に記載のミニ錠剤。

【請求項48】

約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトールを含む請求項４４に記載のミニ錠剤。

【請求項49】

約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む請求項４４から４８のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項50】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、
約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトール及び
約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含むミニ錠剤。

【請求項51】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、
約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び
約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含むミニ錠剤。

【請求項52】

約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５０又は５１に記載のミニ錠剤。

【請求項53】

約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５０から５２のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項54】

約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む請求項５０から５３のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項55】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約１．２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、
約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び
約２ｍｇから約４．４ｍｇの微結晶セルロースを含むミニ錠剤。

【請求項56】

約０．６ｍｇから約０．８ｍｇのポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５５に記載のミニ錠剤。

【請求項57】

約０．５ｍｇから約０．７ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５５に記載のミニ錠剤。

【請求項58】

経口投与用のミニ錠剤であって、
約０．１２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、
約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び
約２ｍｇから約３ｍｇの微結晶セルロースを含むミニ錠剤。

【請求項59】

約０．４ｍｇから約０．６ｍｇのポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５８に記載のミニ錠剤。

【請求項60】

約０．３ｍｇから約０．５ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む請求項５８又は５９に記載のミニ錠剤。

【請求項61】

約０．２ｍｇから約０．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む請求項５５から６０のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項62】

インフィグラチニブ一リン酸塩が無水結晶形態として存在する請求項３４から６１のいずれか１項に記載のミニ錠剤。

【請求項63】

インフィグラチニブ一リン酸塩の無水結晶形態が、１５．０°±０．２°のＸＲＰＤピーク（２θ）を特徴とする請求項６２に記載のミニ錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１８日に出願された米国特許出願第６３／１２７，５７６号の利益及び優先権を主張するものであり、それぞれの内容全体が本明細書の一部を構成するものとして参照することにより組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

骨格形成異常は、骨の発育、軟骨の成長及び神経機能に影響を及ぼす可能性がある。軟骨形成不全症（ＡＣＨ）及び軟骨低形成症（ＨＣＨ）を含むある種の骨格形成異常は小人症の一形態である。軟骨形成不全症（ＡＣＨ）は最も一般的な非致死性の骨格形成異常であり、１５，０００人から３０，０００人に１人の割合で発症する(Horton WA, Hall JG, Hecht JT., Achondroplasia. Lancet, 2007, 370, 162-72; Waller DK, Correa A, Vo TM, Wang Y, Hobbs C, Langlois PH, et al. Am. J. Med. Genet. A., 2008, 146A(18), 2385-2389）。ＡＣＨ患者は低身長で、平均身長は約４フィート（～１２５ｃｍ）であり、睡眠時無呼吸症候群、伝音性難聴を伴う慢性中耳炎、脊柱管狭窄症、肥満、場合によっては緊急の外科的介入を必要とする大後頭孔の狭窄などの重大な合併症を伴いやすい。ＨＣＨはＡＣＨと類似しており、身体的徴候があまり顕著でないことが特徴であるが、ＨＣＨ患者は軽度から中等度の知的障害や学習障害など、より大きな神経学的問題の影響を受けることもある。

【0003】

ＡＣＨは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）３遺伝子の機能獲得変異に起因する、軟骨内骨化不全を特徴とする。これらの変異は、９９％がＧ３８０Ｒ変異であり（Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna RI, Hecht JT, Horton WA, Machado M, et al., Am. J. Hu. Genet., 56, 368-373, 1995）、受容体を構造的に活性な状態にし、成長板における軟骨細胞の増殖と分化とを破壊し、それによって線状骨の成長を阻害する（Unger S，Bonafe L，Gouze D.，Curr.Osteoporos.Rep.，2017，15，53-60）。ＡＣＨの主要な表現型は、根症（近位四肢の短縮）を伴う不釣り合いな低身長である。

【0004】

症例の約８０％はｄｅ ｎｏｖｏ変異に起因する（Ornitz DM, Legeai-Mallet L., Dev. Dyn., 2017, 246, 291-309）。診断は通常出生時に行われるが、出生前超音波検査で疑われることもある。

【0005】

北米、ヨーロッパ、オーストラリアでは、ＡＣＨ又はＨＣＨに対して承認された治療介入はなく、治療に関して広く受け入れられたコンセンサスもない（Ｕｎｇｅｒ）。現在の治療選択肢は、ＡＣＨの合併症を予防又は治療することを目的とした非標的的、非効果的又は痛みを伴う介入である（FDA Background Document。小児科諮問委員会と内分泌代謝薬諮問委員会の合同会議。2018年5月11日。入手先：https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/; Unger)。

【0006】

遺伝子組換えヒト成長ホルモン（ｒ－ｈＧＨ）による治療後、明確な成長効果は示されていない。成長速度の増加が認められたが（５年間で身長が標準偏差－５．０から－４．０に増加）、長期治療に対する明確な利益は確立されていない(Miccoli M, Bertelloni S, Massart F., Horm. Res. Paediatr., 2016, 86, 27-34)。一般に、ＡＣＨに対する推奨される治療選択肢ではない（Horton；ＦＤＡ）。

【0007】

四肢長延長術は、１５から３０ｃｍの追加身長（～２０％増加した骨セグメントの長さ）を提供することができるが、処置は痛みを伴い、しばしば再手術を必要とし、合併症率が高い（Horton）。さらに、成長板の成長速度は、これらの手技によって妨げられる可能性があり、長い脚と短い腕という美容的効果は、患者によっては適さないかもしれない（ＦＤＡ）。現在、四肢長延長術を考慮する臨床医は、一般的に心理学的評価を必要とし、処置に同意できる年齢の子供であることを要求している(Wright MJ, Irving MD., Arch. Dis. Child., 2012, 97(2), 129-134）。

【0008】

従って、軟骨形成不全症及び軟骨低形成症などの骨格形成異常を有する小児を治療するための新規の治療戦略を開発する必要性が依然として満たされていない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本開示は、ＦＧＦＲ阻害剤、すなわちインフィグラチニブを使用して骨格形成異常を治療する方法を提供する。

【0010】

一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする小児患者において、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常を治療する方法であり、該方法は、一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に毎日経口投与することを含む。

【0011】

特定の実施形態において、本方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、本方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、本方法は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、本方法は、約０．０１６ｍｇ／ｋｇ、約０．０３２ｍｇ／ｋｇ、約０．０６４ｍｇ／ｋｇ、約０．１２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２５６ｍｇ／ｋｇ又は約０．５１ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。

【0012】

別の態様において、本明細書において提供されるのは、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常に罹患している小児患者を治療する方法であり、該方法は、一般に、約０．１ｍｇから約８ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に毎日経口投与することを含む。

【0013】

特定の実施形態において、本方法は、約１ｍｇから約７ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。

【0014】

特定の実施形態において、小児患者は、ＦＧＦＲ３突然変異を有する。特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３変異は、Ｇ３８０Ｒ変異である。

【0015】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、各々が約０．１ｍｇ又は約１ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を有するミニ錠剤として投与される。

【0016】

特定の実施形態において、インフィグラチニブは、インフィグラチニブ一リン酸塩としてミニ錠剤中に存在する。特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩は、無水結晶形態として存在する。特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩の無水結晶形態は、１５．０°±０．２°のＸＲＰＤピーク（２θ）によって特徴付けられる。

【0017】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインに対する身長速度の増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、絶対身長速度の増加を示す。

【0018】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値において、ベースラインに対する増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される身体測定値の絶対的増加を示す。

【0019】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、体重の減少を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、体重の絶対的減少を示す。

【0020】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、頭囲の比例的増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、頭囲の絶対的な比例的増加を示す。

【0021】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、体比測定比の正常化を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、体比測定比の絶対的な正常化を示す。特定の実施形態において、体比測定比は、上半身対下半身の身体部分比率、上腕対前腕の比率、上脚対下腿の長さの比率、腕のスパン対立位身長の比率、頭囲対立位身長の比率及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0022】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、Ｘ型コラーゲン分解断片、コラーゲンＸマーカー及びそれらの組み合わせからなる群から選択される骨代謝のバイオマーカーにおいて、ベースラインに対する増加を示す。

【0023】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、運動能力の増加を示す。

【0024】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、中耳炎のエピソード数の減少を示す。

【0025】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、睡眠時無呼吸症候群のエピソード数及び／又は重症度において、ベースラインと比較して減少を示す。

【0026】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ＱＯＬの増加を示し、ここで、ＱＯＬは、Pediatric Quality of Life Inventoryを用いて評価される。

【0027】

特定の実施形態において、小児患者は１２歳以下である。特定の実施形態において、小児患者は３から１１歳である。特定の実施形態において、小児患者は８歳未満である。特定の実施形態において、小児患者は８歳以上である。

【0028】

別の態様において、本明細書において提供されるのは、約１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、一般に、約１ｍｇのインフィグラチニブを投与する量のインフィグラチニブ一リン酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0029】

別の態様において、本明細書において提供されるのは、約０．１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、一般に、約０．１ｍｇのインフィグラチニブを投与する量のインフィグラチニブ一リン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤からなる。

【0030】

特定の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0031】

別の態様において、本明細書で提供されるのは経口投与用のミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩及び約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの充填剤を含む。

【0032】

特定の実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース及びマンニトールを含む。

【0033】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの結合剤をさらに含む。特定の実施形態において、結合剤は、糖、ゼラチン、天然ガム、ソルビトール、マルトデキストリン、アルギン酸塩、アルギン酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン、セルロース、セルロース誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0034】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの崩壊剤をさらに含む。特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプン、デンプン誘導体、クレイ、架橋セルロース、架橋セルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0035】

別の態様において、本明細書において提供されるのは経口投与のためのミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0036】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。

【0037】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトールを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0038】

別の態様において、本明細書において提供されるのは経口投与用のミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0039】

別の態様において、本明細書において提供されるのは、経口投与用のミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0040】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンをさらに含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む。特定の実施形態において、約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0041】

別の態様において、本明細書において提供されるのは、経口投与用のミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約１．２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び約２ｍｇから約４．４ｍｇの微結晶セルロースを含む。

【0042】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．６ｍｇから約０．８ｍｇのポリビニルピロリドンをさらに含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．５ｍｇから約０．７ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む。

【0043】

別の態様において、本明細書において提供されるのは経口投与用のミニ錠剤であり、該ミニ錠剤は、約０．１２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び約２ｍｇから約３ｍｇの微結晶セルロースを含む。

【0044】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．４ｍｇから約０．６ｍｇのポリビニルピロリドンをさらに含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．３ｍｇから約０．５ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む。特定の実施形態において、約０．２ｍｇから約０．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【課題を解決するための手段】

【0045】

本明細書において一般的に記載されるように、本開示は、それを必要とする小児患者において、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常を治療する方法を提供する。本方法は、一般に、小児患者に有効量のインフィグラチニブ（例えば、１ｋｇあたり０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）から約０．５１ｍｇ／ｋｇ）を投与することを含む。さらに、有効量のインフィグラチニブを小児患者に投与するためのミニ錠剤が提供され、例えば、ミニ錠剤は、インフィグラチニブ一リン酸塩及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤）を含む。

【0046】

定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語及び語句を以下に定義する。

【0047】

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学的技術分野における従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学技術分野で公知の化学価数の標準規則に従って構築される。

【0048】

本明細書を通じて、組成物及びキットが特定の成分を有する、含む又は構成されると記載される場合又は工程及び方法が特定の工程を有する、含む又は構成されると記載される場合、さらに、本質的に引用された成分からなる又は構成される本発明の組成物及びキットが存在すること及び本質的に引用された処理工程からなる又は構成される本発明による工程及び方法が存在することが企図される。

【0049】

本出願において、ある要素又は成分が、引用された要素又は成分のリストに含まれ及び／又はそこから選択されると言われる場合、その要素又は成分は、引用された要素又は成分のうちの任意の１つであり得るか、又はその要素又は成分は、引用された要素又は成分のうちの２つ以上からなる群から選択され得ることが理解されるべきである。

【0050】

さらに、本明細書に記載される組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書において明示的であるか暗黙的であるかにかかわらず、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な方法で組み合わせることができることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物について言及する場合、その化合物は、文脈から特に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態において、及び／又は本発明の方法において使用することができる。言い換えれば、本出願内において、実施形態は、明確かつ簡潔な本出願が書かれ、描かれることを可能にする方法で記載され、描かれてきたが、実施形態は、本教示及び発明（複数可）から離れることなく、様々に組み合わされ又は分離され得ることが意図され、理解されるであろう。例えば、本明細書に記載され、描かれた全ての特徴は、本明細書に記載され、描かれた本発明の全ての態様に適用可能であることが理解されるであろう。

【0051】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、冠詞の文法的対象の１つ又は１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本開示で使用される。例として、「ある要素」は、１つの要素又は１つ以上の要素を意味する。

【0052】

本開示において、「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するものとして使用される。

【0053】

「少なくとも１つの」という表現は、文脈及び使用から別段理解されない限り、表現後に記載された対象の各々、及び記載された対象の２つ以上の様々な組合せを個別に含むことを理解されたい。また、３つ以上の引用対象に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から別段理解されない限り、同じ意味を有すると理解されるべきである。

【0054】

「含むinclude」、「含むincludes」、「含むincluding」、「有するhave」、「有するhas」、「有するhaving」、「含むcontain」、「含むcontains」又は「含むcontaining」という用語の使用は、その文法的等価物を含め、特に明記されていないか又は文脈から理解されない限り、例えば、追加の未反復要素又はステップを除外しない、オープンエンドかつ非限定的なものとして一般的に理解されるべきである。

【0055】

「約」という用語の使用が定量値の前である場合、特に別段の記載がない限り、本発明は特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、文脈から特に指示又は推論されない限り、公称値から±１０％の変動を指す。

【0056】

本明細書の様々な箇所で、変数又はパラメーターがグループ又は範囲で開示されている。本明細書では、このようなグループや範囲のメンバーの個々のサブコンビネーションが含まれることを特に意図している。例えば、０から４０の範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を個別に開示することを特に意図しており、１から２０の範囲の整数は、特に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を個別に開示することを意図している。

【0057】

本明細書におけるあらゆる例又は例示的な表現、例えば「～のような」又は「～を含む」の使用は、単に本発明をより良く説明することを意図したものであり、請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる文言も、請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。

【0058】

一般的な事柄として、パーセンテージを指定する組成物は、他に指定がない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の前の定義が支配的である。

【0059】

本明細書において、「医薬組成物」又は「医薬製剤」とは、活性剤と賦形剤、不活性剤又は活性剤との組合せをいい、組成物又は製剤をインビボ又はエクスビボでの診断用又は治療用の使用に特に適したものとする。

【0060】

「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関又は米国以外の国の対応する機関によって承認もしくは承認可能であるか又は動物、より詳細にはヒトでの使用について米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されているものをいう。

【0061】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物（例えば、インフィグラチニブ）中に存在し得る酸性基又は塩基性基の任意の塩を指し、その塩は薬学的投与に適合する。

【0062】

当業者に知られているように、化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用することができる。

【0063】

塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム及びカルシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ_４ ^＋の化合物（式中、ＷはＣ_１～４アルキルである）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0064】

塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、ＮＨ_４ ^＋、ＮＷ_４ ^＋（ここで、ＷはＣ_１～４アルキル基であり得る）などの適切なカチオンと化合した本発明の化合物のアニオンが挙げられる。

【0065】

治療的使用のためには、本発明の化合物の塩は薬学的に許容される。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製において使用を見出すことができる。

【0066】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象への活性剤の投与及び／又は対象による吸収を補助する物質であって、患者に重大な毒性学的副作用を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、リン酸緩衝生理食塩水のような通常の生理食塩水、エマルション（例えば、油／水又は水／油エマルションなど）、乳酸化リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、乳糖、アミロース又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。このような製剤は滅菌することができ、所望により、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香物質などのような、本発明の化合物と劇的に反応しない補助剤と混合することができる。賦形剤の例については、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)を参照のこと。

【0067】

用語「ＡＵＣ」は、医薬組成物投与後の時間／血漿濃度曲線下面積を指す。ＡＵＣ_{０－ｉｎｆｉｎｉｔｙ}は、時間０から無限大までの血漿濃度対時間曲線下面積を表し、ＡＵＣ_０－ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿濃度対時間曲線下面積を表す。ＡＵＣ値は、当該分野で知られた方法によって測定することができる。

【0068】

投与が企図される「被験体」には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、思春期）又は成人被験体（例えば、若年成人、中年成人又は高齢成人））及び／又は非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ及び／又はイヌなどの哺乳動物である。特定の実施形態において、被験体はヒトである。特定の実施形態において、被験体は非ヒト動物である。用語「被験体」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用される。

【0069】

「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、医薬組成物の投与後の血液（例えば、血漿）中の治療薬（例えば、インフィグラチニブ）の最大濃度を指す。

【0070】

「ｔ_ｍａｘ」という用語は、治療薬（例えば、インフィグラチニブ）を含む医薬組成物の投与後にＣ_ｍａｘが達成される時間（単位：時間）をいう。

【0071】

本明細書で使用される場合、「固形剤形」とは、固形形態の医薬用量を意味し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、小袋剤、再構成可能な粉末剤、乾燥粉末吸入剤及びチュアブル剤などが挙げられる。

【0072】

本明細書において「投与する」とは、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、関節内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与又は皮下投与あるいは徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの対象への移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、又は経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の投与様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。「共投与」とは、本明細書に記載の組成物を、１つ又は複数の追加療法（例えば、抗癌剤、化学療法剤又は神経変性疾患の治療剤）の投与と同時に、投与の直前に又は投与の直後に投与することを意味する。インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、単独で投与することもできるし、患者に（例えば、他の治療薬と）共投与することもできる。共投与とは、本化合物を単独で又は１つ以上の追加の薬剤、例えば１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、同時又は逐次的に投与することを意味する。従って、製剤は、所望により、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するため）。

【0073】

「疾患」、「障害」及び「症状」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0074】

本明細書で使用される場合、及び特に指定されない限り、「治療treat」、「治療treating」及び「治療treatment」という用語は、被験体が指定された疾患、障害又は症状に罹患している間に生じる作用であって、疾患、障害又は症状の重症度を軽減するか、疾患、障害又は症状の進行を遅らせるか又は遅くする作用（例えば、「治療的処置」）を企図する。治療とは、軽減、寛解、症状の軽減又は疾患、障害もしくは症状を患者にとってより我慢しやすくすること、変性又は衰退の速度を遅くすること、変性の最終点をより衰弱しにくくすること及び／又は患者の身体的又は精神的な幸福を改善することなどの客観的又は主観的なパラメーターを含む、疾患、障害又は症状の改善における成功の指標を指す場合がある。症状の治療又は改善は、身体的検査、精神神経学的検査及び/又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメーターに基づくことができる。治療はまた、本質的に先制的であり得る。すなわち、疾患、障害又は症状の予防、疾患、障害又は症状の１つ以上の症状の発症の予防及び／又は疾患、障害又は症状の拡大の予防を含むことができる。疾患、障害又は症状の予防は、疾患からの完全な保護及び／又は疾患の進行（例えば、疾患、障害又は症状の後期への進行）の予防を含むことができる。例えば、疾患の予防は、いかなるレベルにおいても疾患に関連するあらゆる影響の完全な阻止を意味するのではなく、その代わりに、疾患、障害又は症状の兆候を臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで予防することを意味することができる。

【0075】

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答、例えば、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症のような骨格形成異常を治療するのに十分な量を意味する。当業者には理解されるように、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患及び被験体の年齢、体重、健康状態などの因子によって変化し得る。

【0076】

インフィグラチニブ
式（Ｉ）で示されるインフィグラチニブは、選択的かつＡＴＰ競合的な汎線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤であり、３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－｛６－［４－（４－エチル－１－ピペラジン－１－イル）フェニルアミノ］－ピリミジニル－４－イル｝－１－メチル尿素としても知られている。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３のキナーゼ活性を選択的に阻害する。

【0077】

インフィグラチニブを化学的に合成する方法（本明細書に提供される実施例１を含む）、インフィグラチニブのいくつかの結晶及び非晶質形態（本明細書に記載される無水結晶一リン酸塩を含む）及び前記形態の調製方法（本明細書に提供される実施例２を含む）は、米国特許第９，０６７，８９６号に記載されており、この特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0078】

一態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする小児患者における軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の治療のための、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩である。

【0079】

特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする小児患者における軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の治療のための、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、一リン酸塩である。インフィグラチニブの一リン酸塩は、ＢＧＪ３９８、インフィグラチニブリン酸塩及びインフィグラチニブ一リン酸塩と呼ぶことができる。

【0080】

いくつかの実施形態において、インフィグラチニブの一リン酸塩は、無水結晶性一リン酸塩である。いくつかの実施形態において、無水結晶性一リン酸塩は、約１５．０°又は１５．０°±０．２°に２θの観点から特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、無水結晶性一リン酸塩のＸ線粉末回折パターンは、約１３．７°±０．２°、約１６．８°±０．２°、約２１．３°±０．２°及び約２２．４°±０．２°のピークから選択される、２θの観点から１つ以上の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、無水結晶性一リン酸塩のＸ線粉末回折パターンは、２θの観点から、約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°及び約２７．２°のピークから選択される１つ又は複数の特徴的なピークをさらに含む。いくつかの実施形態において、無水結晶性一リン酸塩は、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°及び約２２．４°のピークから選択される、２θの観点から少なくとも３つの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、無水結晶性一リン酸塩のＸ線粉末回折パターンは、約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°、約２２．４°、約２２．９°及び約２７．２°のピークから選択される、２θの観点から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１の特徴的なピークを含む。

【0081】

医薬組成物
一態様において、本明細書において提供されるのは、それを必要とする小児患者における軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の治療のための、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0082】

種々の実施形態において、本明細書において提供されるのは、それを必要とする小児患者における軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の治療のための、インフィグラチニブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0083】

様々な実施形態において、本明細書において提供されるのは、それを必要とする小児患者における軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の治療のための、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、インフィグラチニブの薬学的に許容される塩は、インフィグラチニブ一リン酸塩である。

【0084】

特定の実施形態において、医薬組成物はミニ錠剤である。特定の実施形態において、ミニ錠剤は経口投与用である。

【0085】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、インフィグラチニブ一リン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、インフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤である。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．１ミリグラム（ｍｇ）のインフィグラチニブを経口投与する。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与する。

【0086】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、約０．１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であって、インフィグラチニブ一リン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニ錠剤である。

【0087】

様々な実施形態において、本明細書において提供されるのは、約１ｍｇのインフィグラチニブを経口投与するためのミニ錠剤であって、インフィグラチニブ一リン酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含むミニ錠剤である。

【0088】

特定の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0089】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与用のミニ錠剤であって、約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩及び約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗの充填剤を含む。

【0090】

一実施形態において、ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗから約１１％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗから約１２％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗから約１３％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗから約１４％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗから約１６％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗから約１７％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗから約１８％ｗ／ｗ又は約１８％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。

【0091】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ又は約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩を含む。

【0092】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗから約９５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗから約７０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗから約７５％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗから約８５％ｗ／ｗ又は約８０％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗの充填剤を含む。

【0093】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ又は約９５％ｗ／ｗの充填剤を含む。

【0094】

特定の実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール及びそれらの組み合わせを含む。

【0095】

特定の実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース及びマンニトールを含む。

【0096】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ又は約８％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの結合剤を含む。

【0097】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ又は約１０％ｗ／ｗの結合剤を含む。

【0098】

特定の実施形態において、結合剤は、糖（例えば、グルコース、スクロース）、ゼラチン、天然ガム（例えば、アカシア、トラガカント）、ソルビトール、マルトデキストリン、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、セルロース（例えば、微結晶セルロース）、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0099】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ又は約８％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。

【0100】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ又は約１０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。

【0101】

特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプン（例えば、ジャガイモ、トウモロコシ、及びトウモロコシデンプン）、デンプン誘導体（例えば、低置換カルボキシメチルデンプン及びアルファー化デンプン）、クレイ（例えば、ビーガム（Veegum）ＨＶ及びベントナイト）、架橋セルロース、架橋セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋体）、架橋ポリビニルピロリドン及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0102】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与のためのミニ錠剤であり、約１％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0103】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗ又は約５０％ｗ／ｗから約５５％ｗ／ｗのマンニトールを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトールを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。

【0104】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ又は約６０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。

【0105】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗ又は約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの結晶セルロースを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの結晶セルロースを含む。

【0106】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与のためのミニ錠剤であり、約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３０％ｗ／ｗから約４５％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0107】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与のためのミニ錠剤であり、約１％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのインフィグラチニブ一リン酸塩、約４５％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗのマンニトール及び約３０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。

【0108】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ又は約８％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンを含む。

【0109】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ又は約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンを含む。

【0110】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗから約７％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗから約８％ｗ／ｗ又は約８％ｗ／ｗから約９％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドンを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約５％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗの架橋ポリビニルピロリドンを含む。

【0111】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗから約３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗから約４％ｗ／ｗ又は約４％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約２％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0112】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．２５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗから約０．７５％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗから約０．５％ｗ／ｗ又は約０．５％ｗ／ｗから約０．７５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．５％ｗ／ｗから約０．７５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。

【0113】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．３５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．４５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．５５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．６５％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．８５％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約０．９５％ｗ／ｗ又は約１％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．７５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約１％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。

【0114】

特定の実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0115】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、着色剤をさらに含む。

【0116】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与用のミニ錠剤であって、約１．２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び約２ｍｇから約４．４ｍｇの微結晶セルロースを含む。

【0117】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、経口投与用のミニ錠剤であって、約０．１２ｍｇのインフィグラチニブ一リン酸塩、約３ｍｇから約４ｍｇのマンニトール及び約２ｍｇから約３ｍｇの微結晶セルロースを含む。

【0118】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３ｍｇから約４ｍｇ、約３．２ｍｇから約４ｍｇ、約３．４ｍｇから約４ｍｇ、約３．６ｍｇから約４ｍｇ、約３．８ｍｇから約４ｍｇ、約３ｍｇから約３．８ｍｇ、約３ｍｇから約３．６ｍｇ、約３ｍｇから約３．４ｍｇ、約３ｍｇから約３．２ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．８ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．６ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．４ｍｇ、約３．４ｍｇから約３．８ｍｇ、約３．４ｍｇから約３．６ｍｇ又は約３．６ｍｇから約３．８ｍｇのマンニトールを含む。

【0119】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約３ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ又は約４ｍｇのマンニトールを含む。

【0120】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約２ｍｇから約４．４ｍｇ、約２．２ｍｇから約４．４ｍｇ、約２．４ｍｇから約４．４ｍｇ、約２．６ｍｇから約４．４ｍｇ、約２．８ｍｇから約４．４ｍｇ、約３ｍｇから約４．４ｍｇ、約３．２ｍｇから約４．４ｍｇ、約３．４ｍｇから約４．４ｍｇ、約３．６ｍｇから約４．４ｍｇ、約３．８ｍｇから約４．４ｍｇ、約４ｍｇから約４．４ｍｇ、約４．２ｍｇから約４．４ｍｇ、約２ｍｇから約４．２ｍｇ、約２ｍｇから約４ｍｇ、約２ｍｇから約３．８ｍｇ、約２ｍｇから約３．６ｍｇ、約２ｍｇから約３．４ｍｇ、約２ｍｇから約３．２ｍｇ、約２ｍｇから約３ｍｇ、約２ｍｇから約２．８ｍｇ、約２ｍｇから約２．６ｍｇ、約２ｍｇから約２．４ｍｇ、約２ｍｇから約２．２ｍｇ、約２．２ｍｇから約４．２ｍｇ、約２．２ｍｇから約４ｍｇ、約２．２ｍｇから約３．８ｍｇ、約２．２ｍｇから約３．６ｍｇ、約２．２ｍｇから約３．４ｍｇ、約２．２ｍｇから約３．２ｍｇ、約２．２ｍｇから約３ｍｇ、約２．２ｍｇから約２．８ｍｇ、約２．２ｍｇから約２．６ｍｇ、約２．２ｍｇから約２．４ｍｇ、約２．４ｍｇから約４．２ｍｇ、約２．４ｍｇから約４ｍｇ、約２．４ｍｇから約３．８ｍｇ、約２．４ｍｇから約３．６ｍｇ、約２．４ｍｇから約３．４ｍｇ、約２．４ｍｇから約３．２ｍｇ、約２．４ｍｇから約３ｍｇ、約２．４ｍｇから約２．８ｍｇ、約２．４ｍｇから約２．６ｍｇ、約２．６ｍｇから約４．２ｍｇ、約２．６ｍｇから約４ｍｇ、約２．６ｍｇから約３．８ｍｇ、約２．６ｍｇから約３．６ｍｇ、約２．６ｍｇから約３．４ｍｇ、約２．６ｍｇから約３．２ｍｇ、約２．６ｍｇから約３ｍｇ、約２．６ｍｇから約２．８ｍｇ、約２．８ｍｇから約４．２ｍｇ、約２．８ｍｇから約４ｍｇ、約２．８ｍｇから約３．８ｍｇ、約２．８ｍｇから約３．６ｍｇ、約２．８ｍｇから約３．４ｍｇ、約２．８ｍｇから約３．２ｍｇ、約２．８ｍｇから約３．０ｍｇ、約３ｍｇから約４．２ｍｇ、約３ｍｇから約４ｍｇ、約３ｍｇから約３．８ｍｇ、約３ｍｇから約３．６ｍｇ、約３ｍｇから約３．４ｍｇ、約３ｍｇから約３．２ｍｇ、約３．２ｍｇから約４．２ｍｇ、約３．２ｍｇから約４ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．８ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．６ｍｇ、約３．２ｍｇから約３．４ｍｇ、約３．４ｍｇから約４．２ｍｇ、約３．４ｍｇから約４ｍｇ、約３．４ｍｇから約３．８ｍｇ、約３．４ｍｇから約３．６ｍｇ、約３．６ｍｇから約４．２ｍｇ、約３．６ｍｇから約４ｍｇ、約３．６ｍｇから約３．８ｍｇ、約３．８ｍｇから約４．２ｍｇ、約３．８ｍｇから約４ｍｇ又は約４ｍｇから約４．２ｍｇの結晶セルロースを含む。

【0121】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約２ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．８ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．８ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２ｍｇ又は約４．４ｍｇの結晶セルロースを含む。

【0122】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、約０．４ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．４５ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．５ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．５５ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．４ｍｇから約０．５５ｍｇ、約０．４ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約０．４５ｍｇ、約０．４５ｍｇから約０．５５ｍｇ、約０．４５ｍｇから約０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから約０．５５ｍｇのポリビニルピロリドンを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．４ｍｇから約０．６ｍｇのポリビニルピロリドンを含む。

【0123】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．４ｍｇ、約０．４２ｍｇ、約０．４４ｍｇ、約０．４６ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５２ｍｇ、約０．５４ｍｇ、約０．５６ｍｇ、約０．５８ｍｇ又は約０．６ｍｇのポリビニルピロリドンを含む。

【0124】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．３ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．３５ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．４５ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４５ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．３５ｍｇ、約０．３５ｍｇから約０．４５ｍｇ、約０．３５ｍｇから約０．４ｍｇ又は約０．４ｍｇから約０．４５ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．３ｍｇから約０．５ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンを含む。

【0125】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．３ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．３４ｍｇ、約０．３６ｍｇ、約０．３８ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４２ｍｇ、約０．４４ｍｇ、約０．４６ｍｇ、約０．４８ｍｇ又は約０．５ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンを含む。

【0126】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．２ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．２５ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．３５ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．３５ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．３ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．２５ｍｇ、約０．２５ｍｇから約０．３５ｍｇ、約０．２５ｍｇから約０．３ｍｇ又は約０．３ｍｇから約０．３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．２ｍｇから約０．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0127】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．２ｍｇ、約０．２２ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．２６ｍｇ、約０．２８ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．３４ｍｇ、約０．３６ｍｇ、約０．３８ｍｇ又は約０．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0128】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０３ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０４ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０５ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０６ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０７ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０８ｍｇから約０．０９ｍｇ、約０．０３ｍｇから約０．０８ｍｇ、約０．０３ｍｇから約０．０７ｍｇ、約０．０３ｍｇから約０．０６ｍｇ、約０．０３ｍｇから約０．０５ｍｇ、約０．０３ｍｇから約０．０４ｍｇ、約０．０４ｍｇから約０．０８ｍｇ、約０．０４ｍｇから約０．０７ｍｇ、約０．０４ｍｇから約０．０６ｍｇ、約０．０４ｍｇから約０．０５ｍｇ、約０．０５ｍｇから約０．０８ｍｇ、約０．０５ｍｇから約０．０７ｍｇ、約０．０５ｍｇから約０．０６ｍｇ、約０．０６ｍｇから約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇから約０．０７ｍｇ又は約０．０７ｍｇから約０．０８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0129】

特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０３ｍｇ、約０．０３５ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０４５ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０５５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０６５ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０８５ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．０９５ｍｇ又は約０．１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０３５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０５５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態において、ミニ錠剤は、さらに、約０．０８５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0130】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩は、無水結晶形態として存在する。特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩の無水結晶形態は、１５．０°±０．２°のＸＲＰＤピーク（２θ）によって特徴付けられる。

【0131】

本明細書で提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、当業者には、そのような組成物が一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることが理解されよう。組成物を種々の動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適する医薬組成物の改変はよく理解されており、通常の熟練した獣医薬学者は、通常の実験により、そのような改変を設計及び／又は実施することができる。医薬組成物の処方及び／又は製造における一般的な考察は、例えば、Remington： The Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に記載されている。

【0132】

使用及び治療方法
骨の発育やその他の機能に影響を及ぼす骨格形成異常には、例えば、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症がある。軟骨形成不全症（ＡＣＨ）は、骨格形成異常の最も一般的な非致死型であり、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）３遺伝子の機能獲得変異に起因する不全軟骨内骨化によって特徴付けられる。

【0133】

１つの態様において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする小児患者において、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常を治療する方法である。

【0134】

様々な実施形態において、本明細書で提供されるのは、それを必要とする小児患者において、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常を治療する方法であって、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を、小児患者に毎日経口投与することを含む方法である。

【0135】

特定の実施形態において、その方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇから約０．５１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇから約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ又は約０．４ｍｇ／ｋｇから約０．４５ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、その方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。

【0136】

特定の実施形態において、その方法は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１１ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１３ｍｇ／ｋｇから約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇから約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇから約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇから約０．１１ｍｇ／ｋｇ又は約０．１１ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。特定の実施形態において、約０．０１５ｍｇ／ｋｇから約０．１３ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。

【0137】

特定の実施形態において、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６ｍｇ／ｋｇ、約０．０３２ｍｇ／ｋｇ、約０．０６４ｍｇ／ｋｇ、約０．１２８ｍｇ／ｋｇ、約０．２５６ｍｇ／ｋｇ又は約０．５１ｍｇ／ｋｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を小児患者に投与することを含む。

【0138】

種々の実施形態において、本明細書で提供されるのは、軟骨形成不全症又は軟骨低形成症などの骨格形成異常の小児患者を治療する方法であって、約０．１ｍｇから約８ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を患者に毎日経口投与することを含む。

【0139】

特定の実施形態において、その方法は、約０．１ｍｇから約８ｍｇ、約０．２ｍｇから約８ｍｇ、約０．３ｍｇから約８ｍｇ、約０．４ｍｇから約８ｍｇ、約０．５ｍｇから約８ｍｇ、約１ｍｇから約８ｍｇ、約１．５ｍｇから約８ｍｇ、約２ｍｇから約８ｍｇ、約２．５ｍｇから約８ｍｇ、約３ｍｇから約８ｍｇ、約３．５ｍｇから約８ｍｇ、約４ｍｇから約８ｍｇ、約４．５ｍｇから約８ｍｇ、約５ｍｇから約８ｍｇ、約５．５ｍｇから約８ｍｇ、約６ｍｇから約８ｍｇ、約６．５ｍｇから約８ｍｇ、約７ｍｇから約８ｍｇ、約７．５ｍｇから約８ｍｇ、約０．１ｍｇから約７．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約７ｍｇ、約０．１ｍｇから約６．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約６ｍｇ、約０．１ｍｇから約５．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約５ｍｇ、約０．１ｍｇから約４．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約４ｍｇ、約０．１ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約３ｍｇ、約０．１ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約２ｍｇ、約０．１ｍｇから約１．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約１ｍｇ、約０．１ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．１ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．１ｍｇから約０．３ｍｇ、約０．１ｍｇから約０．２ｍｇ、約０．２ｍｇから約７．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約７ｍｇ、約０．２ｍｇから約６．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約６ｍｇ、約０．２ｍｇから約５．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約５ｍｇ、約０．２ｍｇから約４．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約４ｍｇ、約０．２ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約３ｍｇ、約０．２ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約２ｍｇ、約０．２ｍｇから約１．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約１ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．２ｍｇから約０．３ｍｇ、約０．３ｍｇから約７．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約７ｍｇ、約０．３ｍｇから約６．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約６ｍｇ、約０．３ｍｇから約５．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約５ｍｇ、約０．３ｍｇから約４．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約４ｍｇ、約０．３ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約３ｍｇ、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約２ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．４ｍｇから約７．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約７ｍｇ、約０．４ｍｇから約６．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約６ｍｇ、約０．４ｍｇから約５．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約５ｍｇ、約０．４ｍｇから約４．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約４ｍｇ、約０．４ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約３ｍｇ、約０．４ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約２ｍｇ、約０．４ｍｇから約１．５ｍｇ、約０．４ｍｇから約１ｍｇ、約０．４ｍｇから約０．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約７ｍｇ、約０．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約６ｍｇ、約０．５ｍｇから約５．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約５ｍｇ、約０．５ｍｇから約４．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約４ｍｇ、約０．５ｍｇから約３．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約３ｍｇ、約０．５ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約２ｍｇ、約０．５ｍｇから約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇから約１ｍｇ、約１．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約７ｍｇ、約１．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約６ｍｇ、約１．５ｍｇから約５．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約５ｍｇ、約１．５ｍｇから約４．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約４ｍｇ、約１．５ｍｇから約３．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約３ｍｇ、約１．５ｍｇから約２．５ｍｇ、約１．５ｍｇから約２ｍｇ、約２ｍｇから約７．５ｍｇ、約２ｍｇから約７ｍｇ、約２ｍｇから約６．５ｍｇ、約２ｍｇから約６ｍｇ、約２ｍｇから約５．５ｍｇ、約２ｍｇから約５ｍｇ、約２ｍｇから約４．５ｍｇ、約２ｍｇから約４ｍｇ、約２ｍｇから約３．５ｍｇ、約２ｍｇから約３ｍｇ、約２ｍｇから約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約７ｍｇ、約２．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約６ｍｇ、約２．５ｍｇから約５．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約５ｍｇ、約２．５ｍｇから約４．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約４ｍｇ、約２．５ｍｇから約３．５ｍｇ、約２．５ｍｇから約３ｍｇ、約３ｍｇから約７．５ｍｇ、約３ｍｇから約７ｍｇ、約３ｍｇから約６．５ｍｇ、約３ｍｇから約６ｍｇ、約３ｍｇから約５．５ｍｇ、約３ｍｇから約５ｍｇ、約３ｍｇから約４．５ｍｇ、約３ｍｇから約４ｍｇ、約３ｍｇから約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約３．５ｍｇから約７ｍｇ、約３．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約３．５ｍｇから約６ｍｇ、約３．５ｍｇから約５．５ｍｇ、約３．５ｍｇから約５ｍｇ、約３．５ｍｇから約４．５ｍｇ、約３．５ｍｇから約４ｍｇ、約４ｍｇから約７．５ｍｇ、約４ｍｇから約７ｍｇ、約４ｍｇから約６．５ｍｇ、約４ｍｇから約６ｍｇ、約４ｍｇから約５．５ｍｇ、約４ｍｇから約５ｍｇ、約４ｍｇから約４．５ｍｇ、約４．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約４．５ｍｇから約７ｍｇ、約４．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約４．５ｍｇから約６ｍｇ、約４．５ｍｇから約５．５ｍｇ、約４．５ｍｇから約５ｍｇ、約５ｍｇから約７．５ｍｇ、約５ｍｇから約７ｍｇ、約５ｍｇから約６．５ｍｇ、約５ｍｇから約６ｍｇ、約５ｍｇから約５．５ｍｇ、約５．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約５．５ｍｇから約７ｍｇ、約５．５ｍｇから約６．５ｍｇ、約５．５ｍｇから約６ｍｇ、約６ｍｇから約７．５ｍｇ、約６ｍｇから約７ｍｇ、約６ｍｇから約６．５ｍｇ、約６．５ｍｇから約７．５ｍｇ、約７ｍｇから約７．５ｍｇ又は約７ｍｇから約７．５ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。特定の実施形態において、その方法は、約０．１ｍｇから約７ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0140】

特定の実施形態において、その方法は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ又は約８ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0141】

特定の実施形態において、小児患者はＦＧＦＲ３突然変異を有する。特定の実施形態において、ＦＧＦＲ３突然変異はＧ３８０Ｒ突然変異である。

【0142】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、ミニ錠剤の形態で投与される。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるように、ミニ錠剤の形態で投与される。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、各々が約０．１ｍｇ又は約１ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を有するミニ錠剤として投与される。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩は、各々０．１ｍｇ又は１ｍｇのインフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩を有するミニ錠剤として投与される。

【0143】

特定の実施形態において、インフィグラチニブは、インフィグラチニブ一リン酸塩としてミニ錠剤中に存在する。特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩は、無水結晶形態として存在する。特定の実施形態において、インフィグラチニブ一リン酸塩の無水結晶形態は、１５．０°±０．２°のＸＲＰＤピーク（２θ）によって特徴付けられる。

【0144】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインに対する身長速度の増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％、ベースラインに対して身長の伸びる速度が増加する。

【0145】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値において、ベースラインに対する増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される身体測定において、ベースラインに対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の増加を示す。

【0146】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値において絶対的増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の立位身長、座位身長、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、腕のスパンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される人体測定値において絶対的増加を示す。

【0147】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、体重の減少を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインに対して、体重の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％又は２０％の減少を示す。

【0148】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は体重の絶対的減少を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、体重の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％又は２０％の絶対的減少を示す。

【0149】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインに対して、頭囲の比例的増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、頭囲の絶対的な比例的増加を示す。例えば、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、胴体は頭部に比例するようになる可能性がある。対照的に、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療がない場合、患者は巨頭症を有する可能性がある。

【0150】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、体比測定比の正常化を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、体比測定比の絶対的な正常化を示す。例えば、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、四肢は体幹と比較してより比例して成長し得る。対照的に、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療がない場合、患者は、体幹と比較して不釣り合いに短い四肢を有する可能性がある。

【0151】

特定の実施形態において、体比測定比は、上半身と下半身の身体部分比率、上腕と前腕の比率、上肢と下肢の長さの比率、腕のスパンと立位身長の比率、頭囲と立位身長の比率及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0152】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、Ｘ型コラーゲン分解断片、コラーゲンＸマーカー及びそれらの組み合わせからなる群から選択される骨代謝のバイオマーカーにおいて、ベースラインと比較して増加を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、Ｘ型コラーゲン分解断片、コラーゲンＸマーカー及びそれらの組み合わせからなる群から選択される骨代謝のバイオマーカーにおいて、ベースラインに対して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の増加を示す。

【0153】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインと比較して、運動能力の増加を示す。ある特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、ベースラインに対して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の運動能力の増加を示す。

【0154】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、中耳炎のエピソード数のベースラインに対する減少を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の中耳炎のエピソード数のベースラインに対する減少を示す。

【0155】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、睡眠時無呼吸症候群のエピソード数及び／又は重症度において、ベースラインと比較して減少を示す。特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者は、睡眠時無呼吸症候群のエピソード数及び／又は重症度において、ベースラインと比較して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％又は１００％の減少を示す。

【0156】

特定の実施形態において、インフィグラチニブ又はその薬学的に許容される塩の用量を毎日投与した後、小児患者はＱＯＬの増加を示し、ＱＯＬはＰｅｄｉａｔｒｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙを用いて評価される。

【0157】

特定の実施形態において、小児患者は、２歳以下、３歳以下、４歳以下、５歳以下、６歳以下、７歳以下、８歳以下、９歳以下、１０歳以下、１１歳以下、１２歳以下、１３歳以下、１４歳以下、１５歳以下、１６歳以下、１７歳以下、１８歳以下、１９歳以下、２０歳以下、又は２１歳以下である。特定の実施形態において、小児患者は１２歳以下である。

【0158】

特定の実施形態において、小児患者は２歳から２１歳、３歳から２１歳、４歳から２１歳、５歳から２１歳、６歳から２１歳、７歳から２１歳、８歳から２１歳、９歳から２１歳、１０歳から２１歳、１１歳から２１歳、１２歳から２１歳、１３歳から２１歳、１４歳から２１歳、１５歳から２１歳、１６歳から２１歳、１７歳から２１歳、１８歳から２１歳、１９歳から２１歳、２０歳から２１歳、２歳から２０歳、２歳から１９歳、２歳から１８歳、２歳から１７歳、２歳から１６歳、２歳から１５歳、２歳から１４歳、２歳から１３歳、２歳から１２歳、２歳から１１歳、２歳から１０歳、２歳から９歳、２歳から８歳、２歳から７歳、２歳から６歳、２歳から５歳、２歳から４歳、２歳から３歳、３歳から２０歳、３歳から１９歳、３歳から１８歳、３歳から１７歳、３歳から１６歳、３歳から１５歳、３歳から１４歳、３歳から１３歳、３歳から１２歳、３歳から１１歳、３歳から１０歳、３歳から９歳、３歳から８歳、３歳から７歳、３歳から６歳、３歳から５歳、３歳から４歳、４歳から２０歳、４歳から１９歳、４歳から１８歳、４歳から１７歳、４歳から１６歳、４歳から１５歳、４歳から１４歳、４歳から１３歳、４歳から１２歳、４歳から１１歳、４歳から１０歳、４歳から９歳、４歳から８歳、４歳から７歳、４歳から６歳、４歳から５歳、５歳から２０歳、５歳から１９歳、５歳から１８歳、５歳から１７歳、５歳から１６歳、５歳から１５歳、５歳から１４歳、５歳から１３歳、５歳から１２歳、５歳から１１歳、５歳から１０歳、５歳から９歳、５歳から８歳、５歳から７歳、５歳から６歳、６歳から２０歳、６歳から１９歳、６歳から１８歳、６歳から１７歳、６歳から１６歳、６歳から１５歳、６歳から１４歳、６歳から１３歳、６歳から１２歳、６歳から１１歳、６歳から１０歳、６歳から９歳、６歳から８歳、６歳から７歳、７歳から２０歳、７歳から１９歳、７歳から１８歳、７歳から１７歳、７歳から１６歳、７歳から１５歳、７歳から１４歳、７歳から１３歳、７歳から１２歳、７歳から１１歳、７歳から１０歳、７歳から９歳、７歳から８歳、８歳から２０歳、８歳から１９歳、８歳から１８歳、８歳から１７歳、８歳から１６歳、８歳から１５歳、８歳から１４歳、８歳から１３歳、８歳から１２歳、８歳から１１歳、８歳から１０歳、８歳から９歳、９歳から２０歳、９歳から１９歳、９歳から１８歳、９歳から１７歳、９歳から１６歳、９歳から１５歳、９歳から１４歳、９歳から１３歳、９歳から１２歳、９歳から１１歳、９歳から１０歳、１０歳から２０歳、１０歳から１９歳、１０歳から１８歳、１０歳から１７歳、１０歳から１６歳、１０歳から１５歳、１０歳から１４歳、１０歳から１３歳、１０歳から１２歳、１０歳から１１歳、１１歳から２０歳、１１歳から１９歳、１１歳から１８歳、１１歳から１７歳、１１歳から１６歳、１１歳から１５歳、１１歳から１４歳、１１歳から１３歳、１１歳から１２歳、１２歳から２０歳、１２歳から１９歳、１２歳から１８歳、１２歳から１７歳、１２歳から１６歳、１２歳から１５歳、１２歳から１４歳、１２歳から１３歳、１３歳から２０歳、１３歳から１９歳、１３歳から１８歳、１３歳から１７歳、１３歳から１６歳、１３歳から１５歳、１３歳から１４歳、１４歳から２０歳、１４歳から１９歳、１４歳から１８歳、１４歳から１７歳、１４歳から１６歳、１４歳から１５歳、１５歳から２０歳、１５歳から１９歳、１５歳から１８歳、１５歳から１７歳、１５歳から１６歳、１６歳から２０歳、１６歳から１９歳、１６歳から１８歳、１６歳から１７歳、１７歳から２０歳、１７歳から１９歳、１７歳から１８歳、１８歳から２０歳、１８歳から１９歳又は１９歳から２０歳である。特定の実施形態において、小児患者は、３歳から１１歳である。

【0159】

特定の実施形態において、小児患者は、３歳未満、４歳未満、５歳未満、６歳未満、７歳未満、８歳未満、９歳未満、１０歳未満、１１歳未満、１２歳未満、１３歳未満、１４歳未満、１５歳未満、１６歳未満、１７歳未満、１８歳未満、１９歳未満、２０歳未満又は２１歳未満である。特定の実施形態において、小児患者は８歳未満である。

【0160】

特定の実施形態において、小児患者は、２歳以上、３歳以上、４歳以上、５歳以上、６歳以上、７歳以上、８歳以上、９歳以上、１０歳以上、１１歳以上、１２歳以上、１３歳以上、１４歳以上、１５歳以上、１６歳以上、１７歳以上、１８歳以上、１９歳以上又は２０歳以上である。特定の実施形態において、小児患者は８歳以上である。

【0161】

特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、有効量の第２の治療剤を患者に投与することをさらに含む。

【実施例】

【0162】

本明細書に記載の開示をより十分に理解しうるように、下記実施例を示す。本願に記載の合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために供されるものであり、なんらその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0163】

実施例１：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－ウレア（インフィグラチニブ）の合成
ステップＡ：Ｎ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミンの合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を封管中で５時間にわたり１５０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び重炭酸ナトリウム飽和水性溶液で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）、続いてジエチルエーテル中でのトリチュレーションにより残渣を精製し、白色固体として標記化合物を与える。ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．２［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ（グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）。

【0164】

ステップＢ：４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－アニリンの合成
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２ｇ）のサスペンジョンを水素雰囲気下、ＲＴで７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、菫色固体として５．３ｇの標記化合物を与える。ＥＳＩ－ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］^＋；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）。

【0165】

ステップＣ：１－エチル－４－（４－ニトロ－フェニル）－ピペラジンの合成
１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び１－エチルピペラジン（７．６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を１５時間にわたり８０℃に加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）により残渣を精製し、黄色固体として６．２ｇの標記化合物を与える。ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝２．３５ｍｉｎ（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９：１）。

【0166】

ステップＤ：（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－メチル－アミンの合成
この材料は、文献（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９５５，５，３５８）に発表された修正手順により調製された。イソプロパノール（６０ｍＬ）中の市販の４，６－ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のサスペンジョンに、内部温度が５０℃超に上昇しないような速度で、エタノール（４０．１ｍＬ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）中の３３％メチルアミンを添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、形成されたサスペンジョンを氷浴中で５℃に冷やす。沈殿生成物を濾別し、冷イソプロパノール／水２：１（４５ｍＬ）及び水で洗浄する。捕集材料を４５℃で一晩真空乾燥し、無色粉末として標記化合物を与える。ｔ_Ｒ＝３．５７ｍｉｎ（純度：＞９９％、グラジエントＡ）、ＥＳＩ－ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］^＋。

【0167】

ステップＥ：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－ウレア）の合成
標記化合物は、トルエン中のＮ－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニル）－Ｎ’－メチル－ピリミジン－４，６－ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル－イソシアネート（１．２５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を還流状態で１．５時間撹拌することにより調製された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９５：５）により粗生成物を精製し、白色固体として標記化合物を与える。ＥＳＩ－ＭＳ：５６０．０／５６１．９［ＭＨ］^＋；ｔ_Ｒ＝３．５４ｍｉｎ（純度：１００％、グラジエントＪ）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_３ ^ａｑ、９５：５）。分析：Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_３Ｃｌ_２、計算値Ｃ、５５．７２％；Ｈ、５．５７％；Ｎ、１７．４９％；Ｏ；８．５６％、Ｃｌ；１２．６５％。実測値Ｃ、５５．９６％；Ｈ、５．８４％；Ｎ、１７．１７％；Ｏ、８．４６％；Ｃｌ、１２．５７％。

【0168】

実施例２：３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－１－｛６－４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－ウレアの一リン酸塩形Ａ（ＢＧＪ３９８）の合成
丸底フラスコに３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（６－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノール－ピリミジン－４－イル）－１－メチル－ウレア（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（ＩＰＡ）（２０００ｍＬ）を添加した。サスペンジョンを撹拌し、５０℃に加熱し、それに水（２０００ｍＬ）中のリン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ポリプロピレンパッドに通して濾過した。パッドを温ＩＰＡ／水（１：１、２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。この透明溶液にＩＰＡ（６０００ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で２０分間撹拌し、徐々に室温（２５℃）に冷却し、２４時間撹拌した。白色塩生成物を濾過により捕集し、ＩＰＡ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、６０℃のオーブン中で２日間乾燥し、無水結晶性一リン酸塩（１１０ｇ）を提供した。収率７０％。ＨＰＬＣによる純度＞９８％。分析：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_７Ｃｌ_２Ｐ、計算値Ｃ、４７．４２％；Ｈ、５．２０％；Ｎ、１４．８９％；Ｏ、１７．０１％；Ｃｌ、１０．７７％；Ｐ、４．７０％。実測値Ｃ、４７．４０％；Ｈ、５．１１％；Ｎ、１４．７１％；Ｏ、１７．１８％；Ｃｌ、１０．７３％；Ｐ、４．８７％。

【0169】

実施例３：０．１ｍｇ及び１ｍｇ用量インフィグラチニブ一リン酸塩ミニ錠剤
下記実施例では、すべての例示投与量強度に対して製造プロセスを概説する。

【0170】

成分の対応量は、以下の実施例３．１、３．２、３．３、及び３．４の下に処方で提供される。

【0171】

ミニ錠剤の製造
実施例３．１（表１）及び実施例３．３（表３）にそれぞれ列挙される処方を有する０．１ｍｇ及び１．０ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤では、製造プロセスは、湿式顆粒化、ブレンディング及び圧縮からなり、５０００ｇのバッチサイズ例で下記ステップを有する。
・容器中にディスペンスされた精製水にポビドンを添加し、ポビドンが溶解して結合剤溶液を形成するまで混合する。
・顆粒内マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、及びクロスポビドンを＃３０メッシュスクリーンに通す。マンニトール及びマイクロ結晶性セルロースは、それぞれ、４つの部分及び３つの部分に分けて使用されるべきである。
・マンニトール（部分１）及びマイクロ結晶性セルロース（部分１）を高剪断グラニュレーターに仕込み、１００ｒｐｍのインペラースピードで５分間混合する。
・ミル処理インフィグラチニブリン酸塩（ＢＧＪ３９８ ＡＰＩ）及びマンニトール（部分２）を０．１ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤では＃６０メッシュスクリーン又は１．０ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤では＃５０メッシュスクリーンに通す。
・スクリーン処理ＡＰＩ、上記マンニトール（部分２）、及びＭＣＣ（部分２）を高剪断グラニュレーターに添加し、１００ｒｐｍのインペラースピードで５分間混合する。
・マンニトール（部分３）を高剪断グラニュレーターに添加し、１００ｒｐｍのインペラースピードで５分間混合する。
・残りのマンニトール、マイクロ結晶性セルロース、及び顆粒内クロスポビドンを高剪断グラニュレーターに添加し、１５０ｒｐｍのインペラースピードで５分間混合する。
・１５０ｒｐｍのインペラースピードで高剪断グラニュレーターを「オン」にし、結合剤溶液をおおよそ１分間スプレーする。
・結合剤溶液添加の完了後、１５０ｒｐｍのインペラースピードで湿潤マスを３０秒間混合する。
・１５０ｒｐｍのインペラースピード及び１５００ｒｐｍのチョッパースピードで湿潤マスをさらに３０秒間混合する。
・ＬＯＤがＮＭＴ２％になるまでおおよそ６０℃の入口空気温度及びおおよそ２５０ｍ^３／ｈの空気体積で適切なサイズの流動床乾燥機で湿潤顆粒を乾燥する。
・２Ａ０３２Ｒスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを介して約１５００ｒｐｍのスピードで乾燥顆粒をミル処理する。
・顆粒外クロスポビドンを＃３０メッシュスクリーンに通し且つＦＤ＆Ｃブルー＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウムレーキを＃８０メッシュスクリーンに通す（ＦＤ＆Ｃブルー＃１は１．０ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤に対してのみ）。
・ミル処理顆粒、顆粒外クロスポビドン、及びＦＤ＆Ｃブルー＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウムレーキ（ＦＤ＆Ｃブルー＃１は１．０ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤に対してのみ）を適切なサイズのビンブレンダーにロードし、２６ｒｐｍで５分間混合する。
・＃４０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理されたステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、２６ｒｐｍで５分間混合し、最終ブレンドとして排出する。
・適切なプレスを用いて最終ブレンドを圧縮し、２．２ｍｍラウンドツーリングを用いてミニ錠剤にする。
実施例３．１（表２）の処方を有する０．１ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤では、製造プロセスは、乾式ブレンディング及び圧縮からなり、５０００ｇのバッチサイズ例で下記ステップを有する。
・ミル処理ＡＰＩを＃５０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、スクリーン処理ＡＰＩをダブルポリエテンバッグでライニングされた容器中にディスペンスする。マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理する。スクリーン処理マンニトールを３つの部分に及びマイクロ結晶性セルロースを２つの部分に分割する。
・スクリーン処理されたミル処理ＡＰＩを含有するバッグ中にマンニトール（部分１）を添加し、手動で１分間混合する。
・上記混合物を適切なサイズのＶブレンダーに移し、１０分間ブレンドする。
・スクリーン処理マイクロ結晶性セルロース（部分１）をブレンダー中に添加し、１０分間ブレンドする。
・上記ブレンドを排出し、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、ブレンドをブレンダー中にロードして戻す。
・スクリーン処理マンニトール（部分２）をブレンダー中に添加し、１０分間ブレンドする。
・上記ブレンドを排出し、＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、ブレンドをブレンダー中にロードして戻す。
・スクリーン処理マイクロ結晶性セルロース（部分２）をブレンダー中に添加し、１０分間ブレンドする。
・上記ブレンドをブレンダーから排出し、ブレンドを＃３０メッシュに通してスクリーン処理し、次いでブレンドをブレンダーにロードして戻す。
・スクリーン処理クロスカルメロースナトリウムをブレンダー中に添加し、１０分間ブレンドする。
・ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンに通し、それをブレンダーにロードする。２１ｒｐｍで３分間ブレンドし、最終ブレンドとして排出する。
・最終ブレンドを圧縮し、２ｍｍラウンドツーリングを用いてミニ錠剤にする。
実施例３．４（表４）に列挙される処方を有する１．０ｍｇインフィグラチニブミニ錠剤では、製造プロセスは、乾式顆粒化、ブレンディング、及び圧縮からなり、５０００ｇのバッチサイズ例で下記ステップを有する。
・ミル処理ＡＰＩを＃５０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、スクリーン処理ＡＰＩをダブルポリエテンバッグでライニングされた容器中にディスペンスする。マンニトール、マイクロ結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムの顆粒内部分を＃３０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、且つＦＤ＆Ｃブルー＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウムを＃５０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、別々に好適なラベル付きのポリバッグでライニングされた容器中に入れる。
・マンニトール、ミル処理ＡＰＩ、ＦＤ＆Ｃブルー＃１／ブリリアントブルーＦＣＦアルミニウム、マイクロ結晶性セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムの顆粒内部分を適切なサイズのＶブレンダーにロードし、２１ｒｐｍで１０分間ブレンドする。
・ブレンドを排出し、＃３０メッシュスクリーンを用いてブレンドをスクリーン処理し、ＬＤＰＥバッグでライニングされた容器中に入れる。スクリーン処理ブレンドをブレンダー中にロードし、２１ｒｐｍで５分間ブレンドする。
・ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンに通し、ステンレス鋼パン中で捕集する。スクリーン処理ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加する。２１ｒｐｍで３分間ブレンドする。
・ブレンドをローラーコンパクターに通して顆粒化し、脆性リボンの連続ストリームを達成する。ミル処理顆粒を風袋測定されたダブルＰＥバッグでライニングされた容器中に捕集する。
・＃３０メッシュスクリーンを用いてマイクロ結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの顆粒外部分をスクリーン処理する。
・乾燥顆粒の半分、顆粒外マイクロ結晶性セルロース、顆粒外クロスカルメロースナトリウム、及び乾燥顆粒の残りを適切なＶブレンダー中に仕込み、２１ｒｐｍで７分間ブレンドする。
・顆粒外ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュスクリーンに通してスクリーン処理し、Ｖブレンダーに添加し、２１ｒｐｍで５分間ブレンドし、最終ブレンドとして排出する。
・最終ブレンドを圧縮し、２ｍｍラウンドツーリングを用いてミニ錠剤にする。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0172】

実施例４：軟骨形成不全症の小児患者における経口インフィグラチニブ一リン酸塩（ＢＧＪ３９８）の試験
目的
用量漸増：一次目的：さらなる試験に使用されるように軟骨形成不全症（ＡＣＨ）の子供に対して安全性及び効能評価に基づいて経口インフィグラチニブの用量を同定する。

【0173】

用量拡大：一次目的：ＡＣＨの子供における身長速度のベースラインからの変化によりアセスされる、ＡＣＨの処置に対する経口インフィグラチニブの効能の予備的証拠を提供する。

【0174】

用量漸増及び拡大：二次目的：ＡＣＨの子供において経口インフィグラチニブの安全性及び耐容性を評価し、経口インフィグラチニブの投与後に人体測定パラメーターのベースラインからの変化を評価し、且つ経口インフィグラチニブの投与後にＡＣＨの子供においてインフィグラチニブの薬動学的及び薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを評価する。診査目的：ＡＣＨ疾患負荷の変化を評価する。

【0175】

方法
以前に少なくとも６ヵ月間にわたりインフィグラチニブが投与されているＡＣＨの３から１１歳の子供において、インフィグラチニブ（線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）１－３選択的チロシンキナーゼインヒビター）の安全性、耐容性、及び効能を評価する。試験は、長期処置での用量漸増、及び用量拡大を含む。

【0176】

長期処置での用量漸増（合計で１８ヵ月間の処置及びフォローアップ）：
おおよそ１０名の被験者の漸増用量コホートに３から１１歳の適格被験者を登録する。＜８歳及び≧８歳の被験者の割合をコホート間でおおよそバランスさせる。

【0177】

４つまでのコホートを計画する。各コホートは、あらかじめ具体的に示された基準に基づいてデータレビュー委員会（Ｄａｔａ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＤＲＣ）により既往用量が安全とみなされた後で開始される（以下のコホート用量漸増及びコホート用量脱漸増を参照されたい）。米国（Ｕ．Ｓ．）では、被験者は、コホート３及び４に登録を始める（すなわち、米国からの被験者は、コホート１にも２にも登録されない）。

【0178】

各コホートの被験者をそれらの割当て用量で６ヵ月間にわたり処置及びフォローアップする。６ヵ月間の試験診察後、被験者は、継続してさらに１２ヵ月間にわたり処置を受ける（長期処置期間）。効能がない又は効能が不十分な用量である可能性のある長期処置を回避するために、コホート１及び２の被験者は、安全性の懸念が同定されず且つそれらの年間身長速度がベースラインから少なくとも２５％上回って増加しない場合、それらの６ヵ月間及び１２ヵ月間の試験診察でその次の用量レベルに増加された用量を摂取する（最大２用量増加が許容される）（米国での該当なし）。被験者が１２ヵ月間の処置に達する時までにさらなる試験に対して同定された用量が決定されていない場合、１２ヵ月間で用量増加が行われる。この用量が決定される時、すべてのコホートの被験者は、さらなる試験に対して同定された用量に調整された用量を摂取しうる。すべての被験者が６ヵ月間のインフィグラチニブ処置を完了する可能性があった後、さらなる試験に対して同定された用量は、用量漸増からの効能及び安全性の知見の徹底的なレビューに基づいて選択される。

【0179】

用量拡大（合計で１２ヵ月間の処置）：
さらなる試験に対して同定された用量／用量レジメンを支持及び確認するために、２０名の被験者は、用量拡大に登録され、同定用量で１２ヵ月間にわたりインフィグラチニブ処置を受ける。

【0180】

すべての被験者：
試験活動を完了した後、すべての被験者は、ＡＣＨの子供においてインフィグラチニブの長期投与の安全性及び効能をアセスするために、オープンラベル長期延長試験に登録する機会を有しうる（別々のプロトコル下で投与される）。

【0181】

開始用量及び他のコホート用量の決定
開始用量：
この第２相試験の開始用量は、１０倍安全性マージンでラット若齢毒性試験からの無観察有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）に基づく。米国では、軟骨形成不全症に類似したマウスモデルで行われた試験に基づく薬理学的活性用量の推定も考慮した用量に対応させて、コホート３で試験を始める。

【0182】

他の用量コホート：
データレビュー委員会（Ｄａｔａ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＤＲＣ）により既往コホートの安全性が確認された後、漸増用量コホートを開始する。各逐次用量は、前の用量の２倍である。米国では、コホート４用量は、コホート３で投与された用量の２倍である。
用量コホートの脱漸増は、安全上の理由であらかじめ具体的に示された基準に基づく（以下のコホート用量漸増及びコホート用量脱漸増を参照されたい）。

【0183】

被験者の数
合計でおおよそ６０名の被験者：長期処置の用量漸増の４０名の被験者及び用量拡大の２０名の被験者を登録する。

【0184】

診断及び主要選択基準
選択基準：
１．被験者又は親又は法的認可代理人（ＬＡＲ）によりサインされたインフォームドコンセント及び被験者によりサインされたインフォームドアセント（該当する時）。
２．スクリーニング時の年齢３から１１歳（両端を含む）。
３．臨床的に確定された及び遺伝子検査により確認されたＡＣＨの診断。
４．試験エントリー前にＰＲＯＰＥＬ試験（プロトコルＱＢＧＪ３９８－００１）で少なくとも６ヵ月間の成長アセスメント。
５．支援なしで歩行可能及び立上り可能。
６．少女が≧１０歳の場合、妊娠検査陰性。
７．性的に積極的な場合、試験薬剤を摂取しつつ及び試験薬剤の最後の投与の後３ヵ月間にわたり高度に有効な避妊法を使用するのをいとわない。
８．被験者及び親又はＬＡＲは、試験診察及び試験手順を遵守するのをいとわない及び遵守できる。
９．経口医薬を嚥下できる。
１０．グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、グレープフルーツハイブリッド、ザクロ、スターフルーツ、ザボン、セビリアオレンジ、又はこれらのフルーツのジュースを含有する製品の摂取を止めるのをいとわない、及び試験薬剤の初回投与の前７日以内にこれらを消費していない。

【0185】

除外基準：
１．ＡＣＨ以外の軟骨低形成症又は低身長病態（たとえば、トリソミー２１、偽性軟骨形成不全症、心理社会的低身長）。
２．女性で初経を迎えている。
３．ＡＣＨの子供における成長に関する参照表に基づいて年齢及び性別に対して身長＜－２又は＞＋２標準偏差（Ｈｏｒｔｏｎ １９７８）。
４．スクリーニング前の期間≧６ヵ月間にわたり年間身長速度≦１．５ｃｍ／年。
５．限定されるものではないが下記を含めて、治験医及び／又は委託者の視点からインフィグラチニブの効能又は安全性のアセスメントに交絡するおそれのある有意な併発疾患又は病態。
・心疾患又は血管疾患
・有意な心電図異常、たとえば、陳旧性心筋梗塞、左室肥大、フラットＴ波（とくに下壁誘導で）若しくはマイナー超の非特異的ＳＴ－Ｔ波変化、ＱＲＳ＞９０ｍｓｅｃ、フリデリシアの式を用いて補正されたＱＴインターバル（ＱＴｃＦ）＞４４０ｍｓｅｃ、ＰＲインターバル＞１７０ｍｓｅｃ、又は完全右脚若しくは左脚ブロックの証拠
・甲状腺機能亢進
・少なくとも３ヵ月間にわたり療法に対して安定でなかった異常甲状腺レベル又は最近診断された甲状腺機能低下
・制御不能な（ＨｂＡ１ｃ＞９％）又はインシュリンを必要とする糖尿病
・副腎不全
・自己免疫性炎症性疾患
・炎症性腸疾患
・手術又は持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）機の新たな使用を必要とする重篤睡眠時無呼吸症候群（スクリーニング睡眠試験に基づく）
６．限定されるものではないが下記を含めて、スクリーニング検査室結果の有意な異常。
ａ．ヘモグロビン＜１０．０ｇ／ｄＬ。
ｂ．総ビリルビン＞１．５×正常上限（ＵＬＮ）。
ｃ．ＡＳＴ／ＳＧＯＴ又はＡＬＴ／ＳＧＰＴ＞２×ＵＬＮ。
ｄ．計算又は測定クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／ｍｉｎ。
７．限定されるものではないが、眼科検査により確認される水疱性／帯状ケラトパチー、角膜擦過傷、炎症／潰瘍化、又は角結膜炎を含めて、角膜又は網膜障害／ケラトパチーの現在の証拠。
８．広範な異所性組織石灰化の病歴及び／又は現在の証拠。
９．悪性病変の病歴。
１０．ＱＴ／ＱＴｃインターバルを遷延することが知られる医薬を現在使用している（スクリーニング診察の前７日以内又は５半減期以内［いずれか長い方］）或いはＣＹＰ３Ａ４の既知の強いインデューサー又はインヒビターである作用剤並びに血清リン及び／又はカルシウム濃度を増加させる医薬による処置を受けている。被験者は、ビタミンＤアナログ、胃腸管のｐＨを改変する医薬（制酸剤、Ｈ２アンタゴニスト（たとえば、ラニチジン）、及びプロトンポンプインヒビター（たとえば、オメプラゾール）を含む）、又は酵素誘導性抗癲癇薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む）を摂取することが許されていない。
１１．カルシウム／リンホメオスタシスの内分泌改変の以下の現在の証拠。
ａ．正常限界外の無機リン。
ｂ．正常限界外の合計血清カルシウム（補正）。
１２．試験薬剤のいずれかの成分に対するアレルギー。
１３．過去６ヵ月間に又はいずれかの時点での長期処置（＞３ヵ月間）で成長ホルモン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）、又は同化性ステロイドによる処置。
１４．いずれかの時点でのＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）アナログ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドトラップによる処置、又はＦＧＦＲ阻害を標的とする処置。
１５．超生理学的用量のグルココルチコイド療法（すなわち、＞１５ｍｇ／ｍ^２／日のヒドロコルチゾン若しくは等価物）によるレギュラー長期処置（≧３週間）又はスクリーニング診察の６ヵ月以内で３週間超にわたる抗炎症性用量でのグルココルチコイドによる処置（喘息用低用量継続吸入ステロイドは許容可能である）。
１６．ＡＣＨ又は低身長の処置のためのいずれかの他の治験品又は治験メディカルデバイスによる処置。
１７．既往脚延長手術又はガイド下成長手術。
１８．スクリーニングの６ヵ月以内の骨折（骨バイオマーカー及び骨形態に及ぼす潜在的影響に起因して）。

【0186】

試験品、用量、及び投与モード
以下の４つの用量コホートを使用する。
コホート１：０．０１６ｍｇ／ｋｇ
コホート２：０．０３２ｍｇ／ｋｇ
コホート３：０．０６４ｍｇ／ｋｇ
コホート４：０．１２８ｍｇ／ｋｇ

【0187】

米国以外の国では、インフィグラチニブは、非臨床ＮＯＡＥＬの１／１０に対応する０．０１６ｍｇ／ｋｇ ＱＤの開始用量で経口投与に提供される（コホート１）。米国では、試験は、軟骨形成不全症に類似したマウスモデルで行われた試験に基づく薬理学的活性用量の推定も考慮した用量に対応させて、コホート３で始められる（０．０６４ｍｇ／ｋｇ）。

【0188】

エンドポイント
用量漸増：一次エンドポイント
用量減少又は中止をもたらす治療下発現有害イベント（ＴＥＡＥ）。身長速度のベースラインからの変化（ｃｍ／年単位で年換算）。（ベースラインは、ＰＲＯＰＥＬ試験で６ヵ月間の観察の最小値から得られる年間身長速度として定義される。）

【0189】

用量拡大：一次エンドポイント
身長速度のベースラインからの変化（ｃｍ／年単位で年換算）。

【0190】

用量漸増及び用量拡大：二次エンドポイント
有害イベント（ＡＥ）、重篤有害イベント（ＳＡＥ）の発生、タイプ、重症度、及び因果関係、検査室試験結果（検尿、化学、血液検査）、生命徴候の臨床的に有意な変化、身体検査（眼科及び歯科評価を含む）、心電図、並びにイメージングによる安全性評価。
非ＡＣＨ表との関連において数値で及びｚスコアとして表される絶対身長速度（ｃｍ／年単位で年換算）。
絶対量（絶対値並びにＡＣＨ及び非ＡＣＨ標準化小児成長曲線との関連でｚスコアとして表される）並びに人体測定パラメーター（身体割合を含む）のベースラインからの変化。人体測定は、身長、座位身長、体重、頭囲、上腕及び下腕の長さ、大腿の長さ、膝の高さ、並びに腕のスパンを含みうるが、それらに限定しなくてもよい。体比測定比は、上半身対下半身セグメント比、上腕対下腕の長さ比、上腿対下腿の長さ比、腕のスパン対身長比、及び頭囲対身長比を含みうるであるが、それらに限定しなくてもよい。
ＰＫパラメーター（たとえば、Ｃ_ｍａｘ及びｔ_ｍａｘ）
ＰＤパラメーター（Ｘ型コラーゲン分解断片、コラーゲンＸマーカー［ＣＸＭ］を含みうる骨代謝のバイオマーカー）の変化。

【0191】

用量漸増及び用量拡大：診査エンドポイント
疾患特異的合併症の変化、たとえば、モビリティー（肘、股関節、及び膝の運動範囲によりアセスされる）の変化、中耳炎／年のエピソード数の変化、睡眠時無呼吸のエピソード数及び／又は重症度の変化、並びにＰｅｄｓＱＬ（ジェネリックコアスケールショートフォーム、子供及び親報告）によりアセスされる生活の質［ＱｏＬ］の変化。
・運動範囲及びＰｅｄｓＱＬのベースラインをベースライン診察で得られた値に対応させる。
・ＰＲＯＰＥＬ試験時に記録されたエピソード数［エピソード／年として表される］を中耳炎のエピソード数のベースラインとする。
・睡眠時無呼吸のベースラインをスクリーニング時に実施されたポリソムノグラフに対応させる［重篤睡眠時無呼吸を除外する］。

【0192】

データレビュー委員会（Ｄａｔａ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＤＲＣ）、コホート用量漸増、コホート用量脱漸増、個別被験者に対する用量減少／中止
データレビュー委員会（Ｄａｔａ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＤＲＣ）
この試験では、ＤＲＣを利用して、被験者の安全性及び主要効能データをモニターするとともに、用量コホートの用量漸増、脱漸増、及び／又は拡大に関する推薦を委託者に提供する。
コホート用量漸増及び脱漸増は、２５％の目標毒性率でベイジアン最適インターバル（ＢＯＩＮ）設計（Ｌｉｕ ２０１５）に基づいてＤＲＣにより決定される。

【0193】

コホート用量漸増
各コホートは、既往用量コホートの安全性（ＥＣＧ、生命徴候、身体検査、ＴＥＡＥアセスメント、及び臨床検査室）がＤＲＣによりレビューされ確認された後で開始される。用量漸増時、新しい漸増用量コホートの開始は、少なくとも４週間の処置及び安全性アセスメントを完了した後で各コホートのおおよそ１０名の被験者からの安全性データのレビューに基づいてＤＲＣにより決定される。少なくとも４週間の処置後、≦１／１０の被験者が用量減少／中止基準を満たし（個別被験者の用量減少／中止については以下を参照されたい）、他の安全性の懸念がＤＲＣにより同定されない場合、その次の用量コホートを開始する。

【0194】

コホート用量脱漸増
コホート用量脱漸増のニーズは、個別被験者に対する安全性アセスメント及び用量減少／中止をもたらすＴＥＡＥの発生に基づいてＤＲＣにより決定される（以下参照）。いずれかの時点で及びコホートの３名の被験者が処置を受けた後で、コホートの被験者の≧３０％が用量減少／中止基準を満たした場合、そのコホート及び／又はいずれかのより高い用量のコホート（該当する場合）への登録を休止しＤＲＣを招集する。現在若しくはより高いコホートの用量を脱漸増すべきか（すなわち、現在のコホートの被験者は効能アセスメントのためにその次のより低い用量で継続して処置を受ける）、又は同一用量で処置を継続可能であるか、及び／またその用量レベルの安全性を継続して評価するめたにコホート拡大が必要であるかについては、ＤＲＣが決定する。

【0195】

個別被験者に対する用量減少／中止
ＤＲＣは、被験者の安全性をモニターし、用量減少／中止基準を満たす被験者数を考慮し、コホート用量漸増を進めることが可能であるか又はそのコホートレベルで用量脱漸増が必要とされるかを決定するが、個別被験者における用量修正は、治験医により管理される。
下記は、個別被験者において用量低減／中止を必要とするＡＥとみなされる。
１．繰返し値により確認されるリンレベル＞４．５ｍｇ／ｄＬ（又は報告検査室の年齢調整正常上限レベル）。
２．繰返し値により確認されるカルシウムレベル＞１０．７ｍｇ／ｄＬ（又は報告検査室の年齢調整正常上限レベル）。
３．グレード２以上の関連処置下発現ＡＥ（治験医によりアセスされる）。
４．グレード１以上の角膜毒性。
以上に記載のＡＥの少なくとも１つを経験する被験者は、以下に記載のように修正された用量を摂取すべきである。
・以下：
ｏリン及び／又はカルシウムレベルが正常値に戻る、又は
ｏグレード≧２処置関連ＡＥがグレード２未満の重症度に減少する
ｏ異常眼科所見が回復する
まで、個別被験者の用量を保留する。
・その次のより低い用量レベルで投与を再開する。
・用量保留をもたらしたＡＥが適正支持ケアで４週間以内に回復しない場合、被験者は中止されうる。

【0196】

試験又は試験薬剤からの被験者中止／離脱
試験又は試験薬剤からの早期離脱は、下記理由のいずれかで発生しうる。
・被験者（又は親／ＬＡＲ）の要求又はコンセント撤回。
・用量保留をもたらしたＡＥが適正支持ケアで４週間以内に回復しなかった。
・試験薬剤又は試験を中止することが被験者の得策であると治験医がみなす（限定されるものではないが、不均衡成長の悪化、脛骨湾曲の発生又は悪化、骨及び成長プレートのインフィグラチニブ関連骨折の発生、及び肘関節の運動範囲の悪化を含む）。
・被験者がタナー思春期ステージ≧４及び成長速度≦１．５ｃｍ／年により定義される最終身長又は最終身長近くに達する（Ｍａｒｓｈａｌｌ １９６９；Ｍａｒｓｈａｌｌ １９７０）。
・被験者が少なくとも６ヵ月間にわたり≦１．５ｃｍ／年の身長速度を有する。
・被験者が、効能若しくは安全性のアセスメントに交絡する可能性のある又は禁止医薬、たとえば、ビタミンＤアナログ、胃腸管のｐＨを改変する医薬（制酸剤、Ｈ２アンタゴニスト（たとえば、ラニチジン）、及びプロトンポンプ阻害剤（たとえば、オメプラゾール）を含む）、若しくは酵素誘導性抗癲癇薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、及びプリミドンを含む）による処置を必要とする臨床的に有意な病態を発生する（セクション８．３［主要プロトコル］参照）。
・女性被験者が妊娠する。
・プロトコル逸脱（委託者の自由裁量で）。
・委託者による試験終了。
・フォローアップ不能。

【0197】

統計的方法
サンプルサイズ
用量漸増及び脱漸増ルールは、２５％の目標毒性率でＢＯＩＮ設計に基づく。表１０のインターバル境界の選択（主要プロトコル）は、サブ治療用量で１５％の最大毒性及び過毒性用量で３５％の最小毒性に基づく。そのほか、用量減少又は中止をもたらすＴＥＡＥ率が＞２５％である可能性が観測データに基づいて≧９５％である場合、現在の用量コホートをトライアルから排除し、初回用量レベルが排除された場合、トライアルを終了しうるか、又はＤＲＣ推奨に従ってより低い用量を評価しうる。
用量拡大のための用量の選択は、おおよそ１０名の被験者／コホートのアセスメントに基づく。真のＡＥ発生が２５％である場合、１０名の被験者／コホートでは、９４．４％の信頼性で少なくとも１回のＡＥの観察が許容される。また、１０名の被験者／コホートでは、身長速度のベースラインからの変化が正規分布に従い、標準偏差が２ｃｍ／年であると仮定すると、多くとも１．５ｃｍ／年の半値幅の身長速度で９５％信頼区間（ＣＩ）を得る可能性は６２．５％である。
用量拡大では、おおよそ２０名の被験者が選択用量レベルで登録される。≦０．５ｃｍ／年の年間身長速度増加は、臨床関連とはみなされず、帰無仮説として使用される。インフィグラチニブ処置の開始後、２ｃｍ／年の標準偏差で２ｃｍ／年の身長速度の増加を仮定すると、２０名の被験者は、おおよそ８８．９％の検出力を提供し、インフィグラチニブによる処置が０．０２５の片側有意水準で身長速度を＞０．５ｃｍ／年増加可能であることを実証する。

【0198】

用量漸増
用量漸増では、解析はすべて、最初に摂取した用量及び合計に基づいて各投与コホートに対して別々に実施される。継続解析は、ＤＲＣレビューを支持するように実施される。用量拡大で診査するべき用量の選択は、すべての被験者が６ヵ月間のインフィグラチニブ処置を完了する可能性があった後、安全性及び効能データの徹底的なレビューに基づく。

【0199】

用量拡大
用量拡大に登録された被験者を安全性及び効能の両方に関して解析する。これらのデータを用いて身長速度のベースラインからの変化について推測を行う。継続解析を実施しうるとともに、すべての被験者が用量拡大で１２ヵ月間の処置を完了する見込みを有した後、用量拡大の最終解析を行う。

【0200】

統計解析
安全性解析はすべて、試験薬剤の少なくとも１用量を摂取した被験者として定義される安全性解析セットを用いて実施される。成長パラメーターエンドポイントに関する解析は、ベースラインを有し少なくとも１回のポストベースライン成長パラメーターアセスメントを受けた被験者で実施される。ベースライン及びデモグラフィック変数がまとめられる。安全性のまとめは、最後の投与日＋３０日間にわたり記録されたＡＥを提示する。ＴＥＡＥはすべて、まとめられ列挙される。用量減少又は中止をもたらすＴＥＡＥがまとめられる。実験室尺度、疾患特異的合併症への変化、及び外科的手順がまとめられる。
用量漸増に登録された被験者では、ベースライン及びポストベースラインでの体重、身長、頭囲、及び身体割合に加えて、年間身長速度のベースラインからの変化及びこれらのパラメーターの変化が、最初の６ヵ月間アセスメントに基づいてまとめられる。６ヵ月後に行われたアセスメントでは、最初に摂取された用量により６ヵ月間インターバルでまとめが提供される。
用量拡大に登録された被験者では、増加が＞０．５ｃｍ／年であるかをアセスするために１サンプルｔ検定を用いて、年間身長速度に関してベースラインからの変化が試験される。９５％信頼区間を含む記述統計もまた、ベースライン及びポストベースラインでの体重、身長、頭囲、及び身体割合に加えて、身長速度パラメーター及びこれらのパラメーターのベースラインからの変化に関して提供される。
記述統計はまた、バイオマーカーと身長速度との関連を探索するためにも提供される。疾患特異的合併症のアセスメントが診察ごとにまとめられる。

【0201】

参照による援用
本出願は、様々な発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事及び他の刊行物を参照し、その全てを参照により本明細書に援用する。援用された参考文献のいずれかが本明細書と矛盾する場合は、本明細書を優先するものとする。更に、先行技術の範囲に含まれる本開示の特定の実施形態を、請求項のいずれか１つ又は複数から明確に除外することができる。そのような実施形態は当業者に知られているものと見なされるので、これらを除外することが本明細書に明示的に述べられていなくても、これらを除外することができる。本開示の任意の特定の実施形態を、先行技術の存在に関連するか否かに関わらず、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。

【0202】

均等物
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書に記載した本発明を制限するものではなく、例示と見なすべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と均等な意味及び範囲を有するあらゆる変更がそこに包含されることが意図されている。

【国際調査報告】