特表 2024-500545 ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、カプセル剤およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-09

(54)【発明の名称】ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、カプセル剤およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4745 20060101AFI20231226BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20231226BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231226BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20231226BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20231226BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20231226BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231226BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4745

A61K47/04

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/12

A61K47/14

A61K9/48

A61K47/42

A61K9/16

A61P25/28

A61P25/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023539383

(86)(22)【出願日】2021-12-15

(85)【翻訳文提出日】2023-08-17

(86)【国際出願番号】 CN2021138255

(87)【国際公開番号】W WO2022143168

(87)【国際公開日】2022-07-07

(31)【優先権主張番号】202011573509.7

(32)【優先日】2020-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522044799

【氏名又は名称】シャンハイ、レイジング、ファーマシューティカル、カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＲＡＩＳＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ホアン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA53

4C076AA56

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD29

4C076DD41A

4C076DD47A

4C076DD67A

4C076EE16A

4C076EE31A

4C076EE32A

4C076EE38A

4C076EE42H

4C076FF04

4C076FF36

4C076GG16

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086GA15

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA05

4C086ZA02

4C086ZA16

(57)【要約】

本発明は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、カプセル剤およびその製造方法を開示し、前記医薬組成物は：１．０重量部のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物、および薬学上許容可能な賦形剤を含み、前記薬学上許容可能な賦形剤は：０．１６～０．４８重量部のコロイダルシリカを含む。前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、該組成物を含むカプセル剤、およびその製造方法は、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物の結晶形態が良好な安定性および溶解効果を有することを確保し、賦形剤の用量を極力減らしながら製剤の単位当たりの高い薬物含有量を確保することで、高齢者でも服用しやすくし、高齢者における薬物治療コンプライアンスを改善することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物であって、
１．０重量部のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物；および薬学上許容可能な賦形剤を含み；
前記薬学上許容可能な賦形剤が：
０．１６重量部～０．４８重量部のコロイダルシリカを含み；
前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が結晶形態であり、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が、６．２°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°および２３．６°±０．２°の２θ回折角において特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記薬学上許容可能な賦形剤が：
１．０重量部～５．０重量部の追加の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含み；
前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、ラクトースデンプン複合体、ラクトースセルロース複合体、マンニトール、マンニトールデンプン複合体、ソルビトール、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、パルビスタルシおよびステアリン酸の１種以上から選択される、請求項１に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項3】

前記コロイダルシリカが０．２重量部～０．４重量部であり；かつ前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が２．０重量部～４．０重量部である、請求項２に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項4】

前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、０．６重量部～４重量部のα化デンプン；０．３６重量部～０．９６重量部の微結晶セルロース；および０重量部～０．０６重量部のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項5】

前記コロイダルシリカが、内添法または内－外添法により添加され得；かつ前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、内添法または内－外添法により添加され得る、請求項２に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項6】

前記コロイダルシリカが内－外添法により添加される場合、内添されるコロイダルシリカと外添されるコロイダルシリカとの重量比は３：１超であり；かつ前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が内－外添法により添加される場合、内添される追加の薬学上許容可能な賦形剤と外添される追加の薬学上許容可能な賦形剤との重量比は３：１超である、請求項５に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項7】

内添法により添加され得る前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの１種以上から選択され；かつ外添法により添加され得る前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの１種以上から選択される、請求項５に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物。

【請求項8】

ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤。

【請求項9】

前記カプセル剤の材料が、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、プルラン多糖類カプセルおよびデンプンカプセルのいずれか１種から選択される、請求項８に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤。

【請求項10】

前記カプセル剤の材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項９に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤。

【請求項11】

前記カプセル剤において、各カプセルが５ｍｇ～１００ｍｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む、請求項８に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含むカプセル剤。

【請求項12】

各カプセルが２０ｍｇ～７５ｍｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む、請求項１１に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤。

【請求項13】

ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法であって、請求項８に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造に用いられ、カプセル剤を製造するための乾式造粒法である、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法。

【請求項14】

請求項１３に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法であって、薬学上許容可能な賦形剤が内添法により添加される場合、前記製造方法が：
医薬品有効成分（ＡＰＩ）である前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と前記薬学上許容可能な賦形剤とを配合比に従って秤量する工程；
前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物のＡＰＩと前記薬学上許容可能な賦形剤とを混合する工程；
混合された前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物のＡＰＩおよび薬学上許容可能な賦形剤に対して乾式造粒を行い、最初に混合物を薄いシートに丸め、次いで顆粒に造粒する工程；および
前記顆粒をカプセルに充填して前記カプセル剤を得る工程
を含む、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法。

【請求項15】

請求項１３に記載のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法であって、薬学上許容可能な賦形剤が内－外添法により添加される場合、前記製造方法が：
医薬品有効成分（ＡＰＩ）である前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と前記薬学上許容可能な賦形剤とを配合比に従って秤量する工程；
ＡＰＩである前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と前記薬学上許容可能な内添用賦形剤とを混合する工程；
混合されたＡＰＩである前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および薬学上許容可能な内添用賦形剤に対して乾式造粒を行い、最初に混合物を薄いシートに丸め、次いで顆粒に造粒する工程；
前記乾式造粒により得られた顆粒と前記薬学上許容可能な外添用賦形剤とを混合する工程；および
前記薬学上許容可能な外添用賦形剤と混合された前記顆粒をカプセルに充填して前記カプセル剤を得る工程
を含む、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年１２月２８日に中国国家知識産権局に出願された「ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、カプセル剤およびその製造方法」と題する中国特許出願第２０２０１１５７３５０９．７号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は医薬製剤の技術分野に属し、特にピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、ならびに該組成物を含むカプセル剤およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

式（Ｉ）で表される化合物は、化学名４，５－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］キノリン－２，７，９－トリカルボン酸リチウム塩九水和物化合物、分子式Ｃ_１４Ｈ_３Ｌｉ_３Ｎ_２Ｏ_８・９Ｈ_２Ｏおよび分子量５１０．１４を有するピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物であり、パーキンソン病およびアルツハイマー病等の様々な神経変性疾患の治療の有望な候補薬物である。

【化1】

【0004】

中国発明特許出願第２００９１００４８８７３．９号および第２０１３１０２７０８８５．２号は、それぞれ、ピロロキノリンキノン化合物のリチウム塩形態および九水和物結晶形態を開示している。中国発明特許出願第２０１３１０２７０８８５．２号に記載されているように、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形態は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θ＝６．２°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°および２３．６°±０．２°等の角度において特徴的な回折ピークを有する。また、この九水和物化合物は最大３１．８％の結晶水を含み、温度に敏感であり、４０℃で結晶水を失い、６０℃を超える温度で急速かつ不可逆的に水分を失うことも見出されている。

【0005】

医薬品有効成分であるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物は結晶質であり、凝集しやすい、嵩密度が低い、流動性が低い、および装置表面に付着しやすい等を有するため、造粒手段により嵩密度や流動性を高め、後続するカプセル充填プロセスの精度を確保する必要がある。湿式造粒における乾燥による溶媒除去プロセスにより、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の結晶水が部分的または完全に失われ、結晶形態が変化することが見出されている。乾式造粒においては溶媒を用いる必要がないため、加熱に起因する結晶形態の変化のリスクが回避される。しかしながら、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物は高い割合で結晶水を含む金属塩であり、他の金属塩と同様に、プレス加工後に堅固な構造を形成しやすい。乾式造粒は、薬物と賦形剤とを混合し、薄いシートに丸め、次いでそれらを粉砕して顆粒にするプロセスである。圧延後に金属塩が硬い構造の薄いシートを形成する場合、その後の加工が困難になり製造効率が低下するだけでなく、長時間の圧延や繰り返しの粉砕により装置の温度が上昇し、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の結晶形態の安定性に影響を及ぼす。さらに、強制的に造粒すると顆粒が硬く製造され、溶解速度の低下の原因となる。賦形剤の量を増やして金属塩原料粒子間の物理的接触を低減し、それにより硬い構造の形成が低減すると、同じ規格であっても、過剰量の賦形剤に起因して最終製品のサイズが過剰に大きくなる場合がある。嚥下障害があり、生涯にわたる投薬が必要な神経変性疾患の高齢患者にとって、これは心理的および生理学的な投薬障壁に容易につながる可能性がある。

【0006】

したがって、現在、ピロロキノリンキノンキノントリリチウム塩九水和物の結晶形態の安定性および良好な溶解プロファイルを確保し、賦形剤の用量を極力減らしながら製剤の各単位の高い薬物含有量を確保することで、高齢患者でも服用しやすくし、高齢患者における薬物治療コンプライアンスを改善することができる、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の結晶形態を含む対応する製剤およびその製造方法は存在しない。

【発明の概要】

【0007】

上述した技術的課題を解決するために、本発明は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、ならびに該組成物を含むカプセル剤およびその製造方法を提供する。本発明により提供される医薬組成物、ならびに該組成物を含むカプセル剤およびその製造方法は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の結晶形態が良好な安定性および溶解プロファイルを有することを確保し、賦形剤の用量を極力減らしながら製剤の各単位の高い薬剤含有量を確保することで、高齢患者でも服用しやすくし、高齢患者における薬物治療コンプライアンスを改善することができる。

【0008】

本発明は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物を提供し、該医薬組成物は：
１．０重量部のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物；および薬学上許容可能な賦形剤を含み；
前記薬学上許容可能な賦形剤が：
０．１６重量部～０．４８重量部のコロイダルシリカを含み；
前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が結晶形態であり、前記ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が、６．２°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°および２３．６°±０．２°の２θ回折角において特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0009】

任意に、薬学上許容可能な賦形剤は：
１．０重量部～５．０重量部の追加の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含み；
前記追加の薬学上許容可能な賦形剤が、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、ラクトースデンプン複合体、ラクトースセルロース複合体、マンニトール、マンニトールデンプン複合体、ソルビトール、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、パルビスタルシおよびステアリン酸の１種以上から選択される。

【0010】

任意に、コロイダルシリカは０．２重量部～０．４重量部であり；かつ追加の薬学上許容可能な賦形剤は２．０重量部～４．０重量部である。

【0011】

任意に、追加の薬学上許容可能な賦形剤は、０．６重量部～４重量部のα化デンプン；０．３６重量部～０．９６重量部の微結晶セルロース；および０重量部～０．０６重量部のステアリン酸マグネシウムである。

【0012】

任意に、コロイダルシリカは、内添法または内－外添法により添加することができ；かつ追加の薬学上許容可能な賦形剤は、内添法または内－外添法により添加することができる。

【0013】

任意に、コロイダルシリカが内－外添法により添加される場合、内添されるコロイダルシリカと外添されるコロイダルシリカとの重量比は３：１超であり；かつ追加の薬学上許容可能な賦形剤が内－外添法により添加される場合、内添される追加の薬学上許容可能な賦形剤と外添される追加の薬学上許容可能な賦形剤との重量比は３：１超である。

【0014】

任意に、内添法により添加され得る追加の薬学上許容可能な賦形剤は、デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの１種以上から選択され；かつ外添法により添加され得る追加の薬学上許容可能な賦形剤は、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの１種以上から選択される。

【0015】

本発明はさらに、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤を提供し、該ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤は本発明の医薬組成物を含む。

【0016】

任意に、カプセル剤の材料は、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、プルラン多糖類カプセルおよびデンプンカプセルのいずれか１種から選択することができる。

【0017】

任意に、カプセル剤の材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである。

【0018】

任意に、カプセル剤において、各カプセルは５ｍｇ～１００ｍｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む。

【0019】

任意に、各カプセルは２０ｍｇ～７５ｍｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む。

【0020】

さらに、本発明は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造方法を提供し、該製造方法は本発明のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含むカプセル剤の製造に用いられ、カプセル剤を製造するための乾式造粒法である。

【0021】

任意に、薬学上許容可能な賦形剤が内添法により添加される場合、製造方法は：
医薬品有効成分（ＡＰＩ）であるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを配合比に従って秤量する工程；
ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを混合する工程；
混合されたＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および薬学上許容可能な賦形剤に対して乾式造粒を行い、最初に混合物を薄いシートに丸め、次いで顆粒に造粒する工程；および
前記顆粒をカプセルに充填してカプセル剤を得る工程
を含む。

【0022】

任意に、薬学上許容可能な賦形剤が内－外添法により添加される場合、調製方法は：
ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを配合比に従って秤量する工程；
ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物と薬学上許容可能な内添用賦形剤とを混合する工程；
混合されたＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および薬学上許容可能な内添用賦形剤に対して乾式造粒を行い、最初に混合物を薄いシートに丸め、次いで顆粒に造粒する工程；
乾式造粒により得られた顆粒と薬学上許容可能な外添用賦形剤とを混合する工程；および
薬学上許容可能な外添用賦形剤と混合された顆粒をカプセルに充填してカプセル剤を得る工程
を含む。

【0023】

従来技術と比較して、本発明の実施例により提供されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物、該組成物を含むカプセル剤およびその製造方法は、以下の利点を有する。

【0024】

本発明により提供されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物は、適切な割合のコロイダルシリカおよび適切な割合の追加の薬学上許容可能な賦形剤を用い、追加の薬学上許容可能な賦形剤の希釈効果とともに、コロイダルシリカの高比表面積および低密度（空気が高い割合で含まれていることを意味する）を利用することにより、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が、乾式造粒における顆粒化が容易ではない硬く薄いシートを形成する傾向があるという欠点を効果的に軽減する。乾式造粒により製造される薄いシートは、緩みを有し、造粒しやすいため、製造効率や収率が向上し、商業生産のスケールアップが可能となる。それと同時に、コロイダルシリカは比表面積が大きく、付着防止効果が高いため、凝集しやすく、装置表面に付着しやすいという問題を解決することができる。

【0025】

さらに、本発明の組成物およびそのカプセル剤の製造方法により製造されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物のカプセル剤は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物の結晶形態に良好な安定性および溶解プロフィールを付与することができる。実験結果では、カプセル剤は３０℃の温度で長期間保存することができ、２５℃かつ相対湿度６０％および３０℃かつ相対湿度６５％における６か月間の長期試験および加速試験の両方において良好な溶解プロファイルを維持し、関連物質は検出されず、ＰＸＲＤの特徴的なピークおよび幾何学的トポロジーパターンが０日目と一致することが示されており、本発明の方法により製造される医薬組成物を含むカプセル剤が良好な化学的安定性を有することを示唆している。さらに、適切な割合の賦形剤を用いることにより、賦形剤の過剰な使用が回避され、製造されるカプセル剤が高齢患者にとって嚥下しやすくなり、高齢患者にとって服用しやすくなり、それにより高齢患者における薬物治療コンプライアンスが改善される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】図１は、ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物の顕微鏡観察の結果を示す。

【図2】図２は、実施例１のカプセル剤番号１～４の溶解プロファイルを示す。

【図3】図３は、実施例２のカプセル剤番号５～８の溶解プロファイルを示す。

【図4】図４は、実施例３のカプセル剤番号９～１２の溶解プロファイルを示す。

【図5】図５は、実施例４のカプセル剤番号１３～１６の溶解プロファイルを示す。

【図6】図６は、比較例１のカプセル剤番号１～２の溶解プロファイルを示す。

【図7】図７は、比較例２のカプセル剤番号３～６の溶解プロファイルを示す。

【図8】図８は、比較例３のカプセル剤番号７～１０の溶解プロファイルを示す。

【図9】図９は、実施例１のカプセル剤番号３および実施例２のカプセル剤番号７の６か月間の安定性試験前後の溶解プロファイルを示す。

【図10】図１０は、実施例１のカプセル剤番号３および実施例２のカプセル剤番号７の６か月間の試験前後のＰＸＲＤ測定結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0027】

背景技術で説明したように、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物は、結晶水の含有量が３１．８％であり、温度に敏感であり、４０℃を超える温度では結晶水を失い、６０℃を超える温度では急速かつ不可逆的に水分を失う。ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物は、短い棒状の形状をしており、ＡＰＩ粒子が凝集しやすい（顕微鏡観察の結果を図１に示す。凝集したＡＰＩ粒子を点線の丸で示す）。製剤開発の過程で、ＡＰＩが、嵩密度が低い、流動性が低い、および装置表面に付着しやすい等の欠点を有することが見出されている。

【0028】

さらに調査したところ、本発明者は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物は凝集しやすいため、希釈および分散には高い割合の賦形剤が必要であることを見出した。しかしながら、賦形剤の量が多すぎると、製剤の体積がより大きくなり、嚥下性に影響を与える可能性がある（適応症は主に高齢者を対象としている）。ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物は、金属リチウム塩である。製剤中の賦形剤の割合が低く、薬物が十分に希釈および分散されていない場合、圧延して得られる薄いシートは硬く、粉砕が困難であり（多くの金属塩に共通の性質）、薄いシートを高速で繰り返し粉砕する場合、摩擦加熱も水和物の安定性に影響を与える。

【0029】

上述した技術的課題を解決するために、本発明は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、適切な割合のコロイダルシリカおよび適切な割合の追加の薬学上許容可能な賦形剤を用い、追加の薬学上許容可能な賦形剤の希釈効果とともに、コロイダルシリカの高比表面積および低密度（空気が高い割合で含まれることを意味する）を利用することにより、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物が、乾式造粒における顆粒化が容易ではない硬く薄いシートを形成する傾向があるという欠点を効果的に軽減する。乾式造粒により製造される薄いシートは、緩みを有し、造粒しやすいため、製造効率や収率が向上し、商業生産のスケールアップが可能となる。それと同時に、コロイダルシリカは比表面積が大きく、付着防止効果が高いため、凝集しやすく、装置表面に付着しやすいという課題を解決することができる。

【0030】

さらに、本発明の組成物およびそのカプセル剤の製造方法により製造されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物のカプセル剤は、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物の結晶形態に良好な安定性および溶解プロフィールを付与することができる。実験結果では、カプセル剤は３０℃の温度で長期間保存することができ、２５℃かつ相対湿度６０％および３０℃かつ相対湿度６５％における６か月間の長期試験および加速試験の両方において良好な溶解プロファイルを維持し、関連物質は検出されず、本発明の方法により製造される医薬組成物を含むカプセル剤が良好な化学的安定性を有することを示唆している。さらに、適切な割合の賦形剤を用いることにより、賦形剤の過剰な使用が回避され、製造されるカプセル剤が高齢患者にとって嚥下しやすくなり、高齢患者にとって服用しやすくなり、それにより高齢患者における薬物治療コンプライアンスが改善される。

【0031】

上述した本発明の目的、特徴および利点をより明確にするために、添付の図面および特定の実施形態を参照して本発明を以下に詳細に説明する。

【0032】

特に明記しない限り、本発明の実施例で用いた出発材料、サンプル、試薬および装置は市販されているものである。

【0033】

１．出発材料
ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物結晶は、中国発明特許認可文ＣＮ１０３３５１３８７Ｂ（出願番号：２０１３１０２７０８８５．２、２０１３年１０月１６日発行）の製造方法に従って調製することができるが、本明細書においては詳細に説明しない。上述した製造方法により製造されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物は、６．２°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°および２３．６°±０．２°の２θ回折角において特徴的な回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0034】

２．賦形剤
実施例１～実施例４および比較例１～比較例３において用いた賦形剤の仕様および供給者情報は以下のとおりである：コロイダルシリカ、α化デンプン（スターチ１５００、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）、微結晶セルロース（ＶＩＶＡＰＵＲ１０１、ＪＲＳ社製）、ステアリン酸マグネシウム（ＭＦ２Ｖ、Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ａｏｄａ社製）、ラクトース（ｇｒａｎｕｌａｃ２００、ＭＥＧＧＬＥ社製）、マンニトール（１６０Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、無水リン酸水素カルシウム（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎン－ＳＧ、富士化学工業株式会社製）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社製）；コポビドン（ＶＡ６４ ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦ社製）、中空カプセルシェル：ヒドロキシプロピルメチルセルロース中空カプセル（Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ社製）；ゼラチン中空カプセル（Ｃｏｎｉ－Ｓｎａｐ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ社製）。

【0035】

これら中でも、アエロジルまたはヒュームドシリカとしても知られるコロイダルシリカは、通常、水素と酸素との炎中で四塩化ケイ素を反応させることにより製造される（中国薬局方２０２０、第ＩＶ部、コロイダルシリカ、Ｐ７１９）。コロイダルシリカの英語名としては、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ、Ｌｉｇｈｔ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃｉｃ Ａｃｉｄ、Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｓｉｌｉｃｏｎ ＤｉｏｘｙｄｅまたはＦｕｍｅｄ Ｓｉｌｉｃａ Ｐｏｗｄｅｒ等が挙げられる。医薬品用途として市販されている製品としては、Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ社のＡｅｒｏｓｉｌシリーズ、Ｗａｃｋｅｒ社のＨＤＫシリーズ、ＣＡＢＯＴ社のＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬシリーズ、および中国のＨｕｂｅｉ Ｈｕｉｆｕ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．の医薬品グレードのコロイダルシリカシリーズが挙げられ、通常、嵩密度が０．０２～０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲であり、タップ密度が０．０３～０．２２ｇ／ｃｍ^３の範囲である。医薬品賦形剤としてのコロイダルシリカは、滑沢剤（流動促進剤）、吸着剤、安定剤、安定剤および増粘剤として一般的に用いられている。経口用固体製剤では、通常、流動促進剤として、通常の量である０．１％～０．３％で用いられる（Ｆａｎｇ Ｌｉａｎｇ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，第８版， Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，Ｐ１２７）。潤滑剤（流動促進剤）として用いられる量は０．１％～１．０％の範囲である（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ， Ｐａｕｌ Ｊ Ｓｈｅｓｋｅｙ， Ｍａｒｉａｎ Ｅ Ｑｕｉｎｎ編， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｐ１８６）。

【0036】

上述した賦形剤およびカプセルのモデルおよび供給者の例は、実施例の割合範囲および効果をより良く説明することのみを意図するものであり、本発明の賦形剤およびカプセルシェルの種類および供給者はこれらに限定されるものではない。

【0037】

３．装置
ＴＦ－ＭＩＮＩ乾式造粒機（メーカー：日本フロイント産業）；ＨＤ－５多方向運動ミキサー（メーカー：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉａｎｘｉａｎｇ Ｊｉａｎｔａｉ）；Ｚ２５カプセル充填機（メーカー：Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｘｉｎｍａ）；ＤＰＰ８０自動ブリスター包装機（メーカー：Ｊｉａｎｇｎａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｆａｃｔｏｒｙ）。上述した装置モデルおよび供給者情報の例は、実施例の実施効果をより良く説明することのみを意図するものであり、本発明の製造方法で用いられる装置モデルおよび供給者はこれらに限定されるものではない。

【実施例】

【0038】

実施例１～４：ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物組成物を含む組成物、該組成物を含むカプセル剤およびその調製

【表1】

【0039】

【表2】

【0040】

【表3】

【0041】

【表4】

【0042】

調製方法：
実施例１（製剤番号１～４）、実施例２（製剤番号５～８）、実施例３（製剤番号９～１２）および実施例４（製剤番号１３および１５）：
（１）出発材料の前処理：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を３０メッシュの篩処理に供し、賦形剤を４０メッシュの篩処理に供した；
（２）出発材料の調製：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および賦形剤を配合比に従って秤量し；
（３）予備混合：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物およびすべての賦形剤を多方向運動ミキサーに入れ、２０ｒｐｍの速度で１５分間混合して均一に混合し；
（４）乾式造粒：均一に混合したＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物およびすべての賦形剤を乾式造粒機に入れ、温度１５℃～２５℃かつ相対湿度４５％～５５％で、造粒パラメータ：圧延圧力：５．０ＭＰａ±１．０ＭＰａ、供給速度：１５ｒｐｍ～３０ｒｐｍ、ローラー速度：４ｒｐｍ～８ｒｐｍで乾式造粒を行い、装置内蔵装置により２０メッシュ造粒を行い；
（５）中間判定：乾式造粒後の顆粒サンプル採取し、含有量および他の特徴の中間試験を行い；
（６）カプセル充填：温度１５℃～２５℃かつ相対湿度４５％～５５％における中間含有量および理論上の充填量に基づいて実際の充填量を計算し、適切なカプセル仕様を選択し；適格な材料および中空カプセルをそれぞれカプセル充填機の粉末トレイとカプセルトレイに配置し、カプセルを１８，０００カプセル／時間の速度で充填し、カプセルの平均荷重差が≦±５．０％となるように制御し、単一荷重差が≦±７．５％となるように制御し；
（７）包装：ＤＰＰ８０自動ブリスター包装機において、充填されたカプセル剤を１，２００プレート／時間の速度で二重アルミニウムブリスターパッケージ中に包装し；かつ
（８）保存：ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含む包装されたカプセル剤を室温（３０℃未満）で保存した。

【0043】

実施例４（製剤番号１４および１６）の調製方法
（１）出発材料の前処理：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物を３０メッシュの篩処理に供し、賦形剤を４０メッシュの篩処理に供し；
（２）出発材料の調製：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および内添用賦形剤および外添用賦形剤を含む賦形剤を配合比に従って秤量し；
（３）予備混合：ＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および内部添加用の賦形剤を多方向運動ミキサーに入れ、２０ｒｐｍの速度で１５分間混合して均一に混合し；
（４）乾式造粒：均一に混合したＡＰＩであるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物化合物および内添用賦形剤を乾式造粒機に入れ、温度１５℃～２５℃かつ相対湿度４５％～５５％で、造粒パラメータ：圧延圧力：５．０ＭＰａ±１．０ＭＰａ、供給速度：１５ｒｐｍ～３０ｒｐｍ、ローラー速度：４ｒｐｍ～８ｒｐｍで乾式造粒を行い、装置内蔵装置により２０メッシュ造粒を行い；
（５）全混合：乾式造粒後に得られた顆粒および外添用賦形剤を多方向運動ミキサーに入れ、２０ｒｐｍの速度で１５分間混合し；
（６）中間判定：全混合後の顆粒をサンプル採取し、含有量および他の特徴の中間試験を行い；
（７）カプセル充填：温度１５℃～２５℃かつ相対湿度４５％～５５％における中間含有量および理論上の充填量に基づいて実際の充填量を計算し、適切なカプセル仕様を選択し；適格な材料および中空カプセルをそれぞれカプセル充填機の粉末トレイとカプセルトレイに配置し、カプセルを１８，０００カプセル／時間の速度で充填し、カプセルの平均荷重差が≦±５．０％となるように制御し、単一荷重差が≦±７．５％となるように制御し；
（８）包装：ＤＰＰ８０自動ブリスター包装機において、充填されたカプセル剤を１，２００プレート／時間の速度で二重アルミニウムブリスターパッケージ中に包装し；かつ
（９）保存：ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含む包装されたカプセル剤を室温（３０℃未満）で保存した。

【0044】

比較例１～３

【表5】

【0045】

【表6】

【0046】

【表7】

【0047】

調製方法：
比較例１（製剤番号１および２）、比較例２（製剤番号３～６）および比較例３（製剤番号７～１０）の調製方法は、実施例１におけるものと同様である。

【0048】

実施例１～４と比較例１～３との調製結果の比較
比較例２の製剤番号５と比較例２の製剤番号６との乾式造粒を比較することにより、添加されたコロイダルシリカの割合が高いため、得られた薄いシートが柔らかすぎて、材料がローラーシャフトの表面に付着しやすく、そのため連続的な加圧ができないことが見出された。しかしながら、乾式造粒プロセス中、実施例１～４の製剤および比較例１～３の残りの製剤では、ローラーシャフトの表面に明らかな付着現象は観察されなかった。

【0049】

乾式圧延して薄板状にした後の造粒結果の違いを効果例１に示す。

【0050】

実施例１～４および比較例１～３では、乾式造粒工程を除いて、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物のカプセル剤の残りの製造工程において、その後の製造スケールアップや安定性に影響を与える異常や問題は認められなかった。

【0051】

以下、実施例１～４および比較例１～３の最終製品について性能試験を行うことにより、本発明のピロロキノリンキノンキノントリリチウム塩九水和物を含むカプセル剤およびその製造方法の利点をさらに説明する。

【0052】

効果例１
硬く薄いシートへ圧縮されやすいピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の造粒の改善に対するコロイダルシリカの効果を比較および実証するために、実施例１～４ならびに比較例１および３で調製した乾式造粒後の２０ｇ±２ｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の薄いシート（厚さ０．８ｍｍ～１．０ｍｍ）をそれぞれ採取し、乾式造粒装置に内蔵された造粒装置に入れ、２０メッシュ３１６Ｌステンレス篩を、装置により設定された一定速度（９６ｒｐｍ、モーター出力：０．２ＫＷ、一方向回転造粒）で通過させた。造粒時間は１５分に固定した。造粒後、篩上に残った材料を収集し、秤量してＡ（ｇ）とし、篩を通過した材料を収集し、秤量してＢ（ｇ）とした。造粒収率を、Ｗ＝Ｂ／（Ａ＋Ｂ）×１００％に従って計算した。

【0053】

【表8】

【0054】

【表9】

【0055】

造粒結果：表８および表９の結果によれば、実施例１～４の製剤番号１～１６で調製されたカプセル剤の造粒収率は、常に９０％を超えていた。コロイダルシリカは、好ましくは０．２重量部～０．４重量部であり、追加の薬学上許容可能な賦形剤は、好ましくは２．０重量部～４．０重量部であり、実施例１の製剤番号２および３、実施例２の製剤番号７、実施例３の製剤番号９～１２、および実施例４の製剤番号１３～１６のカプセル剤の造粒収率は、常に９７％を超えていた。

【0056】

比較例１では、製剤番号１のカプセル剤にコロイダルシリカが含まれていたものの、無水リン酸水素カルシウム等の他の金属塩を一定割合添加したため、材料が硬く加工が困難となり、１５分間の造粒後の収率は４６．１％にとどまった。比較例１の製剤番号２では、実施例２の製剤番号７のコロイダルシリカを、同様に極めて高い比表面積（３００ｍ^２／ｇ）、低い嵩密度（０．０６～０．１１ｇ／ｃｍ^３）およびタップ密度（０．１０～０．１７ｇ／ｃｍ^３）を有する別の金属塩であるＵＦＬ２型ケイ酸マグネシウムアルミニウムに置換し、その結果、造粒収率は９９．５％から５０．１％に低下した。上述した差の理由は、金属塩アルミニウムマグネシウムシリケートは顆粒の剛性を高め得るのに対し、コロイダルシリカは剛性に抵抗するか、剛性を低下させ得るためである。

【0057】

比較例２では、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物と追加の薬学上許容可能な賦形剤との割合を１：２．７に固定し、コロイダルシリカの割合を０．１６未満に変更した。製剤番号３および４の結果が示すように、造粒後の収率はそれぞれ６４．１％および６７．７％にすぎなかった。製剤番号５および６により示されるように、コロイダルシリカの割合を０．４８より大きくすると、材料が緩くなり、造粒しやすくなり、収率は１００．０％に達した。しかしながら、コロイダルシリカの割合が大きいため、得られた薄いシートは柔らかすぎ、乾式造粒プロセスで重大なローラー付着が観察された。

【0058】

比較例３では、製剤番号７および８により示されるように、ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物とコロイダルシリカとの比率を１：０．１６に固定し、追加の薬学上許容可能な賦形剤の比率を１．０未満に変更したところ、造粒後の収率はそれぞれ３７．２％および３５．８％に過ぎず、コロイダルシリカに加えて、追加の薬学上許容可能な賦形剤を一定の割合で維持することも重要であることが示唆された。製剤番号９および１０により示されるように、追加の薬学上許容可能な賦形剤の割合が増大して５．０を超えると、材料が緩くなり、造粒しやすくなり、収率は９９．０％を超えたが；追加の薬学上許容可能な賦形剤の割合が増大すると、それに応じて内容物中の賦形剤の割合を大幅に増大させる必要があり、同じ仕様の薬物に対してカプセル剤の容積サイズを大きくする必要がある。例えば、比較例３の製剤番号９および１０は、材料の量が多いため、長径がそれぞれ１８．５～１９．５ｍｍおよび２０．７ｍｍ～２１．７ｍｍであるカプセル番号１および０に充填する必要があり；一方、実施例２の製剤番号５～８は、同様の仕様（５０ｍｇ）において、長径がそれぞれ１３．４～１４．３ｍｍおよび１５．０～１５．８ｍｍであるカプセル番号４および３に充填された。上述したようなカプセルサイズのばらつきにより、高齢患者にとっては嚥下が困難になる。

【0059】

効果例２
実施例１～４および比較例１～３で調製したピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物のカプセル剤を採取し（各製剤について６カプセルずつ）、以下の方法により溶解プロファイルを決定した。

【0060】

溶解試験条件：９００ｍＬの塩酸水溶液（３７±０．２℃、ｐＨ１．２）を溶解媒体とし、回転速度５０ｒｐｍでカプセルを沈降バスケットに入れ、次いで溶解カップに入れ；所定の時点でサンプルを採取し、混合セルロースエステルからなる０．４５μｍの微多孔膜で濾過し、濾液を試験溶液として用いた。

【0061】

溶解測定方法：オクタデシルシラン結合シリカゲル（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標） ＸＢ－Ｃ_１８ ４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ、または同等のクロマトグラフィーカラム）を充填剤として用い、１０ｍＭのリン酸水素二カリウム－１５ｍＭの臭化テトラブチルアンモニウム（リン酸でｐＨ６．８に調整）：アセトニトリル（６５：３５）を移動相として用い、流速を１．０ｍＬ／分とし、カラム温度を３０℃とし、かつ検出波長を２５０ｎｍとした。標準液２０μＬおよび試験溶液２０μＬを正確に採取し、それぞれ液体クロマトグラフに注入し；クロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積から各時点の濃度を算出し、各時点の累積溶解率を算出した。

【0062】

溶解結果：図２～５および表１０～１３に示されるように、実施例１～４に従って調製されたカプセル製剤番号１～１６は急速に溶解し、２０分後の累積溶解率Ｑが８０％を超え、３０分後には累積溶解率Ｑが９０％を超えた。

【0063】

表１４および図６の結果によると、比較例１の製剤番号１では、組成物の追加の薬学上許容可能な賦形剤が一定の割合の他の金属塩（無水リン酸カルシウム）を含み、乾式造粒後の硬度が増大し、得られたカプセル剤の溶解速度が低下し、２０分および３０分での累積溶解率はそれぞれ５８．３％および８４．５％に低下した。比較例１の製剤番号２では、コロイダルシリカがＵＦＬ２ケイ酸マグネシウムアルミニウムで置換され、同様に極めて高い比表面積（３００ｍ^２／ｇ）、低い嵩密度（０．０６～０．１１ｇ／ｃｍ^３）およびタップ密度（０．１０～０．１７ｇ／ｃｍ^３）を有し、その結果、調製されたカプセル剤の累積溶解率は、２０分後および３０分後にそれぞれ７８．３％および８７．７％に低下した。

【0064】

表１５および図７の結果によると、比較例２では、追加の外添用賦形剤の重量比を２．７に固定した場合、コロイダルシリカを低い割合または高い割合で含む製剤番号３～６は、２０分後の累積溶解率が８０％を超え、３０分後には９０％を超え、完全に溶解した。しかしながら、加工の観点から、コロイダルシリカの割合が低いと材料が硬く粉砕しにくく（効果例１の表９を参照）、コロイダルシリカの割合が高いと材料がローラー表面に張り付いてしまう（比較例２の調製結果の説明を参照）。

【0065】

【表10】

【0066】

【表11】

【0067】

【表12】

【0068】

【表13】

【0069】

【表14】

【0070】

【表15】

【0071】

【表16】

【0072】

効果例３
実施例１の製剤番号３および実施例２の製剤番号２で調製され、二重アルミニウムブリスター中に包装されたカプセル剤を、２５℃かつ相対湿度６０％および３０℃かつ相対湿度６５％における６か月間の長期間試験および加速試験で試験した。試験前後のサンプルの溶解プロファイル、関連物質およびＰＸＲＤを決定した。

【0073】

溶解試験条件：効果例２と同じとした。

【0074】

関連物質の測定方法：オクタデシルシラン結合シリカ（ＴＣＩ Ｋａｓｅｉｓｏｒｂ ＬＣ ＯＤＳ ２０００、４．６＊１５０ｍｍまたは同等の効率のクロマトグラフィーカラム）を充填剤として用い；１０ｍＭのリン酸水素二カリウム－１５ｍＭの臭化テトラブチルアンモニウム緩衝液（調製方法：リン酸水素二カリウム三水和物２．２８ｇおよび臭化テトラブチルアンモニウム４．８４ｇを取り、水１Ｌで希釈し、リン酸でｐＨ値を７．４に調整した）を移動相Ａとして用い、アセトニトリルを移動相Ｂとして用い、表９に従ってグラジエント溶出を行った；流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２５０ｎｍ、およびカラム温度：３０℃。

【0075】

【表17】

【0076】

カプセル剤の内容物を精秤し、３０％のアセトニトリル水溶液で超音波希釈して、１ｍＬ当たり約０．２ｍｇのピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含む溶液を調製し、試験溶液とした。試験溶液を３０％のアセトニトリル水溶液で１００倍に希釈し、自己対照溶液とした。試験溶液２０μＬおよび自己対照溶液２０μＬをそれぞれ液体クロマトグラフに正確に注入し、クロマトグラムを記録した。ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物の関連物質は自主対照法により算出した。自己対照溶液のピーク面積の０．０１倍を個々の不純物の報告閾値とした。

【0077】

ＰＸＲＤ測定方法：中国薬局方、２０１５年版、一般規則０４５１、第ＩＶ部に従って；条件：ＣｕＫａ４０Ｋｖ ４０ｍＡ、発光スリット：１．０ｍｍ、ソーラースリット：０．４°、連続走査、ステップサイズ：０．０２°、速度：８°／分、検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ、装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥで試験された。

【0078】

結果：溶解プロファイルの測定結果を表１８および図９に示す。２５℃かつ相対湿度６０％および３０℃かつ相対湿度（ＲＨ）６５％における６か月間の長期試験および加速試験の後、実施例１の製剤番号３および実施例２の製剤番号７で調製したカプセルの溶解結果は有意な変化を示さず、２０分後には８０％を超え、３０分後には９０％を超える累積溶解を維持した。さらに、安定性試験の前後で上述したカプセル剤サンプル中に関連物質は検出されず、本発明の方法により製造されるピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含むカプセル剤が良好な化学的安定性を有することが示唆された。ＰＸＲＤの結果を図１０に示す。これらの結果によると、６か月間の長期試験および加速試験の後ピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物を含むカプセル剤の内容物の特徴的な回折ピーク強度および幾何学的トポロジーは０日目のものと一致しており、カプセル剤中のピロロキノリンキノントリリチウム塩九水和物が良好な結晶安定性を有することが示唆された。

【0079】

【表18】

【0080】

【表19】

【0081】

以上のように本発明を開示したが、本発明はこれに限定されるものではない。当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を行うことができ、したがって、本発明の保護範囲は特許請求の範囲により限定されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】