ホーム > 特許ランキング > 漢義生物科技（北京）有限公司
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-09
(54)【発明の名称】水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/05 20060101AFI20231226BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20231226BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20231226BHJP
A61K 36/185 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20231226BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20231226BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231226BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20231226BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20231226BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20231226BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20231226BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20231226BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20231226BHJP
A61K 9/22 20060101ALI20231226BHJP
【ＦＩ】
A61K31/05
A61K31/353
A61K31/343
A61K9/14
A61K36/185
A61K47/34
A61P25/04
A61P29/00
A61P35/00
A61P1/16
A61P25/00
A61K47/02
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/18
A61K47/12
A61K9/06
A61K9/72
A61K9/20
A61K9/12
A61K9/48
A61K47/69
A61K9/22
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023539846
(86)(22)【出願日】2021-01-11
(85)【翻訳文提出日】2023-06-28
(86)【国際出願番号】 CN2021071115
(87)【国際公開番号】W WO2022141665
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】202011596414.7
(32)【優先日】2020-12-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520055124
【氏名又は名称】漢義生物科技（北京）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】譚▲きん▼
(72)【発明者】
【氏名】王曙賓
(72)【発明者】
【氏名】範徳凱
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C088
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA26
4C076AA29
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA67
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4C076AA94
4C076CC47
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4C206ZA08
4C206ZA21
4C206ZA75
4C206ZB11
4C206ZB26
(57)【要約】
本発明は水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法を開示する。該水溶性カンナビノイド製剤はカンナビノイド１～４０重量％と、両親媒性高分子重合体１～９０重量％と、シクロデキストリン１～９０重量％と、を含み、製造方法は、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを用いて水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む。該水溶性カンナビノイド製剤は、薬物担持量が高く、製造に使用される水の量が少なく、安定性が高く、プロセスが簡単であり、コストが低く、包接時間が短い。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
水溶性カンナビノイド固体粒子であって、カンナビノイド１～４０重量％と、両親媒性高分子重合体１～９０重量％と、シクロデキストリン１～９０重量％と、を含む水溶性カンナビノイド固体粒子。
【請求項2】
前記カンナビノイドは、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤ純品から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、又は、前記カンナビノイドは、大麻抽出物であり、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含むことを特徴とする請求項１に記載の水溶性カンナビノイド固体粒子。
【請求項3】
前記両親媒性高分子重合体は、ポロキサマー、ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体及びポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、好ましくは、前記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、３３８、４０７、１２４、２１５及び２３７から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体の数平均分子量が５００～５００００であり、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコールモノメチルエーテルであり、ポリエチレングリコール部分の数平均分子量が２００～１２０００であることを特徴とする請求項１に記載の水溶性カンナビノイド固体粒子。
【請求項4】
前記シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン誘導体、β－シクロデキストリン誘導体、γ－シクロデキストリン誘導体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の水溶性カンナビノイド固体粒子。
【請求項5】
前記シクロデキストリンは、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリンから選択される１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項４に記載の水溶性カンナビノイド固体粒子。
【請求項6】
水溶性カンナビノイド製剤であって、請求項１～５のいずれか１項に記載の水溶性カンナビノイド固体粒子を用いて製造されたものであり、前記製剤の製造方法は、材料と水との質量比が１：（１～６）となるように、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを水に加えて、水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む水溶性カンナビノイド製剤。
【請求項7】
薬学的に許容される凍結乾燥保護剤０～２０重量％をさらに含み、前記凍結乾燥保護剤は、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、トレハロース、グルコース、キシリトール、マルトースから選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の水溶性カンナビノイド製剤。
【請求項8】
ｐＨ調整剤０～４０重量％をさらに含み、前記ｐＨ調整剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、乳酸及び水酸化ナトリウムから選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の水溶性カンナビノイド製剤。
【請求項9】
ステップ（２）では、前記乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥であることを特徴とする請求項６に記載の水溶性カンナビノイド製剤。
【請求項10】
固形製剤又は半固形製剤であり、好ましくは、経口製剤、吸入製剤又は腸溶性製剤であり、
好ましくは、発泡錠、徐放錠、崩壊錠、ドロップから選択される経口製剤であり、又は、
吸入製剤であり、好ましくは粉末吸入剤であり、又は、
腸溶性製剤であり、好ましくは腸溶性カプセルであることを特徴とする請求項６に記載の水溶性カンナビノイド製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬製剤の技術分野に関し、具体的には、水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法、特に水溶性カンナビノイド固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
サイクロデキストリン（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、ＣＤと略称）は、バチルス菌が産生するサイクロデキストリングルコシルトランスフェラーゼの作用でアミロースが生成する一連の環状オリゴ糖の総称である。包接物とは、ある（薬物）分子が別の物質分子（構成）の空洞構造に包埋されて形成された包接体のことで、「分子カプセル」とも呼ばれる。空洞構造を持つ包接分子をホスト分子、包埋された分子をゲスト分子と呼ばれる。異なる種類のホスト分子は、管状、層状、籠状、単分子包接物、モレキュラーシーブ包接物や高分子包接物など、さまざまな構造の包接物を形成することができる。シクロデキストリン包接物は、シクロデキストリン分子の空洞構造に（薬物）分子が包埋されて形成された包接体である。
【0003】
シクロデキストリン包接物は、薬物の溶解度と溶出度を増加する、液体薬物を粉末化して揮発を防ぐことができる、薬物の不快な臭いを隠し、刺激を低減させる、薬剤の安定性を向上させる、徐放・制御放出製剤を製造する、といった特徴を有する。
【0004】
シクロデキストリン包接物の製造技術には、飽和水溶液法、溶液－撹拌法、粉砕法、超音波法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、液－液又は気－液法が含まれている。
【0005】
重合体ミセルは、両親媒性ブロック共重合体が水に溶解した後、自発的にコアシェル構造を形成した高分子ミセルである。その両親媒性は親水性ブロックと疎水性ブロックによって達成される。親水性ブロックにはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれており、疎水性ブロックにはポリプロピレン、ポリアミノ酸及びポリ乳酸などが含まれている。疎水性薬物は、疎水性コアに包埋されてもよく、親水性セグメントからなるシェルは、ミセル安定性を提供するための水和層バリアを形成する。重合体ミセル中の単一の線状共重合体分子には構造の異なる２種以上のセグメントが存在し、これらは、必要に応じて特定の化学構造や分子量を有する共重合体を合成することができ、溶液中で特定の超分子秩序集合体に自己組織化することもできる。
【0006】
重合体ミセルは難溶性薬物の水への溶解度を増加させることができ、また、その極めて小さい粒子径を有する特性を利用して腫瘍組織の血管壁への薬物の浸透を増強し、腫瘍に対する受動的な標的放出を実現し、生体内での循環時間を延長することができる。重合体ミセルの担体の多くは人工的に合成されたもので、生分解性で、水性媒体中で熱力学的に安定である。
【0007】
重合体ミセルの製造技術には、直接溶解法、透析法、水中油型乳化法、溶媒揮発法が含まれる。
【0008】
カンナビノイドは脂溶性物質であり、ほとんど水に溶けず、製剤化分野でのその適用が大きく制限されている。大麻製剤は油性溶液が多く、服用に不便で安定性が悪く、吸収バイオアベイラビリティが低い。
【0009】
特許文献ＣＮ １０９９５３９５１ Ａには、難溶性薬物であるカンナビジオールのバイオアベイラビリティを向上させることができる水中油型ナノエマルジョン及びその製造方法が開示されている。
【0010】
特許文献ＣＮ １１０１７７５４３ Ａには、ビタミンＥサクシネートをポリエチレングリコール１０００でエステル化（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）した後、ビタミンＥ ＴＰＧＳのミセル内にカンナビノイドを含有させることにより、カンナビノイドの水溶性製剤を得ることが開示されている。
【0011】
特許文献ＣＮ １０９４７６６２５ Ａ及び特許文献ＣＮ １０１９９８８５５ Ａのいずれにも、シクロデキストリンがカンナビノイドを含有することによりカンナビノイドの水溶性製剤が得られることが開示されている。
【0012】
カンナビノイドがナノエマルジョン、ナノカプセル、ナノミクロスフェア又はシクロデキストリンに含まれると、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを向上させることができるが、これらの既知の方法は一般的に薬物担持量が低く、安定性が悪く、プロセスが複雑で、コストが高いなどの欠点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
従来技術の欠点を解決するために、本発明は、カンナビノイド１～４０重量％と、両親媒性高分子重合体１～９０重量％と、シクロデキストリン１～９０％重量と、を含む水溶性カンナビノイド固体粒子を提供する。
【0014】
具体的には、前記カンナビノイドは、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤ純品から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、又は、
具体的には、前記カンナビノイドは、大麻抽出物であり、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含む。
具体的には、前記カンナビノイドは、大麻抽出物であり、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含む。
【0015】
具体的には、前記両親媒性高分子重合体は、ポロキサマー、ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体及びポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、３３８、４０７、１２４、２１５及び２３７から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体の数平均分子量が５００～５００００であり、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコールモノメチルエーテルであり、ポリエチレングリコール部分の数平均分子量が２００～１２０００である。
好ましくは、前記ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、３３８、４０７、１２４、２１５及び２３７から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体の数平均分子量が５００～５００００であり、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコールモノメチルエーテルであり、ポリエチレングリコール部分の数平均分子量が２００～１２０００である。
【0016】
具体的には、前記シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン誘導体、β－シクロデキストリン誘導体、γ－シクロデキストリン誘導体から選択される。
【0017】
具体的には、前記シクロデキストリンは、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリンから選択される。
【0018】
本発明は、水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法をさらに提供する。
【0019】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤は、カンナビノイドと、両親媒性高分子重合体と、シクロデキストリンと、任意選択には、薬学的に許容される凍結乾燥保護剤、ｐＨ調整剤と、を含み、
材料と水との質量比が１：（１～６）となるように、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを水に加えて、水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む方法で製造される。
材料と水との質量比が１：（１～６）となるように、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを水に加えて、水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む方法で製造される。
【0020】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤において、カンナビノイドは１～４０重量％（具体的には、例えば、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％）である。
【0021】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤において、両親媒性高分子重合体は１～９０重量％（具体的には、例えば、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％）である。
【0022】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤において、シクロデキストリンは１～９０重量％（具体的には、例えば、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％）である。
【0023】
本発明の一実施形態では、上記のカンナビノイドは、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤ純品から選択される１種又は２種以上の組み合わせであり、植物抽出類カンナビノイド又は合成類カンナビノイドであってもよく、好ましくは植物抽出類カンナビノイドである。
【0024】
本発明の別の実施形態では、上記のカンナビノイドは、大麻抽出物であり、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含む。
【0025】
本発明の一実施形態では、上記の両親媒性高分子重合体は両親媒性高分子重合体ブロック共重合体であり、２種以上の重合体からなるブロック重合体であり、その親水性部分はポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポビドンなどであってもよく、その疎水性部分はポリオキシプロピレン、ポリ乳酸、ポリスチレン、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリアクリル酸などであってもよく、例えば、ポロキサマー（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリ乳酸－ポリエチレングリコール－ポリ乳酸トリブロック共重合体（ＰＬＡ－ＰＥＧ－ＰＬＡ）、ポリエチレングリコール－ポリアクリル酸ブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＡＡ）、ポリエチレングリコール－ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＡＳＰ）、ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＬＡＧ）、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体（ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ）、ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体（ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ）などのうちの１種又は２種以上の組み合わせである。
【0026】
具体的には、上記のポロキサマーは、ポロキサマー１８８、３３８、４０７、１２４、２１５、２３７などから選択される１種又は２種以上の組み合わせである。
【0027】
具体的には、上記のポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体、ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体の数平均分子量が５００～５００００（具体的には、例えば、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、８０００、１００００、１２０００、１４０００、１６０００、１８０００、２００００、２２０００、２４０００、２６０００、２８０００、３００００、３２０００、３４０００、３６０００、３８０００、４００００、４２０００、４４０００、４６０００、４８０００、５００００）であり、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコールモノメチルエーテルであり、ポリエチレングリコール部分の数平均分子量が２００～１２０００（具体的には、例えば、２００、４００、５００、６００、７５０、１０００、２０００、４０００、５０００、６０００、８０００、１００００、１２０００）であってもよい。
【0028】
本発明の一実施形態では、上記のシクロデキストリンはシクロデキストリン及びその誘導体を含む。
【0029】
具体的には、上記のシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン誘導体、β－シクロデキストリン誘導体、γ－シクロデキストリン誘導体から選択される。
【0030】
具体的には、上記のシクロデキストリンは、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリンから選択される１種又は２種以上の組み合わせである。
【0031】
本発明の一実施形態では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は薬学的に許容される凍結乾燥保護剤をさらに含む。
【0032】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤において、凍結乾燥保護剤は０～２０重量％（具体的には、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％）である。
【0033】
具体的には、上記の凍結乾燥保護剤は、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣ、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、トレハロース、グルコース、キシリトール、マルトースから選択される１種又は複数種である。
【0034】
本発明の一実施形態では、上記の水溶性カンナビノイド製剤はｐＨ調整剤をさらに含む。
【0035】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤において、ｐＨ調整剤は０～４０重量％（具体的には、例えば０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％）である。
【0036】
具体的には、上記のｐＨ調整剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウムから選択される１種又は複数種である。
【0037】
本発明の一実施形態では、上記のステップ（１）は、
両親媒性高分子重合体、シクロデキストリン、凍結乾燥保護剤、ｐＨ調整剤を溶媒に加えて溶解させるステップ（１－１）と、
カンナビノイドの単一成分又は抽出物をステップ（１－１）で得られた混合液に溶解させ、澄明な水溶性複合体溶液とするステップ（１－２）と、を含む。
両親媒性高分子重合体、シクロデキストリン、凍結乾燥保護剤、ｐＨ調整剤を溶媒に加えて溶解させるステップ（１－１）と、
カンナビノイドの単一成分又は抽出物をステップ（１－１）で得られた混合液に溶解させ、澄明な水溶性複合体溶液とするステップ（１－２）と、を含む。
【0038】
本発明の一実施例では、ステップ（１－１）における溶媒は水、例えば注射用水である。
【0039】
具体的には、ステップ（１－１）における溶媒の使用量は原料成分の１～６倍（質量比、具体的には、例えば、１、２、３、４、５、６倍）である。
【0040】
具体的には、ステップ（１－２）における撹拌時間は１～２４時間（具体的には、例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間）である。
【0041】
具体的には、ステップ（１－２）では、撹拌温度は１５～８５℃（具体的には、例えば、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５℃）である。
【0042】
具体的には、上記の水溶性複合体溶液の粒子径が１～５００ｎｍ（具体的には、例えば、１、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｎｍ）である。
【0043】
具体的には、ステップ（２）における乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
【0044】
具体的には、上記の凍結乾燥は、予備凍結、昇華乾燥及び脱着乾燥のステップを含み、予備凍結温度は－３０～－５０℃（具体的には、例えば－３０、－３５、－４０、－４５、－５０℃）であり、予備凍結時間は０．５～３ｈ（具体的には、例えば０．５、１、２、３ｈ）であり、予備凍結ステップにおける真空度は１～１００Ｐａ（１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００Ｐａ）に制御され、昇華乾燥温度は－２０～１０℃（具体的には、例えば－２０、－１０、－５、０、５、１０℃）であり、昇華乾燥時間は１～３６ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４、３０、３６ｈ）であり、脱着乾燥温度は１０℃～３０℃（具体的には、例えば１０、１５、２０、２５、３０℃）であり、脱着乾燥時間は１～２４ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４ｈ）である。
【0045】
具体的には、上記の減圧乾燥は、減圧ステップと乾燥ステップを含み、減圧ステップでは、真空度は０．０８Ｍｐａ以下（具体的には、例えば０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８Ｍｐａ）であり、乾燥ステップでは、乾燥温度は１０－５０℃（具体的には、例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０℃）であり、乾燥時間は１～４８ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８ｈ）である。
【0046】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤は固形製剤又は半固形製剤である。
【0047】
本発明の一実施形態では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は経口製剤、例えば発泡錠、徐放錠、崩壊錠、ドロップなどである。
【0048】
本発明の別の実施形態では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は吸入製剤、例えば粉末吸入剤などである。
【0049】
本発明の別の実施形態では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は腸溶性製剤、例えば腸溶性カプセルなどである。
【0050】
本発明の一実施例では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は、粒子径１～２μｍ（具体的には、例えば１、１．５、２μｍ）の吸入剤であり、上記のステップ（２）では、乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
【0051】
本発明の別の実施例では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は発泡錠、崩壊錠であり、上記のステップ（２）では、乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
【0052】
本発明の別の実施例では、上記の水溶性カンナビノイド製剤は腸溶性カプセルであり、上記のステップ（２）では、乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
【0053】
本発明に係る水溶性カンナビノイド製剤の製造方法は、
材料と水との質量比が１：（１～６）となるように、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを水に加えて、水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む。
材料と水との質量比が１：（１～６）となるように、カンナビノイド、両親媒性高分子重合体及びシクロデキストリンを水に加えて、水溶性複合体溶液を製造するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られたカンナビノイド固体粒子を用いて、水溶性カンナビノイド製剤を製造するステップ（３）と、を含む。
【0054】
本発明の一実施形態では、上記のステップ（１）は、
両親媒性高分子重合体、シクロデキストリン、凍結乾燥保護剤、ｐＨ調整剤を溶媒に加えて溶解させるステップ（１－１）と、
カンナビノイドの単一成分又は抽出物をステップ（１－１）で得られた混合液に溶解させ、澄明な水溶性複合体溶液とするステップ（１－２）と、を含む。
両親媒性高分子重合体、シクロデキストリン、凍結乾燥保護剤、ｐＨ調整剤を溶媒に加えて溶解させるステップ（１－１）と、
カンナビノイドの単一成分又は抽出物をステップ（１－１）で得られた混合液に溶解させ、澄明な水溶性複合体溶液とするステップ（１－２）と、を含む。
【0055】
本発明の一実施例では、ステップ（１－１）における溶媒は水、例えば注射用水である。
【0056】
具体的には、ステップ（１－１）における溶媒の使用量は原料成分の１～６倍（質量比、具体的には、例えば、１、２、３、４、５、６倍）である。
【0057】
具体的には、ステップ（１－２）における撹拌時間は１～２４時間（具体的には、例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間）である。
【0058】
具体的には、ステップ（１－２）では、撹拌温度は１５～８５℃（具体的には、例えば、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５℃）である。
【0059】
具体的には、上記の水溶性複合体溶液の粒子径が１～５００ｎｍ（具体的には、例えば、１、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｎｍ）である。
【0060】
具体的には、ステップ（２）における乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
【0061】
具体的には、上記の凍結乾燥は、予備凍結、昇華乾燥及び脱着乾燥のステップを含み、予備凍結温度は－３０～－５０℃（具体的には、例えば－３０、－３５、－４０、－４５、－５０℃）であり、予備凍結時間は０．５～３ｈ（具体的には、例えば０．５、１、２、３ｈ）であり、予備凍結のステップでは、真空度は１～１００Ｐａ（１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００Ｐａ）に制御され、昇華乾燥温度は－２０～１０℃（具体的には、例えば－２０、－１０、－５、０、５、１０℃）であり、昇華乾燥時間は１～３６ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４、３０、３６ｈ）であり、脱着乾燥温度は１０℃～３０℃（具体的には、例えば１０、１５、２０、２５、３０℃）であり、脱着乾燥時間は１～２４ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４ｈ）である。
【0062】
具体的には、上記の減圧乾燥は、減圧ステップと乾燥ステップを含み、減圧ステップでは、真空度は０．０８Ｍｐａ以下（具体的には、例えば０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８Ｍｐａ）であり、乾燥ステップでは、乾燥温度は１０～５０℃（具体的には、例えば１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０℃）であり、乾燥時間は１～４８ｈ（具体的には、例えば１、６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８ｈ）である。
【0063】
本発明の一実施形態では、水溶性複合体溶液の製造方法は、β－シクロデキストリン（０～３重量％）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、メチル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、ポロキサマー（１～４０重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ（１～３重量％）、ＰＥＧ－ＰＣＬ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ（１～２重量％）、ＥＤＴＡ－２Ｎａ（０～１重量％）、チオ硫酸ナトリウム（０～１重量％）、マンニトール（０～１重量％）、クエン酸（０～２重量％）のうちの１種又は複数種をこれらに対して１～６倍の水に加えて溶解させるステップと、
次に、混合液にカンナビノイドの単一成分又は抽出物（１～２０重量％）を加え、４５℃～８５℃で０～２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップとを含む。
次に、混合液にカンナビノイドの単一成分又は抽出物（１～２０重量％）を加え、４５℃～８５℃で０～２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップとを含む。
【0064】
本発明の一実施形態では、水溶性複合体溶液の製造方法は、β－シクロデキストリン（０～３重量％）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、メチル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、ポロキサマー（１～４０重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ（１～３重量％）、ＰＥＧ－ＰＣＬ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ（１～２重量％）、ＥＤＴＡ－２Ｎａ（０～１重量％）、チオ硫酸ナトリウム（０～１重量％）、マンニトール（０～１重量％）、クエン酸（０～２重量％）のうちの１種又は複数種をこれらに対して１～６倍の水に加えて溶解させるステップと、
次に、混合液にＣＢＤ（１～２０重量％）を加え、４５℃～８５℃で０～２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
次に、混合液にＣＢＤ（１～２０重量％）を加え、４５℃～８５℃で０～２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
【0065】
本発明の一実施形態では、水溶性複合体溶液の製造方法は、β－シクロデキストリン（０～３重量％）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、メチル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、ポロキサマー（１～４０重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ（１～３重量％）、ＰＥＧ－ＰＣＬ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ（１～２重量％）、ＥＤＴＡ－２Ｎａ（０～１重量％）、チオ硫酸ナトリウム（０～１重量％）、マンニトール（０～１重量％）、クエン酸（０～２重量％）のうちの１種又は複数種をこれらに対して１～６倍の水に加えて溶解させるステップと、
次に、混合液にカンナビノイドの単一成分又は抽出物エタノール溶液（１～２０重量％）を加え、常温で１～２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
次に、混合液にカンナビノイドの単一成分又は抽出物エタノール溶液（１～２０重量％）を加え、常温で１～２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
【0066】
本発明の一実施形態では、水溶性複合体溶液の製造方法は、β－シクロデキストリン（０～３重量％）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、メチル－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン（１～４０重量％）、ポロキサマー（１～４０重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ（１～３重量％）、ＰＥＧ－ＰＣＬ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ（１～２重量％）、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ（１～２重量％）、ＥＤＴＡ－２Ｎａ（０～１重量％）、チオ硫酸ナトリウム（０～１重量％）、マンニトール（０～１重量％）、クエン酸（０～２重量％）のうちの１種又は複数種をこれらに対して１～６倍の水に加えて溶解させるステップと、
次に、混合液にＣＢＤエタノール溶液（１～２０重量％）を加え、常温で１～２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
次に、混合液にＣＢＤエタノール溶液（１～２０重量％）を加え、常温で１～２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とするステップと、を含む。
【0067】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド固体粒子の製造方法は、前記の水溶性複合体溶液を凍結乾燥箱に入れて、－４０℃で０．５～３ｈ凍結し、真空度を１～１００Ｐａに制御し、一次乾燥温度を－２０～１０℃にして１～３６ｈ乾燥し、二次乾燥温度を１０℃～３０℃にして１～２４ｈ乾燥し、乾燥後の材料を１－５＃ふるいにかけて整粒するステップを含む。
【0068】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド固体粒子の製造方法は、前記の水溶性複合体溶液を減圧乾燥箱に入れて、温度２０～５０℃、真空度≦０．０８Ｍｐａ以下で１～４８ｈ乾燥し、乾燥後の材料を１－５＃ふるいにかけて整粒するステップを含む。
【0069】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド粉末吸入剤の製造方法は、前記のカンナビノイド固体粒子をボールミルで１０ｕｍ以下に直接粉砕し、カンナビノイド霧化吸入粉末を製造するステップと、カンナビノイド霧化吸入粉末を２＃～００＃カプセルやベシクルに詰め、タンクに保管して、粉末吸入投与に直接用いるステップと、を含む。
【0070】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド口腔内崩壊錠の製造方法は、前記のカンナビノイド霧化吸入粉末（１～９０重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１～８０重量％）、マンニトール（０～８０重量％）、微結晶性セルロース（０～８０重量％）、アルファー化デンプン（０～８０重量％）、アエロジル（０～１０重量％）、ステアリン酸マグネシウム（０～１０重量％）を均一に混合した後に直接打錠し、１錠重量０．５ｇの崩壊錠を得るステップを含む。
【0071】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド口腔内崩壊錠の製造方法は、前記のカンナビノイド霧化吸入粉末（１～９０重量％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１～８０重量％）、マンニトール（０～８０重量％）、微結晶性セルロース（０～８０重量％）、アルファー化デンプン（０～８０重量％）、アエロジル（０～１０重量％）、ステアリン酸マグネシウム（０～１０重量％）を湿法造粒して粒子にし、プレスして１錠重量０．５ｇの崩壊錠を得るステップを含む。
【0072】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド発泡錠の製造方法は、ＤＬ酒石酸（０～２０重量％）、クエン酸（０～３５重量％）、マンニトール（０～３重量％）、ラクトース（０～１重量％）、塩化ナトリウム（０～２重量％）、スクロース（０～１重量％）、ポリエチレングリコール（０～１５重量％）を流動床又は湿法造粒により粒子１にするステップと、重炭酸ナトリウム（０～１重量％）、アスパルテーム（０～１重量％）、ラクトース（０～１重量％）、キシリトール（０～３重量％）、エッセンス（０～３重量％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（０～１重量％）、ポリエチレングリコール（０～１５重量％）を流動床又は湿法造粒により粒子２にし、粒子１、粒子２、前記のカンナビノイド固体粒子（１～１５重量％）、ロイシン（０～１重量％）、エッセンス（０～２重量％）、カロチン（０～２重量％）、ビタミンＣ（０～１０重量％）を均一に混合した後、１錠重量が０．１～１０ｇに制御された発泡錠にプレスするステップを含む。
【0073】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド発泡錠の製造方法は、ＤＬ酒石酸（０～２０重量％）、クエン酸（０～３５重量％）、マンニトール（０～３重量％）、ラクトース（０～１重量％）、塩化ナトリウム（０～２重量％）、スクロース（０～１重量％）、重炭酸ナトリウム（０～１重量％）、アスパルテーム（０～１重量％）、キシリトール（０～３重量％）、エッセンス（０～３重量％）、ポリエチレングリコール（０～１５重量％）、前記のカンナビノイド固体粒子（１～１５重量％）、ロイシン（０～１重量％）、カロチン（０～２重量％）、ビタミンＣ（０～１０重量％）を均一に混合した後、１錠重量が０．１～１０ｇに制御された発泡錠にプレスするステップを含む。
【0074】
本発明の一実施形態では、カンナビノイド腸溶性カプセルの製造方法は、空白素粒子をコーティングパン内に入れて、前記のカンナビノイド固体粒子（１～２０重量％）、ヒプロメロース（１～２５重量％）、架橋ポリビニルピロリドン（１～２５重量％）を溶解させ、溶液を空白素粒子にスプレーし、３５℃～５５℃で０～１２ｈ乾燥するステップと、ヒプロメロース（０～２５重量％）、マンニトール（０～１２重量％）に水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、３５℃～５５℃で０～１２ｈ乾燥するステップと、ヒプロメロース（０～２５重量％）、ジアセチル化モノグリセリド（０～５重量％）、タルカムパウダ（０～１重量％）に水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、３５℃～５５℃で０～１２ｈ乾燥するステップと、アクリル酸樹脂（０～１５重量％）に水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、３５℃～５５℃で０～１２ｈ乾燥するステップと、タルカムパウダ（０～１重量％）を加えて、カプセルに詰めるステップと、を含む。
【0075】
本発明はこれを必要とする受検者に本発明の上記の水溶性カンナビノイド製剤の有効量を投与するステップを含む疾患の予防及び／又は治療方法をさらに提供する。
【0076】
具体的には、上記の方法において、水溶性カンナビノイド製剤は本発明の上記の定義を有する。
【0077】
具体的には、上記の方法において、前記疾患は上記の水溶性カンナビノイド製剤中のカンナビノイドの適応症、例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛）、炎症（例えば、皮膚炎）、腫瘍（例えば、神経膠腫、白血病、前立腺癌など）、肝損傷（例えば、虚血型肝損傷、慢性アルコール中毒による肝損傷）、神経系疾患（例えば、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病など）などである（例えば、「郭蓉、陳▲せん▼、郭鴻彦．テトラヒドロカンナビノールとカンナビジオールの薬理研究の進展．天然産物の研究と開発、２０１７、２９：４４９－１４５３．」を参照）。
【0078】
具体的には、上記の受検者は哺乳動物、特にヒトである。
【0079】
具体的には、上記の水溶性カンナビノイド製剤の有効量は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状況、栄養状況、服用時間、代謝速度、病症の重症度及び診療医師の主観的判断などを含む多くの要素に依存する。
【0080】
本発明は、本発明の上記の水溶性カンナビノイド製剤を含むサプリメントをさらに提供する。
【0081】
本発明は、これを必要とする受検者に上記のサプリメントの有効量を投与するステップを含む、免疫力を高め、酸化を防止する方法をさらに提供する。
【0082】
本発明に係る水溶性カンナビノイド製剤は、有効成分の包含率及び移動率が高く、薬物担持量が高く、安定性が高く、新しい常温自己組織化技術を用いることにより活性成分であるカンナビノイドの高温により分解や変色を避け、活性成分のバイオアベイラビリティが高く、１回の服用量を減少させることができる。特に粉末吸入剤は、薬物担持量が高く（１０％以上）、安定性が高く（有効期間：２～３年間）、生体外沈着率が高く（排出速度は９５％、有効沈着率は４５％）、吸入すると効き目が早く、長続きして安定的な血中濃度を確保できる。
【発明を実施するための形態】
【0083】
特に断らない限り、本発明に使用される全ての科学的用語及び技術的用語は本発明の当業者が通常理解するものと同じ意味を有し、本発明に記載の以下の縮合に対応する物質は以下のとおりである。
ＣＢＤＶ カンナビジバロール
ＣＢＤ カンナビジオール
ＣＢＧ カンナビゲロール
ＣＢＮ カンナビノール
ＣＢＣ カンナビクロメン
ＣＢＤＢ 4-butyl-5′-methyl-2′-(prop-1-en-2-yl)-1′,2′, 3′,4′-tetrahydro-(1,1′-biphenyl)-2,6-diol, Cannabidibutol
ＣＢＥ 大カンナビエルソイン（ｃａｎｎａｂｉｅｌｓｏｉｎ）
ＣＢＬ カンナビジシクロール
ＣＢＮＤ デヒドロカンナビジオール
ＴＰＧＳ ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ポロキサマー
ＰＥＧ－ＰＡＡ ポリエチレングリコール－ポリアクリル酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＡＳＰ ポリエチレングリコール－ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＬＡＧ ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＣＬ ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体
ＳＦＤ 噴霧凍結乾燥
ＣＤ シクロデキストリン
β－ＣＤ β－シクロデキストリン
ＨＰ－β－ＣＤ ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
Ｍｅｔｈｙｌ－β－ＣＤ メチル－β－シクロデキストリン
Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ－β－ＣＤ プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン
ＥＤＴＡ－２Ｎａ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
ＣＢＤＶ カンナビジバロール
ＣＢＤ カンナビジオール
ＣＢＧ カンナビゲロール
ＣＢＮ カンナビノール
ＣＢＣ カンナビクロメン
ＣＢＤＢ 4-butyl-5′-methyl-2′-(prop-1-en-2-yl)-1′,2′, 3′,4′-tetrahydro-(1,1′-biphenyl)-2,6-diol, Cannabidibutol
ＣＢＥ 大カンナビエルソイン（ｃａｎｎａｂｉｅｌｓｏｉｎ）
ＣＢＬ カンナビジシクロール
ＣＢＮＤ デヒドロカンナビジオール
ＴＰＧＳ ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ポロキサマー
ＰＥＧ－ＰＡＡ ポリエチレングリコール－ポリアクリル酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＡＳＰ ポリエチレングリコール－ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＬＡＧ ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）ブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＣＬ ポリエチレングリコール－ポリカプロラクトンブロック共重合体
ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ ポリエチレングリコール－ポリ乳酸ブロック共重合体
ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ ポリエチレングリコール－ポリスチレンブロック共重合体
ＳＦＤ 噴霧凍結乾燥
ＣＤ シクロデキストリン
β－ＣＤ β－シクロデキストリン
ＨＰ－β－ＣＤ ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
Ｍｅｔｈｙｌ－β－ＣＤ メチル－β－シクロデキストリン
Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ－β－ＣＤ プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン
ＥＤＴＡ－２Ｎａ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
【0084】
本発明では、「カンナビノイド」という用語とは、大麻植物に特有の、アルキル基とモノテルペン基分子構造を含有する二次代謝産物で、例えば、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ、ＣＢＮＤなど（例えば、「陳▲せん▼、楊明、郭鴻彦．大麻植物中のカンナビノイド成分の研究の発展、植物学報、２０１１、４６（２）：１９７－２０５」に記載）である。
【0085】
本発明では、ＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＮ、ＣＢＤＢ、ＣＢＥ、ＣＢＬ及びＣＢＮＤの純品とは、上記の化合物の純物質製品、特に対応する市販品であり、ここでは、化合物の純度は少なくとも９９．５％以上、特に９９．９％以上（残量は不純物）である。
【0086】
本発明では、前記大麻は産業用大麻であり、前記産業用大麻とは、テトラヒドロカンナビノールの含有量が０．３％未満である大麻である。本発明では、産業用大麻の入手、加工や研究は法律により承認された。
【0087】
以下、本発明の実施例を参照して、本発明の技術的手段を明確かつ完全に説明するが、明らかに、説明された実施例は本発明の実施例の一部に過ぎず、すべての実施例ではない。当業者であれば、本発明の実施例を基にして創造的な努力をせずに得た他の全ての実施例は本発明の特許範囲に属する。
実施例１：水溶性複合体溶液の製造
実施例１：水溶性複合体溶液の製造
【0088】
１、水溶性複合体溶液の具体的な処方を表１に示す。
表１ 水溶性複合体溶液の処方表
２、製造プロセス
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
処方１～６の配合比で材料を投入して、水溶性複合体溶液を具体的に以下のように製造した。
ａ、溶解：β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン、ポロキサマー、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ、ＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、チオ硫酸ナトリウム、マンニトール、クエン酸のうちの１種又は複数種をこれらに対して３倍の水に加えて溶解させた。
ｂ、混合溶解：カンナビジオール（ＣＢＤ）を加え、８５℃で２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とした。
上記の製造プロセスで得られた水溶性複合体溶液の品質比較を表２に示す。
表２ 水溶性複合体溶液の品質比較
（注：有効成分の包接率とは、ＣＢＤの精製水中の検出量とメタノール中の検出量との百分率を指し、有効成分の移動率とは、ＣＢＤの実際検出量と添加量との百分率を指す。）
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
処方１～６の配合比で材料を投入して、水溶性複合体溶液を具体的に以下のように製造した。
ａ、溶解：β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン、ポロキサマー、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ、ＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、チオ硫酸ナトリウム、マンニトール、クエン酸のうちの１種又は複数種をこれらに対して３倍の水に加えて溶解させた。
ｂ、混合溶解：カンナビジオール（ＣＢＤ）エタノール溶液を加え、常温で２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とした。
上記の製造プロセスで得られた水溶性複合体溶液の品質比較を表３に示す。
表３ 水溶性複合体溶液の品質比較
表２及び表３の結果から分かるように、処方が同じである場合、第２プロセスと比べて、第１プロセスでは、有効成分の包接率及び移動率はほぼ同じが、加熱条件では包接時間が短縮された。
実施例２：カンナビノイド固体粒子の製造
表１ 水溶性複合体溶液の処方表
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
処方１～６の配合比で材料を投入して、水溶性複合体溶液を具体的に以下のように製造した。
ａ、溶解：β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン、ポロキサマー、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ、ＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、チオ硫酸ナトリウム、マンニトール、クエン酸のうちの１種又は複数種をこれらに対して３倍の水に加えて溶解させた。
ｂ、混合溶解：カンナビジオール（ＣＢＤ）を加え、８５℃で２ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とした。
上記の製造プロセスで得られた水溶性複合体溶液の品質比較を表２に示す。
表２ 水溶性複合体溶液の品質比較
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
処方１～６の配合比で材料を投入して、水溶性複合体溶液を具体的に以下のように製造した。
ａ、溶解：β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、プロピレンオキシド－β－シクロデキストリン、ポロキサマー、ＰＥＧ－ＰＬＡＧ、ＰＥＧ－ＰＣＬ、ＰＥＧ－ＰＬＡ／ＰＴＸ、ＰＥＧ－ｂ－ＰＳ、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、チオ硫酸ナトリウム、マンニトール、クエン酸のうちの１種又は複数種をこれらに対して３倍の水に加えて溶解させた。
ｂ、混合溶解：カンナビジオール（ＣＢＤ）エタノール溶液を加え、常温で２４ｈ撹拌して、粒子径５００ｎｍ未満の澄明な水溶性複合体溶液とした。
上記の製造プロセスで得られた水溶性複合体溶液の品質比較を表３に示す。
表３ 水溶性複合体溶液の品質比較
実施例２：カンナビノイド固体粒子の製造
【0089】
実施例１で得られた水溶性複合体溶液を乾燥して、水溶性カンナビノイド固体粒子を得た。前記の乾燥は凍結乾燥又は減圧乾燥である。
１、凍結乾燥プロセス：実施例１における水溶性複合体溶液を凍結乾燥箱内に入れて、－４０℃で３ｈ凍結し、真空度１００Ｐａ、一次乾燥温度１０℃で３６ｈ乾燥し、二次乾燥温度３０℃で２４ｈ乾燥し、乾燥後の材料を５＃ふるいにかけて整粒した。
２、減圧乾燥プロセス：実施例１における水溶性複合体溶液を減圧乾燥箱内に入れて、温度５０℃、真空度０．０４Ｍｐａで４８ｈ乾燥し、乾燥後の材料を５＃ふるいにかけて整粒した。
凍結乾燥プロセスと減圧乾燥プロセスの比較を表４に示す。
表４ 凍結乾燥プロセスと減圧乾燥プロセスの比較
表４の結果から分かるように、減圧乾燥プロセスと凍結乾燥プロセスで製造された粒子は性状や溶解度が一致し、減圧乾燥の場合は、コストが低い。
実施例３：カンナビノイド粉末吸入剤の製造
１、凍結乾燥プロセス：実施例１における水溶性複合体溶液を凍結乾燥箱内に入れて、－４０℃で３ｈ凍結し、真空度１００Ｐａ、一次乾燥温度１０℃で３６ｈ乾燥し、二次乾燥温度３０℃で２４ｈ乾燥し、乾燥後の材料を５＃ふるいにかけて整粒した。
２、減圧乾燥プロセス：実施例１における水溶性複合体溶液を減圧乾燥箱内に入れて、温度５０℃、真空度０．０４Ｍｐａで４８ｈ乾燥し、乾燥後の材料を５＃ふるいにかけて整粒した。
凍結乾燥プロセスと減圧乾燥プロセスの比較を表４に示す。
表４ 凍結乾燥プロセスと減圧乾燥プロセスの比較
実施例３：カンナビノイド粉末吸入剤の製造
【0090】
１、微粉化
実施例２において減圧乾燥法により製造された水溶性カンナビノイド固体粒子をボールミルで１０ｕｍ以下に直接粉砕し、霧化吸入粉末を製造した。
２、詰め
霧化吸入粉末を２＃～００＃カプセルやベシクルに詰めて、タンクに保管して、粉末吸入投与に直接用いた。
カンナビノイド粉末吸入剤の品質検討を表５に示す。
表５ カンナビノイド粉末吸入剤の品質検討
カンナビノイド固体粒子を直接微粉化して吸入粉末を製造する場合、プロセスが簡単であり、制御可能であり、コストが低い。製造されたカンナビノイド吸入粉末はてんかん、うつ、慢性疼痛などの疾患に有用であり、効き目が早く、肝初回通過効果がなく、胃腸刺激や分解作用がない。
実施例４：カンナビノイド発泡錠の製造
実施例２において減圧乾燥法により製造された水溶性カンナビノイド固体粒子をボールミルで１０ｕｍ以下に直接粉砕し、霧化吸入粉末を製造した。
２、詰め
霧化吸入粉末を２＃～００＃カプセルやベシクルに詰めて、タンクに保管して、粉末吸入投与に直接用いた。
カンナビノイド粉末吸入剤の品質検討を表５に示す。
表５ カンナビノイド粉末吸入剤の品質検討
実施例４：カンナビノイド発泡錠の製造
【0091】
１、処方：カンナビノイド固体粒子（実施例２で製造された）、ＤＬ酒石酸、クエン酸、重炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、アスパルテーム、キシリトール、ポリエチレングリコール、ロイシン、エッセンス、塩化ナトリウム、スクロース。
表６ カンナビノイド発泡錠の処方表
規格：１錠重量１ｇ
２、製造プロセス
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
表６の処方に従って、ＤＬ酒石酸、クエン酸、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、スクロース、ポリエチレングリコールを流動床又は湿法造粒により粒子１にした。重炭酸ナトリウム、アスパルテーム、ラクトース、キシリトール、エッセンス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコールを流動床又は湿法造粒により粒子２にし、粒子１、粒子２、カンナビノイド固体粒子、ロイシン、エッセンス、カロチン、ビタミンＣを均一に混合した後、１錠重量が１ｇに制御された発泡錠にプレスした。
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
表６の処方に従って、カンナビノイド固体粒子、ＤＬ酒石酸、クエン酸、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、スクロース、重炭酸ナトリウム、アスパルテーム、ラクトース、キシリトール、エッセンス、ポリエチレングリコール、ロイシン、エッセンス、カロチン、ビタミンＣを直接均一に混合し、１錠重量が１ｇに制御された発泡錠にプレスした。
各処方の発泡錠の品質の比較検討を表７に示す。
表７ 各処方の発泡錠の品質の比較検討
表７の結果から分かるように、複数種の薬物担持処方による発泡錠は、すべて発泡錠品質基準を満たし、水に速く溶解し、使用や持ち運びが容易であり、カンナビノイド固体粒子の溶解速度を速め、発泡後のカンナビノイド溶液をそのまま服用することができ、バイオアベイラビリティが高く、臨床治療の効果を高めることができる。
カンナビノイド発泡錠は、発泡錠が水に速く溶解し、使用や持ち運びが容易であり、カンナビノイド固体粉末の溶解速度を速めるという利点がある。
実施例５：カンナビノイド腸溶性カプセルの製造
表６ カンナビノイド発泡錠の処方表
２、製造プロセス
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
表６の処方に従って、ＤＬ酒石酸、クエン酸、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、スクロース、ポリエチレングリコールを流動床又は湿法造粒により粒子１にした。重炭酸ナトリウム、アスパルテーム、ラクトース、キシリトール、エッセンス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコールを流動床又は湿法造粒により粒子２にし、粒子１、粒子２、カンナビノイド固体粒子、ロイシン、エッセンス、カロチン、ビタミンＣを均一に混合した後、１錠重量が１ｇに制御された発泡錠にプレスした。
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
表６の処方に従って、カンナビノイド固体粒子、ＤＬ酒石酸、クエン酸、マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム、スクロース、重炭酸ナトリウム、アスパルテーム、ラクトース、キシリトール、エッセンス、ポリエチレングリコール、ロイシン、エッセンス、カロチン、ビタミンＣを直接均一に混合し、１錠重量が１ｇに制御された発泡錠にプレスした。
各処方の発泡錠の品質の比較検討を表７に示す。
表７ 各処方の発泡錠の品質の比較検討
カンナビノイド発泡錠は、発泡錠が水に速く溶解し、使用や持ち運びが容易であり、カンナビノイド固体粉末の溶解速度を速めるという利点がある。
実施例５：カンナビノイド腸溶性カプセルの製造
【0092】
１、処方
カンナビノイド固体粒子（実施例２で製造された）、マンニトール、ヒプロメロース、架橋ポリビニルピロリドン、アクリル酸樹脂、ジアセチル化モノグリセリド、タルカムパウダ。具体的な処方を表８に示す。
表８ カンナビノイド腸溶性カプセルの処方表
２、プロセス（表８の処方）
ａ、主薬担持：空白素粒子をコーティングパン内に入れて、カンナビノイド固体粒子、ヒプロメロースを溶解し、溶液を空白素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｂ、保護性コーティング：ヒプロメロース、マンニトールに水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｃ、凝集コーティング：ヒプロメロース、ジアセチル化モノグリセリド、タルカムパウダに水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｄ、腸溶性コーティング：アクリル酸樹脂に水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｅ、詰め：タルカムパウダを加えて、カプセルに詰めた。
各カンナビノイド腸溶性カプセルの品質の比較検討を表９に示す。
表９ カンナビノイド腸溶性カプセルの品質の比較
表９の結果から分かるように、カンナビノイド徐放カプセルについて、処方を比較した結果、詰め量の差、溶出度、安定性のいずれも要件を満たす。カンナビノイドは腸内で緩やかに放出され、血液に入った後、ミセル及びシクロデキストリンに包接されたカンナビノイド水溶性複合体はカンナビノイドを緩やかに放出し、これにより、生体内でカンナビノイドの血中濃度が持続的かつ安定的に維持され、慢性疼痛に対して効果が長続きする。
カンナビノイド腸溶性カプセルは、標的に放出することができ、胃粘膜を保護するとともに、カンナビノイドを腸内で緩やかに放出し、カンナビノイドが血液に入った後、ミセル及びシクロデキストリン複合体としてのカンナビノイドはカンナビノイドを緩やかに放出し、これにより、生体内でカンナビノイドの血中濃度が持続的かつ安定的に維持され、慢性疼痛に対して効果が長続きする。
実施例６：カンナビノイド口腔内崩壊錠の製造
カンナビノイド固体粒子（実施例２で製造された）、マンニトール、ヒプロメロース、架橋ポリビニルピロリドン、アクリル酸樹脂、ジアセチル化モノグリセリド、タルカムパウダ。具体的な処方を表８に示す。
表８ カンナビノイド腸溶性カプセルの処方表
ａ、主薬担持：空白素粒子をコーティングパン内に入れて、カンナビノイド固体粒子、ヒプロメロースを溶解し、溶液を空白素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｂ、保護性コーティング：ヒプロメロース、マンニトールに水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｃ、凝集コーティング：ヒプロメロース、ジアセチル化モノグリセリド、タルカムパウダに水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｄ、腸溶性コーティング：アクリル酸樹脂に水を加えて均一に撹拌し、溶液を薬物含有素粒子にスプレーし、５５℃で１２ｈ乾燥させた。
ｅ、詰め：タルカムパウダを加えて、カプセルに詰めた。
各カンナビノイド腸溶性カプセルの品質の比較検討を表９に示す。
表９ カンナビノイド腸溶性カプセルの品質の比較
カンナビノイド腸溶性カプセルは、標的に放出することができ、胃粘膜を保護するとともに、カンナビノイドを腸内で緩やかに放出し、カンナビノイドが血液に入った後、ミセル及びシクロデキストリン複合体としてのカンナビノイドはカンナビノイドを緩やかに放出し、これにより、生体内でカンナビノイドの血中濃度が持続的かつ安定的に維持され、慢性疼痛に対して効果が長続きする。
実施例６：カンナビノイド口腔内崩壊錠の製造
【0093】
１、処方
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）（１～９０％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１～８０％）、マンニトール（０～８０％）、微結晶性セルロース（０～８０％）、アルファー化デンプン（０～８０％）、アエロジル（０～１０％）、ステアリン酸マグネシウム（０～１０％）
具体的な処方を表１０に示す。
表１０ カンナビノイド口腔内崩壊錠の処方表
２、製造プロセス（表１０の処方）
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、アエロジル、ステアリン酸マグネシウムを処方の割合で均一に混合した後に直接打錠し、１錠重量０．５ｇの崩壊錠を得た。
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、アエロジル、ステアリン酸マグネシウムを必要に応じてさらに湿法造粒して粒子にし、１錠重量０．５ｇの崩壊錠にプレスした。
各処方の速放錠の品質の比較検討を表１１に示す。
表１１ カンナビノイド口腔内崩壊錠の品質比較
表１１の結果から分かるように、処方による口腔内崩壊錠の性状については、１錠重量の差、崩壊時間制限、１錠重量の差、安定性はすべて要件を満たす。口腔内崩壊錠は唾液に速く溶解したり、口腔内で速く崩壊したりすることができ、腫瘍患者、子供、高齢者、寝たきりや重度の障害者に最適である。
カンナビノイド口腔内崩壊錠は唾液に速く溶解したり、口腔内で速く崩壊したりすることができ、腫瘍患者、子供、高齢者、寝たきりや重度の障害者に最適である。
実施例７：実験の結果
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）（１～９０％）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１～８０％）、マンニトール（０～８０％）、微結晶性セルロース（０～８０％）、アルファー化デンプン（０～８０％）、アエロジル（０～１０％）、ステアリン酸マグネシウム（０～１０％）
具体的な処方を表１０に示す。
表１０ カンナビノイド口腔内崩壊錠の処方表
（１）第１製造プロセス（プロセス１）
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、アエロジル、ステアリン酸マグネシウムを処方の割合で均一に混合した後に直接打錠し、１錠重量０．５ｇの崩壊錠を得た。
（２）第２製造プロセス（プロセス２）
カンナビノイド吸入粉末（実施例３で製造された）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、アエロジル、ステアリン酸マグネシウムを必要に応じてさらに湿法造粒して粒子にし、１錠重量０．５ｇの崩壊錠にプレスした。
各処方の速放錠の品質の比較検討を表１１に示す。
表１１ カンナビノイド口腔内崩壊錠の品質比較
カンナビノイド口腔内崩壊錠は唾液に速く溶解したり、口腔内で速く崩壊したりすることができ、腫瘍患者、子供、高齢者、寝たきりや重度の障害者に最適である。
実施例７：実験の結果
【0094】
実施例に係る水溶性カンナビノイド製剤は、有効成分の包含率及び移動率が高く、薬物担持量が高く、安定性が高く、新しい常温自己組織化技術を用いることにより活性成分であるカンナビノイドの高温により分解や変色を避け、活性成分のバイオアベイラビリティが高く、１回の服用量を減少させることができる。特に粉末吸入剤は、薬物担持量が高く（１０％以上）、安定性が高く（有効期間：２～３年間）、生体外沈着率が高く（排出速度は９５％、有効沈着率は４５％）、吸入すると効き目が早く、長続きして安定的な血中濃度を確保できる。
【0095】
以上は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を制限するものではなく、本発明の趣旨及び原則を逸脱せずに行われるすべての修正及び同等置換などは本発明の特許範囲に属する。
【国際調査報告】