特表 2024-500632 アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(54)【発明の名称】アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20231227BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20231227BHJP

   C07D 213/89 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4545

A61P3/00

C07D213/89

A61K9/48

A61K47/38

A61K47/02

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023530749

(86)(22)【出願日】2021-11-19

(85)【翻訳文提出日】2023-07-14

(86)【国際出願番号】 EP2021082294

(87)【国際公開番号】W WO2022106614

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/115,749

(32)【優先日】2020-11-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】20209467.8

(32)【優先日】2020-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】63/211,809

(32)【優先日】2021-06-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523186818

【氏名又は名称】ゼブラ デンマーク エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ヂェ

(72)【発明者】

【氏名】リード，マーク

(72)【発明者】

【氏名】カーステンセン，エリザベス，ヴァン

(72)【発明者】

【氏名】ポッペ，マルコ

(72)【発明者】

【氏名】ペルツ，アンドレアス

【テーマコード（参考）】

4C055

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA17

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA32

4C055DA01

4C055FA01

4C055FA11

4C055FA42

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD29U

4C076DD41C

4C076EE31A

4C076EE32

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZC33

(57)【要約】

本開示は、アリモクロモル、アリモクロモルクエン酸塩、及びその重要な中間体、例えば、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスに関する。本開示はさらに、高純度アリモクロモルクエン酸塩の調製プロセス及びその使用方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも９４％の鏡像体過剰率（ｅｅ）のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む医薬組成物。

【請求項2】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも９５％である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも９６％である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも９７％である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも９８％である、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

以下を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物：
ａ）少なくとも９４％のｅｅのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、例えば、少なくとも９５％のｅｅ、例えば、少なくとも９６％のｅｅ、例えば、少なくとも９７％のｅｅ、例えば、少なくとも９８％のｅｅ、及び
ｂ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

以下を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物：
ａ）少なくとも９４％のｅｅのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、例えば、少なくとも９５％のｅｅ、例えば、少なくとも９６％のｅｅ、例えば、少なくとも９７％のｅｅ、例えば、少なくとも９８％のｅｅ、
ｂ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｃ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【請求項8】

前記組成物の純度が、ＨＰＬＣで測定して、９９．０％以上のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ～約２０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５．０μｍ～約６０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０．０μｍ～約１３０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

以下を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

以下を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に定義される医薬組成物、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、経口製剤。

【請求項15】

カプセルを含む、請求項１４に記載の経口製剤。

【請求項16】

増量剤を含む、請求項１４～１５のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項17】

滑沢剤を含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項18】

前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、及び任意に１つ以上の着色剤を含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項19】

前記増量剤が、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項20】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項21】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項22】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で存在する、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項23】

約２０％または約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項24】

約２６．３％または約５２．６％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項25】

約４０％～約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項26】

約７３．２％または約４６．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項27】

約０．０％～約１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４～２６のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項28】

約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項29】

請求項１～１３のいずれか１項に定義される医薬組成物、及び医薬的に許容される担体または賦形剤の単位剤形。

【請求項30】

Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む、請求項２９に記載の単位剤形。

【請求項31】

Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む、請求項２９～３０のいずれか１項に記載の単位剤形、または請求項１４～２８のいずれか１項に記載の経口製剤。

【請求項32】

請求項２９～３１のいずれか１項に記載の単位剤形及び投与説明書を含むキット。

【請求項33】

さらに、処方情報及び／または複数の単位用量を含む、請求項３２に記載のキット。

【請求項34】

ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法であって、前記対象が、治療有効量の請求項１～３１のいずれか１項に定義される医薬組成物、経口製剤、または単位用量を投与される、前記方法。

【請求項35】

ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための請求項１～３１のいずれか１項に定義される医薬組成物、経口製剤、または単位用量。

【請求項36】

ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１～３１のいずれか１項に定義される医薬組成物、経口製剤、または単位用量の使用。

【請求項37】

ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための請求項１～３１のいずれか１項に定義される医薬組成物、経口製剤、または単位用量の使用。

【請求項38】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、１日３回投与される、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項39】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象に投与される、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項40】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量４７ｍｇで投与される、請求項３９に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項41】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量７５ｍｇで投与される、請求項３９に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項42】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する対象に投与される、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項43】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量６２ｍｇで投与される、請求項４２に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項44】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１００ｍｇで投与される、請求項４２に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項45】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する対象に投与される、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項46】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量９３ｍｇで投与される、請求項４５に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項47】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１５０ｍｇで投与される、請求項４５に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項48】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約５５ｋｇ超を有する対象に投与される、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項49】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１２４ｍｇで投与される、請求項４８に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項50】

前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量２００ｍｇで投与される、請求項４８に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項51】

前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも約８５％が、溶液に約１５分で溶解する、請求項３４～５０のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項52】

前記カプセル成分が、液体として経口投与するための液体と混合される、請求項３４～５１のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項53】

単回投与後の前記組成物の幾何平均Ｃ_ｍａｘが、Ｃ_ｍａｘ１７４９（ＣＶ４９％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、請求項３４～５２のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項54】

単回投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間}が、ＡＵＣ_{０－８時間}５３１７（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、請求項３４～５２のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項55】

単回投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－無限大}が、ＡＵＣ_{０－無限大}６３３１（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、請求項３４～５２のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項56】

投与後の前記組成物の幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}２０９０（ＣＶ２３％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、請求項３４～５２のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項57】

投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}７２０７（ＣＶ１９％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、請求項３４～５２のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項58】

前記Ｎ－［（２Ｒ，Ｚ）－２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジル）プロポキシ］ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド，１－オキシドシトレートが、血漿中で測定される、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項59】

前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５３３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３６８～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項60】

前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９１６ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９２４～４４３６ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項61】

前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５９３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３９５～８７８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項62】

前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３０４３ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９３８～４７６３ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項63】

前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６７９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４５０～１０２４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項64】

前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１４９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０１０～４８５５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項65】

前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７４３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４７９～７４３ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項66】

前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１８２ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５７～４９２１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項67】

Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの曝露が、単回経口投与後、約３１ｍｇから約４９６ｍｇへと用量に比例して増加し、Ｃ_ｍａｘの比例係数の推定値（９０％ＣＩ）が、１，１４９（１，０７～１，２０）であり、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の場合は、１，０２７（０，９８～１，０８）である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項68】

前記投与後の全体のｔ_ｍａｘ中央値が、０．２５～３．０時間である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項69】

前記投与後のｔ_ｍａｘ中央値が、約０．５時間である、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【請求項70】

約２０℃～約２５℃で少なくとも２４か月の保存可能期間を有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量。

【請求項71】

ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量。

【請求項72】

ＯＲＺＹ－０１、

【化1】

の調製プロセスであって、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化2】

を、容器内で、式（ＩＩ）の化合物、

【化3】

と、第一の溶媒中、第一の温度で２時間超混合して中間体を得ること、その後、
ステップ１Ｂ）前記中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ること
を含み、それによりＯＲＺＹ－０１が得られる、前記プロセス。

【請求項73】

ＯＲＺＹ－０１、

【化4】

の調製プロセスであって、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化5】

を、容器内で、式（ＩＩ）の化合物、

【化6】

と、第一の溶媒中、第一の温度で混合して中間体を得ること、その後、
ステップ１Ｂ）前記中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ること
を含み、それによりＯＲＺＹ－０１が得られる、前記プロセス。

【請求項74】

ステップ１Ｂ）の前に、前記中間体が単離され、任意に精製される、請求項７２～７３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項75】

前記第一の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、請求項７２～７４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項76】

前記第一の溶媒が、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項７２～７５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項77】

前記第一の溶媒が、エタノールと水との混合物である、請求項７２～７６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項78】

ステップ１Ａが、塩基性条件下で、例えば、水酸化物、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって行われる、請求項７２～７７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項79】

前記第二の溶媒が、塩素化炭化水素であるか、または塩素化炭化水素を含む混合物である、請求項７２～７８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項80】

前記第二の溶媒が、ジクロロメタンと水との混合物である、請求項７２～７９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項81】

前記第一の溶媒が、前記第二の溶媒と異なる、請求項７２～８０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項82】

前記第一の温度が、前記溶媒の沸点である、請求項７２～８１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項83】

前記第一の温度が、前記第二の温度より高い、請求項７２～８２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項84】

前記第一の温度が、７０℃～９０℃、例えば、７２℃～８８℃、例えば、７４℃～８６℃、例えば、７６℃～８４℃、例えば、７８℃～８２℃、例えば、８０℃である、請求項７２～８３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項85】

前記第二の温度が、０℃～１５℃、例えば、０℃～１℃、例えば、１℃～２℃、例えば、２℃～３℃、例えば、３℃～４℃、例えば、５℃～６℃、例えば、６℃～７℃、例えば、７℃～８℃、例えば、８℃～９℃、例えば、９℃～１０℃、例えば、１０℃～１１℃、例えば、１１℃～１２℃、例えば、１２℃～１３℃、例えば、１３℃～１４℃、例えば、１４℃～１５℃である、請求項７２～８４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項86】

前記第二の温度が、１時間維持される、請求項７２～８５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項87】

前記式（ＩＩ）の化合物が、モル比１．３：１．０で、前記式（Ｉ）の化合物と混合される、請求項７２～８６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項88】

前記中間体が、ＮａＮＯ_２との反応前に単離されない、請求項７２～８７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項89】

前記中間体を、少なくとも１．２当量のＮａＮＯ_２と反応させる、請求項７２～８８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項90】

前記中間体を、１．２～１．６当量のＮａＮＯ_２と反応させる、請求項７２～８９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項91】

前記第一の溶媒が、少なくとも２．５時間、例えば、３時間以上、例えば、４時間以上、例えば、５時間以上、例えば、６時間以上加熱還流される、請求項７２～９０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項92】

前記第一の溶媒が、７５℃～８５℃で、例えば、８０℃で、少なくとも３．５時間加熱される、請求項７２～９１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項93】

前記第一の溶媒が、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、前記第一の溶媒は、８０℃で少なくとも３時間維持される、請求項７２～９２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項94】

前記第一の溶媒が、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、前記第一の溶媒は、８０℃で少なくとも３時間維持され、前記第二の溶媒が、ジクロロメタンと水との混合物である、請求項７２～９３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項95】

ＯＲＺＹ－０３、

【化7】

の調製プロセスであって、
以下の連続的なステップ：
ａ）ＯＲＺＹ－０１、

【化8】

を、ジベンゾイルＬ－酒石酸（Ｌ－ＤＢＴＡ）と、容器内で、第一のステップ２の溶媒中で混合し、前記第一のステップ２の溶媒を第一のステップ２の温度に加熱し、任意に前記第一のステップ２の溶媒を攪拌するステップ、
ｂ）前記第一のステップ２の溶媒を第二のステップ２の温度に、冷却速度１５Ｋ／ｈ以上で冷却してＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を得るステップであって、前記第一のステップ２の温度は、前記第二のステップ２の温度よりも高いものである前記ステップ、及び
ｃ）前記第一のステップ２の溶媒と前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を分離するステップであって、任意に、前記分離が濾過によるものである前記ステップ、
を含み、それによりＯＲＺＹ－０３が得られる、前記プロセス。

【請求項96】

さらに、
ｄ）前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を、第一の所定の体積の前記第一のステップ２の溶媒で１回以上洗浄するステップを含む、請求項９５に記載のプロセス。

【請求項97】

さらに、
ｅ）前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を減圧下で乾燥するステップを含む、請求項９５～９６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項98】

さらに、ステップｂ）の前にステップａ１）を含み、ここで、前記第一のステップ２の溶媒は、第三のステップ２の温度に冷却され、前記第三のステップ２の温度は、前記第二のステップ２の温度よりも高い、請求項９５～９７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項99】

前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ、１６Ｋ／ｈ、１７Ｋ／ｈ、１８Ｋ／ｈ、１９Ｋ／ｈ、２０Ｋ／ｈ、２１Ｋ／ｈ、２２Ｋ／ｈ、２３Ｋ／ｈ、２４Ｋ／ｈ、２５Ｋ／ｈ、２６Ｋ／ｈ、２７Ｋ／ｈ、２８Ｋ／ｈ、２９Ｋ／ｈ、３０Ｋ／ｈ、３１Ｋ／ｈ、３２Ｋ／ｈ、３３Ｋ／ｈ、３４Ｋ／ｈ、３５Ｋ／ｈ、３６Ｋ／ｈ、３７Ｋ／ｈ、３８Ｋ／ｈ、３９Ｋ／ｈ、４０Ｋ／ｈ、４１Ｋ／ｈ、４２Ｋ／ｈ、４３Ｋ／ｈ、４４Ｋ／ｈ、４５Ｋ／ｈ、４６Ｋ／ｈ、４７Ｋ／ｈ、４８Ｋ／ｈ、４９Ｋ／ｈ、及び５０Ｋ／ｈからなる群から選択される、請求項９５～９８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項100】

前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈ、例えば、１５Ｋ／ｈ～１６Ｋ／ｈ、例えば、１６Ｋ／ｈ～１７Ｋ／ｈ、例えば、１７Ｋ／ｈ～１８Ｋ／ｈ、例えば、１８Ｋ／ｈ～１９Ｋ／ｈ、例えば、１９Ｋ／ｈ～２０Ｋ／ｈ、例えば、２０Ｋ／ｈ～２１Ｋ／ｈ、例えば、２１Ｋ／ｈ～２２Ｋ／ｈ、例えば、２２Ｋ／ｈ～２３Ｋ／ｈ、例えば、２３Ｋ／ｈ～２４Ｋ／ｈ、例えば、２４Ｋ／ｈ～２５Ｋ／ｈ、例えば、２５Ｋ／ｈ～２６Ｋ／ｈ、例えば、２６Ｋ／ｈ～２７Ｋ／ｈ、例えば、２７Ｋ／ｈ～２８Ｋ／ｈ、例えば、２８Ｋ／ｈ～２９Ｋ／ｈ、例えば、２９Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈ、例えば、３０Ｋ／ｈ～３１Ｋ／ｈ、例えば、３１Ｋ／ｈ～３２Ｋ／ｈ、例えば、３２Ｋ／ｈ～３３Ｋ／ｈ、例えば、３３Ｋ／ｈ～３４Ｋ／ｈ、例えば、３４Ｋ／ｈ～３５Ｋ／ｈ、例えば、３５Ｋ／ｈ～３６Ｋ／ｈ、例えば、３６Ｋ／ｈ～３７Ｋ／ｈ、例えば、３７Ｋ／ｈ～３８Ｋ／ｈ、例えば、３８Ｋ／ｈ～３９Ｋ／ｈ、例えば、３９Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈ、例えば、４０Ｋ／ｈ～４１Ｋ／ｈ、例えば、４１Ｋ／ｈ～４２Ｋ／ｈ、例えば、４２Ｋ／ｈ～４３Ｋ／ｈ、例えば、４３Ｋ／ｈ～４４Ｋ／ｈ、例えば、４４Ｋ／ｈ～４５Ｋ／ｈ、例えば、４５Ｋ／ｈ～４６Ｋ／ｈ、例えば、４６Ｋ／ｈ～４７Ｋ／ｈ、例えば、４７Ｋ／ｈ～４８Ｋ／ｈ、例えば、４８Ｋ／ｈ～４９Ｋ／ｈ、例えば、４９Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである、請求項９５～９９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項101】

前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである、請求項９５～１００のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項102】

前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈである、請求項９５～１０１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項103】

前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである、請求項９５～１０２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項104】

前記冷却速度が、１７Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである、請求項９５～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項105】

前記第一のステップ２の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、請求項９５～１０４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項106】

前記第一のステップ２の溶媒が、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項９５～１０５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項107】

前記第一のステップ２の溶媒が、エタノールと水との混合物である、請求項９５～１０６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項108】

前記第一のステップ２の溶媒が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２０．５～２３．５ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２００～２４０ｋｇのＥｔＯＨである、請求項９５～１０７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項109】

前記第一のステップ２の溶媒が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２０ｋｇのＥｔＯＨである、請求項９５～１０８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項110】

前記第一のステップ２の温度が、６０℃～７５℃、例えば、６１℃～７４℃、例えば、６２℃～７３℃、例えば、６３℃～７２℃、例えば、６４℃～７１℃、例えば、６５℃～７０℃、例えば、６５℃である、請求項９５～１０９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項111】

前記第二のステップ２の温度が、１０℃～３０℃、例えば、１１℃～２９℃、例えば、１２℃～２８℃、例えば、１３℃～２７℃、例えば、１４℃～２６℃、例えば、１５℃～２５℃、例えば、２０℃である、請求項９５～１１０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項112】

前記第三のステップ２の温度が、４５℃～６５℃、例えば、４６℃～６４℃、例えば、４７℃～６３℃、例えば、４８℃～６２℃、例えば、４９℃～６１℃、例えば、５０℃～６０℃、例えば、５１℃～５９℃、例えば、５２℃～５８℃、例えば、５３℃～５７℃、例えば、５４℃～５６℃、例えば、５５℃である、請求項９５～１１１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項113】

前記第三のステップ２の温度が、少なくとも３０分間、例えば、少なくとも６０分間維持される、請求項９５～１１２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項114】

ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶が、ステップｂの前に前記容器に添加される、請求項９５～１１３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項115】

前記ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶が、少なくとも９５％のキラル純度を有する、請求項９５～１１４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項116】

前記ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶の質量が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．２～０．８ｋｇ、例えば、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．５５ｋｇである、請求項９５～１１５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項117】

前記第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、３５～５５ｋｇである、請求項９５～１１６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項118】

前記第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、４１～４５ｋｇである、請求項９５～１１７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項119】

ＯＲＺＹ－０５、

【化9】

の調製プロセスであって、
以下のステップ：
ａ）触媒量のクエン酸を、容器に含まれる第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加するステップ、

【化10】

ｂ）前記ステップａ）の混合物の溶媒を、前記第一のステップ３の溶媒から第二のステップ３の溶媒に交換するステップであって、前記第一のステップ３の溶媒が、前記第二のステップ３の溶媒とは異なるものである前記ステップ、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５であるＯＲＺＹ－０４を得るステップ、及び
ｅ）前記ステップｄ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップ
を含む、前記プロセス。

【請求項120】

さらに、以下のステップ：
ｆ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、及び
ｇ）前記ステップａ）で得られた混合物を、前記第一のステップ３の溶媒で抽出し、前記第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液を得るステップ、
を、請求項１１９のステップａ）に従って前記触媒量のクエン酸を、前記第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加する前に含む、請求項１１９に記載のプロセス。

【請求項121】

さらに、前記第一のステップ３の溶媒を、水で１回以上洗浄することを含み、それにより、前記第一のステップ３の溶媒から１つ以上の副生成物が除去される、請求項１１９～１２０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項122】

さらに、前記第一のステップ３の溶媒を、前記第一のステップ３の塩基の添加後に水で１回以上洗浄することを含み、それにより、前記第一のステップ３の溶媒から１つ以上の副生成物が除去される、請求項１１９～１２１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項123】

以下のステップ：
ａ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を前記第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、

【化11】

ｂ）前記ステップａ）で得られた混合物を、前記第一のステップ３の溶媒で抽出するステップ、
ｃ）前記ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）の混合物の溶媒を、前記第一のステップ３の溶媒から前記第二のステップ３の溶媒に交換するステップ、
ｅ）前記ステップｄ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、及び
ｆ）前記ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５（ＯＲＺＹ－０４）を得るステップを含む、請求項１１９～１２２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項124】

前記第一のステップ３の溶媒が、塩素化炭化水素であるか、または塩素化炭化水素を含む混合物である、請求項１１９～１２３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項125】

前記第一のステップ３の溶媒が、ジクロロメタンまたはジクロロエタンであり、好ましくはジクロロメタンである、請求項１１９～１２４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項126】

前記第二のステップ３の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、請求項１１９～１２５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項127】

前記第二のステップ３の溶媒が、メタノール、水、エタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１１９～１２６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項128】

前記第二のステップ３の溶媒が、メタノールである、請求項１１９～１２７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項129】

前記第一のステップ３の塩基が、カーボネートである、請求項１１９～１２８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項130】

前記第一のステップ３の塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３からなる群から選択されるカーボネートである、請求項１１９～１２９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項131】

前記第一のステップ３の塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３である、請求項１１９～１３０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項132】

前記Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液が、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３を含む、請求項１１９～１３１のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項133】

前記ＯＲＺＹ－０３とＫ_２ＣＯ_３との混合物が、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出される、請求項１１９～１３２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項134】

前記溶媒のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨへの交換が、以下のステップを含む、請求項１１９～１３３のいずれか１項に記載のプロセス：
ａ．前記ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留するステップ、
ｂ．前記ステップａ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ、
ｃ．前記ステップｂ）で得られた溶液を部分的に蒸留するステップ、及び
ｄ．前記ステップｃ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ。

【請求項135】

前記ステップａ）及びｃ）で蒸留される量が、少なくとも、前記溶媒交換ステップの前に前記ＯＲＺＹ－０３が溶解されたＣＨ_２Ｃｌ_２の量に相当するものである、請求項１３４に記載のプロセス。

【請求項136】

さらに、前記溶媒をＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに交換した後に得られた溶液を、活性炭フィルターに通すステップを含む、請求項１３４～１３５のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項137】

さらに、ＯＲＺＹ－０４を乾燥するステップを含む、請求項１１９～１３６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項138】

前記乾燥ステップが、前記ＯＲＺＹ－０４を、真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥することを含む、請求項１３７に記載のプロセス。

【請求項139】

以下の連続するステップを含む、請求項１１９に記載のプロセス：
ａ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３水溶液と混合するステップ、

【化12】

ｂ）前記ステップａ）で得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で１回以上、例えば、３回抽出し、続いて、合わせた有機相を１回以上水洗するステップ、
ｃ）前記ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）の混合物の溶媒を、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに、
ｅ）前記ステップｃ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留すること、
ｆ）前記ステップｉ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加すること、
ｇ）前記ステップｉｉ）で得られた溶液を部分的に蒸留すること、及び
ｈ）前記ステップｉｉｉ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加することによって交換するステップ、
ｉ）前記ステップｄ）で得られた溶液を活性炭フィルターに通すステップ、
ｊ）前記ステップｅ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｋ）前記ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過してＯＲＺＹ－０４を得るステップ、
ｌ）前記ステップｇ）で得られたＯＲＺＹ－０４を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ、ならびに
ｍ）前記ステップｈ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップ。

【請求項140】

前記ＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップが、ＯＲＺＹ－０４の再結晶化を含む、請求項１１９～１３９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項141】

前記再結晶化に使用される溶媒がアセトンである、請求項１４０に記載のプロセス。

【請求項142】

前記再結晶化が、以下のステップを含む、請求項１４０～１４１のいずれか１項に記載のプロセス：
ａ．ＯＲＺＹ－０４をＨ_２Ｏと混合し、透明な溶液が観察されるまで前記混合物を７０±５℃に加熱するステップ、
ｂ．前記ステップａ）で生成された溶液を３０±５℃に冷却するステップ、
ｃ．前記ステップｂ）の溶液にアセトンを添加するステップ、
ｄ．前記ステップｃ）の混合物を０±５℃に冷却するステップ、
ｅ．前記ステップｄ）の混合物を０±１０℃で１２時間攪拌して懸濁液を生成するステップ、
ｆ．前記ステップｅ）の懸濁液を濾過することにより前記懸濁液からＯＲＺＹ－０５を単離するステップ、及び
前記ステップｅ）で得られたＯＲＺＹ－０５を、真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ。

【請求項143】

ＯＲＺＹ－０１、

【化13】

ならびに以下からなる群から選択される１つ以上の不純物：

【化14】

を含む組成物。

【請求項144】

（Ａ）が、０．１重量％～０．５重量％、及び／または（Ｂ）が、０．１重量％～０．５重量％存在する、請求項１４３に記載の組成物。

【請求項145】

（Ａ）が、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する、請求項１４３～１４４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項146】

（Ｂ）が、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する、請求項１４３～１４５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項147】

ＯＲＺＹ－０１、ＯＲＺＹ－０３、またはＯＲＺＹ－０４を得るための請求項７２～１４２のいずれか１項に定義されるプロセスの１つ以上を含む、アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）、

【化15】

の調製プロセス。

【請求項148】

アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）、

【化16】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るための請求項７２～９４のいずれか１項に定義されるプロセス、

【化17】

ｂ．ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化18】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【請求項149】

アリモクロモルクエン酸塩、

【化19】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化20】

ｂ．ＯＲＺＹ－０３、

【化21】

を得るための請求項９５～１１８のいずれか１項に定義されるプロセス、及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【請求項150】

アリモクロモルクエン酸塩、

【化22】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化23】

ｂ．ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化24】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０５を得るための請求項１１９～１４２のいずれか１項に定義されるプロセス、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【請求項151】

さらに、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項152】

さらに、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項153】

さらに、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項154】

前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項155】

前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項156】

前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、請求項７２～１４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項157】

請求項１１９～１４２のいずれか１項に定義されるプロセスにより得られるＯＲＺＹ－０５を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、アリモクロモル、アリモクロモルクエン酸塩、及びその重要な中間体、例えば、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスに関する。本開示はさらに、高純度アリモクロモルクエン酸塩の調製プロセス及びその使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アリモクロモルクエン酸塩は、ニーマン・ピック病Ｃ型を含めたリソソーム蓄積症の治療用の原薬（ＡＰＩ）である。

【発明の概要】

【0003】

本開示は、アリモクロモルクエン酸塩、すなわち、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む超高純度組成物を調製するための最適化された４段階プロセスを提供する。該最適化されたプロセスは、複数の最適化されたサブステップを含み、各々がプロセス全体の改善に寄与し、アリモクロモルクエン酸塩を含む超高純度組成物を提供する。該アリモクロモルクエン酸塩を含む超高純度組成物は、医薬品当局の厳しい規制要件を満たす。該４段階プロセスの概要を以下に示す：

【化1】

ステップ１：ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスの概要

【化2】

ステップ２：ＯＲＺＹ－０３の調製プロセスの概要

【化3】

ステップ３：粗製ＢＲＸ－３４５（ＯＲＺＹ－０４）の調製プロセスの概要

【化4】

ステップ４：ＢＲＸ－３４５（ＯＲＺＹ－０５）の調製プロセスの概要

【0004】

本開示の方法は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのキラル純度（すなわち、鏡像体過剰率）が、規制当局によって設定された閾値を超えること、及び該超高純度組成物が以前に特定された副生成物、例えば、ＲＲＴ ０．７４、及びＮ－ニトロソピペリジンを本質的に含まないことの両方の制御に貢献する。

【0005】

アリモクロモルクエン酸塩を含む超高純度組成物のキラル純度は、キラル分割ステップ、すなわち、本開示の「ステップ２」による方法の結果である。本開示は、ステップ２における粗製反応混合物の冷却速度とＯＲＺＹ－０３のキラル純度との間の相関関係を提供する（実施例４及び５参照）。ステップ２で得られたＯＲＺＹ－０３のキラル純度は最終生成物まで保持されるが、再結晶化によってさらに向上され得る。

【0006】

本開示は、以下に示すように、ＯＲＺＹ－０３から「粗製ＢＲＸ－３４５」を調製するステップ３の塩交換の過程で生じる副生成物ＲＲＴ ０．７４を特定した。

【化5】

（ＲＲＴ ０．７４、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド）

【0007】

本開示は、水性洗浄及び触媒量のクエン酸の添加を組み込む改善された方法を提供する。いくつかの実施形態では、該さらなる洗浄及び触媒量のクエン酸の添加により、所望の生成物の収量を大きく損失することなく副生成物ＲＲＴ ０．７４が除去される。

【0008】

さらに、本開示は、ＯＲＺＹ－０１を作製するための最適化されたプロセスを提供し、

【化6】

大規模プロセスの危険性を軽減しながら、ＯＲＺＹ－０１を高（最大８０％）収率かつ高純度で提供する。

【0009】

以下に示す、以前に報告されたＯＲＺＹ－０１の２段階合成は、ステップ１Ａでの２時間の還流と、それに続くバッチ品質を高めるための中間化合物（Ｖ）の精製を含む。

【化7】

【0010】

さらに、以前に報告された、－５℃から０℃で行われる化合物（Ｖ）からＯＲＺＹ－０１への次のステップは、反応を完了まで進めるために亜硝酸ナトリウムを数回投入する必要があり、発熱反応が遅れ、ガスが発生し、スケールアップの際に安全性への懸念が生じる。

【0011】

本開示のプロセスは、ステップ１Ａにおける反応を改善し、化合物（Ｖ）を単離することなくＯＲＺＹ－０１への直接のその後の変換を可能にする。さらに、本開示のステップ１Ｂは、安全かつ制御可能な操作で亜硝酸ナトリウムを１回投入して完成まで進行し、ガス発生の遅れ及びプロセス化学の危険性がない。

【0012】

第一の態様では、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスを提供し、

【化8】

該プロセスは、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化9】

を、式（ＩＩ）の化合物、

【化10】

と、第一の溶媒中、第一の温度で２時間超混合して中間体を得ること、その後、
ステップ１Ｂ）該中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ることを含み、それによりＯＲＺＹ－０１が得られる。

【0013】

第二の態様では、ＯＲＺＹ－０１、

【化11】

ならびに以下からなる群から選択される１つ以上の不純物を含む組成物を提供する：

【化12】

【0014】

第三の態様では、アリモクロモルクエン酸塩の調製プロセスを提供し、

【化13】

該プロセスは、ＯＲＺＹ－０１を得るための本明細書に定義するプロセス、

【化14】

続いて、ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得ること、

【化15】

ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させること、及びその後得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得ることを含む。

【0015】

第四の態様では、アリモクロモルクエン酸塩の調製プロセスを提供し、

【化16】

該プロセスは、ＯＲＺＹ－０１を得るための本明細書に定義するプロセスを含む。

【0016】

１つの態様では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む経口製剤に関する。

【0017】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドの医薬的に許容される塩は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである。

【0018】

１つの態様では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含み、純度が９８．０％以上である医薬組成物を提供する。

【0019】

１つの態様では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、治療有効量の該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩の経口製剤、医薬組成物、または単位用量を投与される。

【0020】

１つの態様では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の経口製剤、医薬組成物、または単位用量を提供する。

【0021】

１つの態様では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の経口製剤、医薬組成物、または単位用量の使用を提供する。

【0022】

１つの態様では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の経口製剤、医薬組成物、または単位用量の使用を提供する。

【0023】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法及び材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は、参照により全体として組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含め、本明細書が優先する。さらに、該材料、方法、及び例は、単なる例示であり、限定することを意図したものではない。

【0024】

本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0025】

定義
以下の説明の理解を容易にするために、いくつかの定義を以下の段落に示す。

【0026】

本明細書で使用される、「極性プロトン性溶媒」という用語は、試薬とプロトンを交換することが可能であり、分極可能なプロトンを含む極性溶媒を指す。極性プロトン性溶媒の例は、ブタノール、２－プロパノール、プロパノール、エタノール、メタノール、水及びそれらの混合物である。

【0027】

本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という用語は、製剤分野で通常使用される塩を指す。医薬的に許容される塩の例としては、ナトリウム塩、塩酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、トリフルオロ酢酸塩及びカリウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。さらなる例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩、オルケート（ｏｌｃａｔｅ）、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マルケート（ｍａｌｃａｔｅ）、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。

【0028】

「塩素化炭化水素」という用語は、１つ以上の水素原子が塩素で置換された炭化水素を指す。塩素化炭化水素の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びジクロロエタンを含むことを意図しているがこれらに限定されない。ジクロロメタンは、ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２としても知られる。

【0029】

本明細書で使用される、「エタノール」という用語は、純度が少なくとも９５重量％のエタノール、変性エタノール及び水を２０～５重量％含む含水エタノールを含むと理解されたい。該変性エタノールの一例は、９５重量％のエタノールと５重量％のイソプロピルアルコールとを混合したものであり、該含水エタノールの一例は、８３重量％のエタノールと１７重量％の精製水とを混合したものである。

【0030】

本明細書で使用される、「ＰＣＯ－Ｎ－オキシド」という用語は、化合物Ｎ－ヒドロキシ－１－オキシ－ニコチンアミジンを指す。ＰＣＯ－Ｎ－オキシドの構造は、本明細書の式（Ｉ）に示される。

【0031】

本明細書で使用される、「アゾニア」という用語は、化合物アゾニア－スピロ［３，５］ノナンクロリドを指す。アゾニアの構造は本明細書の式（ＩＩ）に示される。

【0032】

本明細書で使用される、「沸点」という用語は、７６０ｍｍ／Ｈｇでの液体の沸点、またはそこから±２℃の偏差を指す。

【0033】

本明細書で使用される、「約」という用語は、列挙された量、値、または期間±１０％以下の量、値、または期間を指す。いくつかの実施形態では、「約」は、列挙された量、値、または期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、または±０．５％を指す。他の実施形態では、「約」は、列挙された量、値、または期間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、または±２％を指す。他の実施形態では、「約」は、列挙された量、値、または期間±５％を指す。いくつかの実施形態では、「約」は、記載された量、値、または期間±２％または±１％を指す。例えば、いくつかの実施形態では、温度または温度範囲を列挙する際に「約」という用語が使用される場合、これらの用語は、列挙された温度または温度範囲±５℃、±２℃、または±１℃を指す。他の実施形態では、「約」という用語は、列挙された温度または温度範囲±２℃を指す。

【0034】

本明細書で使用される、「アリモクロモル」は、以下の構造の化合物を指し：

【化17】

本明細書では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドとも呼ばれる。

【0035】

本明細書で使用される、「アリモクロモルＳ－エナンチオマー」は、以下の構造の化合物を指し：

【化18】

本明細書では、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドとも呼ばれる。

【0036】

本明細書で使用される、「アリモクロモルクエン酸塩」は、以下の構造の化合物を指し：

【化19】

本明細書では、「Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート」、「ＯＲＺＹ－０５」、または「ＢＲＸ－３４５」とも呼ばれる。

【0037】

本明細書で使用される、「ＲＲＴ ０．７４」は、以下の構造の化合物を指し：

【化20】

本明細書では、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドとも呼ばれる。

【0038】

本明細書で使用される、「容器」という用語は、本明細書に記載のＯＲＺＹ－０１、ＯＲＺＹ－０３、ＯＲＺＹ－０４、またはＯＲＺＹ０５等の分子の形成に使用される化学反応が行われる製造設備のユニットのすべてまたは一部を指す。

【0039】

本明細書で使用される、「治療すること」または「治療する」とは、疾患、状態、または障害に対抗することを目的とした患者の管理及びケアを表し、本開示の化合物（例えば、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート）を投与して、該疾患、状態もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和すること、または該疾患、状態もしくは障害を排除することを含む。「治療する」という用語には、インビトロの細胞または動物モデルの処理も含まれ得る。

【0040】

本開示の化合物（例えば、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート）はまた、疾患、状態もしくは障害を予防するためにも使用することができるか、またはかかる目的に適した候補を特定するために使用することもできる。本明細書で使用される、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を軽減または排除することを表す。

【0041】

プロセス及び条件
種晶の調製
ＯＲＺＹ－０１、ＯＲＺＹ－０３、及びＯＲＺＹ－０５のいずれかの種晶は、ラセミ混合物の分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離によって約９５％を超えるキラル純度で鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだＯＲＺＹ－０１を提供することによって調製され得る。ＨＰＬＣまたはＳＦＣから得られる該鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだＯＲＺＹ－０１の種晶は、適切な溶媒から成長させることができる。次いで、該鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだＯＲＺＹ－０１を、適切な溶媒中でＬ－ＤＢＴＡを用いて沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３の種晶を得ることができる。さらに、該鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだＯＲＺＹ－０１を、適切な溶媒中でクエン酸を用いて沈殿させ、ＯＲＺＹ－０５の種晶を得ることができる。

【0042】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、該種晶は、本開示の中間体の調製の過程で添加される。

【0044】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示するプロセスはさらに、第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を容器に添加することを含む。

【0045】

ステップ１（ＯＲＺＹ－０１）
本開示の実施例１によって実証されるように、反応条件、反応比、反応時間、及び温度の最適化により、中間体を単離することなく生成物ＯＲＺＹ－０１を収率７９．６％で単離することが可能であった。この収率は、以前の報告と比較して高い。

【0046】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスを提供し、

【化21】

該プロセスは、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化22】

を、式（ＩＩ）の化合物、

【化23】

と、第一の溶媒中、第一の温度で２時間超混合して中間体を得ること、その後、ステップ１Ｂ）該中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ることを含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、該ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスは、容器で行われる。したがって、該プロセスに記載のステップは、容器内で行われ得る。当業者は、バッチサイズに応じて適切な容器を選択してもよい。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスを提供し、

【化24】

該プロセスは、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化25】

を、容器に含まれる式（ＩＩ）の化合物、

【化26】

と、第一の溶媒中、第一の温度で混合して中間体を得ること、その後、ステップ１Ｂ）該中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ることを含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、ステップ１Ｂ）の前に該中間体を単離し、任意に精製するプロセスを提供する。

【0050】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒が極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物であるプロセスを提供する。

【0051】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第一の溶媒は、エタノールと水との混合物である。

【0052】

いくつかの実施形態では、ステップ１Ａが、塩基性条件下で、例えば、水酸化物、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって行われるプロセスを提供する。該ＮａＯＨは、例えば、水溶液中のＮａＯＨ（５０重量％）である。

【0053】

いくつかの実施形態では、該第二の溶媒が塩素化炭化水素であるか、または塩素化炭化水素を含む混合物である本明細書に定義するプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、該第二の溶媒は、ジクロロメタンと水との混合物である。

【0054】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒が該第二の溶媒とは異なるプロセスを提供する。

【0055】

いくつかの実施形態では、該第一の温度が該溶媒の沸点であるプロセスを提供する。

【0056】

いくつかの実施形態では、該第一の温度が該第二の温度より高いプロセスを提供する。

【0057】

いくつかの実施形態では、該第一の温度は、約７０℃～約９０℃、例えば、約７２℃～約８８℃、例えば、約７４℃～約８６℃、例えば、約７６℃～約８４℃、例えば、約７８℃～約８２℃、例えば、約８０℃である。いくつかの実施形態では、該第一の温度は、約７５℃～約８５℃、例えば、約８０℃である。いくつかの実施形態では、該第一の温度は、約３．５時間以上維持される。

【0058】

いくつかの実施形態では、該第二の温度は、約０℃～約１５℃、例えば、約６℃～約１４℃、例えば、約７℃～約１３℃、例えば、約８℃～約１２℃、例えば、約９℃～約１１℃、例えば、約１０℃である。

【0059】

いくつかの実施形態では、該第二の温度は、約０℃以上、例えば、約０℃を超える。１つの実施形態では、該第二の温度は、約１５℃以下である。

【0060】

いくつかの実施形態では、該第二の温度は、約０℃～約１５℃、例えば、約０℃～約１℃、例えば、約１℃～約２℃、例えば、約２℃～約３℃、例えば、約３℃～約４℃、例えば、約５℃～約６℃、例えば、約６℃～約７℃、例えば、約７℃～約８℃、例えば、約８℃～約９℃、例えば、約９℃～約１０℃、例えば、約１０℃～約１１℃、例えば、約１１℃～約１２℃、例えば、約１２℃～約１３℃、例えば、約１３℃～約１４℃、例えば、約１４℃～約１５℃である。

【0061】

いくつかの実施形態では、該第二の温度は、約１時間維持される。

【0062】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、

【化27】

が、モル比１．３：１．０で、式（Ｉ）の化合物、

【化28】

と混合される、本明細書に定義するプロセスを提供する。

【0063】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物とモル比１．２：１．０～２．０：１．０、例えば、１．２：１．０～１．３：１．０、例えば、１．３：１．０～１．４：１．０、例えば、１．４：１．０～１．５：１：０、例えば、１．５：１．０～１．６：１．０、例えば、１．６：１．０～１．７：１．０、例えば、１．７：１．０～１．８：１．０、例えば、１．８：１．０～１．９：１．０、例えば、１．９：１．０～２．０：１．０で混合される。

【0064】

いくつかの実施形態では、該中間体は、ＮａＮＯ_２との反応前に単離されない。いくつかの実施形態では、ＮａＮＯ_２との反応前に単離されない中間体とは、本明細書に開示する化合物（Ｖ）を指し、ステップ１Ａから直接得ることが可能である。いくつかの実施形態では、該中間体は、式（Ｖ）、

【化29】

またはその医薬的に許容される塩のものである。

【0065】

いくつかの実施形態では、該中間体は、１．２～１．６当量のＮａＮＯ_２、例えば、１．２～１．３当量、例えば、１．３～１．４当量、例えば、１．４～１．５当量、例えば、１．５～１．６当量と反応させる。

【0066】

いくつかの実施形態では、該中間体は、少なくとも１．２当量のＮａＮＯ_２と反応させる。

【0067】

いくつかの実施形態では、該第一の温度は、該第一の溶媒の還流をもたらし、任意に、該第一の温度は、該第一の溶媒の還流を２．５時間以上、例えば、３時間以上、例えば、４時間以上、例えば、５時間以上、例えば、６時間以上もたらす。本態様では、「該第一の温度は還流をもたらす」とは、該第一の溶媒が沸点にあるか、または沸点に十分近い温度にあって凝縮蒸気が生じ、凝縮物がもたらされ、それが発生する系へ該凝縮物が戻るような該第一の温度を意味する。

【0068】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、約７５℃～約８５℃で、少なくとも３．５時間加熱される。

【0069】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、約７５℃～約８５℃で、３．５時間～４．５時間、例えば、３．５時間～４．０時間、例えば、４．０時間～４．５時間加熱される。１つの実施形態では、該第一の温度は、７５℃～８５℃で３．５時間～４．５時間、例えば、３．５時間～４．０時間、例えば、４．０時間～４．５時間である。

【0070】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、該第一の溶媒は、８０℃で２時間超維持される。いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、該第一の溶媒は、約８０℃で少なくとも３時間維持される。

【0071】

エタノールは、変性形態及び非変性形態の両方で使用され得る。本開示の実施例１では、変性された形態の使用に成功している。非変性形態でも成功することが分かっている。非変性形態のデータは本明細書に示していない。

【0072】

いくつかの実施形態では、該第一の溶媒は、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、該第一の溶媒は、約８０℃で２時間超維持され、該第二の溶媒は、ジクロロメタンと水との混合物である。１つの実施形態では、該第一の溶媒は、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、該第一の溶媒は、約８０℃で少なくとも３時間維持され、該第二の溶媒は、ジクロロメタンと水との混合物である。

【0073】

ＯＲＺＹ－０１の乾燥
いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０１の調製プロセスから得た湿潤生成物は、真空下で乾燥させる。いくつかの実施形態では、該湿潤生成物は、４５℃未満で少なくとも８時間、例えば、終夜乾燥させる。いくつかの実施形態では、該湿潤生成物は、４０℃で少なくとも８時間、例えば、終夜乾燥させる。

【0074】

溶媒の濃度
いくつかの実施形態では、本開示のプロセスで使用される第一の溶媒の濃度は、「ＰＣＯ－Ｎ－オキシド」に関して０．１Ｍ～１．５Ｍである。一例として、該第一の溶媒は、１１２ｇ、６５３ｍｍｏｌの「ＰＣＯ－Ｎ－オキシド」と１５３ｇ（１．３当量）の「アゾニア」との反応の場合、水（２１５ｍＬ）とエタノール（１０００ｍＬ）の混合物であり得る。これにより、第一の溶媒に対して０．５Ｍ濃度のＰＣＯ－Ｎ－オキシドが得られる。該溶媒濃度は、異なるバッチサイズに対応するように直線的に調整され得る。

【0075】

ＯＲＺＹ－０１の組成物
いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０１、

【化30】

ならびに
以下からなる群から選択される１つ以上の不純物：

【化31】

を含む組成物を提供する。

【0076】

いくつかの実施形態では、該不純物は、該提供するＯＲＺＹ－０１を含む組成物に約１重量％未満で存在する。いくつかの実施形態では、さらなる再結晶化ステップにより、該提供するＯＲＺＹ－０１を含む組成物の不純物の重量パーセントが低下し得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、（Ａ）は０．１重量％～０．５重量％、及び／または（Ｂ）は０．１重量％～０．５重量％存在する。

【0078】

いくつかの実施形態では、（Ａ）は、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する。

【0079】

いくつかの実施形態では、（Ｂ）は、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する。

【0080】

ステップ２（ＯＲＺＹ－０３）
本開示の実施例４によって実証されるように、キラル分割のためにある量のＬ－ＤＢＴＡ及び少なくとも１５Ｋ／ｈの冷却速度を使用することにより、高キラル純度及び化学的純度が、ＯＲＺＹ－０３の生成において得られる。ステップ２で得られたＯＲＺＹ－０３のキラル純度は最終生成物ＯＲＺＹ－０５まで保持され、再結晶化によってさらに向上され得る。少なくとも１５Ｋ／ｈの冷却速度を含むキラル分割ステップの改善により、アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）を含む超高純度組成物の提供が可能になる。いくつかの実施形態では、該超高純度組成物は、医薬品当局（例えば、ＦＤＡ及びＥＭＡ）の規制要件を満たす。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０３の調製プロセスを提供し、

【化32】

該プロセスは、以下の連続的なステップ：
ａ）ＯＲＺＹ－０１、

【化33】

を、ジベンゾイルＬ－酒石酸（Ｌ－ＤＢＴＡ）と、容器内で、第一のステップ２の溶媒中で混合し、該第一のステップ２の溶媒を第一のステップ２の温度に加熱し、任意に該第一のステップ２の溶媒を攪拌するステップ、
ｂ）該第一のステップ２の溶媒を第二のステップ２の温度に、冷却速度１５Ｋ／ｈ以上で冷却してＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を得るステップであって、該第一のステップ２の温度は、該第二のステップ２の温度よりも高いものであるステップ、及び
ｃ）該第一のステップ２の溶媒と該ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を分離するステップであって、任意に、該分離が濾過であるステップ、
を含み、それによりＯＲＺＹ－０３が得られる。

【0082】

いくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、以下のステップを含む：
ｄ）該ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を、第一の所定の体積の該第一のステップ２の溶媒で１回以上洗浄するステップ。

【0083】

いくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、以下のステップを含む：
ｅ）該ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を減圧下で乾燥するステップ。

【0084】

いくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、ステップｂ）の前にステップａ１）を含み、ここで、該第一のステップ２の溶媒は、第三のステップ２の温度に冷却され、該第三のステップ２の温度は、該第二のステップ２の温度よりも高い。

【0085】

ステップ２：冷却速度
ステップ２の冷却速度により、鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだ塩であるＯＲＺＹ－０３が得られる。いくつかの実施形態では、１５Ｋ／ｈ以上の冷却速度を使用することにより、ＯＲＺＹ－０３のキラル純度が増加する。

【0086】

いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１５Ｋ／ｈ、１６Ｋ／ｈ、１７Ｋ／ｈ、１８Ｋ／ｈ、１９Ｋ／ｈ、２０Ｋ／ｈ、２１Ｋ／ｈ、２２Ｋ／ｈ、２３Ｋ／ｈ、２４Ｋ／ｈ、２５Ｋ／ｈ、２６Ｋ／ｈ、２７Ｋ／ｈ、２８Ｋ／ｈ、２９Ｋ／ｈ、３０Ｋ／ｈ、３１Ｋ／ｈ、３２Ｋ／ｈ、３３Ｋ／ｈ、３４Ｋ／ｈ、３５Ｋ／ｈ、３６Ｋ／ｈ、３７Ｋ／ｈ、３８Ｋ／ｈ、３９Ｋ／ｈ、４０Ｋ／ｈ、４１Ｋ／ｈ、４２Ｋ／ｈ、４３Ｋ／ｈ、４４Ｋ／ｈ、４５Ｋ／ｈ、４６Ｋ／ｈ、４７Ｋ／ｈ、４８Ｋ／ｈ、４９Ｋ／ｈ、及び５０Ｋ／ｈからなる群から選択される。

【0087】

いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈ、例えば、１５Ｋ／ｈ～１６Ｋ／ｈ、例えば、１６Ｋ／ｈ～１７Ｋ／ｈ、例えば、１７Ｋ／ｈ～１８Ｋ／ｈ、例えば、１８Ｋ／ｈ～１９Ｋ／ｈ、例えば、１９Ｋ／ｈ～２０Ｋ／ｈ、例えば、２０Ｋ／ｈ～２１Ｋ／ｈ、例えば、２１Ｋ／ｈ～２２Ｋ／ｈ、例えば、２２Ｋ／ｈ～２３Ｋ／ｈ、例えば、２３Ｋ／ｈ～２４Ｋ／ｈ、例えば、２４Ｋ／ｈ～２５Ｋ／ｈ、例えば、２５Ｋ／ｈ～２６Ｋ／ｈ、例えば、２６Ｋ／ｈ～２７Ｋ／ｈ、例えば、２７Ｋ／ｈ～２８Ｋ／ｈ、例えば、２８Ｋ／ｈ～２９Ｋ／ｈ、例えば、２９Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈ、例えば、３０Ｋ／ｈ～３１Ｋ／ｈ、例えば、３１Ｋ／ｈ～３２Ｋ／ｈ、例えば、３２Ｋ／ｈ～３３Ｋ／ｈ、例えば、３３Ｋ／ｈ～３４Ｋ／ｈ、例えば、３４Ｋ／ｈ～３５Ｋ／ｈ、例えば、３５Ｋ／ｈ～３６Ｋ／ｈ、例えば、３６Ｋ／ｈ～３７Ｋ／ｈ、例えば、３７Ｋ／ｈ～３８Ｋ／ｈ、例えば、３８Ｋ／ｈ～３９Ｋ／ｈ、例えば、３９Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈ、例えば、４０Ｋ／ｈ～４１Ｋ／ｈ、例えば、４１Ｋ／ｈ～４２Ｋ／ｈ、例えば、４２Ｋ／ｈ～４３Ｋ／ｈ、例えば、４３Ｋ／ｈ～４４Ｋ／ｈ、例えば、４４Ｋ／ｈ～４５Ｋ／ｈ、例えば、４５Ｋ／ｈ～４６Ｋ／ｈ、例えば、４６Ｋ／ｈ～４７Ｋ／ｈ、例えば、４７Ｋ／ｈ～４８Ｋ／ｈ、例えば、４８Ｋ／ｈ～４９Ｋ／ｈ、または例えば、４９Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである。

【0088】

いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである。いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１５Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈである。いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１５Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである。いくつかの実施形態では、該冷却速度は、１７Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである。

【0089】

ステップ２：溶媒
いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒は、極性プロトン性溶媒、または極性プロトン性溶媒の混合物である。

【0090】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒は、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。

【0091】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒は、エタノールと水との混合物である。

【0092】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒は、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２０．５～２３．５ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２００～２４０ｋｇのＥｔＯＨである。

【0093】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒は、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２０ｋｇのＥｔＯＨである。

【0094】

ステップ２：温度
いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の温度は、約６０℃～約７５℃、例えば、約６１℃～約７４℃、例えば、約６２℃～約７３℃、例えば、約６３℃～約７２℃、例えば、約６４℃～約７１℃、例えば、約６５℃～約７０℃、例えば、約６５℃である。

【0095】

いくつかの実施形態では、該第二のステップ２の温度は、約１０℃～約３０℃、例えば、約１１℃～約２９℃、例えば、約１２℃～約２８℃、例えば、約１３℃～約２７℃、例えば、約１４℃～約２６℃、例えば、約１５℃～約２５℃、例えば、約２０℃である。

【0096】

いくつかの実施形態では、該第三のステップ２の温度は、約４５℃～約６５℃、例えば、約４６℃～約６４℃、例えば、約４７℃～約６３℃、例えば、約４８℃～約６２℃、例えば、約４９℃～約６１℃、例えば、約５０℃～約６０℃、例えば、約５１℃～約５９℃、例えば、約５２℃～約５８℃、例えば、約５３℃～約５７℃、例えば、約５４℃～約５６℃、例えば、約５５℃である。

【0097】

ステップ２の方法の態様
いくつかの実施形態では、該第三のステップ２の温度は、少なくとも３０分間、例えば、少なくとも６０分間維持される。

【0098】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶が、ステップｂの前に容器に添加される。いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶は、少なくとも９５％のキラル純度を有する。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶の質量は、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．２～０．８ｋｇ、例えば、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．５５ｋｇである。

【0100】

いくつかの実施形態では、０．７～１．１当量のＬ－ＤＢＴＡ、例えば、０．８８当量のＬ－ＤＢＴＡが、ステップ２において１当量のＯＲＺＹ－０１に対して使用される。いくつかの実施形態では、０．７～１．１当量のＬ－ＤＢＴＡ、例えば、０．７～０．８、例えば、０．８～０．９、例えば、０．９～１．０、例えば、１．０～１．１当量のＬ－ＤＢＴＡが、１当量のＯＲＺＹ－０１に対して使用される。

【0101】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積は、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、３５～５５ｋｇである。いくつかの実施形態では、該第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積は、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、４１～４５ｋｇである。

【0102】

ステップ３（ＯＲＺＹ－０４）
本開示の実施例６によって実証されるように、ＤＣＭからＭｅＯＨへの溶媒交換前に触媒量のクエン酸を添加することを含む最適化されたステップ３は、「メトキシル化ＯＲＺＹ－０４」（本明細書では不純物ＲＲＴ ０．７４と呼ばれる）の生成を抑制する。実施例６はさらに、合わせたＤＣＭ相を水で洗浄すると、ＲＲＴ ０．７４等の不純物のレベルがさらに低下することを実証する。このステップ３の改善により、アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）を含む超高純度組成物の提供が可能になる。いくつかの実施形態では、該超高純度組成物は、医薬品当局（例えば、ＵＳまたはＥＭＡ）の規制要件を満たす。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０５の調製プロセスを提供し、

【化34】

該プロセスは、以下のステップを含む：
ａ）触媒量のクエン酸を、容器に含まれる第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加するステップ、

【化35】

ｂ）ステップａ）の混合物の溶媒を、第一のステップ３の溶媒から第二のステップ３の溶媒に交換するステップであって、該第一のステップ３の溶媒が、該第二のステップ３の溶媒とは異なるものであるステップ、
ｃ）ステップｂ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｄ）ステップｃ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５であるＯＲＺＹ－０４を得るステップ、及び
ｅ）ステップｄ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップ。

【0104】

いくつかの実施形態では、該ステップ３のプロセスはさらに、以下のステップ：
ｆ）化合物ＯＲＺＹ－０３を第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、及び
ｇ）ステップａ）で得られた混合物を、該第一のステップ３の溶媒で抽出し、該第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液を得るステップ、
を、ステップａ）に従って触媒量のクエン酸を、該第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加する前に含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、該第一のステップ３の溶媒を、水で１回以上洗浄することを含み、ここで、該第一のステップ３の溶媒から１つ以上の副生成物が除去される。

【0106】

いくつかの実施形態では、該プロセスは、以下のステップを含む：
ａ）化合物ＯＲＺＹ－０３を該第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、

【化36】

ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、該第一のステップ３の溶媒で抽出するステップ、
ｃ）ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）ステップｃ）の混合物の溶媒を、該第一のステップ３の溶媒から該第二のステップ３の溶媒に交換するステップ、
ｅ）ステップｄ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、及び
ｆ）ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５（ＯＲＺＹ－０４）を得るステップ。

【0107】

ステップ３：溶媒
いくつかの実施形態では、ステップ３で言及される第一のステップ３の溶媒は、塩素化炭化水素または塩素化炭化水素を含む混合物である。

【0108】

いくつかの実施形態では、該第一のステップ３の溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンであり、好ましくはジクロロメタンである。

【0109】

いくつかの実施形態では、該第二のステップ３の溶媒は、極性プロトン性溶媒、または極性プロトン性溶媒の混合物である。

【0110】

いくつかの実施形態では、該第二のステップ３の溶媒は、メタノール、水、エタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該第二のステップ３の溶媒は、メタノールである。

【0111】

ステップ３：塩基
いくつかの実施形態では、ステップ３で言及される第一のステップ３の塩基は、カーボネートである。いくつかの実施形態では、該第一のステップ３の塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３からなる群から選択されるカーボネートである。いくつかの実施形態では、該第一のステップ３の塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３である。いくつかの実施形態では、Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液は、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３を含む。

【0112】

ステップ３の方法の態様
いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０３とＫ_２ＣＯ_３との混合物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出される。

【0113】

いくつかの実施形態では、該溶媒のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨへの交換は、以下のステップを含む：
ａ．該ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留するステップ、
ｂ．ステップａ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ、
ｃ．ステップｂ）で得られた溶液を部分的に蒸留するステップ、及び
ｄ．ステップｃ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ。

【0114】

いくつかの実施形態では、ステップａ）及びｃ）で蒸留される量は少なくとも、該溶媒交換ステップの前にＯＲＺＹ－０３が溶解されたＣＨ_２Ｃｌ_２の量に相当する。いくつかの実施形態では、上記のステップは、連続したステップである。

【0115】

いくつかの実施形態では、該プロセスはさらに、該溶媒をＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに交換した後に得られた溶液を、活性炭フィルターに通すステップを含む。

【0116】

いくつかの実施形態では、ステップ３はさらに、ＯＲＺＹ－０４を乾燥するステップを含む。いくつかの実施形態では、該乾燥ステップは、ＯＲＺＹ－０４を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥することを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、該プロセスは、以下の連続するステップを含む：
ａ）化合物ＯＲＺＹ－０３を、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３水溶液と混合するステップ、

【化37】

ｂ）ステップａ）で得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回以上、例えば、３回抽出し、続いて、合わせた有機相を１回以上水洗するステップ、
ｃ）ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）ステップｃ）の混合物の溶媒を、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに、
ｉ．ステップｃ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留すること、
ｉｉ．ステップｉ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加すること、
ｉｉｉ．ステップｉｉ）で得られた溶液を部分的に蒸留すること、及び
ｉｖ．ステップｉｉｉ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加すること
によって交換するステップ、
ｅ）ステップｄ）で得られた溶液を活性炭フィルターに通すステップ、
ｆ）ステップｅ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｇ）ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過してＯＲＺＹ－０４を得るステップ、
ｈ）ステップｇ）で得られたＯＲＺＹ－０４を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ、ならびに
ｉ）ステップｈ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップ。

【0118】

ステップ４（ＯＲＺＹ－０５）
本開示の実施例７で実証されるように、選択された一連の条件下での再結晶化により、ＯＲＺＹ－０５、すなわち、アリモクロモルクエン酸塩の高キラル純度及び化学的純度が得られる。

【0119】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップは、ＯＲＺＹ－０４の再結晶化を含む。いくつかの実施形態では、再結晶化に使用される溶媒は、アセトンである。

【0120】

いくつかの実施形態では、該再結晶化は、以下のステップを含む：
ａ．ＯＲＺＹ－０４をＨ_２Ｏと混合し、透明な溶液が観察されるまで該混合物を７０±５℃に加熱するステップ、
ｂ．ステップａ）で生成された溶液を３０±５℃に冷却するステップ、
ｃ．ステップｂ）の溶液にアセトンを添加するステップ、
ｄ．ステップｃ）の混合物を０±５℃に冷却するステップ、
ｅ．固体と溶媒を分離することにより、ステップｄ）の混合物からＯＲＺＹ－０５を単離するステップ、及び任意に、
ステップｆ）で得られたＯＲＺＹ－０５を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ。

【0121】

いくつかの実施形態では、該再結晶化は、以下のステップを含む：
ａ．ＯＲＺＹ－０４をＨ_２Ｏと混合し、透明な溶液が観察されるまで該混合物を７０±５℃に加熱するステップ、
ｂ．ステップａ）で生成された溶液を３０±５℃に冷却するステップ、
ｃ．ステップｂ）の溶液にアセトンを添加するステップ、
ｄ．ステップｃ）の混合物を０±５℃に冷却するステップ、
ｅ．ステップｄ）の混合物を０±１０℃で１２時間攪拌して懸濁液を生成するステップ、
ｆ．ステップｅ）の懸濁液を濾過することにより該懸濁液からＯＲＺＹ－０５を単離するステップ、及び
ステップｆ）で得られたＯＲＺＹ－０５を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ。

【0122】

いくつかの実施形態では、該３０℃±５℃から０℃±５℃への冷却は、５．５時間以下、例えば、５時間以下、例えば、４．５時間以下、例えば、４時間以下、例えば、３．５時間以下、例えば、３時間以下、例えば、２．５時間以下、例えば、２時間以下行われる。

【0123】

アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）の調製
アリモクロモルクエン酸塩、すなわち、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む超高純度組成物を調製するための最適化された４段階プロセスを本明細書に開示する。該最適化されたプロセスは、複数の最適化されたサブステップを含み、各々がプロセス全体の改善に寄与し、アリモクロモルクエン酸塩を含む超高純度組成物の提供を可能にする。

【0124】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）

【化38】

の調製プロセスを提供し、該プロセスは、ＯＲＺＹ－０１、ＯＲＺＹ－０３、またはＯＲＺＹ－０４を得るための本明細書に記載のプロセスの１つ以上を含み、それによりＯＲＺＹ－０５が得られる。

【0125】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルクエン酸塩、

【化39】

の調製プロセスを提供し、該プロセスは、ＯＲＺＹ－０１を得るための本明細書に定義するプロセスを含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる。

【0126】

いくつかの実施形態では、以下のステップを含む、アリモクロモルクエン酸塩、

【化40】

の調製プロセスを提供する：
ａ）ＯＲＺＹ－０１を得るための本明細書に定義するプロセス、

【化41】

ｂ）ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化42】

及び
ｃ）ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ。

【0127】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルクエン酸塩、

【化43】

の調製プロセスを提供し、該プロセスは、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化44】

ｂ．ＯＲＺＹ－０３を得るための本明細書に定義するプロセス、

【化45】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる。

【0128】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルクエン酸塩、

【化46】

の調製プロセスを提供し、該プロセスは、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化47】

ｂ．ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化48】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０５を得るための本明細書に定義するプロセス、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる。

【0129】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0130】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％超を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む医薬組成物を提供する。

【0132】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＰＬＣで測定して、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む医薬組成物を提供する。

【0133】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率（ｅｅ）が、少なくとも約９４％である医薬組成物を提供する。

【0134】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも約９５％である医薬組成物を提供する。

【0135】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも約９６％である医薬組成物を提供する。

【0136】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも約９７％である医薬組成物を提供する。

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートのｅｅが、少なくとも約９８％である医薬組成物を提供する。

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも約９４％のｅｅのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、例えば、少なくとも約９５％のｅｅ、例えば、少なくとも約９６％のｅｅ、例えば、少なくとも約９７％のｅｅ、または例えば、少なくとも約９８％のｅｅ、及び
ｂ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0139】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも約９４％のｅｅのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、例えば、少なくとも約９５％のｅｅ、例えば、少なくとも約９６％のｅｅ、例えば、少なくとも約９７％のｅｅ、または例えば、少なくとも約９８％のｅｅ、
ｂ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｃ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、該組成物の純度は、ＨＰＬＣで測定して、９９．０％以上のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである。

【0141】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ～約２０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む医薬組成物を提供する。

【0142】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５．０μｍ～約６０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む医薬組成物を提供する。

【0143】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０．０μｍ～約１３０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む医薬組成物を提供する。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0145】

いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0146】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０５を調製するための本明細書に開示するプロセスによって得ることが可能なＯＲＺＹ－０５を含む医薬組成物を提供する。

【0147】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を提供し、該組成物の純度は、ＨＰＬＣで測定して、９９．０％以上のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである。

【0148】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ～約２０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む組成物を提供する。

【0149】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５．０μｍ～約６０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む組成物を提供する。

【0150】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０．０μｍ～約１３０．０μｍであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む組成物を提供する。

【0151】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0152】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物を提供し、該組成物は、以下を含む：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0153】

いくつかの実施形態では、ＯＲＺＹ－０５を調製するための本明細書に開示するプロセスによって得ることが可能なＯＲＺＹ－０５を含む組成物を提供する。

【0154】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物または組成物は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートに関してある特定の純度を有し、これは、ＨＰＬＣを使用して測定される。

【0155】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９８．０％を有する。

【0156】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９８．２５％を有する。

【0157】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９８．５％を有する。

【0158】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９８．７５％を有する。

【0159】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．０％を有する。

【0160】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．２５％を有する。

【0161】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．５％を有する。

【0162】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．６％を有する。

【0163】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．７％を有する。

【0164】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．８％を有する。

【0165】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．９％を有する。

【0166】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度約９９．７％超を有する。

【0167】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、２％未満の不純物を含む。

【0168】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．９％未満の不純物を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．８％未満の不純物を含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．７％未満の不純物を含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．６％未満の不純物を含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．５％未満の不純物を含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．４％未満の不純物を含む。

【0174】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．３％未満の不純物を含む。

【0175】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．２％未満の不純物を含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．１％未満の不純物を含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１．０％未満の不純物を含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．９％未満の不純物を含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．８％未満の不純物を含む。

【0180】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．７％未満の不純物を含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．６％未満の不純物を含む。

【0182】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．５％未満の不純物を含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．４％未満の不純物を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．３％未満の不純物を含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．２％未満の不純物を含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、０．１％未満の不純物を含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、該不純物は、キラル不純物である。

【0188】

いくつかの実施形態では、該不純物は、化学的不純物である。

【0189】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩である。

【0190】

いくつかの実施形態では、該不純物は、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩である。

【0191】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－ニトロソピペリジンである。

【0192】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩、及びＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせである。

【0193】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせである。

【0194】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせである。

【0195】

いくつかの実施形態では、該不純物は、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせである。

【0196】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、キラル純粋性を有する。

【0197】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、キラル純粋性を有する。

【0198】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0199】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最大２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0200】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び最大２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0201】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0202】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最大１％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0203】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び最大１％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0204】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できないことを指す。

【0205】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0206】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0207】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最大２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0208】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び最大２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0209】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0210】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最大１％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0211】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び最大１％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0212】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが検出できないことを指す。

【0213】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0214】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の鏡像体過剰率は、約９４％～約９９％のｅｅである。

【0215】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、約９４％～約９９％のｅｅである。

【0216】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の鏡像体過剰率は、約９４％、約９４．５％、約９５％、約９５．５％、約９６％、約９６．５％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．１％、約９８．２％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．９％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％のｅｅである。

【0217】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、約９４％、約９４．５％、約９５％、約９５．５％、約９６％、約９６．５％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．１％、約９８．２％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．９％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％のｅｅである。

【0218】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の鏡像体過剰率は、約９６％のｅｅである。

【0219】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、約９６％のｅｅである。

【0220】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９４％のｅｅである。

【0221】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９５％のｅｅである。

【0222】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９６％のｅｅである。

【0223】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９７％のｅｅである。

【0224】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９８％のｅｅである。

【0225】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの鏡像体過剰率は、少なくとも約９９％のｅｅである。

【0226】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、化学的純粋性を有する。

【0227】

いくつかの実施形態では、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、化学的純粋性を有する。

【0228】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0229】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0230】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最大２％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0231】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び最大２％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0232】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び最大２％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0233】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を指す。

【0234】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを指す。

【0235】

いくつかの実施形態では、キラル純粋性とは、最大１％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0236】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び最大１％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0237】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、最低９９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び最大１％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、もしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンを指す。

【0238】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できないことを指す。

【0239】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0240】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、Ｎ－ニトロソピペリジンが検出できないことを指す。

【0241】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組成物の中で、Ｎ－ニトロソピペリジンが検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0242】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及びＮ－ニトロソピペリジンが検出できないことを指す。

【0243】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及びＮ－ニトロソピペリジンが検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0244】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できないことを指す。

【0245】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0246】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、Ｎ－ニトロソピペリジンが検出できないことを指す。

【0247】

いくつかの実施形態では、化学的純粋性とは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの組成物の中で、Ｎ－ニトロソピペリジンが検出できず、かつ他の不純物が検出されないことを指す。

【0248】

いくつかの実施形態では、不純物はＨＰＬＣによって検出される。

【0249】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）鏡像体過剰率が約９６％のｅｅであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｂ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0250】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）鏡像体過剰率が約９６％のｅｅであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）約９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｂ）約２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0252】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）約９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）約２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0253】

いくつかの実施形態では、該（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、検出できない。

【0254】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－ニトロソピペリジンは、検出できない。

【0255】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0256】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．２％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0257】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．４％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0258】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．６％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0259】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0260】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0261】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．２％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0262】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．４％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0263】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．６％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0264】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）９７．０～９９．８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、例えば、９７．２～９７．４％、例えば、９７．４～９７．６％、例えば、９７．６～９７．８％、例えば、９７．８～９８．０％、例えば、９８．０～９８．２％、例えば、９８．２～９８．４％、例えば、９８．４～９８．６％、例えば、９８．６～９８．８％、例えば、９８．８～９９．０％、例えば、９９．０～９９．２％、例えば、９９．２～９９．４％、例えば、９９．４～９９．６％、または例えば、９９．６～９９．８％、及び
ｂ）Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩。

【0265】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0266】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．１％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．８％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0267】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．２％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．７％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0268】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．３％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．６％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0269】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．４％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．５％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0270】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．５％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．４％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0271】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．６％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．３％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0272】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．７％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．２％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0273】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．１％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0274】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９８．９％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）１．０％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0275】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．０％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．９％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0276】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．１％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．８％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0277】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．２％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．７％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0278】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．３％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．６％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0279】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．４％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．５％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0280】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．５％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．４％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0281】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．６％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．３％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0282】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．７％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．２％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0283】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）少なくとも９９．８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）０．１％以下のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）０．１％以下のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【0284】

製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む経口製剤を提供する。

【0285】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む経口製剤を提供する。

【0286】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、カプセルを含む。

【0287】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、増量剤を含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、滑沢剤を含む。

【0289】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0290】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0291】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、カプセルを含む。

【0292】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、増量剤を含む。

【0293】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、滑沢剤を含む。

【0294】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、カプセル殻を含む。

【0295】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、及び任意に１つ以上の着色剤を含む。

【0296】

いくつかの実施形態では、該カプセル殻は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、及び任意に１つ以上の着色剤を含む。

【0297】

いくつかの実施形態では、該増量剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。

【0298】

いくつかの実施形態では、該滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0299】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0300】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドは、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0301】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0302】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0303】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドは、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0304】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する。

【0305】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、約３１ｍｇ、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で存在する。

【0306】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドは、約３１ｍｇ、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で存在する。

【0307】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で存在する。

【0308】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドは、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で存在する。

【0309】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で存在する。

【0310】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で存在する。

【0311】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で存在する。

【0312】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で存在する。

【0313】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２０％～約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0314】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0315】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２０％～約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0316】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0317】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２６．３％または約５２．６％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0318】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約４０％～約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0319】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0320】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約７３．２％または約４６．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0321】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．０％～約１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0322】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．０％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、または約１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0323】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0324】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２０％～約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0325】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0326】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２０％～約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0327】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、または約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0328】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２６．３％または約５２．６％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0329】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約４０％～約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0330】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0331】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約７３．２％または約４６．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。

【0332】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．０％～約１．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0333】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．０％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、または約１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0334】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0335】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。

【0336】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物の単位剤形を提供する。

【0337】

いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の単位用量及び医薬的に許容される担体または賦形剤を含む経口製剤を提供する。

【0338】

いくつかの実施形態では、該単位剤形は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む。

【0339】

いくつかの実施形態では、該単位剤形は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドを、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む。

【0340】

いくつかの実施形態では、該単位剤形は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む。

【0341】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0342】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドを、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0343】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0344】

いくつかの実施形態では、該単位剤形は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む。

【0345】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0346】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドを、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0347】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0348】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約３１ｍｇ、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0349】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドを、約３１ｍｇ、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0350】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0351】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドを、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0352】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0353】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0354】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0355】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で含む単位剤形を含む。

【0356】

いくつかの実施形態では、本開示は、単位剤形及び投与説明書を含むキットを提供する。

【0357】

いくつかの実施形態では、該キットはさらに、処方情報及び／または複数の単位用量を含む。

【0358】

該経口製剤のいくつかの実施形態では、該カプセルは、青、緑、黄、オレンジ、または赤である。

【0359】

該医薬組成物のいくつかの実施形態では、該カプセルは、青、緑、黄、オレンジ、または赤である。

【0360】

該単位用量のいくつかの実施形態では、該カプセルは、青、緑、黄、オレンジ、または赤である。

【0361】

該経口製剤のいくつかの実施形態では、該カプセルは、白色の本体を有する。

【0362】

該医薬組成物のいくつかの実施形態では、該カプセルは、白色の本体を有する。

【0363】

該単位用量のいくつかの実施形態では、該カプセルは、白色の本体を有する。

【0364】

該経口製剤のいくつかの実施形態では、該カプセルは、サイズ「０」である。

【0365】

該医薬組成物のいくつかの実施形態では、該カプセルは、サイズ「０」である。

【0366】

該単位用量のいくつかの実施形態では、該カプセルは、サイズ「０」である。

【0367】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約３１ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇを含む。

【0368】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇを含む。

【0369】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００を含む。

【0370】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、低粉末ブレンドのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを充填される。

【0371】

いくつかの実施形態では、該低粉末ブレンドは、１００ｍｇの粉末ブレンドを含み、この中に、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが約２６．２％ｗ／ｗで存在する。

【0372】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００を含むカプセルは、該低粉末ブレンドを充填される。

【0373】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇを含む。

【0374】

いくつかの実施形態では、該カプセルは、高粉末ブレンドのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを充填される。

【0375】

いくつかの実施形態では、該高粉末ブレンドは、２００ｍｇの粉末ブレンドを含み、この中に、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが約５２．６％ｗ／ｗで存在する。

【0376】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの用量約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇを含むカプセルは、該高粉末ブレンドを充填される。

【0377】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0378】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0379】

いくつかの実施形態では、該純度は、ＨＰＬＣによって測定される。

【0380】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0381】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0382】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0383】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0384】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0385】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0386】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0387】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0388】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0389】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0390】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0391】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0392】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0393】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0394】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0395】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0396】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0397】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0398】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0399】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0400】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0401】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0402】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0403】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0404】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0405】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0406】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0407】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0408】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0409】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0410】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0411】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0412】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0413】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0414】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0415】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0416】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0417】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0418】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0419】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0420】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0421】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0422】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0423】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0424】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、該経口製剤は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0425】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0426】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0427】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0428】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0429】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0430】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0431】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0432】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0433】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0434】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0435】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0436】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0437】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0438】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0439】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0440】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0441】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0442】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0443】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0444】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0445】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0446】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0447】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0448】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0449】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0450】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、キラル純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0451】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0452】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0453】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0454】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0455】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0456】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純粋性を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0457】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0458】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0459】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0460】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0461】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0462】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0463】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0464】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0465】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0466】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0467】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0468】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９８．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0469】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0470】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0471】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0472】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0473】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0474】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0475】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0476】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0477】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0478】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0479】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0480】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．２５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0481】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0482】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0483】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0484】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0485】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0486】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．５％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0487】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0488】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0489】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0490】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0491】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0492】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．６％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0493】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0494】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0495】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0496】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0497】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0498】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．７％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0499】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0500】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0501】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0502】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0503】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0504】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．８％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0505】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0506】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0507】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0508】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0509】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0510】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、化学的純度９９．９％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートを含む。

【0511】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、２ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0512】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、２ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0513】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、２ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0514】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、１ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0515】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、１ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0516】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、１ｐｐｍ未満の不純物を含む。

【0517】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、検出可能な不純物を含まない。

【0518】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、検出可能な不純物を含まない。

【0519】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、検出可能な不純物を含まない。

【0520】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩である。

【0521】

いくつかの実施形態では、該不純物は、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩である。

【0522】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．１％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0523】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．１％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0524】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約０．１％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0525】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．０５％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0526】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．０５％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0527】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約０．０５％未満の（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含む。

【0528】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、検出可能な（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含まない。

【0529】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含まない。

【0530】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、検出可能な（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩を含まない。

【0531】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－ニトロソピペリジンである。

【0532】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0533】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0534】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0535】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約１．６ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0536】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約１．６ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0537】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約１．６ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0538】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約１ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0539】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約１ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0540】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約１ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0541】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約０．８ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0542】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約０．８ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0543】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約０．８ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジンを含む。

【0544】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、検出可能なＮ－ニトロソピペリジンを含まない。

【0545】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、Ｎ－ニトロソピペリジンを含まない。

【0546】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、検出可能なＮ－ニトロソピペリジンを含まない。

【0547】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドもしくはその医薬的に許容される塩、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドもしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせ、及びそれらの組み合わせである。

【0548】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせである。

【0549】

いくつかの実施形態では、該不純物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせである。

【0550】

いくつかの実施形態では、該不純物は、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドまたはその医薬的に許容される塩及びＮ－ニトロソピペリジンの組み合わせである。

【0551】

いくつかの実施形態では、該医薬的に許容される塩は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである。

【0552】

医学的用途
いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該経口製剤を投与される。

【0553】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該医薬組成物を投与される。

【0554】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該単位用量を投与される。

【0555】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該経口製剤を投与される。

【0556】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該医薬組成物を投与される。

【0557】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む治療有効量の該単位用量を投与される。

【0558】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤を提供する。

【0559】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物を提供する。

【0560】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量を提供する。

【0561】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤を提供する。

【0562】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物を提供する。

【0563】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量を提供する。

【0564】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤の使用を提供する。

【0565】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物の使用を提供する。

【0566】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量の使用を提供する。

【0567】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤の使用を提供する。

【0568】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物の使用を提供する。

【0569】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量の使用を提供する。

【0570】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤の使用を提供する。

【0571】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物の使用を提供する。

【0572】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量の使用を提供する。

【0573】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の経口製剤の使用を提供する。

【0574】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の医薬組成物の使用を提供する。

【0575】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤の単位用量の使用を提供する。

【0576】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、１日１回、２回、３回、または４回投与される。

【0577】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、２回、３回、または４回投与される。

【0578】

いくつかの実施形態では、単位用量は、１日１回、２回、３回、または４回投与される。

【0579】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、１日３回投与される。

【0580】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回投与される。

【0581】

いくつかの実施形態では、単位用量は、１日３回投与される。

【0582】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、１日３回、６日間連続して投与される。

【0583】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、６日間連続して投与される。

【0584】

いくつかの実施形態では、単位用量は、１日３回、６日間連続して投与される。

【0585】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、絶食条件下で投与される。

【0586】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、絶食条件下で投与される。

【0587】

いくつかの実施形態では、単位用量は、絶食条件下で投与される。

【0588】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、朝の単回投与として施される。

【0589】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、朝の単回投与として施される。

【0590】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、朝の単回投与として施される。

【0591】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約７０ｋｇの対象に投与される。

【0592】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、体重約７０ｋｇの対象に投与される。

【0593】

いくつかの実施形態では、単位用量は、体重約７０ｋｇの対象に投与される。

【0594】

いくつかの実施形態では、該対象は、ヒトである。

【0595】

いくつかの実施形態では、該ヒトは、成人である。いくつかの実施形態では、該ヒトは、小児患者（例えば、２歳以上）である。

【0596】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、表Ａに記載の通りに投与される。

【0597】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、表Ａに記載の通りに投与される。

【0598】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、表Ａに記載の通りに投与される。

【0599】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、表Ｂに記載の通りに投与される。

【0600】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、表Ｂに記載の通りに投与される。

【0601】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、表Ｂに記載の通りに投与される。

【表1】

【表2】

【0602】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇの小児対象に投与される。

【0603】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇの小児対象に投与される。

【0604】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇの小児対象に投与される。

【0605】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇの小児対象に投与される。

【0606】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇの小児対象に投与される。

【0607】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇの小児対象に投与される。

【0608】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約３１ｍｇで投与される。

【0609】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約３１ｍｇで投与される。

【0610】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約３１ｍｇで投与される。

【0611】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約５０ｍｇで投与される。

【0612】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約５０ｍｇで投与される。

【0613】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約５０ｍｇで投与される。

【0614】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約４７ｍｇで投与される。

【0615】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約４７ｍｇで投与される。

【0616】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約４７ｍｇで投与される。

【0617】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約７５ｍｇで投与される。

【0618】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約７５ｍｇで投与される。

【0619】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約７５ｍｇで投与される。

【0620】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約１５ｋｇ～約３０ｋｇの対象に投与される。

【0621】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約１５ｋｇ～約３０ｋｇの対象に投与される。

【0622】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約１５ｋｇ～約３０ｋｇの対象に投与される。

【0623】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約２２ｋｇ～約３８ｋｇの対象に投与される。

【0624】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約２２ｋｇ～約３８ｋｇの対象に投与される。

【0625】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約２２ｋｇ～約３８ｋｇの対象に投与される。

【0626】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約６２ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約６２ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約６２ｍｇで投与される。

【0627】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約１００ｍｇで投与される。

【0628】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約１００ｍｇで投与される。

【0629】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約１００ｍｇで投与される。

【0630】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約３０ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約３０ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。

【0631】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約３０ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。

【0632】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約３８ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。

【0633】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約３８ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。

【0634】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約３８ｋｇ～約５５ｋｇの対象に投与される。

【0635】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約９３ｍｇで投与される。

【0636】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約９３ｍｇで投与される。

【0637】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約９３ｍｇで投与される。

【0638】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約１５０ｍｇで投与される。

【0639】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約１５０ｍｇで投与される。

【0640】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約１５０ｍｇで投与される。

【0641】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、体重約５５ｋｇ超を有する対象に投与される。

【0642】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、体重約５５ｋｇ超を有する対象に投与される。

【0643】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、体重約５５ｋｇ超を有する対象に投与される。

【0644】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約１２４ｍｇで投与される。

【0645】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約１２４ｍｇで投与される。

【0646】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約１２４ｍｇで投与される。

【0647】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、用量約２００ｍｇで投与される。

【0648】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、用量約２００ｍｇで投与される。

【0649】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、用量約２００ｍｇで投与される。

【0650】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも約８５％は、溶液に約１５分で溶解する。

【0651】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも８５％は、溶液にｐＨ約１．２、約４．５または約６．８で約１５分で溶解する。

【0652】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの少なくとも約８５％は、溶液に約１５分で溶解する。

【0653】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの少なくとも８５％は、溶液にｐＨ約１．２、約４．５または約６．８で約１５分で溶解する。

【0654】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも約８０％は、溶液に約３０分で溶解する。

【0655】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも８０％は、溶液にｐＨ約１．２、約４．５または約６．８で約３０分で溶解する。

【0656】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの少なくとも約８０％は、溶液に約３０分で溶解する。

【0657】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの少なくとも８０％は、溶液にｐＨ約１．２、約４．５または約６．８で約３０分で溶解する。

【0658】

いくつかの実施形態では、該カプセル成分は、液体として経口投与するための液体と混合される。

【0659】

いくつかの実施形態では、該液体は、２０ｍＬ以下である。いくつかの実施形態では、該液体は、１５ｍＬ以下である。

【0660】

いくつかの実施形態では、該液体は、水である。いくつかの実施形態では、該液体は、リンゴ果汁である。

【0661】

いくつかの実施形態では、該カプセル成分は、経口投与用の柔らかい食品と混合される。

【0662】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む経口製剤を提供する：
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0663】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0664】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する。

【0665】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0666】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0667】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0668】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0669】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0670】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0671】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３９．０５ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約０．９５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0672】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む経口製剤を提供する：
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0673】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0674】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0675】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0676】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0677】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0678】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0679】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0680】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0681】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象である。

【0682】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0683】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0684】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0685】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0686】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0687】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0688】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0689】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約７５ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２０８．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ～約２２ｋｇを有する小児対象である。

【0690】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む経口製剤を提供する：
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0691】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0692】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0693】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0694】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0695】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0696】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0697】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0698】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0699】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する。

【0700】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0701】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0702】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0703】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0704】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0705】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0706】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0707】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約２７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇを有する。

【0708】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む経口製剤を提供する：
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0709】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0710】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0711】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0712】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0713】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0714】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0715】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0716】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0717】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0718】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0719】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0720】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0721】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0722】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0723】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0724】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0725】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約１５０ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１３３．５７ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇを有する。

【0726】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む経口製剤を提供する：
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0727】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム。

【0728】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該経口製剤を投与され、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0729】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法を提供し、該対象は、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む治療有効量の該医薬組成物を投与され、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0730】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0731】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0732】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0733】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0734】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤の使用を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0735】

いくつかの実施形態では、本開示は、ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための、
約２００ｍｇのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
約１７８．１ｍｇの微結晶性セルロース、及び
約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物の使用を提供し、
該対象は、体重約５５ｋｇ超を有する。

【0736】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、カプセルを含む。

【0737】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、カプセルを含む。

【0738】

いくつかの実施形態では、幾何平均Ｃ_ｍａｘは、７０ｋｇの男性と比較して測定される。

【0739】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該経口製剤の幾何平均Ｃ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘ１７４９（ＣＶ４９％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0740】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該医薬組成物の幾何平均Ｃ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘ１７４９（ＣＶ４９％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0741】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該単位用量の幾何平均Ｃ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘ１７４９（ＣＶ４９％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0742】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間}は、ＡＵＣ_{０－８時間}５３１７（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0743】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間}は、ＡＵＣ_{０－８時間}５３１７（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0744】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間}は、ＡＵＣ_{０－８時間}５３１７（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0745】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該経口製剤のＡＵＣ_{０－無限大}は、ＡＵＣ_{０－無限大}６３３１（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0746】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該医薬組成物のＡＵＣ_{０－無限大}は、ＡＵＣ_{０－無限大}６３３１（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0747】

いくつかの実施形態では、単回投与後の該経口用量のＡＵＣ_{０－無限大}は、ＡＵＣ_{０－無限大}６３３１（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0748】

いくつかの実施形態では、投与後の該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}２０９０（ＣＶ２３％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0749】

いくつかの実施形態では、投与後の該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}２０９０（ＣＶ２３％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0750】

いくつかの実施形態では、投与後の該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}２０９０（ＣＶ２３％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0751】

いくつかの実施形態では、投与後の該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}７２０７（ＣＶ１９％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0752】

いくつかの実施形態では、投与後の該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}７２０７（ＣＶ１９％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0753】

いくつかの実施形態では、投与後の該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}７２０７（ＣＶ１９％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である。

【0754】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、血漿中で測定される。

【0755】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５３３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３６８～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0756】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５３３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３６８～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0757】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５３３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３６８～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0758】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９１６ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９２４～４４３６ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0759】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９１６ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９２４～４４３６ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0760】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９１６ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９２４～４４３６ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0761】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５９３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３９５～８７８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0762】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５９３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３９５～８７８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0763】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５９３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３９５～８７８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0764】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３０４３ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９３８～４７６３ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0765】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３０４３ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９３８～４７６３ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0766】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３０４３ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９３８～４７６３ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0767】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６７９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４５０～１０２４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0768】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６７９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４５０～１０２４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0769】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６７９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４５０～１０２４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0770】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１４９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０１０～４８５５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0771】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１４９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０１０～４８５５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0772】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１４９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０１０～４８５５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0773】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７４３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４７９～７４３ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0774】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７４３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４７９～７４３ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0775】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７４３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４７９～７４３ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0776】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１８２ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５７～４９２１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0777】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１８２ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５７～４９２１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0778】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１８２ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５７～４９２１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0779】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}３５２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２４０～５１４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0780】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}３５２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２４０～５１４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0781】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}３５２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２４０～５１４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0782】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}１９１８ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１２５５～２９０８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0783】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}１９１８ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１２５５～２９０８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0784】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}１９１８ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１２５５～２９０８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0785】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}４７３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３２３～６８８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0786】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}４７３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３２３～６８８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0787】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}４７３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３２３～６８８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0788】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２４７９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６４０～３７７１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0789】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２４７９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６４０～３７７１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0790】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約１５ｋｇ超～約２２ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２４７９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６４０～３７７１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0791】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５２２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３４９～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0792】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５２２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３４９～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0793】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５２２ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３４９～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0794】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２５５７ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６６３～３９４２ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0795】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２５５７ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６６３～３９４２ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0796】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約２２ｋｇ超～約３８ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２５５７ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１６６３～３９４２ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0797】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６５１ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４３５～９７４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0798】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６５１ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４３５～９７４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0799】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６５１ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４３５～９７４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0800】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９５４ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９５８～４４６５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0801】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９５４ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９５８～４４６５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0802】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約３８ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９５４ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９５８～４４６５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0803】

いくつかの実施形態では、該経口製剤の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該経口製剤の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７３９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４８３～１１３０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0804】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７３９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４８３～１１３０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0805】

いくつかの実施形態では、該単位用量の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該単位用量の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７３９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４８３～１１３０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0806】

いくつかの実施形態では、該経口製剤のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該経口製剤の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１９１ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５４～４９４８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0807】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該医薬組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１９１ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５４～４９４８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0808】

いくつかの実施形態では、該単位用量のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}は、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、該単位用量の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１９１ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５４～４９４８ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である。

【0809】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの曝露は、単回経口投与後、約３１ｍｇから約４９６ｍｇへと用量に比例して増加し、Ｃ_ｍａｘの比例係数の推定値（９０％ＣＩ）は、１，１４９（１，０７～１，２０）であり、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の場合は、１，０２７（０，９８～１，０８）である。

【0810】

いくつかの実施形態では、投与後の全体のｔ_ｍａｘ中央値は、０．２５～３．０時間である。

【0811】

いくつかの実施形態では、投与後のｔ_ｍａｘ中央値は、約０．５時間である。

【0812】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩は、摂取後に代謝される。

【0813】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の代謝産物は、システイン抱合体である。

【0814】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の代謝産物は、Ｏ－グルクロニドである。

【0815】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、約２０℃～約２５℃で少なくとも２４か月の保存可能期間を有する。

【0816】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、約２０℃～約２５℃で少なくとも２４か月の保存可能期間を有する。

【0817】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、約２０℃～約２５℃で少なくとも２４か月の保存可能期間を有する。

【0818】

いくつかの実施形態では、該経口製剤は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0819】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0820】

いくつかの実施形態では、該単位用量は、超高純度のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む。

【0821】

粒径分布
いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、好ましい粒径分布を有する粒子を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の好ましい粒径分布を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子を含む医薬組成物を提供する。粒径分布（ＰＳＤ）は、本明細書に示す実施例８（表３Ａ）にあるような、静的自動画像化（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ４）を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＰＳＤは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定される。ＰＳＤを測定するために本開示で使用される方法は、実施例１１に詳細に記載される。

【0822】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ１０約０．５μｍ～約３．５μｍを有する粒子を形成し、例えば、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、数ＣＥ径のＤ１０約０．５μｍ～約３．５μｍを有する。

【0823】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ１０約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、約２．０μｍ、約２．１μｍ、約２．２μｍ、約２．３μｍ、約２．４μｍ、約２．５μｍ、約２．６μｍ、約２．７μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．０μｍ、約３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、または約３．５μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0824】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ１０約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、約２．０μｍ、約２．１μｍ、約２．２μｍ、約２．３μｍ、約２．４μｍ、約２．５μｍ、約２．６μｍ、約２．７μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．０μｍ、約３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、または約３．５μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0825】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ１０約０．５μｍ～約３．５μｍ、例えば、約０．５μｍ～約１．０μｍ、例えば、約１．０μｍ～約１．５μｍ、例えば、約１．５μｍ～約２．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約２．５μｍ、例えば、約２．５μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約３．５μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0826】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ１０約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約２．４μｍ、または約２．５μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0827】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ１０約２．０μｍ～約１７．０μｍを有する粒子を形成する。

【0828】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ１０約２．０μｍ、約２．５μｍ、約３．０μｍ、約３．５μｍ、約４．０μｍ、約４．５μｍ、約５．０μｍ、約５．５μｍ、約６．０μｍ、約６．５μｍ、約７．０μｍ、約７．５μｍ、約８．０μｍ、約８．５μｍ、約９．０μｍ、約９．５μｍ、約１０．０μｍ、約１０．５μｍ、約１１．０μｍ、約１１．５μｍ、約１２．０μｍ、約１２．５μｍ、約１３．０μｍ、約１３．５μｍ、約１４．０μｍ、約１４．５μｍ、約１５．０μｍ、約１５．５μｍ、約１６．０μｍ、約１６．５μｍ、または約１７．０μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0829】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ１０約２．０μｍ～約１７．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約５．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１３．０μｍ、例えば、約１３．０μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１７．０μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0830】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ１０約４．６μｍ、約６．２μｍ、約９．４μｍ、約１０．７μｍ、約１０．９μｍ、約１１．２μｍ、約１２．４μｍ、約１２．６μｍ、または約１３．１μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0831】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは数長さのＤ１０約０．５μｍ～約５．０μｍを有する粒子を形成する。

【0832】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ１０約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、約２．０μｍ、約２．１μｍ、約２．２μｍ、約２．３μｍ、約２．４μｍ、または約２．５μｍ、約２．６μｍ、約２．７μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．０μｍ、約３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、約３．５μｍ、約３．６μｍ、約３．７μｍ、約３．８μｍ、約３．９μｍ、約４．０μｍ、約４．１μｍ、約４．２μｍ、約４．３μｍ、約４．４μｍ、または約４．５μｍ、約４．６μｍ、約４．７μｍ、約４．８μｍ、約４．９μｍ、または約５．０μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0833】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ１０約０．５μｍ～約５．０μｍ、例えば、約０．５μｍ～約１．０μｍ、例えば、約１．０μｍ～約１．５μｍ、例えば、約１．５μｍ～約２．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約２．５μｍ、例えば、約２．５μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約３．５μｍ、例えば、約３．５μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約４．５μｍ、例えば、約４．５μｍ～約５．０μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0834】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ１０約１．１μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．５μｍ、または約４．２μｍのＤ１０粒径を有する粒子を形成する。

【0835】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ～約２０．０μｍである。

【0836】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ、約２．５μｍ、約３．０μｍ、約３．５μｍ、約４．０μｍ、約４．５μｍ、約５．０μｍ、約５．５μｍ、約６．０μｍ、約６．５μｍ、約７．０μｍ、約７．５μｍ、約８．０μｍ、約８．５μｍ、約９．０μｍ、約９．５μｍ、約１０．０μｍ、約１０．５μｍ、約１１．０μｍ、約１１．５μｍ、約１２．０μｍ、約１２．５μｍ、約１３．０μｍ、約１３．５μｍ、約１４．０μｍ、約１４．５μｍ、約１５．０μｍ、約１５．５μｍ、約１６．０μｍ、約１６．５μｍ、約１７．０μｍ、約１７．５μｍ、約１８．０μｍ、約１８．５μｍ、約１９．０μｍ、約１９．５μｍ、約２０．０μｍである。

【0837】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ１０粒径が、約２．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約２．５μｍ、例えば、約２．５μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約３．５μｍ、例えば、約３．５μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約４．５μｍ、例えば、約４．５μｍ～約５．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約５．５μｍ、例えば、約５．５μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約６．５μｍ、例えば、約６．５μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約７．５μｍ、例えば、約７．５μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約８．５μｍ、例えば、約８．５μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約９．５μｍ、例えば、約９．５μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１０．５μｍ、例えば、約１０．５μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１１．５μｍ、例えば、約１１．５μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１２．５μｍ、例えば、約１２．５μｍ～約１３．０μｍ、例えば、約１３．０μｍ～約１３．５μｍ、例えば、約１３．５μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１４．５μｍ、例えば、約１４．５μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約１５．５μｍ、例えば、約１５．５μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１６．５μｍ、例えば、約１６．５μｍ～約１７．０μｍ、例えば、約１７．０μｍ～約１７．５μｍ、例えば、約１７．５μｍ～約１８．０μｍ、例えば、約１８．０μｍ～約１８．５μｍ、例えば、約１８．５μｍ～約１９．０μｍ、例えば、約１９．０μｍ～約１９．５μｍ、例えば、約１９．５μｍ～約２０．０μｍである。

【0838】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ５０約１．０μｍ～約１０．０μｍを有する粒子を形成し、例えば、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、数ＣＥ径のＤ５０約１．０μｍ～約１０．０μｍを有する。

【0839】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ５０約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、約２．０μｍ、約２．１μｍ、約２．２μｍ、約２．３μｍ、約２．４μｍ、約２．５μｍ、約２．６μｍ、約２．７μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．０μｍ、約３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、約３．５μｍ、約３．６μｍ、約３．７μｍ、約３．８μｍ、約３．９μｍ、約４．０μｍ、約４．１μｍ、約４．２μｍ、約４．３μｍ、約４．４μｍ、約４．５μｍ、約４．６μｍ、約４．７μｍ、約４．８μｍ、約４．９μｍ、約５．０μｍ、約５．１μｍ、約５．２μｍ、約５．３μｍ、約５．４μｍ、約５．５μｍ、約５．６μｍ、約５．７μｍ、約５．８μｍ、約５．９μｍ、約６．０μｍ、約６．１μｍ、約６．２μｍ、約６．３μｍ、約６．４μｍ、約６．５μｍ、約６．６μｍ、約６．７μｍ、約６．８μｍ、約６．９μｍ、約７．０μｍ、約７．１μｍ、約７．２μｍ、約７．３μｍ、約７．４μｍ、約７．５μｍ、約７．６μｍ、約７．７μｍ、約７．８μｍ、約７．９μｍ、約８．０μｍ、約８．１μｍ、約８．２μｍ、約８．３μｍ、約８．４μｍ、約８．５μｍ、約８．６μｍ、約８．７μｍ、約８．８μｍ、約８．９μｍ、約９．０μｍ、約９．１μｍ、約９．２μｍ、約９．３μｍ、約９．４μｍ、約９．５μｍ、約９．６μｍ、約９．７μｍ、約９．８μｍ、約９．９μｍ、または約１０．０μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0840】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ５０約１．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１．０μｍ～約２．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約５．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約１０．０μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0841】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ５０約１．６μｍ、約２．０μｍ、約２．２μｍ、約２．５μｍ、約２．９μｍ、約３．３μｍ、約５．６μｍ、または約５．３μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0842】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ５０約１０．０μｍ～約３９．０μｍを有する粒子を形成する。

【0843】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ５０約１０．０μｍ、約１１．０μｍ、約１２．０μｍ、約１３．０μｍ、約１４．０μｍ、約１５．０μｍ、約１６．０μｍ、約１７．０μｍ、約１８．０μｍ、約１９．０μｍ、約２０μｍ、約２１．０μｍ、約２２．０μｍ、約２３．０μｍ、約２４．０μｍ、約２５．０μｍ、約２６．０μｍ、約２７．０μｍ、約２８．０μｍ、約２９．０μｍ、約３０．０μｍ、約３１．０、約３２．０μｍ、約３３．０μｍ、約３４．０μｍ、約３５．０μｍ、約３６．０μｍ、約３７．０μｍ、約３８．０μｍ、または約３９．０μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0844】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ５０約１０．０μｍ～約３９．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１８．０μｍ、例えば、約１８．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２０．０μｍ～約２２．０μｍ、例えば、約２２．０μｍ～約２４．０μｍ、例えば、約２４．０μｍ～約２６．０μｍ、例えば、約２６．０μｍ～約２８．０μｍ、例えば、約２８．０μｍ～約３０．０μｍ、例えば、約３０．０～約３２．０μｍ、例えば、約３２．０μｍ～約３４．０μｍ、例えば、約３４．０μｍ～約３６．０μｍ、例えば、約３６．０μｍ～約３８．０μｍ、例えば、約３８．０μｍ～約３９．０のＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0845】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ５０約１１．１μｍ、約１４．０μｍ、約２０．６μｍ、約２２．７μｍ、約２４．７μｍ、約２５．０μｍ、約２６．０μｍ、約２６．４μｍ、約３２．１μｍ、または約３８．９μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0846】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは数長さのＤ５０約３．０μｍ～約１２．０μｍを有する粒子を形成する。

【0847】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ５０約３．０μｍ、約３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、約３．５μｍ、約３．６μｍ、約３．７μｍ、約３．８μｍ、約３．９μｍ、約４．０μｍ、約４．１μｍ、約４．２μｍ、約４．３μｍ、約４．４μｍ、約４．５μｍ、約４．６μｍ、約４．７μｍ、約４．８μｍ、約４．９μｍ、約５．０μｍ、約５．１μｍ、約５．２μｍ、約５．３μｍ、約５．４μｍ、約５．５μｍ、約５．６μｍ、約５．７μｍ、約５．８μｍ、約５．９μｍ、約６．０μｍ、約６．１μｍ、約６．２μｍ、約６．３μｍ、約６．４μｍ、約６．５μｍ、約６．６μｍ、約６．７μｍ、約６．８μｍ、約６．９μｍ、約７．０μｍ、約７．１μｍ、約７．２μｍ、約７．３μｍ、約７．４μｍ、約７．５μｍ、約７．６μｍ、約７．７μｍ、約７．８μｍ、約７．９μｍ、約８．０μｍ、約８．１μｍ、約８．２μｍ、約８．３μｍ、約８．４μｍ、約８．５μｍ、約８．６μｍ、約８．７μｍ、約８．８μｍ、約８．９μｍ、約９．０μｍ、約９．１μｍ、約９．２μｍ、約９．３μｍ、約９．４μｍ、約９．５μｍ、約９．６μｍ、約９．７μｍ、約９．８μｍ、約９．９μｍ、約１０．０μｍ、約１０．１μｍ、約１０．２μｍ、約１０．３μｍ、約１０．４μｍ、約１０．５μｍ、約１０．６μｍ、約１０．７μｍ、約１０．８μｍ、約１０．９μｍ、約１１．０μｍ、約１１．１μｍ、約１１．２μｍ、約１１．３μｍ、約１１．４μｍ、約１１．５μｍ、約１１．６μｍ、約１１．７μｍ、約１１．８μｍ、約１１．９μｍ、または約１２．０μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0848】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ５０約３．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約３．５μｍ、例えば、約３．５μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約４．５μｍ、例えば、約４．５μｍ～約５．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約５．５μｍ、例えば、約５．５μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約６．５μｍ、例えば、約６．５μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約７．５μｍ、例えば、約７．５μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約８．５μｍ、例えば、約８．５μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約９．５μｍ、例えば、約９．５μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１０．５μｍ、例えば、約１０．５μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１１．５μｍ、例えば、約１１．５μｍ～約１２．０μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0849】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ５０約３．２μｍ、約３．６μｍ、約４．０μｍ、約４．１μｍ、約４．７μｍ、約６．２μｍ、約７．０μｍ、約７．４μｍ、または約９．５μｍのＤ５０粒径を有する粒子を形成する。

【0850】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ９０約５．０μｍ～約２２．０μｍを有する粒子を形成する。

【0851】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５．０μｍ～約６０．０μｍである。

【0852】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍ、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、約２４μｍ、約２５μｍ、約２６μｍ、約２７μｍ、約２８μｍ、約２９μｍ、約３０μｍ、約３１μｍ、約３２μｍ、約３３μｍ、約３４μｍ、約３５μｍ、約３６μｍ、約３７μｍ、約３８μｍ、約３９μｍ、約４０μｍ、約４１μｍ、約４２μｍ、約４３μｍ、約４４μｍ、約４５μｍ、約４６μｍ、約４７μｍ、約４８μｍ、約４９μｍ、約５０μｍ、約５１μｍ、約５２μｍ、約５３μｍ、約５４μｍ、約５５μｍ、約５６μｍ、約５７μｍ、約５８μｍ、約５９μｍ、または約６０μｍである。

【0853】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ５０粒径が、約５．０μｍ～約６０．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１３．０μｍ、例えば、約１３．０μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１７．０μｍ、例えば、約１７．０μｍ～約１８．０μｍ、例えば、約１９．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２０．０μｍ～約２１．０μｍ、例えば、約２１．０μｍ～約２２．０μｍ、例えば、約２２．０μｍ～約２３．０μｍ、例えば、約２３．０μｍ～約２４．０μｍ、例えば、約２４．０μｍ～約２５．０μｍ、例えば、約２５．０μｍ～約２６．０μｍ、例えば、約２６．０μｍ～約２７．０μｍ、例えば、約２７．０μｍ～約２８．０μｍ、例えば、約２８．０μｍ～約２９．０μｍ、例えば、約２９．０μｍ～約３０．０μｍ、例えば、約３０．０μｍ～約３１．０μｍ、例えば、約３１．０μｍ～約３２．０μｍ、例えば、約３２．０μｍ～約３３．０μｍ、例えば、約３３．０μｍ～約３４．０μｍ、例えば、約３４．０μｍ～約３５．０μｍ、例えば、約３５．０μｍ～約３６．０μｍ、例えば、約３６．０μｍ～約３７．０μｍ、例えば、約３７．０μｍ～約３８．０μｍ、例えば、約３８．０μｍ～約３９．０μｍ、例えば、約３９．０μｍ～約４０．０μｍ、例えば、約４０．０μｍ～約４１．０μｍ、例えば、約４１．０μｍ～約４２．０μｍ、例えば、約４２．０μｍ～約４３．０μｍ、例えば、約４３．０μｍ～約４４．０μｍ、例えば、約４４．０μｍ～約４５．０μｍ、例えば、約４５．０μｍ～約４６．０μｍ、例えば、約４６．０μｍ～約４７．０μｍ、例えば、約４７．０μｍ～約４８．０μｍ、例えば、約４８．０μｍ～約４９．０μｍ、例えば、約４９．０μｍ～約５０．０μｍ、例えば、約５０．０μｍ～約５１．０μｍ、例えば、約５１．０μｍ～約５２．０μｍ、例えば、約５２．０μｍ～約５３．０μｍ、例えば、約５３．０μｍ～約５４．０μｍ、例えば、約５４．０μｍ～約５５．０μｍ、例えば、約５５．０μｍ～約５６．０μｍ、例えば、約５６．０μｍ～約５７．０μｍ、例えば、約５７．０μｍ～約５８．０μｍ、例えば、約５８．０μｍ～約５９．０μｍ、または例えば、約５９．０μｍ～約６０．０μｍである。

【0854】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ９０約５．０μｍ、約５．５μｍ、約６．０μｍ、約６．５μｍ、約７．０μｍ、約７．５μｍ、約８．０μｍ、約８．５μｍ、約９．０μｍ、約９．５μｍ、約１０．０μｍ、約１０．５μｍ、約１１．０μｍ、約１１．５μｍ、約１２．０μｍ、約１２．５μｍ、約１３．０μｍ、約１３．５μｍ、約１４．０μｍ、約１４．５μｍ、約１５．０μｍ、約１５．５μｍ、約１６．０μｍ、約１６．５μｍ、約１７．０μｍ、約１７．５μｍ、約１８．０μｍ、約１８．５μｍ、約１９．０μｍ、約１９．５μｍ、約２０．０μｍ、約２０．５μｍ、約２１．０μｍ、約２１．５μｍ、または約２２．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0855】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ９０約５．０μｍ～約２２．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１３．０μｍ、例えば、約１３．０μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１７．０μｍ、例えば、約１７．０μｍ～約１８．０μｍ、例えば、約１８．０μｍ～約１９．０μｍ、例えば、約１９．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２０．０μｍ～約２１．０μｍ、例えば、約２１．０μｍ～約２２．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0856】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径のＤ９０約５．８μｍ、約７．４μｍ、約９．４μｍ、約１０．１μｍ、約１０．７μｍ、約１３．３μｍ、約１４．１μｍ、約１５．０μｍ、または約１７．８μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0857】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ９０約１０．０μｍ～約５５．０μｍを有する粒子を形成し、例えば、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、数ＣＥ径のＤ９０約１０．０μｍ～約５５．０μｍを有する。

【0858】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ９０約２５．０μｍ～約５５．０μｍを有する粒子を形成する。

【0859】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ９０約２５．０μｍ、約２６．０μｍ、約２７．０μｍ、約２８．０μｍ、約２９．０μｍ、約３０．０μｍ、約３１．０μｍ、約３２．０μｍ、約３３．０μｍ、約３４．０μｍ、約３５．０μｍ、約３６．０μｍ、約３７．０μｍ、約３８．０μｍ、約３９．０μｍ、約４０．０μｍ、約４１．０μｍ、約４２．０μｍ、約４３．０μｍ、約４４．０μｍ、約４５．０μｍ、約４６．０μｍ、約４７．０μｍ、約４８．０μｍ、約４９．０μｍ、約５０．０μｍ、約５１．０μｍ、約５２．０μｍ、約５３．０μｍ、約５４．０μｍ、または約５５．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0860】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ９０約２５．０μｍ～約５５．０μｍ、例えば、約２５．０μｍ～約３０．０μｍ、例えば、約３０．０μｍ～約３５．０μｍ、例えば、約３５．０μｍ～約４０．０μｍ、例えば、約４０．０μｍ～約４５．０μｍ、例えば、約４５．０μｍ～約５０．０μｍ、例えば、約５０．０μｍ～約５５．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0861】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ９０約２６．７μｍ、約３４．５μｍ、約３５．０μｍ、約３６．０μｍ、約３７．６μｍ、約４３．５μｍ、約４４．４μｍ、約４７．１μｍ、または約５２．２μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0862】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［４，３］約８．０μｍ～約４０．０μｍを有する粒子を形成する。

【0863】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［４，３］約８．０μｍ、約９．０μｍ、約１０．０μｍ、約１１．０μｍ、約１２．０μｍ、約１３．０μｍ、約１４．０μｍ、約１５．０μｍ、約１６．０μｍ、約１７．０μｍ、約１８．０μｍ、約１９．０μｍ、約２０．０μｍ、約２１．０μｍ、約２２．０μｍ、約２３．０μｍ、約２４．０μｍ、約２５．０μｍ、約２６．０μｍ、約２７．０μｍ、約２８．０μｍ、約２９．０μｍ、約３０．０μｍ、約３１．０μｍ、約３２．０μｍ、約３３．０μｍ、約３４．０μｍ、約３５．０μｍ、約３６．０μｍ、約３７．０μｍ、約３８．０μｍ、約３９．０μｍ、または約４０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0864】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［４，３］約８．０μｍ～約４０．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２０．０μｍ～約２４．０μｍ、例えば、約２４．０μｍ～約２８．０μｍ、例えば、約２８．０μｍ～約３２．０μｍ、例えば、約３２．０μｍ～約３６．０μｍ、例えば、約３６．０μｍ～約４０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0865】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［４，３］約１３．７μｍ、約１７．１μｍ、約２２．１μｍ、約２３．３μｍ、約２５．４μｍ、約２５．７μｍ、約２７．１μｍ、約２９．５μｍ、約３８．８μｍ、または約３９．４μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0866】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［３，２］約５．０μｍ～約３０．０μｍを有する粒子を形成する。

【0867】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［３，２］約５．０μｍ、約６．０μｍ、約７．０μｍ、約８．０μｍ、約９．０μｍ、約１０．０μｍ、約１１．０μｍ、約１２．０μｍ、約１３．０μｍ、約１４．０μｍ、約１５．０μｍ、約１６．０μｍ、約１７．０μｍ、約１８．０μｍ、約１９．０μｍ、約２０．０μｍ、約２１．０μｍ、約２２．０μｍ、約２３．０μｍ、約２４．０μｍ、約２５．０μｍ、約２６．０μｍ、約２７．０μｍ、約２８．０μｍ、約２９．０μｍ、または約３０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0868】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［３，２］約５．０μｍ～約３０．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約２０．０μｍ～約２５．０μｍ、例えば、約２５．０μｍ～約３０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0869】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、体積ＣＥ径のＤ［３，２］約８．８μｍ、約１１．４μｍ、約１７．７μｍ、約１７．５μｍ、約１７．９μｍ、約１９．５μｍ、約２０．５μｍ、約２１．８μｍ、約２４．２μｍ、または約３４．２μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0870】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートはＤ９０長さ約１０．０μｍ～約２０．０μｍを有する粒子を形成する。

【0871】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径の平均約１．０μｍ～約１２．０μｍを有する粒子を形成する。

【0872】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径の平均約１．０μｍ、約１．５μｍ、約２．０μｍ、約２．５μｍ、約３．０μｍ、約３．５μｍ、約４．０μｍ、約４．５μｍ、約５．０μｍ、約５．５μｍ、約６．０μｍ、約６．５μｍ、約７．０μｍ、約７．５μｍ、約８．０μｍ、約８．５μｍ、約９．０μｍ、約９．５μｍ、約１０．０μｍ、約１０．５μｍ、約１１．０μｍ、約１１．５μｍ、または約１２．０μｍを有する粒子を形成する。

【0873】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径の平均約１．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１．０μｍ～約２．０μｍ、例えば、約２．０μｍ～約３．０μｍ、例えば、約３．０μｍ～約４．０μｍ、例えば、約４．０μｍ～約５．０μｍ、例えば、約５．０μｍ～約６．０μｍ、例えば、約６．０μｍ～約７．０μｍ、例えば、約７．０μｍ～約８．０μｍ、例えば、約８．０μｍ～約９．０μｍ、例えば、約９．０μｍ～約１０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１２．０μｍを有する粒子を形成する。

【0874】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数ＣＥ径の平均約２．９μｍ、約３．４μｍ、約３．７μｍ、約４．２μｍ、約４．６μｍ、約５．３μｍ、約５．８μｍ、約６．７μｍ、約７．７μｍ、または約８．２μｍを有する粒子を形成する。

【0875】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ９０約１０．０μｍ、約１０．５μｍ、約１１．０μｍ、約１１．５μｍ、約１２．０μｍ、約１２．５μｍ、約１３．０μｍ、約１３．５μｍ、約１４．０μｍ、約１４．５μｍ、約１５．０μｍ、約１５．５μｍ、約１６．０μｍ、約１６．５μｍ、約１７．０μｍ、約１７．５μｍ、約１８．０μｍ、約１８．５μｍ、約１９．０μｍ、約１９．５μｍ、または約２０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0876】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ９０約１０．０μｍ～約２０．０μｍ、例えば、約１０．０μｍ～約１１．０μｍ、例えば、約１１．０μｍ～約１２．０μｍ、例えば、約１２．０μｍ～約１３．０μｍ、例えば、約１３．０μｍ～約１４．０μｍ、例えば、約１４．０μｍ～約１５．０μｍ、例えば、約１５．０μｍ～約１６．０μｍ、例えば、約１６．０μｍ～約１７．０μｍ、例えば、約１７．０μｍ～約１８．０μｍ、例えば、約１８．０μｍ～約１９．０μｍ、例えば、約１９．０μｍ～約２０．０μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0877】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ９０約１０．５μｍ、約１３．９μｍ、約１６．６μｍ、約１６．８μｍ、約２２．２μｍ、約２４．８μｍ、約２５．５μｍ、または約２６．７μｍのＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0878】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートは、数長さのＤ９０約７．０μｍ～約３５．０μｍを有するＤ９０粒径を有する粒子を形成する。

【0879】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０．０μｍ～約１３０．０μｍである。

【0880】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、約１０５μｍ、約１１０μｍ、約１１５μｍ、約１２０μｍ、約１２５μｍ、または約１３０μｍである。

【0881】

いくつかの実施形態では、該Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート粒子は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して測定されるＤ９０粒径が、約３０．０μｍ～約１３０．０μｍ、例えば、約３０．０μｍ～約３５．０μｍ、例えば、約３５．０μｍ～約４０．０μｍ、例えば、約４０．０μｍ～約４５．０μｍ、例えば、約４５．０μｍ～約５０．０μｍ、例えば、約５０．０μｍ～約５５．０μｍ、例えば、約５５．０μｍ～約６０．０μｍ、例えば、約６０．０μｍ～約６５．０μｍ、例えば、約６５．０μｍ～約７０．０μｍ、例えば、約７０．０μｍ～約７５．０μｍ、例えば、約７５．０μｍ～約８０．０μｍ、例えば、約８０．０μｍ～約８５．０μｍ、例えば、約８５．０μｍ～約９０．０μｍ、例えば、約９０．０μｍ～約９５．０μｍ、例えば、約９５．０μｍ～約１００．０μｍ、例えば、約１００．０μｍ～約１０５．０μｍ、例えば、約１０５．０μｍ～約１１０．０μｍ、例えば、約１１０．０μｍ～約１１５．０μｍ、例えば、約１１５．０μｍ～約１２０．０μｍ、例えば、約１２０．０μｍ～約１２５．０μｍ、または例えば、約１２５．０μｍ～約１３０．０μｍである。

【0882】

条項
１． ＯＲＺＹ－０１、

【化49】

の調製プロセスであって、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化50】

を、容器内で、式（ＩＩ）の化合物、

【化51】

と、第一の溶媒中、第一の温度で２時間超混合して中間体を得ること、その後、
ステップ１Ｂ）前記中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ることを含み、それによりＯＲＺＹ－０１が得られる、前記プロセス。

【0883】

２． ＯＲＺＹ－０１、

【化52】

の調製プロセスであって、
ステップ１Ａ）式（Ｉ）の化合物、

【化53】

を、容器内で、式（ＩＩ）の化合物、

【化54】

と、第一の溶媒中、第一の温度で混合して中間体を得ること、その後、
ステップ１Ｂ）前記中間体をＮａＮＯ_２と、第二の溶媒中、第二の温度で反応させてＯＲＺＹ－０１を得ることを含み、それによりＯＲＺＹ－０１が得られる、前記プロセス。

【0884】

３．ステップ１Ｂ）の前に、前記中間体が単離され、任意に精製される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0885】

４．前記第一の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0886】

５．前記第一の溶媒が、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0887】

６．前記第一の溶媒が、エタノールと水との混合物である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0888】

７．ステップ１Ａが、塩基性条件下で、例えば、水酸化物、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨの添加によって行われる、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0889】

８．前記第二の溶媒が、塩素化炭化水素であるか、または塩素化炭化水素を含む混合物である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0890】

９．前記第二の溶媒が、ジクロロメタンと水との混合物である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0891】

１０．前記第一の溶媒が、前記第二の溶媒と異なる、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0892】

１１．前記第一の温度が、前記溶媒の沸点である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0893】

１２．前記第一の温度が、前記第二の温度より高い、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0894】

１３．前記第一の温度が、７０℃～９０℃、例えば、７２℃～８８℃、例えば、７４℃～８６℃、例えば、７６℃～８４℃、例えば、７８℃～８２℃、例えば、８０℃である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0895】

１４．前記第二の温度が、０℃～１５℃、例えば、０℃～１℃、例えば、１℃～２℃、例えば、２℃～３℃、例えば、３℃～４℃、例えば、５℃～６℃、例えば、６℃～７℃、例えば、７℃～８℃、例えば、８℃～９℃、例えば、９℃～１０℃、例えば、１０℃～１１℃、例えば、１１℃～１２℃、例えば、１２℃～１３℃、例えば、１３℃～１４℃、例えば、１４℃～１５℃である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0896】

１５．前記第二の温度が、１時間維持される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0897】

１６．前記式（ＩＩ）の化合物が、モル比１．３：１．０で、前記式（Ｉ）の化合物と混合される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0898】

１７．前記中間体が、ＮａＮＯ_２との反応前に単離されない、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0899】

１８．前記中間体を、少なくとも１．２当量のＮａＮＯ_２と反応させる、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0900】

１９．前記中間体を、１．２～１．６当量のＮａＮＯ_２と反応させる、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0901】

２０．前記第一の溶媒が、少なくとも２．５時間、例えば、３時間以上、例えば、４時間以上、例えば、５時間以上、例えば、６時間以上加熱還流される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0902】

２１．前記第一の溶媒が、７５℃～８５℃で、例えば、８０℃で、少なくとも３．５時間加熱される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0903】

２２．前記第一の溶媒が、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、前記第一の溶媒は、８０℃で少なくとも３時間維持される、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0904】

２３．前記第一の溶媒が、任意に変性されるエタノールと水との混合物であり、前記第一の溶媒は、８０℃で少なくとも３時間維持され、前記第二の溶媒が、ジクロロメタンと水との混合物である、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0905】

２４．ＯＲＺＹ－０３、

【化55】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ）ＯＲＺＹ－０１、

【化56】

を、ジベンゾイルＬ－酒石酸（Ｌ－ＤＢＴＡ）と、容器内で、第一のステップ２の溶媒中で混合し、前記第一のステップ２の溶媒を第一のステップ２の温度に加熱し、任意に前記第一のステップ２の溶媒を攪拌するステップ、
ｂ）前記第一のステップ２の溶媒を第二のステップ２の温度に、冷却速度１５Ｋ／ｈ以上で冷却してＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を得るステップであって、前記第一のステップ２の温度は、前記第二のステップ２の温度よりも高いものである前記ステップ、及び
ｃ）前記第一のステップ２の溶媒と前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を分離するステップであって、任意に、前記分離が濾過によるものである前記ステップ、
を含み、それによりＯＲＺＹ－０３が得られる、前記プロセス。

【0906】

２５．さらに、
ｄ）前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を、第一の所定の体積の前記第一のステップ２の溶媒で１回以上洗浄するステップを含む、条項２４に記載のプロセス。

【0907】

２６．さらに、
ｅ）前記ＯＲＺＹ－０３を含む固体組成物を減圧下で乾燥するステップを含む、条項２４～２５のいずれか１項に記載のプロセス。

【0908】

２７．さらに、ステップｂ）の前にステップａ１）を含み、ここで、前記第一のステップ２の溶媒は、第三のステップ２の温度に冷却され、前記第三のステップ２の温度は、前記第二のステップ２の温度よりも高い、条項２４～２６のいずれか１項に記載のプロセス。

【0909】

２８．前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ、１６Ｋ／ｈ、１７Ｋ／ｈ、１８Ｋ／ｈ、１９Ｋ／ｈ、２０Ｋ／ｈ、２１Ｋ／ｈ、２２Ｋ／ｈ、２３Ｋ／ｈ、２４Ｋ／ｈ、２５Ｋ／ｈ、２６Ｋ／ｈ、２７Ｋ／ｈ、２８Ｋ／ｈ、２９Ｋ／ｈ、３０Ｋ／ｈ、３１Ｋ／ｈ、３２Ｋ／ｈ、３３Ｋ／ｈ、３４Ｋ／ｈ、３５Ｋ／ｈ、３６Ｋ／ｈ、３７Ｋ／ｈ、３８Ｋ／ｈ、３９Ｋ／ｈ、４０Ｋ／ｈ、４１Ｋ／ｈ、４２Ｋ／ｈ、４３Ｋ／ｈ、４４Ｋ／ｈ、４５Ｋ／ｈ、４６Ｋ／ｈ、４７Ｋ／ｈ、４８Ｋ／ｈ、４９Ｋ／ｈ、及び５０Ｋ／ｈからなる群から選択される、条項２４～２７のいずれか１項に記載のプロセス。

【0910】

２９．前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈ、例えば、１５Ｋ／ｈ～１６Ｋ／ｈ、例えば、１６Ｋ／ｈ～１７Ｋ／ｈ、例えば、１７Ｋ／ｈ～１８Ｋ／ｈ、例えば、１８Ｋ／ｈ～１９Ｋ／ｈ、例えば、１９Ｋ／ｈ～２０Ｋ／ｈ、例えば、２０Ｋ／ｈ～２１Ｋ／ｈ、例えば、２１Ｋ／ｈ～２２Ｋ／ｈ、例えば、２２Ｋ／ｈ～２３Ｋ／ｈ、例えば、２３Ｋ／ｈ～２４Ｋ／ｈ、例えば、２４Ｋ／ｈ～２５Ｋ／ｈ、例えば、２５Ｋ／ｈ～２６Ｋ／ｈ、例えば、２６Ｋ／ｈ～２７Ｋ／ｈ、例えば、２７Ｋ／ｈ～２８Ｋ／ｈ、例えば、２８Ｋ／ｈ～２９Ｋ／ｈ、例えば、２９Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈ、例えば、３０Ｋ／ｈ～３１Ｋ／ｈ、例えば、３１Ｋ／ｈ～３２Ｋ／ｈ、例えば、３２Ｋ／ｈ～３３Ｋ／ｈ、例えば、３３Ｋ／ｈ～３４Ｋ／ｈ、例えば、３４Ｋ／ｈ～３５Ｋ／ｈ、例えば、３５Ｋ／ｈ～３６Ｋ／ｈ、例えば、３６Ｋ／ｈ～３７Ｋ／ｈ、例えば、３７Ｋ／ｈ～３８Ｋ／ｈ、例えば、３８Ｋ／ｈ～３９Ｋ／ｈ、例えば、３９Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈ、例えば、４０Ｋ／ｈ～４１Ｋ／ｈ、例えば、４１Ｋ／ｈ～４２Ｋ／ｈ、例えば、４２Ｋ／ｈ～４３Ｋ／ｈ、例えば、４３Ｋ／ｈ～４４Ｋ／ｈ、例えば、４４Ｋ／ｈ～４５Ｋ／ｈ、例えば、４５Ｋ／ｈ～４６Ｋ／ｈ、例えば、４６Ｋ／ｈ～４７Ｋ／ｈ、例えば、４７Ｋ／ｈ～４８Ｋ／ｈ、例えば、４８Ｋ／ｈ～４９Ｋ／ｈ、例えば、４９Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである、条項２４～２８のいずれか１項に記載のプロセス。

【0911】

３０．前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～５０Ｋ／ｈである、条項２４～２９のいずれか１項に記載のプロセス。

【0912】

３１．前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～４０Ｋ／ｈである、条項２４～３０のいずれか１項に記載のプロセス。

【0913】

３２．前記冷却速度が、１５Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである、条項２４～３１のいずれか１項に記載のプロセス。

【0914】

３３．前記冷却速度が、１７Ｋ／ｈ～３０Ｋ／ｈである、条項２４～３２のいずれか１項に記載のプロセス。

【0915】

３４．前記第一のステップ２の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、条項２４～３３のいずれか１項に記載のプロセス。

【0916】

３５．前記第一のステップ２の溶媒が、エタノール、水、メタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、条項２４～３４のいずれか１項に記載のプロセス。

【0917】

３６．前記第一のステップ２の溶媒が、エタノールと水との混合物である、条項２４～３５のいずれか１項に記載のプロセス。

【0918】

３７．前記第一のステップ２の溶媒が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２０．５～２３．５ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２００～２４０ｋｇのＥｔＯＨである、条項２４～３６のいずれか１項に記載のプロセス。

【0919】

３８．前記第一のステップ２の溶媒が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２ｋｇの水、及び５５ｋｇのＯＲＺＹ－０１あたり２２０ｋｇのＥｔＯＨである、条項２４～３７のいずれか１項に記載のプロセス。

【0920】

３９．前記第一のステップ２の温度が、６０℃～７５℃、例えば、６１℃～７４℃、例えば、６２℃～７３℃、例えば、６３℃～７２℃、例えば、６４℃～７１℃、例えば、６５℃～７０℃、例えば、６５℃である、条項２４～３８のいずれか１項に記載のプロセス。

【0921】

４０．前記第二のステップ２の温度が、１０℃～３０℃、例えば、１１℃～２９℃、例えば、１２℃～２８℃、例えば、１３℃～２７℃、例えば、１４℃～２６℃、例えば、１５℃～２５℃、例えば、２０℃である、条項２４～３９のいずれか１項に記載のプロセス。

【0922】

４１．前記第三のステップ２の温度が、４５℃～６５℃、例えば、４６℃～６４℃、例えば、４７℃～６３℃、例えば、４８℃～６２℃、例えば、４９℃～６１℃、例えば、５０℃～６０℃、例えば、５１℃～５９℃、例えば、５２℃～５８℃、例えば、５３℃～５７℃、例えば、５４℃～５６℃、例えば、５５℃である、条項２４～４０のいずれか１項に記載のプロセス。

【0923】

４２．前記第三のステップ２の温度が、少なくとも３０分間、例えば、少なくとも６０分間維持される、条項２４～４１のいずれか１項に記載のプロセス。

【0924】

４３．ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶が、ステップｂの前に前記容器に添加される、条項２４～４２のいずれか１項に記載のプロセス。

【0925】

４４．前記ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶が、少なくとも９５％のキラル純度を有する、条項２４～４３のいずれか１項に記載のプロセス。

【0926】

４５．前記ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶の質量が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．２～０．８ｋｇ、例えば、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり０．５５ｋｇである、条項２４～４４のいずれか１項に記載のプロセス。

【0927】

４６．前記第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、３５～５５ｋｇである、条項２４～４５のいずれか１項に記載のプロセス。

【0928】

４７．前記第一のステップ２の溶媒の第一の所定の体積が、５５ｋｇのＯＲＺＹ－０３あたり、４１～４５ｋｇである、条項２４～４６のいずれか１項に記載のプロセス。

【0929】

４８．ＯＲＺＹ－０５、

【化57】

の調製プロセスであって、
ａ）触媒量のクエン酸を、容器に含まれる第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加するステップ、

【化58】

ｂ）前記ステップａ）の混合物の溶媒を、前記第一のステップ３の溶媒から第二のステップ３の溶媒に交換するステップであって、前記第一のステップ３の溶媒が、前記第二のステップ３の溶媒とは異なるものである前記ステップ、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５であるＯＲＺＹ－０４を得るステップ、及び
ｅ）前記ステップｄ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップを含む、前記プロセス。

【0930】

４９．さらに、
ｉ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、及び
ｉｉ）前記ステップａ）で得られた混合物を、前記第一のステップ３の溶媒で抽出し、前記第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液を得るステップ、
を、条項４８のステップａ）に従って前記触媒量のクエン酸を、前記第一のステップ３の溶媒のＯＲＺＹ－０３の溶液に添加する前に含む、条項４８に記載のプロセス。

【0931】

５０．さらに、前記第一のステップ３の溶媒を、水で１回以上洗浄することを含み、それにより、前記第一のステップ３の溶媒から１つ以上の副生成物が除去される、条項４８～４９のいずれか１項に記載のプロセス。

【0932】

５１．さらに、前記第一のステップ３の溶媒を、前記第一のステップ３の塩基の添加後に水で１回以上洗浄することを含み、それにより、前記第一のステップ３の溶媒から１つ以上の副生成物が除去される、条項４８～５０のいずれか１項に記載のプロセス。

【0933】

５２．
ａ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を前記第一のステップ３の塩基の水溶液と混合するステップ、

【化59】

ｂ）前記ステップａ）で得られた混合物を、前記第一のステップ３の溶媒で抽出するステップ、
ｃ）前記ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）の混合物の溶媒を、前記第一のステップ３の溶媒から前記第二のステップ３の溶媒に交換するステップ、
ｅ）前記ステップｄ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、及び
ｆ）前記ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過して、粗製ＯＲＺＹ－０５（ＯＲＺＹ－０４）を得るステップを含む、条項４８～５１のいずれか１項に記載のプロセス。

【0934】

５３．前記第一のステップ３の溶媒が、塩素化炭化水素であるか、または塩素化炭化水素を含む混合物である、条項４８～５２のいずれか１項に記載のプロセス。

【0935】

５４．前記第一のステップ３の溶媒が、ジクロロメタンまたはジクロロエタンであり、好ましくはジクロロメタンである、条項４８～５３のいずれか１項に記載のプロセス。

【0936】

５５．前記第二のステップ３の溶媒が、極性プロトン性溶媒であるか、または極性プロトン性溶媒の混合物である、条項４８～５４のいずれか１項に記載のプロセス。

【0937】

５６．前記第二のステップ３の溶媒が、メタノール、水、エタノール、２－プロパノール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、条項４８～５５のいずれか１項に記載のプロセス。

【0938】

５７．前記第二のステップ３の溶媒が、メタノールである、条項４８～５６のいずれか１項に記載のプロセス。

【0939】

５８．前記第一のステップ３の塩基が、カーボネートである、条項４８～５７のいずれか１項に記載のプロセス。

【0940】

５９．前記第一のステップ３の塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３からなる群から選択されるカーボネートである、条項４８～５８のいずれか１項に記載のプロセス。

【0941】

６０．前記第一のステップ３の塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３である、条項４８～５９のいずれか１項に記載のプロセス。

【0942】

６１．前記Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液が、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３を含む、条項４８～６０のいずれか１項に記載のプロセス。

【0943】

６２．前記ＯＲＺＹ－０３とＫ_２ＣＯ_３との混合物が、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出される、条項４８～６１のいずれか１項に記載のプロセス。

【0944】

６３．前記溶媒のＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨへの交換が、以下のステップを含む、条項４８～６２のいずれか１項に記載のプロセス：
ａ．前記ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留するステップ、
ｂ．前記ステップａ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ、
ｃ．前記ステップｂ）で得られた溶液を部分的に蒸留するステップ、及び
ｄ．前記ステップｃ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加するステップ。

【0945】

６４．前記ステップａ）及びｃ）で蒸留される量が、少なくとも、前記溶媒交換ステップの前に前記ＯＲＺＹ－０３が溶解されたＣＨ_２Ｃｌ_２の量に相当するものである、条項６３に記載のプロセス。

【0946】

６５．さらに、前記溶媒をＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに交換した後に得られた溶液を、活性炭フィルターに通すステップを含む、条項６３～６４のいずれか１項に記載のプロセス。

【0947】

６６．さらに、ＯＲＺＹ－０４を乾燥するステップを含む、条項４８～６５のいずれか１項に記載のプロセス。

【0948】

６７．前記乾燥ステップが、前記ＯＲＺＹ－０４を、真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥することを含む、条項６６に記載のプロセス。

【0949】

６８．以下の連続するステップを含む、条項４８に記載のプロセス：
ａ）前記化合物ＯＲＺＹ－０３を、１６．８％のＫ_２ＣＯ_３水溶液と混合するステップ、

【化60】

ｂ）前記ステップａ）で得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で１回以上、例えば、３回抽出し、続いて、合わせた有機相を１回以上水洗するステップ、
ｃ）前記ステップｂ）の有機相（複数可）に、触媒量のクエン酸を添加するステップ、
ｄ）前記ステップｃ）の混合物の溶媒を、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_３ＯＨに、
ｉ．前記ステップｃ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を部分的に蒸留すること、
ｉｉ．前記ステップｉ）で得られた蒸留された溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加すること、
ｉｉｉ．前記ステップｉｉ）で得られた溶液を部分的に蒸留すること、及び
ｉｖ．前記ステップｉｉｉ）で得られた溶液に、ＣＨ_３ＯＨを添加することによって交換するステップ、
ｅ）前記ステップｄ）で得られた溶液を活性炭フィルターに通すステップ、
ｆ）前記ステップｅ）で得られた混合物に、ほぼ化学量論量のクエン酸を添加して懸濁液を生成するステップ、
ｇ）前記ステップｅ）で得られた懸濁液を濾過してＯＲＺＹ－０４を得るステップ。
ｈ）前記ステップｇ）で得られたＯＲＺＹ－０４を真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ、ならびに
ｉ）前記ステップｈ）のＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップ。

【0950】

６９．前記ＯＲＺＹ－０４を精製してＯＲＺＹ－０５を得るステップが、ＯＲＺＹ－０４の再結晶化を含む、条項４８～６８のいずれか１項に記載のプロセス。

【0951】

７０．前記再結晶化に使用される溶媒がアセトンである、条項６９に記載のプロセス。

【0952】

７１．前記再結晶化が、以下のステップを含む、条項６９～７０のいずれか１項に記載のプロセス：
ａ．ＯＲＺＹ－０４をＨ_２Ｏと混合し、透明な溶液が観察されるまで前記混合物を７０±５℃に加熱するステップ、
ｂ．前記ステップａ）で生成された溶液を３０±５℃に冷却するステップ、
ｃ．前記ステップｂ）の溶液にアセトンを添加するステップ、
ｄ．前記ステップｃ）の混合物を０±５℃に冷却するステップ、
ｅ．前記ステップｄ）の混合物を０±１０℃で１２時間攪拌して懸濁液を生成するステップ、
ｆ．前記ステップｅ）の懸濁液を濾過することにより前記懸濁液からＯＲＺＹ－０５を単離するステップ、及び
前記ステップｆ）で得られたＯＲＺＹ－０５を、真空中４５℃で少なくとも１２時間乾燥するステップ。

【0953】

７２．ＯＲＺＹ－０１、

【化61】

ならびに以下からなる群から選択される１つ以上の不純物を含む組成物：

【化62】

【0954】

７３．（Ａ）が、０．１重量％～０．５重量％、及び／または（Ｂ）が、０．１重量％～０．５重量％存在する、条項７２に記載の組成物。

【0955】

７４．（Ａ）が、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する、条項７２～７３のいずれか１項に記載の組成物。

【0956】

７５．（Ｂ）が、０．１重量％～０．５重量％、例えば、０．１重量％～０．２重量％、例えば、０．２重量％～０．３重量％、例えば、０．３重量％～０．４重量％、例えば、０．４重量％～０．５重量％存在する、条項７２～７４のいずれか１項に記載の組成物。

【0957】

７６．ＯＲＺＹ－０１、ＯＲＺＹ－０３、またはＯＲＺＹ－０４を得るための先行する条項のいずれか１項に定義されるプロセスの１つ以上を含む、アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）、

【化63】

の調製プロセス。

【0958】

７７．アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）、

【化64】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るための条項１～２３のいずれか１項に定義されるプロセス、

【化65】

ｂ．ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化66】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【0959】

７８．アリモクロモルクエン酸塩、

【化67】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化68】

ｂ．ＯＲＺＹ－０３、

【化69】

を得るための条項２４～４７のいずれか１項に定義されるプロセス、及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０３を塩基と反応させ、続いて得られたＯＲＺＹ－０３の遊離塩基をクエン酸で沈殿させ、アリモクロモルクエン酸塩を得るステップ、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【0960】

７９．アリモクロモルクエン酸塩、

【化70】

の調製プロセスであって、以下の連続するステップ：
ａ．ＯＲＺＹ－０１を得るステップ、

【化71】

ｂ．ＯＲＺＹ－０１をジベンゾイルＬ－酒石酸で沈殿させ、ＯＲＺＹ－０３を得るステップ、

【化72】

及び
ｃ．ＯＲＺＹ－０５を得るための条項４８～７７のいずれか１項に定義されるプロセス、
を含み、それによりアリモクロモルクエン酸塩が得られる、前記調製プロセス。

【0961】

８０．さらに、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0962】

８１．さらに、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0963】

８２．さらに、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を前記容器に添加することを含む、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0964】

８３．前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０１の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0965】

８４．前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０３の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0966】

８５．前記第一のステップとして、ＯＲＺＹ－０５の１つ以上の種晶を前記容器に添加する、先行する条項のいずれか１項に記載のプロセス。

【0967】

８６．Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む経口製剤。

【0968】

８７．前記医薬的に許容される塩が、Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートである、条項８６に記載の経口製剤。

【0969】

８８．カプセルを含む、条項８６または条項８７に記載の経口製剤。

【0970】

８９．増量剤を含む、条項８６～８８のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0971】

９０．滑沢剤を含む、条項８６～８９のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0972】

９１．前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、二酸化チタン、及び任意に１つ以上の着色剤を含む、条項８６～９０のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0973】

９２．前記増量剤が、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である、条項８６～９１のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0974】

９３．前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、条項８６～９２のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0975】

９４．前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で存在する、条項８６～９３のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0976】

９５．前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で存在する、条項８６～９４のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0977】

９６．前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートが、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で存在する、条項８６～９４のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0978】

９７．約２０％～約６０％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む、条項８６～９６のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0979】

９８．約２６．３％または約５２．６％ｗ／ｗのＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む、条項８６～９７のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0980】

９９．約４０％～約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む、条項８６～９８のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0981】

１００．約７３．２％または約４６．９％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む、条項８６～９９のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0982】

１０１．約０．０％～約１．０％のステアリン酸マグネシウムを含む、条項８６～１００のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0983】

１０２．約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、条項８６～１０１のいずれか１項に記載の経口製剤。

【0984】

１０３．ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。

【0985】

１０４．Ｎ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドもしくはその医薬的に許容される塩、メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシドもしくはその医薬的に許容される塩、またはＮ－ニトロソピペリジン、及びそれらの組み合わせから選択される不純物を２％未満含む、条項１０３に記載の医薬組成物。

【0986】

１０５．条項１０３または条項１０４に記載の医薬組成物及び医薬的に許容される担体または賦形剤の単位剤形。

【0987】

１０６．Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で含む、条項１０５に記載の単位剤形。

【0988】

１０７．Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を、約４７ｍｇ、約６２ｍｇ、約９３ｍｇ、または約１２４ｍｇの用量で含む、条項１０５に記載の単位剤形、または条項４９に記載の経口製剤。

【0989】

１０８．条項１０５～１０７のいずれか１項に記載の単位剤形及び投与説明書を含むキット。

【0990】

１０９．さらに、処方情報及び／または複数の単位用量を含む、条項１０８に記載のキット。

【0991】

１１０．ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防方法であって、前記対象が、治療有効量の条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量を投与される、前記方法。

【0992】

１１１．ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防に使用するための条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量。

【0993】

１１２．ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための薬剤の製造に使用するための条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量の使用。

【0994】

１１３．ニーマン・ピック病、Ｃ型の治療または予防を必要とする対象におけるその治療または予防のための条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量の使用。

【0995】

１１４．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、１日３回投与される、条項１１０～１１３のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【0996】

１１５．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇを有する小児対象に投与される、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【0997】

１１６．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量４７ｍｇで投与される、条項１１５に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【0998】

１１７．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量７５ｍｇで投与される、条項１１５に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【0999】

１１８．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇを有する対象に投与される、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1000】

１１９．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量６２ｍｇで投与される、条項１１８に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1001】

１２０．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１００ｍｇで投与される、条項１１８に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1002】

１２１．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇを有する対象に投与される、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1003】

１２２．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量９３ｍｇで投与される、条項１２１に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1004】

１２３．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１５０ｍｇで投与される、条項１２１に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1005】

１２４．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、体重約５５ｋｇ超を有する対象に投与される、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1006】

１２５．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量１２４ｍｇで投与される、条項１２４に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1007】

１２６．前記経口製剤、医薬組成物、または単位用量が、用量２００ｍｇで投与される、条項１２４に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1008】

１２７．前記Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩の少なくとも約８５％が、溶液に約１５分で溶解する、条項１１０～１２６のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1009】

１２８．前記カプセル成分が、液体として経口投与するための液体と混合される、条項１１０～１２７のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1010】

１２９．単回投与後の前記組成物の幾何平均Ｃ_ｍａｘが、Ｃ_ｍａｘ１７４９（ＣＶ４９％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、条項１１０～１２８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1011】

１３０．単回投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間}が、ＡＵＣ_{０－８時間}５３１７（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、条項１１０～１２８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1012】

１３１．単回投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－無限大}が、ＡＵＣ_{０－無限大}６３３１（ＣＶ１７％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、条項１１０～１２８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1013】

１３２．投与後の前記組成物の幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}２０９０（ＣＶ２３％）ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、条項１１０～１２８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1014】

１３３．投与後の前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}７２０７（ＣＶ１９％）ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内である、条項１１０～１２８のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1015】

１３４．前記Ｎ－［（２Ｒ，Ｚ）－２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジル）プロポキシ］ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド，１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩が、血漿中で測定される、条項１２９～１３３のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1016】

１３５．前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５３３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３６８～７７０ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1017】

１３６．前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約８ｋｇ～約１５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}２９１６ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９２４～４４３６ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1018】

１３７．前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}５９３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（３９５～８７８ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1019】

１３８．前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約１５ｋｇ超～約３０ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３０４３ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（１９３８～４７６３ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1020】

１３９．前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}６７９ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４５０～１０２４ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1021】

１４０．前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約３０ｋｇ超～約５５ｋｇのヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１４９ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０１０～４８５５ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1022】

１４１．前記組成物の定常状態での幾何平均Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}が、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、前記組成物の投与後、Ｃ_{ｍａｘ，定常状態}７４３ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（４７９～７４３ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1023】

１４２．前記組成物のＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}が、体重約５５ｋｇ超のヒトにおいて、前記組成物の投与後、ＡＵＣ_{０－８時間，定常状態}３１８２ｈ・ｎｇ／ｍＬの約８０．００％～約１２５．００％以内（２０５７～４９２１ｈ・ｎｇ／ｍＬの５及び９５パーセンタイル）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1024】

１４３．Ｎ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレートの曝露が、単回経口投与後、約３１ｍｇから約４９６ｍｇへと用量に比例して増加し、Ｃ_ｍａｘの比例係数の推定値（９０％ＣＩ）が、１，１４９（１，０７～１，２０）であり、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の場合は、１，０２７（０，９８～１，０８）である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1025】

１４４．前記投与後の全体のｔ_ｍａｘ中央値が、０．２５～３．０時間である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1026】

１４５．前記投与後のｔ_ｍａｘ中央値が、約０．５時間である、条項１１０～１１４のいずれか１項に記載の使用のための方法、経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量、または前記経口製剤、医薬組成物、もしくは単位用量の使用。

【1027】

１４６．約２０℃～約２５℃で少なくとも２４か月の保存可能期間を有する、条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量。

【1028】

１４７．ＨＰＬＣで測定して、純度９８．０％以上を有するＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩を含む、条項８６～１０７のいずれか１項に記載の経口製剤、医薬組成物、または単位用量。

【1029】

１４８．以下を含む医薬組成物：
ａ）鏡像体過剰率が約９６％のｅｅであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｂ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【1030】

１４９．以下を含む医薬組成物：
ａ）鏡像体過剰率が約９６％のｅｅであるＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）約０．１％未満のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）約２ｐｐｍ未満のＮ－ニトロソピペリジン。

【1031】

１５０．以下を含む医薬組成物：
ａ）約９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｂ）約２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）最大約０．１％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）最大約２ｐｐｍのＮ－ニトロソピペリジン。

【1032】

１５１．以下を含む医薬組成物：
ａ）約９８％のＮ－｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシドシトレート、
ｂ）約２％のＮ－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－１－イルプロピル］オキシ｝ピリジン－３－カルボキシイミドイルクロリド１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｃ）最大約０．１％のメチル（Ｚ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ニコチンイミデート１－オキシド、またはその医薬的に許容される塩、
ｄ）最大約２ｐｐｍのＮ－ニトロソピペリジン。

【1033】

１５２．前記Ｎ－ニトロソピペリジンが検出できない、条項１４８～１５１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【実施例】

【1034】

実施例１：ＯＲＺＹ－０１の調製
ＯＲＺＹ－０１は、本明細書の以下に記載の最適化されたステップ１の方法に従って調製される場合もあれば、ＷＯ０１／７９１７４に記載されるプロセスを使用して調製される場合もある。

【1035】

材料
エタノール：ＳＤＡ－３Ｃを使用した。ＳＤＡ（特殊変性アルコール）、２００プルーフ、ＳＤＡ ３Ｃ、イソプロパノール含有、Ｎ－ヒドロキシ－１－オキシ－ニコチンアミジン「ＰＣＯ－Ｎ－オキシド」、及び２－ヒドロキシ－４－アゾニア－スピロ［３，５］ノナンクロリド「アゾニア」は、Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ社より提供される。
方法

【1036】

１つ以上のＯＲＺＹ－０１の種晶を反応容器に添加して、ステップ１の生成物ＯＲＺＹ－０１内の遺伝毒性化合物であるＮ－ニトロソピペリジンを完全に除去することができる。

【1037】

水酸化ナトリウム（５０％水溶液、６８．４ｇ、８５５．０ｍｍｏｌ、１．３１当量）を水（２１５．８ｍＬ）と混合し、次いで１０～２０℃に冷却した。２－ヒドロキシ－４－アゾニア－スピロ［３，５］ノナンクロリド「アゾニア」（１５３．０ｇ、１．３２当量）を投入し、その混合物を５～１０℃に冷却し、４０分間攪拌した。

【1038】

エタノール（ＳＤＡ－３Ｃ、１０００ｍＬ）を投入し、続いてＮ－ヒドロキシ－１－オキシ－ニコチンアミジン「ＰＣＯ－Ｎ－オキシド」（１１２．０ｇ、６５３．０ｍｍｏｌ、ＫＦ＝１１％）を投入した。この混合物を、４時間加熱還流した（約８０℃）。このカップリング反応で約９５％の変換を達成した。反応終了時、このバッチを周囲温度（約２５℃）に冷却し、終夜放置した。その混合物を周囲温度に冷却した（約２５℃）。水（１００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６８．４ｍＬ）を投入し、ｐＨを５～７単位の間に調整した（ｐＨ調整のためにさらに６ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを使用した）。中和の間、内部温度を３０℃未満に維持した。このバッチを約５容積まで蒸留した。濃ＨＣｌ（３７０ｍＬ）を投入した。そのバッチを０～５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（５５．４ｇ、８０３．０ｍｍｏｌ、１．２３当量）の水溶液（７５ｍＬ）を、内部温度を５～１５℃に維持しながらゆっくりと投入した。ほぼ完全な変換が観察された。この混合物を５～１５℃で終夜放置した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）を投入し、続いて内部温度を１５℃未満に維持しながら４０％水酸化ナトリウム水溶液（４９１．６ｇ）を投入した（ｐＨ＞１３．１）。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で逆抽出した。その有機相を約５容積まで蒸留した。ＭＴＢＥ（５容積、５００ｍＬ）を投入した。この混合物を約５容積まで蒸留した。ＭＴＢＥ（５容積、５００ｍＬ）を投入し、その混合物を再び５容積まで蒸留した。ＭＴＢＥ（５．５容積、ｍＬ）を投入し、そのバッチを０～５℃に３時間冷却した。そのスラリーを濾過した。その湿潤ケークをＭＴＢＥ（１．５容積、１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下終夜乾燥し、１６３．２ｇの単離された生成物であるＯＲＺＹ－０１を７９．６％の収率で得た（純度９９．７％）。

【1039】

結果
この最適化されたプロセスにより、単離されたＯＲＺＹ－０１が７９．６％の収率（純度９９．７％）で得られた。

【1040】

反応条件、最適反応比、反応時間、及び温度の最適化を開発したところ、中間体の単離をすることも不必要なステップを設けることもなく、生成物ＯＲＺＹ－０１を収率７９．６％で単離することが可能であった。この収率は、以前の報告と比較して有意に高い。

【1041】

実施例２：ステップ１Ａの最適化

【化73】

表１に要約される通り、反応の全体的な結果に影響を与える重要な反応パラメータを理解するための試験を設定した。３つの因子、すなわち、「アゾニア」当量、反応温度及び反応時間を、５つの応答：ＰＣＯ－Ｎ－オキシド（％）、生成物（％）、不純物Ａ（％）、不純物Ｃ（％）及び反応変換率（％）に対して調べた。

【表3】

【1042】

他の要因を考慮する（例えば、不純物の生成を最小限に抑える）場合、その最適化された条件は、１．３２当量の「アゾニア」及び８０℃で反応時間３．６時間である。「アゾニア」の当量が約２当量まで増加すると、反応は２時間で終了する。しかしながら、「アゾニア」が多すぎると、より多くの不純物が生じるため、ＯＲＺＹ－０１の単離が必要以上に困難になる。「アゾニア」の当量が１．１当量未満に減少すると、この反応は６時間後に９５％の変換に達しない。

【1043】

ステップ１Ａのカップリング反応は、水／変性エタノール（ＳＤＡ－３Ｃ）混合物の還流温度約７８～８２℃で２時間超最適に行われるはずである。本試験によれば、低温では有意に反応が遅くなる。

【1044】

実施例３：ステップ１Ｂの最適化

【化74】

ステップ１Ｂの最適化を、ステップ１Ａの最適化の終了後に行った。ステップ１Ａの終了後、その混合物をいくつかの等部分に分割し、これらの部分をステップ１Ｂの最適化に使用し、ステップ１Ｂの実験が同じ時点で開始されるようにし、この試験で比較できる結果を得た。

【1045】

２つの要因、すなわち、亜硝酸ナトリウムの当量及び反応温度を、２つの応答：反応変換率（％）及び生成物純度（％）に対して調べた。最低９５％の変換及び８０％のバッチ純度（単離前）のためには、５℃～１５℃の温度で少なくとも１．２の亜硝酸ナトリウムが必要である。反応変換率が９５％未満の場合は、さらなる亜硝酸ナトリウムを添加してもよい。ステップ１Ｂの反応温度範囲は、０℃の目標設定で－５℃として以前に報告された。ステップ１Ｂのこの温度範囲では、開始時の不完全な反応につながり、反応を完了まで進めるために亜硝酸ナトリウム溶液を数回再投入する必要があった。

【1046】

不完全な反応に加えて、発熱反応の遅れが０℃で観察され、これは、より大規模なプロセスに関する潜在的な安全性への懸念である。したがって、ステップ１Ｂでは目標反応温度を５～１５℃に上昇させることで、１回の亜硝酸ナトリウム投入で反応を終了させることに成功した。インサイチュで生成されたジアゾニウム塩は、ＨＣｌによって、発熱反応の遅れを観察することなく迅速にＯＲＺＹ－０１に変換される。最適化されたステップ１Ｂの反応時間は約１時間である。

【1047】

ステップ１Ｂの反応温度は、１０±５℃に最適化された。反応温度が５℃未満の場合、発熱反応の遅れが観察され得る。温度が１５℃より高いと、非常に激しい反応が生じ、直ちに安全性が懸念される。

【1048】

実施例４：ステップ２－キラル分割
反応ステップの概要

【化75】

材料
供給業者／研究所のコード、ロット番号及び指定された品質を参照するリスト。

【表4】

すべてのプロセスは、窒素雰囲気下で行われる。
方法
容器に水（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９５．０６ｍＬ）、Ｌ－ＤＢＴＡ（１５．８３ｇ、０．８８当量）、及びＯＲＺＹ－０１（１５．００ｇ、１．００当量）を２０℃で投入し、その容器を続いてＥｔＯＨ（１９ｍＬ）ですすいだ。この混合物を次いで６５～７０℃に加熱し、０．５時間攪拌した。続いて、その混合物を５５±５℃に冷却し、その混合物を５５±５℃で１時間攪拌した。ＯＲＺＹ－０３の種（０．１５ｇ）を添加し、その混合物を３０Ｋ／ｈの冷却速度で２０±５℃に冷却した。続いて、この混合物を２０±５℃で１２時間攪拌し、その固体組成物をＥｔＯＨ（１５．０２ｍＬ）との練和に供した。洗浄した固体組成物を容器に再投入し、ＥｔＯＨ（７２．２４ｍＬ）及び水（３．６０ｍＬ）をその容器に添加した。この混合物を５５±５℃に加熱し、５５±５℃で１時間攪拌した。続いて、この混合物を２０℃に冷却し、２０±５℃で２時間攪拌を継続し、その固体組成物をＥｔＯＨ（１５．０２ｍＬ）との練和に供した。続いて、練和した固体組成物を４５℃で乾燥し、ＯＲＺＹ－０３を得た。

【1049】

結果
ＯＲＺＹ－０３が、ＯＲＺＹ－０１に基づいて収率２９％で、化学的純度１００％及びキラル純度９８．１％で得られた。

【1050】

結論
本実施例は、キラル分割のために慎重に選択された量のＬ－ＤＢＴＡ及び少なくとも１５Ｋ／ｈの冷却速度を使用することにより、意外にも高キラル純度及び化学的純度が得られることを実証する。ステップ２で得られたＯＲＺＹ－０３のキラル純度は最終生成物ＯＲＺＹ－０５まで保持され、再結晶化によってさらに向上され得る。少なくとも１５Ｋ／ｈの冷却速度を含むキラル分割ステップの改善により、医薬品当局の規制要件を満たすアリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）を含む超高純度組成物の提供が可能になる。

【1051】

実施例５：ステップ２－冷却速度とキラル純度との相関関係
材料及び方法
材料及び方法は、本質的に実施例４と同様であった。本実施例では、最初の２０±５℃まで冷却ステップの冷却速度を変化させ、ＯＲＺＹ－０３の化学的純度及びキラル純度に対するその影響を特定した。

【1052】

結果
本実施例の結果を下記表２に示す。

【表5】

【1053】

１５Ｋ／ｈ以上の冷却速度により、キラル純度が向上する。キラル純度９８．１％は、組成物の９８．１％が鏡像異性的に純粋なＯＲＺＹ－０３に相当することを意味する。

【1054】

この冷却速度は、鏡像異性体が過半数を占める物質を豊富に含んだ塩であるＯＲＺＹ－０３を得るためのＯＲＺＹ－０１のキラル分割において重要なプロセスパラメータである。驚くべきことに、１５Ｋ／ｈ以上の冷却速度を使用することにより、ＯＲＺＹ－０３のキラル純度が大幅に向上した。

【1055】

実施例６：ステップ３－塩交換
反応ステップの概要

【化76】

材料
供給業者／研究所のコード、ロット番号及び指定された品質を参照するリスト。

【表6】

方法
容器にＫ_２ＣＯ_３（１６．８％水溶液、１４０ｍＬ、２．４当量）及びＯＲＺＹ－０３（５４．０ｇ、３０ｍＬ）を２０℃で投入し、その混合物を５分間攪拌した。ＤＣＭ（１３０ｍＬ）をこの容器に２０℃で投入し、その混合物を５分間攪拌した。相が安定した後、これらの相を分割した。ＤＣＭ（１２０ｍＬ）をその水相に添加し、その混合物を次に５分間攪拌した。安定した後、これらの相を分割した。ＤＣＭ（１３０ｍＬ）をその水相に添加し、その混合物を次に５分間攪拌した。安定した後、これらの相を分割した。Ｈ_２Ｏ（４８０ｍＬ）を合わせた有機相（３７０ｍＬ）に添加し、その混合物を５分間攪拌した。安定した後、これらの相を分割し、その水相を廃棄した。その容器をＤＣＭ（３２ｍＬ）ですすいだ。

【1056】

合わせた有機相（４００ｍＬ）を２０℃で容器に投入し、クエン酸（無水、０．３７ｇ、１ｍＬ、０．０２当量）を添加した。その溶液を、４０℃で目標体積の２００ｍＬまで蒸留した。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）をこの溶液に添加し、その溶液を４０℃で目標体積の２５０ｍＬまで蒸留した。ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）を添加し、その溶液を２０℃で活性炭フィルター（Ｃａｒｂｏｆｉｌ ＣＡ）に通し、そのフィルターをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。その後、ＩＰＣ－１を使用して溶液の色が＞Ｂ６であると判断した。クエン酸（１５．０１ｇ、１３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を別の容器に投入し、２０℃で５分間攪拌することによってクエン酸溶液を調製した。次いで、そのクエン酸溶液を、反応溶液を含む容器に投入し、その混合物を０℃に冷却し、０℃で少なくとも１２時間攪拌した。次いで、得られた懸濁液を濾過することによってＯＲＺＹ－０４を単離し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。最後に、その固体を真空中、４５℃で乾燥した。

【1057】

結果
ＯＲＺＹ－０４は、ＯＲＺＹ－０３に基づいて８９％の収率で９９．１０％のキラル純度を有する固体として得られた。

【1058】

本実施例は、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）での処理によるジベンゾイル－Ｌ－酒石酸の除去に続いて、クエン酸で処理してＯＲＺＹ－０４を得ることによる、ＯＲＺＹ－０３のＯＲＺＹ－０４への変換を記載する。

【1059】

本実施例は、ＤＣＭからＭｅＯＨへの溶媒交換前に触媒量のクエン酸を添加することで、「メトキシル化ＯＲＺＹ－０４」（ＲＲＴ ０．７４とも呼ばれる）の生成が抑制されることを実証する。本実施例はさらに、合わせたＤＣＭ相を水で洗浄すると、ＲＲＴ ０．７４等の不純物のレベルがさらに低下することを実証する。

【1060】

さらに、本実施例は、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液による中和後のＯＲＺＹ－０３の抽出により、「加水分解されたＯＲＺＹ－０３」と呼ばれる副生成物が効率的に除去されること実証する。

【化77】

【1061】

したがって、高キラル純度及び化学的純度が得られる。

【1062】

最後に、本実施例は、ＯＲＺＹ－０４が真空中、４５℃で１６８時間乾燥した後も安定であることを実証する。

【1063】

実施例７：ステップ４－精製
反応ステップの概要：

【化78】

材料
供給業者／研究所のコード、ロット番号及び指定された品質を参照するリスト。

【表7】

方法
ＯＲＺＹ－０４（３０．０ｇ、１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５８ｍＬ）を容器に投入し、透明な溶液が観察されるまで７０±５℃に加熱した。次いで、その溶液を３０±５℃に冷却した。アセトン（２９１ｍＬ）を添加し、その混合物を０±５℃に冷却した。混合物を０±１０℃で１２時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、単離された固体を２０℃のアセトン（３８ｍＬ）で洗浄した。最後に、その固体を真空中、４５℃で少なくとも１２時間乾燥した。

【1064】

結果
ＯＲＺＹ－０５は、ＯＲＺＹ－０４に基づいて９０％の収率で９９．９６％のキラル純度を有する固体として得られた。

【1065】

不純物「加水分解されたＯＲＺＹ－０４」は、ＯＲＺＹ－０４を水中で保管中に形成され得る。しかしながら、本実施例で概説した生成物の結晶化後、これらの不純物は母液中に残る。

【化79】

副生成物「加水分解されたＯＲＺＹ－０４」

【1066】

本実施例は、所定の条件下での再結晶化により高キラル純度及び化学的純度が得られることを実証する。

【1067】

実施例８：ステップ４－冷却時間とＯＲＺＹ－０５の粒径との相関関係
材料及び方法
材料及び方法は、本質的に実施例７と同様であった。本実施例では、アセトンの添加後に３０℃から０℃への冷却ステップの冷却時間を変化させ、ＯＲＺＹ－０５の粒径に対するその影響を特定した。この冷却時間は、３０℃から０℃に達するまでにかかる時間の尺度である。表３に示す粒径分布（ＰＳＤ）データは、静的自動画像化（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ４）を使用して取得した。

【1068】

結果
本実施例の結果を下記表３Ａに示す。

【表8】

【1069】

表：３Ａ：実施過程「Ｏ５０２ＦＰ－１７」及び「Ｏ５０５ＦＰ－１８」のバッチの冷却時間と粒径分布（ＰＳＤ）の関係。本明細書で使用されるＣＥとは、ＯＲＺＹ－０５粒子の円相当径を指す。本実施例は、ＰＳＤとして測定される粒径と、アセトンの添加後の冷却ステップにおける３０℃から０℃への冷却時間との間の相関関係を示す。冷却時間が短いほど、粒径は小さくなる。本実施例のデータによれば、５．５時間未満の冷却時間により、平均径によって判断される粒径が小さくなる。径が小さいほど、所定量の物質を必要とする剤形の調製が容易になり、剤形がカプセルである場合、径が小さいほどカプセル化の歩留まりが高まる。

【1070】

ＯＲＺＹ－０５のさらなるバッチを本質的に実施例７と同様に調製し、ＯＲＺＹ－０５粒子を実施例１１に記載の通りに、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して調べた。得られたＰＳＤを表３Ｂに示す。

【表9】

【1071】

実施例９．カプセルの形成

【1072】

アリモクロモルクエン酸塩を、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇの強度で経口投与用のサイズ「０」の二色の硬質ＨＰＭＣカプセルに製剤化した（アリモクロモル遊離塩基３１、４７、６２、９３、及び１２４ｍｇに相当）。５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの強度のカプセルを、２６．２％アリモクロモルクエン酸塩を含む１００ｍｇの粉末ブレンドを用いて、カプセルの相似充填（ｈｏｍｏｔｈｅｔｉｃ ｆｉｌｌ）（強度に対する充填重量の比例減少）を用いて製造した。それに応じて、１５０ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセルを、５２．６％アリモクロモルクエン酸塩を含む２００ｍｇの粉末ブレンドを用いて、カプセルの相似充填（ｈｏｍｏｔｈｅｔｉｃ ｆｉｌｌ）を用いて製造した。これらのカプセルを高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１８５ｍＬ）に詰め、首の開口部をホイルライナーで誘導加熱シールし、ＨＤＰＥの子供用安全キャップで閉じた。

【1073】

手動の湿式造粒を、湿気との接触を避け、このプロセスでの加熱の必要性を排除するために、ローラー圧縮を使用した乾式造粒に置き換えた。

【1074】

これらのカプセルは、丸飲みすることも、嚥下障害のある患者に投与するために中身を出すこと（例えば、Ｃｏｎｉ－Ｓｎａｐ（登録商標）スプリンクルカプセルの中身を出すこと）もできる。

【1075】

カプセルの内容物は、投与前に患者または介護者の都合に応じて１０～３０ｍＬの液体（すなわち、水またはリンゴジュース）に分散させることもできれば、大さじ１杯の柔らかい食品（すなわち、ヨーグルト、リンゴピューレ、またはプリン）に分散させることもできる。分散された内容物は、経胃栄養チューブを介した投与にも使用することができる。分散中で最大２時間の安定性が実証されている。

【1076】

各賦形剤の定性的組成及び機能を表４に示す。

【表10】

【1077】

溶解
この製剤の溶解速度を評価するために使用した方法は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法（装置２）であり、１０００ｍＬの０．１Ｍ ＮａＣｌ／ＨＣｌ緩衝液（酵素を含まないＵＳＰの模擬胃液）を使用し、パドル回転速度は７５ｒｐｍであり、サンプルを標準Ｐｈ．Ｅｕｒ．ワイヤーシンカーに配し、１０ｍＬのサンプルを５、１０、１５、３０及び６０分で取り、補充することなく、１０μｍのフルフローカニューレフィルターで濾過し、続いて０．４５μｍのナイロンフィルターで最終濾過した。サンプルを、２６０ｎｍで検出するＵＶ法を使用して分析した。定量には外部標準を使用した。

【1078】

５つの異なる強度の溶解プロファイルを評価したところ、各強度の平均結果間にほとんど変動がなかった。

【1079】

すべての強度のアリモクロモルクエン酸塩カプセルの溶解方法は、ＵＳＰ＜７１１＞及びＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３に従い、装置２を使用して行った。溶解した原薬のパーセンテージを３０分後、インラインまたはオフラインのいずれかで２６０ｎｍで検出するＵＶ読み取りにより測定した。

【表11】

【1080】

ＨＰＬＣ検証
同定、含量均一性及びアッセイのためのＨＰＬＣ分析手順を、特異性、範囲、直線性、精度、再現性、中間精度、堅牢性、溶液の安定性、及びフィルターの適合性の試験によって検証した。

【1081】

安定性試験
５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２００ｍｇのアリモクロモルクエン酸塩カプセルの安定性試験により、３０％／７５％ＲＨで良好な安定性が実証された。

【1082】

１００ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセルを２４か月間の長期保存をしたところ、２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨ、ならびに４０℃／７５％ＲＨの促進条件でこの期間にわたって重要な品質特性（例えば、外観、アッセイ、不純物、水分、及び溶解）のいずれにも有意な変化がないことが分かった。安定性は、開放保管及び促進条件（４０℃／７５％ＲＨ及び４０℃／９５％ＲＨ）で試験したところ、これらの重要な品質特性のいずれにも有意な変化はなかった。

【1083】

実施例１０．薬物動態試験
母集団ＰＫ共変量モデル（ｐｏｐＰＫモデル、ＲＵＮＵ０３０）を使用して、表５及び表６の用量レジメンに従って曝露変数（ＡＵＣ_{０－８ｈ，ｓｓ}、Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}）をシミュレートした。定常状態は、８時間間隔で７日間の投与後の曝露変数の計算を通じて確保した。各体重帯について、２歳以上１８歳以下の年齢範囲を使用して、ＮＨＡＮＥＳ ＩＩＩデータベースから体重と年齢の５０００セットをサンプリングした。次に、個体間の変動を含む更新されたｐｏｐＰＫモデルを使用して、５０００の仮想対象のＰＫプロファイル（体重帯ごと）を生成した。

【表12】

【表13】

【1084】

表６の投与レジメンでは、表５と比較して低体重帯での曝露量が高いが、高体重帯での曝露レベルはこれら２つの投与レジメン間で概して同等である。表７及び表８を参照されたい。

【表14】

【表15】

【1085】

吸収及びバイオアベイラビリティ
アリモクロモルの単回投与及び複数回投与後のアリモクロモルのＰＫパラメータを調べた。アリモクロモルの単回及び複数回経口投与後の全体のｔ_ｍａｘ中央値は、０．２５～３．００時間であった。

【1086】

アリモクロモルの経口投与後、吸収は急速かつ広範囲である。臨床試験では、７７．５％の薬物関連物質が尿中に、１２％がふん便中に回収された。この原薬は、胃液と腸液の両方において安定性を実証した。この安定性は、ヒトマスバランス試験における尿回収量に基づくアリモクロモルの透過性が高いことを可能にする。

【1087】

アリモクロモルは、３１ｍｇ～４９６ｍｇの単回経口投与後に直線的かつ用量比例的な薬物動態を示す。経口投与後のアリモクロモルの絶対バイオアベイラビリティは、アリモクロモルのｉ．ｖ．投与に対して、ラットでは８５％（オスでは７７％及びメスでは９０％）であり、イヌでは７５％であった（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に基づく）。

【1088】

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の比例係数の推定値（９０％ＣＩ）は、それぞれ、１．１４（１．０７～１．２０）及び１．０３（０．９８～１．０８）であった。すべての値は、０．８～１．２５の範囲内にあり、用量比例性を示している。したがって、アリモクロモルは、用量範囲３１ｍｇ～４９６ｍｇ（遊離塩基）内の単回投与の場合に用量比例的であると考えられる。

【1089】

アリモクロモルのＰＫパラメータ（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－８）は、複数回投与の６２～３７２ｍｇのアリモクロモル（遊離塩基）ｔ．ｉ．ｄ．後、用量に比例して増加する。アリモクロモルのＰＫパラメータ（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－８）は、３１～４９６ｍｇのアリモクロモル（遊離塩基）の単回投与後、用量に比例して増加する。

【1090】

実施例１１：粒径分布（ＰＳＤ）の測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００：アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）の粒径分布は、Ｈｙｄｒｏ ＭＶ湿式分散ユニットを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００粒径分析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｇｒｏｖｅｗｏｏｄ Ｒｏａｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ ＷＲ１４ １ＸＺ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用して光散乱によって測定した。１．８ｇ／ＬのＳＰＡＮ－８５添加剤を含む２－プロパノールを分散媒（「分散剤」）として使用し、分散ユニットに添加した。サンプルを添加する前に、測定条件下（攪拌速度２５００ｒｐｍ）で測定セルに分散剤を循環させることによって、系のバックグラウンドカウントを測定した。分析用のサンプルは、適量のアリモクロモルクエン酸塩を１０ｍＬのバイアルに加え、数秒間軽く攪拌しながら分散剤で予備分散することによって調製した。次に、予備分散したサンプルを、レーザー遮蔽範囲１０～１５％を満たすように分散剤が充填されたＨｙｄｒｏＭＶ分散ユニットにピペットで移した。このために使い捨てのＰＥピペットを使用し、連続的に攪拌することでこの１０ｍＬバイアルからの代表的なサンプリングを確保した。超音波処理はアリモクロモルクエン酸塩粒子を破壊することが分かったため、添加したサンプルには適用しなかった。体積分布が得られ、これらの分布からＤ１０、Ｄ５０、及びＤ９０を算出し、報告した。各サンプルについて、赤色光測定のみを使用して単一のサンプル調製物を分析した。測定終了後は、サンプルセルを空にして洗浄した。

【1091】

Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ４：アリモクロモルクエン酸塩（ＯＲＺＹ－０５）の粒径分布を同様に、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ４設備を使用して測定した。

【1092】

針状粒子については湿式測定を使用した。様々な溶媒を調べたところ、２－プロパノールがこのＡＰＩの非可溶化に関して最良の結果をもたらすことが分かった。測定は、薄型パス湿式セル（７５＊７５ｍｍ）を使用して行った。サンプルを、２０ｍＬの分散剤を１０ｍｇのＡＰＩに添加し、続いて３０秒間攪拌し、凝集物を破壊するために２分間超音波処理することによって調製した。１０倍または２０倍の顕微鏡拡大鏡が使用され、セグメンテーションシャープエッジ及び／または閾値化を顕微鏡の焦点を改善するために使用した。

【1093】

均等物
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が上記の説明に記載されている。本明細書に記載の方法及び材料と同様もしくは同等の任意の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することもできるが、好ましい方法及び材料をここに記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、該説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上明確に別段の指示がない限り、単数形には複数の指示対象が含まれる。

【国際調査報告】