特表 2024-500767 保存された赤血球の溶血を抑制するための使い捨て流体回路および容器

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(54)【発明の名称】保存された赤血球の溶血を抑制するための使い捨て流体回路および容器

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/02 20060101AFI20231227BHJP

   C08L 27/06 20060101ALI20231227BHJP

   C08K 5/11 20060101ALI20231227BHJP

   C08L 99/00 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

A61M1/02 100

C08L27/06

C08K5/11

C08L99/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537047

(86)(22)【出願日】2021-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-08-16

(86)【国際出願番号】 US2021064163

(87)【国際公開番号】W WO2022133291

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】63/127,649

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】308020283

【氏名又は名称】フェンウォール、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100124648

【弁理士】

【氏名又は名称】赤岡 和夫

(74)【代理人】

【識別番号】100154450

【弁理士】

【氏名又は名称】吉岡 亜紀子

(72)【発明者】

【氏名】サンフォード，クレイグ，エル

(72)【発明者】

【氏名】リン，ダニエル，アール

(72)【発明者】

【氏名】カーピール，アドリエンヌ

(72)【発明者】

【氏名】マッツァー，ティモ

【テーマコード（参考）】

4C077

4J002

【Ｆターム（参考）】

4C077AA12

4C077BB02

4C077BB04

4C077CC04

4C077DD13

4C077EE01

4C077KK30

4J002AE052

4J002BD041

4J002EH096

4J002FD206

4J002GB00

(57)【要約】

医療用容器およびそのような容器を含む使い捨て流体回路（キット）が開示される。容器およびキットの構成要素は、ポリ塩化ビニルを含むプラスチック組成物で作られ、クエン酸エステルおよびエポキシ化植物油などの１つまたは複数の可塑剤が開示されている。このような組成物から作られた容器は、赤血球の保存に有用である。赤血球が示す溶血レベルが低下している赤血球生成物も開示されている。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生物学的流体を処理するための使い捨て流体回路であって、
ａ．血液源から血液を抜き出すためのアクセス装置を備え、前記アクセス装置は、血液または血液成分を受け入れるための１つまたは複数の容器と開閉可能に流体連通しており、前記１つまたは複数の容器は、血液または血液成分を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも１つは、前記内部室に面する表面を含み、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも１つは、
ｉ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む高分子組成物と、
ｉｉ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒ
とを含む、使い捨て流体回路。

【請求項2】

前記血液源からの全血を受け入れる容器と前記第２の容器との間に配置された白血球低減フィルタをさらに備える、請求項１に記載の使い捨て流体処理セット。

【請求項3】

前記組成物はエポキシ化油をさらに含む、請求項１に記載の使い捨て流体回路。

【請求項4】

前記エポキシ化油はエポキシ化大豆油を含む、請求項３に記載の使い捨て流体回路。

【請求項5】

前記エポキシ化油はエポキシ化亜麻仁油を含む、請求項３に記載の使い捨て流体回路。

【請求項6】

前記抽出可能な可塑剤は、本質的に２９重量％～３６重量％の前記クエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなる、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【請求項7】

１つまたは複数の安定剤、補助安定剤およびスリップ剤をさらに含む、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【請求項8】

エポキシ化油とクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルの比が１：３～１：１０の間である、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【請求項9】

前記第２の容器と開閉可能に流体連通する第３の容器をさらに備える、請求項２から請求項８までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【請求項10】

全血を受け入れるための前記容器、前記第２の容器、および、前記第３の容器のそれぞれが、血液または血液成分を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、前記第１の壁と前記第２の壁の少なくとも１つは前記内部室に面する表面を含み、前記第１の壁と前記第２の壁の少なくとも１つは、
ａ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む高分子組成物と、
ｂ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む、
請求項９に記載の使い捨て流体回路。

【請求項11】

赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも一方は前記内部室に面する表面を含み、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも一方は、
ａ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む樹脂と、
ｂ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒ
とを含む組成物を含む、
赤血球の保存のための容器。

【請求項12】

エポキシ化油をさらに含む、請求項１１に記載の容器。

【請求項13】

前記エポキシ化油はエポキシ化大豆油を含む、請求項１２に記載の容器。

【請求項14】

前記エポキシ化油はエポキシ化亜麻仁油を含む、請求項１２に記載の容器。

【請求項15】

本質的に２９重量％～３６重量％の前記クエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなる、請求項１１から請求項１４までのいずれか１項に記載の容器。

【請求項16】

前記組成物は、１つまたは複数の安定剤、補助安定剤およびスリップ剤をさらに含む、請求項１１から請求項１５までのいずれか１項に記載の容器。

【請求項17】

ａ．赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備える容器であって、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも１つは、前記内部室に面する表面を含み、前記容器壁は、
ｉ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、
ｉｉ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒ
とを含む組成物を含む、前記容器と、
ｂ．前記内部室内の赤血球であって、前記赤血球は、４２日間の保存で０．４未満の平均溶血レベルを有する赤血球
とを含む、赤血球生成物。

【請求項18】

合成保存媒体をさらに含む、請求項１７に記載の赤血球生成物。

【請求項19】

前記組成物中の前記クエン酸エステルの量が３６重量％以下である、請求項１７または請求項１８のいずれか１項に記載の赤血球生成物。

【請求項20】

前記組成物は、エポキシ化大豆油およびエポキシ化亜麻仁油からなる群から選択されるエポキシ化油をさらに含む、請求項１７から請求項１９までのいずれか１項に記載の赤血球生成物。

【請求項21】

ａ．血小板を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備える容器であって、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも一方は前記内部室に面する表面を含み、前記容器壁は、
ｂ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、
ｃ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒ
とを含む組成物を含む、前記容器と、
ｄ．前記内部室内の血小板であって、５日間の保存で少なくとも６．２のｐＨを有する、前記血小板
とを含む、血小板生成物。

【請求項22】

ａ．容器であって、凍結後に解凍することができる血漿用の内部室を含む容器を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、前記第１の壁および前記第２の壁の少なくとも１つは、前記内部室に面する表面を含み、前記容器壁は、
ｂ．約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、
ｃ．本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒ
とを含む組成物を含む、前記容器と、
ｄ．前記内部室内の解凍された血漿であって、前記血漿は、７０％（７０Ｕ／ｄＬ；７０ＩＵ／ｄＬ；０．７Ｕ／ｍＬ；０．７ＩＵ／ｍＬ）より大きい第ＶＩＩＩ因子活性、２００ｍｇ／ｄＬ以上のフィブリノーゲン、８０％以上の保存後のＩｇＧおよびフィブリノーゲンの回収率（ｍｇ／ｄＬ）、８０％以上のフォン・ヴィレブランド因子抗原および第ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ因子の保存後の回収率（％活性、Ｕ／ｄＬ、ＩＵ／ｄＬ）を有する前記解凍された血漿
とを含む、血漿生成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／１２７，６４９号の利益および優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

［技術分野］
本開示は、限定ではなく、キットの構成要素の１つ以上が赤血球の溶血を抑制する組成物から作られている、血液および／または血液成分の収集と長期間の保存のための容器、血液および血液成分のような生物学的流体の処理に有用な他の容器、容器ポート、血液フィルタ、流体回路内の流路を画定する管、および、流体回路の２以上の管を接続するコネクタのような、流体回路を構成する部品および構成要素が含む、生体流体の収集および処理のための使い捨て流体回路などの医療製品を対象とする。より具体的には、本開示は、長期間保存した後に溶血レベルの低下を示す赤血球生成物に関する。

【背景技術】

【0003】

血液成分は、多くの場合、全血から分離され、分離された血液成分を必要とする患者への後の輸血のために収集される。例えば、血小板は、放射線療法または化学療法により血小板を生成する能力が損なわれている患者に投与される場合がある。赤血球（以下「ＲＢＣ」）は、化学療法後の治療として、または特定の貧血などの１つ以上の血液由来疾患の治療の一部として、外傷による失血に苦しむ患者に投与される場合がある。ドナーから採取後すぐに投与しない限り、一部の成分は通常、輸血前に一定期間保存される。保存期間は、数日（血小板の場合）から数週間（赤血球の場合）までである。

【0004】

ＲＢＣの長期保存は、ＲＢＣ機能に（マイナスの）影響を与える可能性がある。ＲＢＣがレシピエントへの輸血に適しているためには、ＲＢＣは適切な細胞機能と代謝を維持する必要がある。たとえば、ＲＢＣは適切な濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と２，３－ＤＰＧを維持する必要がある。さらに、保存されるＲＢＣ中の乳酸塩の存在が多すぎてはならない。さらに、保存されたＲＢＣは、許容可能な低レベルの溶血を有さなければならない。通常、許容可能な溶血レベルは、４２日間の保存後、１．０％未満（たとえば米国において）、および、０．８％未満（ヨーロッパにおいて）である。

【0005】

異なるドナーからの血液は異なるレベルの溶血を示す可能性があるため、溶血は血液源に基づいて変化する可能性がある。例えば、平均溶血率が０．５％のドナー５０人のサンプルサイズ内で、サンプルサイズ内の特定のドナーが保存期間中に１．０％を超えるＲＢＣを有する可能性がある。

【0006】

保存中、濃縮ＲＢＣおよびそれらが保存される添加剤溶液は、典型的には、通常、高分子材料で作られた密閉容器内に保存される。最も一般的には、全血の収集と赤血球の保存に承認されている容器はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）で作られている。ポリ塩化ビニルはある程度硬かったり脆かったりするため、通常は可塑剤がＰＶＣに組み込まれる。現在知られており、医療グレードのＰＶＣに使用されている可塑剤の一例は、フタル酸ジエチルヘキシルエステル、すなわちＤＥＨＰである。ＰＶＣまたは他のポリオレフィン材料とともに使用されている他の可塑剤としては、ＴＥＨＴＭ、および米国特許第４，８２４，８９３号、第４，７１０，５３２号、および、第４，７１１，９２２号に記載されているクエン酸エステル類が挙げられる。これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、エポキシ化油が二次可塑剤として上記の１つ以上の可塑剤に添加されることがよくある。

【0007】

米国特許第５，０２６，３４７号およびロックら「保存中の赤血球への可塑剤の取り込み」（トランスフュージョン、１９８４年）、ホロヴィッツら「可塑剤、フタル酸ジ（エチルヘキシル）による赤血球の安定化」（フォックス サルギニス、１９８５年）などの他の文献で報告されているように、特定の可塑剤は溶血抑制など、赤血球の保存寿命に有益な効果をもたらす可能性がある。現在理解されているように、容器の壁を構成するシートから貯留された血液中に浸出する可塑剤は、溶血の抑制を助ける。

【0008】

おそらく、ＰＶＣ血液保存容器に最も広く使用されている可塑剤は、前述のフタル酸ジエチルヘキシルエステルすなわちＤＥＨＰである。ＤＥＨＰは、ＰＶＣ容器の可塑剤として、また、通常の最大保存期間である４２日間、保存された赤血球の溶血抑制剤として効果的であることが証明されている。具体的には、ＤＥＨＰ可塑化ＰＶＣ容器は、溶血レベルを上記の米国およびＥＵが定めた基準未満、さらには０．５％未満に維持するのに効果的である。ＤＥＨＰの量は、比較的広範囲の濃度または量にわたってＰＶＣ樹脂中に存在し得るが、依然として許容可能な溶血レベルを提供し得る。（たとえば、以下で詳しく説明する図３を参照せよ。）

【0009】

ＤＥＨＰなどの特定の浸出性可塑剤が貯蔵ＲＢＣの溶血レベルに及ぼす有益な効果にも関わらず、医学界はＤＥＨＰの代替品を探し続けている。米国特許第４，８２４，８９３号、米国特許第４，７１０，５３２号および第４，７１１，９２２号（その内容は参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているクエン酸エステルは、ＰＶＣに効果的な可塑剤である。

【0010】

溶血は、０．５％という低い濃度でも血漿中で視覚的に検出可能である。採血者の多くは、採取した血液の品質を目視検査に基づいて判断している。したがって、ＲＢＣだけでなく、全血、血漿、血小板などの他の血液生成物や血液成分の保存に適した特性を備える容器を提供しながら平均溶血が０．４％未満のレベルに維持される、有効濃度のＢＴＨＣなどのクエン酸エステル（および任意でエポキシ化油）で可塑化されたＰＶＣ製の医療容器を提供することが望ましいであろう。

【発明の概要】

【0011】

本開示の主題にはいくつかの態様がある。

【0012】

一態様では、本開示は、血液または血液成分などの生物学的流体を処理するための使い捨て流体回路を対象とする。流体回路は、血液源から血液を抜き出すためのアクセス装置を含み、アクセス装置は、血液を受け入れるための、および／または、赤血球などの分離された血液成分を保存するための１つ以上の容器と開閉可能に流体連通している。１つまたは複数の容器は、赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含む。１つ以上の容器、より具体的には容器の壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒのクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルを含むプラスチック組成物から作製され得る。

【0013】

別の態様では、本開示は、赤血球を保存するための容器を対象とする。容器は、赤血球を保持するための内部室を画定する共に密封された第１の壁および第２の壁を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含む。容器の壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒのクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルを含む組成物から作製される。

【0014】

さらなる態様では、本開示は、赤血球生成物に関する。この製品は、赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を有する容器を含み、前記第１および第２の壁の少なくとも１つは、前記内部室に面する表面を含む。容器の壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒのクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルなどのクエン酸エステルを含む組成物から作製される。

【0015】

赤血球生成物はさらに、内部室内に赤血球を含み、赤血球は０．４を超えない平均溶血レベルを有する。

【0016】

赤血球生成物は、添加剤または保存媒体をさらに含むことができる。

【0017】

さらに別の態様では、本開示は、それぞれ血漿生成物および血小板生成物に関する。血漿生成物は、解凍された血漿を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を有する容器を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含む。容器の壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒのクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルなどのクエン酸エステルを含む組成物から作製される。内部室内の解凍血漿は、７０％（７０Ｕ／ｄＬ、７０ＩＵ／ｄＬ、０．７Ｕ／ｍＬ、０．７ＩＵ／ｍＬ）より大きい第ＶＩＩＩ因子活性、２００ｍｇ／ｄＬ以上のフィブリノーゲン、８０％以上の保存後のＩｇＧおよびフィブリノーゲンの回収率（ｍｇ／ｄＬ）、８０％以上のフォン・ヴィレブランド因子抗原および第ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ因子の保存後の回収率（％活性、Ｕ／ｄＬ、ＩＵ／ｄＬ）を有する。

【0018】

血小板生成物は、血小板を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を有する容器を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含む。容器の壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒのクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルなどのクエン酸エステルを含む組成物から作製される。
内部室内の血小板は、５日間の保存で少なくとも６．２のｐＨを有する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】赤血球を保存するために使用される典型的なＲＢＣ保存容器の正面図である。

【0020】

【図2】図１の容器の側面図である。

【0021】

【図3】異なるドナーから採取した血液の試験管内研究に基づいた、２つの異なる可塑剤システム（ＤＥＨＰおよびＢＴＨＣ）における溶血レベルを比較するグラフである。

【0022】

【図4】保存された血液生成物中の浸出ＢＴＨＣ可塑剤の量と、密度として表される容器の配合中の可塑剤の量との間の関係を示すグラフである（密度が低いほど、配合中のＢＴＨＣレベルが高いことを示す）。

【0023】

【図5】本開示による組成物で作られた１つ以上の容器を含む使い捨て流体回路または採血キットの正面図である。

【0024】

【図6】本開示による組成物で作られた１つ以上の容器を含む使い捨て流体回路または採血キットの別の実施形態の正面図である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

本明細書では、保存期間中、血液および血液成分（例えば、赤血球（ＲＢＣ）および赤血球生成物などであるがこれらに限定されない）を保持するための容器を含む、生物学的流体の収集および処理のための採血キットなどの使い捨て流体回路が開示され、容器は、保存されたＲＢＣの溶血を抑制することができる可塑剤などの少なくとも１つの抽出可能な薬剤を含むプラスチック材料で作られている。より具体的には、容器は典型的には、限定ではなく、ポリ塩化ビニル、およびＲＢＣにおける溶血を低減または抑制できる少なくとも１つの抽出可能薬剤などの高分子組成物で作られる。ＲＢＣ生成物には、通常、長期保存（例えば、約４２日間）中に細胞機能およびＲＢＣの代謝を維持するために選択された添加剤溶液と組み合わされた濃縮ＲＢＣが含まれる。赤血球またはＲＢＣ生成物は患者への輸血を目的としている。

【0026】

上で述べたように、ＲＢＣ生成物は典型的にはＲＢＣ濃縮物および添加剤溶液を含む。濃縮されたＲＢＣは、当業者に知られている手動または自動の分離収集技術によって全血から得られる。ＲＢＣ濃縮物には、いくらかの残存量の血漿が含まれる場合がある。一実施形態では、ＲＢＣ濃縮物は、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開ＷＯ２０１１／０４９７０９に記載されているように、その血漿の大部分が除去されていてもよい。

【0027】

上で示したように、本明細書に記載のＲＢＣおよびＲＢＣ生成物は、ＲＢＣの長期保存に適した容器内で提供されるか、またはそれを含むことができる。好ましくは、本明細書に開示されるＲＢＣ生成物を保存するための容器は、高分子組成物で作られる。容器は酸素透過性、または酸素に対して少なくとも半透過性であってもよい。図１および図２に示すように、容器１０は、ＲＢＣを受け入れるための内部室１５を画定する１つまたは複数の容器壁１２を含むことができる。一実施形態では、高分子材料で作られた２枚のシートが一緒にされ、例えばヒートシール（例えばＲＦ）によって周縁部１４に沿って密封されて、容器１０を形成する。容器１０を製造する他の方法は当業者には知られており、本開示の範囲内である。

【0028】

図２に示すように、容器壁１２は、外面１７と、容器内に貯蔵されたＲＢＣと接触する内面１３とを含む。一実施形態では、容器壁１２は、内面１３が１つの材料で作られ、外面１７が異なる材料で作られる、複数のシート（１８、１９）の積層体で作られ得る。一実施形態では、内部室内の血液成分と接触する内面は、本明細書に記載の高分子組成物で作られている。容器１０は、容器１０の内部室１５への流れおよびそこからの流れを確立するために、管２２、ドッキング装置などと接続するための１つまたは複数のアクセスポート１６を含んでもよい。

【0029】

上述の容器は、独立型の血液または血液成分保存容器であってもよいし、図５および図６と以下に示すように、血液および血液成分を収集および処理するための使い捨て流体回路または採血キット３０の一部として含まれてもよい。これらの容器は符号３５、４４、４６、３５’、４４’および４６’によって識別される。キット３０は、ドナーの血管系などの血液源にアクセスするための静脈穿刺針３２などの血管アクセス装置を含む。静脈穿刺針３２は、（全）血液の収集容器３５への開閉可能な流路を画定する管３４と開閉可能な流体連通状態にある。管３４の流路は、既知のタイプの壊れやすい／破損しやすいコネクタ３６によって開くことができる。したがって、静脈穿刺針３２および管３４の流路を通ってドナーから採取された全血は、さらなる処理のために収集容器３５に収集される。収集容器３５は、ＣＰＤ（クエン酸－リン酸－デキストロース）またはＣＰＤＡ１（クエン酸－リン酸－デキストロース－アデニン）などの抗凝固剤を含んでもよい。

【0030】

キット３０はまた、全血から不要な白血球を除去するための白血球低減フィルタ３８を含む。したがって、収集容器３５に全血が収集された後、全血は容器３５から出口ポート４０および管４２を通って下流の白血球低減フィルタ３８に搾り出され得る。全血がフィルタ３８を通過すると、白血球が全血から除去され、フィルタ３８によって保持／捕捉される。白血球低減フィルタ３８のさらなる詳細は、参照により組み込まれる米国特許第９，７９６，１６６号に記載されている。次いで、濾過された全血は容器４４に収集され、必要に応じてさらに処理される。例えば、濾過された全血は、濃縮された赤血球から血漿を分離するために遠心分離され得る（強い回転にさらされる）。次いで、分離された血漿上層は容器４６に圧出されるが、白血球が減少した赤血球は容器４４内に残る。キット３０は、Ａｄｓｏｌなどの添加剤溶液を導入するための、容器４４と開閉可能に流体連通する１つまたは複数の追加のサテライト容器を含んでもよい。キット３０はまた、分岐部材５２でキット３０に結合された提供前サンプリングサブアセンブリ５０を含んでもよい。提供前サンプリングサブアセンブリは、米国特許第６，３８７，０８６号に記載されており、これも参照により組み込まれる。

【0031】

図６は、代替の流体回路または採血キット３０’を示す。多くの点で、キット３０’は図５のキット３０と同一である。これは、脆弱な／壊れやすいコネクタ装置３６によって収集容器３５’への開閉可能な流路を画定する管３４’と開閉可能に流体連通する静脈穿刺針３２’を含む。図６に示すように、容器３５’は、管５８によって画定される流路によってフィルタ３８’と開閉可能に流体連通している。フィルタ３８’は、全血ではなく血液成分を濾過するように構成され得る。例えば、フィルタ３８’は、濃縮された赤血球を濾過するように構成され得る。この点に関して、収集容器３５’に収集された全血は、赤血球成分から血漿成分を分離するための分離ステップ（遠心分離など）にかけられ得る。容器３５’内で分離されると、より軽い血漿成分が分岐部材６０および配管／流路６２を介して容器４６’に圧送され、赤血球濃縮物が容器３５’内に残る。フィルタ３８’の下流の容器からの添加剤溶液は、フィルタ３８’を通って収集容器３５’に流され、そこで赤血球と混合される。次に、赤血球と添加剤溶液の混合物は、「赤血球」フィルタ３８’を通して濾過され、容器４４’に収集される。

【0032】

本明細書に記載のＲＢＣの収集、処理、および／または保存に有用な容器１０、３５、４４、４６、３５’、４４’および４６’は、全体または少なくとも部分的に本明細書に記載の高分子組成物を含む材料で作られた単一シートである容器壁を含む。壁１２を形成する単層シートは、外面１７と、内部室１５内の血液成分と接触する内面１３とを含む。ＰＶＣ高分子は、本明細書に記載の可塑剤とブレンドして、上述の方法で一緒に密封される平らなシートに形成することができる。

【0033】

限定ではなく単なる例として、本明細書に記載されるタイプの容器は、約０．０１０インチから０．０１８インチの間の厚さの容器シート（壁１２）を有し得る。それらには、シートの貼り付きを最小限に抑えるための、滑らかでない表面仕上げまたは何らかの表面仕上げが含まれる場合がある。たとえば、蒸気滅菌（オートクレーブ）を受ける容器の場合は、タフタ仕上げが好ましい場合がある。典型的には、本明細書に記載されるタイプの容器は、約１５０ｍＬ～４Ｌの容器容積（すなわち、内部室容積）を有し得る。本開示の容器は、オートクレーブ滅菌されることが好ましく、そのようなオートクレーブ可能な容器は、典型的には、７０～８５のデュロメータ（ショアＡ）を有し得る。

【0034】

上で述べたように、本開示の高分子組成物は可塑化ポリ塩化ビニルである。ポリ塩化ビニルは、以下により詳細に説明するように、組成物の大部分（重量％によって）を占めることが好ましい。ポリ塩化ビニルは、１つまたは複数の抽出可能な可塑剤を使用して可塑化される。一実施形態では、一次抽出可能な可塑剤は、米国特許第４，８２４，８９３号、第４，７１０，５３２号、および第４，７１１，９２２号に記載されている１つ以上のクエン酸エステルなどのクエン酸エステルであってもよい。これらの内容は、参照により以前に組み込まれている。本開示の組成物において特に有用なのは、クエン酸エステル、クエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシル（ＢＴＨＣ）である。

【0035】

一次抽出可能な可塑剤に加えて、本開示の組成物は、赤血球溶血に対する影響がより小さい可能性があるが、組成物を安定化するために含めることができる、エポキシ化植物油の群から選択される二次可塑剤を任意に含んでもよい。ＰＶＣ組成物中で選択されたクエン酸エステルとともに使用するのに適した油としては、エポキシ化大豆油、エポキシ化亜麻仁油、およびエポキシ化ベニバナ油が挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

本開示に従って製造される組成物はまた、少量の１つまたは複数の追加の安定剤、および任意に潤滑剤およびスリップ剤を含んでもよい。ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸金属塩が含まれていてもよく、１％未満、より典型的には０．５％未満で存在してもよい。

【0037】

本開示によれば、組成物は、クエン酸エステル、より具体的には、クエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシル（ＢＴＨＣ）などの、ＤＥＨＰ可塑化ＰＶＣ容器と同等のレベルで保存赤血球の溶血を抑制する、ある濃度の一次抽出可能可塑剤を含む。ＢＴＨＣ一次可塑剤の濃度は、最長約４２日間溶血を低減、抑制、および／または制御し、Ａｄｓｏｌなどの保存溶液を使用して保存した場合、４２日間の保存期間の終わりに平均溶血レベルを１．０％未満、より好ましくは０．４％未満に維持するように選択される。「平均溶血」とは、最小サンプルサイズ３０人のドナーに基づく平均最大溶血を意味し、９５％の確率で少なくとも９５％、最大約９７％の信頼度がある。サンプルサイズが２００を超える場合、平均溶血が０．４％未満であるという信頼水準は９９．９９％（９５％の確率）を超える可能性がある。

【0038】

図３は、異なるドナーから収集した赤血球を、変動するが固定量（ｐｐｍ単位）の選択された可塑剤、この場合はＤＥＨＰおよびＢＴＨＣと組み合わせた試験管内研究の結果を示す。図３から、ＤＥＨＰは比較的広範囲の濃度にわたって溶血の抑制と維持に効果があることがわかる。高分子製の血液容器またはバッグでの保存中に、可塑剤が保存された血液（細胞）に浸出し、保存期間中に保存された赤血球内の可塑剤の濃度が増加する。プラスチック容器の配合中の可塑剤の量は、赤血球に浸出した可塑剤の量から予測できる。例えば、図４を参照すると、血液中に浸出した可塑剤の量は、容器の配合中の可塑剤の量と相関していることが分かる（密度の減少は、ＢＴＨＣの濃度の増加を示すため）。したがって、図３に戻ると、容器またはバッグの高分子配合物中のそのような可塑剤濃度の増減が、その中に保存されている赤血球の溶血％に及ぼす影響を予測することができる。

【0039】

図３に報告されているように、溶血レベルのパーセント（％）は、Ａｄｓｏｌ中で４２日目に記録された。試験管内溶血試験によると、ＤＥＨＰ可塑剤を含む試料は、広範囲の濃度（約１５～１００ｐｐｍ）にわたって０．５％をはるかに下回る、場合によっては０．３％を下回る溶血レベルを示した。ＢＴＨＣ可塑剤と組み合わせた血液の溶血レベル％に関しては、図３にも示されているように、そのような試料の許容可能な溶血レベル（０．５％未満）は、はるかに狭い濃度範囲内に収まった。試験管内溶血試験は一定の可塑剤濃度で実行されるため、可塑剤が赤血球に浸出するにつれてバッグ内の赤血球の可塑剤濃度は時間の経過とともに変化するため、バッグ内の赤血球の可塑剤濃度とは異なる。ＢＴＨＣ可塑剤と組み合わせた血液の溶血レベル％に関しては、図３にも示されているように、そのような試料の許容可能な溶血レベル（０．５％未満）は、はるかに狭い濃度範囲内に収まった。したがって、本明細書で説明し、図３で報告する試験管内研究は、（１）低い溶血結果を生み出すための最適濃度の可塑剤が存在する、（２）ＢＴＨＣの最適濃度範囲は、ＤＥＨＰに対する最適範囲よりも低く、はるかに狭い、（３）ＢＴＨＣ濃度が最適範囲を上回る（および下回る）と、溶血を維持または抑制する効果が低くなる、など、特定の溶血傾向を示している。試験管内溶血試験は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０２１／０２０５１７３号に記載されている。したがって、一実施形態では、本開示の組成物は、約５７重量％～６４重量％（％ｗｔ）のポリ塩化ビニルおよび約５０～６０ｐｈｒの前述のクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシル（ＢＴＨＣ）などの一次可塑剤を含む。重量は組成物全体に対するパーセンテージで表され、抽出アッセイによって測定されたように、一次可塑剤（ＢＴＨＣなど）の重量％は約２９～３６ｗｔ％である。（抽出アッセイは、最初に５０ｍｇのＰＶＣ－ＢＴＨＣフォイルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解することによって実行された。溶解後、１０．０ｍＬのメタノールを加え、混合物をボルテックスミキサーで振とうした。沈殿が沈下した後、上部の透明な溶液が、注入体積５０μＬ、流速１．５０ｍＬ／分で、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－２ ４．６ ２５０ ＭＭ（５μｍカラムはジー・エル・サイエンシーズ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から入手可能である）を含むクロマトグラフィーシステムに注入された。以下の表に示すように、上記範囲外のクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルの量は、Ａｄｓｏｌ中のＲＢＣの４２日間の保存中に溶血を抑制するのにそれほど効果的ではない可能性がある。背景として、ＰＶＣ配合物に一般的に含まれるＤＥＨＰなどの他の溶血抑制可塑剤は、より広範囲の濃度または量で存在する可能性がある。しかしながら、本開示によれば、ＰＶＣ樹脂に対するクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルの比は、ＰＶＣ－ＤＥＨＰ配合物中のＤＥＨＰの範囲よりも溶血抑制可塑剤ＢＴＨＣの狭い範囲を表す。その結果、赤血球を保存する商業用途では、ＤＥＨＰ可塑化赤血球容器内のＤＥＨＰレベルを正確に制御する必要がなくなった。

【0040】

より特定の実施形態では、本開示の組成物は、約５７重量％～６４重量％のポリ塩化ビニルおよび総可塑剤含有量は約３９重量％～４３重量％を含み得、ここで、可塑剤には、クエン酸ｎ－ブチリル－トリヘキシル（ＢＴＨＣ）などの一次可塑剤と、エポキシ化油などの二次可塑剤とが含まれる。このより特定の実施形態では、エポキシ化油は、エポキシ化大豆油およびエポキシ化亜麻仁油の群から選択される。組成物全体のパーセンテージとして、ＢＴＨＣは約２９重量％～３６重量％を占め得る。そして、エポキシ化植物油は３重量％～１１重量％を占め得る。エポキシ化油の量は、一次のクエン酸ｎ－ブチリル－トリヘキシル（ＢＴＨＣ）可塑剤のパーセンテージまたは量（ｐｈｒ）が本明細書に開示される範囲内に留まる限り、上述の範囲内またはその範囲をわずかに超えて調整することができる。したがって、例えば、エポキシ化油とクエン酸エステル（ＢＴＨＣなど）の比は、典型的には約１：３～１：１０、より好ましくは１：４または１：５であり得る。本明細書で使用するとき、用語「約」には、±０．５％～１．０％の差が含まれる。本開示による組成物のより具体的な例（高分子組成物中のＢＴＨＣ／エポキシ化植物油のｐｈｒおよびＢＴＨＣの重量パーセントとして表される）を以下の表１に示す。

【表1】

【0041】

上で述べたように、本明細書に記載のタイプの組成物から作製された容器に保存された赤血球生成物（濃縮ＲＢＣを含み、合成保存媒体をさらに含む場合がある）は、４２日間の保存で０．４％未満の溶血レベルを示す。合成保存媒体は、市販の保存溶液であるＡＳ－１（Ａｄｓｏｌ）であってもよいが、これに限定されない。

【0042】

異なる量のＢＴＨＣで可塑化したＰＶＣ製容器内で最長４２日間Ａｄｓｏｌに保存した赤血球生成物（およびＳＡＧＭ^＊に保存した１つの生成物）の溶血レベルを以下に報告する。表２に示すように、２９％～３６％の範囲内のＢＴＨＣのパーセンテージは、低い平均溶血レベル（すなわち、０．４％未満）をもたらした。ＢＴＨＣの代表的な割合として３２．８％ＢＴＨＣを使用すると、そのような代表的な割合をわずかに上回る％ＢＴＨＣおよび最大約３６％のＢＴＨＣと同様に、そのような代表的な割合を下回る％ＢＴＨＣでも、依然として低い平均溶血レベルをもたらした。一方、ＢＴＨＣの割合が３６％を超える配合では、溶血レベルが高くなった（つまり、Ａｄｓｏｌでの４２日間の保存で０．４％を超える）。Ａｄｓｏｌ内に保存された赤血球生成物および本明細書に記載の配合で作られた容器は、４２日目で約０．３１９の平均％溶血を有し得る。

【表2】

【0043】

配合５と配合１２（対の研究の一部）を比較すると、本明細書に記載の範囲を超える％ＢＴＨＣ、すなわち３６重量％を超えると、ＢＴＨＣの重量％が３６％未満である含まれる配合よりも平均溶血が大きくなることが理解されるであろう。対の研究の追加データも表３に示す。

【表3】

【0044】

上記のように、ポリ塩化ビニルが高分子組成物の大部分を占める。例えば、高分子樹脂（ＰＶＣ）１００部当たり、総可塑剤含有量は７２±５であり、そのうち約５７ｐｈｒがＢＴＨＣであり、約１５ｐｈｒがエポキシ化植物（大豆）油（ＥＳＯ）であり得る。可塑剤（特にＢＴＨＣ）含有量に基づく他の適切な配合の例を表３に示す。

【表4】

【0045】

本明細書に記載の組成物から作製された容器は、血漿および／または血小板などのＲＢＣ以外の血液成分の保存、または全血の保存にも適し得る。本開示による容器は、解凍された血漿が、７０％（７０Ｕ／Ｄｌ、７０ＩＵ／Ｄｌ、０．７Ｕ／Ｍｌ、０．７ＩＵ／Ｍｌ）より大きい第ＶＩＩＩ因子活性、２００ｍｇ／Ｄｌ以上のフィブリノーゲン、８０％以上のＩｇＧおよびフィブリノーゲンの保存後回収率（ｍｇ／Ｄｌ）、８０％以上のフォン・ヴィレブランド因子抗原および第ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ因子の保存後の回収率（％活性、Ｕ／Ｄｌ、ＩＵ／Ｄｌ）を有するという点で、血漿の保存に適している。

【0046】

本明細書に記載の容器に保存された血小板は、保存５日目に９５％の信頼度で少なくとも９５％の確率で６．２以上のＰｈレベルを維持し、５日目の平均血小板生成物Ｐｈ（２２℃）は約７．３２８１であった。

【0047】

最後に、本明細書に記載の組成物は、赤血球、血漿、および／または血小板を収集または保存するために使用される容器、より具体的には容器壁の製造によく適していることに加えて、上記の容器に付随する配管ポート、回路の流路を画定する配管、フィルタハウジングおよびポート、サンプリングパウチ５１、５１’の壁、分岐部材／コネクタおよび脆弱なコネクタなどの、使い捨て流体回路（キット３０および３０’）の他の構成部品の製造にも適している可能性がある。

【0048】

本明細書に開示されるキット、容器、製品および組成物を様々な実施形態に関連して説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく修正および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。

【0049】

その他の例
態様１ 生物学的流体を処理するための使い捨て流体回路であって、血液源から血液を抜き出すためのアクセス装置を備え、アクセス装置は、血液または血液成分を受け入れるための１つまたは複数の容器と開閉可能に流体連通しており、１つまたは複数の容器は、血液または血液成分を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む高分子組成物と、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む、使い捨て流体回路。

【0050】

態様２ 血液源からの全血を受け入れる容器と第２の容器との間に配置された白血球低減フィルタをさらに備える、態様１に記載の使い捨て流体処理セット。

【0051】

態様３ 組成物はエポキシ化油をさらに含む、態様１に記載の使い捨て流体回路。

【0052】

態様４ エポキシ化油はエポキシ化大豆油を含む、態様３に記載の使い捨て流体回路。

【0053】

態様５ エポキシ化油はエポキシ化亜麻仁油を含む、態様３に記載の使い捨て流体回路。

【0054】

態様６ 抽出可能な可塑剤は、本質的に２９重量％～３６重量％のクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなる、態様１から態様５までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【0055】

態様７ １つまたは複数の安定剤、補助安定剤およびスリップ剤をさらに含む、態様１から態様６までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【0056】

態様８ エポキシ化油とクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルの比が１：３～１：１０の間である、態様１から態様７までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【0057】

態様９ 第２の容器と開閉可能に流体連通する第３の容器をさらに備える、態様２から態様８までのいずれか１項に記載の使い捨て流体回路。

【0058】

態様１０ 全血を受け入れるための容器、第２の容器、および、第３の容器のそれぞれが、血液または血液成分を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、第１の壁と第２の壁の少なくとも１つは内部室に面する表面を含み、第１の壁と第２の壁の少なくとも１つは、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む高分子組成物と、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む、態様９に記載の使い捨て流体回路。

【0059】

態様１１ 赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、第１の壁および第２の壁の少なくとも一方は内部室に面する表面を含み、第１の壁および第２の壁の少なくとも一方は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルを含む樹脂と、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む組成物を含む、赤血球の保存のための容器。

【0060】

態様１２ エポキシ化油をさらに含む、態様１１に記載の容器。

【0061】

態様１３ エポキシ化油はエポキシ化大豆油を含む、態様１２に記載の容器。

【0062】

態様１４ エポキシ化油はエポキシ化亜麻仁油を含む、態様１２に記載の容器。

【0063】

態様１５ 本質的に２９重量％～３６重量％のクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなる、態様１１から態様１４までのいずれか１項に記載の容器。

【0064】

態様１６ 組成物は、１つまたは複数の安定剤、補助安定剤およびスリップ剤をさらに含む、態様１１から態様１５までのいずれか１項に記載の容器。

【0065】

態様１７ 赤血球を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備える容器であって、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含み、容器壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む組成物を含む、容器と、内部室内の赤血球であって、赤血球は、４２日間の保存で０．４未満の平均溶血レベルを有する赤血球とを含む、赤血球生成物。

【0066】

態様１８ 合成保存媒体をさらに含む、態様１７に記載の赤血球生成物。

【0067】

態様１９ 組成物中のクエン酸エステルの量が３６重量％以下である、態様１７または態様１８のいずれか１項に記載の赤血球生成物。

【0068】

態様２０ 組成物は、エポキシ化大豆油およびエポキシ化亜麻仁油からなる群から選択されるエポキシ化油をさらに含む、態様１７から態様１９までのいずれか１項に記載の赤血球生成物。

【0069】

態様２１ 血小板を保持するための内部室を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備える容器であって、第１の壁および第２の壁の少なくとも一方は内部室に面する表面を含み、容器壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む組成物を含む、容器と、内部室内の血小板であって、５日間の保存で少なくとも６．２のｐＨを有する、血小板とを含む、血小板生成物。

【0070】

態様２２ 容器であって、凍結後に解凍することができる血漿用の内部室を含む容器を画定する、ともに密封された第１の壁および第２の壁を備え、第１の壁および第２の壁の少なくとも１つは、内部室に面する表面を含み、容器壁は、約５７～６４重量％のポリ塩化ビニルと、本質的にクエン酸ｎ－ブチリル－トリ－ヘキシルからなるクエン酸エステル約５０～６０ｐｈｒとを含む組成物を含む、容器と、内部室内の解凍された血漿であって、血漿は、７０％（７０Ｕ／ｄＬ；７０ＩＵ／ｄＬ；０．７Ｕ／ｍＬ；０．７ＩＵ／ｍＬ）より大きい第ＶＩＩＩ因子活性、２００ｍｇ／ｄＬ以上のフィブリノーゲン、８０％以上の保存後のＩｇＧおよびフィブリノーゲンの回収率（ｍｇ／ｄＬ）、８０％以上のフォン・ヴィレブランド因子抗原および第ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ因子の保存後の回収率（％活性、Ｕ／ｄＬ、ＩＵ／ｄＬ）を有する解凍された血漿とを含む、血漿生成物。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】