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特表2024-500829治療診断剤として使用するための放射性標識α－Ｖβ－３及び／又はα－Ｖβ－５インテグリンアンタゴニスト

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(54)【発明の名称】治療診断剤として使用するための放射性標識α－Ｖβ－３及び／又はα－Ｖβ－５インテグリンアンタゴニスト

(51)【国際特許分類】

A61K 51/04 20060101AFI20231227BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

A61K51/04 100

A61K51/04 200

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537505

(86)(22)【出願日】2021-12-20

(85)【翻訳文提出日】2023-08-18

(86)【国際出願番号】 EP2021086885

(87)【国際公開番号】W WO2022136317

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】20216053.7

(32)【優先日】2020-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519129045

【氏名又は名称】アドヴァンスドアクセラレーターアプリケーションズインターナショナルエセ．アー．

(71)【出願人】

【識別番号】521125305

【氏名又は名称】アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティスアーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】ムツィオヴァレリア

(72)【発明者】

【氏名】ウェゲナーアンティエ

(72)【発明者】

【氏名】キャメロンジョンスコット

(72)【発明者】

【氏名】デカルリフランチェスコ

(72)【発明者】

【氏名】バルディーニパオラ

(72)【発明者】

【氏名】マグリアレッサンドロ

(72)【発明者】

【氏名】ロッセットマッティア

(72)【発明者】

【氏名】バレンゴダニエラ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C084AA12

4C084MA17

4C084MA65

4C084NA13

4C084ZB262

4C085HH03

4C085HH07

4C085JJ02

4C085KA09

4C085KA29

4C085KB15

4C085KB56

4C085LL18

(57)【要約】

本開示は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト放射性医薬品並びにαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を有するヒト対象の選択及び治療のための治療診断手法におけるそれらの使用に関する。特に、本開示は、上記処置に適したヒト対象におけるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するのに使用するための、αｖ^１７７Ｌｕ放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物に関し、ここで、前記対象は、同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストだけでなく、造影剤として使用するための放射性金属としての６８－Ｇａを用いたＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象における、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、特に、膵管腺がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するのに使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化1】

（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属、好ましくは、１７７－ルテチウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属、好ましくは、６８－ガリウム、６７－ガリウム又は６４－銅、より好ましくは、６８－ガリウムである以外は前記処置について定義されるのと同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる前記処置のために選択された、医薬組成物。

【請求項2】

αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍が、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、乳がん及び黒色腫からの脳転移、好ましくは、悪性黒色腫からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物が、注射、好ましくは、注入に好適である、請求項１又は２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

対象が、前記対象においてＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって決定される際、前記病変における［^６８Ｇａ］標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを評価することによって、前記処置のために選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

対象が、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングのための造影剤として使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化2】

（式中：
Ｍは、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する前記腫瘍における前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを評価することによって、前記処置のために選択される、医薬組成物。

【請求項6】

αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍が、膠芽細胞腫、胃食道腺がん、悪性黒色腫、膵管腺がん、乳がん及び黒色腫からの脳転移、好ましくは、悪性黒色腫からなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項7】

腫瘍病変を有するヒト患者が、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定するための方法であって、
（ｉ）前記腫瘍病変における前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤としての請求項５又は６に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩによって画像を取得する工程、及び
（ｉｉｉ）前記腫瘍病変における工程（ｉｉ）で取得された前記画像に基づいて前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを決定する工程
を含む、方法。

【請求項8】

治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

請求項５又は６に記載の医薬組成物が、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングの前の、６時間～１５分の間、好ましくは、３時間～２５分の間に投与される、請求項７又は８に記載の方法。

【請求項10】

請求項５又は６に記載の医薬組成物が、１５０ＭＢｑ～２５０ＭＢｑの量で投与される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

請求項５又は６に記載の医薬組成物が、注射、好ましくは、ボーラス注入に好適である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

治療有効量の請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物が、前記造影剤を投与する工程（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト放射性医薬品並びにαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を有するヒト対象の選択及び治療のための治療診断（セラノスティック）手法におけるそれらの使用に関する。特に、本開示は、前記処置に適したヒト対象におけるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍又は腫瘍血管系を処置するのに使用するための、^１７７Ｌｕ放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物に関し、ここで、前記対象は、同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストだけでなく、造影剤として使用するための放射性金属としての６８－Ｇａを用いたＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択されている。

【背景技術】

【0002】

インテグリンは、細胞間及び細胞－細胞外基質（ＥＣＭ）相互作用のために重要であり、１つのα及び１つのβ－サブユニットから構成されるヘテロ二量体受容体である。これらの細胞接着分子は、それらの細胞外リガンドと細胞骨格との間の膜貫通リンカーとして機能し、ほとんどの細胞の生物学的機能に不可欠な様々なシグナル伝達経路を調節する。インテグリンは、細胞移動、血管新生、創傷治癒、止血及び発がん性形質転換などのプロセスにおいて重要な役割を果たす。多くのインテグリンが病的状態にも関連するという事実により、インテグリンは、有望な治療標的となった。特に、インテグリンαｖβ３、αｖβ５は、固形腫瘍の血管新生及び転移に関与するため、それらは、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移などの、満たされていない高い医学的ニーズを有するものを含め、がん治療のための潜在的な候補である。

【0003】

αｖβ３及びαｖβ５の両方は、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、骨芽細胞、及び平滑筋細胞などの様々な細胞型で発現され、血管新生を起こす内皮細胞内で上方制御される。それらは、形態学的に異常な腫瘍血管系においてだけではなく、神経膠腫を含む腫瘍細胞においても高度に発現される。［１８Ｆ］Ｇａｌａｃｔｏ－ＲＧＤを用いたポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）及び免疫組織化学による検証は、患者の様々な固形腫瘍におけるαｖβ３発現を示したが、正常組織（例えば良性リンパ節、筋肉）における発現の欠如を示した。さらに、αｖβ３の活性化が、乳がんモデルにおける転移に必要とされること並びに腫瘍血管系におけるαｖβ３及びαｖβ５の発現が、神経芽細胞腫の悪性度と相関することが示されている。悪性神経膠腫におけるαｖβ３及びαｖβ５受容体の選択的な上方制御が、このタイプのがんにおけるこのインテグリンの大きな役割を示唆している。したがって、活性化された内皮細胞におけるそれらの一次発現のため、αｖβ３及びαｖβ５インテグリンは、がん治療のための魅力的な標的である（Ｍａｓ－Ｍｏｒｕｎｏｅｔａｌ，２０１０）。

【0004】

インテグリンを標的とする最も顕著な化合物は、膠芽細胞腫及び他の腫瘍の処置のために開発された、αｖβ３及びαｖβ５インテグリンを標的とする環状ＲＧＤペプチドであるシレンギチドであり得る。その特徴及び効力により、ここ２０年で、インテグリンに拮抗することができる多くの新たな小分子のための研究が増加された。しかしながら、大きな期待にもかかわらず、シレンギチドを含む、がん処置のための血管新生阻害剤としての臨床試験に入ったαｖβ３及びαｖβ５インテグリンのアンタゴニストは、概して失敗に終わっている。それにもかかわらず、インテグリンは、依然として膠芽細胞腫のための潜在的な処置の標的のままである（Ｔｏｌｏｍｅｌｌｉｅｔａｌ，２０１６）。

【0005】

放射性標識受容体結合分子は、腫瘍診断及び治療のための放射性医薬品の重要な種類であると考えられる。インビボで受容体発現組織を標的とする放射性標識分子の使用は、核医学の分野において高い関心を喚起した（Ｒｅｕｂｉ，２００３）。ペプチドは、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）の両方で使用するために標識され得る。一般的に使用されるγ放出体は、ＳＰＥＣＴイメージングでの使用では１１１Ｉｎ及び９９ｍＴｃである一方、ＰＥＴイメージングでは、ペプチドは、６８Ｇａ、１８Ｆ及び６４Ｃｕなどのポジトロン放出放射性核種で放射性標識され得る。いくつかのタイプの神経内分泌腫瘍のイメージングのための最初に承認された放射性ペプチドである、１１１Ｉｎ標識ソマトスタチン類似体オクトレオチド（ＯｃｔｒｅｏＳｃａｎ（商標））は、様々な受容体を標的とするいくつかの他の放射性標識ペプチドの開発の道を開いた。

【0006】

ヒトにおいて利用可能な文献データ（Ｂｅｅｒｅｔａｌ．，２００７；Ｍｅｎａｅｔａｌ．，２０１４；Ｉａｇａｒｕｅｔａｌ．，２０１４；Ｋｉｍｅｔａｌ．，２０１２）により、αｖβ３及びαｖβ５インテグリンを標的とする１８Ｆ及び６８Ｇａ放射性標識ＲＧＤペプチドが忍容性良好であることが確認された。

【0007】

多くの治療法の進歩にもかかわらず、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移などのいくつかの一般的な腫瘍は、依然として死亡の原因になることが多く、新たな処置法が必要とされている。

【0008】

したがって、これに関連して、αｖβ３及び／又はαｖβ５過剰発現腫瘍の選択及び治療のための新規な治療診断手法を提供することが望ましいであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本開示は、（１）腫瘍病変を特定し、放射性リガンド治療（ＲＬＴ）に好適な患者を選択するための診断薬としてのガリウム６８（^６８Ｇａ）並びに（２）（ＲＬＴ）による、これらの腫瘍病変、特に、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、膵臓がん、特に、膵管腺がん、胃がん、前立腺がん又は脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移の処置のためのルテチウム－１７７（^１７７Ｌｕ）を用いた放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの使用に基づく治療診断手法に関する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本開示は、ヒト対象における、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、膵臓がん、特に、膵管腺がん、胃がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するのに使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化1】

（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属、好ましくは、１７７－ルテチウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属、好ましくは、６８－ガリウム、６７－ガリウム又は６４銅、より好ましくは、６８－ガリウムである以外は処置について定義されるのと同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択された、医薬組成物に関する。

【0011】

同様に、本開示は、ヒト対象が、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、膵臓がん、特に、膵管腺がん、胃がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定する際に、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングのための造影剤として使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化2】

（式中：
Ｍは、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムである）、
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、前記対象におけるＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する前記腫瘍における前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを評価することによって、処置のために選択される、医薬組成物に関する。

【0012】

本開示はまた、腫瘍を有するヒト患者が、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定するための方法であって、
（ｉ）放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤としての本発明の医薬組成物の有効量を投与する工程、
（ｉｉ）前記患者のＳＰＥＣＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得する工程、及び
（ｉｉｉ）対照画像と比較する工程
を含む、方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義
本明細書において使用される際、「処置する」「処置すること」又は「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、病態又は障害の病理又は症状を生じる又は示す個体における疾患、病態又は障害を阻害すること（すなわち、病理及び／又は症状のさらなる発生を停止させること）；並びに（２）疾患を改善すること；例えば、疾患、病態又は障害の病理又は症状を生じる又は示す個体における疾患、病態又は障害を改善すること（すなわち、病理及び／又は症状を食い止めること）、例えば、疾患の重症度を低下させること又は疾患の１つ以上の症状を軽減若しくは緩和することのうちの１つ以上を指す。特に、腫瘍の処置に関連して、「処置」という用語は、腫瘍の増殖の阻害、又は腫瘍のサイズの減少を指し得る。

【0014】

国際単位系に従って、「ＭＢｑ」は、放射能の単位「メガベクレル」の略語である。

【0015】

本明細書において使用される際、「ＰＥＴ」は、ポジトロン放出型断層撮影法を表す。

【0016】

本明細書において使用される際、「ＳＰＥＣＴ」は、単光子放出型コンピュータ断層撮影法を表す。

【0017】

本明細書において使用される際、「ＭＲＩ」は、磁気共鳴イメージングを表す。

【0018】

本明細書において使用される際、「ＣＴ」は、コンピュータ断層撮影法を表す。

【0019】

本明細書において使用される際、「ＲＬＴ」は、放射性リガンド治療を表す。

【0020】

本明細書において使用される際、「化合物」は、本開示の式Ｉの化合物及びこのような化合物の任意の形態、すなわち、化合物自体、並びにその薬学的に許容される塩、その互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物又は薬学的に許容される水和物のいずれかを意味する。

【0021】

本明細書において使用される際、化合物の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、ヒト対象の生物学的又は医学的反応を誘発する、例えば、症状を改善する、病態を緩和する、疾患進行を減速する若しくは遅らせる、又は疾患を予防する、化合物の量を指す。

【0022】

本明細書において使用される際、「放射線分解に対する安定剤」は、例えば、放射性核種から放出されたγ線が、有機分子の原子間の結合を切断し、ラジカルが形成され、次に、それらのラジカルが、望ましくない潜在的に効果のない或いは毒性の分子をもたらし得るいずれかの他の化学反応をラジカルが起こすのを回避する安定剤によって除去される場合、放射線分解から有機分子を保護する安定剤を指す。したがって、それらの安定剤はまた、「フリーラジカル捕捉剤」又は単に「ラジカル捕捉剤」とも呼ばれる。それらの安定剤の他の代替用語は、「放射線安定性促進剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」である。

【0023】

本明細書において使用される際、「金属イオン封鎖剤」は、製剤中の遊離放射性核種金属イオンと錯体形成する（放射性標識ペプチドと錯体形成されない）のに好適なキレート剤を指す。

【0024】

本明細書において使用される際、「ｐＨ調整剤」は、溶液のｐＨ値を調整し、それによって、所望の性能を達成するために溶液に加えられる薬品である。ｐＨを調節することは、ｐＨ調整剤を製剤に加えることによって行われ得る。ｐＨ調整剤の例としては、一般的に使用される酸及び塩基、酸及び塩基の緩衝液及び混合物が挙げられる。例えば、使用され得る塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る酸の例としては、塩酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、及びスルファミン酸が挙げられる。

【0025】

「放射化学的純度」：記載される化学的又は生物学的形態で存在する記載される放射性核種のパーセンテージである。ＨＰＬＣ方法又は即時薄層クロマトグラフィー方法（ｉＴＬＣ）などのラジオクロマトグラフィー方法が、核薬学において放射化学的純度を決定するための一般的に認められている方法である。

【0026】

本明細書において使用される際、「水溶液」：水中の１つ以上の溶質の溶液。

【0027】

本明細書において使用される際、「良好な応答者」は、ランダム化された集団（すなわち、本発明の方法の選択工程によって選択されていない）と比較して、処置に対して統計的に良好な応答を示す集団、及び／又はランダム化された集団（すなわち、本発明の方法の選択工程によって選択されていない）と比較して、処置に対してより少ない副作用を示す集団から選択されるヒト対象である。

【0028】

「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ｃａ．）」という用語は、本明細書において、後続の値が、±２０％、好ましくは、±１０％、より好ましくは、±５％、さらにより好ましくは、±２％、さらにより好ましくは、±１％変動し得るという意味を有する。

【0029】

放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニスト処置を必要としているヒト対象
同義的に使用される「患者」及び「対象」という用語は、例えば、がんを有する対象、より具体的には、例えば、本開示に記載される方法に従って^６８Ｇａ－ＦＦ５８ＰＥＴによって特定した際に、αｖβ３及び／又はαｖβ５過剰発現腫瘍を有する患者を含むヒトを指す。

【0030】

本明細書において使用される際、「がん」という用語は、自律的増殖の能力を有する細胞、すなわち、急速に増殖している細胞増殖によって特徴付けられる異常な状態又は病態を指す。過剰増殖性及び腫瘍性疾患状態は、病理性であると分類され得、すなわち、疾患状態を特徴付ける若しくは構成し、又は非病理性であると分類され得、すなわち、正常状態から逸脱するが、疾患状態に関連しない。特に規定されない限り、この用語は、組織病理学的タイプ又は侵襲性の段階にかかわらず、あらゆるタイプのがん性増殖又は腫瘍形成プロセス、転移性組織又は悪性形質転換した細胞、組織、若しくは器官を含むことが意図される。

【0031】

本明細書において使用される際、「αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍」は、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を指す。αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を有するがんの型としては、限定はされないが、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、特に、膵管腺がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移が挙げられる。

【0032】

化合物は、好ましくは、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、腎臓がん、浸潤性乳管がんなどの乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、特に、膵管腺がん、前立腺がんから好ましくは選択される固形がんの抑制のために使用されるか、又は好ましくは、乳がん及び黒色腫、好ましくは、黒色腫からの脳転移から好ましくは選択される転移の抑制のために使用される。

【0033】

本開示に係る使用のための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニスト
本開示は、必要としている対象におけるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するための治療診断手法に関する。

【0034】

治療診断手法は、有利には、処置工程に好適なαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を有する患者を選択するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストを使用する第１のイメージング工程、及び対応する放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストで患者を処置するための第２の処置工程を含む。したがって、特定の実施形態において、同じαｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニスト化合物は、処置及び処置工程に好適な患者を選択するためのイメージング工程のために使用されるが、放射性金属は異なり、一方は、イメージング用の造影剤として使用するのに好適であり、他方は、核治療用の治療剤として使用するのに好適である。

【0035】

本明細書において使用される際、αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストは、高い親和性及び特異性でαｖβ３及びαｖβ５インテグリンに結合し、受容体結合時に内在化されず、特定の濃度で天然リガンドの作用に拮抗する少なくとも小さいペプチド部分を含む化合物を指す。

【0036】

より具体的には、αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストは、以下の式（Ｉ）の化合物：

【化3】

又は任意の薬学的に許容される塩を指し、本明細書において、以後、化合物（ｔｈｅＣｏｍｐｏｕｎｄ）と呼ぶ。

【0037】

化合物は、様々な放射性核種Ｍ、例えば、６８－ガリウム（イメージング用）、１７７ルテチウム（ＲＬＴ用）及び他の関連する放射性核種で放射性標識するのを可能にするＤＯＴＡ金属キレート剤をその構造中にさらに含み、それにより、このような化合物の治療診断的使用が可能になる。

【0038】

さらに、化合物は、腫瘍の検出において使用するための好ましい薬物動態（ＰＫ）及び血漿安定性を有する。

【0039】

化合物、その製造方法及び使用のさらなる詳細は、特に、欧州特許出願公開３０５０８７８Ａ１又は米国特許出願公開２０１８００８５８３に開示され、これらの開示内容は、参照により本明細書に援用される。

【0040】

一実施形態において、Ｍは、^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^１６９Ｅｒ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^２１２Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１７２Ｔｍ、^１２１Ｓｎ、^１１７ｍＳｎ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^８９Ｚｒ、^２２５Ａｃ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、及び^５５Ｃｏから選択され得る放射性金属である。

【0041】

ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するのに好適な典型的な放射性金属は、^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^８６Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１６９Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１１７ｍＳｎ、^８９Ｚｒ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５５Ｃｏから選択され得る。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて使用するための好ましい実施形態によれば、Ｍは、^６８Ｇａである。この場合、放射性標識αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストは、患者選択工程のためのＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングのための造影剤として使用され得る。

【0042】

ＲＬＴのための処置工程において使用するための典型的な放射性金属としては、以下のもの：^１６９Ｅｒ、^２１２Ｐｂ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１２１Ｓｎ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２２５Ａｃ、^４７Ｓｃが挙げられる。特定の実施形態によれば、ＲＬＴのための処置工程において使用するための放射性金属Ｍは、^１７７Ｌｕである。対象は、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって決定される際、αｖβ３／αｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍におけるαｖβ３／αｖβ５アンタゴニストの取り込みを評価することによって、処置のために選択される。

【0043】

式（ＩＩ）のαｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストの合成
コールド化合物（ｃｏｌｄｃｏｍｐｏｕｎｄ）、すなわち、非放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストは、式（ＩＩ）：

【化4】

のものである。

【0044】

式（ＩＩ）のコールド化合物は、欧州特許出願公開３０５０８７８Ａ１又は米国特許出願公開２０１８００８５８３に開示される方法を用いて合成され得る。

【0045】

医薬組成物
本開示はまた、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化5】

（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属、好ましくは、１７７－ルテチウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物に関する。Ｍが^１７７Ｌｕである化合物は、本明細書において、以後、［^１７７Ｌｕ］－化合物と呼ばれる。

【0046】

一実施形態において、［^１７７Ｌｕ］－化合物は、前記医薬組成物中で、少なくとも１０ｍＣｉ／ｍＬ（３７０ＭＢｑ／ｍＬ）、好ましくは、少なくとも１５ｍＣｉ／ｍＬ（５５５ＭＢｑ／ｍＬ）、より好ましくは、少なくとも２０ｍＣｉ／ｍＬ（７４０ＭＢｑ／ｍＬ）の容積放射能を提供する濃度で存在し得る。［^１７７Ｌｕ］－化合物は、例えば、前記医薬組成物中で、約９０ｍＣｉ／ｍＬ（３３３０ＭＢｑ／ｍＬ）、又は９９ｍＣｉ／ｍＬ（３６６３ＭＢｑ／ｍＬ）、又は１６８ｍＣｉ／ｍＬ（６２１６ＭＢｑ／ｍＬ）、又は１８４ｍＣｉ／ｍＬ（６８０８ＭＢｑ／ｍＬ）、又は３６１ｍＣｉ／ｍＬ（１．３４×１０^４ＭＢｑ／ｍＬ）の濃度で、７０ｍＣｉ／ｍＬ（２５９０ＭＢｑ／ｍＬ）～４００ｍＣｉ／ｍＬ（１．４８×１０^４ＭＢｑ／ｍＬ）、好ましくは、９０ｍＣｉ／ｍＬ（３３３０ＭＢｑ／ｍＬ）～３８５ｍＣｉ／ｍＬ（１．４２×１０^４ＭＢｑ／ｍＬ）に含まれる容積放射能を提供する濃度で存在し得る。

【0047】

一実施形態において、ＧＢｑ／総ペプチドとして表される治療剤としての［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む前記医薬組成物の比放射能は、１ＧＢｑ／ｍｇ～７５ＧＢｑ／ｍｇ、好ましくは、１８．５ＧＢｑ／ｍｇ～５５ＧＢｑ／ｍｇ、より好ましくは、３０ＧＢｑ／ｍｇ～４４ＧＢｑ／ｍｇ、さらにより好ましくは、３４ＧＢｑ／ｍｇ～４０ＧＢｑ／ｍｇ、好ましくは、約３７ＧＢｑ／μｍｏｌ（１Ｃｉ／ｍｇ）である。

【0048】

一実施形態において、化合物と放射性核種との間のモル比は、少なくとも１．３、好ましくは、１．３～１．８、より好ましくは、約１．５であり得る。

【0049】

１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、通常使用されるもののいずれかであり得、例えば、溶解度及び活性化合物との反応性の欠如など、物理化学的考慮事項によってのみ限定される。

【0050】

特に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、放射線分解に対する安定剤、溶媒、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤及びそれらの混合物から選択され得る。

【0051】

第１の態様において、本開示は、本明細書に記載される［^１７７Ｌｕ］－化合物、及び放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、前記少なくとも２つの安定剤は、ゲンチジン酸（２，５－ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ－アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（例えばアスコルビン酸ナトリウム）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、及びＳｅ－メチオニンから選択され得、好ましくは、ゲンチジン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択され得る。より好ましくは、前記少なくとも２つの安定剤は、ゲンチジン酸及びアスコルビン酸ナトリウムである。

【0052】

特に、本発明者らは、予想外にも、［^１７７Ｌｕ］－化合物の医薬組成物中に特定の量のゲンチジン酸及びアスコルビン酸ナトリウムの両方を加えることが、合成の７２時間後、好ましくは、合成の５日後、９５％を超える前記組成物の放射化学的純度を可能にすることを見出した。

【0053】

一実施形態において、ゲンチジン酸とアスコルビン酸ナトリウムとの間の比率は、１：１００～１：２００、好ましくは、１：１１０～１：１５０、より好ましくは、１：１２０～１：１３５、さらにより好ましくは、約１：１２８である。

【0054】

一実施形態において、前記ゲンチジン酸又はその塩、好ましくは、ゲンチジン酸は、少なくとも０．３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも０．３５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも０．３８ｍｇ／ｍＬ、典型的に、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３８ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．３９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。

【0055】

一実施形態において、前記アスコルビン酸又はその塩、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムは、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも４５ｍｇ／ｍＬ、典型的に、４０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、４５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。

【0056】

一実施形態において、前記ゲンチジン酸又はその塩は、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３８ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、アスコルビン酸又はその塩は、４０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、４５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。

【0057】

一実施形態において、放射性医薬組成物は、放射性安定剤として、０．３９ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍＬのそれぞれの濃度でゲンチジン酸及びアスコルビン酸ナトリウムの両方を含む。

【0058】

一実施形態において、医薬組成物は、７２時間及び１２０時間まで、特に、５日間まで９５％超、好ましくは、７２時間まで９７％以上及び１２０時間まで９６．５％以上の放射化学的純度を有する。

【0059】

一実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物のｐＨは、４．５～７、好ましくは、５．５～６．５、より好ましくは、約６であり得る。

【0060】

第２の態様において、本開示は、本明細書に記載される［^１７７Ｌｕ］－化合物、放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤及び少なくとも１つの他の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される賦形剤は、通常使用されるもののいずれかであり得、例えば、溶解度及び活性化合物との反応性の欠如など、物理化学的考慮事項によってのみ限定される。
特に、少なくとも他の薬学的に許容される賦形剤は、溶媒、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤及びそれらの混合物から選択され得る。

【0061】

一実施形態において、前記溶媒は、注射用水及び／又は生理食塩溶液、好ましくは、注射用水である。

【0062】

一実施形態において、前記金属イオン封鎖剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である。一実施形態において、前記ＤＴＰＡは、５０～２００μｇ／ｍＬ、好ましくは、７５～１５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは、約１００μｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0063】

一実施形態において、前記ｐＨ調整剤は、酢酸及び／又は酢酸ナトリウム、好ましくは、酢酸及び酢酸ナトリウムである。一実施形態において、前記酢酸は、０．２０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記酢酸ナトリウムは、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．４１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0064】

本開示の別の態様において、医薬組成物は、商業規模の製造で製造され、特に、少なくとも１Ｃｉ（３７ＧＢｑ）、好ましくは、２Ｃｉ（７４ＧＢｑ）のバッチサイズで製造される。

【0065】

本開示の別の態様において、医薬組成物は、商業用途用である。

【0066】

式（ＩＩ）のコールドαｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストの放射性標識
一般に、開示される放射性金属Ｍで式（ＩＩ）のαｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストを標識するための方法は、
ｉ．式（ＩＩ）の前記αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニスト

【化6】

をバイアル中に提供する工程、
ｉｉ．前記放射性金属の溶液を前記バイアル中に加え、それによって、式（ＩＩ）の前記αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストと前記放射性同位体との溶液を得る工程、及び
ｉｉｉ．ｉｉ．で得られた溶液を混合し、式（Ｉ）の前記放射性同位体で標識された前記αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストを得るのに十分な時間にわたってそれをインキュベートする工程
を含む。

【0067】

［^１７７Ｌｕ］－化合物は、例えば、ＭｉｎｉＡＩＯ合成装置又は自動合成のための当該技術分野において公知の他の合成装置を用いることによって自動的に、及び手動で製造され得る。

【0068】

合成は、まず、^１７７ＬｕＣｌ_３を反応器中に移すことによって行われ得る。次に、反応緩衝液が、^１７７ＬｕＣｌ３を予め含むバイアルに加えられる。反応緩衝液は、溶媒、好ましくは、注射用水、緩衝液、好ましくは、酢酸塩緩衝液及び放射線分解に対する安定剤、好ましくは、ゲンチジン酸を含む。次に、反応緩衝液は、反応器中に移され得る。式（ＩＩ）の化合物は、第２のバイアル中にあり得、これが、第１のバイアル中で予め得られた反応緩衝液及び^１７７ＬｕＣｌ３を含む反応器に加えられる。標識は、少なくとも５分間にわたって９５℃で行われ得る。そして、最後に、標識の最後に、得られた［^１７７Ｌｕ］－化合物は、母バイアルに移され得る。母バイアルは、２１ｍＣｉ／ｍＬの容積放射能を得るために、ろ過され、希釈され得る。

【0069】

本方法において使用される放射性金属は、本明細書に開示されるとおりである。

【0070】

イメージング工程において造影剤として使用するための医薬組成物
イメージング工程において造影剤として使用するための医薬組成物は、本明細書に記載される放射性標識αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト、すなわち、化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0071】

より具体的には、前記医薬組成物は、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化7】

又は任意の薬学的に許容される塩
（式中：
Ｍは、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するための放射性金属である）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。

【0072】

ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するのに好適な放射性金属は、^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^８６Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１６９Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１１７ｍＳｎ、^８９Ｚｒ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^５５Ｃｏから選択され得る。好ましい実施形態によれば、Ｍは、^６８Ｇａである。Ｍが^６８Ｇａである化合物は、本明細書において、以後、［^６８Ｇａ］－化合物と呼ばれる。

【0073】

一実施形態において、［^６８Ｇａ］－化合物は、前記医薬組成物中で、少なくとも２０ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも５０ＭＢｑ／ｍＬの容積放射能を提供する濃度で存在し得る。化合物は、例えば、前記医薬組成物中で、約２００ＭＢｑ／ｍＬの濃度で、２０ＭＢｑ／ｍＬ～１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは、３０ＭＢｑ／ｍＬ～６００ＭＢｑ／ｍＬに含まれる容積放射能を提供する濃度で存在し得る。

【0074】

一実施形態において、ＧＢｑ／総ペプチドとして表される造影剤としての［６８Ｇａ］－化合物を含む前記医薬組成物の比放射能は、３ＧＢｑ／μｍｏｌ～１００ＧＢｑ／μｍｏｌ、好ましくは、４ＧＢｑ／μｍｏｌ～９０ＧＢｑ／μｍｏｌ、より好ましくは、５ＧＢｑ／μｍｏｌ～８０ＧＢｑ／μｍｏｌ、さらにより好ましくは、６ＧＢｑ／μｍｏｌ～７０ＧＢｑ／μｍｏｌ、好ましくは、約５０ＧＢｑ／μｍｏｌである。

【0075】

【0076】

特に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、放射線分解に対する安定剤、緩衝液、金属イオン封鎖剤及びそれらの混合物から選択され得る。

【0077】

化合物の放射性の性質のため、放射性核種の放射能の減衰が起こり、これが、その後、放射性医薬品の固有の特性になる。その結果として、化合物の比放射能、全放射能及び放射性濃度が、時間と共に変化する。

【0078】

放射線分解に対する好適な安定剤は、この化合物が感受性ペプチド分子であるとしても、２５℃で２４時間後、放射化学的純度放射性核種錯体、例えば、化合物に対して高い安定性、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の化学安定性を確実にするために使用され得る。

【0079】

好ましい実施形態において、イメージング工程において造影剤として使用するための医薬組成物は、放射線分解に対する安定剤、好ましくは、ゲンチジン酸を含む。

【0080】

一実施形態によれば、イメージング工程において造影剤として使用するための医薬組成物は、水溶液、例えば注射製剤である。特定の実施形態によれば、［^６８Ｇａ］－化合物の医薬組成物は、ボーラス注入用の溶液である。

【0081】

注射用組成物のための有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である（例えば、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｙＰｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＢａｎｋｅｒａｎｄＣｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ２３８－２５０（１９８２）、及びＳＨＰＨａｎｄｂｏｏｋｏｎＩｎｊｅｃｔａｂｌｅＤｒｕｇｓ，Ｔｒｉｓｓｅｌ，１５ｔｈｅｄ．，ｐａｇｅｓ６２２－６３０（２００９）を参照）。

【0082】

処置工程において治療剤として使用するための医薬組成物
処置工程において治療剤として使用するための医薬組成物は、本明細書に記載される放射性標識αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト、すなわち、化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0083】

より具体的には、前記医薬組成物は、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化8】

又は任意の薬学的に許容される塩
（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属である）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。

【0084】

ＲＬＴに好適な放射性金属としては、以下のもの：^１６９Ｅｒ、^２１２Ｐｂ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１２１Ｓｎ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２２５Ａｃ、^４７Ｓｃが挙げられる。好ましい実施形態によれば、Ｍは、^１７７Ｌｕである。Ｍが^１７７Ｌｕである化合物は、本明細書において、以後、［^１７７Ｌｕ］－化合物と呼ばれる。

【0085】

【0086】

特に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、放射線分解に対する安定剤、緩衝液、金属イオン封鎖剤及びそれらの混合物から選択され得る。

【0087】

一実施形態によれば、処置工程において治療剤として使用するための医薬組成物は、水溶液、例えば注射製剤である。特定の実施形態によれば、［^１７７Ｌｕ］－化合物の医薬組成物は、注入用の溶液である。

【0088】

【0089】

αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト処置のための対象を選択するための方法
本開示はまた、αｖβ３／αｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍病変を有するヒト患者が、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる前記腫瘍病変の処置のために選択され得るかどうかを決定するための方法であって、
（ｉ）前記対象における放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みをイメージングするための本開示の造影剤として使用するための医薬組成物の有効量を投与する工程、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩによって画像を取得する工程、
（ｉｉｉ）前記腫瘍病変において工程（ｉｉ）で取得された画像に基づいて放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを決定する工程
を含む、方法に関する。

【0090】

本方法の特定の実施形態において、前記患者は、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択される腫瘍を有する患者である。より具体的な実施形態において、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストは、［^６８Ｇａ］－化合物である。

【0091】

一実施形態において、造影剤として使用するための医薬組成物は、［^６８Ｇａ］－化合物を含む医薬組成物である。

【0092】

一実施形態において、医薬組成物、造影剤としての［６８Ｇａ］－化合物は、静脈注射によって、好ましくは、ボーラス注入によって、前記対象に投与される。

【0093】

別の実施形態において、造影剤としての［^６８Ｇａ］－化合物を含む医薬組成物は、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージング工程（ｉｉ）の、６時間～１５分前、好ましくは、３時間～２５分前に投与される。

【0094】

本発明の方法において造影剤としての［^６８Ｇａ］－化合物を含む医薬組成物の用量は、患者の年齢、性別、及び症状、投与経路、投与の回数、及び剤形に応じて異なる。一般に、［^６８Ｇａ］－化合物を含む医薬組成物の放射線量は、例えば、１回の注射当たり５０ＭＢｑ～３５０ＭＢｑ、好ましくは、１５０ＭＢｑ～２５０ＭＢｑの範囲内で選択され得る。用量は、１回の投与につき約３ＭＢｑ／ｋｇの用量で、対象の体重に基づいて計算される。一実施形態において、ヒト患者は、［^６８Ｇａ］－化合物の１回の注射のみを受ける。

【0095】

次に、患者の身体の画像が、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって取得され、画像は、従来のイメージング、例えばＭＲＩ、ＣＴによって特定される病変が、［^６８Ｇａ］－化合物の取り込みによっても特定されるかどうかを確認するために、対照画像と比較される。

【0096】

腫瘍を発現するαｖβ３及び／又はαｖβ５は、前記医薬組成物の注射後に、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって、本開示の造影剤として使用するための医薬組成物の取り込みを評価することによって有利に検出され得る。したがって、上記の方法の目的は、αｖβ３及び／又はαｖβ５過剰発現腫瘍を有し、治療剤として使用するための医薬組成物によるＲＬＴに対する良好な応答者であり得る対象を選択することである。

【0097】

本方法の特定の実施形態において、前記処置のために選択される患者は、前記［６８Ｇａ］－αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストを用いたＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩによって決定される際、［６８Ｇａ］－αｖβ３及び／又はαｖβ５アンタゴニストの取り込みも示す従来のイメージングによって検出される病変の、少なくとも１０％、好ましくは、２０％超、好ましくは、３０％超、好ましくは、４０％超、好ましくは、５０％超、好ましくは、６０％超、好ましくは、７０％超、好ましくは、８０％超、好ましくは、９０％超、好ましくは、９０％～９５％を有する患者である。

【0098】

特定の実施形態において、「病変」という用語は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｏｒｔｃ．ｂｅで入手可能な公開されたＲＥＣＩＳＴ文書に定義されるような測定可能な腫瘍病変を指す。典型的に、測定可能な腫瘍病変は、以下の最小サイズ（測定面における最長直径が記録されるべきである）を有する病変である：
・ＣＴスキャンによって１０ｍｍ（５ｍｍ以下のＣＴスキャンスライス厚さ）；
・臨床検査によって１０ｍｍのキャリパー測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不可能と記録されるべきである）；
・胸部Ｘ線によって２０ｍｍ。

【0099】

測定不可能は、小さい病変（最長直径＜１０ｍｍ又は≧１０～＜１５ｍｍの短軸を有する病理学的リンパ節）並びに全く測定不可能な病変を含む全ての他の病変である。全く測定不可能であると見なされる病変としては、軟膜疾患、腹水、胸水又は心外膜液、炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管症、再現可能なイメージング技術によって測定できない身体検査によって特定される腹部腫瘤／腹部臓器肥大が挙げられる。

【0100】

全ての測定は、臨床的に評価される場合、キャリパーを用いて、メートル法表記で記録されるべきである。全てのベースライン評価は、処置開始のできるだけ近くで行われるべきである。

【0101】

特定の実施形態において、従来のイメージングによって特定される病変は、病変における［６８Ｇａ］－化合物の取り込みが、脾臓における取り込みと等しいか、又はより優れている場合（視覚的評価）、本発明の患者選択方法のためのαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍病変であると見なされるであろう。

【0102】

他の特定の実施形態において、病変は、描かれる各関心領域（潜在的病変）の平均ＳＵＶと大動脈の平均ＳＵＶとの間の比率、描かれる各関心領域（潜在的病変）の平均ＳＵＶと大動脈の平均ＳＵＶ（ＳＵＶｒ）との間の比率を決定することによって、［６８Ｇａ］－化合物の取り込みについてαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現するものと決定される。典型的に、病変は、ＳＵＶｒ値が上である場合、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現するものと決定される。

【0103】

本開示は、ヒト対象が、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングのための造影剤として使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記腫瘍が、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択され、ここで、前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍における前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンの取り込みを評価することによって、処置のために選択される、医薬組成物に関する。

【0104】

特定の実施形態において、次に、本発明の方法は、このような処置のために選択される前記患者におけるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置する工程（ｉｖ）をさらに含み、前記工程は、処置工程において治療剤として使用するための医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、この医薬組成物は、ＲＬＴに好適な放射性金属を有すること以外は選択工程（ｉ）において使用される同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストを有効成分として含む。有利には、処置工程において治療剤として使用するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストは、［^１７７Ｌｕ］－化合物である。

【0105】

一実施形態において、治療有効量の［^１７７Ｌｕ］－化合物が、例えば、注入用の溶液として、静脈注射によって投与される。

【0106】

一実施形態において、［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む医薬組成物は、１回の注射当たり１．８５ＧＢｑ～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）の放射線量で投与され得る。用量は、漸増用量及び線量測定に基づいて計算される。

【0107】

特定の実施形態において、治療有効量の［^１７７Ｌｕ］－化合物が、１回の処置当たり１～８回、例えば２～４回、前記対象に投与される。

【0108】

一実施形態において、治療有効量の［^１７７Ｌｕ］－化合物が、イメージング工程において造影剤を投与する工程（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される。

【0109】

いくつかの態様において、処置工程における［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む医薬組成物の投与は、対象における腫瘍の増殖を阻害し、遅らせ、及び／又は軽減することができる。いくつかの態様において、腫瘍の増殖は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％遅らされる。

【0110】

いくつかの態様において、腫瘍の増殖は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％遅らされる。いくつかの態様において、腫瘍の増殖は、処置なしの腫瘍の予測される増殖と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％遅らされる。いくつかの態様において、腫瘍の増殖は、処置なしの腫瘍の予測される増殖と比較して、少なくとも５０％遅らされる。

【0111】

いくつかの態様において、処置工程における［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む医薬組成物の投与は、対象の生存期間の長さを増加させ得る。いくつかの態様において、生存期間の増加は、未処置の対照対象と比較される。いくつかの態様において、生存期間の増加は、未処置の対象の生存期間の予測される長さと比較される。いくつかの態様において、生存期間の長さは、未処置の対照対象と比較した長さで、少なくとも３倍、４倍、又は５倍増加される。いくつかの態様において、生存期間の長さは、未処置の対照対象と比較した長さで、少なくとも４倍増加される。

【0112】

いくつかの態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の生存期間の予測される長さと比較した長さで、少なくとも３倍、４倍、又は５倍増加される。いくつかの態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の生存期間の予測される長さと比較した長さで、少なくとも４倍増加される。

【0113】

いくつかの態様において、生存期間の長さは、未処置の対照対象と比較して、少なくとも１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、又は３年増加される。

【0114】

いくつかの態様において、生存期間の長さは、未処置の対照対象と比較して、少なくとも１か月、２か月、又は３か月増加される。いくつかの態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の生存期間の予測される長さと比較して、少なくとも１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１年、２年、又は３年増加される。いくつかの態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の生存期間の予測される長さと比較して、少なくとも１か月、２か月、又は３か月増加される。

【0115】

一実施形態において、本開示の［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の抗がん剤と組み合わせて使用され得る。このような抗がん剤の例としては、限定はされないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗がん抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、分子標的化薬、ホルモン、がん免疫学及び生物製剤が挙げられる。

【0116】

典型的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード抗がん剤、例えばシクロホスファミド、ニトロソ尿素抗がん剤、例えばラニムスチン、及びダカルバジンが挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、５－ＦＵ、ＵＦＴ、カルモフール、カペシタビン、テガフール、ＴＳ－１、ゲムシタビン、及びシタラビンが挙げられる。微小管阻害剤の例としては、アルカロイド抗がん剤、例えばビンクリスチン、及びタキサン抗がん剤、例えばドセタキセル及びパクリタキセルが挙げられる。抗がん抗生物質の例としては、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、及びブレオマイシンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害効果を有するイリノテカン及びノギテカン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害効果を有するエトポシドが挙げられる。白金製剤の例としては、シスプラチン、パラプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。分子標的化薬の例としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、ソラフェニブ、クリゾチニブ、及びレゴラフェニブが挙げられる。ホルモンの例としては、デキサメタゾン、フィナステリド、及びタモキシフェンが挙げられる。生物製剤の例としては、インターフェロンα、６、及びγ及びインターロイキン２が挙げられる。

【0117】

別の実施形態において、［^１７７Ｌｕ］－化合物を含む医薬組成物は、がん治療と組み合わせて使用され得、外科手術並びに放射線療法（γナイフ治療、サイバーナイフ治療、ホウ素中性子捕獲治療、陽子放射線療法、及び重粒子放射線療法を含む）、ＭＲガイド下集束超音波手術、凍結療法、高周波アブレーション、経皮的エタノール注入治療、動脈塞栓術などと組み合わせて使用され得る。

【0118】

実施形態
１．ヒト対象における、膠芽細胞腫、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するのに使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化9】

（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属、好ましくは、１７７－ルテチウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属、好ましくは、６８－ガリウム、６７－ガリウム又は６４－銅、より好ましくは、６８－ガリウムである以外は処置について定義されるのと同じαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択された、医薬組成物。

【0119】

２．αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍が、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、乳がん及び黒色腫からの脳転移、好ましくは、悪性黒色腫からなる群から選択される、実施形態１に記載の使用のための医薬組成物。

【0120】

３．医薬組成物が、注射、好ましくは、注入に好適である、実施形態１又は２に記載の使用のための医薬組成物。

【0121】

４．対象が、前記対象においてＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって決定される際、病変における［^６８Ｇａ］標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを評価することによって、処置のために選択される、実施形態１～３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【0122】

５．対象が、膠芽細胞腫、頭頸部がん、胃食道腺がん、大腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性黒色腫、胃がん、膵臓がん、特に、膵管腺がん、前立腺がん及び脳転移、特に、乳がん及び黒色腫からの脳転移からなる群から選択されるαｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置するための放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングのための造影剤として使用するための、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
［ｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化10】

（式中：
Ｍは、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングにおいて造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、
ここで、前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する前記腫瘍における前記放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みを評価することによって、処置のために選択される、医薬組成物。

【0123】

６．αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍が、膠芽細胞腫、悪性黒色腫、乳がん及び黒色腫からの脳転移、好ましくは、黒色腫からなる群から選択される、実施形態５に記載の使用のための医薬組成物。

【0124】

７．腫瘍を有するヒト患者が、放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストによる処置のために選択され得るかどうかを決定するための方法であって、
（ｉ）放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤としての実施形態５又は６に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩによって画像を取得する工程、及び
（ｉｉｉ）対照画像と比較する工程
を含む、方法。

【0125】

８．治療有効量の実施形態１～３に記載の医薬組成物を投与することによって、αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンを過剰発現する腫瘍を処置する工程をさらに含む、実施形態７に記載の方法。

【0126】

９．請求項５又は６に記載の医薬組成物が、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩ又はＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩイメージングの前の、６時間～１５分の間、好ましくは、３時間～２５分の間に投与される、実施形態７又は８のいずれかに記載の方法。

【0127】

１０．請求項５又は６に記載の医薬組成物が、１５０ＭＢｑ～２５０ＭＢｑの量で投与される、実施形態７～９のいずれかに記載の方法。

【0128】

１１．実施形態５又は６に記載の医薬組成物が、注射、好ましくは、ボーラス注入に好適である、実施形態７～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0129】

１２．治療有効量の実施形態１～３のいずれか１つに記載の医薬組成物が、造影剤を投与する工程（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、実施形態８～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

１３．放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストの医薬組成物であって、
［ｉｉ］式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニスト：

【化11】

（式中：
Ｍは、治療に好適な放射性金属、好ましくは、１７７－ルテチウムである）、及び
［ｉｉ］１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。

【0131】

１４．前記放射性金属が、前記医薬組成物中で、少なくとも１０ｍＣｉ／ｍＬ（３７０ＭＢｑ／ｍＬ）、好ましくは、少なくとも１５ｍＣｉ／ｍＬ（５５５ＭＢｑ／ｍＬ）、より好ましくは、少なくとも２０ｍＣｉ／ｍＬ（７４０ＭＢｑ／ｍＬ）の容積放射能を提供する濃度で存在する、実施形態１３に記載の医薬組成物。

【0132】

１５．式Ｉの放射性標識αｖβ３及び／又はαｖβ５インテグリンアンタゴニストと放射性金属との間のモル比が、少なくとも１．３、好ましくは、１．３～１．８、より好ましくは、約１．５である、実施形態１３又は１４に記載の医薬組成物。

【0133】

１６．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、放射線分解に対する安定剤、溶媒、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤及びそれらの混合物から選択される、実施形態１３～１５に記載の医薬組成物。

【0134】

１７．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、ゲンチジン酸又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、及びＳｅ－メチオニンから選択される、好ましくは、ゲンチジン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤であり、より好ましくは、前記少なくとも２つの安定剤が、ゲンチジン酸及びアスコルビン酸ナトリウムである、実施形態１３～１６に記載の医薬組成物。

【0135】

１８．ゲンチジン酸とアスコルビン酸ナトリウムとの間の比率が、１：１００～１：２００、好ましくは、１：１１０～１：１５０、より好ましくは、１：１２０～１：１３５、さらにより好ましくは、約１：１２８である、実施形態１３～１７に記載の医薬組成物。

【0136】

１９．前記ゲンチジン酸又はその塩、好ましくは、ゲンチジン酸が、少なくとも０．３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも０．３５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも０．３８ｍｇ／ｍＬ、典型的に、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３８ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約０．３９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１７又は１８に記載の医薬組成物。

【0137】

２０．前記アスコルビン酸又はその塩、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムが、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも４５ｍｇ／ｍＬ、典型的に、４０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、４５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態１７～１９に記載の医薬組成物。

【0138】

２１．前記ゲンチジン酸又はその塩が、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．３８ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、アスコルビン酸又はその塩が、４０ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、４５ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る、実施形態１７～２０に記載の医薬組成物。

【0139】

２２．７２時間及び１２０時間まで９５％超、好ましくは、７２時間まで９７％以上及び１２０時間まで９６．５％以上の放射化学的純度を有する、実施形態１３～２１に記載の医薬組成物。

【0140】

２３．１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤並びに溶媒、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤及びそれらの混合物、好ましくは、それらの混合物から選択される少なくとも１つの他の薬学的に許容される賦形剤である、実施形態１３～２２に記載の医薬組成物。

【0141】

２４．前記溶媒が、注射用水及び／又は生理食塩溶液、好ましくは、注射用水である、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0142】

２５．前記金属イオン封鎖剤が、好ましくは、５０～２００μｇ／ｍＬ、より好ましくは、７５～１５０μｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは、約１００μｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0143】

２６．前記ｐＨ調整剤が、酢酸及び／又は酢酸ナトリウム、好ましくは、酢酸及び酢酸ナトリウムである、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0144】

２７．前記酢酸が、０．２０ｍｇ／ｍＬ～０．４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記酢酸ナトリウムが、０．３０ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．４１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態２６に記載の医薬組成物。

【0145】

２８．医薬組成物が、水溶液、好ましくは、注入用の溶液である、実施形態１３～２７に記載の医薬組成物。

【0146】

２９．医薬組成物が、商業規模の製造で、好ましくは、少なくとも１Ｃｉ（３７ＧＢｑ）、より好ましくは、２Ｃｉ（７４ＧＢｑ）のバッチサイズで製造される、実施形態１３～２８に記載の医薬組成物。

【0147】

３０．医薬組成物が、商業用途用である、実施形態１３～２８に記載の医薬組成物。

【図面の簡単な説明】

【0148】

【図1】雄ＷＭ２６６腫瘍異種移植片担持マウスの膀胱、右及び左腎臓における^６８Ｇａ－化合物生体内分布。

【図2】雄ＷＭ２６６腫瘍異種移植片担持マウスの他の器官における^６８Ｇａ－化合物生体内分布。

【図3】雌ＷＭ２６６腫瘍異種移植片担持マウスの膀胱、右及び左腎臓における^６８Ｇａ－ＦＦ５８生体内分布。

【図4】雌ＷＭ２６６腫瘍異種移植片担持マウスの他の器官における^６８Ｇａ－ＦＦ５８生体内分布。

【実施例】

【0149】

実施例１：皮下ＷＭ２６６黒色腫がんモデルにおける［^６８Ｇａ］－化合物のインビボ分布
ＷＭ２６６黒色腫腫瘍を担持するヌード、雄及び雌無胸腺マウスに、^６８Ｇａ－化合物（雄について約１００～１５０／ｕＣｉ３２０～４８０ｐｍｏｌ、雌について約１００～１５０ｕＣｉ／１２７～１９１ｐｍｏｌ、３．７～５．５５ＭＢｑに相当する）を静脈内注射した。動物を、注射の３０分後、１時間後、２時間後及び４時間後の時点で、４匹一組で殺処分した。対象とする腫瘍及び器官を採取し、秤量し、ガンマカウンターを用いて放射能を測定した。腸及び胃は、その内容物を取り除かれていなかった。データを、組織のグラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として計算した。

【0150】

図１、２、３及び４において見られるように、腫瘍における取り込みは、雄及び雌マウスにおいてそれぞれ約６～９％及び８～１０％であり、時間と共に低下せず、注射の４時間後の時点でさえ変化しないままであった。３０分の時点での正常な器官におけるバックグラウンドの取り込みの検出にもかかわらず、それは、４時間まで中程度に除去された。腎臓及び腸における取り込みにより、雄及び雌動物の両方における腎排泄及び部分的な肝排泄が確認された。

【0151】

リガンドとして６８Ｇａ－化合物を用いて示される前臨床データは、ヒト患者において放射性診断薬としてのその使用のために分子の好適なプロファイルを示す。

【0152】

薬理学的効果の欠如、αｖβ３／αｖβ５に対する高い親和性及び他の受容体に対する親和性の非存在は、分子が、標的に選択的に結合し、標的を過剰発現する腫瘍組織の何らの生理学的又は薬理学的変化も伴わずに、イメージング検出用の放射性同位体を保有することを確実にする。さらに、関連する腫瘍動物モデルにおけるインビボ試験は、他の器官における好適なクリアランス及びイメージング性能と共に、標的を過剰発現する腫瘍塊における放射性リガンドの好ましい生体内分布を実証する。

【0153】

実施例２：αｖβ３及びαｖβ５インテグリンを過剰発現することが疑われる黒色腫を有する成人患者における治療診断用ペア［^６８Ｇａ］／［^１７７Ｌｕ］－化合物の使用。
［^６８Ｇａ］－化合物が、１５０ＭＢｑ以上及び２５０ＭＢｑ以下／注射で、一定用量の３ＭＢｑ／ｋｇ／注射±１０％で投与される。

【0154】

注射の３０分（±１５分）、１時間（±１５分）及び２時間（±３０分）後の時点での静的全身［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴイメージング、並びに従来のイメージングスキャン（高分解能ＣＴ又はＭＲＩ）が、［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴスキャン（高分解能診断ＣＴと共にＰＥＴ／ＣＴとしての共同取得（ｊｏｉｎｔａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）若しくは高分解能ＭＲＩと共にＰＥＴ／ＭＲＩとしての共同取得）の一環として、又は［^６８Ｇａ］－化合物注射の前若しくは後の２４時間以内に別々に取得される。

【0155】

次に、患者における［^６８Ｇａ］－化合物の予備標的化特性が、以下を確立することによって特性評価される：
・［^６８Ｇａ］－化合物全体によって及び各腫瘍型について検出される腫瘍病変の数及び位置、並びに
・腫瘍／バックグラウンド標準取り込み値（ＳＵＶ）の比率及び組織のグラム当たりの％注射用量（ＩＤ／ｇ）の計算並びに腫瘍全体における及び各腫瘍型についての吸収用量（ｍＧｙ／ＭＢｑ）の計算。

【0156】

従来のイメージングによって特定された病変の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が、［^６８Ｇａ］－化合物によっても特定される場合（１００％×二重陽性／従来のイメージングにおいて特定された病変の総数）、患者は、［^１７７Ｌｕ］－化合物による処置のために選択される。

【0157】

［^１７７Ｌｕ］－化合物が、患者が耐えられる蓄積用量（最大８００ＧＢｑ）まで６～８週間ごとに一定用量の２００ＭＢｑ／ｋｇ／注射±１０％で投与される。

【0158】

結果は、［^１７７Ｌｕ］－化合物の静脈内投与が、黒色腫患者にプラスの効果を与えることを実証する。

【0159】

実施例３：αｖβ３及びαｖβ５インテグリンを過剰発現することが疑われるＧＢＭ又は脳転移（ＨＥＲ２＋乳がん）を有する成人患者における第Ｉ相単回投与試験における［^６８Ｇａ］－化合物の使用。
これは、以前の放射線治療に失敗したか又はＨＥＲ２＋乳がんからの脳転移を新たに診断され、αｖβ３及びαｖβ５インテグリンを過剰発現することが疑われる、再発性又は難治性ベバシズマブ未治療ＧＢＭを有する成人患者における［^６８Ｇａ］－化合物のイメージング特性、安全性、生体内分布及び線量測定を特性評価するための、［^６８Ｇａ］－化合物の第Ｉ相、単回投与試験である。

【0160】

［^６８Ｇａ］－化合物についての利用可能な前臨床データは、ＧＢＭ腫瘍の著しい８０％が、αｖβ３及びαｖβ５インテグリン陽性であるＧＢＭにおける発現を裏付けている（Ｓｃｈｉｔｔｅｎｈｅｌｍ２０１３）。

【0161】

脳転移の適応も、原発性腫瘍からの頭蓋外転移の視覚化を可能にするために、試験のために選択される。均質な集団を調査するために、ＨＥＲ２＋乳がんが、脳転移の原発巣として選択される。

【0162】

合計で４０人の患者が、パートＡ及びＢから構成される試験に登録される。ＧＢＭにおける約２０人の患者（男性及び女性）及び脳転移における２０人の患者（ＨＥＲ２＋乳がん）が含まれる。これらの４０人の患者のうち、約１２人が、線量測定サブグループに含まれ、少なくとも１人の線量測定患者は、女性でなければならない。

【0163】

試験のパートＡは、１２人の患者（６人の再発性／難治性ＧＢＭ患者及び６人の脳転移（ＨＥＲ２＋）患者）を登録する。これらのうち、適応当たり約３人の患者が、線量測定サブスタディに参加する。６人の再発性／難治性ＧＢＭベバシズマブ未治療患者のうち、３人が、手術の意思を有する。

【0164】

各適応の登録は、並行して行われ、パートＢへの継続のために互いに独立して評価される。パートＡからの患者が、各アームに登録したら、安全性、生体内分布及び６８Ｇａの取り込みに基づく内部予備審査が行われる。試験のパートＢへの両方のアームの患者登録の継続は、各適応において６８Ｇａ－化合物陽性患者が存在しない場合、行われない。

【0165】

試験のパートＢは、１４人の再発性又は難治性ＧＢＭ患者及び１４人の脳転移（ＨＥＲ２＋ＢＣ）患者を登録する。パートＢの線量測定サブグループは、適応当たり約３人の患者を含む。

【0166】

試験に登録される全ての患者は、単回用量の［^６８Ｇａ］－化合物を投与される。前臨床データに基づいて、［^６８Ｇａ］－化合物の推奨用量は、３ＭＢｑ／ｋｇ／注射±１０％であり、１５０ＭＢｑ以上及び２５０ＭＢｑ以下／注射である。これは、放射性核種の半減期（６８Ｇａについて６８分）、並びに良好な品質のイメージングを得るために十分であると見なされる、この初期試験において予測されるイメージング及び血液採取スケジュール（線量測定サブグループにおける投与の５時間後まで）を考慮に入れる。

【0167】

イメージング評価
・全ての患者について：
・注射の３０分（±１５分）、１時間（±１５分）及び２時間（±３０分）後の時点での静的全身［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴイメージング、並びに
・［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴスキャン（高分解能診断ＣＴと共にＰＥＴ／ＣＴとしての共同取得又は高分解能ＭＲＩと共にＰＥＴ／ＭＲＩとしての共同取得）の一環として、又は［^６８Ｇａ］－化合物注射の前若しくは後の２４時間以内に別々に取得される従来のイメージングスキャン（高分解能ＣＴ又はＭＲＩ）。
・線量測定サブグループのみについて：
・注射の０～１５分後のさらなる全身動的［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴイメージング、及び
・注射の３０分～４時間後のさらなる静的全身［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴイメージング取得。

【0168】

試験のパートＡにおけるＰＥＴイメージング時点は、パートＢにおける［^６８Ｇａ］－化合物投与の後、イメージング取得のための最適な時間間隔を評価するために選択される。

【0169】

至適基準としての従来のイメージングは、イメージング技術（［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴ及び高分解能ＣＴ／ＭＲＩ）の両方の比較並びに各患者について両方の方法によって特定される同一の病変のパーセンテージ並びに［^６８Ｇａ］－化合物ＰＥＴのみ又は従来のイメージングで特定される不一致の病変の数及び位置を特定することを可能にする。

【0170】

約４０人の患者（２０人のＧＢＭ及び２０人の脳転移患者）の全体的なサンプルサイズは、十分なαｖβ３及びαｖβ５陽性対象が、イメージング特性の初期評価及びその後の臨床試験の設計を裏付けるために利用可能であることを確実にする。

【0171】

実施例４：［^１７７Ｌｕ］化合物のために好適な製剤の特定
製剤開発は、何らのさらなる精製工程を伴わずに^１７７ＬｕＣｌ３の直接の添加に基づいて、化合物の簡単な標識を可能にすることができる反応混合物組成物を特定することを目的として行われた。

【0172】

初期の開発試験は、１２０時間まで十分な放射化学的純度及び安定性を有する［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＦＦ５８の溶液を一貫して生成することが可能な製剤を特定するために行われた。

【0173】

^１７７Ｌｕ－放射性標識ＦＦ５８の目標特性は、以下のとおりである：
・ ^１７７Ｌｕ－ＦＦ５８（ＨＰＬＣ）→≧９７．０％（ｔ０時間の時点）
・ ^１７７Ｌｕ－ＦＦ５８（ＨＰＬＣ）→≧９５．０％（１２０時間まで）
・ ^１７７Ｌｕ遊離＋^１７７Ｌｕ－ＤＴＰＡ（ＨＰＬＣ）→≦３．０％
・ ^１７７Ｌｕ断片（ＨＰＬＣ）→≦３．０％
・ ^１７７Ｌｕ遊離＋^１７７Ｌｕコロイド（ｉＴＬＣ）→≦３．０％
・ ^１７７Ｌｕ－ＤＴＰＡ（ｉＴＬＣ）→≦３．０％

【0174】

最終的な製剤の主な成分は、以下のとおりである：
１．医薬品有効成分
２．酸化防止剤（ゲンチジン酸及びアスコルビン酸）
３．金属イオン封鎖剤（ＤＴＰＡ）
４．緩衝剤（酢酸ナトリウム及び酢酸）

【0175】

１）ＦＦ５８の量及びＦＦ５８：Ｌｕモル比の調査
２ミリグラムのＦＦ５８の量が、２Ｃｉの潜在的なバッチサイズのための２００ｍＣｉの用量の調製のために選択された。

【0176】

放射化学的純度に対するＦＦ５８と^１７７Ｌｕとの間のモル比の影響を、放射性標識製品の全ての目標特性を満たすのを可能にする値の好適な範囲を特定するために調べた。増加するナノモル比（ＦＦ５８：ルテチウム）を、ＨＰＬＣにおける９７％を超える^１７７Ｌｕパーセンテージ錯体形成を有するのに必要な最小量（^１７７Ｌｕ遊離≦３％）を特定するために、標識について試験した。

【0177】

比放射能（ＳＡ）は、放射能と溶液中に存在する全てのＬｕ同位体の和との間の比率に相当する。全てのこれらの同位体が一緒に、錯体形成についてＤＯＴＡ部分と競合するため、Ｌｕの最大量、又は最小ＳＡ値を定義することが重要であり、これは、^１７７Ｌｕ３＋イオンの全配位を保証することを可能にする。

【0178】

試験を、１０ｍＣｉの^１７７ＬｕＣｌ３溶液を使用し、好適な量の反応緩衝液を加えて行い；放射性標識工程が終了したら、溶液を、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＦＦ５８と同じ条件で配合した。

【0179】

以下の表に要約される結果は、１．３０の比率（ＡＰＩ：Ｌｕ）が、許容基準内の放射化学的純度をもたらす放射性同位体とのＤＯＴＡ部分の錯体形成を保証するのに十分であったことを実証した。

【0180】

【表1】

【0181】

１．５０のモル比が、プロセスに十分な堅牢性を保証するために、開発のために選択された。この値を定義した後、２Ｃｉバッチサイズについての化学的前駆体の目標量として２ｍｇを考慮して、９７％を超える１７７Ｌｕ３＋の組み込みを一貫して保証するのを可能にする^１７７ＬｕＣｌ_３の最小比放射能が計算された。計算された最小比放射能は、１０．００Ｃｉ／ｍｇであり、安全マージンを考慮に入れて、１１．００Ｃｉ／ｍｇが選択された。

【0182】

２）酸化防止剤：アスコルビン酸ナトリウム及びゲンチジン酸の量
ＦＦ５８について行われた予備試験は、分子が、放射線ストレスに対する良好な耐性を示すことを実証した。さらなる試験を、４０℃の貯蔵温度及びローリング、減少する酸化防止剤（アスコルビン酸ナトリウム及びゲンチジン酸）の量などの、よりストレスの多い条件においても放射線分解を評価するために行った。放射化学的純度（ＲＣＰ）を、放射性ＲＰ－ＨＰＬＣによって、放出時間及び終了時間の時点で監視した。

【0183】

収集された結果が、以下の表に報告される。

【0184】

【表2】