特表 2024-500875 ナラトリプタンを含む口腔内崩壊フィルム製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(54)【発明の名称】ナラトリプタンを含む口腔内崩壊フィルム製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20231227BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20231227BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61K9/70

A61K47/12

A61K47/38

A61P25/06

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537930

(86)(22)【出願日】2021-11-30

(85)【翻訳文提出日】2023-06-20

(86)【国際出願番号】 KR2021017886

(87)【国際公開番号】W WO2022139223

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】10-2020-0180144

(32)【優先日】2020-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517209422

【氏名又は名称】シーエムジー ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(74)【代理人】

【識別番号】100202603

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 智史

(72)【発明者】

【氏名】リ デヨン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ヒュンジュン

(72)【発明者】

【氏名】ナム キョンテ

(72)【発明者】

【氏名】ハン テヒ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA89

4C076BB22

4C076CC01

4C076DD43Z

4C076EE32A

4C076FF02

4C076FF33

4C076FF61

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086BC21

4C086GA07

4C086GA13

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA57

4C086NA03

4C086NA10

4C086NA11

4C086ZA08

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、ナラトリプタンまたはその薬学的に許容される塩を含む口腔内崩壊フィルム製剤に関し、さらに詳しくは、ナラトリプタンまたはその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含むことを特徴とする口腔内崩壊フィルム製剤に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）有効成分として、ナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、またはそれらの塩と、
ｂ）緩衝剤とを含む、口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項2】

前記有効成分がナラトリプタンであることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項3】

溶出試験の際に、前記有効成分が５分以内に８５％以上溶出されることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項4】

溶出試験の際に、前記有効成分が５分以内に９０％以上溶出されることを特徴とする、請求項３に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項5】

前記緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、炭酸ナトリウム、マレイン酸、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項6】

前記緩衝剤が、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの混合物を含み、フィルム固形分の総重量に対して、０．１～２．０重量％の前記緩衝剤を含むことを特徴とする、請求項５に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項7】

フィルム固形分の総重量に対して、緩衝剤として０．１～２．０重量％のクエン酸ナトリウム及び０．０１～０．１重量％のクエン酸を含むことを特徴とする、請求項６に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項8】

加速安定性試験の際に、６ヶ月後の全ソフトマターの含有量が３％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項9】

加速安定性試験の際に、６ヶ月後に全ソフトマターの含有量が２％未満であることを特徴とする、請求項８に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項10】

前記製剤が、フィルム形成剤をさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項11】

前記フィルム形成剤が、フルラン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１０に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項12】

前記フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項13】

以下のステップを含む、ナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンまたはその塩を有効成分として含む、口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法：
（Ａ）溶媒に緩衝剤を入れて混合液のｐＨをｐＨ５．４～７．４に調整するステップと、
（Ｂ）前記ｐＨ調整済みの混合液に、有効成分、フィルム形成剤及び添加剤を加えて攪拌することで最終混合液を調製するステップと、
（Ｃ）最終混合液に熱を加えて乾燥することで薄膜状のフィルムを製造するステップ。

【請求項14】

前記溶媒が、水、Ｃ１－Ｃ６アルコール及びそれらの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１３に記載の口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法。

【請求項15】

前記口腔内崩壊フィルム製剤が、偏頭痛の治療または予防を特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項16】

トピラメートを有効成分として含む他の製剤と同時にまたは時間をおいて投与することができることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【請求項17】

前記２．５ｍｇのナラトリプタンを有効成分として含む口腔内崩壊フィルムをビーグル犬に投与した場合、ＡＵＣが１５０～２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃｍａｘが３０～６０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項２に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ナラトリプタンまたはその薬学的に許容される塩を含む口腔内崩壊フィルム製剤に関し、さらに詳しくは、ナラトリプタンまたはその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含むことを特徴とする口腔内崩壊フィルム製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

偏頭痛は、脳、脳神経及び脳血管の機能不全によって生じる頭痛の一種であり、いずれの年齢でも発生するが、１０～２０代に初めて発生し、４０～５０代が最も一般的であり、韓国では、女性の９％、男性の３％が罹患している非常に一般的な疾患である。

【0003】

偏頭痛の発生メカニズムはまだ明確には判明されていないが、セロトニン、ドーパミン、グルタミン酸などの神経伝達物質が重要な役割を果たすと考えられている。よって、セロトニン受容体に特異的に作用するトリプタン系の化合物が注目されている。

【0004】

トリプタン系化合物は、頭蓋血管のセロトニン５－ＨＴ１Ｂ及び５－ＨＴ１Ｄ受容体に選択的に結合して脳血管を収縮させる作用をする。その後、炎症促進性（ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）神経ペプチドの放出を阻害する作用もする。

【0005】

通常のトリプタン系化合物は、水と一緒に服用する経口用錠剤であるが、患者や子供などにとっては薬物を飲みにくいといった問題がある。そのような問題点を克服するために、近年では、水なしでも口腔で迅速に崩壊して飲み込むことができる口腔内崩壊錠（Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ；ＯＤＴ）が開発された（特許文献１、２）。しかしながら、口腔内崩壊錠の場合、錠剤よりも服用は簡単であるものの、硬度が低いので割れやすく、賦形剤による嵩増加のため持ち運びが容易ではない。さらに、賦形剤を大量に用いると、口腔内に異物感を与える可能性がある。

【0006】

そのような口腔内崩壊錠の欠点を補い、最近では嵩と賦形剤の容量を減らしたフィルム型製剤が開発されている。口腔内崩壊フィルム（Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｆｉｌｍ；ＯＤＦ）は、厚さが薄く柔軟性があるので、持ち運びが容易であり、割れ難い。また、フィルム状で表面積が広く崩壊時間が短いため、口腔内における異物感や薬物の苦味を遮蔽する。

【0007】

しかしながら、口腔内崩壊フィルムの場合、薬物、フィルム形成基剤及び他の添加物の混合物が一定の粘度を維持する必要があり、粘度を維持するためには、水または有機溶媒の量が制限されるため、一部の難溶性薬物または不水溶性薬物は、口腔内崩壊フィルムには適していない。特に、トリプタンのような有効成分は温度及び湿度に対して不安定であり、口腔内崩壊フィルム製剤として製造することが困難である。

【0008】

そこで、本発明者らは、トリプタンのような有効成分が安定して維持され、口腔内崩壊の際に有効成分が迅速に溶出して薬効を発揮することができ、フィルム製剤の保管中でも析出などの副作用が発生しない優れたフィルム製剤を開発し、本発明の完成に至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】韓国登録特許第１０－１６２６８７３号公報

【特許文献2】韓国公開特許第１０－２００１－０１０７７５４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、一般的な経口投与用製剤と比較して、水なしでも服用することができ、服薬の利便性を高めた口腔内崩壊フィルム製剤に関し、さらにその目的は、従来公知の口腔内崩壊製剤と比較して、安定性及び溶出率などの製剤学的特性の改善された、口腔内崩壊フィルム製剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記目的を達成するために、本発明は、有効成分としてナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、またはそれらの塩、及び緩衝剤を含む口腔内崩壊フィルム製剤を提供する。

【0012】

一実施形態において、前記有効成分は、ナラトリプタンであることを特徴とする口腔内崩壊フィルム製剤であってもよい。

【0013】

一実施形態において、前記製剤は、溶出試験の際に、前記有効成分が５分以内に８５％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上溶出されることを特徴とする口腔内崩壊フィルム製剤であってもよい。

【0014】

前記緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、炭酸ナトリウム、マレイン酸、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、またはそれらの混合物であってもよいが、それらに限定されるものではない。

【0015】

一実施形態において、前記緩衝剤は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムの混合物を含み、フィルム固形分の総重量に対して、０．１～２．０重量％の前記緩衝剤を含んでもよい。

【0016】

一実施形態において、フィルム固形分の総重量に対して、前記緩衝剤として０．１～２．０重量％のクエン酸ナトリウム及び０．０１～０．１重量％のクエン酸を含んでもよい。

【0017】

前記「フィルム固形分の総重量」とは、前記フィルム製剤において、溶剤を除いた界面活性剤、結合剤、可塑剤、崩壊剤、甘味剤、着香剤、着色剤などの固形成分重量の総和をいう。

【0018】

本発明は、加速安定性試験の際に、６ヶ月後の全ソフトマターの含有量が３％未満、より好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満である口腔内崩壊フィルム製剤を提供する。

【0019】

一実施形態において、前記製剤はフィルム形成剤をさらに含んでもよい。前記フィルム形成剤は、フルラン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物であってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよいが、それらに限定されるものではない。

【0020】

さらに、本発明は、（Ａ）溶媒に緩衝剤を入れて混合液のｐＨをｐＨ５．４～７．４に調整するステップと、（Ｂ）前記ｐＨ調整済みの混合液に、有効成分、フィルム形成剤及び添加剤を加えて攪拌することで最終混合液を調製するステップと、（Ｃ）最終混合液に熱を加えて乾燥することで薄膜状のフィルムを製造するステップとを含む、ナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、またはそれらの塩を有効成分として含む口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法を提供する。

【0021】

一実施形態において、前記溶媒は、水、Ｃ１－Ｃ６アルコール及びそれらの混合溶媒であってもよく、好ましくは３０～９０％のエタノール水溶液であり、より好ましくは５０～８０％のエタノール水溶液であってもよいが、それらに限定されるものではない。

【0022】

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、偏頭痛の治療または予防に用いることができる。

【0023】

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、トピラメートを有効成分として含む他の製剤と同時にまたは時間をおいて投与することができる。

【0024】

また、２．５ｍｇのナラトリプタンを有効成分として含む本発明の口腔内崩壊フィルムをビーグル犬に投与した場合、ＡＵＣが１５０～２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃｍａｘが３０～６０ｎｇ／ｍＬであってもよい。

【発明の効果】

【0025】

本発明のナラトリプタンを含む口腔内崩壊フィルム製剤は、口腔内崩壊の際に迅速に崩壊するので、速やかな薬効発現が可能であり、長期間（６ヶ月以上）の加速試験においても安定性を維持する。よって、偏頭痛を患っている患者が水なしでも服用することができるので、服用の利便性が向上し、症状が出たときに直ちに服用できるように携帯しやすいため、患者が有用に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】実施例１のナラトリプタンフィルム製剤のｐＨによる溶出率グラフである。

【図2】対照薬（ナラミグ錠）と実施例１のフィルム製剤の加速試験結果を示す図である。

【図3】実施例１及び比較例１のフィルム製剤の加速試験結果を示す図である。

【図4】実施例１、並びに比較例４及び５のフィルム製剤の２週間の加速試験結果を示す図である。

【図5】実施例１、並びに比較例４及び５のフィルム製剤の２ヶ月間の加速試験結果を示す図である。

【図6】乾燥した後のフィルムの性状を示す図である。

【図7】乾燥した後のフィルムの性状を示す図である。

【図8】乾燥した後のフィルムの性状を示す図である。

【図9】乾燥した後のフィルムの性状を示す図である。

【図10】緩衝剤濃度による加速試験結果を示す図である。

【図11】ナラトリプタンフィルムに対する動物実験結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下、添付図面を参照して、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本願の実施形態及び実施例について詳しく説明する。しかしながら、本願は、様々な形態で実施され得るので、以下に説明する実施形態及び実施例に限定されるものではない。

【0028】

本願明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に断らない限り、他の構成要素を除外するのではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。

【0029】

本発明は、有効成分としてナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、またはそれらの塩と、緩衝剤とを含む口腔内崩壊フィルム製剤に関する。

【0030】

前記有効成分として、ナラトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンはトリプタン系化合物であり、トリプタン系化合物そのものだけでなく、トリプタンの溶媒和物または水和物のいずれも本発明の範囲に属する。トリプタン系化合物は、セレトニンに選択的なアゴニストであり、５－ＨＴ１Ｂ１Ｄにアゴニストとして用いることができるが、偏頭痛、急発性偏頭痛または群発性偏頭痛に用いられ、薬物の投与量が少なく、フィルム製剤に適した薬物である。

【0031】

前記「塩」は、患者に非毒性で無害であり、その塩に起因する副作用が本発明の化合物の有益な効力を低下させない任意の酸付加塩または塩基付加塩であってもよい。適切な塩を形成する無機酸には、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、または亜リン酸などがあり、適切な塩を形成する有機酸は、グリコール酸、ラクト酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、タータル酸、シトリック酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、ニコチン酸、トシル酸、カンポスルホン酸、ナフト酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、カーボン酸、バニリック酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

【0032】

前記「口腔内崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ；ＯＤＦ）」は、口腔溶解フィルム（ｏｒａｌ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）またはストリップ（ｓｔｒｉｐ）とも呼ばれ、口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）内で崩壊、分散など溶解させて服用できるフィルム製剤を言う。そのようなフィルム製剤は、舌の上に置いて溶かすことになるが、口蓋、舌下、頬側（ｂｕｃｃａｌ）などに付着することで投与してもよい。本発明に係るフィルム製剤は、水なしで服用可能という利点を有する。

【0033】

前記「薬物動態パラメータ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）」は、薬物の吸収、分布、代謝、排泄を経時的な体内の薬物濃度の変化によって判断する基準を指す。これは、投与された薬物の血中濃度と時間との関係を示すグラフであり、描かれた曲線と横軸に囲まれた部分の面積を意味する曲線下面積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ；ＡＵＣ）、及び薬物を投与した後と２回目の投与前とにおいて、体内の特定の区画または試験区域で薬物が達成する最大濃度または最大値を意味する最高血漿中濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；Ｃｍａｘ）を含む。

【0034】

前記「緩衝剤」は、ｐＨ調整剤であり、酸、塩基、塩類などを含み、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、炭酸ナトリウム、マレイン酸、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、またはそれらの混合物などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の好ましい緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたはそれらの混合物であってもよい。

【0035】

一実施形態において、本発明の緩衝剤は、フィルム固形分の総重量に対して、０．１～２．０重量％のクエン酸ナトリウム、及び０．０１～０．１重量％のクエン酸を含んでもよい。

【0036】

本発明のフィルム製剤は、加速安定性試験の際に、６ヶ月後の全ソフトマターの含有量が３％未満、好ましくは２％未満、さらに好ましくは１％未満であってもよい。

【0037】

本発明のフィルム製剤は、フィルム形成剤をさらに含んでもよい。

【0038】

「フィルム形成剤」とは、口腔内崩壊フィルム製剤を形成させる高分子を意味し、フルラン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種であってもよい。本発明の好ましいフィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、それに限定されるものではない。

【0039】

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は説明を目的とするものに過ぎず、本願発明の範囲を限定しようとする意図ではない。

【実施例】

【0040】

実施例フィルム製剤の製造
下記表１の組成に従い、実施例１～６のフィルム製剤を以下のように製造した。

【0041】

調製容器に精製水及び緩衝剤を入れ、主成分であるナラトリプタン塩酸塩を加え、その後、撹拌して溶液のｐＨを５．４～７．４の範囲に調整した。調製容器に残りの添加剤を入れて均質な液になるまで撹拌し、それをフィルム製造液として用いた。

【0042】

前記調製されたフィルム製造液をＯＨＰフィルムに注ぎ、フィルムアプリケーターでキャストし、その後、７０℃以上の温度で乾燥し、ＯＨＰフィルムと分離することでナラトリプタン塩酸塩を含むフィルムを得た。フィルムを１枚サイズに裁断し、その後、アルミニウム包装紙で包装した。

【0043】

【表1】

【0044】

［比較例１～５］
比較例フィルム製剤の製造１
実施例１～６と同様のステップにより、下記表２の組成に従い、比較例１～５のフィルム製剤を製造した。

【0045】

【表2】

【0046】

［比較例６～８］
比較例フィルム製剤の製造２
実施例１～６と同様のステップにより、下記表３の組成に従い、比較例６～８のフィルム製剤を製造した。

【0047】

【表3】

【0048】

［実験例１］
ナラトリプタンフィルム４液の溶出試験
実施例１のフィルム製剤で以下の条件及び方法に従い、溶出試験を行った。具体的な溶出率の測定方法と条件は、大韓民国食品医薬品安全処で認めた試験方法に従って以下のように設定した。

【0049】

（１）検液の調製
実施例１で製造したフィルム１枚及び試験液で、ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８、ＤＷ９００ｍＬを用いて大韓民国薬典第１１改正溶出試験法第４法に従い、３７．０±０．５℃下、毎分５０回転でディスクを用いてテストした。

【0050】

溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分後に溶出液６ｍＬをそれぞれ取り、０．４５μｍのメンブレンフィルターでろ過した液を検液とした。

【0051】

（２）操作条件
検出器：高性能液体クロマトグラフィー（測定波長：２２４ｎｍ）
カラム：Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍ）
移動相：イソプロピルアルコール：溶液Ａ＊（１：９）
＊溶液Ａ：０．６ｍＬのリン酸を水９００ｍＬに希釈し、その後、その液にトリエチルアミンを加えてｐＨ２．５に調整する。
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ

【0052】

前記溶出試験結果を下記表４及び図１に示す。

【0053】

【表4】

【0054】

表４及び図１に示すように、５分以内に９５％以上のナラトリプタンが溶出されることを確認した。口腔内崩壊フィルムは迅速に放出されることが重要であるが、実施例１の製剤は全てのｐＨにおいて前記条件を満たす優れた効果を有することが分かる。

【0055】

［実験例２］
安定性比較実験１
対照薬としてナラミグ錠及び実施例１及び２のフィルム製剤で以下の方法に従い、安定性実験を行った。

【0056】

加速チャンバー（温度４０℃、湿度７５％、アルミニウム四重包装）に２ヶ月間保管したサンプルで発生したソフトマターを測定した。その結果を下記表５及び図２に示す。操作条件は以下の通りである。

【0057】

検出器：高性能液体クロマトグラフィー（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：フェニル基（４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍ）
移動相：

＊＊溶液Ａ：第１リン酸アンモニウム（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）５．７５ｇを水に溶かして１Ｌにし、リン酸を加えてｐＨ３．００±０．０５に調整する。
流量：１．３ｍＬ／ｍｉｎ

【0058】

【表5】

【0059】

表５及び図２に示すように、対照薬は、初期ソフトマターの量が０．３１％であり、実施例１のフィルムは０．０７％であって、対照薬に対してソフトマターの量が４倍少なかった。また、２ヶ月加速実験後も実施例１及び実施例２のフィルムは０．２％であり、対照薬に比べてソフトマターの量が少なかった。結局、実施例１及び実施例２のフィルム製剤が著しく優れた安定性を有することが分かる。

【0060】

［実験例４］
安定性比較実験２
比較例１のフィルム製剤と実施例１のフィルム製剤の安定性試験を以下のように行った。

【0061】

加速チャンバー（温度４０℃、湿度７５％、アルミニウム四重包装）に１ヶ月間保管したサンプルで発生したソフトマターを測定した。その結果を下記表６及び図３に示す。操作条件は実験例３と同じである。

【0062】

【表6】

【0063】

表６及び図４に示すように、比較例１のフィルムは、初期ソフトマターの量が０．０７％であり、実施例１のフィルムは０．３０％であって、比較例１のフィルムと比較してソフトマターの量が４倍少なかった。また、１ヶ月加速実験後、比較例１のフィルムは０．５７であり、実施例１のフィルムは０．１２％であって、比較例１のフィルムと比較してソフトマターの量が４～５倍少なかった。

【0064】

結局、緩衝剤システムを有する実施例１のフィルム製剤が著しく優れた安定性を有することが分かる。

【0065】

［実験例５］
安定性比較実験３
比較例２のフィルム（酸性）、比較例３のフィルム（塩基性）、及び実施例１のフィルム（クエン酸緩衝剤）に対して、６ヶ月加速試験を行った。

【0066】

その結果を下記表７に示す。

【0067】

【表7】

【0068】

表７に示すように、実施例１のフィルムは、比較例２及び３のフィルムと比較してソフトマターの量が非常に少なく、著しく優れた安定性を有することが分かった。特に、加速６ヶ月目、実施例１のフィルムはソフトマターの量が０．３９％であり、比較例２及び３のフィルムはそれぞれソフトマターの量が３．５８％及び４．２４％であって、実施例１のフィルムと比較して１０倍も多いことが分かる。

【0069】

結局、中性の緩衝剤を用いた実施例１のフィルムが優れた安定性を有することが確認された。

【0070】

［実験例６］
安定性比較実験４
比較例４（リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ₂ＰＯ₄）及びリン酸一水素ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄））と、比較例５（リン酸二水素カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）及びリン酸一水素カリウム（Ｋ₂ＨＰＯ₄））フィルムと、実施例２（クエン酸緩衝剤）フィルムとに対して、加速試験を行った。

【0071】

その結果、図４及び図５に示すように、実施例１のフィルムが比較例４及び５のフィルムと比較して優れた安定性を示すことが分かった。

【0072】

［実験例７］
緩衝剤濃度による性状の比較
実施例１のフィルム製剤を、緩衝剤の濃度を０．５、１、２、３及び３．６倍にして製造し、その後、それぞれ８０℃及び９０℃で１２分間乾燥したときのフィルムの形状を観察した（１倍＝０．０５Ｍ）。その結果を下記表８、９及び図６、７に示す。

【0073】

【表8】

【0074】

【表9】

【0075】

前記表に示すように、緩衝剤の濃度が２倍以上から結晶が析出することを確認した。

【0076】

さらに、実施例１のフィルム製剤を、緩衝剤の濃度１．２５、１．５及び１．７５倍として製造し、その後、それぞれ８０℃及び９０℃で１２分間乾燥したときのフィルムの形状を観察した。

【0077】

その結果を下記表１０、１１及び図８、９に示す。

【0078】

【表10】

【0079】

【表11】

【0080】

前記表に示すように、緩衝剤の濃度が１．２５倍になるまでは結晶が析出しないことを確認した。

【0081】

［実験例８］
緩衝剤濃度による安定性比較実験
実施例１のフィルム製剤を、緩衝剤の濃度を０．７５、１及び１．２５倍にして製造し、その後、安定性試験を行った。

【0082】

その結果、図１０に示すように、濃度ごとに安定性の差がないことを確認し、緩衝剤の濃度が１．２５倍になるまでは安定性に優れることが分かる。

【0083】

［実験例９］
ナラトリプタンフィルムに対する動物実験
対照薬としてナラミグ錠、併用投与薬としてトパマックス錠、実施例１のフィルム製剤で以下の方法に従い、動物実験を行った。

【0084】

Ｇ１は、ビーグル犬に対照薬（ナラミグ錠）を１錠投与し、Ｇ２は、ビーグル犬に実施例１のフィルムを１枚投与し、Ｇ３は、ナラトリプタンとトピラメート薬物の相互作用を確認するために、ビーグル犬に実施例１のフィルム１枚と、トパマックス錠を１錠投与した。

【0085】

ビーグル犬に投与開始後の０、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間に血液を採取して、薬物の血漿中濃度を測定した。

【0086】

薬物の血漿中濃度を測定し、薬物動態パラメータを算出した。その結果を下記表１２に示す。

【0087】

【表12】

【0088】

表１２に示すように、Ｇ１群とＧ２群のＡＵＣ、Ｔｍａｘ、及びＣｍａｘは同等であると評価された。よって、対照薬と実施例１の両方共に製剤の薬物効果発現時間、最大濃度、及び生物学的利用能は同等であることが分かる。また、Ｇ１群（実施例１）とＧ３群（実施例１＋併用投与薬）の場合でも、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、及びＣｍａｘは同等であると評価された。口腔内崩壊フィルムの併用投与時に、単独投与時と同様に８０～１２５％の信頼区間で適合するので同等であると評価され、ナラトリプタンとトピラメート薬物の相互作用がないことを確認した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】