特表 2024-500919 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(54)【発明の名称】重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20231227BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20231227BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20231227BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 107Z

C07D471/04 CSP

A61K31/444

A61P37/02

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023538678

(86)(22)【出願日】2021-12-22

(85)【翻訳文提出日】2023-08-10

(86)【国際出願番号】 US2021064831

(87)【国際公開番号】W WO2022140528

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】63/129,939

(32)【優先日】2020-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/226,549

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

２．ＴＷＥＥＮ

３．Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ

(71)【出願人】

【識別番号】500034653

【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・エル・ケイン・ジュニア

(72)【発明者】

【氏名】ネルウィン・エー・ヘイガン

(72)【発明者】

【氏名】マリア・エー・フィッツジェラルド

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP12

4C065PP18

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZB07

4C086ZC41

(57)【要約】

式
【化１】

の重水素化化合物が本明細書において開示され、該化合物は、コロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」）として有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩であって、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ^１はＣ、Ｎ、又はＣＲ^７であり；
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ^７、又はＣＲ^７から選択され：
Ｘ^８及びＸ^９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ_３）_２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、又は（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ^１０から選択され；
ここで各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^１０Ａ－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^１０Ａ（Ｒ^１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ^１０Ａ及びＲ^１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１２、又はＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
ここでＲ^１２は存在しないか、又はＲ^１２及びＲ^１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎから選択され；
Ｒ^５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－の群から選択され；そして
Ｒ^６は、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１４－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンの群から選択され；
ここでＲ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ^１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルから選択され；
Ｙ^２は、Ｏ、ＮＲ^１７、又はＣＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここでＲ^１７は存在しないか、又はＲ^１７及びＲ^１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択され；
ここでＲ^７、Ｒ^１、又はＲ^２の少なくとも１つはＤである、上記化合物。

【請求項2】

Ｘ^１はＮであり；Ｘ^２はＮであり；Ｘ^３はＣＲ^７であり；Ｘ^４はＣＲ^７であり；Ｘ^５はＣＲ^７であり；Ｘ^６はＮであり；Ｘ^７はＣＲ^７であり；Ｘ^８はＣであり；そしてＸ^９はＣである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３はそれぞれ独立してＣＲ^１０である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

各Ｒ^１０は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙ^１及びＹ^２はそれぞれＯである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項6】

Ｚ^１はＨ及び（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルから選択される、化合物１又は２に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：

【化2】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択され、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
ＡはＨ及びＤから選択され；
Ｘ^３’はＣＲ^３’であり、ここでＲ^３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ^４’はＣＲ^４’であり、ここでＲ^４’はＨ、Ｄ、及びＲ^７から選択され；そして
Ｘ^５’はＣＲ^５’であり、ここでＲ^５’はＨ及びＤから選択され；
ここでＡ、Ｒ^３’、Ｒ^４’、及びＲ^５’の少なくとも１つはＤである、
請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^６は、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－からなる群から選択され；そしてここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換される、
請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項10】

【表1】

から選択される化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩。

【請求項11】

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。

【請求項12】

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項１に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。

【請求項14】

薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項７に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。

【請求項15】

薬学的に許容しうる賦形剤、並びに請求項７に記載の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において免疫介在性疾患を処置するための方法。

【請求項17】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において多発性硬化症を処置するための方法。

【請求項18】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてループス腎炎を処置するための方法。

【請求項19】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物を、治療有効量で対象に投与することを含む、それを必要とする対象において神経疾患を処置するための方法。

【請求項20】

神経疾患はＡＬＳである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

神経疾患はＰＳＰである、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

神経疾患はＭＳＡである、請求項１９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、米国仮出願第６３／１２９，９３９号（２０２０年１２月２３日出願）、及び米国仮出願第６３／２２６，５４９号（２０２１年７月２８日出願）の優先権の利益を主張し、これらは任意の目的のためにそれら全体として参照により本明細書に加入される。

【背景技術】

【0002】

開示の背景
医薬は、それらのより広い使用を妨げ、又は特定の適応症におけるそれらの使用を制限する場合がしばしばある、不十分な吸収、分布、代謝及び／又は排出（ＡＤＭＥ）特性に悩まされる。不十分なＡＤＭＥ特性はまた、臨床試験における薬物候補の失敗の主な原因にもなり得る。特定のＡＤＭＥ特性を改善するための処方及びプロドラッグ方策を、いくつかの場合において採用することができるが、これらのアプローチは、多くの薬物及び薬物候補に存在する根底にあるＡＤＭＥ問題への対処にしばしば失敗する。

【0003】

１つのこのような問題は急速な代謝であり、それがなければ疾患の処置において高度に有効であろう多数の薬物が身体から過度に速く除去されてされてしまう。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決策は、薬物の十分に高い血漿レベルを得るための頻繁な投薬又は高い用量である。しかし、このアプローチは、患者の投薬計画の不十分な順守、用量が高くなるにつれてより急性になる副作用、及び処置費用の増加を含む潜在的な欠点を有する。急速に代謝される薬物はまた、望ましくない毒性又は反応性の代謝物に患者を曝露し得る。

【0004】

毒性又は生物学的に反応性の代謝物の分解もまた問題になる可能性があり、薬物を投与された患者の一部が毒性を経験したり、又は患者が最適以下量の活性薬剤を投与されるように安全用量に制限したりすることになる。投薬間隔又は処方アプローチを変更することが、臨床的有害作用を低減するために役立ち得ることもあるが、大抵は、上記の望ましくない代謝物の形成は、化合物の代謝に固有のものである。

【0005】

アルデヒド酸化酵素のような、生存生物における酵素は、望まれない代謝分解をもたらす場合がある。アルデヒド酸化酵素（ＡＯ）は、多数の薬物の生体内変換に関与する細胞内モリブデン含有酵素である。ＡＯ介在代謝に代表される課題は、酵素の複雑な生物学及びＡＯ基質である構造モチーフの広範な使用（例えば、アザヘテロ環及びアミド類）を含むいくつかの重複した因子により引き起こされる。例えば、非特許文献１を参照のこと。さらに、種間だけでなく個体間のＡＯ介在代謝の差異は、曝露の多様性に寄与し、そしてヒト用量選択を複雑にする。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｍａｎｅｖｓｋｉ、Ｎ．ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ Ａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏｘｉｄａｓｅ：Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９、６２、１０９５５－１０９９４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＡＯ代謝に影響されやすい基質を単に避ける方策は魅力的に見えるかもしれないが、これは膨大な数の潜在的なファーマコア（ｐｈａｒｍａｃｏｒｅｓ）を非実用的に排除してしまうだろう。したがって、医薬化合物の潜在的なＡＯ代謝を調節するために様々な方策が提案されてきた。これらとしては、ＡＯ反応を止める試み（例えば、ＡＯ阻害剤と併せて化合物を投与すること）；ＡＯ反応の速度を減少させる試み；及び新規な足場又はプロドラッグのインスピレーションとしてのＡＯ代謝物の使用が挙げられる。例えば、Ｍａｎｅｖｓｋｉらを参照のこと。さらに、ファーマコアのＡＯ代謝を止めるか軽減するために、ＡＯとファーマコアとの間の反応部位を決定しなければならない。Ｍａｎｅｖｓｋｉらは、ＡＯ反応の部位をブロックすること、炭素をヘテロ原子で置き換えること、窒素を炭素で置き換えること、芳香族性を除去すること、環サイズを減少させること、速度論的重水素同位体効果（「ＫＤＩＥ」）、及びｌｏｇＤを減少させることのような、ＡＯ代謝を軽減するために提案された方策の表を提供するが；各々の例において、ＡＯ分解部位の知識が不可欠である。Ｍａｎｅｖｓｋｉらの表４を参照のこと。これらの方策は全て、臨床検査に基づいてヒトでのクリアランスを予測するための補完手段を含む。換言すると、ＡＯ分解を低減もしながら、適切な生物学的サンプルを使用して膨大な試験を行うことなく、その意図された目的のための薬物の望ましい効果（例えば、高い有効性、標的結合、又はバイオアベイラビリティ）を維持する、特定の標的のための薬物を開発するために、提案された方策のうちのいずれか１つが役立つかどうかを当業者が知るための予測可能な方法は無い。

【課題を解決するための手段】

【0008】

開示の要旨
驚くべきことに、重水素で置換されたＷＯ ２０１７／０１５２６７に示されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物が、改善されたＡＤＭＥ特性を有することが可能であるということが見出された。本開示のいくつかの態様において、特定の位置において重水素で置換されたＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物は、改善されたＡＤＭＥ特性、特に、ＡＯ分解に対する有意な抵抗性を有するので、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性がある。インビボで酵素的分解に対して抵抗性である重水素化コロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ」阻害剤）が、本明細書において開示される。本開示のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、血液脳関門を通って中枢神経系（ＣＮＳ）に到達することができる小分子化合物である。これらの化合物は血液脳関門を有利に通過することができる（神経性適応症において非常に望ましい特性）ので、これらの化合物は、適切な投薬を確実にするために、十分な吸収、代謝、分布、及び排出（ＡＤＭＥ）特性を示す能力を有することが必要である。代謝の問題は、急速な代謝に加えて代謝分解を含み得、これらは両方とも毒性及び／又は活性薬剤の最適以下用量をもたらし得る。

【0009】

本開示は、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、及び重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の使用、並びにＡＯ分解の驚くべき減少及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤としての疾患を処置するための高い有効性を有するＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む、疾患を処置するための医薬組成物に関する。

【0010】

このような化合物としては、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩が挙げられ、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ^１は、Ｃ、Ｎ、又はＣＲ^７であり；
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、及びＸ^７はそれぞれ独立してＮ、ＮＲ^７、又はＣＲ^７から選択され；
Ｘ^８及びＸ^９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^８－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^８－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^８－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^８－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ^８－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^８－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^８Ｒ^９Ｎ－、Ｒ^８Ｒ^９Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^８（Ｒ^９Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^８Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^８Ｒ^９ＮＳ（Ｏ）_２－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ_２Ｒ^８Ｎ－、及び（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｎ－から独立して選択され；
ここでＲ^８及びＲ^９はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
又はＲ^８及びＲ^９は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ^１０から選択され、
ここで各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^１０Ａ－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^１０Ａ（Ｒ^１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＳ（Ｏ）_２－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ_２Ｒ^１０ＡＮ－、及び（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ＡＮ－から独立して選択され；
ここでＲ^１０Ａ及びＲ^１１はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
又はＲ^１０Ａ及びＲ^１１は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１２、又はＣＲ^１２Ｒ^１３であり、
ここでＲ^１２は存在しないか、又はＲ^１２及びＲ^１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｒ^１は、それが結合している炭素と一緒にカルボニルを形成し、かつＲ^２は存在しないか、又はＲ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒に３～１０員環を形成し；
Ｒ^５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^１４－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^１４－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^１４－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、Ｒ^１４－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^１４Ｒ^１５Ｎ－、Ｒ^１４Ｒ^１５Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^１４（Ｒ^１５Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^１４Ｒ^１５ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１４Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１４Ｒ^１５ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－；ＮＣ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル（Ｏ）Ｐ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２－、Ｒ^１４Ｒ^１５ＮＳ（Ｏ）_２－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４Ｎ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－ＳＯ_２Ｒ^１４Ｎ－、及び（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４Ｎ－から選択され；
ここでＲ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－，ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｈ_２Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－から選択され；
又はＲ^１４及びＲ^１５は、３～１０員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を一緒に形成し；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｚ^１は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、又はＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｙ^２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１７、又はＣＲ^１７Ｒ^１８であり、そして
ここでＲ^１７は存在しないか、又はＲ^１７及びＲ^１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール－Ｏ－、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール－Ｏ－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択され；
ここでＲ^７、Ｒ^１、又はＲ^２の少なくとも１つはＤである。

【0011】

少なくとも１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）：

【化2】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ^１はＣ、Ｎ、又はＣＲ^７であり；
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７はそれぞれ独立してＮ、ＮＲ^７、又はＣＲ^７から選択され；
Ｘ^８及びＸ^９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され；
ここで各Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル，（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－，Ｒ^８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ_３）_２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、又は（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ^１０から選択され；
ここで各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^１０Ａ－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^１０Ａ（Ｒ^１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ^１０Ａ及びＲ^１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－，ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１２、又はＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
ここでＲ^１２は存在しないか、又はＲ^１２及びＲ^１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎから選択され；
Ｒ^５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；そして
Ｒ^６は、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１４－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択され；
ここでＲ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ^１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルから選択され；
Ｙ^２は、Ｏ、ＮＲ^１７、又はＣＲ^１７Ｒ^１８であり；
ここでＲ^１７は存在しないか、又はＲ^１７及びＲ^１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここでＲ^７、Ｒ^１、又はＲ^２の少なくとも１つはＤである。

【0012】

少なくとも１つの態様において、本開示は、式（Ｉ’）：

【化3】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
ＡはＨ及びＤから選択され；
Ｘ^３’はＣＲ^３’であり、ここでＲ^３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ^４’はＣＲ^４’であり、ここでＲ^４’はＨ、Ｄ、及びＲ^７から選択され；そして
Ｘ^５’はＣＲ^５’であり、ここでＲ^５’はＨ及びＤから選択され、
ここでＡ、Ｒ^３’、Ｒ^４’、及びＲ^５’の少なくとも１つはＤである。

【0013】

本開示はまた、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬製剤、並びに重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の疾患を処置するための使用に関する。アルデヒドオキシダーゼ分解抵抗性である、重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、及び重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の、多発性硬化症、ループス腎炎、及び関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及びハンチントン病を含む神経疾患を処置するための使用が、さらに本明細書において開示される。

【0014】

重水素修飾を用いて、薬物のＣＹＰ介在性代謝を遅らせるか、又は１つもしくはそれ以上の水素原子を重水素原子で置き換えることにより望ましくない代謝物の形成を減少させる試みを行う。重水素は、安全で安定な水素の非放射性同位体である。水素と比較して、重水素は炭素とより強い結合を形成する。選択された場合において、重水素により付与された増加した結合強度は、薬物のＡＤＭＥ特性にポジティブな影響を与えて、改善された薬物有効性、安全性、及び／又は忍容性の可能性を生じ得る。同時に、重水素のサイズ及び形状は水素のサイズ及び形状と本質的に同じであるので、重水素による水素の置換は、水素しか含有しない元の化学実体と比較して薬物の生化学的効力及び選択性に実質的な影響を及ぼさないだろうと期待される。

【0015】

代謝の速度に対する重水素置換の効果は、承認薬のごく一部についてしか報告されていないということに留意すべきである（例えば、Ｂｌａｋｅ、ＭＩら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、１９７５、６４：３６７－９１；Ｆｏｓｔｅｒ、ＡＢ、Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ １９８５、１４：１－４０ （「Ｆｏｓｔｅｒ」）；Ｋｕｓｈｎｅｒ、ＤＪら、Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９、７９－８８；Ｆｉｓｈｅｒ、ＭＢら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ、２００６、９：１０１－０９ （「Ｆｉｓｈｅｒ」）を参照のこと）。しかし、結果は変わりやすく予測できなかった。いくつかの化合物については、重水素化はインビボで減少した代謝クリアランスを生じた。その他については、代謝に変化はなかった。さらに他のものは、増加した代謝クリアランスを示した。重水素効果の変動性により、専門家でも、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計方策として重水素修飾に疑問を持ったり退けたりしてしまう（Ｆｏｓｔｅｒの３５頁及びＦｉｓｈｅｒの１０１頁を参照のこと）。

【0016】

本開示の化合物は、重水素で置換されており、かつ改善されたＡＤＭＥ特性を有し、そして特にＡＯ分解に対して高度に抵抗性であり、それ故、薬物有効性及びインビボでの薬物曝露を改善する可能性のある、ＷＯ ２０１７／０１５２６７に示されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物である。Ｍａｎｅｖｓｋｉらにより記載されたようなＡＯ介在性代謝を克服する、相互に連動し対立する課題、例えば、化合物構造モチーフのような多数の対立する因子を評価しバランスを取る必要性、例えば肝ミクロソーム又は肝細胞においてインビトロ及びインビボの特性を実験的に決定すること；並びに重水素置換を用いて、改善されたＡＤＭＥ特性、特にＡＯ分解の減少を得るという上で示された不確実性を考慮すると、この結果は非常に驚くべきものであり、かつ予想外である。

【0017】

一実施形態において、本開示は、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）が介在する疾患もしくは障害又はＣＳＦ－１Ｒが関与する疾患もしくは障害を、このような処置を必要とする対象において処置する方法に関する。別の実施形態において、疾患又は障害は、神経及び免疫介在性疾患であり、これらとしては、多発性硬化症、ＡＬＳ、ＭＳＡ、ＰＳＰ、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられ、上記処置を必要とする対象において、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を対象に投与することを含む。

【0018】

本開示はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）に従う化合物を含む医薬組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１Ａ及び１Ｂは、ＣＳＦ－１刺激後のＭＣＰ－１ケモカイン産生に対する例となるＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物（化合物２４）の影響を示す。平均（図１Ａ）及び標準偏差（図１Ｂ）を示す。

【図2】図２Ａ及び２Ｂは、ＣＳＦ－１後のＭＣＰ－１ケモカイン産生に対する例となる重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物（化合物６）の影響を示す。平均（図２Ａ）及び標準偏差（図２Ｂ）を示す。

【図3】図３Ａ及び３Ｂは、図１の実験についてのＩＣ_５０曲線を示す。

【図4】図４Ａ及び４Ｂは、図２の実験についてのＩＣ_５０曲線を示す。

【図5-1】図５Ａ～５Ｃは、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物６（図５Ａ）及びＰＬＸ３３９７対照（図５Ｃ）が、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させたことを示す。化合物４９についての結果を図５Ｂに示す。

【図5-2】図５－１の続き。

【図6-1】図６Ａ～６Ｃは、ＣＳＦ－１刺激がＩｂａ１^＋面積を有意に増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤化合物６（図６Ａ）及び対照ＰＬＸ３３９７（図６Ｃ）を用いた処置が濃度依存性様式でこの効果を有意に抑制したことを示す。化合物４９についての結果を図６Ｂに示す。

【図6-2】図６－１の続き。

【図7-1】図７Ａ～７Ｃは、ＣＳＦ－１刺激が培養物内の細胞数を増加させること（ＤＡＰＩ^＋細胞により裏付けられる）、並びにＣＳＦ－１Ｒ阻害剤６（図７Ａ）及び対照ＰＬＸ３３９７（図７Ｃ）がこの数を濃度依存性様式で減少させることを示す。化合物４９についての結果を図７Ｂに示す。

【図7-2】図７－１の続き。

【図8】図８Ａ～８Ｂは、野生型（図８Ａ）又はＳＯＤ１（図８Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＣＳＦ－１刺激を用いた前処理後の細胞生存度を示す。

【図9】図９Ａ～９Ｂは、野生型（図９Ａ）又はＳＯＤ１（図９Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＬＰＳ刺激を用いた処理後の細胞生存度を示す。

【図10】図１０Ａ～１０Ｂは、野生型（図１０Ａ）又はＳＯＤ１（図１０Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＣＳＦ－１刺激を用いた処理後のＭＣＰ－１産生を示す。

【図11】図１１Ａ～１１Ｂは、野生型（図１１Ａ）又はＳＯＤ１（図１１Ｂ）細胞におけるＤＭＳＯ（対照）又は化合物６及びＬＰＳ刺激を用いた処理後のＩＬ－１２ｐ４０産生を示す。

【図12】図１２Ａは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合の凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物２４のインビトロ代謝プロフィールを示す。図１２Ｂは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物２４のインビトロ代謝プロフィールを示す。

【図13-1】図１３は、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物２４の提案された代謝経路を示す。

【図13-2】図１３－１の続き。

【図14】図１４Ａは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合の凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物６のインビトロ代謝プロフィールを示す。図１４Ｂは、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存したヒト肝細胞におけるインキュベーション後の化合物６のインビトロ代謝プロフィールを示す。

【図15-1】図１５は、ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物６の提案された代謝経路を示す。

【図15-2】図１５－１の続き。

【図16】図１６は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理及びＣＳＦ１刺激後の細胞生存度を示す。

【図17】図１７は、この実験におけるＣＳＦ１誘導ＭＣＰ－１産生に対する化合物６のブロッキング効果を示す。

【図18】図１８Ａ～１８Ｂは、化合物６のＭＣＰ１産生（図１８Ａ）を化合物２４（図１８Ｂ）と比較し、ＭＣＰ１に対する同様の効果を示す。

【図19】図１９Ａ～１９Ｂは、両方のＣＳＦ１Ｒ阻害剤（化合物６及び化合物２４）が疾患スコアを有意に意味することを示す。重水素化ＣＳＦ１Ｒ阻害剤化合物６は、麻痺性症状を非重水素化化合物２４よりも驚くほど高い程度まで寛解させた。

【図20】図２０は化合物６フォームＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図21】図２１は化合物６フォームＡのＰＬＭ画像を示す。

【図22】図２２は化合物６フォームＡのＴＧＡ（上のパターン）／ＤＳＣ（下のパターン）重ね合わせを示す。

【図23】図２３は化合物６フォームＡのＨＰＬＣを示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

開示の詳細な説明
本開示は、脳血液関門を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に到達する能力を有する小分子であるコロニー刺激因子－１受容体阻害剤（「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」）に関する。本開示はまた、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬製剤、並びにＣＳＦ－１Ｒ阻害剤及びＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を含む医薬組成物の、疾患を処置するための使用に関する。上記疾患としては、多発性硬化症、ループス腎炎、関節リウマチを含む免疫介在性疾患、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びハンチントン病を含む神経疾患が挙げられる。

【0021】

多発性硬化症は、間欠的な再発及び進行性の神経変質を引き起こすＣＮＳの慢性の炎症性脱髄性疾患である。活性化されたミクログリア細胞及びマクロファージは、ＣＮＳ損傷に寄与し、そして多発性硬化症において疾患進行及び神経変性において重要な役割を果たす。これらの活性化された自然免疫細胞は、抗原提示に参加し得、そしてニューロン及び乏突起膠細胞に対して破壊的である炎症性の神経毒性メディエーターを産生し得る。ＣＳＦ－１Ｒは、マクロファージ、単球、及びミクログリア細胞で発現される受容体－チロシンキナーゼであり、そしてエフェクター機能の治療的調節のための潜在的な標的を代表する。

【0022】

本明細書において記載されるＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、多発性硬化症の処置において特に有用であり、そして前臨床インビトロ及びインビボ試験において以下を示した：炎症性サイトカイン／ケモカインの減少、それらの食作用活性に悪影響を及ぼさずにマクロファージ／ミクログリア細胞の増殖及び活性化を阻害すること、複数のインビボ疾患モデルにおけるＣＮＳ浸潤の阻害、及びマウス疾患モデルにおける治療的利益。これらのデータは、ＣＳＦ－１Ｒ拮抗作用を介したＣＮＳマクロファージ／ミクログリアエフェクター機能の阻害が、炎症、脱髄、及び軸索損失を減少させることにより多発性硬化症において神経保護を提供するということを示唆する。ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達はまた、ＡＬＳにおいて上方調節されることが見出されており、これは例えばＰＳＰ及びＭＳＡでも同様であるかもしれず、そして文献において、ＣＳＦ－１Ｒ阻害がＡＬＳ、ＭＳＡ及びＰＳＰの前臨床モデルにおいて有効であるようであると記されている。例えば、Ｇｏｗｉｎｇ、Ｇ．ら、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （Ｍ－ＣＳＦ） ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ＡＬＳ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｌｔｅｒｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００９ Ｄｅｃ；２２０（２）：２６７－７５；Ｍａｒｔiｎｅｚ－Ｍｕｒｉａｎａ、Ａ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｓｌｏｗｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｔｏ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅｓ、Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６ Ｍａｙ １３；６：２５６６３；Ｎｅａｌ、Ｍ．Ｌ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＳＦ１Ｒ ｂｙ ＧＷ２５８０ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０２０ Ｊａｎ；３４（１）：１６７９－１６９４；Ｏｈ、Ｓ．Ｊ．ら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｂｙ ＣＳＦ－１Ｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ．Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．２０２０ Ａｕｇ；２２（４）：１０３１－１０４２；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｒ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＪＮＪ－４０３４６５２７ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐ３０１Ｓ ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ．２０１９ Ｏｃｔ １；１４２（１０）：３２４３－３２６４；Ｌｏｄｄｅｒ、Ｃ．ら、ＣＳＦ１Ｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｓｃｕｅｓ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ Ａ／Ｔ／Ｎ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ＡＤ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ、ｗｈｉｌｅ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｐｌａｑｕｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ．２０２１ Ｊｕｎ ８；９（１）：１０８を参照のこと。

【0023】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：

【化4】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ｘ^１はＣ、Ｎ、又はＣＲ^７であり；
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７はそれぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ^７、又はＣＲ^７から選択され；
Ｘ^８及びＸ^９はそれぞれ独立してＮ又はＣから選択され、
ここで各Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキルニル、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^８－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^８－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル－Ｏ－、ハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－，Ｒ^８Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、及び（ＣＨ_３）_２ＦＣから独立して選択され；
ここでＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、重水素、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、又は（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；
Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ^１０から選択され、
ここで各Ｒ^１０は、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、Ｒ^１０Ａ－（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミン、Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０Ａ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、及びハロ、シアノ、Ｈ_２Ｎ－、（ＣＨ_３）ＨＮ－、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１Ｎ（Ｏ）Ｃ－、Ｒ^１０Ａ（Ｒ^１１Ｃ（Ｏ））Ｎ－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ^１０ＡＣ（Ｏ）－、Ｒ^１０ＡＲ^１１ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ＡＮ－、Ｆ_３Ｃ－、Ｆ_２ＨＣ－、ＣＨ_３Ｆ_２Ｃ－、ＦＨ_２Ｃ－、ＣＨ_３ＦＨＣ－、（ＣＨ_３）_２ＦＣ－から独立して選択され；
ここでＲ^１０Ａ及びＲ^１１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ＣＯＯＨ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
ここで各（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルは、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され、
Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１２、又はＣＲ^１２Ｒ^１３であり；
ここでＲ^１２は存在しないか、又はＲ^１２及びＲ^１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキニルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎから選択され；
Ｒ^５は存在しないか、又はＨ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択され；そして
Ｒ^６は、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、Ｒ^１４－（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択され；
ここでＲ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、ハロ、（ＣＨ_３）_２Ｎ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－からなる群から選択され；
ここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、ＨＯ－、ハロ、及びＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換され；そして
Ｚ^１は、Ｈ、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルから選択され；
Ｙ^２は、Ｏ、ＮＲ^１７、又はＣＲ^１７Ｒ^１８であり；
ここでＲ^１７は存在しないか、又はＲ^１７及びＲ^１８はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択され；
ここでＲ^７、Ｒ^１、又はＲ^２の少なくとも１つはＤである。

【0024】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＸ^１がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＸ^２がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^３がＣＲ^７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^４がＣＲ^７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^５がＣＲ^７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^６がＮであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^７がＣＲ^７であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^８がＣであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^９がＣであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｘ^１がＮであり；Ｘ^２がＮであり；Ｘ^３がＣＲ^７であり；Ｘ^４がＣＲ^７であり；Ｘ^５がＣＲ^７であり；Ｘ^６がＮであり；Ｘ^７がＣＲ^７であり；Ｘ^８がＣであり；そしてＸ^９がＣであるような化合物である。

【0025】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ^１がＣＲ^１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ^２がＣＲ^１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ^３がＣＲ^１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３の少なくとも２つがそれぞれ独立してＣＲ^１０であるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｔ^１、Ｔ^２、及びＴ^３がそれぞれ独立してＣＲ^１０であるような化合物である。

【0026】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ^１０が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ^１０が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ^１０が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ^１０が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、及びハロから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、各Ｒ^１０がＨ及びハロから独立して選択されるような化合物である。

【0027】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ^１がＯであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ^２がＯであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｙ１及びＹ２がそれぞれＯであるような化合物である。

【0028】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ^１がＨ、ハロ、及び（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ^１が（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｚ^１がハロであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物はＺ^１がＨであるような化合物である。

【0029】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれＨ及びＤから独立して選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^１及びＲ^２が両方ともＨであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^１及びＲ^２が両方ともＤであるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^１及びＲ^２の一方がＨであり、かつ他方がＤであるような化合物である。

【0030】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^６が、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－から選択され；そしてここで（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物は、Ｒ^６が（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、及び（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリールから選択され；そしてここで（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～２個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。

【0031】

別の態様において、本開示は、式（Ｉ’）：

【化5】

の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関し、式中：
破線は任意の二重結合を表し；
Ａは、Ｈ及びＤから選択され；
Ｘ^３’はＣＲ^３’であり、ここでＲ^３’はＨ及びＤから選択され；
Ｘ^４’はＣＲ^４’であり、ここでＲ^４’はＨ、Ｄ、及びＲ^７から選択され；そして
Ｘ^５’はＣＲ^５’であり、ここでＲ^５’はＨ及びＤから選択され、
ここでＡ、Ｒ^３’、Ｒ^４’、及びＲ^５’の少なくとも１つはＤである。

【0032】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ’）に従う化合物は、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して、Ｈ及びＤから選択されるような化合物である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、式（Ｉ’）に従う化合物は、Ｒ^６が、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、Ｒ^１４－（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、Ｒ^１４－（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、及びＲ^１４－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミンから選択され；ここでＲ^１４がそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－、ＨＯ－、Ｆ_２ＨＣ－Ｏ－、Ｆ_３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、Ｆ_３Ｃ－、及びＦ_２ＨＣ－から選択され；そしてここで（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル、又は（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルが、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル、ＨＯ－、ハロ、又はＨ_２Ｎ－から選択される１～４個の基で場合によりさらに置換されるような化合物である。

【0033】

別の態様において、本開示は、表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩に関する：

【0034】

【表1】

【0035】

本開示の少なくとも１つの実施形態において、化合物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される。本開示の少なくとも１つの実施形態において、化合物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄである。

【0036】

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。

【0037】

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、少なくとも１つの式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ’）及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。

【0038】

本開示の別の態様は、薬学的に許容しうる賦形剤と、表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩とを含む医薬組成物である。少なくとも１つの実施形態において、医薬組成物は、表Ａの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを含む。

【0039】

本開示の別の態様は、本明細書において記載される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、医薬組成物は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを含む。

【0040】

本開示の別の態様は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む、神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害を、それを必要とする対象において処置する方法である。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、治療有効量の、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。少なくとも１つの実施形態において、上記方法は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書に記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。本開示の一態様において、上記方法は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

【0041】

別の態様において、本開示は、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、薬剤としての使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。

【0042】

別の態様において、本開示は、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される式（Ｉ’）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、本明細書において記載される表Ａの化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩である。少なくとも１つの実施形態において、それを必要とする対象における神経疾患及び免疫介在性疾患のような疾患又は障害の処置における使用のための、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物、並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩は、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩から選択される化合物である。本開示の一態様において、化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ 並びに／又はその立体異性体、光学異性体、ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、及び／もしくは薬学的に許容しうる塩、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本開示の一態様において、上記化合物は、本明細書において記載される３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡ、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含む。

【0043】

本開示のいくつかの態様において、神経疾患及び免疫介在性疾患としては、多発性硬化症、ＡＬＳ、ＭＳＡ、ＰＳＰ、ハンチントン病、ループス、ループス腎炎、及び関節リウマチが挙げられる。

【0044】

重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のインビトロ及びインビボでの効果、代謝分解に抵抗するそれらの能力、並びに本開示の選択重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を製造する方法が実施例において記載される。

【0045】

本開示の特定の実施形態が、製造及びスキームを参照してここで記載されるが、当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な特定の実施形態のうちの単に例となる少数のものである。様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかであり、そして添付の特許請求の範囲においてさらに定義されるとおりの本開示の精神及び範囲内とみなされる。

【0046】

別の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。他の化合物又は方法を実施又は試験において使用することができるが、ここでは特定の好ましい方法が、以下の製造及びスキームの状況で記載される。

【0047】

本明細書において使用されるように、用語「アミノ」は、窒素原子及び１～２個の水素原子を有する官能基を意味する。「アミノ」は、一般的には第一級、第二級、又は第三級アミンを記載するために本明細書において使用され得、そして当業者は、この用語が本開示において使用される文脈を考慮して、その識別を容易に確定することが可能である。用語「アミン」又は「アミン基」又は「アンモニア基」は、アンモニア（ＮＨ_３）から誘導された窒素原子を含有する官能基を意味する。アミン基は、好ましくは第一級アミンであり、２個の水素原子、及び置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む１個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第二級アミンであってもよく、１個の水素原子、及び以下で定義されるような、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む２個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第三級アミンであってもよく、置換もしくは非置換のアルキル基もしくはアリール基又は脂肪族もしくは芳香族基を含む３個の置換基に窒素が結合されていることを意味する。アミン基は第四級アミンであってもよく、指定されたアミン基が第四の基に結合されて正に荷電したアンモニウム基を生じることを意味する。

【0048】

本開示におけるアミンのいずれか又は全ては、遊離アミン形態（すなわち、第一級アミンについては-ＮＨ_２として）であっても、薬学的に許容しうるアニオンでプロトン化された形態（すなわち、第一級アミンについては-ＮＨ_３ ^＋ Ｙ^－として、ここでＹ^－は薬学的に許容しうるアニオンである）であってもよいということが理解される。

【0049】

本明細書において使用されるように、用語「アミド基」は、窒素に連結されたカルボニル基を含む官能基を意味する。

【0050】

本明細書において使用されるように、「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素原子を含む官能基を意味し、（Ｃ＝Ｏ）で表される。

【0051】

本明細書において使用されるように、用語「アルカン」は、単結合により結合された飽和炭化水素を意味する。アルカン類は直鎖でも分枝鎖でもよい。「シクロアルカン類」は、単結合により結合された飽和炭化水素環である。

【0052】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル」は、１～１０個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味する。典型的には、直鎖又は分枝鎖の基は、１～１０個の炭素、又はより典型的には１～５個の炭素を有する。例となる（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル基としては、メチル（－ＣＨ_３により表される）、エチル（－ＣＨ_２－ＣＨ_３により表される）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルなどが挙げられる。他の（Ｃ_１－Ｃ－_１０）アルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。

【0053】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル」は、２～１０個の原子から本質的になる直鎖又は分枝鎖又は環状の飽和炭化水素を意味し、ここで２～９個の原子は炭素であり、そして残りの原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。例となる（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。

【0054】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子及び対応する数の水素原子から本質的になる少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル、ビシクロ－オクタニル、オクタヒドロ－ペンタレニル、スピロ－デカニル、シクロブチルで置換されたシクロプロピル、シクロペンチルで置換されたシクロブチル、シクロプロピルで置換されたシクロヘキシルなどが挙げられる。他の（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。

【0055】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３～１０個の原子を有する非芳香族基を意味し、ここで環原子のうち２～９個は炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加えて、異なる接続性、例えば、縮合、架橋、スピロなどを有し得る。例となる（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピペリジン－３－オニル、クロマニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、１，４－ジオキサニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキサ－１－アザ－スピロ［４．４］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリルなどが挙げられる。（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル基は、典型的には炭素原子又は窒素原子を介して主構造に結合される。他の（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。

【0056】

用語「脂肪族基」又は「脂肪族」は、炭素及び水素からなる非芳香族基を意味し、そして場合により、１つ又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。換言すると、脂肪族基は、芳香族官能性を含有しない炭素及び水素からなる任意の基である。脂肪族基は、直鎖でも分枝鎖でも環状でもよく、そして典型的には約１個と約２４個との間の炭素原子を含有する。

【0057】

用語「アリール基」は、「アリール」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」、及び「芳香族環」と交換可能に使用され得る。アリール基は、典型的に６～１４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族基を含む。アリール基には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む典型的に５～１４個の環原子を有するヘテロアリール基も含まれる。

【0058】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_６－Ｃ_１４）アリール」は、少なくとも１つの環を形成する６～１４個の炭素原子を有する芳香族官能基を意味する。

【0059】

本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５～１０個の原子を有する芳香族官能基を意味し、ここで環原子のうち２～９個が炭素であり、そして残りの環原子は窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される。（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール基は、単環式でも多環式でもよい。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合置換に加えて異なる接続性、例えば、縮合などを有し得る。例となる（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，５－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリン－３－イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルなどが挙げられる。（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール基は、典型的には主構造に炭素原子を介して結合されるが、当業者は、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に結合され得る場合を理解するだろう。他の（Ｃ_２－Ｃ_９）ヘテロアリール基は、本開示の利益を考慮すれば当業者にはすぐに分かるだろう。

【0060】

用語「アルキニル」は三重結合で結合した炭素を含有する官能基を意味し、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニル－により表される。

【0061】

本明細書において使用されるように、用語「アルキルアミン」は、１個の水素原子の代わりに第一級、第二級、又は第三級アミン基を含有する（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルを意味し、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルアミン及び（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）_２アミンにより表される。

【0062】

用語「アルキニルアミン」は、三重結合で結合した炭素及びアミン基を含有する（Ｃ_２－Ｃ_１０）基を意味し、（Ｃ_２－Ｃ_１０）アルキニルアミンにより表される。

【0063】

用語「アルコキシ」は、酸素に結合した（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルを意味し、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｏ－又は（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－により表される。用語「アルコキシアルキル」は、別の（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルに結合した酸素に結合した（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルを意味し、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－又は（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルコキシ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－により表される。

【0064】

用語「アルキルエステル」は、１個の水素原子の代わりにエステル基を含有する（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルを意味し、－Ｏ（Ｏ）Ｃ－（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルにより表される。

【0065】

用語「アルキル酸」は、１個の水素原子の代わりにカルボン酸基を含有する（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルを意味し、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＣＯＯＨにより表される。

【0066】

用語「脂肪族酸」は、非芳香族炭化水素の酸を意味し、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル－ＣＯＯＨ及び（Ｃ_３－Ｃ_１０）シクロアルキル－ＣＯＯＨにより表される。

【0067】

本明細書において使用されるように、「Ｄ」及び「ｄ」は両方とも重水素を表す。

【0068】

用語「ジカルボニル」は、２つ又はそれ以上の隣接したカルボニル基を含有する有機分子を指す。Ｃ＝Ｏにより表されるカルボニル基は、例えば、アルデヒド、ケトン、及び炭素原子に二重結合で結合した酸素原子を有する他の基であり得る。例としては、グリオキサール、メチルグリオキサール、ジメチルグリオキサール、及び３－デオキシグルコソンが挙げられる。

【0069】

用語「ハロ」又は「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、又はアスタチン（Ａｔ）イオンを意味する。

【0070】

本明細書において使用されるように、「ｉ－」はイソを指す。

【0071】

用語「メトキシ」は１個の水素原子の代わりに酸素を含有する（Ｃ_１）アルキルを意味し、-（Ｏ）ＣＨ_３により表される。

【0072】

本明細書において使用されるように、「ｎ－」はノルマルを指す。

【0073】

用語「多価アルコール」は、複数のヒドロキシル（－ＯＨ）基を含有するアルコールを意味する。

【0074】

本明細書において使用されるように、「Ｓｅｃ」又は「ｓ－」はそれぞれ第二級を指す。

【0075】

本明細書において使用されるように、用語「立体異性体」は鏡像異性体及びジアステレオマーの両方を指す。

【0076】

「置換された」は、アルキル基、複素環式基又はアリール基中の炭素を１つ又はそれ以上の非炭素置換基で置換することを意味する。非炭素置換基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される。

【0077】

本明細書において使用されるように、「Ｔｅｒｔ」及び「ｔ－」はそれぞれ第三級を表す。

【0078】

「非置換」は、その基が水素及び炭素のみから構成されることを意味する。

【0079】

３～１０員環は閉環を意味し；３～１０員環は非環式、芳香族又は複素環式であり得る。

【0080】

用語「薬学的に許容しうるアニオン」は、医薬用途に適したアニオンを意味する。薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。

【0081】

「重水素で置換された」は、１つ又はそれ以上の水素原子を、対応する数の重水素原子で置き換えることを指す。

【0082】

本明細書において開示される化合物の全ての薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物もまた本開示の範囲内である。

【0083】

本来塩基性である本明細書において開示される化合物は、一般的に、様々な無機酸及び／又は有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に変化して戻し、その後その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。塩基化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸で水性溶媒中にて又は例えばメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で処理することにより容易に製造され得る。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。

【0084】

塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン又は硫酸水素イオン、リン酸イオン又は酸性リン酸イオン（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン又は酸性クエン酸イオン（ａｃｉｄ ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸イオン又は酒石酸水素イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、サッカラート、安息香酸イオン、メタンスルホナート及びパモ酸イオン ［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトアート）］塩のような薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成することができる酸である。

【0085】

本来酸性である、例えばＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含有する本明細書において開示される化合物は、一般に、様々な無機塩基及び／又は有機塩基とともに多種多様な塩を形成することができる。このような塩は、一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、実際には、最初に化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者を単純に酸性試薬で処理することにより遊離酸化合物に変換して戻し、その後その遊離酸を薬学的に許容しうる塩基付加塩に変換することが望ましいということが頻繁にある。これらの塩基付加塩は、従来の技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に製造され得る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで前と同じやり方で得られた溶液を蒸発乾固させることによっても製造され得る。いずれの場合も、反応の完了を確実にし、そして所望の固体塩の生成物収量を最大にするために、好ましくは化学量論量の試薬が使用される。

【0086】

基本化合物の薬学的に許容しうる塩基付加塩を製造するために使用され得る塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又はＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）のような他の水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム及び有機アミンの他のこのような塩基のような薬理学的に許容しうるカチオンを含有する塩を形成することができるものである。

【0087】

本明細書において開示される化合物の立体異性体（例えば、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体）及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）に加えて、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及びその他の混合物も、本開示の範囲内である。

【0088】

本明細書において開示される化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物は、エノール及びイミン形態、及びケト及びエナミン形態、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形態で存在する場合がある。互変異性体は、溶液中で一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は１つの互変異性体が優勢である。たとえ１つの互変異性体が記載されていても、全ての互変異性体が本開示の範囲内である。

【0089】

アトロプ異性体もまた本開示の範囲内である。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。

【0090】

本開示はまた、少なくとも１つの本明細書において開示される化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容しうる担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５．）に記載されるものを含む当該分野で公知であるような担体のいずれかであり得る。本明細書において開示される化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書において開示される化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合物することを含む、当該分野で公知の従来の手段により製造され得る。

【0091】

本明細書において開示される医薬組成物は、動物又はヒトにおいて使用され得る。したがって、本明細書において開示される化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、直腸もしくは鼻腔内の投与のための医薬組成物として、又は吸入もしくはガス注入による投与に適した形態で製剤化され得る。

【0092】

本明細書において開示される化合物はまた、当業者に周知の方法に従って持続性送達用に製剤化され得る。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号；同第３，４９２，３９７号；同第３，５３８，２１４号；同第４，０６０，５９８号；及び同第４，１７３，６２６号に見られ得る。

【0093】

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容しうる賦形剤を用いる従来の手段により製造された、錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得、又は水もしくは他の適切なビヒクルを用いて使用前に構成するための乾燥製品として提示され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール）；及び／又は保存料（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて従来の手段により製造され得る。

【0094】

ＣＳＦ－１Ｒ関連疾患状態の処置又は予防のための平均的な成人ヒトへの経口、非経口又は頬側投与のための、本明細書に開示される化合物の提案される用量は、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇである。特定の実施形態において、提案される用量は、単位用量あたり活性成分約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。提案された用量の量に関係なく、化合物の投与は、例えば１日あたり１～４回起こり得る。

【0095】

医薬組成物、及び少なくとも１つの本明細書において開示される化合物のプロドラッグを投与することを含む処置又は予防の方法もまた、本開示の範囲内である。

【0096】

式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従う適切なＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の非限定的な例を、以下の実施例において示す。式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従う阻害剤で示される構造のアミン類のいずれか又は全てが、以下の実施例に示され、遊離アミン形態でも薬学的に許容しうるアニオンとともにプロトン化された形態であってもよいということが理解される。好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、水酸化物イオン、硝酸イオン、過硫酸イオン、リン酸イオン、亜硫酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸水素イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、タウロコール酸イオン、グリココール酸イオン、及びコール酸イオンが挙げられる。最も好ましい薬学的に許容しうるアニオンとしては、塩化物イオン、炭酸イオン、及び炭酸水素イオンが挙げられる。式（Ｉ）及び式（Ｉ’）に従うＣＳＦ－１Ｒ阻害剤のいずれか又は全てがラセミ化合物であってもラセミ化合物の鏡像異性体であってもよいということも理解される。

【実施例】

【0097】

実施例
実施例１：合成方法
式Ｉの化合物の合成は、本明細書において参照され開示される製造、スキーム、及び実施例を参照して、当該分野の合成化学者により容易に達成され得る。式Ｉの化合物及びその中間体の製造のための使用と類似した関連する製造、スキーム及び手順は、ＷＯ２０１７／０１５２６７の一般的スキーム及び合成実施例において開示される。この開示の特定の実施形態は、以下に示される合成製造及びスキームを参照して記載される；当然のことながら、このような実施形態は、例としてのみのものであり、そして本開示の原理の適用を表し得る多くの可能な特定の実施形態のうちのごく少数の単なる例にすぎない。製造、スキーム及び実施例に対する様々な変更及び改変は、本開示の利益を考慮すれば当業者に明らかだろう。

【0098】

合成実施例（実施例１～９）
実施例１：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ （化合物１）の合成

【化6】

【0099】

実施例１－１：（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチルの製造

【化7】

４－ヒドロキシ－３－（（１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－５－メトキシ安息香酸メチル（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、製造についてはＷＯ２０１７０１５２６７を参照のこと）、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、四塩化炭素（１．９ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色溶液を加熱還流させ、そして不活性雰囲気下で撹拌した。４５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して黄褐色固体を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ_２ ゴールドカラム、１０～３０％酢酸エチル／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（０．７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝３４６。

【0100】

実施例１－２：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノールの製造

【化8】

（＋／－）－ｔｒａｎｓ－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（０．７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の０℃撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた（少量のガス発生が見られた）。得られた灰色混合物を０℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。１０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物に水（０．１２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１２ｍＬ）、そして水（０．３８ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を０℃にて１０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム（約５ｇ）を加えた。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（０．６９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を粘着性白色フォームとして得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄｑ、Ｊ＝７．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝３１８。

【0101】

実施例１－３：（＋／－）－５－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

【化9】

５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（０．３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．４３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密閉容器で７５℃に加熱して撹拌した。１８時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ ゴールドカラム、２０～６０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－５－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄褐色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。位置化学の確認：^１Ｈ－^１３Ｃ ＨＳＱＣ ＮＭＲデータにより、それぞれ８．６１及び１４５．８ｐｐｍのイミダゾールＣ－２プロトン及び炭素を同定した。次に、^１Ｈ－^１３Ｃ ＨＭＢＣ ＮＭＲデータは、８．６１ｐｐｍのこのプロトンと第四級環炭素１３４．１及び１４６．４ｐｐｍとの間に多重結合相関を示し、１４６．４ｐｐｍの炭素はピリジン窒素に隣接していた。最後に、ＨＭＢＣ ＮＭＲデータにおいて、５．３６ｐｐｍの隣接メチレンプロトンと１４５．８ｐｐｍ及び１４６．４ｐｐｍの第四級炭素との間の接続を^１Ｈ－^１３Ｃ多重結合相関により確認した。

【0102】

【化10】

【0103】

実施例１－４：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄの製造
（＋／－）－５－ブロモ－ｔｒａｎｓ－３－（（－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器で行った）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして真空／Ｎ_２を再注入（ｘ３）で内容物を脱気した。この混合物を１００℃に加熱し、そして撹拌放置した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄褐色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。

【0104】

実施例２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２（化合物２）の合成

【化11】

【0105】

実施例２－１：２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄの製造

【化12】

２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。３０分後に、新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っていることがＬＣ／ＭＳ分析により分かった。四臭化炭素の追加分（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応がまだ完了していないことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、１０～５０％３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３１％）を灰色がかった白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９８。

【0106】

実施例２－２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２の製造
（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ｄ（０．０８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（３ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器で反応を行った）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ_２を再注入（ｘ３）で脱気した。この混合物を１００℃に加熱し、そして撹拌した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２，５－ｄ２（０．０４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。

【0107】

実施例３：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン （化合物３）の合成

【化13】

【0108】

実施例３－１：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール

【化14】

（＋／－）－（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボン酸メチル（２．０８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（０．３４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた（少量のガス発生が見られた）。得られた灰色混合物を０℃で撹拌した。１５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物に水（０．５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５０ｍＬ）、そして水（１．５ｍＬ）を加えてクエンチした。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム（約１０ｇ）を加えた。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール（１．９２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率１００％）を粘着性白色フォームとして得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；（Ｍ＋１）＝３２０。

【0109】

実施例３－２：（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジンの製造

【化15】

（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－オール（１．９２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホニルアジド（２．０７ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で加熱還流して撹拌した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。無色溶液を室温まで冷却し、そして濃縮して黄色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、１０～３０％酢酸エチル／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジン（１．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝３４５。

【0110】

実施例３－３：（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミンの製造

【化16】

（＋／－）－５－（（ｔｒａｎｓ）－６－（アジドメチル－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）－２－メトキシピリジン（１．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、約１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。橙色懸濁液を不活性雰囲気下で加熱還流し、撹拌した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いてセライトを通してろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミン（１．６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ－１６）＝３０２。

【0111】

実施例３－４：（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミンの製造

【化17】

（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタン－ｄ２－アミン（１．６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－３－ニトロピリジン（０．８４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱還流して不活性雰囲気下で撹拌した。１６時間後に、黄色混合物のＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．５１‐８．４０（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０‐６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８‐４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４４１。

【0112】

実施例３－５：（＋／－）－Ｎ^２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミンの製造

【化18】

（＋／－）－Ｎ－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９９ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）混合物中の撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．４３ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。４５分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。灰色懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５Ｎ水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して（＋／－）－Ｎ^２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミン（１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率９０％）を暗褐色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８‐４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４１１。

【0113】

実施例３－６：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造
（＋／－）－Ｎ^２－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）ピリジン－２，３－ジアミン（１．７２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（約０．０５０ｇ）を加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下で加熱還流して撹拌した。１６時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～５０％３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により淡褐色固体を得た。この固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２ｍＬ）／酢酸エチル（０．５０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この混合物を５５℃に加熱した。３時間後に、この温かい混合物をろ過し、そしてフィルターケーキを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．９９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄褐色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、６．５４（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。

【0114】

実施例４：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物４）の合成

【化19】

【0115】

実施例４－１：（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造
（＋／－）３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色混合物の形成を生じた。この混合物を室温で撹拌した。２０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、新しい生成物が形成し、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。四臭化炭素（０．５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の追加分を混合物に加えた（ｔ＝４０分、ｔ＝６０分、そしてｔ＝８０分に繰り返した）。合計１００分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応がほとんど完了したことが分かった。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）中でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、１０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率７３％）を灰色がかった白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９９。

【0116】

実施例４－２：（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
（＋／－）－２－ブロモ－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のプロパノール－ｄ８（３ｍＬ）中撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．１６ｇ、０３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ_２再注入（ｘ３）で脱気した。混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により不純な褐色油状物を得た。分取用ＨＰＬＣ精製（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｃｏｌｕｍｎ：Ｆ００４０ － ５１ｇ～５１．０ｇ（２０ｂａｒ））カラム、２０％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸～１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸溶出）により、２つの純粋なフラクションを得た。これらのフラクションを合わせて飽和炭酸水素ナトリウム容器（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル－ｄ２）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２１。

【0117】

実施例５：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （化合物５）の合成

【化20】

【0118】

実施例５－１：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造及び分離

【化21】

（＋／－）－３－（（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造を、実施例３－２～実施例３－６に記載される手順に従って、（＋／－）－（（ｔｒａｎｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メタノール（実施例１－２）から５工程で達成した。ラセミ生成物（およそ９５：５ ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）を、キラルＳＦＣ分離（Ｗｈｅｌｋ－０１ ２１ｘ２５０ｍｍカラム、流量７０ｍＬ／分、ＣＯ_２／０．１％ジエチルアミン中５０％エタノール溶出、化合物（２．２４ｇ）を６０ｍＬメタノール／１５ｍＬジクロロメタンに溶解、注入あたり溶液１．８ｍＬ）にかけて３つのフラクションを得た。第一のフラクションは少量のｃｉｓ－鏡像体のうちの１つを含有していた。第２のフラクションは、３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（少量のｃｉｓ－鏡像異性体のうちの１つが混入）を含有しており、そして第三のフラクションは、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを含有していた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９‐７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４‐６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ。

【0119】

実施例５－２：２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

【化22】

３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．４４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。３０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析により新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に入れてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇ ＳｉＯ２ゴールドカラム、１０～５０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄褐色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。

【0120】

実施例５－３：３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
２－ブロモ－３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中の撹拌溶液に（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０８９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして内容物を真空／Ｎ_２再注入（ｘ３）で脱気した。この混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが分かった。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、３－（（（２Ｒ，３Ｒ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。

【0121】

実施例６：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （化合物６）の合成
方法Ａ：

【化23】

【0122】

実施例６－１：２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

【化24】

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、四臭化炭素（０．５３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色混合物を室温で撹拌した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により新しい生成物が形成しており、そして出発物質が残っている（およそ１：１）ことが分かった。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に入れてクエンチした。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、１０～６０％ ３：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３２％）を灰色がかった白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４９７。

【0123】

実施例６－２：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造
２－ブロモ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール－ｄ８（５ｍＬ）中の撹拌溶液（注：オーブン乾燥した２０ｍＬマイクロ波反応容器において反応を行った）に、トリス（ジベンジリデン）二パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８２．５２ｍｇ、５９１．１３μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、そして真空／Ｎ_２を再注入（ｘ３）で内容物を脱気した。この混合物を加熱ブロックにおいて１００℃に加熱した。１時間後に、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが分かった。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇ ＳｉＯ_２ゴールドカラム、２０～７０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘプタン溶出）により、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０８８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ） ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４２０。

【0124】

実施例７：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物６）の合成
方法Ｂ：
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８．００ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を、加熱しながら２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を蒸留して溶媒２０ｍＬを除去して混合物を乾燥した。室温まで冷却した後、この混合物をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びメタノール－ｄ１（２４．００ｍｌ、６４６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を５８～６１℃に加熱した。４時間後に、この溶液を室温まで冷却し、そして１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体７．６０ｇを得た。この物質を２－メチルテトラヒドロフラン（７６ｍＬ）に６０℃まで加熱することにより溶解させた。この溶液に結晶種を入れて４５℃で１時間撹拌した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０～５℃で１時間撹拌した。生じた固体をろ過し、少量の２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下で乾燥して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄを灰色がかった白色結晶性固体として得た（６．３ｇ、収率７９％、ＬＣＭＳ：９４．５％ Ｄ、１Ｈ ＮＭＲ：９４％ Ｄ）。

【0125】

実施例８：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（化合物６）の大規模合成
３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン ５０ｇをトルエン５００ｍＬに入れた。得られたスラリーを１２０～１３０℃に加熱し、ディーン・スターク水除去をしながら２～３時間還流させた。溶媒の大部分を除去した後、この混合物にヘプタン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して（ｃｈａｓｅｄ）３．０～４．０体積にした。得られたスラリーを２－メチルＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）と６０℃未満で溶媒交換して３．０～４．０体積とした。２－メチルＴＨＦ８００ｍＬ（１６体積）を入れた後、この混合物を６０～６５℃に加温して、ＭｅＯＤ ５０ｍＬ及び２０％カリウム第三級ブトキシドのＴＨＦ溶液６７ｍＬ（１．０当量）を６０－６５℃で入れた。この反応混合物を３時間６０～６５℃に維持した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、そして１０％塩化アンモニウム水溶液１０００ｍＬ（２０体積）でクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×２５０ｍＬ）、そして２５％ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を３．０～４．０体積まで６０℃で真空下にて蒸留した。この混合物にトルエン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して３．０～４．０体積にし、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）を６０℃未満で追加して３．０～４．０体積にした。得られたスラリーを２－メチルＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）と６０℃未満で溶媒交換して３．０～４．０体積にした。この混合物に２－メチルＴＨＦ１０５０ｍＬ（２１体積）を入れて、反応混合物を６０～６５℃に加温して透明溶液を得た。得られた淡黄色透明溶液は、１Ｈ ＮＭＲによると８０～８５％ Ｄ 化合物６を含有していた。この溶液にＭｅＯＤ １００ｍＬ及びカリウム第三級ブトキシド２０％ＴＨＦ溶液１３．４ｍＬ（０．２当量）を６０～６５℃で加えた。反応を３時間６０～６５℃で維持した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、そして１０％塩化アンモニウム溶液５００ｍＬ（１０体積）でクエンチした。有機層を水（３×２５０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を６０℃で真空下にて蒸留して７．５～８．０体積にした。得られたスラリーを６５～７０℃で還流させて透明溶液を得た。この混合物を２０分かけて６０～６５℃まで冷却し、そして３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ（０．０２５ｇ）の結晶種を入れた。この混合物を２～３時間かけてゆっくりと２５～３０℃まで冷却し、そしてさらに２～３時間かけて０～５℃まで冷却し、そして１～２時間撹拌した。固体をろ過し、そして過冷却した（ｐｅｒ－ｃｈｉｌｌｅｄ）２－メチルＴＨＦ ５０ｍＬ（１．０体積）で洗浄した。湿った材料（３９．５ｇ）を高真空下に１６時間４５～５０℃に放置して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ （３９．２ｇ；収率７８％；ＬＣＭＳにより９５％Ｄ）を得た。

【0126】

実施例９：化合物６について有利に立体選択的なさらなる大規模合成
実施例９－１：２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの製造

【化25】

２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（２１．２ｇ、８７ｍｍｏｌ、１当量、ＣＡＳ １３９１０８９－３５－２）、５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノール（３２．９ｇ．９１．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）（ＷＯ２０１７０１５２６７ 実施例１－１９３）及び炭酸カリウム（３０ｇ、２１８ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（３３０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オンの完全な消費を示した。メチルｔ－ブチルエーテル（３３０ｍＬ）をスラリーに加え、そしてこの混合物をろ過し、固体をメチルｔ－ブチルエーテルで洗浄した。ろ液を水酸化ナトリウム希薄溶液（３５０ｍＬ）、そして飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をメタノールと交換した。メタノール溶液を室温で結晶種（２０ｍｇ）を加えながら撹拌した。室温で１６時間撹拌した後、結晶化した生成物をろ過により単離し、メタノールで洗浄し、そして乾燥して２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン （３５．９ｇ、収率８５％）を灰色がかった結晶性固体、ｍ．ｐ．７２℃として得た；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３‐８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４８‐７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６‐７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝５２５。

【0127】

実施例９－２：４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノールの製造

【化26】

２－（５－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェノキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（１４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（１．３５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、０．４８当量）及びＲｕＣｌ_２［（Ｓ）－（ＤＭ－ＢＩＮＡＰ）］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］（ＣＡＳ ２２０１１４－０１－２、０．３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．０１当量）をイソプロピルアルコール（２３０ｍＬ）に溶解し、そして水素化反応器に入れた。反応器を窒素でパージし、そして水素を７０ｐｓｉまで入れた。７０ｐｓｉ水素圧で２２℃にて５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。Ｐｄ／Ｃ（４．８ｇ、３４質量％、活性炭担持５％Ｐｄ、湿潤５０％）を反応器に入れることにより水素化分解を行った。Ｐａｒｒ反応器を窒素でパージして水素を７０ｐｓｉまで入れた。７０ｐｓｉ水素圧で２２℃にて４８時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は反応が本質的に完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、イソプロパノール及びメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して透明黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そして塩化アンモニウム（１３０ｍＬ）水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノールを淡黄色の硬いフォームとして得た（１０．１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、収率９２％）。この生成物は比率およそ８４：１６の１Ｓ，２Ｓ：１Ｒ，２Ｓジアステレオマー（^１Ｈ ＮＭＲによる）である；＞９８％ ｅｅ（キラルＨＰＬＣによる） ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．４３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３-８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８及び７．６１（２ ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１-７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７７-６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８２及び４．７１（ｂｒ ｓ及びｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．１８-１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ；（Ｍ＋１）＝４３７。

【0128】

実施例９－３：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの製造

【化27】

ジイソプロピルエチルアミン（１６．０２ｍｌ；９２．５６ｍｍｏｌ；４．００当量）及びＣＣｌ_４（５．５８ｍｌ；５７．８５ｍｍｏｌ；２．５０当量）を含む４－（（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オキシ）－６－メトキシフェノール（１０．１０ｇ；２３．１４ｍｍｏｌ；ジアステレオマーの８４：１６混合物；１．００当量）の酢酸エチル（９０ｍＬ）中の溶液を４５～５０℃で撹拌した。トリｎ－ブチルホスフィン（１１．９９ｍｌ；４８．６０ｍｍｏｌ；２．１０当量）を１０分間かけて滴下し、わずかに発熱した。得られた褐色溶液を４５～５０℃で１．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１５質量％、４０ｍＬ、６．５当量）を反応混合物に加え、そしてこの混合物を４５℃で０．５～１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。層を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して湿った固形物を得た。この固形物をメチルｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）中で２時間撹拌し、ろ過し、そして真空下で乾燥した。灰色がかった白色固体をエタノール（５５ｍＬ）に高温で溶解した。この溶液を室温で結晶種を入れて撹拌し、そして０～５℃に冷却した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して、３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを灰色がかった白色粉末（６．１６ｇ、６３．６％） ９９ Ａ％（ＨＰＬＣによる）、９８％ ｅｅとして得た。Ｐｄ：１ｐｐｍ；Ｒｕ：２２５ｐｐｍ；フォームＡ．ｍ．ｐ．１６４．９℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３-８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ） ３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．（Ｍ＋１）＝４１９。

【0129】

実施例９－４：３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄの製造

【化28】

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２０ｇ；４７．８０ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に６０℃で溶解した。メタノール－ｄ（２０ｍＬ；１ Ｖ、９９％Ｄ）を加え、続いて固体カリウムｔ－ブトキシド（５．３６ｇ；４７．８０ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。この溶液を２時間加熱した。ＬＣＭＳは８７％Ｄを示した。反応溶液を２２℃に冷却した。この懸濁液を１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（３ｘ１００ｍＬ）、続いて１／２飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮して固体にした。固体をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）と共沸させて乾燥した。得られた黄褐色固体を２－メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に６０℃で溶解し、そしてメタノール－ｄ（４０ｍＬ；２Ｖ）を加え、続いて固体カリウムｔ－ブトキシド（１．１ｇ；９．８０ｍｍｏｌ；０．２当量）を加えた。溶液を３時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは３時間後に９６～９７％Ｄを示した。反応溶液を室温まで冷却し、１０％質量／質量 塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ；１０Ｖ）で洗浄した。有機層を分離し、そして水（それぞれ２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機溶液をろ過し、濃縮し、そしてトルエンと共沸させて乾燥した。固体を２－メチルテトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）に８０℃で溶解した。反応溶液を７５℃に冷却し、フォームＡの結晶種（２００ｍｇ）を入れた。温度を２２℃まで冷却しながらこの混合物を撹拌し、そして１時間維持した。この混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空オーブンで乾燥して３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを灰色がかった白色粉末として得た（１００ Ａ％（ＨＰＬＣによる）、キラル純度：９９．５％；９６．１％ Ｄ（ＬＣＭＳによる）；Ｐｄ １ｐｐｍ；Ｒｕ ２０ｐｐｍ、収率８４％） ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７（ｓ、残留非重水素化、０．０２Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．５、 １Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．９、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６－４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．（Ｍ＋１）＝４２０。

【0130】

３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－８－メトキシ－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－ｄ フォームＡを、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＨＰＬＣによりさらに特徴づけした。結果を表２－１にまとめ、出発物質が結晶性無水物であることを示す。

【0131】

【表2】

【0132】

分析方法：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末回折計
パラメーター：Ｘ線管Ｃｕ（Ｋα）；管電圧４５ｋＶ；管電流４０ｍＡ
スキャン２～４０度（２シータ）；０．０１３度／ステップ；走査速度６度／分。

【0133】

熱重量分析（ＴＧＡ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ Ｑ５５００
パラメーター：ランプ１分あたり１０℃、周囲温度から２５０／３００□Ｃまで、５０ｍＬ／分Ｎ_２で一掃した。

【0134】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
パラメーター：ランプ １分あたり１０℃ 周囲温度から２５０／３００℃まで５０ｍＬ／分Ｎ_２で一掃した。

【0135】

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
機器：Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃｉ Ｐｏｌ
カメラ：Ｎｉｋｏｎ
ソフトウェア：ＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓ画像ソフトウェア
サンプルをスラリーとして顕微鏡スライド上に散布するか、又は乾燥している場合、サンプルをシリコーンオイルを用いて散布し、そして透過型偏光下で調べた。

【0136】

ホスホｃＦＭＳ活性
試薬及び消耗品を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｉｂｃｏ ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｅｒｃｅ）及びＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ヒトｃＦＭＳを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３／ｈＦＭＳ）を、Ｔ２２５フラスコにおいてＲＰＭＩ培地中で培養し、そして週に２回分割した。実験のために、細胞をトリプシン処理し、計数し、そして無血清Ｍｅｇａｃｅｌｌ培地（Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｍ３８１７）を用いて６００，０００細胞／ｍｌ（３０，０００細胞／ウェル）まで希釈した。試験化合物の段階希釈を、Ｅｃｈｏ ＬＤＶプレート、カタログ番号ＬＰ－０２００を使用してＥｃｈｏ ５５５（ＬＡＢＣＹＴＥ）で準備し；そして各化合物濃縮物５００ｎｌを９６ウェルＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔポリ－ｄ－リジンプレート（ＢＤ カタログ番号３５６６４０）にＤＭＳＯ中に加えた（最終０．５％）。次いで、５０μＬ／ウェルＭｅｇａＣｅｌｌ無血清培地を加えて化合物を覆った後、細胞を５０μＬ／ウェル細胞（３０，０００／ウェル）で加えた。プレートを１分間１０００ｒｐｍで沈降させ、次いで、ベンチトップで１５～３０分間インキュベートした；３７℃で終夜のインキュベーションのためにプレートをＣＯ_２インキュベーターに移動した。白色９６ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ（カタログ番号６００５５０９）を、ＰＢＳ中５０ｎｇ／ウェル（１００μＬ／ウェル 抗ｃＦＭＳ／ＣＳＦ－１Ｒ（Ｃ－２０）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚカタログ番号 ｓｃ－６９２）を用いてプレコーティングし、ホイルシールで密封し、１０００ｒｐｍで１分間沈降させ、そして終夜４℃でインキュベートした。

【0137】

次の日に、プレーコーティングしたＯｐｔｉＰｌａｔｅｓプレートを１ｘＰＢＳＴ（０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘを含むＰＢＳ）中２００ｕｌ／ウェル１％ ＢＳＡで室温にて２～３時間ブロックした。並行して、１００μＬ／ウェル ２ｘｈＣＳＦ１（最終１５０ｎｇ／ｍｌ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１６－ＭＣ－０２５／ＣＦ）（又はネガティブコントロールとしての培地）を、ＨＥＫ２９３／ｈＦＭＳ細胞（ＢＤ培養プレート）に加え、化合物とともに終夜インキュベートした。全てのプレートにおいて、１００％応答（ＣＳＦ１処理）及び０％応答（ＣＳＦ１無し）対照カラムを、試験した化合物の阻害パーセント及びＺ’プライム値を計算するために使用した。プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。培地／ｈＣＳＦ１を吸引して除き、そして溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ カタログ番号 ９８０３）、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ カタログ番号７８４４４）、及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａカタログ番号９３４８２）から構成される予め冷却した溶解緩衝液１００ｕｌ／ウェルを用いて細胞を溶解した。プレートを６０秒間振盪し；次いで、３２００ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離して氷上で維持した。溶解物９０ｕｌを、プレコーティングしてブロックしたＯｐｔｉＰｌａｔｅｓに移した。次いでこれらのプレートを１０００ｒｐｍで６０秒間回転し、そして終夜４℃で密封してインキュベートした。

【0138】

次の日に、溶解物をプレートから取り出し；そしてプレートを１ｘＰＢＳ ３００μＬ／ウェルを用いて６回Ｂｉｏｔｅｋ洗浄機を使用して洗浄した。プレート上に残ったＰＢＳを出した。ＰＢＳＴ中１％ ＢＳＡ中の１：１０，０００ 抗－ホスホ－Ｅｕ（Ｔｙｒ １００）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログ番号 ＡＤ０１５９） ９０μＬ／ウェルをプレートに加え；そしてプレートを１時間室温で密封してインキュベートした。１時間後に、抗体を除去し、そしてプレートをＢｉｏｔｅｋ洗浄機を使用してＰＢＳＴ ３００μＬ／ウェルで６回洗浄した。９０μＬ／ウェル増強液（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ カタログ番号 ４００１－００１０）を次に加え、そしてプレートを密封して５分間振盪した。３２０ｎｍでの励起及び６１５ｎｍでの発光を用いた時間分解蛍光のためにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎでシグナルをすぐに読み取った。

【0139】

データをＰｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔにより解析してＩＣ_５０値を計算した；蛍光体ｃ－ＦＭＳについてのＩＣ_５０値を、選択されたＣＳＦ－１Ｒ阻害剤について以下の表Ｂに示す。

【0140】

【表3】

【0141】

生物学的実施例（実施例１０～１７ｘｘ）：インビトロ試験
実施例１０
ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物及び本開示の重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤性化合物の、ＣＳＦ－１刺激後のサイトカイン／ケモカイン産生に対する影響を比較するために、以下の実験をＢＶ２マウスミクログリア細胞において行った。

【0142】

ＢＶ２マウスミクログリア細胞の２つの異なる継代を、異なる９６ウェルプレートに蒔き、生物学的四つ組を得た。

【0143】

【表4】

【0144】

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物２４：

【化29】

・化合物６

【化30】

・組み換えマウスＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解して１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そして１００ｎｇ／ｍＬで処理した。

【0145】

化合物２４を、ＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１～９２に概説される手順に従って製造した。

【0146】

両方の試験化合物を、培地を用いた希釈ストック溶液（１０ｍＭ）で調製して１００μＭ作業液を得、そして３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ又は４００ｎＭで処理した。

【0147】

方法
ＢＶ２ミクログリア細胞の処理及び刺激
ＢＶ２マウスミクログリアを５ｘ１０^５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ ＣＯ_２で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物２４、又は化合物６のいずれかで３０分間３７℃、５％ＣＯ_２で処理した。次いで、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＭ－ＣＳＦで２４時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。

【0148】

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。キャリブレーター希釈剤を用いてサンプルを１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００μＬを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。

【0149】

結果
ＢＶ２マウスミクログリアを、１ウェルあたり５０，０００細胞でプレートに蒔き、終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ、化合物２４、又は化合物６で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ－１刺激を行った。この実験からの細胞培養上清をＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡで処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。図１Ａ～１Ｂ及び図２Ａ～２Ｂにおいて示されるように、ＣＳＦ－１刺激はＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出において有意な増加を誘導し、そして両方の小分子ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤が、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた。阻害パーセントを、未刺激及び刺激した対照に基づいて計算し、そしてＩＣ_５０曲線を作成した。図３Ａ～３Ｂ及び４Ａ～４Ｂに示されるように、両方の化合物がこのアッセイについて２８．８ｎＭ～３６．５ｎＭの間の同様のＩＣ_５０値を示す。

【0150】

図の棒は平均及び標準偏差を表す。統計的有意性を一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で多重比較法を用いて決定し、そしてｐ値は＊ ｐ＜０．０５、＊＊ ｐ＜０．０１、＊＊＊ ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。

【0151】

実施例１１
２つのＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物及び本開示の１つの重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害性化合物の、ＣＳＦ－１刺激後のミクログリアサイトカイン／ケモカイン産生に対する効果を比較するために、以下の実験を初代マウスミクログリア細胞において行った。

【0152】

【表5】

【0153】

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物４９

【化31】

・ＰＬＸ３３９７（ペキシダルチニブ）

【化32】

・化合物６
・組み換えマウスＣＳＦ－１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μＬ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理した。

【0154】

化合物４９をＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１－５に概説される手順に従って製造した。

【0155】

全ての試験化合物を、培地を用いて希釈ストック溶液（１０ｍＭ）で調製して１００μＭ作業液を得、そして３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ又は４００ｎＭで処理した。

【0156】

方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを５ｘ１０^５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを、３つの９６ウェルプレートの内側６０ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ＣＯ_２で静置した。次の日に、培地を除去し、そして細胞をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、化合物４９、ＰＬＸ３３９７、又は化合物６のいずれかで３０分間３７℃、５％ＣＯ_２にて処理した。次いで細胞を、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＣＳＦ－１を用いて２４時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。プレートをその後の免疫細胞化学分析のために４％ＰＦＡで固定した。

【0157】

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＳＭＪＥ００Ｂ）を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００μＬを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して４５０ｎｍで読み取った。

【0158】

初代ミクログリアの免疫染色
刺激後に、４％ＰＦＡを用いて２０分間室温で細胞固定した。次いで、細胞をＰＢＳですすぎ、３ｘ５分０．２％ＰＢＴ（ＰＢＳ中０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）で洗浄し、そして１０％ロバ血清／０．２％ＰＢＴを用いて１時間室温でブロックした。次いで、１０％ロバ血清／０．２％ＰＢＴで希釈された一次抗体（ウサギ抗Ｉｂａ１、１：５００；Ｗａｋｏ、カタログ番号０１９－１９７４１又はウサギ抗Ｋｉ６７、１：５００；Ａｂｃａｍ、カタログ番号 ａｂ１５５８０）中４℃で終夜細胞をインキュベートした。次の日に、３ｘ５分０．２％ＰＢＴ中で洗浄し、そして１％ロバ血清／０．２％ＰＢＴで希釈された二次抗体（ロバ抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｏ ４８８、１：５００；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ａ２１２０６）中で細胞を１時間室温にてインキュベートした。次いで、細胞を３ｘ５分０．２％ＰＢＴ中で洗浄し、ＤＡＰＩ（ＰＢＳ中１：１０，０００）中で５分間室温にてインキュベートし、そしてＰＢＳ中ですすいだ。

【0159】

顕微鏡法
染色後に、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２２００でウェルごとに得られた９視野を用いてプレートを画像化した。ＩＮ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアで定量を行い、９視野についてのＩＢＡ１染色の面積の合計（μｍ^２）又はＫｉ６７＋細胞の数を計算した。各ウェルにおける視野あたりの平均値（染色の人為的現象に起因して特定の視野を除いたので典型的には６～９視野）をそれぞれの技術的三連について計算し、そしてＤＭＳＯ対照ウェルの平均に対して正規化した。一元配置分散分析を使用して、サンプル間の差の統計的有意性を決定した。統計分析はＰｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて行われ、そしてｐ値は＊≦０．０５、＊＊≦０．０１、＊＊＊≦０．００１、及び＊＊＊＊≦０．０００１により示される。

【0160】

結果
初代マウスミクログリアを１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔いて、終夜静置した。ＤＭＳＯ、化合物４９、ＰＬＸ３３９７又は化合物６で３０分間、細胞を前処理し、次いでＣＳＦ－１刺激を行った。この実験からの細胞培養上清を、ＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡにおいて処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼすか否かを決定した。図５Ａ～５Ｃに見られるように、ＣＳＦ－１刺激は、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出の有意な増加を誘導した。ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＰＬＸ３３９７及び化合物６は、濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた（通常の（Ｏｒｄｉｎａｒｙ）一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。ＩＣ_５０値をＰＬＸ３３９７（ＩＣ_５０＝１７．４ｎＭ）及び化合物６（ＩＣ_５０＝２３．２ｎＭ）の両方について計算した。ＣＳＦ－１誘導ＭＣＰ－１産生は、化合物４９で処理されたものについてプレートにおいて安定していなかったので（図５Ｂ）、この化合物についてのＩＣ_５０値を生成することができなかった。ＭＣＰ－１分泌を、Ｒ＆Ｄ ＭＣＰ－１ Ｅｌｉｓａキットを利用して２４時間後に評価した。各データ点は単一ウェルを表すが、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。

【0161】

ミクログリア刺激後に、免疫細胞化学をＩｂａ１、Ｋｉ６７、及びＤＡＰＩを用いて完了し、ミクログリアの形態、増殖状態、及び数を決定した。ＩｎＣｅｌｌ画像化顕微鏡及び解析ソフトウェアを使用して、Ｉｂａ１^＋面積、及び培養物内のＤＡＰＩ^＋核の数を定量した。免疫細胞化学（ＩＣＣ）の間の凝縮がＩｂａ１抗体をＫｉ６７ウェルに相互移動させた（ｃｒｏｓｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ）ため、Ｋｉ６７を定量することはできなかった。定量結果（図６Ａ～６Ｃ及び７Ａ～７Ｃ）は、それぞれＩｂａ１^＋面積及びＤＡＰＩ^＋細胞数に対するＣＳＦ－１刺激の有意な効果を示した。ＣＳＦ－１Ｒ阻害は、これらのＣＳＦ－１誘導細胞変化を濃度依存性様式でブロックすることが分かった。ＩＣ_５０値を、ＰＬＸ３３９７（Ｉｂａ１についてＩＣ_５０＝５０．４３ｎＭ及びＤＡＰＩについて６８．２ｎＭ）及び化合物６（Ｉｂａ１についてＩＣ_５０＝８４．６ｎＭ及びＤＡＰＩについて２４８ｎＭ）の両方について計算した。

【0162】

図６Ａ～６Ｃにおいて、Ｉｂａ１^＋面積を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。ＣＳＦ－１刺激はＩｂａ１^＋面積を有意に増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を用いた処理は、この効果を濃度依存性様式で有意に抑止した。ミクログリア面積を、各条件について３つの異なるウェルから撮られた９つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Ｉｂａ１^＋面積を表し、そして誤差バーは標準偏差（ｎ＝３）を表す。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてｐ値は、＊ ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１により示される。

【0163】

図７Ａ～７Ｃにおいて、ＤＡＰＩ^＋標識核を、ミクログリア刺激アッセイ後に定量した。ＣＳＦ－１刺激は培養物内の細胞数を増加させ、そしてＣＳＦ－１Ｒ阻害剤は、この数を濃度依存性様式で減少させた。ＤＡＰＩ^＋核を、各条件について３つの異なるウェルから撮られた９つの画像から定量した。データ点はウェルあたりの平均Ｉｂａ１^＋面積（９つの画像から）を表し、そして誤差バーは標準偏差を表す（ｎ＝３）。統計的有意性を、一元配置分散分析により決定し、そしてｐ値は＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１により示される。

【0164】

実施例１２
野生型対ＳＯＤ１変異体初代ミクログリア細胞におけるＣＳＦ－１又はＬＰＳ刺激後のサイトカイン／ケモカイン産生に対する本開示の重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の影響を、以下の実験において調べた。

【0165】

【表6】

【0166】

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物６‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理。
・組み換えマウスＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号４１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＥ４５１８０９１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理。
・リポ多糖、大腸菌Ｏ５５：Ｂ５（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ６５２９－１ｍｇ、ロット番号０５９Ｍ４１０３Ｖ）由来‐０．２ｍｇ ＬＰＳ／ｍＬ ＰＢＳストックを製造し、そしてミクログリアを１０ｎｇ／ｍＬで処理。

【0167】

方法
初代ミクログリア細胞の処理及び刺激
初代マウスミクログリアを５ｘ１０^５細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。ミクログリア細胞を終夜３７℃、５％ＣＯ_２で静置した。次の日に、培地を除去し、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は化合物６のいずれかで細胞を３０分間又は２４時間３７℃、５％ＣＯ_２で処理した。次いで、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えマウスＭ－ＣＳＦで３０分間又は１０ｎｇ／ｍＬリポ多糖で２４時間細胞を刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから取り出し、その後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。

【0168】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０細胞生存度アッセイ
細胞生存度を、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイを使用して決定した。アッセイ試薬を最初に３０分間室温に平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地１００μＬを各ウェルに加えた。続いて、アッセイ試薬１００μＬを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを２分間振盪し、そして１０分間静置した。１００μＬを各ウェルから白色プレートに移し、そしてすぐに発光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３プレートリーダーで読み取った。

【0169】

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ番号ＳＭＪＥ００Ｂ）からのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤で１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＭＣＰ－１抱合体１００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。

【0170】

マウスＩＬ－１２ｐ４０ ＥＬＩＳＡ
細胞培養上清を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ番号ＭＰ４００）からのＱｕａｎｔｉｋｉｎｅマウスＩＬ－１２ｐ４０ ＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。アッセイ希釈剤５０マイクロリットルを最初に各ウェルに加えた。次いで、標準物質、アッセイ対照及び希釈したサンプル５０μＬをウェルに一度に（ｉｎ ｓｉｎｇｌｉｃａｔｅ）加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、次いで粘着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を使用して５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。マウスＩＬ－１２ｐ４０抱合体１００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液を各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液を各ウェルに加え、そしてプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。

【0171】

結果
初代マウスミクログリアを１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔き、そして終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又は化合物６で３０分間又は２４時間前処理し、次いでそれぞれＣＳＦ－１刺激又はＬＰＳ刺激を行った。細胞生存度を２４時間後にＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキットを利用して評価した。ＣＳＦ－１刺激及びＬＰＳ刺激の両方が、未刺激細胞と比較して細胞生存度読み出しのわずかな増加を誘導した（図８Ａ～８Ｂ及び図９Ａ～９Ｂ）。

【0172】

図８Ａ及び８Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤処理は、評価した濃度でミクログリアに対して毒性効果を有していなかった。重水素化ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、化合物６は、細胞生存度のＣＳＦ－１誘導増加をわずかに減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。図９Ａ～９Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１Ｒ阻害は細胞生存度に対して有害な効果を有していなかった。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。ＣＳＦ－１刺激又はＬＰＳ刺激に応じた野生型対ＳＯＤ１のミクログリア細胞生存度において有意な差は観察されなかった。

【0173】

この実験からの細胞培養上清を、２つの別々のＥＬＩＳＡ（ＭＣＰ－１及びＩＬ１２ｐ４０）で処理して、刺激／処理がケモカイン／サイトカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。

【0174】

図１０Ａ～１０Ｂに見られるように、ＣＳＦ－１刺激はＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出において有意な増加を誘導し、そして化合物６は濃度依存性様式でＭＣＰ－１産生を有意に減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてｐ値は＊＊＊ ｐ＜０．００１及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。

【0175】

図１１Ａ～１１Ｂにおいて見られるように、ＬＰＳ刺激は、マウスミクログリア培養においてＩＬ１２－ｐ４０産生の有意な増加を誘導した。化合物６を用いたＣＳＦ－１Ｒ阻害は、濃度依存性様式でＩＬ１２－ｐ４０産生を有意に減少させた。図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。通常の一元配置分散分析を行って、群間の統計的差異を決定し、そしてｐ値は＊＊ ｐ＜０．０１、＊＊＊ ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１により表される。

【0176】

実施例１３ 化合物６を化合物２４と比較するためのＣａｃｏ－２透過性及び排出アッセイ
Ｃａｃｏ－２透過性及び排出アッセイを、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞を使用した細胞ベースの透過性モデルにおいて行った。透過性アッセイのために、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ ９６に播種し、そして排出アッセイのために、２４ウェルプレートを使用した。細胞を含んだプレートは、培養の２１～２５日の間にすぐに使用できる状態であった。透過性及び排出の両方のアッセイを、ＴＥＣＡＮ自動化液体操作プラットフォームを使用して行った。透過性アッセイのために、０．５％ＢＳＡを含有する透過性アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ緩衝液中１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．５）中２０μＭ試験濃度で試験化合物を調製した。側庭膜透過性緩衝液（ｐＨ７．４）は５％ＢＳＡを含有する。排出アッセイのために、試験化合物を、０．５％ＢＳＡを含有する透過性アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ緩衝液中１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中１μＭの試験濃度で調製した。排出アッセイのために、側庭膜透過性緩衝液（ｐＨ７．４）は０．５％ＢＳＡを含有していた。透過性アッセイを、Ｃａｃｏ－２／ＴＣ７細胞を含有するプレートの頂端側に２０μＭ試験溶液を加えることにより開始した。排出アッセイにおいて、１μＭ試験化合物を頂端から側庭への（Ａ－Ｂ）透過性測定のために頂端区画に加えた。側庭から頂端への（Ｂ－Ａ）透過測定のために、試験化合物を側庭側に加えた。プレートを９０分間一定の振盪下で３７℃にてインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、採取したサンプルを、タンデム質量分析とともに高圧液体クロマトグラフィーを使用して分析した。各アッセイについて、見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）及び回収を、質量分析データから計算した。透過性アッセイについては、Ｐ_ａｐｐ値を数ｘ１０^－０７ｃｍ／ｓとして報告する。排出アッセイについては、回収値に加えてＰ_ａｐｐ（側庭から頂端）対Ｐ_ａｐｐ（頂端から側庭）を使用して排出比を計算した。

【0177】

【表7】

【0178】

【表8】

【0179】

ＣＹＰ阻害
このアッセイ方法の目的は、試験品のインビトロでの特定のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素に対する阻害性効力を、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して決定することである。試験化合物を純粋なＤＭＳＯストックから０．５％ＤＭＳＯ溶液中１０μＭ～０．０７μＭの最終試験濃度範囲まで希釈した。３７℃で０．２２ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）、５０ｍＭリン酸緩衝液、１．３３ｍＭ ＮＡＤＰＨ、３．３３ｍＭグルコース－６－リン酸、３．３３ｍＭマグネシウム六水和物、０．４単位／ｍＬグルコース－６－リン酸脱水素酵素、及び適切な濃度の個々の化学プローブとともに１０～３０分間化合物をコインキュベートした。インキュベーション後に、サンプルを抽出し、そして０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル中でタンパク質を沈殿させた。サンプルを遠心分離して過剰なタンパク質を除き、そしてＬＤＴＤ／ＭＳ／ＭＳにより分析してＩＣ_５０値を決定した。基質の鍵となる濃度は以下のとおりである： ＣＹＰ２Ｄ６基質 － デキストロメトルファン１０μＭ。ＣＹＰ３Ａ４基質 － テストステロン６０μＭ、及びミダゾラム２μＭ。デキストロメトルファン及びテストステロンを、試験化合物とそれぞれ３０分間インキュベートした。ミダゾラムを試験化合物と１０分間インキュベートした。以下のデータ表に示されるように、化合物６及び２４の両方が１０μＭまでＣＹＰ阻害を示さなかった。

【0180】

【表9】

【0181】

ヒト、ラット、イヌ、マウス及びサル肝細胞
５０万肝細胞 細胞／ｍＬにおいて試験化合物１μＭ濃度で二連でラット、ヒト、イヌ、サル、又はマウス肝細胞とともにインキュベーションを行い、そして、試験化合物枯渇の濃度－時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。

【0182】

【表10】

【0183】

ヒトサイトゾル及びＳ－９フラクション
高いアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）／キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）活性を有する１ｍｇ／ｍＬヒト肝サイトゾル又は高いＡＯ／ＸＯ活性を有する２．５ｍｇ／ｍＬヒト肝Ｓ－９フラクションにおいて１μＭ濃度の試験化合物で二連でインキュベーションを行い、そして試験化合物枯渇の濃度－時間経過を、アッセイ時点でのインキュベーションからのサンプル抜き取り後にタンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィーの後で決定した。有機溶媒を使用してインキュベーションを終了させた。

【0184】

アルデヒドオキシダーゼ基質についての較正アプローチ
Ｚｉｅｎｔｅｋ Ｍ、Ｊｉａｎｇ Ｙ、Ｙｏｕｄｉｍ Ｋ、Ｏｂａｃｈ ＲＳ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｘｉｄａｓｅ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．２０１０；３８（８）：１３２２－１３２７．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｄｍｄ．１１０．０３３５５５は、ＡＯ基質についての基本的な較正アプローチを記載する。

【0185】

この方法は、ＡＯにより代謝されることが知られている市販の薬物を使用して固有クリアランスのインビトロ－インビボ相関のためのベンチマークツールを提供する。

【0186】

前臨床種（マウス、ラット及びイヌ）は、酵素のヒトＡＯＸ１アイソフォームのそれらの異なる発現に起因してＡＯ代謝を正確に予測することができないということが知られている。マウス及びラットは、活性な４つのアイソフォーム、ＡＯＸ１、ＡＯＸ２、ＡＯＸ３及びＡＯＸ４を含有し、イヌは活性なＡＯＸ１酵素を欠いており、そしてサルのみが活性ＡＯＸ１アイソフォームを含有する。ヒト薬物動態を予測するための伝統的なアロメトリックスケーリングアプローチは、ＡＯ基質を正確に予測するために利用可能な前臨床種を欠いているために困難である。したがって、インビトロ－インビボ較正アプローチは、臨床でのヒト薬物動態を有する既知のＡＯ基質を使用して行われた。これらの薬物のいくつかは、それらの不十分なＰＫ特性のために臨床において成功しなかった。許容しうるヒト薬物動態特性を有するザレプロン（より低いクリアランスのＡＯ基質）をベンチマーク化合物として使用することにより、等級付け較正アプローチを開発することが可能となった。

【0187】

これらの利用可能な既知のＡＯ基質を、試験化合物とともに３つのインビトロシステム（プールされたヒト肝臓サイトゾル、肝臓Ｓ－９フラクション及びＨＴＫ培地を灌流した肝臓から単離されたヒト肝細胞）を使用して分析した。スケーリングされた未結合固有クリアランスを、試験化合物／新しい化学実体について計算し、そして既知のＡＯ基質のインビボ未結合固有クリアランスと比較した。ザレプロンより低いＡＯ介在性インビトロスケーリング未結合固有クリアランスを有する化合物は、許容しうるＡＯインビボクリアランスを有すると予測される。

【0188】

【表11】

【0189】

【表12】

【0190】

実施例１４：アルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞における化合物２４の代謝物プロフィール
化合物２４の代謝物プロフィールを、アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）阻害剤ヒドララジンの存在しない場合及び存在下での凍結保存したヒト肝細胞においてインビトロで調べた。合計９つの代謝物を同定し、そして凍結保存したヒト肝細胞において化合物２４を２時間インキュベートした後にＬＣ－ＭＳにより定量した。

【0191】

凍結保存したヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物が７２．２％残っており、これは化合物２４及びその同定された代謝物の統合した合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０は検出された最も豊富にある代謝物であり、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の２０．３％を占めた。代謝物Ｈ４ａは化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の４．５％を占めた。同定されたその他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜２％であった。

【0192】

凍結保存したヒト肝細胞におけるヒドララジンの存在下での２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物２４は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９０．９％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の１．６％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．４％を占めた。その他の同定された代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0193】

Ｈ１０は、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置でのヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロニドから誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物２４の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物２４のグルクロニド抱合体であると提案された。

【0194】

提案された主要な代謝経路は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化、それに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。

【0195】

化合物２４は、ＷＯ２０１７／０１５２６７の実施例１－９２に概説される手順に従って製造された。

【0196】

インキュベーション条件
ヒドララジンを含有する一般的実験設計を以下に示す：

【0197】

【表13】

【0198】

試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて代謝物同定試験のために処理した。

【0199】

サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル（体積／体積）を加え、次いでサンプルをボルテックス混合した。約１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後に、上清を窒素気流下で３５℃にて抽出物約０．１～０．２ｍＬが残るまで濃縮した。分析の前に、残りの抽出物を約１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を分析のためにＬＣ／ＵＶ／ＭＳに注入した。

【0200】

機器条件
代謝物同定をＵＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）及び質量分析計（ＭＳ）検出（Ｔｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＩＤ－Ｘ）と連結されたＵＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）で行った。

【表14】

【0201】

データ評価
低いサンプル濃度のため、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングのために使用した。代謝物又は未変化親化合物のパーセンテージを、代謝物又は親化合物の等モル濃度について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算した。積分された合計ＭＳピーク面積の０．１％に等しいか又は０．１％よりも多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表１に報告する。

【0202】

代謝物を、それらの正確な質量（許容誤差≦５ｐｐｍ）、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。

【0203】

【表15】

【0204】

化合物２４の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物２４をインキュベートした後に、合計９つの代謝物を同定し、そしてＬＣ－ＭＳにより定量した（図１２Ａ～１２Ｂを参照のこと）。

【0205】

凍結保存されたヒト肝細胞における２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の７２．２％が残っており、これは化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０は検出された最も豊富な代謝物であり、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の２０．３％を占めた。代謝物Ｈ４ａは、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の４．５％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜２％であった。

【0206】

ＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下での凍結保存されたヒト肝細胞における２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物２４は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９０．９％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の１．６％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．４％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物２４及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0207】

Ｈ１０は、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物２４の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分での水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジンの２Ｃ位置でのグルクロニドから誘導されたと提案された。１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物２４の２－メトキシル－ピリンジン部分でのＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物２４のグルクロニド抱合体であると提案された。

【0208】

提案された主要な代謝経路（図１３）は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。

【0209】

実施例１５：凍結保存されたヒト肝細胞におけるアルデヒドオキシダーゼ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下での化合物６の代謝物プロフィール
化合物６の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物６をインキュベートした後に、ＬＣ－ＭＳにより合計９つの代謝物を同定し、そして定量した。

【0210】

凍結保存されたヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化親化合物の８７．１％が残っており、これは化合物６及びその積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０及びＨ４ａは検出された主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積のそれぞれ６．６％及び４．６％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0211】

凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下で２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物６は化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９２．０％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の０．９％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．７％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0212】

Ｈ１０は、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物６の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物６のグルクロニド抱合体であると提案された。

【0213】

提案された主要な代謝経路は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含んでいた。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。

【0214】

インキュベーション条件
ヒドララジンを含む全体的な実験設計を以下に示す：

【0215】

【表16】

【0216】

試験サンプリング後に、三連インキュベーションからの残りのサンプルを合わせて、代謝物同定試験のために処理した。

【0217】

サンプル調製
各サンプルに、等量の氷冷アセトニトリル（体積／体積）を加え、そしてサンプルをボルテックス混合した。約１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後に、上清を３５℃にて抽出物約０．１～０．２ｍＬが残るまで窒素気流下で濃縮した。分析前に、残りの抽出物を約１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を分析のためにＬＣ／ＵＶ／ＭＳに注入した。

【0218】

機器条件
代謝物同定を、ＵＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）及び質量分析計（ＭＳ）検出（Ｔｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＩＤ－Ｘ）と連結されたＵＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｖａｎｑｕｉｓｈ）で行った。

【0219】

【表17】

【0220】

データ評価
低いサンプル濃度のために、質量ピーク面積を代謝物プロファイリングに使用した。代謝物又は未変化の親化合物のパーセンテージを、等モル濃度の代謝物又は親化合物について等しい質量スペクトル応答を仮定して、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算した。積分された合計ＭＳピーク面積の０．１％に等しいか０．１％より多くを占めるピーク面積を有する代謝物を以下の表２に報告する。

【0221】

代謝物を、それらの正確な質量（許容誤差≦５ｐｐｍ）、質量フラグメンテーションパターン、及び他のインビトロ試験との比較に基づいて特徴づけした。

【0222】

結果

【表18】

【0223】

化合物６の代謝物プロフィールを、インビトロで凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの不在下及び存在下で調べた。凍結保存されたヒト肝細胞において２時間化合物６をインキュベートした後に、合計９つの代謝物がＬＣ－ＭＳにより同定され、そして定量された（図１４Ａ～１４Ｂを参照のこと）。

【0224】

凍結保存されたヒト肝細胞において２時間のインキュベーション後に、未変化の親化合物の８７．１％が残っており、これは化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積に基づいて計算された。Ｈ１０及びＨ４ａは、検出された主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積のそれぞれ６．６％及び４．６％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0225】

凍結保存されたヒト肝細胞においてＡＯ阻害剤ヒドララジンの存在下で２時間のインキュベーション後に、未変化の化合物６は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の９２．０％を占めた。ヒドロキシル化代謝物Ｈ１０の形成は有意に阻害され、そして化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の０．９％を占めた。Ｈ４ａは主要な代謝物であり、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の５．７％を占めた。同定された他の代謝物の各々は、化合物６及びその同定された代謝物の積分された合計ＭＳピーク面積の＜１％であった。

【0226】

Ｈ１０は、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるヒドロキシル化から誘導されたと提案された。Ｈ４ａは、化合物６の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分における水和及び３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分の２Ｃ位置におけるグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ１１ａは、Ｈ１０の３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン部分のグルクロン酸抱合から誘導されたと提案された。Ｈ７は、化合物６の２－メトキシル－ピリンジン部分におけるＯ－脱メチルから誘導されたと提案された。Ｈ６は、化合物６のグルクロン酸抱合体であると提案された。提案された主要な代謝経路（図１５）は、ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、及び水和とグルクロン酸抱合との組み合わせを含む。他の観察された代謝経路は、非ＡＯ介在性ヒドロキシル化とそれに続くグルクロン酸抱合、直接グルクロン酸抱合、脱メチルとそれに続くグルクロン酸抱合、及び酸化的脱アミノとそれに続く酸化との組み合わせを含んでいた。

【0227】

実施例１６：インビトロミクログリア刺激試験
ＣＳＦ１刺激後のヒトミクログリアサイトカイン／ケモカイン産生の影響を決定するために、以下の実験を行った。

【0228】

試験品：
・ＤＭＳＯ
・化合物６‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを１．５６２５ｎＭ、３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理した。
・化合物２４‐ストック溶液（１０ｍＭ）を培地で希釈して１００μＭ作業溶液を得、そしてミクログリアを１．５６２５ｎＭ、３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、又は２００ｎＭで処理した。
・組み換えヒトＣＳＦ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２１６－ＭＬ／ＣＦ、ロット番号ＭＶＮ１２１８１０１）‐５０μｇを５００μｌ ＰＢＳに溶解することにより１００μｇ／ｍＬストック溶液を調製し、そしてミクログリアを１００ｎｇ／ｍＬで処理した。

【0229】

方法
ｉＣｅｌｌミクログリアの処理及び刺激
ｉＣｅｌｌミクログリア（ヒトｉＰＳＣ誘導ミクログリア）をＦｕｊｉＦｉｌｍ（カタログ番号Ｃ１１１０、ロット番号１０５４５８）から入手した。これらの細胞を解凍し、そして製造者の指示に従ってｉＣｅｌｌミクログリア完全培地中で維持した。このアッセイのために、ｉＣｅｌｌミクログリアを５ｘ１０^５細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、そしてこの細胞懸濁液１００μＬを９６ウェルプレートの内側６０ウェルに加えた。ｉＣｅｌｌミクログリアを終夜３７℃、５％ＣＯ_２で静置した。次の日の夜に、培地を除去し、そしてＢ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１７５０４０４４）を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２１１０３０４９）と置き換えた。再び、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で終夜静置した。次の日の朝に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は化合物６又は化合物２４のいずれかで細胞を３０分間３７℃、５％ＣＯ_２にて処理した。次いで細胞を１００ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトＣＳＦ１を用いて２４時間刺激した。刺激後に、培養上清を各ウェルから除去し、そしてその後のＥＬＩＳＡアッセイのために２つの異なる９６ウェルプレートに等分した。

【0230】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０生存アッセイ
細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ９２４２）を使用して決定した。アッセイ試薬を最初に室温に３０分間平衡化させた。培養上清を除去した後、新鮮な室温の培地１００μＬを各ウェルに加えた。その後、アッセイ試薬１００μＬを各ウェルに加えた。次いでアッセイプレートを２分間振盪し、そして１０分間静置した。１００μＬを各ウェルから白色プレートに移し、そして直ぐに発光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを用いて読み取った。

【0231】

マウスＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡ
培養上清をＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＭＣＰ－１ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＳＣＰ００）を用いてアッセイした。サンプルをキャリブレーター希釈剤を用いて１：１０希釈した。次いで標準物質及び希釈されたサンプル２００マイクロリットルをウェルに加えた。フレームを穏やかにタップすることによりプレートを混合し、そして接着テープで密封した。プレートを２時間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートを洗浄緩衝液約４００μＬで噴出瓶を用いて５回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートをペーパータオル上で穏やかにタップして過剰な水分を除去した。ヒトＭＣＰ－１抱合体２００マイクロリットルを各ウェルに加え、新しい接着テープで覆い、そして室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後に、プレートを上記のように洗浄した。次いで基質溶液２００マイクロリットルを各ウェルに加え、そして３０分間室温で暗所にてインキュベートした。インキュベーション後に、酸停止溶液５０マイクロリットルを各ウェルに加え、そしてプレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｆｌｅｘ３）でＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して４５０ｎｍで読み取った。

【0232】

結果
ｉＣｅｌｌミクログリア（ヒトｉＰＳＣ由来ミクログリア）を、１ウェルあたり５０，０００細胞で蒔いて終夜静置した。増殖因子を含有する培地を除去し、次いで細胞を再び終夜静置した。次に、細胞をＤＭＳＯ又は化合物６又は化合物２４で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。この実験からの細胞培養上清をＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡで処理して、刺激／処理がケモカイン産生に影響を及ぼしたか否かを決定した。

【0233】

化合物６は、この実験において評価された濃度ではヒトミクログリア生存に影響を及ぼさなかった（図１６）。図１６は、上記のようなＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理及びＣＳＦ１刺激後の細胞生存度を示す。ｉＣｅｌｌヒトミクログリアを５０，０００細胞／ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態にした後に終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又はＲＡ１６１０００１７で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。２４時間後にＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ２．０アッセイキットを利用して細胞生存度を評価した。ＣＳＦ１刺激は細胞生存度の増加を誘導し、そしてＣＳＦ１Ｒ阻害剤はこの効果に対して影響を及ぼさなかった。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。

【0234】

図１７に見られるように、ＣＳＦ１刺激は、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２‐ケモカイン）の放出の有意な増加を誘導した。図１７は、この実験におけるＣＳＦ１誘導ＭＣＰ－１産生に対する化合物６のブロッキング効果を示す。ｉＣｅｌｌヒトミクログリアを５０，０００細胞／ウェルで蒔いて、増殖因子飢餓状態後に終夜静置した。細胞をＤＭＳＯ又はＲＡ１６１０００１７で３０分間前処理し、次いでＣＳＦ１刺激を行った。ＭＣＰ－１分泌を２４時間後にＲ＆Ｄ ＭＣＰ１ Ｅｌｉｓａキットを利用して評価した。ＣＳＦ１Ｒ阻害剤処理は、濃度依存性様式でＭＣＰ１産生を有意に減少させた（通常の一元配置分散分析）。各データ点は単一のウェルを表し、図の棒は６つのウェルの平均及び標準偏差を表す。

【0235】

化合物６は、濃度依存性様式でＭＣＰ１産生を有意に減少させた（通常の一元配置分散分析、ｐ＜０．０００１）。ＣＳＦ１刺激は、ＭＣＰ１産生の有意な増加を誘導し、そして化合物６を用いたＣＳＦ１Ｒ阻害は、この効果を濃度依存性様式で抑止した。図１８は、化合物６のＭＣＰ１産生を化合物２４と比較し、ＭＣＰ１に対する同様の効果を示す。

【0236】

実施例１７：ＭＯＧ－ＥＡＥ
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＣＮＳの自己免疫炎症性疾患の非臨床モデルとして主に使用され、そしてヒト多発性硬化症の多くの状況と共通点がある。ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）誘導ＥＡＥモデルは、神経炎症及び脱髄のこの免疫介在性機序の研究のために理想的である。以下の実験において、化合物２４及び化合物６を試験して、マウスｃ５７ＢＬ／６ ＥＡＥモデルにおける疾患スコアの減少における可能な有効性を評価した。

【0237】

【表19】

【0238】

試験品：
ＭＯＧ_{３５－５５}ペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ロット番号ＢＵ０１７８７）‐４ｍｇ／ｍＬ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ Ｉｎｃ、カタログ番号 ７００９、ロット番号１９０４４６）中２５０μｇ／マウス
百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）毒素（ＰＴＸ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ７２０８－５０ＵＧ、ロット番号ＭＫＣＬ １３５０）‐２００μＬ ＰＢＳ中２８０ｎｇ／マウス
ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤‐１５ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル － ０．５％メチルセルロース／０．２％ Ｔｗｅｅｎ－８０。

【0239】

送達：
ＭＯＧペプチド及びＣＦＡ：後方側腹部における２部位への皮下注射（１００μＬ／部位）。
百日咳菌毒素：０日目及び２日目に２００μＬ ＰＢＳ中２８０ｎｇ／マウスの静脈内（ｉ．ｖ．）注射。
ＣＳＦ１Ｒ阻害剤：１２時間ごとに経口経管栄養
ビヒクル：１２時間ごとに経口経管栄養。

【0240】

時点：
０日‐ＣＦＡ及びＰＴＸ中のＭＯＧペプチドを群１～３に投与
２日‐ＰＴＸを群１～３に静脈内投与
９日‐マウスの毎日のスコア付を開始
１１～１４日‐スコア１に達した場合にマウスを群に無作為化し、そして処置を開始
約１８～２１日‐７日間の処置の後に、マウスを灌流し、そして安楽死させる。

【0241】

マウスを毎日麻痺性疾患の徴候について臨床評価し、そして断続的に体重測定して体重減少を記録する。試験終了時に、１／２脳を組織学のために固定し、そして脳／肝臓／血漿を曝露のために集めた。脊髄及び全血をフローサイトメトリーのために集めた。さらなる血漿アリコートを経過観察分析のために保存した。

【0242】

方法：
ＥＡＥ誘導及びスコア付け
雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＭＯＧ_{３５－５５}ペプチドのエマルション（２５０μｇ／マウス）を用いて免疫した。このエマルションは、２回の皮下注射により後方側腹部に注射部位あたり体積１００μＬで送達された。百日咳菌毒素（ＰＴＸ）を尾静脈注射を介して０日目及び２日目にＰＢＳ ２００μＬ中２８０ｎｇ／動物の用量で投与した。ＥＡＥ誘導後に、マウスを毎日麻痺症状についてモニタリングし、そしてそれらの臨床症状について累進スコア付けシステム（スコア０：疾患なし；スコア１：尾の弛緩；スコア２：後肢脱力；スコア３：後肢麻痺；スコア４：前肢脱力又は部分的麻痺；スコア５：死亡）を使用してスコア付けした。

【0243】

疾患スコア１に達したらすぐに動物を試験に登録した。毎日、初めてスコア１に達した動物を、処置群に等しく分配し、そして処置をその夜に開始した。試験をスコア付する職員に処置群が見えないようにビヒクル及び化合物をカラーコードで分けた。動物を７日間処置した。最後の投薬（合計１４用量、７日間の処置）の１時間後に、動物を麻酔し、そして後眼窩出血によりＥＤＴＡチューブに血液を集めた。次いで動物に氷冷ＰＢＳで灌流し、そして試験評価項目について適切な組織を集めた。

【0244】

結果
プロトコルは、ＭＯＧ_{３５－５５}及びＣＦＡのより高い濃度のエマルションを用いてＥＡＥモデルを誘導することを目標とした。１又はそれ以上のスコアで、ＥＡＥマウスを３つの異なる処置群：ビヒクル、化合物２４（１５ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物６（１５ｍｇ／ｋｇ）に無作為に選んだ。この試験における平均疾患スコア（図１９）は、多発性硬化症のＭＯＧ３５－５５誘導Ｃ５７ＢＬ／６ ＥＡＥモデルの標準的な疾患経過を示した。データ点及び誤差バーは、それぞれ群平均及び平均の標準誤差を表す。図１９に示されるように、両方のＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、疾患スコアに重大な意味を有する。しかし、重水素化ＣＳＦ１Ｒ阻害剤の化合物６は、非重水素化化合物２４よりも驚くほど高い程度まで麻痺症状を寛解した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図7-1】

【図7-2】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13-1】

【図13-2】

【図14】

【図15-1】

【図15-2】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【国際調査報告】