特表 2024-501235 レボドパ投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-11

(54)【発明の名称】レボドパ投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20231228BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20231228BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20231228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231228BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61K9/48

A61P25/16

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537598

(86)(22)【出願日】2021-12-21

(85)【翻訳文提出日】2023-08-17

(86)【国際出願番号】 US2021064693

(87)【国際公開番号】W WO2022140448

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】63/129,063

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/236,403

(32)【優先日】2021-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/247,639

(32)【優先日】2021-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/150,121

(32)【優先日】2021-02-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522213982

【氏名又は名称】アムニール ファーマスーティカルズ エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＡＭＮＥＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デスーザ，リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ビサー，ヘスター

(72)【発明者】

【氏名】グプタ，サニール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA54

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD05F

4C076DD28H

4C076DD28J

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD47J

4C076EE11J

4C076EE12H

4C076EE12J

4C076EE16

4C076EE16B

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE33

4C076EE47B

4C076EE48H

4C076EE48J

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF24

4C076FF25

4C076FF31

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA56

4C206HA03

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA12

4C206ZA15

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、パーキンソン病患者の治療に使用するための制御放出レボドパ組成物の経口投薬レジメンを提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は１２時間毎に行われ、総１日用量は前記制御放出剤形によって提供されるレボドパのものであり、約４００ｍｇ～約１，４００ｍｇであり；前記制御放出剤形から１２時間毎に投与されるレボドパの用量は約２００ｍｇ～約７００ｍｇであり、レボドパの前記制御放出剤形を受ける前の前記患者は、２４時間の期間に３回、４回又はそれ以上の用量で投与される５００ｍｇ以下の総１日用量のレボドパで治療されていた、方法。

【請求項2】

前記制御放出剤形から１２時間毎に投与されるレボドパの用量が、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記制御放出剤形から１２時間毎に投与されるレボドパの用量が、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記制御放出剤形が、カルビドパをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記制御放出剤形が、
（ａ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｂ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｃ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＵＳＰ装置Ｉを使用して、７５ｒｐｍ及び３７±０．５℃で、５００ｍｌ～９００ｍｌの模擬胃液を用いて２時間試験し、その後ｐＨ６．８のリン酸緩衝液で試験した場合、前記制御放出剤形が、
２時間後に２０％～６０％のレボドパが放出される；
３時間後に４０％～８０％のレボドパが放出される；
４時間後に６０％～１００％のレボドパが放出される；及び
７時間後に８０％以上が放出される
というレボドパ放出プロファイルを示す、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

投与後、前記制御放出剤形が、投与後０．２５～１時間以内に少なくとも３００ｎｇ／ｍＬのレボドパ血漿レベルをもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

少なくとも７日間、約１２時間毎の前記制御放出剤形の投与後、最小レボドパ血漿レベルが、投薬後７～８時間で約２５０ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

少なくとも７日間、約１２時間毎の前記制御放出剤形の投与後、最小カルビドパ血漿レベルが、投薬後７～８時間で少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬである、請求項４に記載の方法。

【請求項10】

前記患者が、パーキンソン病と新たに診断された患者であるか、又はレボドパ未経験患者である、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、（ｉ）５時間未満の２４時間の期間中の合計「オフ」時間；（ｉｉ）２４時間の期間内で５時間未満の覚醒時間中の合計「オフ」時間；（ｉｉｉ）投薬時間間隔中の５時間超の合計オン時間；（ｉｖ）投薬時間間隔中の５時間超の合計良好オン時間；（ｖ）１日当たりの合計同等経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たりの患者の「オン」時間の少なくとも２０分の増加；（ｖｉ）１日当たりの合計同等経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり少なくとも２０分の患者の「良好オン」時間の増加；又は（ｖｉｉ）上記の組み合わせを示す、方法。

【請求項12】

前記制御放出剤形が、
（ａ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｂ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｃ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、即時放出型レボドパ及びカルビドパ経口剤形による治療を受けている患者と比較して、覚醒時間中に合計「オフ」時間の少なくとも５％の低減を示す、方法。

【請求項14】

前記制御放出剤形が、
（ａ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｂ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｃ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、１８０分以内の投薬間隔中の合計「オフ」時間を示す、方法。

【請求項16】

前記制御放出剤形が、
（ａ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｂ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｃ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、就寝前の約３０分以内に前記制御放出剤形を投与され、ＰＤ患者は、オン又は良好オン状態で約７～約８で覚醒する、方法。

【請求項18】

前記制御放出剤形が、
（ａ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｂ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｃ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって；前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、各投薬間隔で同じ用量を投与される、方法。

【請求項20】

前記制御放出剤形が、
（ｄ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｅ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｆ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

レボドパと制御放出賦形剤及び／又は粘膜付着性賦形剤とを含む制御放出剤形の経口投与を含む、パーキンソン病と診断された患者を治療する方法であって、前記制御放出剤形の投与は、１２時間毎又は７～８時間毎に行われ、前記患者は、摂食条件下又は絶食条件下で前記制御放出剤形を投与され、前記患者は、前記制御放出剤形が絶食条件下での投与と比較して摂食条件下で投与された場合、類似又は増加したレボドパ最大血漿濃度（Ｃ_max）及び／又は血漿濃度時間曲線下レボドパ面積（ＡＵＣ）を示す、方法。

【請求項22】

前記制御放出剤形が、
（ｇ）１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパ；
（ｈ）２１０ｍｇのレボドパ及び５２．５ｍｇのカルビドパ；
（ｉ）２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパ；
（ｄ）３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパ；又は
（ｅ）上記の組み合わせ
を含む１つ又は複数のカプセルを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記制御放出剤形が摂食条件下で投与される場合の最大レボドパ血漿濃度（Ｔ_{max levodopa}）までの時間又は最大カルビドパ血漿濃度（Ｔ_{max carbidopa}）までの時間が、前記制御放出剤形が絶食条件下で投与される場合のＴ_{max levodopa}又はＴ_{max carbidopa}の±５時間である、請求項２２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２２日に出願された米国特許出願第６３／１２９，０６３号、２０２１年２月１７日に出願された米国特許出願第６３／１５０，１２１号、２０２１年８月２４日に出願された米国特許出願第６３／２３６，４０３号、及び２０２１年９月２３日に出願された米国特許出願第６３／２４７，６３９号の利益を主張し、すべての内容は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。

【0002】

本発明は、レボドパ（以下「ＬＤ」）の経口投薬レジメンに関し、具体的には、ＬＤの制御放出医薬組成物を用いる経口投薬レジメンに関する。投与レジメンは、ドーパミンレベルの低減又は障害に関連する神経疾患などの状態の治療に有用であり、パーキンソン病（以下「ＰＤ」）患者の治療に特に有用である。

【背景技術】

【0003】

ＰＤに罹患している患者は、しばしば運動性が困難になる期間を有し、運動不能になることが多い。骨格筋系の運動性及び制御に影響を及ぼす神経伝達物質であるドーパミンの異常に低いレベルは、一般に、ＰＤ患者におけるこれらの運動症状の主な原因であると考えられている。しかしながら、ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパミンの投与はパーキンソン病の運動症状を治療するのに有効ではない。この問題を解決するために、ＰＤ患者には、ドーパミンの代謝前駆体であるレボドパが投与されるが、レボドパには問題がないわけではない。

【0004】

経時的に、ＬＤで治療された患者は、「ウェアリングオフ」の症状を示し、レボドパの単回用量は、レボドパ療法の初期ほど長くは持続しない（通常、レボドパ療法の開始後５～１０年）。そのような患者は、投与終了不全、ピーク用量ジスキネジア及びアキネジアを特徴とする運動変動を発症し得る。進行した形態の運動変動（一般に「オン－オフ」現象とも呼ばれる）は、可動性から無可動性への予測不可能な転換を特徴とする。これらの運動変動の原因は完全には理解されていないが、進行した患者は一般に、ＬＤの腸内注入などによってＬＤの定常血漿レベルを産生する治療レジメンから利益を得るが、これはそのような送達方法が通常は緊張性の内因性ドーパミンを模倣し得るためである。しかしながら、ＬＤの腸内注入は制限的で、侵襲的であり、また面倒である。ＬＤの経口送達が好ましいが、血漿濃度レベルを経口送達により制御するのは依然として困難である。

【0005】

ＰＤを治療するためのＬＤとデカルボキシラーゼ阻害剤（典型的にはカルビドパ（以下「ＣＤ」））との組み合わせは、製薬分野において公知である。現在、ＬＤとＣＤとの組み合わせを含有するいくつかの製剤、例えば、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）ＣＲ、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）、ＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標）、ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）及びそれらの対応するジェネリック製品が市販されている。さらに、米国外での使用が承認されているデカルボキシラーゼ阻害剤はベンセラジドであり、これはＬＤと組み合わせて与えられ得る。

【0006】

多くの経口ＬＤ剤形が文献に記載されているが、ＬＤの１日１回又は２回の経口剤形の開発の成功は困難であった。ＬＤは速やかに代謝される。ＬＤは、ＣＤなしで経口投与した場合は約５０分の血漿中半減期を有し、ＣＤとともに経口投与した場合は約１．５時間の血漿中半減期を有する。この短い血漿半減期のために、１日１回又は２回の経口投薬を可能にするＬＤの持続放出型を提供するための多くの努力がなされてきた。インビトロデータは、ＬＤが１日１回及び２回の投薬を可能にし得る様式で経口制御放出剤形から放出され得ることを示唆しているが、インビボデータは、一部には患者の消化管からのＬＤの吸収問題のために、１日１回及び２回の経口投薬を得ることが極めて困難であることを証明している。ＬＤは、患者の上部消化管のごく一部からのみ吸収される。ＬＤがこの狭い吸収窓で剤形から放出されない場合、剤形は狭い窓を通過し、ＬＤは非常に低い吸収で下部消化管に放出される。ＬＤの吸収が患者の上部消化管のごく一部に限定されるだけでなく、ＬＤは吸収部位で食事性アミノ酸などの他の化合物と競合する。ＬＤが患者の狭い吸収窓で放出されたとしても、吸収部位と相互作用する他の分子によって吸収が妨げられ得る。この競合により、放出されたレボドパは、正常な胃運動性を介して狭い吸収窓を通過し、患者の血流に到達することなく排泄され得る。

【0007】

１日２回又は３回の投薬を提供することができ、毎日の投薬中の「最高最低間」変動が最小限であるＬＤの安定した血漿濃度を提供することができ、また市販のＬＤの経口剤形よりも長い効果持続期間を提供する経口ＬＤ剤形及び投薬レジメンが依然として必要とされている。

【0008】

また、特に２４時間の期間において６、７、８、９、１０、１１又は１２時間毎に投与される場合、「オフ」時間の量を低減もしくは排除するか、又は「オン」時間及び「良好オン」時間の量を増加させる経口ＬＤ剤形及び投薬レジメンも依然として必要とされている。

【0009】

さらに、即時放出型ＣＤ－ＬＤ錠剤などの市販の経口ＬＤ剤形と比較して、特に２４時間の期間で６、７、８、９、１０、１１又は１２時間毎に投与する場合、「オフ」時間の量を低減もしくは排除するか、又は１用量当たり、１日当たり、及び／もしくは１日のうちの覚醒時間当たりの「オン」時間及び「良好オン」時間の量を増加させる経口ＬＤ剤形及び投与レジメンが依然として必要とされている。

【0010】

また、就寝前に投薬することができ、患者の睡眠全体を通して治療上の利益を提供することができ、また就寝投薬の７～９時間後に覚醒したときに治療上の利益を提供し続けることができる経口ＬＤ剤形及び投与レジメンも依然として必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明は、前述の必要性及び他の必要性を達成する。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、好ましくは即時放出ＬＤ製剤から１日当たり５００ｍｇ以下のＬＤを服用するＰＤ患者への１日２回の投薬を可能にする投薬レジメンを提供する。投薬レジメンは、経口制御放出ＬＤ製剤の１日に２回の投薬、すなわち約１２時間毎に１回の投薬を可能にし、ここで、各用量は、約１４０～約７００ｍｇのＬＤ、好ましくは約２１０ｍｇのＬＤ～約４５０ｍｇのＬＤ、最も好ましくは約２８０ｍｇ～約４２０ｍｇのＬＤを含む。約１２時間毎に投与される用量は、単一剤形又は複数剤形として投与され得る。例えば、５６０ｍｇのレボドパの合計１日用量は、２８０ｍｇのＬＤの単回用量として１日２回、すなわち１２時間毎に投与され得、ここで２８０ｍｇのＬＤの各単回１２時間用量は、各カプセルが１４０ｍｇのＬＤを含有する１用量当たり２つのカプセルとして、又は２８０ｍｇのＬＤを含有する１用量当たり１つのカプセルとして投与され得る。ある特定の実施形態において、１日に２回行うレジメンの１日の合計用量は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇのＬＤ又は１２時間毎の約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの用量である。

【0013】

本発明はまた、ＬＤ治療を開始していない又はＬＤ未経験患者である新たに診断されたＰＤ患者への１日２回又は３回の投薬を可能にする投与レジメンを提供する。新たに診断されたＰＤ患者又はＬＤ未経験患者に対する投薬レジメンは、経口制御放出ＬＤ製剤の１日に２回の投薬、すなわち約１２時間又は８時間毎に１回の投薬を可能にし、ここで、各用量は、約１４０～約７００ｍｇのＬＤ、好ましくは約２１０ｍｇのＬＤ～約４５０ｍｇのＬＤ、最も好ましくは約２８０ｍｇ～約４２０ｍｇのＬＤを含む。１用量は、約１２時間又は８時間毎に、単一剤形又は複数剤形として投与され得る。例えば、５６０ｍｇのレボドパの合計１日用量は、２８０ｍｇのＬＤの単回用量として１日２回、すなわち１２時間毎に投与され得、ここで２８０ｍｇのＬＤの各単回１２時間用量は、各カプセルが１４０ｍｇのＬＤを含有する１用量当たり２つのカプセルとして、又は２８０ｍｇのＬＤを含有する１用量当たり１つのカプセルとして投与され得る。ある特定の実施形態において、１日に２回行うレジメンの１日の合計用量は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇのＬＤ又は１２時間毎の約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの用量である。

【0014】

本発明はまた、４～１２時間毎、好ましくは６～１２時間毎の投与、すなわち１日に２、３、４又は５回の投薬を可能にし、投薬間に「オフ」時間がない、又は「オフ」時間が実質的にない投薬レジメンを提供する。

【0015】

本発明はさらに、４～１２時間毎、好ましくは６～１２時間毎、すなわち１日当たり２、３、４又は５回の投薬を可能にし、経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、各用量による、１日当たり及び／又は１日のうちの覚醒時間当たりの「オン」時間の増加又は「良好オン」時間の増加を伴う投薬レジメンを提供する。

【0016】

本発明はまた、本明細書中に記載される制御放出剤形が就寝前に服用されることを可能にし、それにより、投与の６～９時間後、好ましくは７～８時間後に覚醒したときに患者に治療上の利益を提供する投薬レジメンを提供する。ある特定の実施形態において、本発明において有用な制御放出剤形は、２４時間の期間において６時間～７時間又は７時間～８時間毎に投与され、７日間～１５日間の連続処置の後、患者は、用量間で少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも３３０ｎｇ／ｍＬの定常状態最小ＬＤ血漿レベルを得、次の用量の投与前の７時間～８時間にわたって治療上の利益を示す。

【0017】

本発明はさらに、６～１２時間毎、すなわち１日当たり２、３、又は４回の投薬を可能にし、経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１用量当たり、１日当たり及び／又は１日のうちの覚醒時間当たりの運動変動の回数を低減する投薬レジメンを提供する。

【0018】

本発明はまた、６～１２時間毎、すなわち１日当たり２、３、又は４回の投薬を可能にし、経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１用量当たり、１日当たり及び／又は１日のうちの覚醒時間当たりの患者の精神的安定を増加させる投薬レジメンを提供する。

【0019】

本発明はまた、６～１２時間毎、すなわち１日当たり２、３、又は４回の投薬を可能にし、経口即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１用量当たり、１日当たり及び／又は１日のうちの覚醒時間当たりの患者の知覚問題及び／又は幻覚を低減する投薬レジメンをさらに提供する。

【0020】

ある特定の実施形態において、本発明の投薬レジメンにおいて使用される制御放出剤形は、即時放出量のＬＤ及び調節又は制御放出量のＬＤを含む多粒子剤形である。ＬＤの調節又は制御放出量は、制御放出材料及び／又は粘膜付着性材料とともに混合、それらによりコーティング又はそれらにより層状化され、腸溶性材料、好ましくは腸溶性ポリマーで任意選択的にコーティングされ得るＬＤを含有するコアを含む、ビーズ、ペレット、顆粒又はミニ錠剤などの調節又は制御放出成分として存在し得る。

【0021】

本発明で使用される制御放出剤形は、ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤も含み得る。ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤は、即時放出形態、調節もしくは制御放出形態、又はその両方で存在し得る。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】絶食条件下、実施例８で試験した製剤の１日目のインビボレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図2】絶食条件下、実施例８で試験した製剤の１日目の用量正規化インビボレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図3】絶食条件下、実施例８で試験した製剤の１日目のインビボカルビドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図4】実施例８で試験した製剤の１５日目のインビボレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図5】実施例８で試験した製剤の１５日目のインビボカルビドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図6】実施例８で試験した製剤の１日目の平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアを示す図である。

【図7】実施例８で試験した製剤の処置別の１日目の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均ベースラインからの変化を示す。

【図8】実施例８で試験した製剤の処置別の１５日目の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均ベースラインからの変化を示す。

【図9】実施例９で試験した製剤のインビボレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図10】実施例９で試験した製剤のインビボカルビドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図11】実施例９で試験した製剤の治験責任医師の運動評価スコアの要約を示す。

【図12】実施例９で試験した製剤の平均投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアからの平均変化を示す図である。

【図13】実施例９で試験した製剤のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの４、７、又は１３ポイントの改善の最小二乗平均時間を示す図である。

【図14】実施例９で試験した製剤の処置別の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均ベースラインからの変化を示す。

【図15】実施例１０で試験した製剤Ａ及びＥのインビボレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図16】実施例１０で試験した製剤Ａ及びＥのインビボカルビドパ血漿プロファイルを示す図である。

【図17】実施例１１に記載のベースラインから試験終了までの「良好オン」時間の改善を示す図である。

【図18】実施例１１に記載の試験における訪問７での用量あたりの「良好オン」時間の改善を示す。

【図19】実施例１１に記載のベースラインから試験終了までの「オフ」時間の低減を示す図である。

【図20】実施例１２に記載の投与における平均ＬＤ血漿濃度を示す。

【図21】実施例１２に記載の投与における平均ＣＤ血漿濃度を示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

発明の詳細な説明
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0024】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「製剤（ａ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」への言及は、複数の製剤を含む。

【0025】

本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、例えば温度、時間、量、濃度など、範囲を含む数値指定の前に使用される場合、（＋）又は（－）１０％、５％又は１％変動し得る近似値を示す。

【0026】

本明細書で使用される場合、「即時放出」という用語は、患者もしくは対象への投与後３０分以内、２５分以内、２０分以内、１５分以内に、又は５００～９００ｍｌの水性媒体を使用して米国薬局方のＩ型もしくはＩＩ型溶解装置で試験した場合に、ＬＤ及び／又はＣＤなどの特定量の活性成分を放出する剤形又は組成物を指す。即時放出ＬＤ剤形の代表的な例は、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐｅ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．により販売されている、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認及び市販の錠剤製品、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ「ＡＢ」級ジェネリック、例えば、Ａｃｔａｖｉｓ Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ，ＬＬＣ、Ａｐｏｔｅｘ Ｉｎｃ．、Ｍａｙｎｅ Ｐｈａｒｍａ ＬＬＣ、Ｍｙｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｓｃｉｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．又はＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．により販売されているＦＤＡ承認錠剤である。
本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、文脈によって決定付けられない限り、又は具体的に述べられない限り、その最も広い従来の解釈で使用される。より具体的には、成分は、要素、構成部分、単一成分又は成分の混合物であり得る。例えば、即時放出成分は、薬物自体などの単一成分を含んでもよく、又は「即時放出成分」が投与直後に薬物を放出することを条件として、薬物と１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせであってもよい。

【0027】

標的患者集団
本発明は、すべてのＰＤ患者に有用である。本発明はまた、特定の標的患者集団において有用である。

【0028】

第１の標的患者集団は、（ａ）現在、５００ｍｇ以下の合計１日用量のＬＤで治療されているＰＤ患者を含み、５００ｍｇ以下の合計１日用量は、２４時間にわたってＬＤの３回、４回又はそれ以上の分割用量で投与される。いくつかの態様において、第１の標的患者集団におけるＰＤ患者には、約１００ｍｇのＬＤ及び２５ｍｇのＣＤを含む即時放出型経口錠剤などの即時放出型経口ＬＤ組成物が１日に３回、４回又は５回投与されている。別の実施形態では、第１の標的患者集団のＰＤ患者は、５００ｍｇ以下の総１日ＬＤ用量のための即時放出型経口ＬＤ組成物と制御放出型経口ＬＤ組成物との組み合わせを投与されている。さらに別の実施形態では、第１の標的患者集団のＰＤ患者は、新たに診断されたＰＤ患者及び／又はＬＤによる治療を開始していないＰＤ患者である。

【0029】

第２の標的患者集団は、運動変動を有するＬＤ経験ＰＤ患者を含む。第２の標的患者集団のサブセットは、少なくとも４、５、６、７、８年間又はそれ以上にわたってＬＤ療法を受けており、ＬＤ療法、特に即時放出型経口ＬＤ療法を受けている間に運動合併症又は運動変動を経験しているＰＤ患者を含む。第２の標的患者集団のこのサブセットは、進行ＰＤ患者と呼ばれ得る。

【0030】

第３の標的患者集団は、特に明記しない限り、第１及び第２の標的患者集団の患者ならびに進行ＰＤを有する患者を含むすべてのＰＤ患者を含む。

【0031】

投薬レジメン
本発明は、上述の第１の標的患者集団へのＬＤの１日２回の経口投薬を可能にし、それによって患者のＰＤ症状を制御する。より具体的には、１日２回の投薬は、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態では、患者の合計「オフ」時間を１日当たり５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満に短縮する。１日２回の投薬は、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、１用量当たり、１日当たり及び／又は覚醒時間中の患者の合計「オフ」時間を、１用量当たり、１日当たり及び／又は２４時間の期間内の覚醒時間中５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満に短縮する。１日２回の投薬は、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態では、患者の合計「オン」時間を、１２時間の投薬間隔の間に（すなわち１用量当たり）５時間超、６時間超、７時間超、８時間超、９時間超、１０時間超又は１１時間超に増加させる。１日２回の投薬は、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、患者の合計「良好オン」時間を、１２時間の投薬時間間隔の間に（１用量当たり）５時間超、６時間超、７時間超、８時間超、９時間超、１０時間超又は１１時間超に増加させる。ＰＤ患者に関する「オフ」、「オン」及び「Ｇｏｏｄ Ｏｎ」時間という用語は、ＰＤ患者の治療の当業者に周知の用語であり、概要は以下の実施例８に提供される。

【0032】

第１の標的患者集団は、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇのＬＤ、好ましくは約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、最も好ましくは約４００ｍｇ～約６００ｍｇのＬＤの合計１日用量を服用するか、又は投与される。この総１日ＬＤ用量は、約１２時間毎に投与される２つの等しい又は等しくない用量に分割され得、ここで、１２時間毎に服用又は投与される用量は、１２時間毎に約２００ｍｇのＬＤ～約５００ｍｇのＬＤ、好ましくは約２００ｍｇ～約４５０ｍｇのＬＤ、最も好ましくは約２００ｍｇのＬＤ～約４００ｍｇのＬＤである。ＬＤは、以下により詳細に記載されるように、経口制御放出剤形、好ましくは即時放出ＬＤ成分及び制御放出ＬＤ成分を含む多粒子剤形の形態でＰＤ患者によって服用されるか、又はＰＤ患者に投与される。

【0033】

ある特定の実施形態では、第１の標的患者集団によって１２時間毎に服用又は投与されるＬＤ用量は、約１４０ｍｇのＬＤ、２１０ｍｇのＬＤ、２８０ｍｇのＬＤ、３５０ｍｇのＬＤ、４１０ｍｇのＬＤ、又は４２０ｍｇのＬＤを含む。ある特定の実施形態では、１２時間毎に服用又は投与されるＬＤ用量は、（ｉ）約３５ｍｇのＣＤ及び約１４０ｍｇのＬＤ；（ｉｉ）約５２．５ｍｇのＣＤ及び約２１０ｍｇのＬＤ；（ｉｉｉ）約７０ｍｇのＣＤ及び約２８０ｍｇのＬＤ；ならびに（ｉｖ）８７．５ｍｇのＣＤ及び約３５０ｍｇのＬＤを含む１つ又は複数の錠剤又はカプセルを含む。錠剤又はカプセルは、全体が嚥下されてもよく、あるいは、錠剤は、破砕され、ヨーグルトもしくはアップルソースなどの食品上に振りかけられてもよく、又はカプセルの内容物は、ヨーグルトもしくはアップルソースなどの食品上に振りかけられ、食品が患者によって嚥下されてもよい。

【0034】

第１の標的患者集団に対する本発明の投薬レジメンのある特定の実施形態では、単回又は複数回投与に基づき、投与後０．２５～１時間以内、好ましくは０．２５～０．７５時間以内に、少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、３２５ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、３７５ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ又は４２５ｎｇ／ｍＬのＬＤ血漿レベルを提供すべきである。投与される剤形はまた、単回又は複数回投薬に基づいて、投与後０．２５～１時間以内、好ましくは０．２５～０．７５時間以内に、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ又は１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ血漿レベルを提供すべきであり、ＣＤ血漿レベルを投薬後１時間～投与後７又は８時間まで７５ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、１１０ｎｇ／ｍＬ、１２０ｎｇ／ｍＬ、１２５ｎｇ／ｍＬ、１３０ｎｇ／ｍＬ、１３５ｎｇ／ｍＬ、１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ超に維持すべきである。

【0035】

第１の標的患者集団に対する本発明の投与レジメンのある特定の実施形態では、投薬後７～８時間で少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、２７５ｎｇ／ｍＬ、２８５ｎｇ／ｍＬ、２９０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３１０ｎｇ／ｍＬ、３２０ｎｇ／ｍＬ又は３３０ｎｇ／ｍＬの定常状態最小ＬＤ血漿レベルを提供すべきである。本発明の投薬レジメンはまた、投薬後７～８時間で少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ又は７５ｎｇ／ｍＬの定常状態最小ＣＤ血漿レベルを得るべきである。

【0036】

本発明の投薬レジメンにより、第１の標的患者集団のＰＤ患者は、制御放出剤形の投与なしの患者の症状と比較して、又は即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、投薬後及び次の投薬前に改善された治療上の利益を経験することが可能になる。改善される治療上の利益は、以下であり得る。
（ｉ）適格な臨床医によって決定される患者の運動状態の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｉ）患者のＰＤ日誌によって決定される患者の運動状態の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｉｉ）Ｋｉｎｅｓｉａ ３６０センサによって測定した被験者の振戦、ジスキネジア及び／又は運動性の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｖ）運動障害学会の統一パーキンソン病評価尺度（「ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ」）スコアの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０点以上の低減；
（ｖ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの患者の合計「オン」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｖｉ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの患者の合計「良好オン」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｖｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オン」時間の増加；
（ｖｉｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「良好オン」時間の増加；
（ｉｘ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの患者の合計「オフ」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；
（ｘ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オフ」時間の減少；
（ｘｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、患者の変化に関する患者全般印象（「ＰＧＩ－Ｃ」）スコア、変化に関する臨床全般印象（「ＣＧＩ－Ｃ」）スコア及び／又は３９項目パーキンソン病質問票（「ＰＤＱ－３９」）スコアにおける少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｘｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たりの運動変動の平均回数の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；
（ｘｉｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たりの知覚問題及び／又は幻覚の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；あるいは
（ｘｉｖ）前述の任意の組み合わせ。

【0037】

ある特定の実施形態では、改善される治療上の利益は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善を含む。

【0038】

運動状態、ＰＤ日誌、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＣＧＩＣ及びＰＤＱ－３９のより詳細な説明は、本明細書における後述の実施例８、９及び１１において提供される。

【0039】

本発明はまた、第２又は第３の標的患者集団においてＰＤ又は原発性パーキンソニズムを有する対象を治療するための投薬レジメンを提供する。投薬レジメンは、そのような治療を必要とする患者に、ＰＤ又は原発性パーキンソニズムの症状を治療するための有効量のＬＤを少なくとも６～９時間、好ましくは７～８時間提供するために、本明細書に記載されるような制御放出剤形を経口投与することを含む。

【0040】

本発明のある特定の実施形態では、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、ＰＤ又は原発性パーキンソニズムの症状を治療するための有効量のＬＤを提供するために、本明細書に記載される制御放出剤形を２４時間の期間（すなわち１日）で６、７又は８時間毎に対象に経口投与することを含む。投与される制御放出剤形は、単回又は複数回投与に基づき、投与後０．２５～１時間以内、好ましくは０．２５～０．７５時間以内に、少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、３２５ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、３７５ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ又は４２５ｎｇ／ｍＬのＬＤ血漿レベルを提供すべきである。投与される制御放出剤形はまた、単回又は複数回投薬に基づいて、投与後０．２５～１時間以内、好ましくは０．２５～０．７５時間以内に、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ又は１００ｎｇ／ｍＬのＣＤ血漿レベルを提供すべきであり、ＣＤ血漿レベルを投薬後１時間～投与後７又は８時間まで７５ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、１１０ｎｇ／ｍＬ、１２０ｎｇ／ｍＬ、１２５ｎｇ／ｍＬ、１３０ｎｇ／ｍＬ、１３５ｎｇ／ｍＬ、１４０ｎｇ／ｍＬ、１４５ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ超に維持すべきである。

【0041】

本発明のある特定の実施形態では、第２又は第３の標的患者集団のための投薬レジメンは、本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間にわたって対照に経口投与して、投薬の６～９時間後、好ましくは約７～約８時間後及び次の投薬の前に少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、２７５ｎｇ／ｍＬ、２８５ｎｇ／ｍＬ、２９０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３１０ｎｇ／ｍＬ、３２０ｎｇ／ｍＬ、又は３３０ｎｇ／ｍＬの定常状態最小ＬＤ血漿レベルを得ることを含む。制御放出剤形はまた、投薬の６～９時間後、好ましくは約７～約８時間後及び次の投薬の前に少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ又は７５ｎｇ／ｍＬの定常状態最小ＣＤ血漿レベルを得るために、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間にわたって６～９時間、好ましくは約７～約８時間毎に投与されるべきである。

【0042】

第１、第２及び第３の標的患者集団への本発明の投薬レジメンは、制御放出剤形の投与の少なくとも１つが就寝前又は就寝時に３０分、１５分、１０分、５分以内に行われ、就寝時投与の６、７又は８時間後、及び第１の標的患者集団において就寝時投与の約７、８、９、１０、１１又は１２時間後までに覚醒すると治療上の利益を提供するように、本明細書に記載の制御放出剤形を経口投与するステップをさらに含み得る。この就寝時治療方法のある特定の実施形態では、本明細書に記載の制御放出剤形を少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間、２４時間で６、７、８、９、１０、１１又は１２時間毎に投薬した後、覚醒ＬＤ血漿レベル、すなわち次の投薬前のＬＤ血漿レベルは、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、２７５ｎｇ／ｍＬ、２８５ｎｇ／ｍＬ、２９０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３１０ｎｇ／ｍＬ、３２０ｎｇ／ｍＬ、又は３３０ｎｇ／ｍＬであるべきであり、覚醒ＣＤ血漿レベルは、少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、又は７５ｎｇ／ｍＬであるべきである。

【0043】

本発明の投薬レジメンにより、第２及び第３の標的患者集団は、本明細書に記載の制御放出形態の投与なしの患者の症状と比較して、又は即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、投薬の６、７又は８時間後及び次の投薬前に改善された治療利益を経験することが可能になる。改善される治療上の利益は、以下であり得る。
（ｉ）適格な臨床医によって決定される患者の運動状態の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｉ）患者のＰＤ日誌によって決定される患者の運動状態の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｉｉ）Ｋｉｎｅｓｉａ ３６０センサによって測定した被験者の振戦、ジスキネジア及び／又は運動性の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善又は増加；
（ｉｖ）ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０点以上の低減；
（ｖ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの対照の合計「オン」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｖｉ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの患者の合計「良好オン」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｖｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オン」時間の増加；
（ｖｉｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「良好オン」時間の増加；
（ｉｘ）１日当たり又は覚醒時間当たりの同等の合計即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たり又は覚醒時間当たりの患者の合計「オフ」時間の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；
（ｘ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オフ」時間の減少；
（ｘｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、患者のＰＧＩ－Ｃスコア、ＣＧＩ－Ｃスコア及び／又はＰＤＱ－３９スコアの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の増加；
（ｘｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たりの運動変動の平均回数の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；
（ｘｉｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１日当たりの知覚問題及び／又は幻覚の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の減少；あるいは
（ｘｉｖ）前述の任意の組み合わせ。

【0044】

ある特定の実施形態では、改善される治療上の利益は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の改善を含む。

【0045】

本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に患者に経口投与することを含む、第２及び第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、２４時間の期間中の患者の合計「オフ」時間を、２４時間の期間中５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満に低減する。本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に対象に経口投与することを含む、第２及び第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、覚醒時間中の患者の合計「オフ」時間を、２４時間のうちの覚醒時間中５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満に低減する。

【0046】

本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に対象に経口投与することを含む、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態では、患者の合計「オン」時間を、投薬時間間隔中に５時間超、６時間超、７時間超、又は８時間に増加させる。本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に対象に経口投与することを含む、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、患者の合計「良好オン」時間を、投薬時間間隔中に５時間超、６時間超、７時間超、又は８時間に増加させる。

【0047】

本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に患者に経口投与することを含む、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態では、即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量の同等の経口投与と比較して、患者の１用量当たり、１日当たり及び／又は一日当たりの覚醒時間中の合計「オン」時間を、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上増加させる。この実施形態のある特定の態様では、制御放出剤形は、１日に４回又は５回投与される即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１日に３回投与される。

【0048】

本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に患者に経口投与することを含む、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量の同等の経口投与と比較して、患者の１用量当たり、１日当たり及び／又は一日当たりの覚醒時間中の合計「良好オン」時間を、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上増加させる。この実施形態のある特定の態様では、制御放出剤形は、１日に４回又は５回投与される即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１日に３回投与される。

【0049】

本明細書に記載の制御放出剤形を６～９時間毎、好ましくは約７～８時間毎に患者に経口投与することを含む、第２又は第３の標的患者集団に対する投薬レジメンは、患者の運動変動症状を制御又は管理し、ある特定の実施形態ではまた、即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量の同等の経口投与と比較して、患者の１用量当たり、１日当たり及び／又は一日当たりの覚醒時間中の合計「オフ」時間を、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上減少させる。この実施形態のある特定の態様では、制御放出剤形は、１日に４回又は５回投与される即時放出型ＣＤ－ＬＤ用量と比較して、１日に３回投与される。

【0050】

ある特定の実施形態では、第１、第２及び／又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療上の利益は、覚醒時間中の合計「オフ」時間の実質的な低減を含み得、これは２４時間の期間で約１２～約１６時間の範囲であり得る。本明細書で使用される場合、覚醒時間中の合計「オフ」時間の実質的な低減は、即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、覚醒時間中の合計「オフ」時間、２４時間の期間中の約１２～１８、１３～１７又は１４～１６時間の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％又は５０％の減少を意味し得る。

【0051】

ある特定の実施形態では、第１、第２及び／又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療上の利益は、１８０分以下、１６０分以下、１４０分以下、１２０分以下、１００分以下、９０分以下、７５分以下、６０分以下、５０分以下、４５分以下、４０分以下、３５分以下、３０分以下、２５分以下、２０分以下、１５分以下、１０分以下、５分以下又は０分の投薬間隔中の合計「オフ」時間を含み得る。第１の標的群のＰＤ患者では、投薬間隔は約１２時間毎である。第２及び第３の標的群のＰＤ患者では、投薬間隔は６～１２時間、好ましくは７～９時間、最も好ましくは約８時間であり得る。

【0052】

ある特定の実施形態では、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療上の利益は、覚醒時間中の「オン」及び「良好オン」時間の実質的な増加を含み得、これは２４時間の期間で約１２～約１８時間又は約１４～約１６時間の範囲であり得る。本明細書で使用される場合、覚醒時間中の合計「オン」及び「良好オン」時間の実質的な増加は、即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、覚醒時間中の合計「オン」又は「良好オン」時間（すなわち２４時間の期間中の約１２～１８、１３～１７又は１４～１６時間）の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％又は５０％の増加を意味し得る。

【0053】

ある特定の実施形態では、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療上の利益は、覚醒時間中の「オン」及び「良好オン」時間の実質的な増加を含み得、これは、即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量の同等の経口投与と比較して、投薬時間間隔の間（すなわち１用量毎）に約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の範囲であり得る。

【0054】

ある特定の実施形態では、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療上の利益は、覚醒時間中の「オフ」時間の実質的な減少を含み得、これは、即時放出ＣＤ－ＬＤ用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量の同等の経口投与と比較して、投薬時間間隔の間（すなわち１用量毎）に約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の範囲であり得る。

【0055】

ある特定の実施形態において、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療的利益は、本明細書に記載の制御放出剤形が、（ｉ）摂食条件下で投与され、絶食条件下での投与と比較される場合；（ｉｉ）摂食条件下で投与され、本明細書に記載の制御放出剤形の成分がヨーグルト又は果実調製物、ピューレもしくはコンポートなどの食物物質上に振りかけられ、振りかけられた組成物が投与される絶食条件下での投与と比較される場合；（ｉｉｉ）絶食条件下で投与され、本明細書に記載の制御放出剤形の成分がヨーグルト又は果実調製物、ピューレもしくはコンポートなどの食物物質上に振りかけられ、振りかけられた組成物が投与される絶食条件下での投与と比較される場合；あるいは（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）の組み合わせの場合の、類似の又は改善されたＬＤ薬物動態学パラメータを含み得る。類似又は改善されたＬＤ薬物動態パラメータには、Ｃ_max及びＡＵＣが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される類似のＬＤ薬物動態パラメータは、摂食又は振りかけ条件下での投与から得られた標的パラメータ値の幾何平均比が、絶食条件下での投与から得られた標的パラメータ値の８０～１２０以内であることを意味する。改善されたＬＤ薬物動態値は、摂食条件下又は振りかけ条件下での投与から得られた標的パラメータ値が、絶食条件下での投与から得られた標的パラメータ値と比較してより高い又はより大きい値を示すことを意味する。例えば、第１、第２又は第３の標的患者集団中のＰＤ患者は、食物とともに本明細書中に記載の制御放出剤形を服用し得、ＬＤ Ｃ_max及び／又はＬＤ ＡＵＣ値は、同量の制御放出剤形が絶食条件下、好ましくは少なくとも１０時間の絶食後、より好ましくは一晩の絶食後に投与された場合に得られるＬＤ Ｃ_max及び／又はＬＤ ＡＵＣ値よりも少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％もしくは２５％又はそれ以上であろう。

【0056】

ある特定の実施形態において、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者が経験する改善された治療的利益は、本明細書に記載の制御放出剤形が、（ｉ）摂食条件下で投与され、絶食条件下での投与と比較される場合；（ｉｉ）摂食条件下で投与され、本明細書に記載の制御放出剤形の成分がヨーグルト又は果実調製物、ピューレもしくはコンポートなどの食物物質上に振りかけられ、振りかけられた組成物が投与される絶食条件下での投与と比較される場合；（ｉｉｉ）絶食条件下で投与され、本明細書に記載の制御放出剤形の成分がヨーグルト又は果実調製物、ピューレもしくはコンポートなどの食物物質上に振りかけられ、振りかけられた組成物が投与される絶食条件下での投与と比較される場合；あるいは（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）の組み合わせの場合の、６時間未満の最大ＬＤ及び／又はＣＤ血漿濃度（Ｔ_max）までの時間の変化を含み得る。例えば、第１、第２又は第３の標的患者集団のＰＤ患者は、食物とともに本明細書に記載の制御放出剤形を服用し、絶食条件下、好ましくは少なくとも１０時間の絶食後、より好ましくは一晩の絶食後に制御放出剤形に同量を投与した後に得られたＴ_maxと比較した場合、５時間未満、４．５時間未満、４．０時間未満、３．５時間未満、３．０時間未満、２．５時間未満、２．０時間未満、１．５時間未満、１．０時間未満又は０．５時間未満のＬＤ Ｔ_max及び／又はＣＤ Ｔ_maxの変化を示し得る。

【0057】

剤形
本発明の投薬レジメンにおいて有用な剤形は、ＬＤの制御放出経口固体製剤であり、長期間にわたって比較的安定なＬＤ血漿又は血清濃度プロファイルを提供し、対象の消化管における活性薬剤の吸収を増強する。

【0058】

剤形は、少なくとも２つの成分：（ｉ）ＬＤの即時放出を提供する第１の成分又は即時放出成分；及び（ｉｉ）ＬＤの制御放出又は持続放出を提供する第２の成分又は制御放出成分を含み得る。ある特定の実施形態では、第２の成分又は制御放出成分は、粘膜付着性材料、好ましくは粘膜付着性ポリマーと混合、それでコーティング又は層状化され、腸溶性材料、好ましくは腸溶性ポリマーで外部コーティングされたＬＤを含有するコアを含む。第２の成分又は制御放出成分はまた、ＬＤの制御放出に寄与する速度制御材料を含有してもよい。速度制御材料は、制御放出成分の一部であってもよい。例えば、速度制御材料は、薬物含有コアに適用され、粘膜付着性材料を含有するコーティングもしくは層への下塗りとしての速度制御ポリマーであってもよく、又は、速度制御材料は、ＬＤと混合されて、制御放出成分の制御放出マトリックスもしくは制御放出コアを形成してもよい。第２の放出成分又は制御放出成分は、持続的な吸収を提供するために不可欠であり、それにより、長期的で安定した治療適用範囲を提供する。

【0059】

本発明において有用な経口剤形は、ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤も含み得る。ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤は、第１のもしくは即時放出型ＬＤ成分、第２のもしくは制御放出型ＬＤ成分、又は第１のもしくは即時放出型ＬＤ成分と第２のもしくは制御放出型ＬＤ成分との両方に存在し得る。ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤はまた、第１のもしくは即時放出ＬＤ成分及び／又は第２のもしくは制御放出ＬＤ成分とは別個の異なる成分中に存在し得る。より具体的には、本発明の制御放出持続吸収経口剤形の一実施形態は、（ｉ）ＬＤを含む第１の又は即時放出成分；及び（ｉｉ）ＬＤを含む第２の又は制御放出成分を含み得る。別の実施形態は、（ｉ）ＬＤ及びＣＤを含む第１の又は即時放出成分；ならびに（ｉｉ）ＬＤを含む第２の又は制御放出成分を含み得る。さらなる実施形態は、（ｉ）ＬＤを含む第１の又は即時放出成分；ならびに（ｉｉ）ＬＤ及びＣＤを含む第２の又は制御放出成分を含み得る。さらなる実施形態は、（ｉ）ＬＤ及びＣＤを含む第１の又は即時放出成分；ならびに（ｉｉ）ＬＤ及びＣＤを含む第２の又は制御放出成分を含み得る。別の実施形態は、（ｉ）ＬＤを含む第１のもしくは即時放出成分；及び（ｉｉ）ＬＤを含む第２のもしくは制御放出成分、（ｉｉｉ）ＣＤを含む第３のもしくは即時放出成分；ならびに／又は（ｉｖ）ＣＤを含む第４のもしくは制御放出成分を含み得る。

【0060】

第１、第２、第３及び／又は第４の成分は、別個の異なる成分であってもよく、又はより大きな組み合わされた成分の異なる部分もしくは領域を形成するように組み合わされてもよい。例えば、第１の又は即時放出成分は、ＬＤ及び／又はＣＤと、任意選択で１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む粉末又は顆粒を含み得、粉末又は顆粒は、第２の又は制御放出成分とは別個の異なる組成物であるが、両方とも患者への投与のためにカプセルに組み込まれてもよい。あるいは、第１の又は即時放出成分は、ＬＤ及び／又はＣＤと、任意選択で１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含むコーティング又は層を含み得、コーティング又は層は、第２の又は制御放出成分に適用されるか、又はその一部である。この代替的な実施形態では、第１の又は即時放出成分は、第２の又は制御放出成分と組み合わされて、より大きな組み合わされた成分の別個の部分又は成分を形成する。第１の又は即時放出成分が患者への剤形の投与後にＬＤ及び／又はＣＤなどの薬物の即時放出を可能にし、第２の又は制御放出成分が本明細書に記載の制御放出及び／又は粘膜付着特性を有する限り、最終剤形中の第２の又は制御放出成分に対する第１の又は即時放出成分の位置、構造及び／又は配置は重要ではないことが、当業者には理解されよう。

【0061】

いくつかの実施形態では、制御放出成分は、粘膜付着性材料と同じであっても異なっていてもよい速度制御材料を含む。速度制御材料及び／又は粘膜付着性材料は、制御放出成分からの活性薬剤又は薬物の放出を遅速化又は延長させ、それにより、薬物、好ましくはＬＤ及び任意選択でＣＤの放出及び吸収をさらに延長させる。制御放出成分は、４～１０時間、好ましくは５～８時間の期間にわたってＬＤ又はＣＤなどの薬物を放出すべきである。

【0062】

即時放出成分は、ＬＤ及びＣＤなどの薬物の迅速な放出をもたらし、それによってＬＤ及びＣＤなどの薬物の迅速な吸収をもたらすべきである。迅速な吸収は、高速「オン」を必要とするＰＤ患者にとって重要である。結果として、本発明において有用な制御放出剤形は、迅速に、好ましくは治療レベルまで上昇し、長期間持続するＬＤ血漿レベルを提供することができる。

【0063】

ある特定の実施形態では、即時放出ＬＤの量は、経口剤形中のＬＤの総量に基づいて約１０％～約４０％、好ましくは約１５％～３５％、最も好ましくは約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％又は３０％の範囲であるべきである。

【0064】

ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤は、ＬＤの脱炭酸を阻害し、それによってＬＤバイオアベイラビリティを増加させるためにＬＤ製剤が提供されることが多い。本発明で有用な制御放出剤形では、デカルボキシラーゼ阻害剤は、即時放出成分、制御放出成分、即時放出成分と制御放出成分の両方、又は前述のように別個の即時放出成分及び／又は制御放出成分に含まれ得る。好ましくは、デカルボキシラーゼ阻害剤はＣＤであり、ＬＤを含む即時放出成分又はＬＤとは別個の即時放出成分などの即時放出形態でのみ含まれる。代替的な実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤、好ましくはＣＤは、前述の即時放出形態と、ＬＤを含む制御放出成分又はＬＤを含まない別個の制御放出成分などの制御放出形態の両方に含まれる。様々な実施形態において、即時放出型デカルボキシラーゼ阻害剤、好ましくはＣＤの量は、経口剤形中のデカルボキシラーゼ阻害剤の総量に基づいて約７５％～約１００％、好ましくは約８０％～１００％、最も好ましくは約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の範囲であるべきである。

【0065】

本発明の一実施形態では、経口剤形は、（１）ＬＤを含む１つ又は複数の制御放出成分、及び（２）ＬＤを含む１つ又は複数の即時放出成分を含む。１つ又は複数の制御放出成分は、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ペレット、顆粒又はそれらの組み合わせとして製剤化され得る。制御放出成分は、粘膜付着性材料又はポリマーを含む層でコーティングされ、腸溶性材料又はポリマーを含む外層でさらにコーティングされたＬＤを含有するコアを含み得る。ある特定の実施形態では、制御放出成分の薬物含有コアは、速度制御材料を含み、これは、薬物と混合されて制御放出マトリックスコアを形成してもよく、薬物含有コア上にコーティングされて粘膜付着性材料を含むコーティングもしくは層の下に下塗りを形成してもよく、粘膜付着性材料もしくはポリマーを含むコーティングもしくは層に組み込まれてもよく、又はこれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、制御放出材料及び粘膜付着性材料は、ＬＤと一緒に混合されて、制御放出／粘膜付着性コアを形成し得る。

【0066】

即時放出成分は、制御放出成分とは別個の、又はその一部である粉末、コーティング、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ペレット、顆粒又はそれらの組み合わせとして製剤化され得る。ある特定の実施形態では、即時放出成分は、制御放出成分とは別個の粉末、錠剤、ミニ錠剤、ペレット、ビーズ又は顆粒の形態である。代替の実施形態では、即時放出成分はまた、制御放出成分の１つ又は複数の上に即時放出コーティング又は層として適用されてもよい。ある特定の実施形態では、即時放出成分は、制御放出成分の腸溶コーティングに適用されるか、又はこれを取り囲んでもよい。

【0067】

本発明の別の実施形態では、経口剤形は、（１）ＬＤを含む１つ又は複数の制御放出成分、及び（２）ＬＤを含む１つ又は複数の即時放出成分、及び（３）デカルボキシラーゼ阻害剤成分、好ましくはＣＤ成分を含む。デカルボキシラーゼ阻害剤成分は、粉末、コーティング、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ペレット、顆粒又はそれらの組み合わせとして製剤化され得る。デカルボキシラーゼ成分は、即時放出形態、制御放出形態、又は即時放出及び制御放出形態であってもよい。デカルボキシラーゼ阻害剤は、（１）ＬＤを含む制御放出成分の１つもしくは複数、及び／又は（２）ＬＤを含む即時放出成分の１つもしくは複数と共製剤化されてもよい。代替として、デカルボキシラーゼ阻害剤は、ＬＤを含む１つもしくは複数の制御放出成分、及び／又はＬＤを含む１つもしくは複数の即時放出成分とは別個に製剤化されてもよい。

【0068】

制御放出成分は、ＬＤ及びＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤の両方を含有する薬物含有コアを含んでもよく、又はＬＤは、デカルボキシラーゼ阻害剤を含有するものとは別個の制御放出成分であってもよい。本発明の一実施形態では、制御放出成分は、ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤を含まない又は実質的に含まないＬＤ含有コアを含む。この実施形態では、実質的に含まないとは、剤形中のデカルボキシラーゼ阻害剤の総量の１５％以下、好ましくは１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下が制御放出成分中にあることを意味する。この実施形態の即時放出成分は、ＬＤとデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせを含み得る。ＬＤはまた、デカルボキシラーゼ阻害剤とは別個の即時放出成分中にあってもよい。

【0069】

本発明の好ましい実施形態では、経口剤形は、（１）ＬＤを含む１つ又は複数の制御放出成分、ならびに（２）ＬＤ及びＣＤを含む１つ又は複数の即時放出成分を含む。この実施形態では、制御放出成分は、速度制御材料又はポリマーを含む第１の層、粘膜付着性材料又はポリマーを含む第２の層、及び腸溶性材料又はポリマーを含む外側又は第３の層でコーティングされた薬物含有コアを含み得る。コア、第１、第２及び／もしくは第３の層を分離するために、又は第３の層を上塗りするために、化粧品コーティング又は非機能性コーティング、例えば水溶性シールコーティングなどの追加のコーティング又は層を追加することもできる。これらの化粧用又は非機能性コーティングはまた、即時放出成分を制御放出成分から分離するため、及び即時放出成分を制御放出成分に塗布又は接着するために使用され得る。本明細書で使用される場合、非機能性又は化粧品コーティングは、最も外側のコーティングとして非機能性又は化粧品コーティングを有する組成物が、ｐＨ１～７の水性媒体５００～９００ｍｌを有するタイプＩ又はＩＩのいずれかのＵＳＰ溶解装置に入れられた場合、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分又は５分以内に溶解するべきである。

【0070】

本発明の実践によれば、本発明の成分は、製薬技術分野において周知のように、湿式造粒、流動床造粒／コーティング、又は押出／球形化を含むがこれらに限定されないブレンド、混合、造粒及び／又はコーティングプロセスなどの当技術分野で一般的に使用される任意の方法によって得ることができる。組成物はまた、圧縮及び／又はスラッギングなどの他の従来の製剤化技術を用いて形成されてもよい。ＬＤ及びＣＤなどの薬物に加えて、制御放出成分及び／又は即時放出成分は、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤（湿潤剤と呼ばれることもある）、ｐＨ調整剤、酸化防止剤又はこれらの混合物などの従来の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有し得る。

【0071】

本発明の一実施形態では、制御放出及び/又は即時放出成分は、好ましくは硬質ゼラチンカプセルに封入された多粒子である。多粒子は、容易な摂取のために食品又は液体に直接振りかけることができる形態であってもよい。

【0072】

ＣＤ及びＬＤなどの活性剤を組み合わせ、薬物含有コア全体に分散させることができる。別の実施形態では、活性剤は、薬物含有コアの中心に存在するか、又は糖球、微結晶セルロース球、ガラス球、プラスチック球もしくはそれらの組み合わせなどの不活性コア上に層状化／コーティングされてもよい。

【0073】

本発明の一実施形態では、経口剤形は、ＣＤ及びＬＤなどの薬物を異なる速度で放出する２つ以上の制御放出成分を含み得る。この実施形態では、経口剤形は、速度制御材料を含む第１のコーティング、粘膜付着性材料を含む第２のコーティング、及び／又は腸溶性材料を含む第３のコーティングの種類、数、厚さ及び／又は組成が異なる少なくとも２つの制御放出成分を含有する。

【0074】

本発明で使用される粘膜付着性材料は、均質な粘膜付着性材料、すなわち、単一種類の粘膜付着性材料もしくはポリマーであり得るか、又は複数の種類の粘膜付着性材料及び／もしくはポリマーを含み得る。粘膜付着性材料又はポリマーは、親水性、疎水性、カチオン性、アニオン性及び／又は生体適合性であるなどのある特定の特性を有することができ、粘膜表面に付着するための複数の水素結合基、疎水性表面、正に帯電した基及び／又は負に帯電した基を含むことができ、したがって制御放出成分を吸収部位で保持、延長又は遅速化させることができ、それによって所望の吸収部位で制御放出成分からのＬＤの放出を可能にし、それによってバイオアベイラビリティを高めることができる。さらに、粘膜付着性材料又はポリマーは、天然、合成又は生物源由来であり得る。さらにまた、粘膜付着性材料又はポリマーは、単一のポリマー又は２種以上の異なるポリマーの組み合わせで構成されてもよい。一実施形態では、ポリマーは、１０，０００ダルトン～１，０００，０００ダルトン、より好ましくは２０，０００ダルトン～２００，０００ダルトンのサイズの範囲であり得る。

【0075】

粘膜付着性ポリマーの例には、アミノメタクリレートコポリマーなどの塩基性メタクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。メタクリレートコポリマーの好ましい例は、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー、又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（ポリ（ブチルメタクリレート－コ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－コ－メチルメタクリレート）１：２：１；ＣＡＳ番号：２４９３８－１６－７；Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００は、２：１：１の比のジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートをベースとしたカチオン性コポリマーである。

【0076】

粘膜付着性材料又はポリマーの他の例としては、グリセリド、ステロイド性界面活性剤、ポリカルボフィル（ＣＡＳ番号９００３－９７－８；Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ－１；Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐ．）、カルボマー、セルロース、キトサン、ジエチルアミノデキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ポリガラクトサミン、ポリリジン、ポリオミチン、プロラミン、ポリイミン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）及びアルギネート又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0077】

粘膜付着性材料又はポリマーは、制御放出成分の質量の約１～７５％、好ましくは制御放出成分の質量の約２～７０％、最も好ましくは制御放出成分の質量の約３～５０％を構成し得る。好ましくは、粘膜付着性材料又はポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００単独であるか、又は少なくとも１種のさらなる粘膜付着性材料との組み合わせである。上記の粘膜付着性材料又はポリマーの質量百分率は、０．８から１．２ｍｍの間のビーズサイズを有する多粒子に基づく。ビーズサイズが０．８ｍｍ～１．２ｍｍより大きい又は小さい場合、当業者は、上記の質量百分率がそれに応じて調整されるべきであることを理解するであろう。

【0078】

代替として、粘膜付着性材料又はポリマーは、ヒトの胃腸管に存在するｐＨで正のイオン電荷を形成することができる材料である。正電荷は、粘膜付着性材料が腸壁の負電荷と相互作用することを可能にし、それによって制御放出成分の胃腸通過時間を遅速化又は遅延させ得ると考えられる。

【0079】

腸溶コーティング材料又はポリマーは、当技術分野で公知である。一般に、腸溶性コーティングポリマーは、胃の低ｐＨ環境において経口固体剤形からの薬物放出を防止し、それによって剤形が小腸に到達するまで薬物放出を遅延させるように設計される。したがって、本発明の制御放出成分は、ｐＨ１．０で活性薬剤の最小放出を伴うインビトロ放出プロファイルを有する。本発明の制御放出製剤において、第２、第３又は外側腸溶コーティング層は、制御放出成分の凝集を防止する上でさらなる利点を提供すると考えられる。すなわち、腸溶コート層は、制御放出粘膜付着性成分が胃の低ｐＨ環境で互いに粘着するのを防止する。

【0080】

好ましい腸溶性材料は、シェラック（アロイリット酸のエステル）、ゼイン、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸－コ－エチルメタクリレート）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリ（酢酸フタル酸ビニル）（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい腸溶性ポリマーは、ｐＨ５．５以上のｐＨで放出する。例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５が挙げられる。腸溶性ポリマーは、制御放出成分の質量の約１～４０％、好ましくは約１．５～３０％、最も好ましくは約１．５～２５％を構成し得る。上記の腸溶コーティングポリマーのパーセンテージは、０．８～１．２ｍｍの多粒子ビーズサイズに基づく。ビーズサイズがより小さい、又はより大きい場合、当業者は、上記の質量百分率がそれに応じて調整されるべきであることを理解するであろう。

【0081】

第２、第３又は外側腸溶コーティングは、５．０超のｐＨ、５．５以上のｐＨ、６．０以上のｐＨ又は６．５以上のｐＨで溶解するように設計されるべきである。ある特定の実施形態では、第２、第３又は外側腸溶コーティングは、５．０～６．４の範囲内、好ましくは５．０～６．０の範囲のｐＨで溶解するように設計されるべきである。

【0082】

腸溶コーティングポリマーは、メタクリル酸コポリマー又は複数の種類のメタクリル酸コポリマーを含み得る。メタクリルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５（ポリ（メタクリル酸－コ－エチルアクリレート）１：１；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５（ポリ（メタクリル酸－コ－エチルアクリレート）１：１；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００（ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １２，５（ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート））；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００（ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１：２；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １２，５（ポリ（メタクリル酸－コ－メチルメタクリレート）１及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ（ポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸）７：３：１；又はそれらの組み合わせのいずれかを含み得る。

【0083】

本発明の好ましい実施形態では、制御放出成分は、薬物含有コア上の第１の速度制御コーティング（すなわち、シールコーティングあり又はなしで薬物含有コアに塗布されるか、又はそれを取り囲む）と、速度制御コーティングに塗布されるか又はそれを取り囲む粘膜付着性材料を含む第２のコーティング（シールコーティングあり又はなし）と、第２のコーティングに塗布されるか、又はそれを取り囲む腸溶性材料を含む第３のコーティング（シールコーティングあり又はなし）とを含む。第１の速度制御コーティングは、エチルセルロース、酢酸セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、又はそれらの混合物などの制御放出材料又はポリマーを含み得る。好ましくは、制御放出材料は中性ｐＨで水に溶解しない。使用され得るさらなる制御放出材料又はポリマーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，００２，７７６号に記載されている。ある特定の実施形態では、制御放出材料又はポリマーは、酢酸セルロース、エチルセルロース又はそれらの混合物である。第１の又は速度制御コーティングは、コアからの薬物の放出速度を調整するための細孔形成剤又は流動促進剤をさらに含んでもよい。好ましくは、細孔形成剤又は流動促進剤は、塩、すなわちＮａＣｌ、ＫＣｌ、糖、すなわちラクトース、スクロース、マンニトール、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの組み合わせなどの水溶性材料である。細孔形成剤又は流動促進剤が水溶性ポリマーである場合、それは１００，０００未満、好ましくは５０，０００未満などの低分子量を有するべきであり、及び／又は急速に水に溶解すべきであり、すなわち、水溶性ポリマーの２重量％が２５℃で１５分以内、好ましくは１０分以内、最も好ましくは５分以内に１００ｍｌの水に溶解すべきである。

【0084】

制御放出成分はまた、上記の制御放出材料に加えて、又はその代わりに、疎水性制御放出材料を含んでもよい。使用され得る疎水性材料の例としては、蜜蝋、白蝋、乳化ワックス、水素化植物油、水素化ヒマシ油、微結晶ワックス、セチルアルコール、ステアリルアルコール、遊離ワックス酸、例えばステアリン酸、ワックス酸のエステル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセロール、カルナウバワックス、パームワックス、キャンデリラワックス、亜炭蝋、オゾケライト、セレシンワックス、ラルダセイン（ｌａｒｄａｃｅｉｎｅ）、チャイナワックス及びそれらの混合物が挙げられる。本発明において有用な他の可能な制御放出賦形剤としては、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９２３，９８４号に記載されている、２５～３１個の炭素原子を有する飽和炭化水素、２５～３１個の炭素原子を有する飽和アルコール、２５～３１個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸、前記アルコール及びモノカルボン酸から得られるエステルが挙げられる。

【0085】

代替の実施形態では、制御放出成分は、前述の制御放出材料及び／又は疎水性材料であり得る制御放出材料と薬物、すなわちＣＤ及び／又はＬＤとの混合物を含むマトリックスコアを含む。マトリックスコアは、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤（湿潤剤と呼ばれることもある）、ｐＨ調整剤、酸化防止剤又はこれらの混合物などの１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有し得る。この実施形態では、マトリックスコアは、粘膜付着性コーティング及び外側腸溶コーティングでコーティングされる前に、速度制御コーティング又はポリマーでさらにコーティングされてもよい。

【0086】

別の代替の実施形態では、制御放出成分は、粘膜付着性コーティングに、前述の制御放出材料及び／又は疎水性材料であり得る制御放出材料を組み込んでもよい。粘膜付着性材料はまた、制御放出材料として機能し得るか、又は制御放出成分からの薬物の制御放出に寄与し得る。

【0087】

制御放出材料は、制御放出成分の質量の約１～３５％、好ましくは約２～３０％、最も好ましくは約３～２５％を構成し得る。

【0088】

本発明で使用される粘膜付着性コーティング又は層及び腸溶コーティング又は層は、粘膜付着性材料及び腸溶性材料に加えて、可塑剤、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、界面活性剤（湿潤剤と呼ばれることもある）、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、又は前述のものの混合物などの１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。

【0089】

いくつかの一般的に知られている可塑剤としては、アジペート、アゼレート、エンゾエート、シトレート、ステアレート、イソエブケート、セバケート、トリエチルシトレート、トリ－ｎ－ブチルシトレート、アセチルトリ－ｎ－ブチルシトレート、クエン酸エステル、及びＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓにより出版されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（１９６９）に記載されているものが挙げられる。好ましい可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ブドウ種子油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート及びそれらの組み合わせである。特定の可塑剤に応じて、制御放出、粘膜付着性及び／又は腸溶コーティングの総重量に基づいて、可塑剤の約０％～約２５％、好ましくは約２％～約１５％の量を使用することができる。

【0090】

医薬製剤に有用な潤滑剤は、当技術分野で公知である。適切な潤滑剤の例としては、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、Ｓｔｅａｒ－Ｏ－Ｗｅｔ（登録商標）、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸の塩、脂肪酸の金属塩、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ、グリセリドエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸スクロース、糖エステル、脂肪酸エステル、タルク、水和ケイ酸マグネシウム、ＰＥＧ４０００、ホウ酸、Ｃａｒｂｏｗａｘ（ＰＥＧ）４０００／６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ワックス、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

本発明の組成物に使用され得る充填剤の例としては、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。充填剤は、制御放出成分の質量の約１～５０％、好ましくは約２～４５％、最も好ましくは約５～４０％を構成し得る。同様に、充填剤は、即時放出成分の質量の約１～５０％、好ましくは約２～４５％、最も好ましくは約５～４０％を構成し得る。

【0092】

本発明の組成物に使用され得る結合剤の例としては、アカシア、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、トラガカント、ゼイン、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリレート、メチルセルロース、ゼラチン及びエチルセルロース、又はそれらの混合物から選択される。特に好ましい結合剤としては、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン及びそれらの混合物などの水溶性結合剤が挙げられる。結合剤は、制御放出成分の質量の約０．１～１５％、好ましくは約０．２～１０％、最も好ましくは約０．５～５％を構成し得る。結合剤は、即時放出成分の質量の約０．１～１５％、好ましくは約０．２～１０％、最も好ましくは約０．５～５％を構成し得る。

【0093】

本発明の組成物に使用され得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、粉末セルロース、キトサン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。崩壊剤は、即時放出成分の質量の約０．１～１５％、好ましくは約０．２～１０％、最も好ましくは約０．５～５％を構成し得る。

【0094】

本発明の組成物に使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク又はそれらの混合物が挙げられる。

【0095】

１種又は複数種の界面活性剤も本発明の組成物に使用することができる。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性界面活性剤の例には、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリグリコール化グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルアリールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、又はこれらの混合物が含まれる。可能な非イオン性界面活性剤のさらなるリストは、参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２９^th ｅｄ．の１２４３～１２４９頁に見出すことができる。

【0096】

ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、脂肪アルコール酸又はアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレート、アルキルポリグリコシド、それらの混合物などを含み得る。ある特定の非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標））、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ４０（登録商標））、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ６０（登録商標））及びポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））などのポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体が挙げられる。

【0097】

ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤はまた、ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ノノキシノール、ポロキサマー、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、チロキサポール、及び前述の混合物を含み得る。

【0098】

任意の様々なイオン性界面活性剤も、本発明の組成物に組み込むことができる。適切なイオン性界面活性剤としては、カルボキシレート、例えば石鹸、アシルラクチレート、アミノ酸のアシルアミド、硫酸のエステル、例えばアルキルサルフェート及びエトキシル化アルキルサルフェート、スルホネート、例えばアルキルベンゼンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート及びスルホスクシネート、ホスフェート、第四級アンモニウム塩、及びエトキシル化アミンが挙げられるが、これらに限定さらない。好ましいイオン性界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0099】

界面活性剤は、制御放出成分又は即時放出成分の質量の約０．１～１５％、好ましくは約０．２～１０％、最も好ましくは約０．５～５％を構成し得る。

【0100】

本発明の組成物に使用され得るｐＨ調整剤の例としては、最終組成物に至る中間組成物のｐＨを調整し、また最終組成物の薬物環境のｐＨを所望の又は最適なｐＨ範囲に調整するために存在し得る薬学的に許容される酸又は塩基が挙げられる。使用され得る薬学的に許容され得る酸の代表的な例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る薬学的に許容され得る塩基の代表的な例としては、アンモニア、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は酸、好ましくは有機酸であり、制御放出成分の質量の約０．５～２０％、好ましくは約０．７５～１５％、最も好ましくは約１～１０％を構成する。代替として、ｐＨ調整剤は酸、好ましくは有機酸であり、約１：４～約４：１、好ましくは約１：３～約３：１、最も好ましくは約１：２～約２：１の酸対レボドパのモル比で制御放出成分中に存在する。本発明のある特定の実施形態、即時放出成分、制御放出成分及び／又は最終経口剤形は、ｐＨ調整酸、好ましくはｐＨ調整有機酸、最も好ましくはｐＨ調整カルボン酸、例えば酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、プロピオン酸、酒石酸、及びそれらの混合物を含まないか、又は実質的に含まない。

【0101】

本発明の組成物に使用され得る酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重硫酸カリウム、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化ナトリウム、トコフェロール、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0102】

本発明の一実施形態では、ＣＤ及びＬＤは、本発明の剤形中に約１：１～約１：１０、好ましくは約１：３～約１：５、最も好ましくは約１：４の重量比で存在する。ある特定の実施形態は、ＣＤ及びＬＤを約１：４の比で含み、ＣＤのすべて又は実質的にすべてが即時放出成分中にある。

【0103】

ＬＤ～ＣＤの有用な量の例としては、（ａ）約１４０ｍｇのＬＤ及び約３５ｍｇのＣＤ；（ｂ）約２１０ｍｇのＬＤ及び約５２．５ｍｇのＣＤ；（ｃ）約２８０ｍｇのＬＤ及び約７０ｍｇのＣＤ；ならびに（ｄ）約３５０ｍｇのＬＤ及び約８７．５ｍｇのＣＤが挙げられる。上記の値は、無水ＣＤの重量に基づく。ＣＤの一水和物形態が使用される場合、量はわずかに高くなる。例えば、３５ｍｇの無水ＣＤは、３７．７９ｍｇのＣＤ一水和物と等価であり、同様に、７０ｍｇの無水ＣＤは、７５．５８ｍｇのＣＤ一水和物と等価である。

【0104】

本発明の一実施形態では、即時放出成分は、制御放出成分未満を構成し得る。例えば、制御放出成分中のＬＤに対する即時放出成分中のＬＤの比は、０．１５から０．４９の範囲内とすることができる。例えば、制御放出成分：即時放出成分中のＬＤの重量比は、少なくとも約２：１、最も好ましくは３：１である。好ましくは、即時放出成分中のＬＤの量は、剤形の投与後一時間以内、好ましくは投与後４５分以内、最も好ましくは投与後約３０分以内にＬＤの治療用量を提供すべきである。

【0105】

上記のように、ＣＤなどのデカルボキシラーゼ阻害剤を含むある特定の実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤の全部又は実質的に全部が即時放出成分中にあるべきである。即時放出成分中の即時放出型デカルボキシラーゼ阻害剤、好ましくはＣＤの量は、経口剤形中のデカルボキシラーゼ阻害剤の総量に基づいて約７５％～約１００％、好ましくは約８０％～１００％、最も好ましくは約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９又は１００％の範囲であるべきである。

【0106】

本発明の一実施形態では、制御放出成分は、１２、１４、又は１６メッシュを通過するが、１８、２０、又は２５メッシュのふるい上に保持され得るサイズを有する１つ又は複数のビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒を含む。さらに、ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒は、１４メッシュを通過するが、１８又は２５メッシュのふるい上に保持され得るサイズを有し得る。ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、１２、１４又は１６メッシュを通過するが、１８、２０又は２５メッシュのふるい上に保持され得るサイズを有する複数のビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒を含む。

【0107】

制御放出成分は、ｐＨ１．０でのＬＤの最小放出及び中性付近、例えばｐＨ７又はその付近でのＬＤの持続放出を示すインビトロ溶解プロファイルを有する。例えば、最小放出は、模擬胃液（ｐＨ１．０、酵素なし）中、７５ｒｐｍの撹拌速度で２時間、米国薬局方（ＵＳＰ）Ｉ溶解法を使用して、２０％未満、好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のＬＤの放出を伴い得る。さらに、持続放出は、７５ｒｐｍの撹拌速度でＵＳＰＩ溶解法を使用した模擬胃液（ｐＨ１．０、酵素なし）中での最初の２時間後に模擬腸液（ｐＨ７．０、酵素なし）に変更すると、ｐＨ７又はその付近で少なくとも４時間を超えて、さらに８時間まで放出することを含み得る。さらに、本明細書で使用される場合、ｐＨ７又はその付近には、ｐＨ６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５もしくは７．６、又はそれらの近似値のｐＨが含まれる。

【0108】

本発明において有用な経口制御放出剤形は、１つ以上の即時放出成分及び１つ以上の制御放出成分を含むべきであり、ヒト患者への投与後、即時放出成分は、剤形の投与後１時間以内、好ましくは投与後４５分以内、最も好ましくは投与後約３０分以内にＬＤの治療用量を提供すべきである。この治療レベルを得るために、制御放出成分は、ＵＳＰタイプＩ又はＩＩ装置を使用して３７℃、７５ｒｐｍの回転速度及び９００ｍｌのｐＨ６．８～７．４の間、好ましくはｐＨ７の水性媒体で試験した場合、以下のインビトロ放出プロファイルを示すべきである。

【0109】

【数1】

【0110】

上記の表中のＬＤ放出量は、制御放出成分中に存在するＬＤの総量に基づく。ある特定の実施形態では、制御放出成分はまた、ＵＳＰタイプＩ又はＩＩ装置を使用して３７℃、７５ｒｐｍの回転速度及び９００ｍｌのｐＨ１の水性媒体で２時間試験した場合、２５％未満、好ましくは２０％未満、最も好ましくは１５％未満のＬＤを放出すべきである。
ある特定の実施形態では、本発明で有用な経口制御放出剤形は、（ｉ）ＬＤ及びＣＤを含む１つ又は複数の即時放出成分と、（ｉｉ）１つ又は複数の制御放出成分、すなわち（ａ）ＬＤ、任意選択でＣＤ及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むコア、（ｂ）粘膜付着性材料を含むコアを取り囲む層又はコーティング、ならびに（ｃ）粘膜付着性コーティング（ｂ）を取り囲む腸溶性材料を含む外側コーティングを含むビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤、又は顆粒などの制御放出粒子とを含む。この実施形態はまた、コア内に制御放出材料、又はコアを取り囲む制御放出材料を含むコーティング、及びコーティングの下に粘膜付着性材料を含み、ならびに前述のように化粧用及び／又は非機能性シールコーティングを含み得る。本発明の剤形のこの実施形態が、約１～約７．５のｐＨを有する５００～９００ｍＬの水性媒体とともにＵＳＰタイプＩ又はタイプＩＩ装置を使用して試験される場合、ＣＤの約７５％～１００％が３０分以内に放出され、好ましくはＣＤの約８５％～１００％が３０分以内に放出され、最も好ましくはＣＤの約９０％～１００％が３０分以内に放出される。さらに、剤形のこの実施形態が、ＵＳＰタイプＩ又はタイプＩＩ装置及び約１～約４．０のｐＨを有する５００～９００ｍＬの水性媒体を使用して試験される場合、ＬＤの約１５％～４５％が３０分以内に放出され、好ましくはＬＤの約２０％～４０％が３０分以内に放出され、最も好ましくはＬＤの約２５％～３５％が３０分以内に放出される。剤形のこの実施形態が、ＵＳＰタイプＩ装置を使用して、３７℃±０．５℃で、７５ｒｐｍの回転速度及び５００～９００ｍｌの模擬胃液で２時間、その後ｐＨ６．８リン酸緩衝液で試験された場合、以下のＬＤインビトロプロファイルが示される。

【0111】

【数2】

【0112】

さらなる実施形態では、本発明は、ａ）前述の１つ又は複数の即時放出成分、ｂ）前述の１つ又は複数の制御放出成分、及びｃ）１又は複数の腸溶コーティングされた成分を含む。腸溶コーティングされた成分は、ＬＤもしくはＬＤのエステルもしくはその塩及び／又はデカルボキシラーゼ阻害剤を含むコアと、前述の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と、腸溶コーティングとを含む。腸溶コーティングされた成分は、ＵＳＰタイプＩ又はタイプＩＩ装置を使用して３７℃、回転速度７５ｒｐｍ及びｐＨ６．８～７．４、好ましくはｐＨ７の水性媒体９００ｍｌで試験した場合、９０分以内、好ましくは６０分以内、最も好ましくは４５分以内に１００％のＬＤ及び／又はデカルボキシラーゼ阻害剤を放出する。腸溶コーティングされた成分はまた、ＵＳＰタイプＩ又はＩＩ装置を使用して３７℃、７５ｒｐｍの回転速度及び９００ｍｌのｐＨ１の水性媒体で試験した場合、２５％未満、好ましくは２０％未満、最も好ましくは１５％未満のＬＤを放出すべきである。

【0113】

制御放出成分から放出されたＬＤは、対象への投与後約２時間以降に発生するピークを含むインビボＬＤ血漿プロファイル（例えば、平均インビボＬＤ血漿プロファイル）をもたらし得、ピーク濃度の最大値（Ｃ_max）の５０％超のＬＤ血漿濃度に対して少なくとも３時間の持続期間を提供する。別の実施形態では、血漿プロファイルにおいて、ピークは、対象への投与後約１時間半後に生じ、Ｃ_maxの５０％以上のＬＤ血漿濃度に対して少なくとも４時間の持続期間を示す。例として、プロファイルは絶食条件下で達成され得る。

【0114】

本発明の製剤が即時放出成分及び制御放出成分を含む場合、対象への本発明の剤形の経口投与後のインビボＬＤ血漿プロファイルは、経口剤形の投与時間；剤形の投与後約６時間又は７時間以内に生じるＣ_maxに対応するＬＤ血漿濃度；投与の一時間以内、より好ましくは３０分以内にＣ_maxの５０％に達する平均時間を含み得る。Ｃ_maxの５０％までの時間は１時間未満であり、Ｃ_maxの５０％は少なくとも５．０時間維持される。最大血漿濃度に達する剤形投与後の時間（Ｔ_max）は、３０分～７時間である。好ましくは、ＬＤ血漿レベルは、少なくとも５．５時間、より好ましくは少なくとも６．０時間、さらにより好ましくは少なくとも６．５時間、最も好ましくは少なくとも７．０時間、Ｃ_maxの５０％以上に維持される。

【0115】

本発明の製剤が即時放出成分及び制御放出成分を含む場合、対象への本発明の剤形の経口投与後のインビボＬＤ血漿プロファイルは、０．５～１．５、好ましくは約０．７～約１．３、より好ましくは約０．７～約１．２５の範囲であり得るＬＤ変動指数を含み得る。変動指数は、以下の式（Ｃ_max－Ｃ_min）／Ｃ_avgで決定され得、式中、Ｃ_maxは最大又はピークＬＤ濃度であり、Ｃ_minは最小ＬＤ濃度であり、Ｃ_avgは測定間隔全体にわたる平均ＬＤ濃度である。ある特定の実施形態において、変動指数は、定常状態において、又は本明細書中に記載される製剤による処置の約１０～約１５日後に決定され、好ましくは、最初の朝の投与から始まる期間中及び最初の朝の投与の６、７、８、９、１０、１１又は１２時間後に測定される。

【0116】

本明細書に列挙される薬物動態パラメータは、特に明記しない限り、健康な対象又はＰＤ患者に対する単回又は複数回用量研究によって得ることができることが当業者によって理解される。本明細書に列挙される薬物動態パラメータは、摂食又は絶食条件下で得ることができることも理解される。本明細書に列挙される薬物動態パラメータは、特に明記しない限り、少なくとも３人以上の対象又は患者を使用する単回又は複数回投与試験から得られた平均値であることがさらに理解される。

【0117】

本発明の即時放出成分と制御放出成分との組み合わせは、ほぼ注入様のプロファイルを提供する。ＬＤ Ｃ_max自体は臨床的に重要ではない。臨床的に重要なのは、ＬＤの治療レベルに達する時間（例えば５０％ Ｃ_maxのＬＤレベル）及び治療レベル以上（例えば５０％ Ｃ_max）に維持される時間である。治療的ＬＤレベルに達するまでの短い時間は、ＰＤ患者のより速い「オン」時間に関連するが、治療レベル以上の長期間は、所望の安定した「注入様」プロファイルを提供する。

【0118】

本発明の利点は、５時間を超える持続期間にわたって持続的なＬＤ血漿濃度を提供すること、及び５０％ Ｃ_max超のＬＤ血漿濃度の平均持続期間のパーセント変動係数（ＣＶ）が３５％未満、好ましくは３０％未満であるより一貫した持続期間を提供することである。

【0119】

本発明の好ましい組成物は、以下を含む。
ａ）ＬＤ及び／又はＣＤと、任意選択で前述の少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む１つ又は複数の即時放出成分と、ｂ）制御放出ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒を含む１つ又は複数の制御放出成分であって、ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒は、ＣＤを含まないか又は実質的に含まないＬＤのコアと、前述の少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤と、コアに適用される及び／又はコアを取り囲む粘膜付着性コーティング又は層と、粘膜付着性コーティング又は層を取り囲む腸溶性コーティングとを含み、制御放出ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒はまた制御放出材料を含む、１つ又は複数の制御放出成分とを含む、多粒子製剤。制御放出材料は、ｉ）制御放出マトリックスコアを形成するためにＬＤと混合されてもよく、ｉｉ）ＬＤ及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むコア上にコーティングもしくは層として塗布されてもよく、ｉｉｉ）粘膜付着性のコーティングもしくは層に組み込まれるもしくは混合されてもよく、又は、ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）の組み合わせであってもよい。前述の化粧品及び／又はシールコーティングは、この実施形態の即時放出及び制御放出成分にも使用することができる。

【0120】

代替の好ましい組成物は、以下を含む。
ａ）ＬＤ、ＣＤ及び任意選択で前述の少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む１つ又は複数の即時放出成分と、ｂ）ビーズ、ペレット、ミニ錠剤又は顆粒を含む、ＣＤを含まない、又は実質的に含まない１つ又は複数の制御放出成分であって、ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒が、ＣＤを含まないか又は実質的に含まないＬＤのコアと、前述の少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤と、コアに適用される及び／又はコアを取り囲む粘膜付着性コーティング又は層と、粘膜付着性コーティング又は層を取り囲む腸溶性コーティングとを含み、制御放出ビーズ、ペレット、錠剤、ミニ錠剤又は顆粒はまた、制御放出材料を含む、１つ又は複数の制御放出成分と、ｃ）ＬＤ及び／又はデカルボキシラーゼ阻害剤と、前述の少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含むコア、ならびにコアを取り囲む腸溶コーティングを含む複数の腸溶コーティングされたビーズ、ペレット、ミニ錠剤又は顆粒を含む腸溶コーティングされた成分とを含む、多粒子製剤。制御放出成分に使用され制御放出材料は、ｉ）制御放出マトリックスコアを形成するために、ＬＤ及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよく、ｉｉ）ＬＤ及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤のコア上にコーティングもしくは層として塗布されてもよく、ｉｉｉ）粘膜付着性のコーティングもしくは層に組み込まれるもしくは混合されてもよく、又は、ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）の組み合わせであってもよい。

【0121】

ある特定の実施形態では、本発明の投薬レジメンにおいて有用な剤形は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２９２，９３５号及び米国特許出願公開第２０２０／０００９０６２号（２０１９年９月１７日に出願された米国特許出願第１６／５７３，６３４号）に記載されている。

【実施例】

【0122】

実施例１
以下の組成を有する即時放出顆粒を調製した。

【数3】

【0123】

顆粒は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２９２，９３５号の実施例５、成分１の調製で上述したのと同様の手順を用いて混合して調製した。概して、ＣＤ、ＬＤ及びクロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機で混合し、ポビドンの５重量％水溶液で湿式造粒した。造粒後、湿潤顆粒を０．３７５インチスクリーンを備えたＣｏｍｉｌに通し、流動床で乾燥させた。乾燥した顆粒を、３０メッシュのスクリーンを備えたＦｉｔｚｍｉｌｌで粉砕し、次いでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

【0124】

実施例２
以下の組成を有する制御放出粒子（ビーズ）を調製した。

【数4】

【0125】

制御放出ビーズは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，２９２，９３５号の実施例５、成分ＩＩの調製に記載されているものと同様のプロセスによって調製した。概して、ＬＤ、微結晶セルロース、マンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムを高せん断造粒機で混合し、ポビドンの５重量％水溶液で湿式造粒した。造粒後、０．９ｍｍ孔サイズのスクリーンを備えた押出機を使用して湿潤顆粒を押し出し、押出物を収集し、３ｍｍクロスハッチディスクを備えたスフェロナイザーに装填した。湿潤球形化ビーズを流動床乾燥機で乾燥させた。乾燥したビーズを１６市場グレード（ＭＧ）及び２４ＭＧメッシュスクリーンでふるい分けし、１６ＭＧスクリーンを通過するが２４ＭＧスクリーン上に残っているビーズを収集した。

【0126】

流動床コーティング装置を使用して、収集したビーズを、酢酸セルロース、コポビドン、アセトン及びイソプロピルアルコールを含む溶液でコーティングした。標的コーティング溶液を塗布した後、制御放出コーティングビーズを流動床で乾燥させた。乾燥した制御放出ビーズを１４ＭＧ及び２４ＭＧメッシュスクリーンでふるい分けし、２４ＭＧスクリーン上に残っているビーズを収集した。収集した制御放出コーティングビーズを、流動床中のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、タルク、アセトン及びイソプロピルアルコールを含む粘膜付着性溶液でコーティングした。標的粘膜付着性コーティング溶液を制御放出コーティングビーズに塗布した後、粘膜付着性コーティングビーズを流動床で乾燥させた。乾燥した粘膜付着性コーティングビーズを、流動床中でＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、クエン酸トリエチル、アセトン及びイソプロピルアルコールを含む腸溶コーティング溶液でコーティングした。標的腸溶コーティング溶液を粘膜付着性コーティングビーズに塗布した後、腸溶コーティングビーズを流動床で乾燥させた。乾燥した腸溶コーティングビーズを１４ＭＧ及び２４ＭＧメッシュスクリーンでふるい分けし、２４ＭＧスクリーン上に残っているビーズを収集した。収集したビーズをタルクとブレンドした。

【0127】

実施例３
実施例１の即時放出成分及び実施例２の制御放出ビーズをブレンドして、６７．４９重量％の制御放出ビーズ及び３２．５１％の即時放出顆粒との混合物を作製した。混合物を、（ａ）１８０ｍｇのＬＤ及び４５ｍｇのＣＤ、ならびに（ｂ）２７０ｍｇのＬＤ及び６７．５ｍｇのＣＤを含有する硬質ゼラチンカプセルに充填した。ＣＤ重量は無水ＣＤに基づく。

【0128】

実施例４
実施例２の手順に従って、以下の組成を有する制御放出粒子（ビーズ）を調製した。

【数5】

【0129】

実施例５
実施例１の即時放出成分及び実施例４の制御放出ビーズをブレンドして、６８．１１重量％の制御放出ビーズ及び３１．８９％の即時放出顆粒との混合物を作製した。混合物を、（ａ）１８０ｍｇのＬＤ及び４５ｍｇのＣＤ、ならびに（ｂ）２７０ｍｇのＬＤ及び６７．５ｍｇのＣＤを含有する硬質ゼラチンカプセルに充填した。ＣＤ重量は無水ＣＤに基づく。

【0130】

実施例６
実施例２の手順に従って、以下の組成を有する制御放出粒子（ビーズ）を調製した。

【数6】

【0131】

実施例７
実施例１の即時放出成分及び実施例６の制御放出ビーズをブレンドして、６７．５重量％の制御放出ビーズ及び３２．５％の即時放出顆粒との混合物を作製した。混合物を、（ａ）１４０ｍｇのＬＤ及び３５ｍｇのＣＤ、（ｂ）２１０ｍｇのＬＤ及び５２．５ｍｇのＣＤ、（ｃ）２８０ｍｇのＬＤ及び７０ｍｇのＣＤ、ならびに（ｄ）３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５ｍｇのＣＤを含有する硬質ゼラチンカプセルに充填した。ＣＤ重量は無水ＣＤに基づく。これらの剤形は、即時放出成分中に全ＬＤ含有量の約２５％、制御放出成分中の全ＬＤ含有量の７５％及び即時放出成分中の全ＣＤ含有量の１００％を含有した。
本実施例で調製した２１０ｍｇのＬＤ及び５２．５ｍｇのＣＤ；２８０ｍｇのＬＤ及び７０ｍｇのＣＤ；ならびに３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５ｍｇのＣＤカプセルを、ＵＳＰタイプＩ装置を用いて、３７℃±０．５℃で、７５ｒｐｍの回転速度及び９００ｍｌの模擬胃液で２時間、その後ｐＨ６．８のリン酸緩衝液で試験した。本実施例で調製した１４０ｍｇのＬＤ及び３５ｍｇのＣＤカプセルを、ＵＳＰタイプＩ装置を用いて、３７℃±０．５℃で、７５ｒｐｍの回転速度及び９００ｍｌの模擬胃液で２時間、その後ｐＨ６．８のリン酸緩衝液で試験した。インビトロ溶解試験の結果は以下の通りであった。

【0132】

【数7】

【0133】

実施例８
進行ＰＤを有する２８人の対象に、実施例３に記載の剤形を、無作為化非盲検、評価者盲検、多施設、２処置、２期間複数回用量交差試験で投与した。対象を、実施例３の組成物（「ＩＰＸ２０３」）及び商品名ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）で市販されている即時放出型ＣＤ－ＬＤ（「ＩＲ ＣＤ－ＬＤ」）錠剤、又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック製品を受ける２つの投薬順序のうちの１つに無作為化した。対象は、処置期間の間に１週間（±２日間）のウォッシュアウト期間を設けて、１５日間処置を受けた。

【0134】

試験は、スクリーニング後の４回の臨床訪問からなっていた。各治療期間の１日目（訪問１及び３）ならびに各治療期間の１５日目（訪問２及び４）。投薬レジメンが訪問１の前に少なくとも４週間安定していた場合、対象は試験全体を通して非ＣＤ－ＬＤベースのＰＤ投薬を継続することができた。

【0135】

試験に適格であるためには、４０歳以上で特発性ＰＤと診断された対象は、ＣＤ－ＬＤの安定したレジメンを現在受けており、運動合併症を経験している必要があった。運動合併症は、運動緩慢及び硬直の期間を有する毎日の「ウェアリングオフ」エピソードを経験し、病歴によってほとんどの朝に覚醒すると「オフ」状態を経験する対象として定義した。

【0136】

スクリーニング後２週間以内に、訪問１の３日前のそれぞれにおいて、適格な対象は、ＰＤ及び投薬日誌に記入し、覚醒直後から就寝まで、より罹患した側にＫｉｎｅｓｉａ ３６０センサを装着した。対象は、訪問１及び３の前の夕方１０：００ＰＭまでにＣＤ－ＬＤの最後の用量を服用するように指示された。試験薬の最初の朝の用量は、各処置期間の訪問１及び３で試験部位に投与された。

【0137】

各処置期間の１日目（訪問１及び訪問３）に、対象は試験施設に到着し、単回用量の試験薬を受けた。ＩＲ ＣＤ－ＬＤを受けるために無作為化された対象は、通常の試験前の最初の朝のＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量の単回用量で開始した。ＩＰＸ２０３の組成物を受けるために無作為化された対象は、表１に提供された指針に従って、通常の試験究前の最初の朝のＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量に基づく単回用量で開始した。

【表1】

【0138】

診療所で１日目に、最初の試験薬物用量を服用した後、対象が投薬後３時間以上連続して「オフ」状態を経験した場合、又はそうでなければ治験責任医師の裁量により、対象はレスキュー薬を投与され得る。ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置中にレスキューを必要とする対象は、対象の投薬日誌に基づいて、自身の典型的な前処置レジメンに対応する用量のＩＲ ＣＤ－ＬＤを受けた。ＩＰＸ ２０３処置中のレスキューのために、対象は、表２に記載されるような朝の用量の後に典型的に受けるであろう用量のＩＰＸ２０３を受けることになっていた。

【表2】

【0139】

１日目の評価が完了した後、対象は退院し、以下のように初期レジメンに従って処方された試験薬を服用するよう勧められた。

【0140】

ＩＤ ＣＤ－ＬＤの初期投薬レジメンは、対象の安定な試験前レジメンと同じであった。彼らが単独で又はＩＲ ＣＤ－ＬＤと組み合わせて、制御放出（「ＣＲ」）ＣＤ－ＬＤの１日１回の就寝時用量を服用していた場合、ＣＲ ＣＤ－ＬＤ用量を中止し、１：１ミリグラム当量ＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量に置き換えた。就寝時用量は、対象の通常の夜間睡眠期間の１時間以内に服用されるＣＲ ＣＤ－ＬＤの用量と定義した。

【0141】

ＩＰＸ２０３の初期投薬レジメンは、表２に提供されたガイダンスに従っており、これは各個体の試験前のＩＲ ＣＤ－ＬＤの朝の用量及び毎日の投薬レジメンに基づいていた。ＩＰＸ２０３の投薬レジメンは、１日３回、およそ７～８時間毎であると推定された。

【0142】

各処置期間の１日目～９日目の間、治験責任医師は、必要に応じて各対象の試験薬を最適化された有効性、忍容性及び安全性に調整することができた。投薬レジメンは、各処置期間の最後の５日間（１０～１４日目）安定であることが必要であった。１５日目の診療所訪問時に、対象は、１０～１４日目に服用したものと同じ安定な薬物レジメンを受けた。

【0143】

薬物動態学及び有効性／薬力学を、各処置期間の１日目に投薬後８時間まで（訪問１及び３）、ならびに各処置期間の１５日目に１０時間まで（訪問２及び４）、投薬について盲検化された適格な臨床スタッフによって診療所で定期的に評価した。これらの評価は、対象が１日目にレスキュー用量を受けたか、又は確立された安定な投薬レジメンに従って１５日目に追加用量を受けたかどうかに関係なく行われた。さらに、対象は、ＰＤ及び投薬日誌に記入し、訪問１、２及び４の３日前のそれぞれの覚醒直後に、より罹患した側の足首及び手首にＫｉｎｅｓｉａ ３６０センサを使用した。

【0144】

主要なパラメータは、各処置期間の最後に収集された最後の３日間の対象ＰＤ日誌に基づく覚醒時間中の平均「オフ」時間パーセントであった。二次有効性パラメータは、ＰＤ日誌から収集された追加のデータ；Ｋｉｎｅｓｉａ ３６０センサから得られるジスキネジア、運動性及び振戦測定値；各処置期間の１５日目の投薬前に収集されたＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアを利用した。

【0145】

対象運動評価及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアを使用して、薬力学も評価した。各処置後のＣＤ及びＬＤ血漿濃度－時間プロファイルから、薬物動態パラメータを計算した。安全性は、報告された有害事象、併用薬、バイタルサイン、心電図（「ＥＣＧ」）、臨床検査、身体検査、コロンビア自殺重症度評価尺度（「Ｃ－ＳＳＲＳ」）及びバイタルサインを検討することによって評価した。

【0146】

組み入れ基準：
潜在的な対象が試験に登録されるためには、以下の全ての基準を満たす必要があった。
１．ＣＤ－ＬＤの安定レジメンで慢性的に処置されているが、運動合併症を経験している、４０歳以上で特発性ＰＤと診断された男性又は女性対象。特発性ＰＤは、英国パーキンソン病学会脳バンク診断基準によって定義される。対象のパーキンソニズムの二次的原因（例えば、血管、毒素又は薬剤誘発性、代謝性、又は感染症）は知られておらず、対象にはパーキンソニズム症状を伴う別の神経変性障害もない（例えば、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、多系統萎縮症）。
２．書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、試験に特有の手順を実施する前にＨＩＰＡＡの認可に署名する意思があること。
３．スクリーニング時の妊娠可能な女性対象における尿妊娠検査陰性。
４．乱用薬物のための尿スクリーニング及びアルコール呼気検査スクリーニング陰性。
５．Ｈｏｅｈｎ及びＹａｈｒステージ２、３又は４（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩに含まれる）。
６．試験を通して、及び試験完了から６週間後、医学的に許容される避妊方法を使用することに同意すること。
７．「オン」状態でのスクリーニングでモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア≧２４。
８．スクリーニング前４週間の間、対象は、運動緩慢及び硬直の期間を有する毎日の「ウェアリングオフ」エピソードを経験し、病歴によってほとんどの朝に覚醒すると「オフ」状態を経験する。
９．訪問１で、３日間のＰＤ日誌の検討により、以下が確認される：対象が有効な入力内容で日誌に適切に記入することができること；及び対象が、３日間にわたり覚醒時間の間に１日当たり平均少なくとも２．５時間の「オフ」時間を有し、各日に少なくとも１．５時間の「オフ」時間を有すること。１日を超えて日誌が返却されない場合、又は１つの２４時間の日誌日のうちの２時間（４つの３０分の期間）を超えて欠落している場合、日誌に適切に記入することができないことが示される。
１０．応答性ＣＤ－ＬＤ療法であり、現在、訪問１の前の少なくとも４週間、ＣＤ－ＬＤを用いて安定したレジメンで治療されており、
ａ．朝の用量には１００～２５０ｍｇ ＬＤのＩＲ ＣＤ－ＬＤが必要である
ｂ．少なくとも４００ｍｇ ＬＤのＩＲ ＣＤ－ＬＤの合計１日用量を必要とする
ｃ．ＩＤ ＣＤ－ＬＤ単独、又はＣＲ ＣＤ－ＬＤの１日１回の就寝時用量と組み合わせたＩＲ ＣＤ－ＬＤを含む、１８００ｍｇ ＬＤの最大合計１用量を服用する
ｄ．ＣＤ－ＬＤの１日４～９回の投薬頻度を有する
ｅ．典型的には、その日の最初の用量のＩＤ ＣＤ－ＬＤで「オン」応答を経験する
ｆ．病歴により、ＩＲ ＣＤ－ＬＤの最初の朝の用量の有効性が４時間未満持続し、典型的には次の用量の前にウェアリング「オフ」する；又は対象は、「オフ」を回避するために４時間前に２回目の用量のＰＤ薬物を服用する。
１１．訪問１の前の少なくとも４週間、１日１回の就寝時用量とは別にＣＲ ＣＤ－ＬＤの用量を使用していないこと。
１２．訪問１の前の過去４週間、いかなる用量のＲＹＴＡＲＹ（登録商標）（カルビドパ及びレボドパ）持続放出カプセルも使用していないこと。
１３．スクリーニング時に、「オフ」状態のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ合計スコアが以下の通りである。
ａ．少なくとも２０単位
ｂ．「オン」状態では少なくとも２５％又は１０単位大きい。
１４．スクリーニング時に、対象は、項目＃４．５の１又は２のスコアによって定義される予測可能な「オフ」期間、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＶ Ｂの運動変動の複雑性（運動変動）を有する。
１５．スクリーニング時のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＶ Ｂの項目＃４．３（「オフ」状態での使用時間）でスコア≧１である。
１６．ヘモグロビンレベルが、実験室の正常な基準範囲の下限を超えていなければならない。
１７．日誌の記入、ならびにすべての予定された試験訪問のアベイラビリティ、ならびにデータ及び血液試料採取時間を含む、プロトコルを遵守することができ、また遵守する意思があること。

【0147】

用量の選択
進行したＰＤを有する患者においてＩＰＸ２０３及びＩＲ ＣＤ－ＬＤを用いて得られた以前のＰＫデータに基づいて、ＩＰＸ２０３の初期用量を選択した。ＩＰＸ２０３用量は、対象の対応する用量のＩＲ ＣＤ－ＬＤと同等の（約２０％の）ピークＬＤ濃度を達成することを意図した。ＩＰＸ２０３からの約２７０～３６０ｍｇのＬＤ用量は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤからの１００ｍｇ ＬＤのピークＬＤ濃度と同等のピークＬＤ濃度を提供すると推定された。

【0148】

１日目のＩＰＸ２０３の推奨される最初の朝の用量は、対象の試験前のＩＲ ＣＤ－ＬＤの朝の用量に基づいた。１００ｍｇの単位用量のＩＤ ＣＤ－ＬＤが、上記の表１に記載のような３６０ｍｇの単位用量のＩＰＸ２０３に変換された。日中のＩＰＸ２０３のその後の用量は、上記の表２に記載のように、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ中のＬＤ １００ｍｇ単位用量をＩＰＸ２０３中のＬＤ ２７０ｍｇに用量比例的に変換した、午後及び夕方（正午から就寝時刻まで）の対象の最も頻繁な試験前のＬＤ用量に基づいた。この試験は、１００ｍｇ単位用量のＩＲ ＣＤ－ＬＤに対する代替変換として２７０ｍｇ及び３６０ｍｇのＩＰＸ２０３単位用量の評価を可能にした。推定されたＩＰＸ２０３投与レジメンは１日３回であり、およそ７～８時間毎に投薬された。

【0149】

初期ＩＲ ＣＤ－ＬＤ投薬レジメンは、対象の安定な試験前レジメン（単独で、又はＩＲ ＣＤ－ＬＤと組み合わせて、ＣＲ ＣＤ－ＬＤの１日１回の就寝時用量を服用していない限り、この場合、ＣＲ ＣＤ－ＬＤ用量を中止し、１：１ｍｇの等価ＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量に置き換えた）と同じであった。

【0150】

各処置期間の最初の９日間、治験責任医師は、最適な有効性、耐容性及び安全性のためにＩＰＸ２０３及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量レジメンを調整することができた。各処置期間の１０～１５日目の試験薬物レジメンは、用量調整なしで安定したままであった。

【0151】

予定された各診療所訪問時（各処置期間の１日目及び１５日目）に、対象は到着時で少なくとも８時間絶食しており、前日の夕方の１０ＰＭ以降（訪問１及び３）又は少なくとも５時間（訪問２及び４）試験薬を控えていた。コーヒー、茶、水及びジュースは、投薬の１時間前まで許可された。すべての試験薬物は、２４０ｍＬの室温水で投与された。対象には、破砕又は咀嚼なしで試験薬物をそのまま嚥下するように指示した。投薬のおよそ１時間後に、低タンパク質の朝食が試験サイトで提供された。少なくとも４時間後に昼食を提供し、夕食を提供することができた。朝の用量から±１時間以内以外では、軽食を許容した。

【0152】

診療所訪問の間の在宅投薬段階中の食事に制限はなかった。

【0153】

２つの処置期間を約１週間のウォッシュアウト期間によって分けた。

【0154】

以下の公称時間でＬＤ及びＣＤ血漿濃度を測定するために、直接静脈穿刺又はＩＶカテーテルによって血液試料（６ｍＬ）を採取した。
各処置期間の１日目：投薬前ならびに投与の０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、５．５、６、６．５、７、７．５及び８時間後。
各処置期間の１５日目：投薬前ならびに投与の０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８及び１０時間後。

【0155】

対象は、訪問１、２、及び４で診療所に戻る前に最後の３日間ＰＤ日誌に記入した。

【0156】

日誌の各入力は、以下の５つの状態のうちの１つとして、その後の３０分間にわたる対象の主な運動状態を示した：
・「オフ」
・ジスキネジアなしの「オン」
・問題のないジスキネジアを伴う「オン」
・問題のあるジスキネジアを伴う「オン」
・睡眠中。

【0157】

運動状態は以下のように定義された。
「オン」は、対象の薬物が運動性、緩慢さ及び剛直性に関して利益を提供しているときの状態として定義される。
「オフ」は、薬物が切れ、もはや運動性、緩慢さ、及び剛直性に関して利益を提供していない状態として定義される。

【0158】

ジスキネジアは、薬物の効果であり、「オン」時間中に起こる不随意の捻り、回転運動として定義される。

【0159】

問題のないジスキネジアは、機能を妨害せず、有意な不快感を引き起こさない。

【0160】

問題のあるジスキネジアは、機能を妨害し、有意な不快感を引き起こす。

【0161】

「良好オン」は、ジスキネジアを伴わない「オン」及び問題のないジスキネジアを伴う「オン」として定義される。

【0162】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスケールは、以下の４つのパートを含む：パートＩ（日常生活の非運動体験）；パートＩＩ（日常生活の運動経験）；パートＩＩＩ（リアルタイムの運動検査）及びパートＩＶ（運動合併症）。パートＩ、ＩＩ及びＩＶは、対象により記入され、ここ１週間のそれぞれの経験を記載した質問票である。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶをスクリーニング時（対象が「オン」状態にある間）及び各処置について１５日目の投薬前に行った。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩはまた、対象が「オフ」状態にある間、スクリーニング時にも行った。

【0163】

対象は、訪問１、２及び４のために戻る前の最後の３日間、最も罹患した側の手首及び足首にＫｉｎｅｓｉａ ３６０センサを装着した。対象は、シャワー、入浴又は水泳中を除いて、就寝するまで覚醒直後にＫｉｎｅｓｉａ ３６０センサを装着するように指示された。

【0164】

適格な処置盲検評価者（治験責任医師又は運動状態の評価の訓練を受けた臨床スタッフ）が、治験責任医師による対象の運動状態の評価を、投薬前１時間及び０．５時間、投薬直前、ならびに投薬後３０分毎に、１日目に８時間まで、及び１５日目に１０時間まで診療所訪問時に行った。対象の運動状態は、上記で特定された５つの状態のうちの１つとして報告され、「良好オン」として計算された。

【0165】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩを、１日目及び１５日目に、投薬前ならびに投薬後８時間（１日目）及び１０時間（１５日目）まで１時間毎に投与した。パートＩＩＩは、発話、表情、剛直性、指のタッピング、手の動き、回内－回外の手の動き、つま先のタッピング、脚のアジリティ、椅子からの立ち上がり、歩行、歩行のフリーズ、姿勢安定性、姿勢、全体的な動きの自発性、手の姿勢振戦、手の運動性振戦、安静時振戦振幅（四肢、唇／顎）、及び安静時振戦の一定性を含む１８の項目を含み、それぞれが５点の正常から重度の尺度で点数化され、ジスキネジアの影響に関する質問も含まれる。

【0166】

全ての薬物動態学的分析は、バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性研究のためのＦＤＡ ２００３ガイダンスに従って実施した。

【0167】

非コンパートメント法を使用して、ＬＤ及びＣＤについてＴ_max、Ｃ_max、ＡＵＣ_t、ＡＵＣ∞、ｋｅ及びｔ_1/2を推定した（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン６．４．０）。無限に外挿された０～２時間、２～８時間及び８時間の間の１日目のＬＤ曝露の程度を、それぞれＡＵＣ₀～₂、ＡＵＣ₂～₈及びＡＵＣ₈～∞を推定することによって評価した。１５日目の０～２時間と２～１０時間との間の部分ＡＵＣ（ＡＵＣ₀～₂及びＡＵＣ₂～₁₀）を推定した。さらに、血漿ＬＤ濃度がＣ_maxの５０％及び４３０ｎｇ／ｍＬに達するまでの時間、ならびにＣ_maxの５０％超及び４３０ｎｇ／ｍＬ超のＬＤ血漿濃度の持続期間を、隣接する時点の間の線形補間を使用して各処置について推定した。バイオアベイラビリティを、ＩＰＸ２０３及びＩＲ ＣＤ－ＬＤについての用量正規化ＡＵＣ∞値の算術平均比として計算した。正規化ＩＰＸ２０３データを２８０ｍｇのＬＤ及び７０ｍｇのＣＤに対して正規化して示し、正規化ＩＲ ＣＤ－ＬＤを１００ｍｇのＬＤ及び２５ｍｇのＣＤに対して正規化して示す。累積は、１日目のＡＵＣ_tauに対する１５日目のＡＵＣ_tauの比として計算し、１日目のｔａｕ（投薬間隔）は１５日目のｔａｕと同じ値を割り当てた。１５日目の薬物動態評価の１０時間にわたる変動指数を、（Ｃ_max－Ｃ_min）／Ｃ_avgとして計算した。

【0168】

ＩＰＸ２０３の生物学的同等性を、固定効果としての処置、期間及び順序ならびにランダム効果としての順序内対象を含む分散の混合効果分析を使用して、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ参照処置と比較して評価した。

【0169】

パーキンソン病の日誌データ（１２～１４日目）
この試験のための主要な有効性パラメータは、各処置期間の最後に収集された対象ＰＤ日誌に基づく覚醒時間中の平均「オフ」時間パーセントであった。対象が日誌データを記録した３日間（１２～１４日目）のそれぞれについて、「オフ」をチェックした３０分間隔の数を合計することによって合計「オフ」時間を計算した。パーセント「オフ」時間は、合計「オフ」時間を非睡眠の合計時間（すなわち覚醒時間）で割ったものとして計算した。各対象の平均パーセント「オフ」時間は、３日間のパーセント「オフ」時間の平均であった。固定効果としての処置、期間及び順序ならびにランダム効果としての順序内対象を含む混合効果ＡＮＯＶＡを使用して、処置間で主要評価項目を比較した。要約統計（平均、ＳＤ、中央値、最小、最大）を、ＬＳ平均差、ＳＤ、ｐ値及び９５％ＣＩとともに提示した。覚醒時間中の平均「オフ」時間の結果もまた、処置別に対象の数（％）とともにカテゴリ的に提示した。

【0170】

二次ＰＤパラメータの提示には、以下についての要約統計、カテゴリ提示、及びＡＮＯＶＡ処置比較（ＬＳは、差、ＳＤ、ｐ値及び９５％ＣＩＳを意味する）が含まれた。
・各運動状態の平均合計時間
・１６時間の覚醒時間に対して正規化された平均合計「オフ」時間及び「良好オン」時間（特定の状態の時間の覚醒時間に対する割合に１６を乗じたものとして計算）
・臨床的（運動）変動の平均数（「オン」から「オフ」又はその逆の変化として定義される）
・「良好オン」状態の平均持続期間及び任意の「オン」状態の平均持続期間。

【0171】

さらに、いくつかの二次パラメータの結果を処置別にカテゴリ的に要約し、フィッシャーの直接確率検定を使用して比較した：
・夜間睡眠からの覚醒時に「オン」又は「オフ」状態にある対象の割合
・ベースラインから少なくとも０．５、１、１．５、２、３、及び４時間「オフ」時間が低減した対象の割合。ベースライン「オフ」時間は、訪問１の３日前からの平均「オフ」時間であった。

【0172】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳのスクリーニングから投薬前への変化（パートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ）
平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩ＋ＩＩＩ及び合計スコアを、スクリーニング時（対象が「オン」状態にある間）及び各処置の１５日目の投薬前に要約した。対象が「オフ」状態にある間に、スクリーニング時に平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアも要約した。各ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ部分の１５日目の投薬前スコアを、処置、期間、固定効果としての順序、共変量としてのベースライン（スクリーニング）値、及びランダム効果としての順序内対象を用いた混合効果ＡＮＣＯＶＡを使用して処置別に比較した。

【0173】

個々のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＶの質問の結果も、同様のＡＮＣＯＶＡを使用して、要約統計（絶対値及びスクリーニングからの変化値）ならびに処置の比較とともに提示した。各絶対スコア又は変化スコアを有する対象の割合を示すカテゴリ表示も含まれる。

【0174】

Ｋｉｎｅｓｉａ ３６０センサデータ
Ｋｉｎｅｓｉａ ３６０センサデータ（振戦、ジスキネジア、及び運動性）を、要約統計を使用して処置別に要約し、処置、期間及び固定効果としての順序、ならびにランダム効果としての順序内対象での混合効果ＡＮＯＶＡを使用して処置間で比較した。以下のパラメータを報告した：
・振戦－合計装着時間、合計振戦時間、振戦時間の割合（合計装着時間の割合）、振戦を有する対象の数（％）；
・ジスキネジア－ジスキネジア時間、ジスキネジア時間の割合、ジスキネジアを有する対象の数（％）；
・移動性－パーセント安静時間、最近のアクティブ（非歩行）時間、パーセント歩行時間、パーセント合計アクティブ時間、歩行中のパーセント腕振り、装着時間ステップ、装着時間１時間当たりのステップ。

【0175】

治験責任医師による対象の運動状態の評価（１日目及び１５日目）
対象がレスキュー薬物を受けた場合、又は試験評価を中止した場合、１日目のその後のすべての運動状態評価には、分析のために「オフ」の値を割り当てた。

【0176】

治験責任医師による対象の運動状態の評価を１及び１５日目に要約し、以下について、要約統計、カテゴリ表示及びＡＮＯＶＡ処置比較（ＬＳは、差、ＳＤ、ｐ値及び９５％ＣＩＳを意味する）を行った。
・各運動状態の合計時間
・最初の「オン」（任意の「オン」状態）及び「良好オン」状態までの時間

【0177】

さらに、いくつかのパラメータの結果を処置別にカテゴリ的に要約し、フィッシャーの直接確率検定－時点による「オフ」又は「良好オン」状態の対象の割合を使用して比較した。

【0178】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ（運動検査）
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアを各時点で処置別に要約した（投薬前、１日目の投薬後１～８時間の間毎時間、及び１５日目の投薬後１～１０時間の間毎時間）。投薬後スコアを、処置、期間、固定効果としての順序、共変量としてのベースライン（投薬前１日目）値、及びランダム効果としての配列内対象の供分散の混合効果分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて処置別に比較した。１日目及び１５日目の投薬後平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアも要約し、同様のＡＮＣＯＶＡモデルを用いて処置別に比較した。投薬前スコアを、処置、期間及び固定効果としての順序ならびにランダム効果としての順序内対象を用いた混合効果ＡＮＯＶＡを使用して処置別に比較した。

【0179】

同様に、１日目及び１５日目のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの１日目の投薬前からの平均変化を、投薬後の時点の各時間毎及び全体（評価期間全体）で要約し、処置、期間及び固定効果としての順序、共変量としてのベースライン（１日目の投薬前）値、ならびにランダム効果としての順序内対象を用いたＡＮＣＯＶＡモデルを使用して処置別に比較した。

【0180】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスケールの運動緩慢性に関する質問（質問４～８及び１４）の結果を、各評価時点での１日目の投薬前からの平均変化及び投薬後平均として処置別にまとめた。質問４～８については、左側と右側の両方で評価を行い、左側スコア及び右側スコアを分析前に合計した。結果を全運動緩慢スコアとして、各質問について個別に要約した。これらのデータを、処置、期間、固定効果としての順序、共変量としてのベースライン（投薬前１日目）値、及びランダム効果としての配列内対象を用いた混合効果ＡＮＣＯＶＡを使用して処置別に比較した。

【0181】

１日目の投薬前スコアから少なくとも４、７及び１３単位のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善の平均持続期間を１日目及び１５日目に処置別に要約し、特定の効果持続期間を有する対象の割合のカテゴリ表示を提供した。効果持続期間を、処置、期間及び固定効果としての順序ならびにランダム効果としての順序内対象を用いた混合効果ＡＮＯＶＡを使用して処置別に比較した。

【0182】

効果持続期間を決定するために、２つの隣接する時点の間の中間点を使用した。例えば、対象が、投薬後１時間の評価で投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ評価から４単位の改善を有さなかったが、投薬後２時間の評価で改善を有し、３時間の評価で４単位の改善を失った場合、効果持続期間は、内挿された時間値を使用して時間とみなされた。

【0183】

試験に登録した対象の人口統計は以下の通りであった。

【数8】

【0184】

試験における対象のベースライン疾患特性及び治療歴は以下の通りである。

【数9】

【0185】

投薬頻度による１日ＬＤ用量の試験前の分布を以下の表に示す：

【数10】

【0186】

上記の表に示されるように、対象のほとんどは、１日当たり４回のＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量を受けており、合計１日ＬＤ用量範囲は４００ｍｇ～１２５０ｍｇ以上であった。ＬＤの最大合計１日用量は１５５０ｍｇであった。さらに、８名の対象は、就寝時に単回用量のＣＲ ＣＤ－ＬＤ ２００ｍｇを受けていた。

【0187】

１日目に、平均ＬＤ初回用量は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては１５９ｍｇ及びＩＰＸ２０３については５７３ｍｇであり、１日目の投薬前に、ＬＤ血漿濃度の中央値は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては４３ｎｇ／ｍＬ及びＩＰＸ２０３については４１ｎｇ／ｍＬであった。１日目の薬物動態値を以下の表に要約する。

【0188】

ＬＤの１日目の主要パラメータは以下の通りであった。

【数11】

【0189】

レスキュー処置前の１日目の平均レボドパ血漿濃度プロファイルを図１に示す。

【0190】

ＬＤの１日目の二次パラメータは以下の通りであった。

【数12】

【0191】

用量正規化ＬＤパラメータは以下の通りであった。

【数13】

【0192】

レスキュー処置前の１日目の平均用量正規化ＬＤ血漿濃度プロファイルを図２に示す。

【0193】

ＬＤ部分ＡＵＣ値は以下の通りであった。

【数14】

【0194】

ＣＤの１日目の主要パラメータは以下の通りであった。

【0195】

【数15】

【0196】

レスキュー処置前の１日目の平均ＣＤ血漿濃度プロファイルを図３に示す。

【0197】

ＣＤ用量正規化パラメータは以下の通りであった。

【数16】

【0198】

１５日目に、安定した投薬レジメンのクリニックで投与された平均（±ＳＤ）ＬＤは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては１５９±４６．１、ＩＰＸ２０３（最初の朝の用量）については５６０±２０６．２であり、最初の再投薬までの時間の中央値は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ及びＩＰＸ２０３についてそれぞれ４．０時間及び７．０時間であった。１５日目の投薬の前に、ＬＤ血漿濃度の中央値は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては３４ｎｇ／ｍＬであり、ＩＰＸ２０３については３２７ｎｇ／ｍＬであった。

【0199】

全１０時間の評価にわたる１５日目の各処置後の平均ＬＤ血漿プロファイルを図４に示す。

【0200】

１５日目の薬物動態値を以下の表に要約する。

【0201】

ＬＤの１５日目の主要パラメータは以下の通りであった。

【数17】

【0202】

ＬＤの１５日目の二次パラメータは以下の通りであった。

【数18】

【0203】

ＬＤの１５日目の用量正規化値は以下の通りであった。

【数19】

【0204】

ＬＤ蓄積、変動及び時間不変性パラメータは以下の通りであった。

【数20】

【0205】

ＣＤの１５日目の主要パラメータは以下の通りであった。

【数21】

【0206】

全１０時間の評価にわたる１５日目の各処置後の平均ＣＤ血漿プロファイルを図５に示す。

【0207】

ＣＤの１５日目の用量正規化値は以下の通りであった。

【数22】

【0208】

ＣＤ蓄積、変動及び時間不変性パラメータは以下の通りであった。

【数23】

【0209】

有効性の結果
各治療期間の１２～１４日目のＰＤ日誌データから測定された、主要有効性パラメータである覚醒時間のパーセントとしての「オフ」時間の結果は以下の通りであった。

【数24】

【0210】

上記のデータは、ＩＰＸ２０３処置では、対象が覚醒時間の割合として有意に少ない「オフ」時間を経験したことを示しており、ＩＲ ＣＤ－ＬＤでの３３．５％と比較して平均１９．３％であった。

【0211】

ＰＤ日誌データは以下のように要約される。

【数25】

【0212】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ～ＩＶ（投薬前１５日目）
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶをスクリーニング時（対象が「オン」状態にある間）及び各処置について１５日目の投薬前に行った。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩはまた、対象が「オフ」状態にある間、スクリーニング時にも行った。パートＩ、ＩＩ及びＩＶは、過去１週間にわたる対象の遡及的経験について尋ねる質問を含む。パートＩＩＩは、ＰＤの運動徴候を評価するために治験責任医師によって行われるリアルタイムの運動検査である。

【0213】

投薬前平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ～ＩＶスコアを１５日目に処置別に比較した場合（処置間のＬＳ平均差）、パートＩＩＩ（－８．１［２５．３］、ｐ＝０．０２７２）、ＩＶ（－１．６［３．０９］、ｐ＝０．０１０９）、ＩＩ＋ＩＩＩ（－９．０［２６．９］、ｐ＝０．０２１３）及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコア（－１１．５［３０．９］、ｐ＝０．０１１６）については、ＩＰＸ２０３処置中の方がＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置中よりも有意に低く、ＰＤ障害が少ないことを示した。パートＩ及びＩＩの結果は、有意な処置差を示さなかった。スクリーニング時に、「オフ」状態にある全対象の平均パートＩＩＩスコアは４２．６であり；１５日目の平均スコアは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置中は４１．６であったが、ＩＰＸ２０３処置中は３３．５に減少した（ＬＳ平均差－８．１［２５．０］。ｐ＝０．０２５５）。

【0214】

１日目に、平均投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアは、両方の処置に対して同様であり（ＩＰＸ２０３及びＩＲ ＣＤ－ＬＤについてそれぞれ４２．８及び４１．４）、投薬前の「オフ」状態を反映しており、対象は前日の夕方の１０ＰＭからＰＤ薬物を服用していなかった。

【0215】

１時間と２時間の時点で、ＩＰＸ２０３処置とＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置の両方の間に、投薬前値からＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアが顕著に低減し、処置間に有意差はなかった。投薬後３～８時間で、ＩＰＸ２０３は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの低減が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも有意に大きかった。投薬後７時間の時点において、ＩＰＸ２０３による処置は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤの０．２単位の悪化に対して、ほぼ１０単位の平均改善を伴った。投薬後８時間の期間にわたって、平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアは、ＩＰＸ２０３処置期間及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置期間の対象についてそれぞれ１９．３ポイント及び８．４ポイント低減した。以下は、１日目の投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアからの変化の要約である。

【0216】

【数26】

【0217】

各処置の効果の持続期間をさらに特徴付けるために、最小改善閾値（４、７、及び１３単位改善）を使用してＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩデータを分析した。少なくとも４つのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩが統合された改善は、患者にとって臨床的に意味のある最小限の変化を表す。１日目に、対象は、以下の概要表によって示されるように、少なくとも４、７及び１３のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ単位の最小改善閾値に基づいて、ＩＰＸ ２０３処置中の薬力学的効果の合計持続期間がＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置より有意に長い。

【0218】

【数27】

【0219】

１日目の平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのグラフを図６に示す。

【0220】

対象が少なくとも５時間試験処置を受けなかった１５日目の投薬前では、平均ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアは、ＩＰＸ２０３処置中（３３．５）でＩＤ ＣＤ－ＬＤ処置中（４１．６）よりも有意に低かった。ＩＰＸ２０３の臨床効果は翌朝まで持ち越された。１５日目の１０時間の投薬後評価期間中、対象は、以下の表に要約されるように、両処置で１日目の投薬前スコアからの改善を認めた。

【0221】

【数28】

【0222】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの最小改善閾値の分析は、両方の治療群について少なくとも４単位及び７単位の同様の合計改善期間を示すが、少なくとも１３単位のＩＰＸ２０３の有意により長い合計改善期間を示す。

【0223】

図７は、１日目の単回用量後の処置別の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均ベースラインからの変化を示す。図７は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの変化によって評価されるＬＤ血漿濃度プロファイルと応答との間の良好な一致を示す。平均ベースラインからのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの最初の減少（運動症状の改善に対応）は、２つの処置間で同等であった。しかしながら、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少は、ＩＰＸ２０３処置後の方が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置後よりも長期間持続した。平均ベースラインからのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの最大減少は、特定の治療に対するＬＤのピーク血漿濃度の時間より遅れた時間に生じた。

【0224】

図８は、対象の安定投薬レジメンの１５日目の処置別の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均１日目投薬前からの変化を示す。１５日目の投薬前において、ＩＰＸ２０３による処置は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアにおいて、ＩＲ ＣＤ－ＬＤによる処置よりも大きな平均減少（－９．３）を示した（＋０．１）。図８は、ＬＤ血漿濃度プロファイルとＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの変化との間の良好な一致を示す。運動症状の初期改善率は２つの処置間で同等であった。しかしながら、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善は、ＩＰＸ２０３処置後、ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも長期間持続し、その結果、対象は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも少ない頻度のＩＰＸ２０３の投薬を必要とした。

【0225】

すべての有効性及び薬力学的尺度にわたって、ＩＰＸ２０３処置は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤを超える利点及びＰＤ症状の緩和におけるその有用性を明らかに実証した。ＩＰＸ２０３処置では、対象が覚醒時間の割合として有意に少ない「オフ」時間を経験した（ＩＲ ＣＤ－ＬＤでの３３．５％と比較して平均１９．３％）。さらに、家庭日誌を有する対象によって診療所外で測定されたか、又は診療所で治験責任医師によって測定されたかにかかわらず、対象は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して、ＩＰＸ２０３処置による合計「良好オン」時間が有意に長かった。患者日誌記入内容に基づく「良好オン」エピソード又は任意の「オン」エピソードの平均持続期間は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較してＩＰＸ２０３で有意に長かった。ＩＰＸ２０３による処置はまた、ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも有意に少ない１日当たりの運動変動に関連していた。ＩＰＸ２０３処置中、対象は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置中よりもレスキュー薬物を受ける可能性が７３．３％低く（１日目）、２回目の投薬を受ける可能性が７２．１％低かった（１５日目）。

【0226】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ平均スコアの改善は、１日目の投薬後３～８時間及び１５日目の投薬後２～４時間で、ＩＰＸ２０３を受けている対象の方がＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも有意に大きかった。１５日目に、対象が少なくとも５時間試験処置を受けていなかった場合、平均投薬前パートＩＩＩスコアはＩＰＸ２０３処置中で有意に低かったが、これにより、ＩＰＸ２０３の臨床効果を翌朝に持ち越すことができる。

【0227】

治験責任医師による対象の運動状態の評価に基づいて、最初の「オン」までの平均時間は、１日目の最初の投薬後の各処置中及び１５日目の最初の投薬後の定常状態の投薬中で同様であった。１５日目に、平均して、対象は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置と比較して、ＩＰＸ２０３処置中に約１０分（０．１７時間）速く「オン」になり、投薬後０．５時間までに、対象の４４％が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置中の対象の２６％に対して、ＩＰＸ２０３処置中に最初の「オン」を経験した。

【0228】

治験責任医師による対象の運動状態の評価は、試験処置に対して盲検化された評価者によって行われた。１日目の治験責任医師による評価は、以下のように要約される。

【数29】

【0229】

夜間睡眠から覚醒した後最初の３０分間の「オン」又は「オフ」状態の対象の割合を、対象のＰＤ日誌記入内容に基づいて以下のように決定した。

【数30】

【0230】

上記の覚醒表のｐ値はフィッシャーの直接確率検定に基づいており、分析は試験デザインの交差性を考慮していない。

【0231】

覚醒後の最初の３０分間の上記データは、ＩＰＸ２０３が夜間睡眠から覚醒した後のオン時間を改善することを示している。

【0232】

実施例９
進行ＰＤを有する２５人の対象に、実施例５に記載の剤形を、無作為化非盲検、評価者盲検、多施設、３処置、３期間単回用量交差試験で投与した。対象を、実施例５の組成物（「ＩＰＸ２０３」）、市販のＣＤ－ＬＤ持続放出カプセル製品であるＲＹＴＡＲＹ（登録商標）、及び商品名ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）で市販されている即時放出型ＣＤ－ＬＤ（「ＩＲ ＣＤ－ＬＤ」）錠剤を受ける３つの投薬順序のうちの１つに無作為化した。対象は、各試験処置の単回用量について３回試験診療所に報告し、訪問間に１週間のウォッシュアウト期間を設けた。対象は、試験訪問間にＩＲ ＣＤ－ＬＤを服用し続けることができた。対象は、前日の１０ＰＭまでに最後の用量のＩＲ ＣＤ－ＬＤを服用して、絶食状態で診療所に来院した。投薬後、３時間以上連続して「オフ」状態を経験した対象は、自身の通常のＩＲ ＣＤ－ＬＤ薬物用量を含むレスキュー薬物又はＩＲ ＣＤ－ＬＤを含む組み合わせレスキューを受けることができた。レスキュー薬物が投与された場合、その訪問時にさらなる薬物動態又は薬力学測定は行われず、対象は診療所を出ることができた。別様には、対象は、試験処置用量の１０時間後に最終評価まで診療所に留まった。

【0233】

研究に適格であるために、運動変動を有する進行性ＰＤと診断された対象はＩＲ ＣＤ－ＬＤを受けていた。

【0234】

対象は、以下の表に提供された指針に従って、通常の試験前の最初の朝のＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量に基づき、ＩＰＸ２０３の組成物、ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）、ＩＲ ＣＤ－ＬＤを受けるために無作為化された。

【表3】

【0235】

組み入れ基準は、この試験のための試験前合計１日最大ＬＤ用量が実施例８で許容される１８００ｍｇではなく１６００ｍｇであったことを除いて、実施例８で提供された組み入れ基準と同様であった。

【0236】

対象は、上記で概説したように、対象の試験前の朝のＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量に基づいて、無作為化された順序で３つの試験処置の各々の単回経口用量を受けた。ＩＰＸ２０３及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）用量もまた、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量のピークＬＤ血漿濃度の±２０％以内であると推定されたピークＬＤ血漿濃度を提供するように選択された。

【0237】

前日の夕方１０ＰＭからＬＤを控え、少なくとも８時間絶食した後、すべての対象に２４０ｍＬの室温水とともに単回経口用量を与え、予定された臨床で午前中に破砕又は咀嚼なしで試験薬をそのまま嚥下するように指示した。コーヒー、茶、水及びジュースは、投薬の１時間前まで許可された。およそ５グラムのタンパク質を含有する朝食を、投薬のおよそ１時間後に与えた。

【0238】

薬物動態は、実施例８に概説されている手順によって決定した。薬力学は、実施例８に概説されているように、治験責任医師による対象の運動状態の評価によって、投薬前１時間、０．５時間、投薬直前及び投薬後後３０分毎に、ならびに実施例８に概説されているようにＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査の使用によって測定した。

【0239】

この試験の対象人口統計は以下の通りであった。

【数31】

【0240】

３つの処置すべてを受けた対象におけるＬＤ用量は、ＩＤ ＣＤ－ＬＤについては１６８．０ｍｇ、ＩＰＸ２０３については５８６．８ｍｇ、及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）については５３８．２ｍｇであった。各処置に対する平均ＬＤ血漿プロファイルを図９に示し、一次ＬＤ薬物動態値は以下の通りであった。

【数32】

【0241】

二次ＬＤ薬物動態値は以下の通りであった。

【数33】

【0242】

１人の対象（番号１０８－００１）が試験を完了したが、いずれの処置後も血漿濃度は利用できなかった。

【0243】

用量正規化ＬＤ薬物動態値は以下の通りであった。

【数34】

【0244】

用量正規化天然対数変換ＡＵＣ_0-∞に基づくＬＤのバイオアベイラビリティは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比べて、ＩＰＸ２０３（８５．５％）後の方がＲＹＴＡＲＹ（登録商標）（７１．８％）後よりも高かった。ＬＤのバイオアベイラビリティは以下の通りであった。

【数35】

【0245】

ＬＤ用量正規化部分ＡＵＣ値は以下の通りであった。

【数36】

【0246】

各処置に対する平均ＣＤ血漿プロファイルを図１０に示し、一次ＣＤ薬物動態値は以下の通りであった。

【数37】

【0247】

用量正規化ＣＤ薬物動態値は以下の通りであった。

【数38】

【0248】

用量正規化天然対数変換ＡＵＣ_0-∞に基づくＣＤのバイオアベイラビリティは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比べて、ＩＰＸ２０３（１１２％）後の方がＲＹＴＡＲＹ（登録商標）（５５％）後よりも高かった。ＣＤのバイオアベイラビリティは以下の通りであった。

【数39】

【0249】

処置に対して盲検化された適格な臨床スタッフが、各対象の運動状態を、投薬の１時間及び０．５時間前、ならびに投薬前、ならびに投薬後３０分毎に、各１０時間の測定期間を通して評価した。各覚醒運動状態評価における平均合計時間を、図１１に処置別に示す。対象の運動状態評価における最小二乗平均（ＬＳＭ）「オフ」時間は、ＩＰＸ２０３については４．５２時間、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては７．２３時間であり、ＩＰＸ２０３について有意な２．７時間の利点を実証した（ｐ＜０．０００１）。ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）のＬＳＭ「オフ」時間は５．４１時間であり、ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）と比較したＩＰＸ２０３の０．９時間の利点を反映していた（ｐ＝０．０２３）。ＩＰＸ２０３処置中、これは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤより平均２．５６時間及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）より０．８５時間長い増加した良好オン時間を伴った（それぞれｐ＜０．０００１及びｐ＝０．２５９）。問題のあるジスキネジアを伴う「オン」時間を有していたのは２人の対象のみであった（ＩＰＸ２０３［４．５時間］及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ［０．５時間］処置中の１人の対象ならびにＲＹＴＡＲＹ（登録商標）処置［３．５時間］中の別の対象）。

【0250】

ＭＤＳ－ＰＤＲＳパートＩＩＩスコアは、投薬の１時間及び０．５時間前、投薬前ならびに各１０時間の測定期間を通じて投薬後１時間毎に評価した。共分散の分析を、１０時間の測定期間にわたる平均投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩからの平均変化に対して行い、投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ値を共変量とした。

【0251】

ＩＰＸ２０３処置後、対象は、図１２に示すように、ベースラインからの全体的な変化において、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して（－１２．７０対－６．６２、ｐ＜０．０００１）、またＲＹＴＡＲＹ（登録商標）と比較して（－１２．７０対９．３３、ｐ＝０．０３３３）、１０時間にわたる平均投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアからの有意に大きな改善（減少）を示した。これらの差を経時的に調べた場合、ＩＰＸ２０３対ＩＲ ＣＤ－ＬＤの結果は、３時間～１０時間の投薬で有意に異なっていた（全てのｐ値≦０．０２９）。ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）はまた、投薬後３～５時間で、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較したＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの有意に大きな変化に関連していた（全てのｐ値≦０．００４２）。ＩＰＸ２０３対ＲＹＴＡＲＹ（登録商標）の結果は、７時間を除いて、投与後５～１０時間で有意に異なっていた（全てのｐ値≦０．０３５２）。

【0252】

ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの結果に基づいて、図１３に示すように、平均投薬前値から４、７及び１３ポイントの改善の持続期間によって測定すると、ＩＰＸ２０３は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して（ｐ＜０．０００１）、及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）と比較して（ｐ≦０．０２９０）有意に長い効果持続期間を有していた。ＩＰＸ２０３処置後、対象の７２％が、それぞれ、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）で処置した対象の１２％及び５２％と比較して、投薬後５時間で平均投薬前ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアから少なくとも２０％の改善を有していた。５時間で３５％の改善を有する対象の割合は、ＩＰＸ２０３、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ及びＲＹＴＡＲＹ（登録商標）についてそれぞれ６０％、８％及び３６％であった。

【0253】

図１４は、処置別の平均ＬＤ血漿濃度の経時変化及びＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの平均ベースラインからの変化を示す。図１４は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの変化によって評価されるＬＤのＰＫと応答との間の良好な一致を示す。平均ベースラインからのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの最初の減少速度（運動症状の改善に対応）は、３つ全ての処置で同等であった。しかしながら、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの減少は、ＩＰＸ２０３処置後の方が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ又はＲＹＴＡＲＹ（登録商標）後よりも長期間持続した。平均ベースラインからのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの最大減少は、特定の治療に対するＬＤのピーク血漿濃度の時間より遅れた時間に生じた。

【0254】

実施例１０
実施例７に記載の剤形を、単一部位非盲検単回用量５処置、５期間単回用量交差試験において、少なくとも５５ｋｇの体重及び１８．５～３０．０ｋｇ／ｍ２のボディーマス指数を有する１８～５５歳の間の４０人の健康な男性及び女性対象に投与した。対象は、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、２４０ｍＬの室温水とともに以下の５つの処置を受ける。
処置Ａ－単一の１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパカプセル；
処置Ｂ－単一の２１０ｍｇレボドパ及び５２．５ｍｇカルビドパのカプセル；
処置Ｃ－単一の２８０ｍｇのレボドパ及び７０ｍｇのカルビドパカプセル；
処置Ｄ－単一の３５０ｍｇのレボドパ及び８７．５ｍｇのカルビドパカプセル；ならびに
処置Ｅ－単一の１４０ｍｇのレボドパ及び３５ｍｇのカルビドパカプセル。

【0255】

処置Ａ～Ｄで使用されるカプセルは、ニューヨークのブルックヘブンの施設で製造され、処置Ｅで使用されるカプセルは、台湾の竹南鎮の施設で製造された。

【0256】

対象は、投薬後４時間まで摂食させなかった。

【0257】

薬物動態は、実施例８に概説されている手順によって、投薬前、ならびに投与から０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２及び２４時間後に血液試料を得て測定した。

【0258】

試験の目的は、処置Ａ～Ｄの間の用量比例性を決定し、処置ＡとＥと間の生物学的同等性を評価することであった。

【0259】

試験の結果は、処置Ａ～Ｄが用量比例的であり、処置Ａ及びＥが生物学的に等価であることを決定付けた。

【0260】

処置Ａ及びＥの平均ＬＤ薬物動態値を以下に要約する。

【数40】

【0261】

処置Ａ及びＥの平均ＬＤ血漿プロファイルを図１５に示す。処置Ａ及びＥについての５０％Ｃ_maxを超える平均時間は、それぞれ４．９８６時間（ＳＤ０．９７１１）及び４．９４５（ＳＤ０．９５２１）である。

【0262】

処置Ａ及びＥの平均ＣＤ薬物動態値を以下に要約する。

【数41】

【0263】

処置Ａ及びＥの平均ＣＤ血漿プロファイルを図１６に示す。

【0264】

実施例１１：
運動変動を有する６３０人のＰＤ患者を無作為化二重盲検、実薬対照試験に登録して、実施例７に記載の剤形の安全性及び有効性を、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）などの市販のＩＲ ＣＤ－ＬＤ錠剤又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ承認ＡＢ等級ジェネリックと比較した。実施例７に記載の剤形を、多施設、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照、並行群試験において、ＰＤを有する約２５６人の対象に投与した。試験は、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）などの市販のＩＲ ＣＤ－ＬＤ錠剤又は米国ＦＤＡ承認ＡＢ等級ジェネリックを使用した３週間の非盲検ＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量調整期間；実施例７の剤形への変換のための４週間の非盲検期間；その後の施設によって層別化されたおよそ１：１の比で無作為化された対象を用いた１３週間の二重盲検処置期間からなっており、一致するＩＲ、ＣＤ－ＬＤプラセボを含む実施例７又は一致する実施例７プラセボを含むＩＲ ＣＤ－ＬＤのいずれかの剤形を投与した。

【0265】

試験前のレジメンで記録されている場合、及び投薬レジメンが訪問１の前の少なくとも４週間安定している場合、試験全体を通して、対象は許可された非ＣＤ－ＬＤベースのＰＤ薬物を服用し続けることができた。「安定な投薬レジメン」は、用量又は投薬頻度に変化がないことを意味する。

【0266】

スクリーニング訪問後４週間以内に、適格な対象は、訪問１の直前の連続３日間のそれぞれでＰＤ日誌に記入した。

【0267】

訪問１の後、適格な対象は、用量調節を可能にする３週間の非盲検ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置期間に入った。ＩＲ ＣＤ－ＬＤの投薬レジメンは、問題のあるジスキネジアを引き起こすことなく「オフ」時間を最小限に抑えるために用量調整期間中に調整することができた。対象の他の非ＣＤ－ＬＤ ＰＤ薬物（ドーパミン作動薬、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤、アマンタジン、及び抗コリン薬）の用量及びレジメンは、この試験を通して安定したままであった。治験責任医師又は資格のある現場職員に相談して、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ投薬レジメンの調整を行い、記録した。ＩＲ ＣＤ－ＬＤ投薬レジメンは、訪問２に戻る前の少なくとも５日間安定であった。追加の用量もしくは修正された用量の併用ＰＤ薬物又は分配された試験薬物以外のＣＤ－ＬＤ製品の使用によるレスキューは許可されず、試験の中止を誘発した。対象は、訪問２の直前の連続３日間のそれぞれで３日間のＰＤ日誌に記入した。

【0268】

ＩＲ ＣＤ－ＬＤ用量調節期間の完了後、対象は、ＩＰＸ２０３への変換のための４週間の非盲検期間を開始した（実施例７）。ＩＰＸ２０３の最初の投薬レジメンは、用量調節期間（訪問２）の終了時の対象のＩＲ ＣＤ－ＬＤの投薬レジメンの最も高頻度の用量に基づいていた。以下の表は、推奨される変換の概要を示す。

【数42】

【0269】

用量調節期間の終わりに１２５～５００ｍｇ未満のＩＲ ＣＤ－ＬＤの合計１日用量を受けていた対象が最初に１２時間ごとに投与されたことを除いて、ＩＰＸ２０３はおよそ８時間ごとに投与されるべきであることが推奨された。対象が許容可能な効果持続期間を達成しなかった場合、投薬間隔をおよそ８時間毎に短縮した。ＩＰＸ２０３の投薬レジメンを用量変換期間中に調整して、有効性と忍容性との最適なバランスを達成することができた（問題のあるジスキネジア又は他のドーパミン作動性副作用を引き起こすことなく「オフ」時間を最小限に抑える）。対象の他の非ＣＤ－ＬＤ ＰＤ薬物（ドーパミン作動薬、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤、アマンタジン、及び抗コリン薬）の用量及びレジメンは、この試験を通して安定したままであった。対象は、訪問４のために戻る前の少なくとも５日間、ＩＰＸ２０３の安定した投薬レジメン下（用量又は投薬頻度の変更なし）にいた。治験責任医師又は資格のある現場職員に相談して、ＩＰＸ２０３投薬レジメンの調整を行ったが、これが記録されるであろう。追加の用量もしくは修正された用量の併用ＰＤ薬物又は分配された試験薬物以外のＣＤ－ＬＤ製品の使用によるレスキューは許可されず、試験の中止を誘発した。対象は、２週間後に訪問３で、続いて２週間後に訪問４で診療所に戻った。対象は、訪問４の直前の連続３日間のそれぞれで３日間のＰＤ日誌に記入した。

【0270】

５０６人の対象がＩＰＸ２０３用量変換期間を首尾よく完了させ、訪問４で、ＩＰＸ２０３（一致するＩＲ ＣＤ－ＬＤプラセボを含む）又はＩＲ ＣＤ－ＬＤ（一致するＩＰＸ２０３プラセボを含む）の２つの並行処置群のうちの１つにおよそ１：１の比で無作為化された。対象は、１３週間の二重盲検維持療法を受け、安定した投薬レジメンは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては３週目の終わり（訪問２）に確立され、ＩＰＸ２０３については７週目の終わり（訪問４）に確立された。追加の用量もしくは修正された用量の併用ＰＤ薬物又は分配された試験薬物以外のＣＤ－ＬＤ製品の使用によるレスキューは許可されず、試験の中止を誘発した。対象は、３回の訪問（訪問５［１０週目］、訪問６［１５週目］、訪問７［２０週目］）のために診療所に戻り、これらの訪問のそれぞれの直前の連続３日間のそれぞれで３日間のＰＤ日誌に記入した。

【0271】

組み入れ基準
・英国パーキンソン病学会脳バンク診断基準と一致して、４０歳以上でＰＤと診断され、ＣＤ－ＬＤの安定レジメンで処置されているが、運動変動を経験している男性又は女性対象。
・「オン」状態のＨｏｅｈｎ及びＹａｈｒステージ１、２、３、又は４（統合パーキンソン病評価尺度［ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ］パートＩＩＩの運動障害学会バージョンの一部）。
・「オン」状態でのスクリーニング訪問でモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）スコア≧２４。
・病歴により、スクリーニング前の４週間、対象は、安静時振戦又は剛直性の少なくとも一方と組み合わされた運動緩慢期間を伴う毎日の「ウェアリングオフ」エピソードを経験し、ほとんどの朝の覚醒時に「オフ」状態を経験し、覚醒時間中、１日当たり平均少なくとも２．５累積時間の「オフ」時間を報告した。
・４時間の訓練期間にわたって８つの評価についての「オン／オフ」評価において訓練された評価者との少なくとも７５％の一致によって判定されるように、「オン」状態を「オフ」状態と区別することができる。一致は、少なくとも１つの「オン」及び１つの「オフ」評価を含まなければならず、２つの４時間の訓練セッション内で達成されなければならない。
・訪問１で、３日間のＰＤ日誌の検討により、以下が確認された：対象が有効な入力内容で日誌に適切に記入することができたこと；及び対象が、３日間にわたり覚醒時間の間に１日当たり平均少なくとも２．５時間の「オフ」時間を有し、各日に少なくとも１．５時間の累積「オフ」時間を有したこと。
・ＣＤ－ＬＤ療法に応答し、訪問１の少なくとも４週間前にＣＤ－ＬＤで安定レジメンで現在処置されており、
最初の朝の用量にＩＲ ＣＤ－ＬＤからのＬＤ少なくとも１００ｍｇを必要とし；
少なくとも４００ｍｇのＬＤの合計１日用量を必要とし、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ単独又はＣＲ ＣＤ－ＬＤの１日１回の就寝時用量と組み合わせたＩＲ ＣＤ－ＬＤから、２４００ｍｇ ＬＤの最大合計１日用量を服用し；
ＣＤ－ＬＤの１日４～９回の投薬頻度を有し；
病歴により、典型的にはその日の最初の用量のＩＲ ＣＤ－ＬＤで「オン」応答を経験したが、この用量の有効性は典型的には４時間未満持続する。
・スクリーニング時に、対象は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＶ Ｂ（運動変動）の項目＃４．５（運動変動の複雑性）の１又は２のスコアによって定義される予測可能な「オフ」期間を有する。
・スクリーニング時に、「オフ」状態のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ合計スコアが少なくとも２０単位であった。
除外基準
・訪問１前の４週間以内に、１日１回の就寝時用量とは別に任意の用量の制御放出（ＣＲ）ＣＤ－ＬＤを使用した。
・訪問１の前の過去４週間任意の用量のＲＹＴＡＲＹ（登録商標）を使用したか、又は有効性もしくは安全性の理由からＲＹＴＡＲＹ（登録商標）の失敗と考えられた。
・ＰＤに対する以前の神経外科的処置を受けていたか、又はそのような手順が試験期間中に計画されたかもしくは予想された。
・試験薬中の任意の賦形剤に対しアレルギーを有する。
・適切な医学的管理にもかかわらず眼内圧が上昇した緑内障の病歴。
・発作又はてんかんの病歴及び過去１２ヶ月間に少なくとも１回の発作を経験したこと、又は医学的に推奨される治療もしくは訪問に従わなかったこと。
・医学的及び／又は外科的介入で制御されなかった残留心房性、結節性又は心室性不整脈を伴う心筋梗塞の病歴。二次的不整脈を伴う心筋梗塞の最近（１２ヶ月以内）の病歴は、治療対照にかかわらず除外された。
・臨床試験への参加中に行うスクリーニング又は計画の４週間以内に以下を受けた：
１日１回の就寝時用量を除く任意の用量のＣＲ ＣＤ－ＬＤ、任意の用量のＲＹＴＡＲＹ（登録商標）、追加のＣＤ（例えばＬＯＤＯＳＹＮ（登録商標））もしくはベンセラジド（例えばＳＥＲＡＺＩＤＥ（登録商標））、又はカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤（エンタカポンもしくはトルカポン）、又はこれらの阻害剤を含む薬物（ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標））、
制吐薬を含む、非選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アポモルヒネ、又は抗ドーパミン作動薬。
・以前にＩＰＸ２０３試験に参加したことがある対象。

【0272】

評価基準：
評価で使用されたベースラインには２つのタイプがあり、訪問１で行われた試験エントリベースライン（試験エントリ訪問）又は訪問４で行われた評価として定義された二重盲検ベースライン（無作為化訪問）のいずれかであり得る。

【0273】

主要副評価項目を以下のサブグループについて調べた：
・年齢：試験エントリ時６５歳未満、６５歳以上
・性別：男性、女性
・人種：コーカサス人、非コーカサス人。
さらに、以下のサブグループを調べた：
・地域：北米又は欧州
・民族性：ヒスパニック系、非ヒスパニック系又は不明
・併用薬：以下の非排他的なサブグループを、以下のカテゴリの併用薬を服用している対象について定義した：
アマンタジン
選択的ＭＡＯＢ阻害剤
抗コリンＰＤ薬
ドーパミンアゴニスト
その他
・体重：７５ｋｇ未満又は７５ｋｇ以上
・ボディーマス指数（ＢＭＩ）：２５ｋｇ／ｍ²未満又は２５ｋｇ／ｍ²以上
・スクリーニング時のＰＤ期間：８年未満又は８年以上
・ＰＤ発症年齢：６５歳未満又は６５歳以上
・試験エントリ時の「良好オン」時間：１日当たり９時間未満又は１日当たり９時間以上
・試験エントリ時の「オフ」時間：１日当たり平均６時間未満又は１日当たり６時間以上。

【0274】

有効性：
主要評価項目：ベースラインからの変化（「良好オン」時間（時間／日）、二重盲検処置期間終了（訪問７又は早期終了）時のＰＤ日誌日にわたる平均）。「良好オン」時間は、３日間のＰＤ日誌から導出され、ジスキネジアを伴わない「オン」時間及び問題のないジスキネジアを伴う「オン」時間の和として定義される。

【0275】

重要な副評価項目：
・ベースラインからの変化（「オフ」時間（時間／日）、二重盲検処置期間終了（訪問７もしくは早期終了）時のＰＤ日誌日にわたる平均；
・二重盲検処置期間終了（訪問７もしくは早期終了）時のＰＧＩ－Ｃスコアにおいて「大きく改善した」もしくは「極めて大きく改善した」のいずれかを有する対象の割合；
・二重盲検処置期間終了（訪問７もしくは早期終了）時のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのベースラインからの変化；ならびに／又は
・二重盲検処置期間終了（訪問７もしくは早期終了）時のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ及びＩＩＩの合計のベースラインからの変化。

【0276】

追加の評価項目：
以下の評価項目を、ベースライン（訪問４）からの変化ならびに該当する場合には試験エントリ（訪問１）からの変化として（無作為化後の訪問時に）訪問別に評価した。
・３日間のＰＤ日誌から導出される覚醒時間中の「オフ」時間のパーセント－各連続「良好オン」及び各連続「オン」の平均持続期間；
・各連続「良好オン」及び各連続「オン」の平均持続期間；
・（１）「オフ」時間（訪問１から）、（２）「良好オン」時間（訪問１から）、（３）ジスキネジアを伴う「オン」時間、（４）問題のあるジスキネジアを伴う「オン」時間、及び（５）問題のないジスキネジアを伴う「オン」時間、ならびに（６）３日間のＰＤ日誌から導出される睡眠時間の時間；
・「良好オン」時間が少なくとも１、１．５、２、２．５及び３時間改善した対象の割合；
・「オフ」時間が少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５、及び３時間低減した対象の割合；
・覚醒後「オン」及び覚醒後「良好オン」である対象の割合；
・覚醒後の「オン」までの平均時間；
・ＰＤ日誌日にわたって平均化された１日あたりの運動変動の平均数のベースラインからの変化。運動変動は、「オフ」状態から「オン」状態又は「オン」状態から「オフ」状態への変化として定義される。
・別個にＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコア（パートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの合計）ならびにパートＩ、ＩＩ、及びＩＶ；
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ及びパートＩＩ＋ＩＩＩの組み合わせ（訪問１から）；
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩの質問２．９；
・３９項目パーキンソン病質問票（「ＰＤＱ－３９」）の合計スコア及び個々のドメインスコア；
・非運動症状評価尺度（ＮＭＳＳ）の合計スコア及び個々のドメイン；
・パーキンソン病睡眠尺度２（ＰＤＳＳ－２）の合計スコア及び個々のドメイン；
・組み合わせたＰＤＳＳ－２項目９、１０、１１、１２、及び１３；
・パーキンソン不安尺度（ＰＡＳ）合計スコア及び個々のドメイン；
・重症度に関する患者全般印象（ＰＧＩ－Ｓ）；
・ＰＧＩ－Ｓ－重症度に関する臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｓ）で「重症」又は「極めて重症」のいずれかを有する対象の割合；
・ＣＧＩ－Ｓで「重症」又は「最も極めて重症な対象」のいずれかを有する対象の割合；
・変化に関する患者全般印象（ＰＧＩ－Ｃ）スコア；
・変化に関する臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｃ）スコア；ならびに
・ＣＧＩ－Ｃで「大きく改善した」又は「非常に大きく改善した」のいずれかを有する対象の割合。

【0277】

有害事象を監視し、記録した。患者に対し、試験全体を通して様々な時点で胃不全麻痺基本症候指数（ＧＣＳＩ）質問票を実施した。

【0278】

特に記載のない限り、評価は実施例８及び９で前述した一般的な手順の概要に従った。
夜間睡眠からの覚醒は、真夜中後の少なくとも１回の「睡眠」状態及び真夜中後の「睡眠」エピソード後の３時間連続した非睡眠を有するものと定義された。上記３時間連続した非睡眠時間を満たさなかった対象は、分類不可能であるとみなされた。同様に、１２：００ＡＭ以降にいかなる「睡眠」状態にもなかった人は分類不能とみなされた。

【0279】

ＰＤ日誌は６：００ＡＭに開始したため、「３時間連続した非睡眠」の考慮は６：００ＡＭに開始し、「睡眠」状態を有することは必要とされなかった。したがって、日誌日－３について、夜間睡眠からの覚醒は、６：００ＡＭ以降に３時間連続して非睡眠を有するものと定義された。

【0280】

覚醒の時間が、上記の定義における３時間連続した非睡眠の開始と定義された。夜間睡眠からの覚醒後の最初の半時間間隔における「オン」状態及び「良好オン」状態の０日、１日、２日、及び３日の対象の数及び割合を、訪問別（訪問４、５、６及び７又はＥＴ）ならびに処置群別に要約した。訪問についてＰＤ日誌の少なくとも１日に分類不可能であった対象は、その訪問についての分析から除外した。
試験に登録された対象のベースライン特性及び人口統計は以下の通りである。

【数43】

【0281】

二重盲検期間（訪問４～７）に使用されるＩＰＸ２０３及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ安定レジメンにおける１日投薬頻度を以下の表に示す：

【数44】

【0282】

主要評価項目、「良好オン」時間（時間）のベースラインからの変化の要約を以下の表に示す。

【数45】

【0283】

主要評価項目、「良好オン」時間（時間）のベースラインから訪問７／処置終了（ＥＴ）までの変化の統計分析は以下の通りである。

【数46】

【0284】

図１７は、ベースラインから試験終了までの「良好オン」時間の改善を示す以下のデータ点のグラフである。

【数47】

【0285】

このデータは、両方の試験群においてベースライン（７週目）からの変化を比較した場合、本発明による処置（１日当たり平均３回投薬されたＩＰＸ２０３）が、（１日当たり平均５回投薬された）ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりも少なくとも０．５時間（０．５３時間）長い「良好オン」時間をもたらしたことを示す。データはまた、ＩＰＸ２０３処置については１．７６時間、及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置については１．０６時間の、訪問１～訪問７までのＬＳ平均改善を示した。

【0286】

評価項目、訪問７／ＥＴでの用量当たりの「良好オン」時間（時間）の統計分析は以下の通りである。

【数48】

【0287】

図１８は、用量当たりの上記「良好オン」時間のグラフである。

【0288】

副評価項目、「オフ」時間（時間）のベースラインからの変化の要約を以下の表に示す。

【数49】

【0289】

副評価項目、「オフ」時間（時間）のベースラインから訪問７／ＥＴまでの変化の統計分析は以下の通りである。

【数50】

【0290】

図１９は、ベースラインから試験終了までの「オフ」時間の低減を示す以下のデータ点のグラフである。

【数51】

【0291】

このデータは、両方の試験群においてベースライン（７週目）からの変化を比較した場合、本発明による処置（１日当たり平均３回投薬されたＩＰＸ２０３）が、（１日当たり平均５回投薬された）ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して有意に少ない「オフ」時間又は約０．５時間（０．４８時間）の「オフ」時間をもたらしたことを示す。

【0292】

データの分析は、本発明を受けた対象についての訪問４から訪問７までの覚醒時間中の平均パーセント「オフ」時間のより大きな改善（より少ない増加）を示した（ＩＰＸ２０３は、（１日当たり平均５回投薬された）ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して１日当たり平均３回投薬された）。具体的には、本発明についての訪問４から訪問７までの覚醒時間中のパーセント「オフ」時間の平均変化は１．７５であり、ＩＲ ＣＤ－ＬＤについては４．５５である。

【0293】

訪問４から訪問７までの覚醒時間中のパーセント「オフ」時間の統計分析を以下に示す：

【数52】

【0294】

上記の分析は、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群と比較した場合、ＩＰＸ２０３群では覚醒時間中のパーセント「オフ」時間の増加が少ないことを示している。

【0295】

データの分析はまた、本発明を受けた対象についての訪問４から訪問７までの連続「良好オン」間隔及び連続「オン」間隔の平均持続期間のより大きな改善（より少ない減少）を示した（ＩＰＸ２０３は、（１日当たり平均５回投薬された）ＩＲ ＣＤ－ＬＤと比較して、１日当たり平均３回投薬された）。具体的には、本発明の訪問４から訪問７までの連続「良好オン」間隔の平均変化は－０．０７であり、ＩＲ ＣＤ－ＬＤの平均変化は－０．９８である。本発明の訪問４から訪問７までの連続「オン」間隔の平均変化は－０．２２であり、ＩＲ ＣＤ－ＬＤの平均変化は－０．９０である。

【0296】

連続「良好オン」間隔の持続期間及び連続「オン」間隔の持続期間の統計分析は以下の通りである。

【数53】

【0297】

ＰＤ日誌データの分析は以下を示した：

【数54】

【0298】

上記のＰＤ日誌データは、ＰＤ日誌に記録された以下の状態において、ＩＲ ＣＤ－ＬＤよりもＩＰＸ２０３でより大きな改善を示した：
（ｉ）ジスキネジアを伴わない「オン」時間：試験エントリベースラインから訪問７／ＥＴへの平均変化；ＩＰＸ２０３：１．４５及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ：１．０１）；
（ｉｉ）問題のないジスキネジアを伴う「オン」時間：試験エントリベースラインから訪問７／ＥＴへの平均変化；ＩＰＸ２０３：０．３６及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ：０．１３）；
（ｉｉｉ）問題のあるジスキネジアを伴う「オン」時間：試験エントリベースラインから訪問７／ＥＴへの平均変化；ＩＰＸ２０３：０．０４及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ：－０．０２）；
（ｉｖ）ジスキネジアを伴う「オン」時間：試験エントリベースラインから訪問７／ＥＴへの平均変化；ＩＰＸ２０３：０．４１及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ：０．１０）；
（ｖ）「睡眠」時間：試験エントリベースラインから訪問７／ＥＴへの平均変化；ＩＰＸ２０３：０．０５及びＩＲ ＣＤ－ＬＤ：０．１８）。

【0299】

以下は、ＰＤ日誌から得られた、覚醒後に「オン」及び覚醒後に「良好オン」であった対象の割合の要約である。

【数55】

【0300】

上記のデータは、訪問７において、記録された３つのＰＤ日誌日のうちの少なくとも１日間、覚醒後に「オン」状態であった対象のパーセンテージに有意差が認められたことを示している：ＩＰＸ２０３処置、対象の５３．１％対ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置、４４．５％（ｐ＝０．００４６）。覚醒後に「良好オン」状態にあった対象でも同様の差が認められた。

【0301】

ＰＤ日誌から得られた、覚醒後の「オン」までの平均時間の要約を以下に示す。

【数56】

【0302】

上記のデータは、ＩＰＸ２０３処置が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置と比較して、覚醒後の「オン」までの平均時間が短かったことを示している。具体的には、ＩＰＸ２０３処置については訪問４から訪問７への平均変化は０．０１時間であり、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置については訪問４から訪問７への平均変化は０．０９であった。この差は有意ではなかった（ｐ＝０．１６６４）。

【0303】

ＰＤ日誌データの分析は、ＩＰＸ２０３処置を受けた対象が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置を受けた対象と比較した場合、訪問４から訪問７／ＥＴまでの１日当たりの運動変動の平均数においてより大きな改善（より少ない増加）を示したことを示した。ＩＰＸ２０３処置を受けた対象についての訪問４から訪問７／ＥＴへの平均変化は０．１７であり、ＩＲ ＣＤ－ＬＤを受けた対象についての訪問４から訪問７／ＥＴへの平均変化は１．４７であった。以下は、訪問４の前及び訪問７／ＥＴの前の３日間にわたって収集された対象ＰＤ日誌から得られた１日当たりの運動変動の平均数の統計学的分析である。

【数57】

【0304】

副評価項目、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ合計スコアの要約を以下の表に示す。

【数58】

【0305】

０週目登録値は、ＩＰＸ２０３群については２９．６、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群については２９．７であった。

【0306】

副評価項目である訪問７／ＥＴでのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ合計スコアの統計分析は以下の通りである。

【数59】

【0307】

副評価項目、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ及びＩＩＩ合計スコアの要約を以下の表に示す。

【数60】

【0308】

０週目登録値は、ＩＰＸ２０３群については４２．９、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群については４２．９であった。

【0309】

副評価項目である訪問７／ＥＴでのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ及びＩＩＩ合計スコアの統計分析は以下の通りである。

【数61】

【0310】

訪問４から訪問７／ＥＴまでのＰＤＱ－３９スコアの平均変化の要約を以下の表に提供する。

【数62】

【0311】

上記のデータによって示されるように、感情的幸福スコアについてＩＰＸ２０３処置に有利な統計的有意差が認められたことを除いて、ＰＤＱ－３９合計スコア及び他の個々のドメインスコアにおいてＩＰＸ２０３処置対ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置で顕著な差は観察されなかった。

【0312】

訪問４から訪問７／ＥＴまでのＮＭＳＳスコアの平均変化の要約を以下の表に提供する。

【数63】

【0313】

上記のデータによって示されるように、知覚的問題／幻覚において統計学的有意差が認められたことを除いて、ＮＭＳＳ合計スコア及び他の個々のドメインスコアにおいてＩＰＸ２０３処置対ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置で顕著な差は観察されなかった。

【0314】

副評価項目の要約、ＰＧＩ－Ｃの要約を以下の表に示す。

【数64】

【0315】

処置終了である訪問７でのＰＧＩ－Ｃスコアは、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群での４６．３％（１日当たり平均５回投薬）に対し、（１日当たり平均３回投薬された）ＩＰＸ２０３群の５６．９％において改善（最小限に改善された、大幅に改善された、又は大幅に改善されたと定義される）を示し；２９．７％が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群での１８．８％に対してＩＰＸ２０３群において大きく又は非常に改善されたことを示したが、後者の差は統計学的に有意である（ｐ＝０．００１５）。

【0316】

訪問７／ＥＴでのＣＧＩ－Ｃスコアの要約を以下の表に示す：

【数65】

【0317】

このＣＧＩ－Ｃデータは、ＩＰＸ２０３処置を受けた５８．１％の対象が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置を受けた４５．７％の対象と比較して、ＣＧＩ－Ｃスコア（最小限に改善された、大きく改善された、又は非常に大きく改善されたと定義される）の改善を報告したことを示している。ＩＲ ＣＤ－ＬＤ処置（対象の１９．２％）と比較した場合、統計学的に有意な割合の対象（ｐ＜０．０００１）（対象の３３．６％）が、ＩＰＸ２０３処置に対する「大きく改善した」又は「非常に大きく改善した」応答を報告した。

【0318】

以下の表は、この試験で得られた主要及び副評価項目のデータの要約を提供する。

【数66】

【0319】

結果は、ＰＤ日誌に基づく評価項目、「良好オン」時間が、ＩＲ ＣＤ－ＬＤ群（最小二乗（ＬＳ）平均＝「良好オン」時間の１．０３時間の短縮）と比較して、ＩＰＸ２０３群（ＬＳ平均＝「良好オン」時間の０．５時間の短縮）において減少が少なかったことを示している。結果はまた、ＰＤ日誌に基づく評価項目、「オフ」時間が、ＩＤ ＣＤ－ＬＤ群（ＬＳ平均＝「オフ」時間の０．８６時間の増加）と比較して、ＩＰＸ２０３群（ＬＳ平均＝「オフ」時間の０．３８時間の増加）において増加が少なかったことを示している。これらの結果は、統計学的有意性を伴ってＩＰＸ２０３群におけるより良好な臨床成績を実証している（「良好オン」時間についてｐ＝０．０１９４、及び「オフ」時間についてｐ＝０．０２５２）。

【0320】

実施例１２
実施例７に記載の剤形を、単一部位非盲検単回用量３処置、３期間交差試験において、少なくとも５５ｋｇの体重及び１８．５～３０．０ｋｇ／ｍ²のボディーマス指数を有する１８～５５歳の間の２７人の健康な男性及び女性対象に投与した。対象を少なくとも１０時間一晩絶食させ、６～７日間のウォッシュアウト期間によって隔てられた各処置について、３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５のＣＤの単回用量を投与した。

【0321】

処置Ａは、標準化された高脂肪（食事の全カロリー含有量の約５０％）、高カロリー（約８００～１０００カロリー）の朝食を開始した約３０分後に、３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５ｍｇのＣＤを含有する実施例７に従って調製された１カプセルを２４０ｍＬの水とともに経口投与することを含んでいた。投与後少なくとも４時間、さらなる食物を与えなかった。

【0322】

処置Ｂは、３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５ｍｇのＣＤを含有する実施例７に従って調製された１カプセルの経口投与を含み、カプセルの内容物を大さじ１のアップルソース上に振りかけた。投与後少なくとも４時間、さらなる食物を与えなかった。

【0323】

処置Ｃは、３５０ｍｇのＬＤ及び８７．５ｍｇのＣＤを含有する実施例７に従って調製された１カプセルを２４０ｍＬの水とともに経口投与することを含んでいた。投与後少なくとも４時間、食物を与えなかった。

【0324】

処置Ａ及びＣについては、カプセルをそのまま嚥下し、錠剤を咀嚼、分割又は破砕しないように対象に指示した。

【0325】

処置Ｂについては、ビーズを破砕又は咀嚼することなく全てのアップルソースを消費するように対象に指示した。

【0326】

全血試料を投薬前ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１６及び２４時間に採取した。血漿試料を、検証された液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法によってＣＤ及びＬＤの濃度について分析した。ＬＤ及びＣＤについて、ピーク血漿（Ｃ_max）、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_t及びＡＵＣ∞）、ならびに最大濃度までの時間（Ｔ_max）を評価した。平均薬物動態パラメータを、以下の表ならびに図２０及び図２１に示す。

【数67】

【0327】

上記の表中の全ての値は、中央値（最小－最大）として報告されるＴ_maxを除いて平均値±ＳＤであり、ＡＵＣ_0-tは０時間から２４時間までの濃度時間曲線下面積である。

【0328】

絶食状態でカプセルを経口投与した後、ＬＤ濃度は急速に増加し、約２時間の中央値でのＴ_maxに達した。高脂肪、高カロリー投与は、絶食状態投与と比較して、ＬＤ中央値Ｔ_maxを約２時間遅延させ、ＬＤ Ｃ_max及びＡＵＣを約２０％増加させた。ＣＤのＣ_max及びＡＵＣ_0-t値は、絶食状態に対して摂食状態対で約６４％低かった。カプセル内容物をアップルソースに振りかけることは、絶食状態での投与と比較した場合、薬物動態パラメータに実質的に影響しなかった。

【0329】

実施例１３
実施例１１及び１２を含むがこれらに限定されない前述の実施例のデータに基づいて、以下は、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックなどの経口即時放出型ＣＤ－ＬＤ剤形を服用しているＰＤ患者を実施例７に記載されるカプセルの開始用量に変換するための推奨開始用量である。

【数68】

【0330】

代替として、上記の表に記載されるようなＩＰＸ２０３生成物の開始１日用量は、３５～１４０ｍｇのＣＤ－ＬＤ、５２．５～２１０ｍｇのＣＤ－ＬＤ、７０～２８０ｍｇのＣＤ－ＬＤ又は８７．５～３５０ｍｇのＣＤ－ＬＤを含む１つ又は複数の剤形によって投与され得る。

【0331】

ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの経口ＩＲ ＣＤ－ＬＤ剤形からのＣＤ－ＬＤの合計１日用量が１２５～５００ｍｇ未満であるＰＤ患者は、実施例１～７、好ましくは実施例７のもの、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を１２時間毎に服用することができる。対象が許容可能な持続期間効果を達成しない場合、投薬間隔をおよそ８時間毎に短縮することができる。

【0332】

ＰＤと新たに診断されたか、又はＬＤ未経験であるＰＤ患者は、実施例１～７、好ましくは実施例７のもの又はそれに同等な米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形のうちの１つ又は複数を１２時間毎に服用することができる。対象が許容可能な持続期間効果を達成しない場合、投薬間隔をおよそ８時間毎に短縮することができる。

【0333】

ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの経口ＩＲ ＣＤ－ＬＤ剤形からのＣＤ－ＬＤの１２５～５００ｍｇ超の合計１日用量を服用するＰＤ患者は、実施例１～７のもの、又はそれと同等のＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックなどの本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を８時間毎に服用することができる。

【0334】

ＰＤ患者は、実施例１～７及び好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書中に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を、本実施例の投薬表に従って１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、以下を示し得る。
（ｉ）２４時間の期間中５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満の、２４時間の期間、すなわち１日のうちの合計「オフ」時間；
（ｉｉ）２４時間の期間における覚醒時間中５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満及び０．５時間未満の、覚醒時間中の合計「オフ」時間；
（ｉｉｉ）投薬時間間隔中５時間超、６時間超、７時間超、又は８時間の合計「オン」時間；
（ｉｖ）投薬時間間隔中５時間超、６時間超、７時間超、又は８時間までの合計「良好オン」時間；
（ｖ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オン」時間の増加；
（ｖｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「良好オン」時間の増加；
（ｖｉｉ）即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等経口用量、又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、１用量当たり、１日当たり、及び／又は１日当たりの覚醒時間中の、少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０分又はそれ以上の患者の「オフ」時間の減少；あるいは
（ｖｉｉｉ）上記の任意の組み合わせ。

【0335】

即時放出ＣＤ－ＬＤ剤形の同等の経口用量又は１日当たりもしくは覚醒時間当たりの合計即時放出ＣＤ－ＬＤ用量と比較した、少なくとも３０分～１８０分以上の患者の「オン」又は「良好オン」時間の上記の増加、ならびに用量当たり、１日当たり及び／又は１日当たりの覚醒時間中の患者の「オフ」時間の減少に関して、１日当たり又は覚醒時間当たりの比較は、１日当たり又は覚醒時間当たりの即時放出製剤を介して投与されるＬＤの合計量と比較した、１日当たり又は覚醒時間期間当たりの制御放出剤形を介して投与されるＬＤの合計量に基づくことを理解されたい。この比較は、１日（２４時間の期間）又は１２～１８時間の覚醒期間の間の４回、５回又は６回の即時放出投与の合計と比較した、２回、３回又は４回の制御放出投与を含む合計であり得る。

【0336】

ＰＤ患者は、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書中に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を、本実施例の投薬表に従って１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、覚醒時間中の合計「オフ」時間の実質的な低減を示し得る。合計「オフ」時間の低減は、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出型ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、２４時間の期間における１６時間などの覚醒時間中の合計「オフ」時間の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％又は５０％の低減であるべきである。

【0337】

ＰＤ患者は、本実施例の投薬表に従って、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、１８０分以下、１６０分以下、１４０分以下、１２０分以下、１００分以下、９０分以下、７５分以下、６０分以下、５０分以下、４５分以下、４０分以下、３５分以下、３０分以下、２５分以下、２０分以下、１５分以下、１０分以下、５分以下又は０分の投薬間隔の間の合計「オフ」時間を示し得る。１日２回投薬群のＰＤ患者では、投薬間隔は約１２時間毎である。１日３回投薬群のＰＤ患者では、投薬間隔は約８時間である。１日４回投薬群のＰＤ患者では、投薬間隔は約６時間である。

【0338】

実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形を１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に本実施例の投薬表に従って投与されるＰＤ患者は、朝に投与されるＬＤ量又は覚醒後の最初の１日用量の増加を必要としない。むしろ、ＰＤ患者は、１日を通して各投薬時間に同じ用量を服用することができ、それによって、投与レジメンを複雑にし、介護者又はＰＤ患者を混乱させ、過剰又は過少投与をもたらし得る、異なる午前、午後及び／又は夕方の用量の必要性を回避することができる。さらに、これらのＰＤ患者は、本明細書に記載のように、及び本実施例の投薬表に従って、就寝前約３０分以内の投薬を可能にするスケジュールで制御放出剤形を投与されており、ＰＤ患者が改善された夜間睡眠を経験し朝に「オン」又は「良好オン」状態で覚醒することを可能にし、それによってＬＤのレスキュー用量の必要性を排除する。これらのＰＤ患者は、本明細書に記載のように、及び本実施例の投薬表に従って、就寝前約３０分以内の投薬を可能にするスケジュールで制御放出剤形を投与されており、さらに、ＰＤ患者が、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出型ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、制御放出剤形の最初の朝の投薬後の「オン」又は「良好オン」状態へのより速い時間を経験することを可能にする。制御放出剤形の最初の朝の投薬後の「オン」又は「良好オン」状態へのより速い時間は、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０分速い範囲となり得る。

【0339】

ＰＤ患者は、本実施例の投薬表に従って、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、それらのＰＧＩ－Ｃ又はＣＧＩ－Ｃスコアにおける実質的な改善を示し得る、すなわち、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、「大きく改善」又は「非常に大きく改善」された値を報告し得る。

【0340】

ＰＤ患者は、本実施例の投薬表に従って、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、ＰＤＱ－３９により決定される改善された感情的幸福を示し得る。

【0341】

ＰＤ患者は、本実施例の投薬表に従って、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形の１つ又は複数を１２時間毎又は６、７もしくは８時間毎に服用し、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）又はＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリック版などの即時放出ＣＤ－ＬＤ経口剤形による処置と比較して、ＮＭＳＳスコアにより決定される知覚的問題及び／又は幻覚の減少を示し得る。

【0342】

ＰＤ患者は、食物の有無にかかわらず、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形を服用し得、食物とともに服用した場合、少なくとも１０時間の絶食後、好ましくは１０時間の一晩の絶食後の投与と比較して、ＬＤ Ｃ_max及び／又はＬＤ ＡＵＣ値の少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％もしくは２５％又はそれを超える増加を示す。絶食後の投与と比較した食物とともに投与した場合のＬＤ Ｃ_max及び／又はＬＤ ＡＵＣの増加は、上記の実施例１２に概説されている条件を使用して決定され得る。

【0343】

ＰＤ患者はさらに、食物の有無にかかわらず、実施例１～７、好ましくは実施例７、又はそれと同等の米国ＦＤＡ ＡＢ等級ジェネリックを含む本明細書に記載の制御放出剤形を服用し得、食物とともに服用した場合、少なくとも１０時間の絶食後、好ましくは１０時間の一晩の絶食後の投与と比較して、５時間未満、４．５時間未満、４．０時間未満、３．５時間未満、３．０時間未満、２．５時間未満、２．０時間未満、１．５時間未満、１．０時間未満又は０．５時間未満のＬＤ Ｔ_max及び／又はＣＤ Ｔ_maxの変化（すなわち±）を示す。絶食後の投与と比較した食物とともに投与した場合のＬＤ Ｔ_max及び／又はＣＤ Ｔ_maxの変化は、上記の実施例１２に概説されている条件を使用して決定され得る。Ｔ_maxの変化は、絶食後の投与と比較して、５時間未満、４．５時間未満、４．０時間未満、３．５時間未満、３．０時間未満、２．５時間未満、２．０時間未満、１．５時間未満、１．０時間未満又は０．５時間未満の摂食条件下でのＴ_maxへの増加時間であることが好ましい。

【0344】

本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の限定がない状態で適切に実施され得る。したがって、例えば、本明細書の各例において、「備える」、「～から本質的になる」、及び「～からなる」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。使用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語及び表現の使用において、示され説明された特徴又はその一部の均等物を除外する意図はないが、特許請求される発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の修正及び変形が当業者によってなされてもよく、そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると見なされることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】