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特表2024-501247４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体およびその塩
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-11
(54)【発明の名称】４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体およびその塩
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20231228BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20231228BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20231228BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20231228BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20231228BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20231228BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20231228BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20231228BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20231228BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20231228BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 107E
C07D471/04 CSP
A61P37/06
A61K31/437
A61P17/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P21/04
A61P27/02
A61P25/00
A61P7/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023537962
(86)(22)【出願日】2021-12-22
(85)【翻訳文提出日】2023-08-10
(86)【国際出願番号】 US2021064800
(87)【国際公開番号】W WO2022140511
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】63/130,010
(32)【優先日】2020-12-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/245,288
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500034653
【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】カトリーヌ・アラベーレ
(72)【発明者】
【氏名】パトリシア・モリナー
(72)【発明者】
【氏名】サビーヌ・ボワナール
(72)【発明者】
【氏名】ダミアン・サッラベリー
(72)【発明者】
【氏名】セルジュ・ペラード
(72)【発明者】
【氏名】セバスチャン・ロイ
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ07
4C065KK09
4C065LL04
4C065PP03
4C065PP13
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA33
4C086ZA55
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB15
(57)【要約】
本開示は、アゴニストおよびアンタゴニストとして使用するための、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの変種または誘導体、およびその塩に関する。本開示は、さらに、組成物、製造方法、および処置方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉａ：【化1】
【請求項2】
化合物またはその塩は約９０％の純度である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
化合物またはその塩は約９５％の純度である、請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
化合物またはその塩は約９８％の純度である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
式Ｉｂ：【化2】
【請求項6】
化合物またはその塩は約９５％の純度である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
化合物またはその塩は約９８％の純度である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
化合物またはその塩は約９９％の純度である、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
式ＩＩ【化3】
【請求項10】
化合物は、【化4】
【請求項11】
式ＩＩａの化合物またはその塩は約９５％の純度である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
式ＩＩａの化合物またはその塩は約９８％の純度である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
化合物は、【化5】
【請求項14】
式ＩＩｂの化合物またはその塩は約９５％の純度である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
式ＩＩｂの化合物またはその塩は約９８％の純度である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
薬学的に許容される賦形剤と、【化6】
【請求項17】
少なくとも１つの化合物またはその塩は有効量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
少なくとも１つの化合物は、式Ｉａの化合物またはその塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項19】
式Ｉａの化合物またはその塩は少なくとも約９８％の純度である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
少なくとも１つの化合物は、式Ｉｂの化合物またはその塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項21】
式Ｉｂの化合物またはその塩は、少なくとも約９９％の純度である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
カプセル剤、錠剤、または丸剤の形態である、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項23】
式Ｉａ【化7】
式ＶＩａ
【化8】
【請求項24】
酸系での脱保護により、式ＩＸ【化9】
【請求項25】
式Ｉｂ【化10】
式ＶＩｂ
【化11】
【請求項26】
酸系での脱保護により、式ＶＩＩ【化12】
【請求項27】
塩基を使用する脱保護により、式ＶＩＩＩ【化13】
【請求項28】
トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートを用いて、式ＩＸ【化14】
【請求項29】
アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
アゾジカルボキシレートは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートである、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
自己免疫障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、有効量の式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩおよび式ＩＩＩ【化15】
【請求項32】
自己免疫障害は、狼瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ドライアイ、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発血管炎性肉芽腫症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
自己免疫障害は、狼瘡または関節リウマチである、請求項３１に記載の方法。
【請求項34】
自己免疫障害を処置するための、有効量の【化16】
【請求項35】
自己免疫障害は、狼瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ドライアイ、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発血管炎性肉芽腫症および関節リウマチからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項36】
自己免疫障害は、狼瘡または関節リウマチである、請求項３４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年１２月２３日に出願された米国仮出願第６３／１３０，０１０号および２０２１年９月１７日に出願された米国仮出願第６３／２４５，２８８号の優先権を主張するものである。
【0002】
本開示は、アゴニストおよびアンタゴニストとして使用するための、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの変種または誘導体、ならびにその塩に関する。本開示は、さらに、医薬組成物、製造方法、および処置方法に関する。
【背景技術】
【0003】
低分子薬物は、様々な疾患および状態に有用であることが分かっている。生物学的反応を遮断または減衰させることでアンタゴニストとして作用するものがある。生物学的反応を活性化することによりアゴニストとして作用するものがある。その両方として機能し得るものがある。
【0004】
多くの低分子薬物が知られている一方で、新規な種々の治療薬が求められている。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈによると、米国内の約４００，０００人を含む全世界の約２，５００，０００人が多発性硬化症（「ＭＳ」）を患っている。ＭＳの処置には利用可能ないくつかの薬があるが、全ての人が利用可能な薬物療法にうまく反応するわけではない。ニーズが存在する他の疾患や状態の例としては、狼瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ドライアイ、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発血管炎性肉芽腫症や関節リウマチなどの自己免疫障害が挙げられる。
【0005】
本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）阻害剤であり、したがって、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、および血栓塞栓症などの疾患の処置に有用である化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する医薬組成物およびそのような化合物を製造するための方法も提供される。
【0006】
ＢＴＫは、Ｔｅｃファミリーの非受容体型チロシンキナーゼの１つのメンバーであり、Ｂ細胞受容体からの下流のＢ細胞のシグナル伝達に必須である。ＢＴＫは、Ｂ細胞、ならびに単球、マクロファージ、および肥満細胞などの他の造血細胞で発現している。ＢＴＫは、Ｂ細胞のレパートリーを維持するＢ細胞機能の様々な局面で機能する（非特許文献１を参照されたい）。Ｂ細胞は、関節リウマチ（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４を参照されたい）、全身性エリテマトーデスなどの他の自己免疫疾患、ならびにがん（非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７を参照されたい）において役割を担っている。
【0007】
また、ＢＴＫ阻害剤にはアレルギー疾患の処置の可能性がある（非特許文献４）。不可逆的阻害剤は、マウスのＩｇＥ抗原複合体によって誘発される受動的皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）を抑制することが指摘されている。これらの知見は、ＢＴＫ変異肥満細胞およびノックアウトマウスで認められた知見と一致し、ＢＴＫ阻害剤が気道のＩｇＥ依存性アレルギー疾患である喘息の処置に有用である可能性を示唆している。
【0008】
したがって、ＢＴＫを阻害する化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがんのような疾患の処置に有用であると考えられる。
【0009】
意外にも、ある種の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体が、上記に挙げた疾患および障害を含む多くの疾患および障害に関与する多数の受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはその両方として機能することが発見された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｇａｕｌｄ Ｓ．Ｂ．ら、Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６：１６４１～２．２００２
【非特許文献2】Ｐｅｒｏｓａ Ｆ．ら、ＣＤ２０－ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２６７：２６０～７７．２０１０
【非特許文献3】Ｄｏｒｎｅｒ Ｔら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１２５：４６４～７５．２０１０
【非特許文献4】Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ，Ｌ．ら、Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＣＩ－３２７６５ ｂｌｏｃｋｓ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７ Ｓ１：Ｓ１１１．２００８
【非特許文献5】Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ Ｍ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｌｐｒ／ｌｐｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８０：１２９５～１３０６．１９９４
【非特許文献6】Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｌ．Ａ．、Ｔｈｅ Ｂｒｕｔｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＣＩ－３２７６５ ｂｌｏｃｋｓ Ｂ－ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０７：１３０７５～８０．２０１０
【非特許文献7】Ｍｉｎａ－Ｏｓｏｒｉｏ Ｐら、Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｌｕｐｕｓ－ｐｒｏｎｅ ＮＺＢ ｘ ＮＺＷ ｍｉｃｅ ｂｙ ＲＮ４８６，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５：２３８０～９１．２０１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本明細書において、特定の実施形態では、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体およびその塩が記載される。
【0012】
一実施形態では、本明細書において、式Ｉ：
の化合物またはその塩が開示される。
【化1】
【0013】
一実施形態では、本明細書において、式Ｉａ：
の化合物またはその塩が開示される。別の実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は約９０％の純度である。
【化2】
【0014】
別の実施形態では、本明細書において、式Ｉｂ：
の化合物またはその塩であって、約９０％の純度である、化合物またはその塩が開示される。
【化3】
【0015】
さらなる実施形態では、本明細書において、式ＩＩ
の化合物またはその塩であって、約９９．６％の純度である、化合物またはその塩が開示される。
【化4】
【0016】
別の実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、
から選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物が開示される。
【化5】
【0017】
さらなる実施形態では、本明細書において、式Ｉａの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＶＩａ
の化合物を塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が開示される。
【化6】
【0018】
さらなる実施形態では、本明細書において、式Ｉｂの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＶＩｂ
の化合物を塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が開示される。
【化7】
【0019】
追加の目的および利点は、一部は以下の説明において説明し、一部は説明から理解され、または実践によって教示される。目的および利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘されている要素および組合せによって実現および達成されるであろう。
【0020】
前述の概要および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【0021】
Ｉ．定義
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本開示の目的のために定義され、以下の意味を有する。
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本開示の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【0022】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全で非毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を製造する際に有用な担体または賦形剤を意味し、ヒト医薬用途だけでなく獣医学的用途にも許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、そのような担体または賦形剤の１つおよび複数の両方が含まれる。
【0023】
疾患を「処置すること」、またはその「処置」には以下のものが含まれる。
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患に曝露されたまたは疾患の素因を有する可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または示していない患者、例えば、ヒト患者において疾患の臨床症状を発症しないようにすること；
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止もしくは低減すること；または
（３）疾患を緩和すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと。
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患に曝露されたまたは疾患の素因を有する可能性があるが、まだ疾患の症状を経験または示していない患者、例えば、ヒト患者において疾患の臨床症状を発症しないようにすること；
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止もしくは低減すること；または
（３）疾患を緩和すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと。
【0024】
「場合による」または「場合により」とは、その後に説明される事象または状況が発生してもよいが発生しなくてもよいこと、および、その事象または状況が発生する例と発生しない例とが説明に含まれていることを意味する。
【0025】
「治療的有効量」とは、疾患を処置するために患者、例えばヒト患者に投与する場合に、疾患のそのような処置に影響を与えるのに十分な、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体またはその塩の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに患者、例えば、処置されるヒト患者の年齢、体重等に応じて変化する。
【0026】
「約Ｘ％の純度」または「純度約Ｘ％」（ここで「Ｘ」は数字である）は、参照化合物が、全ピーク面積のＨＰＬＣによる面積（２５４ｎｍにおけるＵＶで検出）で判断して約Ｘ％で存在することを意味する。
【0027】
本教示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または方法工程に限定されないことを理解されたい、そのようなものは変化し得るからである。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言及を含むことに注意されたい。したがって、例えば、「コンジュゲート」への言及は、複数のコンジュゲートを含み、「細胞」への言及は、複数の細胞等を含む。
【0028】
数値の範囲は、その範囲を定義する数字を含む。測定値および測定可能値は、有効数字および測定に伴う誤差を考慮した概算値であると理解される。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、限定することを意図しない。前述の一般的な説明および詳細な説明は、いずれも例示的および説明的なものに過ぎず、教示を制限するものではないことが理解される。
【0029】
特に断らない限り、本明細書において、様々な成分を「含む」と記載されている実施形態は、記載されている成分から「なる」または「本質的になる」としても意図されており；本明細書において、様々な成分から「なる」と記載されている実施形態は、記載されている成分を「含む」またはそれらから「本質的になる」としても意図されており；本明細書において、様々な成分から「本質的になる」と記載されている実施形態は、記載されている成分から「なる」またはそれらを「含む」としても意図されている（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。
【0030】
「または」は、文脈上そうでない場合を除き、包括的な意味で、すなわち、「および／または」と同等の意味で使用される。
【0031】
ＩＩ．化合物
一態様では、本明細書において、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体である化合物およびその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は約５０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約５５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約６０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約６５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約７０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約７５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約８０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約８５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９９％の純度である。
一態様では、本明細書において、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン誘導体である化合物およびその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は約５０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約５５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約６０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約６５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約７０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約７５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約８０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約８５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物は約９９％の純度である。
【0032】
一態様では、本明細書において、式Ｉ：
の化合物またはその塩が提供される。
【化8】
【0033】
一態様では、本明細書において、式Ｉａ：
の化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化9】
【0034】
一態様では、本明細書において、式Ｉｂ：
の化合物またはその塩であって、約９０％の純度である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化10】
【0035】
一態様では、本明細書において、式ＩＩ
の化合物またはその塩であって、約９９．６％の純度である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、
またはその塩であり、化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの例では、化合物は、
またはその塩であり、化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。
【化11】
【化12】
【化13】
【0036】
一態様では、本開示は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖ
の化合物から選択される化合物またはその塩に関する。
【化14】
【0037】
ＩＩＩ．組成物
一態様では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの変種もしくは誘導体である化合物またはその塩とを含む医薬組成物が提供される。これらの化合物は、（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンのインビボ代謝物として本発明者らが見出したものである。
一態様では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの変種もしくは誘導体である化合物またはその塩とを含む医薬組成物が提供される。これらの化合物は、（Ｒ）－１－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オンのインビボ代謝物として本発明者らが見出したものである。
【0038】
一実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、
から選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物またはその塩は有効量で存在する。
【化15】
【0039】
一実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、
から選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物が提供される。
【化16】
【0040】
いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも１つの化合物またはその塩は有効量で存在する。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤と、式Ｉａの化合物またはその塩とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、少なくとも約９８％の純度である。
【0041】
一実施形態では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、式Ｉｂの化合物またはその塩とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、少なくとも約９９％の純度である。
【0042】
本開示による医薬組成物は、経口、頬、非経口、鼻、局所、もしくは直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取り得る。
【0043】
本明細書に記載の化合物は、有効成分としての化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、医薬組成物などの組成物の製造に使用し得る。薬学的に許容される賦形剤として機能し得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）などの界面活性剤；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスなどの座薬基剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネートまたはポリ酸無水物；ならびに医薬組成物に用いられる他の非毒性の適合物質が挙げられる。医薬組成物は、公知の製薬方法により製造し得る。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版（２００５）に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【0044】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味および芳香剤、保存剤、ならびに酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
【0045】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては：アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【0046】
経口投与に適した本開示の組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体のエマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用）として、またはマウスウォッシュ等としてであってもよく、それぞれ所定量の本開示の化合物を有効成分として含有する。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することができる。
【0047】
経口投与のための本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末剤、顆粒剤等）において、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、または以下のいずれかと混合される： 充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールまたはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースまたはアカシア；グリセリンなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤； パラフィンなどの溶液遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えばセチルアルコール、グリセリンモノステアレート、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの滑沢剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでいてもよい。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトシェルおよびハードシェルのゼラチンカプセルの充填材として用いることもできる。
【0048】
錠剤は、圧縮または成形により、場合により、１つまたはそれ以上の付属成分を用い製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して製造することができる。成形錠剤は、粉末状化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせた適切な機械で製造することができる。
【0049】
本開示の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えばドラジェ、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、刻み目を入れたり、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造してもよい。また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロファイルになるように割合を変えて使用し、または他のポリマーマトリックス、リポソームもしくはミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を行うように処方してもよい。急速放出用に製剤化され、例えば、凍結乾燥されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、場合により不透明化剤を含有してもよく、それらが有効成分のみを、または消化管の特定の部分において、場合により、遅延して放出するような組成であってもよい。使用し得る埋込用組成物の例としては、高分子物質やワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切であれば、上記の賦形剤の１つまたはそれ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【0050】
本開示の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有してもよい。
【0051】
不活性希釈剤の他に、口腔用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などの補助剤も含み得る。
【0052】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物として懸濁剤を含有してもよい。
【0053】
ＩＶ．処置方法
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩を投与することを含む、処置方法が提供される。別の態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩とを含む組成物を投与することを含む、処置方法が提供される。
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩を投与することを含む、処置方法が提供される。別の態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩とを含む組成物を投与することを含む、処置方法が提供される。
【0054】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置する方法である。
【0055】
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉａ：
の化合物またはその塩を投与することを含む、処置方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化17】
【0056】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置する方法である。
【0057】
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉｂ：
の化合物またはその塩を投与することを含む、処置方法であって、化合物またはその塩は、約９０％の純度である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化18】
【0058】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉｂの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式Ｉｂの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するものである。
【0059】
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩ：
の化合物またはその塩を投与することを含む、処置方法であって、化合物またはその塩は、約９９．６％の純度である、方法が提供される。
【化19】
【0060】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するものである。
【0061】
いくつかの実施形態では、化合物は、
またはその塩であり、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。
【化20】
【0062】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩａの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩａの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するものである。
【0063】
いくつかの例では、化合物は、
またはその塩であり、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。
【化21】
【0064】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩｂの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、有効量の式ＩＩｂの化合物またはその塩を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するものである。
【0065】
一態様では、本明細書において、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の
から選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物を投与することを含む、処置方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物またはその塩は有効量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化22】
【0066】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物を投与することを含む処置方法は、ＭＳを処置する方法である。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者に、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む組成物を投与することを含む処置方法は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置する方法である。
【0067】
一態様では、本明細書において、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩を含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物が提供される。別の態様では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩とを含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物が提供される。
【0068】
いくつかの実施形態では、医薬はＭＳを処置するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するためのものである。
【0069】
一態様では、本明細書において、有効量の式Ｉａ：
の化合物またはその塩を含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化23】
【0070】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、ＭＳを処置するための有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するための有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を含む。
【0071】
一態様では、本明細書において、有効量の式Ｉｂ：
の化合物またはその塩を含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物であって、化合物またはその塩は、約９０％の純度である、組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化24】
【0072】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、ＭＳを処置するための有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するための有効量の式Ｉａの化合物またはその塩を含む。
【0073】
一態様では、本明細書において、有効量の式ＩＩ：
の化合物またはその塩を含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物であって、化合物またはその塩は、約９９．６％の純度である、組成物が提供される。
【化25】
【0074】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、ＭＳを処置するための有効量の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するための有効量の式ＩＩの化合物またはその塩を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、化合物は、
またはその塩であり、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩａの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。
【化26】
【0076】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、ＭＳを処置するための有効量の式ＩＩａの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するための有効量の式ＩＩａの化合物またはその塩を含む。
【0077】
いくつかの例では、化合物は、
またはその塩であり、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、式ＩＩｂの化合物またはその塩は、約９８％の純度である。
【化27】
【0078】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、ＭＳを処置するための有効量の式ＩＩｂの化合物またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するための有効量の式ＩＩｂの化合物またはその塩を含む。
【0079】
一態様では、本明細書において、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の
から選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含む、処置を必要とする患者、例えばヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物またはその塩は有効量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９０％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９５％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９８％の純度である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、約９９％の純度である。
【化28】
【0080】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物またはその塩とを含み、ＭＳを処置するためのものである。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者、例えば、ヒト患者を処置するための医薬として使用するための組成物は、薬学的に許容される賦形剤と、有効量の式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物、ならびに／またはその塩とを含み、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫障害を処置するためのものである。
【0081】
Ｖ．合成方法
一態様では、本明細書において、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩の合成方法および製造方法が提供される。
一態様では、本明細書において、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの誘導体またはその塩の合成方法および製造方法が提供される。
【0082】
一実施形態では、本明細書において、式Ｉａ
の化合物またはその塩の製造方法であって、式ＶＩａ
の化合物を塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が提供される。
【化29】
【化30】
【0083】
いくつかの実施形態では、本方法は、酸系での脱保護により、式ＩＸ
の化合物から式ＶＩａの化合物を製造することをさらに含む。
【化31】
【0084】
一実施形態では、本明細書において、式Ｉｂ
の化合物またはその塩の製造方法であって、式ＶＩｂ
の化合物を塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が提供される。
【化32】
【化33】
【0085】
いくつかの実施形態では、本方法は、酸系での脱保護により、式ＶＩＩ
の化合物から式ＶＩｂの化合物を製造することをさらに含む。
【化34】
【0086】
いくつかの実施形態では、本方法は、塩基を使用する脱保護により、式ＶＩＩＩ
の化合物から式ＶＩＩの化合物を製造することをさらに含む。
【化35】
【0087】
いくつかの実施形態では、本方法は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートを用いて、式ＩＸ
の化合物から式ＶＩＩＩの化合物を製造することをさらに含む。
【化36】
【0088】
いくつかの実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートから選択される。いくつかの実施形態では、アゾジカルボキシレートは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートである。
【0089】
一実施形態では、本明細書において、式ＩＶ
の化合物またはその塩の製造方法であって、（４Ｒ）－５－アミノ－４－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ペンタン酸を塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が提供される。
【化37】
【0090】
いくつかの実施形態では、本方法は、酸脱保護により、（４Ｒ）－４－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸から、（４Ｒ）－５－アミノ－４－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ペンタン酸またはその塩を製造することをさらに含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、本方法は、塩基の存在下、開環により、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートから（４Ｒ）－４－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸またはその塩を製造することをさらに含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、本方法は、メディエータおよび電解質を利用する電気化学反応によって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートまたはその塩を製造することをさらに含む。いくつかの実施形態では、メディエータは、キヌクレイジンである。さらなる実施形態では、電解質は、テトラフルオロホウ酸テトラメチルアンモニウムである。
【0093】
一実施形態では、本明細書において、式Ｖ
の化合物またはその塩を製造する方法であって、４－アミノ－１－［（１Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを塩化アクリロイルと反応させることを含む、方法が提供される。
【化38】
【0094】
いくつかの実施形態では、本方法は、酸脱保護により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［１－［（１Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ヒドロキシ－ブチル］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］カルバメートから、４－アミノ－１－［（１Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンまたはその塩を製造することをさらに含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、本方法は、塩基の存在下、開環により、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［１－［（１Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ヒドロキシ－ブチル］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］カルバメート、またはその塩を製造することをさらに含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、本方法は、メディエータおよび電解質を利用する電気化学反応によって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートまたはその塩を製造することをさらに含む。いくつかの実施形態では、メディエータは、キヌクレイジンである。さらなる実施形態では、電解質は、テトラフルオロホウ酸テトラメチルアンモニウムである。
【0097】
【表1】
【実施例1】
【0098】
４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンおよび４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの合成
【0099】
【化39】
【0100】
式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物は、上記のスキーム（それぞれ化合物１３および化合物１４と呼ぶ）に示すように、また以下により詳細に記載するように合成した。
【0101】
工程１：窒素雰囲気下、反応器にＤＭＦ（２１．５ｍＬ）を装入した。２，４－ジクロロ３ニトロピリジン（ＳＭ１）（４．３ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０±５℃で添加した。５分間撹拌した後、トリエチルアミン（４．７５ｍＬ、３３．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０±５℃に冷却した。ＨＯＢｔ（３０１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６４．５ｍＬ）中の溶液を滴下して添加した。試薬の添加中、温度は－１０℃～０℃に維持した。反応混合物を０±５℃で２時間、次いで２０±５℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［２－（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－３－ニトロ－４－ピリジル］アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０）の生成が確認された。
【0102】
工程２：次の工程は、トリエチルアミン（４．７５ｍＬ、３３．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンアミン（５．７ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入することにより、直ちにワンポットで実施した。反応溶液を４０～４５℃に加温し、この温度で６２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、残存する中間体が１％未満であることを確認した。１０～２０℃に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１２９ｍＬ）および水（１２９ｍＬ）を溶液に添加し、１０～２０℃で３０分間撹拌した。有機相を分離し、ＣａＣｌ２水溶液（５％、４３ｍＬ×５）で洗浄した。有機相を３５℃未満で減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－ニトロ－４－ピリジル］アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１１）（純度９４．３％）のＥｔＯＡｃ溶液（褐色溶液）を得、これを次の工程で直接使用した。
【0103】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－ニトロ－４－ピリジル］アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１１）（１４．７ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、１当量）（理論量）をＡｃＯＥｔ（７３．５ｍＬ）に溶解し、反応器に装入した。反応器を減圧下で不活性化し、窒素で５回充填し、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（２．６４ｇ、２０ｗｔ．％）を添加し、反応器を減圧下で不活性化し、窒素で５回充填し、次いで、反応器を減圧下で不活性化し、水素で３回充填した。反応物を水素加圧下で２０±５℃に維持し、２２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が消失したことが確認された。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（７３．５ｍＬ×５）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［３－アミノ－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－ピリジル］アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１２）を黄色の泡状固体として得た（１２ｇ、収率＝８７％、純度９１．１％）。この化合物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【0104】
工程４：反応器にＴＨＦ（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－ニトロ－４－ピリジル］アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１２）（１２．０ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ、４０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を装入した。溶液を２０±５℃で１０分間撹拌した後、トリホスゲン（１．０７ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ、０．３２当量）を３回に分けて添加し、得られた溶液を２０～２５℃で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、残存する中間体が１％未満であることを確認した。溶液を２４ｍＬまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、４０℃未満で減圧濃縮して未精製の生成物を得、これをＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１３）を泡状固体として得た（１０ｇ、収率＝７４％、純度９７．１％）。
【0105】
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１３）（１０．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の溶液を、２０±５℃で１０分間撹拌した後、５±５℃に冷却し；ＴＦＡ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度を１０℃以下に維持した。反応溶液を５±５℃で３０分間撹拌し、４０±５℃に加温し、次いで、１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が１．０％以下であることを確認した。反応物を１５～２５℃に冷却した。ｐＨをＮａＣＯ３水溶液で９～１０に調整した。４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１１７）を含有する水相を分離し、次の工程に直接使用するために保存した。
【0106】
工程６：５±５℃に冷却した４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１１７）を含有する水溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を添加し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を５±５℃で滴下した。溶液を１５～２５℃に加温し、２０～２５℃で４２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が３．０％以下であることを確認した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）およびＴＨＦ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、３５℃未満で減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１８）５．４ｇを純度９２．２％の固体として得た（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦを含有する）。
【0107】
工程７：反応器にＣＨ２Ｃｌ２（２１．６ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１８）（５．４ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した。懸濁液を１０分間撹拌した。２０±５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．１ｍＬ、４６．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、溶液は透明になった。２０±５℃で２０時間撹拌すると、固体が析出した。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が２．０％以下であることを確認した。ＭＴＢＥ（５４ｍＬ）を添加し、反応物を２０±５℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。ケーキをＭＴＢＥ（２１．６ｍＬ）で洗浄し、３５±５℃で８時間減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）を灰白色固体として得た（４．３ｇ、収率＝８３％、純度９３．４％）。
【0108】
工程８：２０±５℃で、反応器に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５６１．２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．５当量）、２，２’－ジピリジル（４８２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、４Å ＭＳ（２．５ｇ、１．０ｗ／ｗ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７）（２．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入した。圧縮空気（２１％酸素および７９％窒素）を反応物に２０±５℃で３０分間バブリングした。反応混合物に、４－フェノキシフェニルボロニック（１．９８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５～２５℃で１．５時間かけて４回に分けて添加した。圧縮空気（２１％酸素および７９％窒素）を２０±５℃で５時間反応物にバブリングした。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が５．０％以下であることを確認した。懸濁液を濾過し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、未精製の生成物をＳＧＣで精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（式ＩＸの化合物、上記では（８）ともいう）を純度９７．５％および収率４７．２％で固体として得た。
【0109】
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、３ｍＬ）を２０±５℃で滴下して添加した。溶液を３０～３５℃で２時間、６０～６５℃で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析を行い、出発物質が１．０％以下であることを確認した。２０～２５℃に冷却した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した後、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、水相のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で９～１０に調整した。水相はピンク色になった。３０分間撹拌した後、有機相を抽出し、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２中の４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの溶液（式ＶＩａの化合物、上記では（１１Ａ）ともいう）（純度８１％）を得た。これを工程１０に直接使用した。
【0110】
工程１０：４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１１Ａ）（１６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の先の溶液を０±５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリメチルシリルクロリド（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を装入し、溶液を０±５℃で３０分間撹拌した。溶液を－２０±５℃に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の塩化アクリロイル（３２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、３５℃未満で減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝１５／１）で精製し、画分を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２をＥｔＯＨと交換した。溶液を１０ｍＬに濃縮し、ｎ－ヘプタン（１５ｍｌ）を装入した。次いで、溶液を１０ｍＬに濃縮し、固体を沈殿させた。沈殿物を濾過して、４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（式Ｉａの化合物、上記では（１３）ともいう）８０ｍｇを、純度９８．１％および収率４３％で灰白色固体として得た。1H NMR spectrum (500 MHz, DMSO D6, δ in ppm): 7.77 (d, 1H); 7.51-7.41 (m, 4H); 7.22 (t, 1H); 7.18-7.11 (m, 4H); 6.96 (br. m, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.15 (d, 1H); 5.71 (dd, 1H); 5.28 (br. s, 1H); 4.83 (br. m, 2H); 4.58 (br. d, 0.5 H); 4.47 (br. d, 0.5 H); 4.25 (br. qd, 1H); 4.15 (br. d, 0.5 H); 4.1 (br. d, 0.5 H); 3.69 (br. t, 0.5 H); 3.60 (m, 1H); 3.27 (br. t, 0.5 H); 2.95 (br. t, 0.5 H); 2.49 (br. t, 0.5 H); 2.28 (m, 1H); 2.13 (br. m, 1H)
【0111】
工程９Ｂ：アゾート（ａｚｏｔｅ）で不活性化した反応器に、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）、ＤＩＡＤ（６８３μＬ、３．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＰｈ３Ｐ（９１２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を装入した。反応物を０～５℃に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８）（０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応器に添加した。反応物を０～５℃で１０分間撹拌し、４－ニトロ安息香酸（２９１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応器に添加し、反応物を０～５℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５～２０℃で１４時間撹拌し、３５℃未満で減圧濃縮した。残留物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製し、未精製のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４、５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（４－ニトロベンゾイル）オキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（式ＶＩＩＩの化合物、上記では（９Ｂ）ともいう）をＰｈ３ＰＯを含有する泡状固体（純度８７％）として得た。Ｐｈ３ＰＯは分離しにくく、この中間体はそれ以上精製されなかった。
【0112】
工程１０Ｂ：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（４－ニトロベンゾイル）オキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９Ｂ）（０．４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）をフラスコに装入した。反応混合物を１５～２０℃で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が残っていないことが示された。懸濁液を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（２．２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を３５℃未満で減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（式ＶＩＩの化合物、上記では（１０Ｂ）ともいう）（０．１６ｇ、収率＝４４％、純度９８．２％）を粉末固体として得た。
【0113】
工程１１Ｂ：フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－３－［４－［（Ｚ）－ジメチルアミノメチレンアミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０Ｂ）（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ、２ｍＬ）を装入した。溶液を２５～３０℃で２時間、次いで６０～６５℃で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が残っていないことが示された。反応混合物を１５～２０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）をフラスコに添加した。有機相を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を水相に添加し、水相のｐＨ値を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で９～１０に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で再抽出した。異なる有機相を集め、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、３５℃未満で減圧濃縮して、未精製の物質４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（式ＶＩｂの化合物、上記では（１１Ｂ）ともいう）０．１１ｇを泡状固体として得、これはさらに精製せず、直接工程１２Ｂに供した。
【0114】
工程１２Ｂ：４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１１Ｂ）（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７７μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。溶液を－５～０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（３３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中の溶液を滴下して添加した。溶液を－５～０℃で３０分間撹拌し、－２５～２０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２７．５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して添加した。反応を１０分間撹拌し、０～５℃に加温し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、３５℃未満で減圧濃縮して未精製の物質を得た。未精製の生成物を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製し、４－アミノ－１－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（式Ｉｂの化合物、上記では（１４）ともいう）（６３ｍｇ、収率＝５１％、純度９９．１％）を灰白色の粉末固体として得た。LC/HRMS: 472.1821 (M+H)+, 470.1790 (M-H)-. 1H NMR spectrum (500 MHz, DMSO D6, δ in ppm): 7.76 (d, 1H); 7.50-7.42 (m, 4H); 7.22 (t, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H); 6.90 (d, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.13 (dd, 1H); 5.68 (dd, 1H); 5.05 (br. d, 0.75 H); 4.96 (br. d, 0.25 H); 4.81 (br. s, 2H); 4.65 (br. m, 0.25 H); 4.59-4.46 (m, 1.75 H); 4.19 (br. d, 0.25 H); 4.07 (br. s, 1H); 3.97 (br. d, 0.75 H); 3.72 (t, 0.25 H); 3.38 (d, 0.75 H); 3.32 (m, 0.75H); 2.90 (d, 0.25 H); 2.53 (m, 1H); 1.92 (br. d, 1H).
【実施例2】
【0115】
４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの合成
【化40】
【0116】
上記スキームに示すように、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物を、ＡＤ－ミックス－アルファ（すなわち、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（ヒドロキニン１，４－フタラジンジイルジエーテル、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３９２７２３）０．００１６モル；炭酸カリウム、粉末０．４９８８モル；フェリシアン化カリウム０．４９８８モル；オスミウム酸カリウム二水和物０．０００７モル）またはＡＤ－ミックス－ベータ（すなわち、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３９２７３１）０．００１６モル；炭酸カリウム、粉末０．４９８８モル；フェリシアン化カリウム０．４９８８モル；オスミウム酸カリウム二水和物０．０００７モル）を用いて、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンから製造した。
【0117】
出発物質である４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンは、米国特許第９，６８８，６７６号の実施例３に記載されている手順に従って製造した。
【0118】
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物を製造するために、ＡＤ－ミックス－アルファ（１５４ｍｇ）またはＡＤ－ミックス－ベータ（１５４ｍｇ）の水／ｔＢｕＯＨ（１／１、１ｍＬ／１ｍＬ）中の懸濁液を、固体が溶解するまで約１０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下、黄色の溶液に、出発物質である４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－１－プロパ－２－エノイル－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを添加した。出発物質は混合物に不溶であったため、黄色の懸濁液が得られた。この懸濁液を室温で２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １０／１）で確認した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３で加水分解し、２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をＳＣＸ（強陽イオン交換）カラムにより（ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３のＭｅＯＨ中３．５Ｎ溶液）精製し、透明の油状物の４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを、キラルクロマトグラフィーにより分離された２つのジアステレオ異性体の混合物として得、式ＩＩａの化合物（純度９８％）および式ＩＩｂの化合物（純度９８％）を得た。ＩＩａ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (2 rotamers 50/50) δ ppm 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5 H), 3.25 (m, 0.5 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 (m, 0.5 H), 4.05 - 4.50 (m, 4.5 H), 4.62 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.77 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.80 (m, 2 H), 4.95 (d, J=4 Hz, 0.5 H), 5.01 (d, J=4 Hz, 0.5 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.75 (d, J=5 Hz, 1 H).
ＩＩｂ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (2 rotamers 50/50) δppm 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5 H), 3.25 (m, 0.5 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 (m, 0.5 H), 4.05 - 4.50 (m, 4.5 H), 4.65 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.76 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.80 (m, 2 H), 4.98 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.75 (d, J=5 Hz, 1 H)
LC/MS: 490 (M+H)+.
ＩＩｂ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) (2 rotamers 50/50) δppm 1.45 - 1.65 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.10 (m, 0.5 H), 3.25 (m, 0.5 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.67 (m, 0.5 H), 4.05 - 4.50 (m, 4.5 H), 4.65 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.76 (t, J=4 Hz, 0.5 H), 4.80 (m, 2 H), 4.98 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.15 (m, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.75 (d, J=5 Hz, 1 H)
LC/MS: 490 (M+H)+.
【実施例3】
【0119】
（Ｒ）－５－アクリルアミド－４－（４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）ペンタン酸の合成
【化41】
【0120】
式ＩＶの化合物（上記では化合物（６）という）を、上記のスキームに示すように、また以下により詳細に記載するように製造した。出発物質である４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１）を、米国特許第９，６８８，６７６号の実施例２に記載されている手順に従って製造した。次いで、４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１）を、化合物（１）にＤＣＭを添加することによりシュウ酸塩に変換した。溶液をＥｔＯＨと交換し、得られた溶液をシュウ酸と反応させた。濾過後、未精製の固体をＭＴＢＥ中でスラリー化し、濾過し、乾燥して、化合物（１）のシュウ酸塩を得た。
【0121】
工程１：アルゴン雰囲気下、フラスコにＣＨ２Ｃｌ２および４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１．３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のシュウ酸塩を添加した。次いで、この懸濁液にＤＭＡＰ（４８７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．３５ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２．９０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。出発物質は溶解し、反応物は透明になった。溶液を室温で２０時間撹拌した。反応物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＡｃＯＥｔ（１／１））で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（１．８６ｇ、収率＝９１．２％）を得た。
【0122】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ４（１５ｍＬ／２０ｍＬ／１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ４（１．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、４当量）およびＲｕＣｌ３．ｘＨ２Ｏ（３２ｍｇ、１４２μｍｏｌ、０．１当量）の順に添加した。反応物は淡褐色の混合物であった。室温で１時間撹拌した後、さらにＮａＩＯ４（１５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌したところ、暗褐色となった。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液で加水分解し、３０分間撹拌すると、溶液は淡黄色になった。これをＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ／ＡｃＯＥｔ（１／１））により未精製の生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（出発物質）（４５０ｍｇ、収率＝４５％）、およびｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（所望の生成物）（３）（２００ｍｇ、収率＝２０％）を得た。
【0123】
工程２：電気化学プロセス－２０ｍＬのバイアルセットアップを備えたＥｌｅｃｔｒａｓｙｎ２．０（ＩＫＡ）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２）（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の溶液に、メディエータとしてキヌクリジン（２当量、０．８６ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（「ＨＦＩＰ」）（１１当量、４．７０ｍｍｏｌ、７９０ｍｇ）、および電解質としてテトラフルオロホウ酸テトラメチルアンモニウム（２．０５当量、０．８８ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）を添加した。バイアルキャップセット：（作用電極）ＲＶＣ－Ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅｄ Ｖｉｔｒｅｏｕｓ Ｃａｒｂｏｎ Ｆｏａｍを陽極とし、Ｎｉ Ｆｏａｍを陰極とした。電気化学反応は定電流モード；極性切替なしの８ｍＡの定電流で行った。総荷電は室温で１６Ｆａｒａｄａｙｓ／ｍｏｌであった。反応はＬＣ／ＭＳでモニターした。反応物を氷水に注いだ後、チオ硫酸ナトリウムの１Ｍ溶液を添加した。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して未精製の生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、溶出混合物、酢酸エチル／ペンタン（７０／３０）による精製により、予想される生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（１５０ｍｇ、収率＝４９％）を得た。
【0124】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（８２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４７１ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１７当量）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１～２になるまで加水分解し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、所望の化合物：（４Ｒ）－４－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（４）（７８０ｍｇ、収率＝９２．８％）を得た。
【0125】
工程４：アルゴン雰囲気下、フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、（４Ｒ）－４－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（７２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）（４）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）を装入した。混合物を室温で６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを蒸発させ、高減圧下で１０時間乾燥した後、（４Ｒ）－５－アミノ－４－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ペンタン酸（５）（４１０ｍｇ、９６％）を得た。これはさらに精製せず、そのまま次の工程に使用した。
【0126】
工程５：（４Ｒ）－５－アミノ－４－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ペンタン酸（５）（４２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の懸濁液に、出発物質を可溶化するためにＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（３４３μＬ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）を装入し、塩化アクリロイル（４１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を滴下して添加した。溶液を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ、次いで超臨界ＨＰＬＣで直接精製して、（４Ｒ）－４－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－（プロパ－２－エノイルアミノ）ペンタン酸（式ＩＶの化合物、上記では（６）ともいう）（１８０ｍｇ、収率＝３８％、純度９８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 (m, 1 H), 2.17 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 4.36 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 5.53 (dd, J=8 , 2Hz , 1 H), 6.02 (dd, J=17 , 2 Hz, 1 H), 6.09 (dd, J=17 , 8 Hz ,1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8 Hz, 4 H), 7.21 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.45 (m, 4 H), 7.71 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=6 Hz, 1H) LC/MS: 488.2 (M+H)+/486.1 (M-H)-.
【実施例4】
【0127】
（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－ヒドロキシペンチル）アクリルアミドの合成
【化42】
【0128】
式Ｖの化合物（上記では化合物（６）という）を、上記のスキームに示すように、また以下に詳述するように製造した。
【0129】
工程１および２は、実施例３の工程１および２に記載したように実施した。工程３：室温でアルゴン雰囲気下、フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３）（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで加水分解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（２８１ｍｇ、収率＝７７％）を得た。これはさらに精製せず、直接次の工程に使用した。
【0130】
工程４：出発物質であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［１－［（１Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ヒドロキシ－ブチル］－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］カルバメート（４）（２１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン（１５ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物である４－アミノ－１－［（１Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（５）（１２６ｍｇ、収率＝９５．３％）を次の工程に使用した。
【0131】
工程５：アルゴン雰囲気下、フラスコに、４－アミノ－１－［（１Ｒ）－１－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）（５）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。次いで、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２当量）を装入した後、反応溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１２．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を滴下して添加した。溶液を０℃に維持し、１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、未精製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－［（２Ｒ）－２－［４－アミノ－２－オキソ－３－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－５－ヒドロキシ－ペンチル］プロパ－２－エンアミド（式Ｖの化合物、上記では（６）という）（３８ｍｇ、収率＝２７％、純度９５％超）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 5.53 (dd, J=8 , 2Hz , 1 H), 6.03 (dd, J=17 , 2 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=17 , 8 Hz ,1 H), 6.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8 Hz, 4 H), 7.22 (t, J=7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.29 (t, J=6 Hz, 1H) LC/MS: 474.1 (M+H)+.
【実施例5】
【0132】
ＢＴＫ（ｈ）試験
式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物を、本明細書に記載したようにＢＴＫ（ｈ）に対して試験した。試験を行った全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で最終アッセイ濃度５０倍のワーキングストックに製造した。必要に応じて、より濃縮したストックを、１００％ＤＭＳＯを用いて手動で５０倍に希釈した。粉末の化合物は、５０倍にさらに希釈する前に１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭのストックに再構成した。
式Ｉｂ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物を、本明細書に記載したようにＢＴＫ（ｈ）に対して試験した。試験を行った全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で最終アッセイ濃度５０倍のワーキングストックに製造した。必要に応じて、より濃縮したストックを、１００％ＤＭＳＯを用いて手動で５０倍に希釈した。粉末の化合物は、５０倍にさらに希釈する前に１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭのストックに再構成した。
【0133】
アッセイ手順：酵素および基質を含有する反応ミックスを添加する前に、必要量の５０倍量の試験化合物ストックをアッセイウェルに添加した。選択した濃度のＡＴＰを添加することにより反応を開始した。ＡＴＰを添加する前の酵素／基質ミックスと、化合物とのプレインキュベーションは行わなかった。
【0134】
データ解析：結果は、ＤＭＳＯ対照に対するキナーゼ活性残存率として表す。これは以下の式を用いて算出される：
【数1】
【0135】
ＩＣ５０の決定のために、ＸＬＦｉｔバージョン５．３（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてデータを解析する。非線形回帰分析を用いて、各試験濃度の平均結果に基づいてシグモイド用量反応（可変勾配）曲線を当てはめる。曲線の上端および／または下端が、それぞれ１００および０から１０％を超えて外れる場合、Ｒ２に関するＱＣ基準を満たすことを条件に、これらの限界値のいずれかまたは両方を１００および０とすることができる。
【0136】
結果は表２に示す通りである。
【0137】
【表2】
【実施例6】
【0138】
インビトロ試験
式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物を、種々のインビトロアッセイで試験した。化合物の結合は、各標的に特異的な放射能標識リガンドの結合の阻害％として算出した。化合物の酵素阻害効果は、対照酵素活性の阻害％として算出した。特定の化合物は、特定のアッセイにおいて有意な活性を示し、この例では５０％超の阻害または刺激と定義した。
式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物を、種々のインビトロアッセイで試験した。化合物の結合は、各標的に特異的な放射能標識リガンドの結合の阻害％として算出した。化合物の酵素阻害効果は、対照酵素活性の阻害％として算出した。特定の化合物は、特定のアッセイにおいて有意な活性を示し、この例では５０％超の阻害または刺激と定義した。
【0139】
ＢＺＤ結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｌｅ Ｆｕｒ，Ｇ．ら（１９８３）、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、３３：４４９～４５７を参照されたい。Ｋｄは受容体に対する放射性リガンドの親和力である。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0140】
【表3】
【0141】
式Ｉａの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、５２．２％の阻害を示した。
【0142】
ドーパミン結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｐｒｉｓｔｕｐａ，Ｚ．Ｂ．ら（１９９４）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４５：１２５～１３５を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0143】
【表4】
【0144】
式Ｉａの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、６５％の阻害を示した。式ＩＩＩの化合物も有意な活性を示し、９６．２％の阻害を示した。
【0145】
Ｄ１（ｈ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｚｈｏｕ，Ｑ．Ｙ．ら（１９９０）、Ｎａｔｕｒｅ、３４７：７６～８０を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0146】
【表5】
【0147】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、８０％の阻害を示した。
【0148】
Ｈ２（ｈ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら（１９９４）、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１２：８４７～８５４を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0149】
【表6】
【0150】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、５６．７％の阻害を示した。
【0151】
δ（ＤＯＰ）（ｈ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｆ．ら（１９９４）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４６：１０１５～１０２１を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0152】
【表7】
【0153】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、５６．７％の阻害を示した。
【0154】
カッパ（ｈ）（ＫＯＰ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｆ．ら（１９９５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９２：７００６～７０１０を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0155】
【表8】
【0156】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、５４．６％の阻害を示した。
【0157】
５－ＨＴ５ａ（ｈ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｒｅｅｓ，Ｓ．ら（１９９４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３５５：２４２～２４６を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0158】
【表9】
【0159】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、５６．１％の阻害を示した。
【0160】
ノルエピネフリン輸送体（ｈ）結合アッセイ：一般的な手順を以下に説明する。Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ，Ｔ．ら（１９９１）、Ｎａｔｕｒｅ、３５０：３５０～３５４を参照されたい。以下に説明する実験プロトコルに対して若干の変更が試験中に発生した可能性はあるが、そうであったとしても、得られた結果の質には影響しなかった。
【0161】
【表10】
【0162】
式ＩＩＩの化合物はこのアッセイで有意な活性を示し、６６．７％の阻害を示した。
【0163】
均等物
上記の明細書は、実施形態を当業者が実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例は、特定の実施形態について詳述し、本発明者らによって企図される最良の形態を記載している。しかしながら、上記が本文中でどれほど詳しく述べられているようであっても、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物に準拠して解釈されねばならないことは、理解されよう。
上記の明細書は、実施形態を当業者が実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例は、特定の実施形態について詳述し、本発明者らによって企図される最良の形態を記載している。しかしながら、上記が本文中でどれほど詳しく述べられているようであっても、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物に準拠して解釈されねばならないことは、理解されよう。
【0164】
本明細書中で使用される場合、約という用語は、明確に示されているか否かにかかわらず、例えば整数、小数および百分率を含めた数値を指す。約という用語は、通常、当業者であれば挙げられた値と等価であるとみなすであろう（例えば、同じ機能または結果を有する）数値の範囲（例えば、挙げられた範囲の＋／－５～１０％）を指す。少なくともという用語、および約という用語が、数値または範囲の列挙に先行する場合、それらの用語は、当該列挙において提供された値または範囲の全てを修飾する。ある場合には、約という用語は、最も近い有効数字として概数で表した数値を含み得る。
【国際調査報告】