特表 2024-501280 ＳＯＳ１阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-11

(54)【発明の名称】ＳＯＳ１阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20231228BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231228BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20231228BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20231228BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20231228BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20231228BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20231228BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20231228BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20231228BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 117N

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P35/02

A61K31/5377

A61K31/519

A61K31/553

C07D519/00 301

A61K31/541

C07D519/00 311

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023538699

(86)(22)【出願日】2021-12-21

(85)【翻訳文提出日】2023-08-18

(86)【国際出願番号】 US2021064668

(87)【国際公開番号】W WO2022140427

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/138288

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521220895

【氏名又は名称】キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】ワン，カイリァン

(72)【発明者】

【氏名】フー，チロン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】フェン，テン

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，フェイ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ウェンジ

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA01

4C065AA05

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ04

4C065KK02

4C065LL07

4C065PP03

4C065PP09

4C065PP12

4C072MM02

4C072MM06

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086GA13

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、式（Ｉ）

の化合物、薬学的に許容される塩または立体異性体、およびＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となる状態、疾患または障害の処置における、具体的には腫瘍性疾患の処置における、それらの使用を提供する。本開示は、それを含有する組成物、ならびにそれを使用および作製する方法も特徴とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
環Ａは、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルであり、Ｒ^１により表される前記Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基により場合により置換されており；
Ｖは、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^２ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳＯ_２Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳＯ_２ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂもしくはＲ^２ｂおよびＲ^２ｃは、それらが結合するＮまたはＰ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂもしくはＲ^２ｃにより表されるか、またはＲ^２ａ、Ｒ^２ｂもしくはＲ^２ｃにより表される基中の、前記Ｃ_１～６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つまたは複数のＲ^２ｄにより置換され；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－ＳＯ_２ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＣ（Ｏ）Ｒ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＳＯ_２Ｒ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＳＯ_２ＮＲ^２ｆＲ^２ｇ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
ＸはＮまたはＣＲ^３であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはＣ_１～３アルキルであり；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、または４～６員の単環ヘテロシクリルであり；Ｒ^５により表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～５員の単環カルボシクリルまたは４～６員の単環ヘテロシクリルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＳＯ_２Ｒ^６ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６ａＲ^６ｂ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１から複数のＲ^６ｃにより場合により置換されており；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して水素もしくはＣ_１～６アルキルであるか、またはＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮもしくはＰ原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ｓは０～３の整数であり；
ｔは２～４の整数であり；
Ｒ^６ｃは、各出現で、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^６ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６ａＲ^６ｂ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６ｃにより表される前記Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨおよび－ＮＲ^６ａＲ^６ｂから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_２～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^７もしくはＲ^８により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_２～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールもしくは５～１０員のヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されるか；または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；前記４～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２ＮＲ^７ｄＲ^７ｅ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ａにより表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２ＮＲ^７ｄＲ^７ｅ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄおよびＲ^７ｅは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、４～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮもしくはＰ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄもしくはＲ^７ｅにより表されるかまたはＲ^７ｃ、Ｒ^７ｄもしくはＲ^７ｅにより表される基中の前記Ｃ_１～６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたは－ＯＨであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み；前記ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）。

【請求項2】

式ＩＩ

【化2】

により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項3】

環Ａは、３～１０員のカルボシクリル、４～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、－ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルもしくはＣ_１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～５員の単環カルボシクリルまたは４～５員の単環ヘテロシクリルであり；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、必要に応じて１から複数のＲ^６ｃにより置換され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり；
ｓは０～２の整数であり；
Ｒ^６ｃは、各出現で、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６ｂにより表される前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニル、Ｃ_２～４アルコキシ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^７またはＲ^８により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニル、Ｃ_２～４アルコキシ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されるか；または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；前記４～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、または－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄであり；
Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、または５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃもしくはＲ^７ｄは独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃまたはＲ^７ｄにより表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｆと場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたはＯＨである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項4】

Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項5】

Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニルであり；Ｒ^７もしくはＲ^８により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニルは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されるか、またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５員のヘテロアリールを形成し、その各々は１～３個のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、または－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄであり；
Ｒ^７ｂは水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、または５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃもしくはＲ^７ｄは独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃまたはＲ^７ｄにより表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｆと場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたはＯＨである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項6】

環Ａは、３～６員の単環シクロアルキル、４～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり；
ｓは０または１である、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項7】

環Ａは、シクロプロピル、フェニル、チオフェニルまたはインドールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項8】

式（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）

【化3】

により表される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項9】

Ｒ^６は水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルまたは－（ＣＨ_２）ＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項10】

Ｒ^５は水素、メチルまたはエチル、必要に応じてメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項11】

Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、３～６員の単環シクロアルキル、５～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環シクロアルキル、５～６員の単環ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項12】

Ｒ^２はフェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；前記フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールは１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項13】

Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、またはトリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンであり、その各々は１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；Ｒ^２ｄは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項14】

Ｒ^２はフェニルまたはピリジルであり；その各々は１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；Ｒ^２ｄは水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項15】

Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５～１０員のヘテロシクリルもしくは５員のヘテロアリールを形成し、その各々は、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、および必要に応じてＣＮと置換されているピリジニルから選択される１～３個の基と場合により置換されており；
Ｒ^７ｃは独立して、水素、必要に応じて－ＣＮまたは－ＯＨと置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項16】

Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり、必要に応じて、Ｒ^７およびＲ^８はメチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項17】

Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ_３、－ＣＮ、

【化4】

からなる群から選択される
（式中、Ｒ^２ｄは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される）、
請求項１から１１、１５および１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項18】

Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している原子と一緒になって、

【化5】

からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、その各々は、必要に応じて、－Ｆ、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、メチル、イソプロピル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、および必要に応じてＣＮと置換されているピリジニルから選択される１～３つの基と置換される、請求項１から１５および１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項19】

表１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項20】

請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項21】

疾患および／または状態を有する対象を処置する方法であって、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となり、前記対象に治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与するステップを含む、方法。

【請求項22】

がんを有する対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与するステップを含む、方法。

【請求項23】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、請求項２１または２２に記載の方法。

【請求項24】

前記少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質がＭＥＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚部がん、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がんおよび肉腫からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１３８２８８号に対する優先権の利益を主張する。上述の出願の全体の内容が、本明細書に参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）およびＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルス癌遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質およびそれらの任意の突然変異体は、ＧＴＰ結合状態またはＧＤＰ結合状態のいずれかで細胞内に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）．、２０１６年、９４巻（３号）：２５３～８頁；Ｎｉｍｎｕａｌら、Ｓｃｉ． ＳＴＫＥ．、２００２年、２００２巻（１４５号）：ｐｅ３６頁）。ＲＡＳファミリータンパク質は弱い固有のＧＴＰアーゼ活性および遅いヌクレオチド交換速度を有する（Ｈｕｎｔｅｒら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１５年、１３巻（９号）：１３２５～３５頁）。ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、例えばＮＦ１の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を増大させる。グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えばＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能とする（Ｃｈａｒｄｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０巻（５１ １２号）：１３３８～４３頁）。ＧＴＰ結合状態であるとき、ＲＡＳファミリータンパク質は活性であり、Ｃ－ＲＡＦおよびホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質と会合して、ＲＡＦ／分裂促進因子または細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路およびＲａＩＧＤＳ（Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子）経路を促進する（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）．、２０１６年、９４巻（３号）：２５３～８頁；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｖｉｃｉａｎａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００５年、７巻（３号）：２０５～６頁）。これらの経路は、多様な細胞プロセス、例えば増殖、生存、代謝、運動性、血管新生、免疫および成長に影響を与える（Ｙｏｕｎｇら、Ａｄｖ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００９年、１０２巻：１～１７頁；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｖｉｃｉａｎａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００５年、７巻（３号）：２０５～６頁）。

【0003】

ＲＡＳファミリータンパク質中のがん関連突然変異は、これらの内因性かつＧＡＰ誘導性のＧＴＰアーゼ活性を抑制し、ＧＴＰ結合／活性ＲＡＳファミリータンパク質の集団の増大をもたらす（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ．、２０１５年、１９巻（４号）：４５１～４頁；Ｈｕｎｔｅｒら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１５年、１３巻（９号）：１３２５～３５頁）。これは次に、ＲＡＳファミリータンパク質の下流のエフェクター経路（例えばＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲａＩＧＤＳ経路）の持続的な活性化をもたらす。ＫＲＡＳ突然変異（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）は、肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんを含む様々なヒトのがんに認められる（Ｃｏｘら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１４年、１３巻（１１号）：８２８～５１頁）。ＨＲＡＳ（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１）およびＮＲＡＳ（例えばアミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）中の突然変異も、様々なヒトがん種に認められるが、典型的にはＫＲＡＳ突然変異と比較してより低頻度である（Ｃｏｘら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１４年、１３巻（１１号）：８２８～５１頁）。ＲＡＳファミリータンパク質における変化（例えば突然変異、過剰発現、遺伝子増幅）は、がん薬物、例えばＥＧＦＲ抗体セツキシマブおよびパニツムマブ（Ｌｅｔｏら、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）．２０１４年７月；９２巻（７号）：７０９～２２頁）ならびにＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤オシメルチニブ／ＡＺＤ９２９１（Ｏｒｔｉｚ－Ｃｕａｒａｎら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１６年、２２巻（１９号）：４８３７～４７頁；Ｅｂｅｒｌｅｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１５年、７５巻（１２号）：２４８９～５００頁）に対する耐性機構として説明される。

【0004】

Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １（ＳＯＳ１）は当初同定されたショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）のタンパク質であるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓのヒトホモログである（Ｐｉｅｒｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１年、８２巻（９号）：１０４９～５６頁；Ｃｈａｒｄｉｎら、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ． Ｃｅｌｌ． Ｇｅｎｅｔ．、１９９４年、６６巻（１号）：６８～９頁）。ＳＯＳ１タンパク質は、１３３３個のアミノ酸（１５０ｋＤａ）からなる。ＳＯＳ１は、２つのタンデムＮ末端ヒストンドメイン（ＨＤ）を有し、Ｄｂｌ相同性領域（ＤＨ）、Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ相同性領域（ＰＨ）、ヘリカルリンカー（ＨＬ）、ＲＡＳ交換モチーフ（ＲＥＭ）、ＣＤＣ２５相同性領域およびＣ末端プロリンリッチドメイン（ＰＲ）が続く、マルチドメインタンパク質である。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質に対する２つの結合部位、ＧＤＰ結合ＲＡＳファミリータンパク質に結合してグアニンヌクレオチド交換を促進する触媒部位、およびＧＴＰ結合ＲＡＳファミリータンパク質に結合しＳＯＳ１の触媒ＧＥＦ機能をさらに増大するアロステリック部位を有する（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ．、２００６年、１０３巻（４５号）：１６６９２～７頁；Ｐｉｅｒｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１年、８２巻（９号）：１０４９～５６頁）。公開されたデータは、がんにおける突然変異体ＫＲＡＳ活性化および発癌性シグナル伝達における、ＳＯＳ１の重要な関与を示す（Ｊｅｎｇら、Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１２年、３巻：１号１６８頁）。ＳＯＳ１レベルの枯渇は、ＫＲＡＳ突然変異を有する腫瘍細胞の増殖速度および生存を低減したが、ＫＲＡＳ野生型細胞株において効果は観察されなかった。触媒部位が突然変異したＳＯＳ１の導入によってＳＯＳ１喪失の効果をレスキューすることはできず、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞におけるＳＯＳ１ ＧＥＦ活性の必須の役割を実証している。

【0005】

ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質における突然変異以外の機構によって、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１はアダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じたＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）に結合する（例えばＰｉｅｒｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１年、８２巻（９号）：１０４９～５６頁）。ＳＯＳ１はまた、他のリン酸化細胞表面受容体、例えばＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）および単球コロニー刺激因子（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）受容体にリクルートされる（Ｓａｌｏｊｉｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５巻（８号）：５９６６～７５頁）。ＲＡＳファミリータンパク質に近接する原形質膜へのこのＳＯＳ１の局在化は、ＳＯＳ１がＲＡＳファミリータンパク質活性化を促進することを可能とする。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に認められるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用により媒介されることがある（Ｋａｒｄｉｎａｌら、２００１年、Ｂｌｏｏｄ、９８巻：１７７３～８１頁；Ｓｉｎｉら、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００４年、６巻（３号）：２６８～７４頁）。さらに、ＳＯＳ１の変化はがんに関係する。ＳＯＳ１突然変異は、胎児型横紋筋肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、精巣セルトリ細胞腫、皮膚の顆粒細胞腫（Ｄｅｎａｙｅｒら、Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ、２０１０年、４９巻（３号）：２４２～５２頁）および肺腺癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．、Ｎａｔｕｒｅ． ２０１４年、５１１巻（７５１１号）：５４３～５０頁）に認められる。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱がん（Ｗａｔａｎａｂｅら、ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ．、２０００年、４９巻（４号）：３１７～２０頁）および前立腺がん（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．、２００９年、３５巻（４号）：７５１～６０頁）において説明されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１突然変異は、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ｃａｒｄｉｏ－ｆａｃｉｏ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＣＦＣ）および遺伝性歯肉線維腫症１型のようなラソパチー（ＲＡＳｏｐａｔｈｉｅｓ）の発病に関係する（Ｐｉｅｒｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１年、８２巻（９号）：１０４９～５６頁）。

【0006】

ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１）の活性化のためのＧＥＦである（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年、１５６巻（１号）：１２５～３６頁）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトがんおよび他の疾患の発病に関係する（Ｂｉｄら、Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３年、１２巻（１０号）：１９２５～３４頁）。

【0007】

哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）も、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとして作用する（Ｐｉｅｒｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１年、８２巻（９号）：１０４９～５６頁；Ｂｕｄａｙら、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．、２００８年、１７８６巻（２号）：１７８～８７頁）。公開されたマウスノックアウトモデルのデータは、成体マウスにおける恒常性維持におけるＳＯＳ１およびＳＯＳ２の余剰の役割を示唆する。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖系ノックアウトは、妊娠の胎生中期（ｍｉｄ－ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｇｅｓｔａｔｉｏｎ）の間で致死という結果となる一方（Ｑｉａｎら、ＥＭＢＯ Ｊ．、２０００年、１９巻（４号）：６４２～５４頁）、全身性の条件的なＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２０１３年、３３巻（２２号）：４５６２～７８頁）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにおいていかなる明白な表現型も生じなかった（Ｅｓｔｅｂａｎら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２０００年、２０巻（１７号）：６４１０～３頁）。対照的に、ＳＯＳ１およびＳＯＳ２のダブルノックアウトは、成体マウスにおいて急速な致死をもたらす（Ｂａｌｔａｎａｓら、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２０１３年、３３巻（２２号）：４５６２～７８頁）。これらの公開されたデータは、個々のＳＯＳアイソフォームの選択的な標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動性のがん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質の病態）と正常な細胞および組織との間で治療指数を達成することを適切に許容できることを示唆する。

【0008】

ＲＡＳファミリータンパク質へのＳＯＳ１触媒部位の結合の選択的薬理学的阻害は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合形態へのＳＯＳ１媒介性の活性化を防止することが期待される。このようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞でのシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を結果的に阻害することが期待される。ＲＡＳファミリータンパク質に対する依存性に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん有効性（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を実現させることが期待される。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルのＩＣ_５０値）および細胞におけるＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルのＩＣ_５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物についての望ましい特徴である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特徴は、ＳＯＳ２と対比してＳＯＳ１への選択的阻害であろう。この結論は、上記のように、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型およびＳＯＳ１／ＳＯＳ２ダブルノックアウトマウスの致死性に基づく。

【0009】

これらの特徴は、先に記載したＳＯＳ１阻害剤化合物では十分には達成されない。この数十年で、ＲＡＳファミリータンパク質－ＳＯＳ１タンパク質相互作用は、ますます認識されるようになった。今日まで、結合剤を同定し最適化するいくつかの取組みは、ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的にするが（選択的な総説としてＬｕら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６年、１１巻（８号）：８１４～２１頁を参照のこと）、成功は限定的なものであった。

【0010】

近年、ＲＡＳ結合部位に近接するＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する、活性化小分子が同定された（Ｂｕｍｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ２０１４年、１１１巻（９号）：３４０１～６頁）。しかし、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換を増加させ、それにより失活させる代わりにＲＡＳの活性化を引き起こすようである。

【0011】

ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質－タンパク質相互作用を安定化し、ＧＴＰでＲＡＳファミリータンパク質を再充填することを防止する取組みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が同定された（Ｗｉｎｔｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１５年、５８巻（５号）：２２６５～７４頁）。しかし、ＳＯＳ１に対する断片の可逆的な結合は、ヌクレオチド交換の測定可能な効果へと変換されず、ＲＡＳと共有結合した断片で弱い効果のみが観察された。

【0012】

最近はまた、ＳＯＳ１の小分子阻害剤、すなわちＳＯＳ１に結合しＲＡＳファミリータンパク質とのタンパク質－タンパク質相互作用を阻害する化合物を同定するために、合理的な設計とスクリーニングプラットフォームとを組み合わせる研究が行われている（Ｅｖｅｌｙｎら、Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．２０１４年、２１巻（１２号）：１６１８～２８頁、Ｅｖｅｌｙｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２０１５年、２９０巻（２０号）：１２８７９～９８頁、Ｚｈｅｎｇら、ＷＯ２０１６／０７７７９３）。ＳＯＳ１に対するわずかな阻害効果を有する化合物が同定されているが、グアニンヌクレオチド交換および細胞シグナル伝達の調節（例えば、ＥＲＫリン酸化）の効果は弱い。ＷＯ２０１８／１１５３８０およびＷＯ２０１８／１７２２５０は、キナゾリンベースのＳＯＳ阻害剤を開示する。

【0013】

したがって、疾患および障害（例えば腫瘍性疾患）の処置のためのＳＯＳ１活性を調節する新たな化合物についての必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0014】

本開示は、ＳＯＳ１阻害剤、例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体および医薬組成物を提供する。意外なことに、本明細書において開示される化合物がヒト肝ミクロソーム安定性を著しく改善し、ＳＯＳ１活性を効果的に阻害することが判明した。

【0015】

【化1】

【0016】

本開示は、ＳＯＳ１の活性を阻害するための、本明細書において開示される化合物（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物）その薬学的に許容される塩、立体異性体または医薬組成物を使用する方法をさらに提供する。

【0017】

本開示は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となる状態、疾患または障害を処置するための、具体的には腫瘍性疾患の処置における、本明細書において開示される化合物（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物）、その薬学的に許容される塩、立体異性体または医薬組成物を使用するための方法をさらに提供する。

【0018】

一態様では、本開示は、本明細書において記載される式（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ））のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供する。

【0019】

一態様では、本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を有する混合物中に、本明細書において記載される実施形態のいずれか１つにおいて定義されるような、本明細書において記載される式（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ））のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物を提供する。

【0020】

別の態様では、本開示は、医薬としての使用のための、本明細書において記載される実施形態のいずれか１つにおいて定義されるような、本明細書において記載される式（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ））のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供する。

【0021】

別の態様では、本開示は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となる状態、疾患または障害の処置における、具体的には腫瘍性疾患の処置における使用のための、本明細書において記載される実施形態のいずれか１つにおいて定義されるような、本明細書において記載される式（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ））のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供する。

【0022】

別の態様では、本開示は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となる状態、疾患または障害を処置するための、具体的には腫瘍性疾患の処置における医薬の製造のための、本明細書において記載される実施形態のいずれか１つにおいて定義されるような、本明細書において記載される式（例えば構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ））のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0023】

１．化合物
第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）

【0024】

【化2】

【0025】

により表される化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、
環Ａは、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルであり、Ｒ^１により表される前記Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基により場合により置換されており；
Ｖは、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^２ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳＯ_２Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＳＯ_２ＮＲ^２ｂＲ^２ｃ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂもしくはＲ^２ｂおよびＲ^２ｃは、それらが結合するＮまたはＰ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂもしくはＲ^２ｃにより表されるか、またはＲ^２ａ、Ｒ^２ｂもしくはＲ^２ｃにより表される基中の、前記Ｃ_１～６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて１つまたは複数のＲ^２ｄにより置換され；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－ＳＯ_２ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＣ（Ｏ）Ｒ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＳＯ_２Ｒ^２ｆ、－ＮＲ^２ｅＳＯ_２ＮＲ^２ｆＲ^２ｇ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
ＸはＮまたはＣＲ^３であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲンまたはＣ_１～３アルキルであり；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、または４～６員の単環ヘテロシクリルであり；Ｒ^５により表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～６員の単環カルボシクリルまたは４～６員の単環ヘテロシクリルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＳＯ_２Ｒ^６ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６ａＲ^６ｂ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１から複数のＲ^６ｃにより場合により置換されており；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して水素もしくはＣ_１～６アルキルであるか、またはＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮもしくはＰ原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し；
ｓは０～３の整数であり；
ｔは２～４の整数であり；
Ｒ^６ｃは、各出現で、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＳＯ_２Ｒ^６ａ、－ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^６ａＲ^６ｂ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ａ、－ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６ｃにより表される前記Ｃ_１～６アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルは、ハロゲン、－ＯＨおよび－ＮＲ^６ａＲ^６ｂから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_２～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^７もしくはＲ^８により表される前記Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_２～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールもしくは５～１０員のヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されているか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；前記４～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２ＮＲ^７ｄＲ^７ｅ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ａにより表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^７ｃＲ^７ｄ、－ＳＯ_２ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２Ｒ^７ｄ、－ＮＲ^７ｃＳＯ_２ＮＲ^７ｄＲ^７ｅ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、３～１２員のカルボシクリル、３～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄおよびＲ^７ｅは独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、３～１２員のカルボシクリル、４～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮもしくはＰ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄもしくはＲ^７ｅにより表されるかまたはＲ^７ｃ、Ｒ^７ｄもしくはＲ^７ｅにより表される基中の前記Ｃ_１～６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたはＯＨであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み；前記ヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む）
を提供する。

【0026】

第２の実施形態では、本開示は、第１の実施形態による化合物であって、式ＩＩ

【0027】

【化3】

【0028】

により表される化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供し、変数の定義は第１の実施形態において提供される。
第３の実施形態では、本開示は、第１および第２の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
環Ａは、３～１０員のカルボシクリル、４～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～６シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、－ＯＲ^２ａ、－ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ａＲ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、－ＮＲ^２ａＣ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキルもしくはＣ_１～６ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか；またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～５員の単環カルボシクリルまたは４～５員の単環ヘテロシクリルであり；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、必要に応じて１つまたは複数のＲ^６ｃにより置換され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり；
ｓは０～２の整数であり；
Ｒ^６ｃは、各出現で、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂまたは－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６ｃにより表される前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニル、Ｃ_２～４アルコキシ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^７もしくはＲ^８により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニル、Ｃ_２～４アルコキシ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されているか；または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；前記４～１２員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、または－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄであり；
Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＯＲ^７ｃ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、または５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃもしくはＲ^７ｄは独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃまたはＲ^７ｄにより表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｆと場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたはＯＨである）
を提供する。

【0029】

第４の実施形態では、本開示は、第１～第３の実施形態のいずれか１つによる化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される）
を提供する。

【0030】

第５の実施形態では、本開示は、第１～第４の実施形態のいずれか１つによる化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニルであり；Ｒ^７もしくはＲ^８により表される前記Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～４アルケニル、Ｃ_３～４アルキニルは、１つもしくは複数のＲ^７ａにより場合により置換されているか；または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１２員のヘテロシクリルもしくは５員のヘテロアリールを形成し、その各々は１～３個のＲ^７ｂと場合により置換されており；
Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、－ＯＲ^７ｃ、または－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄであり；
Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^７ｃまたは５～１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^７ｂにより表されるＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、または５～１０員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^７ｆにより場合により置換されており；
Ｒ^７ｃもしくはＲ^７ｄは独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環カルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択されるか；またはＲ^７ｃおよびＲ^７ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリールを形成し；Ｒ^７ｃまたはＲ^７ｄにより表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員のカルボシクリル、４～８員のヘテロシクリル、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^７ｆと場合により置換されており；
Ｒ^７ｆは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮまたはＯＨである）
を提供する。

【0031】

第６の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
環Ａは、３～６員の単環シクロアルキル、４～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、水素、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～６アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり；
ｓは０または１である）
を提供する。

【0032】

第７の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、環Ａは、シクロプロピル、フェニル、チオフェニルまたはインドールである）
を提供する。

【0033】

第８の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６または第７の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供し、化合物は式（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）

【0034】

【化4】

【0035】

により表される。
変数の定義は、第１から第７の実施形態のいずれか１つにおいて提供される。
第９の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキルまたは－（ＣＨ_２）ＮＲ^６ａＲ^６ｂであり；Ｒ^６により表される前記Ｃ_１～４アルキルは、ハロゲンおよび－ＯＨから選択される１から複数の基と場合により置換されており；Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは独立して、水素またはＣ_１～４アルキルである）
を提供する。

【0036】

第１０の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８または第９の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^５は、水素、メチルまたはエチル、必要に応じてメチルである）を提供する。

【0037】

第１１の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、３～６員の単環シクロアルキル、５～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；Ｒ^２により表される前記Ｃ_１～４アルキル、３～６員の単環シクロアルキル、５～６員の単環ヘテロシクリル、フェニル、または５～１０員のヘテロアリールは、１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される）
を提供する。

【0038】

第１２の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０または第１１の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
Ｒ^２はフェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；前記フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールは１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；
Ｒ^２ｄは、各出現で、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル、－ＯＲ^２ｅ、－ＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、－ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^２ｅＲ^２ｆ、ＣＯＯＲ^２ｅ、ＣＯＮＲ^２ｅＲ^２ｆ、３～６員の単環カルボシクリル、３～６員の単環ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^２ｅおよびＲ^２ｆは独立して、水素およびＣ_１～６アルキルからなる群から選択される）
を提供する。

【0039】

第１３の実施形態では、本開示は第１２の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、またはトリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンであり、その各々は１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；Ｒ^２ｄは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される）
を提供する。

【0040】

第１４の実施形態では、本開示は第１３の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^２はフェニルまたはピリジルであり；その各々は１～３個のＲ^２ｄにより場合により置換されており；Ｒ^２ｄは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される）を提供する。

【0041】

第１５の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５～１０員のヘテロシクリルまたは５員のヘテロアリールを形成し、その各々はハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃおよび必要に応じてＣＮと置換されているピリジニルから選択される１～３つの基と場合により置換されており；
Ｒ^７ｃは独立して、水素、必要に応じて－ＣＮまたは－ＯＨと置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される）
を提供する。

【0042】

第１６の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素またはＣ_１～４アルキルであり、必要に応じて、Ｒ^７およびＲ^８はメチルである）を提供する。

【0043】

第１７の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１５または第１６の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体
（式中、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ_３、－ＣＮ、

【0044】

【化5】

【0045】

からなる群から選択され、
Ｒ^２ｄは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、－ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＭｅ、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される）
を提供する。

【0046】

第１８の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１７の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体（式中、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している原子と一緒になって、

【0047】

【化6】

【0048】

からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、
その各々は、－Ｆ、－ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、メチル、イソプロピル、メトキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７ｃおよび必要に応じてＣＮと置換されているピリジニルから選択される１～３つの基と場合により置換される）
を提供する。

【0049】

一実施形態では、本開示は、実施例および表１において開示される化合物から選択される化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体を提供する。

【0050】

【表1-1】

【0051】

【表1-2】

【0052】

【表1-3】

【0053】

【表1-4】

【0054】

【表1-5】

【0055】

【表1-6】

【0056】

【表1-7】

【0057】

【表1-8】

【0058】

【表1-9】

【0059】

【表1-10】

【0060】

【表1-11】

【0061】

【表1-12】

【0062】

【表1-13】

【0063】

【表1-14】

【0064】

【表1-15】

【0065】

【表1-16】

【0066】

【表1-17】

【0067】

【表1-18】

【0068】

【表1-19】

【0069】

【表1-20】

【0070】

【表1-21】

【0071】

【表1-22】

【0072】

【表1-23】

【0073】

【表1-24】

【0074】

２．定義
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。

【0075】

単独で、またはより大きな部分、例えば「アルコキシ」または「ハロアルキル」等の一部として使用される「アルキル」という用語は、式－Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ＋１）}の飽和脂肪族の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基を意味する。特に指定のない限り、アルキル基は典型的に１～６個の炭素原子を有する、すなわちＣ_１～６アルキルである。本明細書で使用される場合、「Ｃ_１～６アルキル」基は、直鎖または分岐鎖配置中に１～６個の炭素原子を有する基を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

【0076】

「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐鎖の、式－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－の二価の炭化水素基を意味する。非限定的な例には、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。

【0077】

「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素／炭素単結合が二重結合に置き換えられたアルキル基を意味する。
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の炭素／炭素単結合が三重結合に置き換えられたアルキル基を意味する。

【0078】

「アルコキシ」という用語は、酸素結合原子を通して結合するアルキル基を意味し、－Ｏ－アルキルにより表される。例えば、「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。

【0079】

「ハロアルキル」という用語は、場合によって、１つまたは複数のハロゲン原子と置換されるアルキルを意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、場合によって、１つまたは複数の水酸基と置換されるアルキルを意味する。

【0080】

「カルボシクリル」という用語は、３～１２員のカルボシクリルを有する任意の安定な非芳香族の炭化水素環を指す。一実施形態では、カルボシクリルは、３、４、５、６、７もしくは８員の単環もしくは二環、または７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環もしくは三環式の炭化水素環であり、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり得る。任意の置換可能な環原子を（例えば１つまたは複数の置換基により）置換することができる。そのような炭素環の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。一実施形態では、カルボシクリルは、架橋、縮合およびスピロ環式環を含むことを意図する。スピロ環式カルボシクリル中、１個の原子は２つの異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの一例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリル中、環は少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋炭素環の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル、およびアダマンタニルが挙げられる。縮合環カルボシクリル系中、２つまたはそれ以上の環は、２つの環が１つの共通の結合を共有するように、一緒に縮合し得る。２または３縮合環炭素環の例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが挙げられる。

【0081】

「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環状炭素を有する、環状、二環、三環または多環の飽和炭化水素基を指す。一実施形態では、シクロアルキルは３～７個の環状炭素を有し得る。任意の置換可能な環原子を（例えば１つまたは複数の置換基により）置換することができる。シクロアルキル基の例には、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルは、複数の縮合および／または架橋環を含み得る。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［１．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。シクロアルキルには、スピロ環式環（例えば、２つの環が１つの原子のみを通して結合するスピロ環式二環）も挙げられる。スピロ環式シクロアルキルの非限定的な例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。

【0082】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、四級窒素、酸化窒素（例えばＮＯ）、酸素ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される、３～１２員の非芳香族環系の基（「３～１２員のヘテロシクリル」）を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素および硫黄から選択される、３～７員の非芳香族環系（「３～７員のヘテロシクリル」）である。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基中、原子価が許容される場合、付着点は炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環（「単環ヘテロシクリル」）または多環（例えば二環系（「二環ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環ヘテロシクリル」）、多環式環系には縮合、架橋またはスピロ環系が挙げられる）のいずれかであることができる。例示的な単環ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。ヘテロシクリル多環式環系は、多環式環系中の１つまたは複数の環中にヘテロ原子を含むことができる。置換基は、多環式環系中の１つまたは複数の環中に存在し得る。

【0083】

スピロヘテロシクリルは、環が１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通して結合する環を有する５～１２員の多環ヘテロシクリルを指し、ここで、前記環は、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えばＮＯ）、酸素ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであり、１つまたは複数の環は１つまたは複数の二重結合を含有し得るが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有しない。スピロヘテロシクリルの代表的な例には、限定されるものではないが、以下の基：

【0084】

【化7】

【0085】

が挙げられる。
縮合ヘテロシクリルは、５～１２員の多環ヘテロシクリル基を指し、ここで基中の各環は、隣接する炭素原子の対を基中の別の環と共有し、１つまたは複数の環は１つまたは複数の二重結合を含有することができるが、環のうち少なくとも１つは完全に共役したπ電子系を有さず、前記環は、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えばＮＯ）、酸素ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣである。縮合ヘテロシクリルの代表的な例には、限定されるものではないが、以下の基：

【0086】

【化8】

【0087】

が挙げられる。
架橋ヘテロシクリルは、５～１２員の多環ヘテロシクリル基を指し、ここで基中の任意の２つの環は２つの結合していない原子を共有し、環は１つまたは複数の二重結合を有することができるが、完全に共役したπ電子系を有さず、環は、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えばＮＯ）、酸素ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子はＣである。架橋ヘテロシクリルの代表的な例には、限定されるものではないが、以下の基：

【0088】

【化9】

【0089】

が挙げられる。
概して、カルボシクリル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは置換されなくても、原子価が許される場合には１つもしくは複数の置換基と置換されてもよく、置換基は独立して、いくつかの基、例えばオキソ、－ＣＮ、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシルから選択することができ、必要に応じて、アルキル置換はさらに置換されてもよい。

【0090】

「アリール」という用語は、６～１０員の、すべてが炭素である単環式環基、または多環式縮合環（「縮合した」環系は、系中の各環が隣接する炭素原子の対を系中の他の環と共有することを意味する）基を指し、完全に共役したπ電子系を有する。アリールの代表的な例は、フェニルおよびナフチルである。

【0091】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環または多環の芳香族炭化水素を指し、環炭素原子のうちの少なくとも１つは、独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子と置換されている。好ましくは、ヘテロアリールはＣ_５～１０アリールをベースとし、その環炭素原子のうちの１つまたは複数がヘテロ原子と置換される。ヘテロアリール基は、環炭素原子を通して、または原子価が許容される場合、環窒素原子を通して結合することができる。概して、ヘテロアリールは、置換されなくても、原子価が許される場合には１つもしくは複数の置換基と置換されてもよく、置換基は独立して、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシルおよびアミノ（例えばＮＨ_２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）_２）から選択され、必要に応じて、アルキルはさらに置換されてもよい。

【0092】

本明細書で使用される場合、「処置する」という用語は、状態、疾患、障害等の改善、またはそれらの症状の改善をもたらす任意の効果、例えば軽減、減少、調節、改善または消失を含む。

【0093】

「治療有効量」という用語は、患者または対象における疾患または障害の少なくとも１つの症状を処置するのに有効な薬剤（例えば本明細書において記載される化合物）の量を指す。投与のための薬剤の「治療有効量」は、所望の活性、処置されている患者または対象の病態、剤形、投与の方法、患者の因子、例えば患者の性別、遺伝子型、体重および年齢、処置される状態または疾患の根底にある原因、投与経路およびバイオアベイラビリティー、投与される薬剤の身体内の持続性、ナトリウム利尿および／または利尿のエビデンス、製剤の種類、ならびに薬剤の効力に基づき変動し得る。
薬学的に許容される塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、公正な医学的判断の範囲内で、不必要な毒性、刺激およびアレルギー反応を有することなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、薬学的な塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えばＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１～１９頁において薬理学的に許容される塩を記載する。

【0094】

上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基塩が挙げられる。
本明細書において開示される化合物の薬学的に許容される塩も本教示に含まれる。塩基性の基を有する化合物は、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書において記載される化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）および有機酸（例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびコハク酸）の塩が挙げられる。酸性基、例えばカルボン酸を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）ならびにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）が挙げられる。

【0095】

上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法：
（ｉ）上記の式のいずれか１つの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させること、
（ｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を、上記の式のいずれか１つの化合物の適切な前駆体から除去すること、もしくは所望の酸もしくは塩基を使用した適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環させること、または
（ｉｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基を用いた反応によりもしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別のものへと変換すること
のうちの１つまたは複数により調製することができる。

【0096】

すべての３つの反応は、典型的に溶液中で実行される。結果として生じた塩は、沈殿させ濾取することができ、または溶媒の蒸発により回収することができる。結果として生じた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化で変動し得る。

【0097】

上記の式のいずれか１つの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態および溶媒和物形態で存在し得る。
立体異性体および他の変形
上記の式のいずれか１つの化合物は、１つまたは複数の種類の異性体（例えば光学異性体、幾何異性体または互変異性体）を示し得る。このような変形は、化合物の構造的特徴を参照して定義される上記の式のいずれか１つの化合物に対して暗示されるものであり、したがって本開示の範囲内である。

【0098】

１つまたは複数のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体形態で存在することができ、すなわち、各キラル中心はＲまたはＳ立体配置を有することができるか、または両方の混合物であることができる。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、化合物のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー形態が含まれる。エナンチオマーは、互いの鏡像である立体異性体である。ジアステレオマーは、同一ではなく互いの鏡像でない２つまたはそれ以上のキラル中心を有する立体異性体である。

【0099】

化合物が、単一のエナンチオマーを示すその化学名（例えば立体配置が「Ｒ」または「Ｓ」による化学名で示される場合）またはその構造（例えば立体配置が「くさび形の」結合により示される）により命名されるとき、他に示さない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である（「鏡像異性的に純粋」とも称される）。光学純度は、名付けられたかまたは描かれるエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の全重量で割ったものである。

【0100】

開示されている化合物の立体化学が構造により名付けられたかまたは描かれるとき、および名付けられたかまたは描かれた構造が２つ以上の立体異性体を（例えばジアステレオマー対として）包含するとき、包含された立体異性体の１つまたは包含された立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解される。名付けられたかまたは描かれる立体異性体の立体異性純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であることがさらに理解される。この場合における立体異性純度は、名前または構造により包含される立体異性体の混合物の全重量を、すべての立体異性体の混合物の全重量で割ることにより決定される。

【0101】

２種の立体異性体がこれらの化学名または構造により描かれ、かつ化学名または構造が「および」により接続されるとき、２種の立体異性体の混合物が意図される。
２種の立体異性体がこれらの化学名または構造により描かれ、かつ名称または構造が「または」により接続されるとき、２種の立体異性体の一方または他方が意図されるが、両方ではない。

【0102】

キラル中心を有する開示されている化合物が、そのキラル中心での立体配置を示すことなく構造により描かれるとき、構造は、そのキラル中心でＳ立体配置を有する化合物、そのキラル中心でＲ立体配置を有する化合物、またはそのキラル中心でＲおよびＳ立体配置の混合を有する化合物を包含することを意味する。キラル中心を有する開示されている化合物が、そのキラル中心での立体配置を「Ｓ」または「Ｒ」で表すことなくその化学名により描かれるとき、名称は、そのキラル中心でＳ立体配置を有する化合物、そのキラル中心でＲ立体配置を有する化合物、またはそのキラル中心でＲおよびＳ立体配置の混合を有する化合物を包含することを意味する。

【0103】

ラセミ混合物は、５０％が１つのエナンチオマー、および５０％がその対応するエナンチオマーであることを意味する。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を表すことなく名付けられるかまたは描かれるとき、名称または構造は、化合物の両方の可能性のあるエナンチオマー形態（例えば鏡像異性的に純粋、鏡像異性豊富（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ－ｅｎｒｉｃｈｅｄ）またはラセミ体）を包含することが理解される。２つまたはそれ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を表すことなく名付けられるかまたは描かれるとき、名称または構造は、化合物のすべての可能性のあるジアステレオマー形態（例えばジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー豊富、または１つもしくは複数のジアステレオマーの等モル混合物（例えばラセミ混合物））を包含することが理解される。

【0104】

「幾何異性体」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する化合物を指し、二重結合は、シス（ｓｙｎもしくはｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）とも称される）またはトランス（ａｎｔｉもしくはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）とも称される）形態、ならびにそれらの混合物で存在し得る。

【0105】

構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性的異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性体」）が生じることがある。これは、例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する上記の式のいずれか１つの化合物においてはプロトン互変異性体、または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性体の形態をとることがある。これは、単一の化合物が、１種を超える異性体を示し得るということになる。

【0106】

幾何異性体が名称または構造により描かれるとき、名付けられたかまたは描かれた異性体は、別の異性体よりも大きな程度で存在し、つまり名付けられたかまたは描かれた幾何異性体の幾何異性純度は、５０重量％より大きく、例えば少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋であることが理解される。幾何異性体純度は、混合物中の名付けられたかまたは描かれた幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の全重量で割ることにより決定される。

【0107】

シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離することができる。
個々のエナンチオマー／ジアステレオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、上記の式のいずれか１つの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、塩基もしくは酸、例えば１－フェニルエチルアミンまたは酒石酸と、反応させることができる。結果として生じたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方は、当業者に周知の手段で、対応する純粋なエナンチオマーに変換される。上記の式のいずれか１つのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的には、０～５０％、典型的に２％～２０％の体積のイソプロパノール、および０～５％の体積のアルキルアミン、典型的に０．１％ジエチルアミンを含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを使用して、鏡像異性豊富形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを採用することができる。本開示の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は当該技術分野において公知である（例えばＳｍｉｔｈ、Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８年）、７５巻（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３～２４９頁、およびそれに引用される参考文献を参照されたい）。カラムは、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎの子会社であるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，Ｐａ．、ＵＳＡから得ることができる。

【0108】

上記の式のいずれか１つの化合物は本明細書において単一の互変異性体形態で図示され、すべての可能性のある互変異性体形態が本開示の範囲内に含まれることを強調しなければならない。
３．投与および投薬
典型的に、本開示の化合物は、本明細書において記載されるような状態を処置するのに有効な量で投与される。本開示の化合物は、化合物それ自体、または代わりに薬学的に許容される塩として投与することができる。投与および投薬目的のために、化合物それ自体またはその薬学的に許容される塩を、単に本開示の化合物と称する。

【0109】

本開示の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図される処置に有効な用量で投与される。本開示の化合物は、経口、直腸内、膣内、非経口または局所投与することができる。

【0110】

本開示の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に進入するように嚥下を伴ってもよく、または化合物が口から直接血流に進入する口腔内もしくは舌下投与が採用されてもよい。

【0111】

別の実施形態では、本開示の化合物は、血流中、筋肉内、または内臓内に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器（ｎｅｅｄｌｅ－ｆｒｅｅ ｉｎｊｅｃｔｏｒ）および点滴技術が挙げられる。

【0112】

別の実施形態では、本開示の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち皮膚または経皮投与することもできる。別の実施形態では、本開示の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することもできる。別の実施形態では、本開示の化合物は、直腸内または膣内投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。

【0113】

本開示の化合物および／または前記化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに採用された特定の化合物の活性を含む、多くの要因に基づく。よって、投薬レジメンは広く変動し得る。一実施形態では、本明細書において論じられる示された状態の処置について、本開示の化合物の総１日用量は、典型的に約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本開示の化合物のｍｇ）である。

【0114】

経口投与については、組成物は、患者への投薬量の症候的調節（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、０．１～５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は、典型的に約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、一定速度の注入の間、約０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

【0115】

本開示による適切な対象には、非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ等）を含む哺乳動物対象が挙げられる。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であってもよく、発達の任意の段階にあってもよい。
４．医薬組成物
別の実施形態では、本開示は医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに存在する本開示の化合物を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。

【0116】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に許容される担体の例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等の１つまたは複数、ならびにそれらの組合せが挙げられ、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、または多価アルコール、例えばマンニトールもしくはソルビトールを組成物中に含むことができる。薬学的に許容される物質、例えば抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を強化する湿潤剤または少量の補助物質、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤もしくは緩衝液。

【0117】

本開示の組成物は、多くの形態であり得る。これらには、例えば、液体、半固体および固体の剤形、例えば液体溶液（例えば注射可能なおよび点滴可能な溶液）、分散体または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が挙げられる。形態は、意図される投与様式および治療用途に依存する。

【0118】

典型的な組成物は、注射可能なまたは点滴可能な溶液の形態、例えば一般に抗体を用いたヒトの受動免疫に使用されるものと類似した組成物である。１つの投与様式は、非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は静脈内点滴または注射により投与される。さらに別の実施形態では、抗体は筋肉内または皮下注射により投与される。

【0119】

固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が所定の量の少なくとも１つの本開示の化合物を含有する、別々の単位内、例えば硬カプセル剤または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤中に存在することができる。別の実施形態では、経口投与は粉末または顆粒形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は例えばロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、上記の式のいずれか１つの化合物は、１つまたは複数のアジュバントと元々組み合わされている。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともでき、または腸溶コーティングを用いて調製することもできる。

【0120】

別の実施形態では、経口投与は液体投与形態であってもよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば水）を含有する、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような組成物には、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味料（例えば甘味料）、および／または芳香剤も含むことができる。

【0121】

別の実施形態では、本開示は非経口投与形態を含む。
「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および点滴が挙げられる。注射可能な調製剤（すなわち、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して、公知の当該技術分野により製剤化することができる。

【0122】

別の実施形態では、本開示は局所投与形態を含む。
「局所投与」には、例えば、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを介するような経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与のための組成物には、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏剤およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤には、皮膚または他の罹患領域を通した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を挙げることができる。本開示の化合物が経皮デバイスにより投与されるとき、投与はリザーバーおよび多孔性膜タイプ、または固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透強化剤を組み込むことができ、例えばＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、８８巻：９５５～９５８頁、１９９９年を参照されたい。

【0123】

眼への局所投与に適切な製剤には、例えば点眼剤が挙げられ、ここで本開示の化合物は適切な担体中に溶解するかまたは懸濁される。眼内または耳内投与に適切な典型的な製剤は、等張のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の点滴薬の形態であることができる。眼内または耳内投与に適切な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわちシリコーン）のインプラント、ウェハ、レンズならびに粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロポリサッカライドポリマー、例えばジェランガムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。

【0124】

鼻腔内投与または吸入による投与については、本開示の化合物は、患者により絞られるかもしくはポンプ注入されるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤の使用を伴う圧力容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの体裁として、簡便に送達される。鼻腔内投与に適切な製剤は、典型的に、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独か、例えばラクトースを有する乾燥ブレンド中の混合物としてか、または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された、混合された成分粒子としてのいずれか）で、または適切な噴射剤、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンの使用を伴うかもしくは伴わない、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細なミストを生成するため電気流体力学を使用したアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、投与される。鼻腔内の使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

【0125】

別の実施形態では、本開示は直腸投与形態を含む。そのような投与形態は、例えば坐剤の形態であることができる。ココアバターは従来の坐剤の基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。

【0126】

医薬品分野において公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本開示の医薬組成物は、薬学の周知の技術、例えば有効な製剤化および投与手順のいずれかにより、調製することができる。

【0127】

有効な製剤化および投与手順に関する上記の考慮すべき事柄は当該技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載される。薬物の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９年において論じられる。
５．処置の方法
本開示は、ＳＯＳ１に関連するかまたはそれにより調節され、特にＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となり、限定されるものではないががんの処置および／または予防を含む、疾患および／または状態の処置および／または予防に有用である、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物（すべてのその実施形態を含む）を対象とする。

【0128】

一実施形態では、本開示は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0129】

一実施形態では、本開示は、ヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0130】

一実施形態では、本開示は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となり、限定されるものではないががんの処置および／または予防を含む、疾患および／または状態の処置および／または予防における使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0131】

一実施形態では、本開示は、がんの処置および／または予防における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0132】

一実施形態では、本開示は、ヒトまたは動物の身体におけるがんの処置および／または予防の方法における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0133】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような使用のための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体であって、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、ＳＯＳ１阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0134】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような使用のための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、ＳＯＳ１阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0135】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体であって、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0136】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用について前に定義されたような使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩の前、後、またはそれと一緒に投与されるために調製される薬理学的に活性な物質に関する。

【0137】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用について前に定義されたような使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の前、後、またはそれと一緒に投与されるために調製される薬理学的に活性な物質に関する。

【0138】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような処置または処置の方法における使用のための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

【0139】

一実施形態では、本開示は、がんの処置および／または予防のための医薬組成物を調製するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用に関する。

【0140】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物が少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、使用に関する。

【0141】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用であって、前記化合物が少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、使用に関する。

【0142】

一実施形態では、本開示は、処置のための、前に定義されたようなＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の使用に関する。

【0143】

一実施形態では、本開示は、疾患および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１との相互作用の阻害が治療的に利益となり、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。

【0144】

一実施形態では、本開示はがんの処置および／または予防のための方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体をヒトに投与するステップを含む、方法に関する。

【0145】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような方法であって、ＳＯＳ１阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、方法に関する。

【0146】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体が、少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、方法に関する。

【0147】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような方法であって、ＳＯＳ１阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、方法に関する。

【0148】

一実施形態では、本開示は、前に定義されたような方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）または（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体が、治療有効量の少なくとも１つの他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、方法に関する。

【0149】

一実施形態では、本開示は前に定義されたような処置のための方法に関する。
一実施形態では、本明細書（上記または下記）で定義されるようなＳＯＳ１阻害剤化合物、使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用のための式（Ｉ）の化合物、調製のための使用、ならびに処置および／または予防のための方法を用いて処置／予防される疾患／状態／がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頚部がん、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がんおよび肉腫からなる群から選択される。

【0150】

一実施形態では、本明細書（上記または下記）で定義されるようなＳＯＳ１阻害剤化合物、使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用のための式（Ｉ）の化合物、調製のための使用、ならびに処置および／または予防のための方法を用いて処置／予防される疾患／状態／がんは、膵臓がん、肺がん（好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、胆管細胞癌および結腸直腸がんからなる群から選択される。

【0151】

一実施形態では、本明細書（上記または下記）で定義されるようなＳＯＳ１阻害剤化合物、使用のためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用のための式（Ｉ）の化合物、調製のための使用、ならびに処置および／または予防のための方法を用いて処置／予防される疾患／状態は、ラソパシーである。一実施形態では、これは、１型神経線維腫症（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）（ＬＥＯＰＡＲＤ症候群とも称される）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心顔皮膚症候群（Ｃａｒｄｉｏ－Ｆａｃｉｏ－Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＣＦＣ）、レジウス症候群（ＮＦ１様症候群としても公知）、および遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。

【0152】

一実施形態では、本明細書（上記または下記）で定義されるようなＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）もしくは（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と一緒に／組み合わせてか、または医学的使用、使用、処置および／もしくは予防の方法において使用される薬理学的に活性な物質は、以下の１つまたは複数から選択することができる。

【0153】

１．ＥＧＦＲおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、ＥＧＦ－８１６；
ｂ．アファチニブ、オシメルチニブおよびセツキシマブ；または
ｃ．アファチニブ；
２．ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）および／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばアファチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ；
ｂ．アファチニブおよびトラスツズマブ；
ｃ．トラスツズマブ；
３．ＡＬＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばクリゾチニブ、アレクチニブ、エヌトレクチニブ、ブリガチニブ；
ｂ．クリゾチニブおよびアレクチニブ；
ｃ．クリゾチニブ；
４．ＭＥＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ；
ｂ．トラメチニブおよびコビメチニブ；
ｃ．トラメチニブ；
５．ＧＤＰ結合ＫＲＡＳおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの不可逆的阻害剤
ｉ．例えばＡＲＳ－８５３（ＷＯ２０１４／１５２５８８中の化合物Ｖ－６４）、ＷＯ２０１６／０４４７７２中の実施例Ｉ－２７２；
ｂ．ＧＤＰ結合ＫＲＡＳおよび／またはその突然変異体の可逆的阻害剤
６．ＢＣＲ－ＡＢＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ；
ｂ．イマチニブおよびニロチニブ；
ｃ．イマチニブ；
７．ＦＧＦＲ１および／もしくはＦＧＦＲ２および／もしくはＦＧＦＲ３ならびに／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばニンテダニブ；
８．ＲＯＳ１および／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばクリゾチニブ、エントレクチニブ、ロルラチニブ、セリチニブ、メレスチニブ；
ｂ．クリゾチニブおよびエントレクチニブ；
ｃ．クリゾチニブ；
９．ｃ－ＭＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１０．ＡＸＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１１．ＮＴＲＫ１および／またはその突然変異体の阻害剤
１２．ＲＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１３．タキサン
ａ．例えばパクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル；
ｂ．パクリタキセル；
１４．白金含有化合物
ａ．例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；
１５．代謝拮抗剤
ａ．例えば５－フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジンおよびチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２）；
ｂ．ゲムシタビン；
１６．分裂期キナーゼ阻害剤
ａ．例えばＣＤＫ４／６阻害剤
ｉ．例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ；
ｉｉ．パルボシクリブおよびアベマシクリブ；
ｉｉｉ．アベマシクリブ；
１７．免疫療法剤
ａ．例えば免疫チェックポイント阻害剤
ｉ．例えば抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ、抗ＰＤ１ ｍＡｂ、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、抗ＰＤ－Ｌ２ ｍＡｂ、抗ＬＡＧ３ ｍＡｂ、抗ＴＩＭ３ ｍＡｂ；
ｉｉ．抗ＰＤ１ ｍＡｂ；
ｉｉｉ．例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）；
ｉｖ．ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）；
ｖ．ペムブロリズマブ；
１８．抗血管新生薬
ａ．例えばベバシズマブ、ニンテダニブ；
ｂ．ベバシズマブ；
１９．トポイソメラーゼ阻害剤
ａ．例えばイリノテカン、イリノテカンリポソーム、トポテカン；
ｂ．イリノテカン；
２０．Ａ－Ｒａｆおよび／もしくはＢ－Ｒａｆおよび／もしくはＣ－Ｒａｆならびに／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばＲＡＦ－７０９（＝ＷＯ２０１４／１５１６１６中の実施例１３１）、ＬＹ－３００９１２０（＝ＷＯ２０１３／１３４２４３中の実施例１）；
２１．ＥＲＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばウリキセルチニブ；
２２．アポトーシス調節剤
ａ．例えばｐ５３（機能性ｐ５３、ｗｔｐ５３）とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤（「ＭＤＭ２阻害剤」）；
ｉ．例えばＨＤＭ－２０１、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＲＧ－７１１２、ＭＫ－８２４２、ＲＧ－７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ－２３２、ＤＳ－３０３２、ＲＧ－７７７５、ＡＰＧ－１ １５；
ｉｉ．ＨＤＭ－２０１、ＲＧ－７３８８およびＡＭＧ－２３２
ｂ．例えばＰＡＲＰ阻害剤；
ｃ．例えばＭＣＬ－１阻害剤；
２３．ｍＴＯＲの阻害剤
ａ．例えばラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス；
２４．エピジェネティック調節剤
ａ．例えばＢＥＴ阻害剤
ｉ．例えばＪＱ－１、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ０１５（＝ＭＫ８６２８）、ＣＰＩ０６１０、ＴＥＮ－０１０（＝Ｒ０６８７０８１０）；
ｂ．例えばＣＤＫ９阻害剤；
２５．ＩＧＦ１／２および／またはＩＧＦ１－Ｒの阻害剤
ａ．例えばゼンツズマブ（ＷＯ２０１０／０６６８６８中の抗体６０８３３）、ＭＥＤＩ－５７３（＝ドゥシギツマブ）；
２６．ＲＡＳ ＧＥＦおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えばＳＯＳ２および／またはその突然変異体の阻害剤
２７．ＰＩ３Ｋおよび／またはその突然変異体の阻害剤
２８．ＳＨＰ２および／またはその突然変異体の阻害剤
一実施形態では、本明細書（上記または下記）のように、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）もしくは（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と一緒に／組み合わせてか、または医学的使用、使用、処置および／もしくは予防の方法において、非薬物療法を使用することができる。非薬物処置の例には、限定されるものではないが、放射線療法、凍結療法、温熱療法、手術（例えば腫瘍組織の外科的切除）およびＴ細胞養子移植（ＡＣＴ）療法が挙げられる。

【0154】

一実施形態では、本開示の化合物は、手術後にアジュバント療法として使用することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、手術後にネオアジュバント療法として使用することができる。

【0155】

放射線療法は、対象（例えば哺乳動物（例えばヒト））において異常な細胞成長を阻害するため、または過剰増殖性障害、例えばがんを処置するために使用することができる。放射線療法を施すための技術は当該技術分野において公知である。放射線療法は、限定されることなく、体外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、および永久的または一時的な組織内小線源療法（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｂｒａｃｈｙ ｔｈｅｒａｐｙ）を含むいくつかの方法の１つ、または方法の組合せを通して施すことができる。「小線源療法」という用語は、本明細書で使用される場合、空間的に限局した放射性物質を、身体の腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位またはその近くに挿入することにより送達される、放射線療法を指す。用語は、限定されることなく、放射性同位体（例えばＡｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図する。本開示の細胞調節剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）としての使用のための適切な放射線源は、固体および液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体供給源としてＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体供給源としてＩ－１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線または他の治療用の光線を放射する他の放射性核種であることができる。放射性材料は、任意の放射性核種の溶液から作製される流体、例えばＩ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液であることもでき、または放射性流体は、固体放射性核種、例えばＡｕ－１９８もしくはＹ－９０の微粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して製造することができる。さらに、放射性核種をゲルまたは放射性ミクロスフェア中に取り入れることができる。

【0156】

一実施形態では、本開示の化合物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させるか、または成長を阻害する目的のために、放射線を用いた処置に対してより感受性にすることができる。したがって、本開示は、放射線を用いた処置に対して、哺乳動物における異常細胞に感受性を与えるための方法であって、哺乳動物に、放射線を用いた処置に対して異常細胞に感受性を与えるのに有効である量の本開示の化合物を投与するステップを含む、方法に関する。この方法における化合物の量は、本明細書において記載される化合物の有効量を確認するための手段により決定することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射線療法後にアジュバント療法として、または放射線療法の前にネオアジュバント療法として使用してもよい。

【0157】

一実施形態では、非薬物処置は、Ｔ細胞養子移植（ＡＣＴ）療法である。一部の実施形態では、Ｔ細胞は活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変されてもよい。ＣＡＲ改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする適切な発現ベクターをＴ細胞に導入することにより、生成することができる。Ｔ細胞の増加および遺伝子改変の前に、Ｔ細胞の供給源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含む多数の供給源から得ることができる。本開示のある特定の実施形態では、当該技術分野において利用可能な任意の数のＴ細胞株を使用してもよい。一部の実施形態では、Ｔ細胞は自家Ｔ細胞である。所望のタンパク質（例えばＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変の前または後のいずれかで、Ｔ細胞は、概して、例えば米国特許第６，３５２，６９４号；第６，５３４，０５５号；第６，９０５，６８０号；第６，６９２，９６４号；第５，８５８，３５８号；第６，８８７，４６６号；第６，９０５，６８１号；第７，１４４，５７５号；第７，０６７，３１８号；第７，１７２，８６９号；第７，２３２，５６６号；第７，１７５，８４３号；第７，５７２，６３１号；第５，８８３，２２３号；第６，９０５，８７４号；第６，７９７，５１４号；および第６，８６７，０４１号において記載されるような方法を使用して、活性化および増加させることができる。

【0158】

一実施形態では、本明細書（上記または下記）のような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－Ａ）もしくは（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と一緒に／組み合わせてか、または医学的使用、使用、処置および／もしくは予防の方法において、追加の治療剤を使用することができる。

【0159】

一実施形態では、追加の治療剤はステロイドであってもよい。したがって、一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療にはステロイドが挙げられる。適切なステロイドには、限定されるものではないが、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド（ｆｉｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、およびそれらの塩または誘導体を挙げることができる。

【0160】

本開示の化合物との組合せ療法において使用することができる治療剤のさらなる例には、以下の特許：米国特許第６，２５８，８１２号、第６，６３０，５００号、第６，５１５，００４号、第６，７１３，４８５号、第５，５２１，１８４号、第５，７７０，５９９号、第５，７４７，４９８号、第５，９９０，１４１号、第６，２３５，７６４号、および第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願ＷＯ０１／３７８２０、ＷＯ０１／３２６５１、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１において記載される化合物が挙げられる。

【0161】

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の処置において使用される生体物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えばサイトカイン（例えばインターフェロンまたはインターロイキン、例えばＩＬ－２））であってもよい。一部の実施形態では、生体物質は、抗がん応答を刺激するための標的を作動させるか、またはがんに重要な抗原と拮抗する免疫グロブリンベースの生体物質、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質またはその機能的断片）である。抗体－薬物コンジュゲートも挙げられる。

【0162】

治療剤は、チェックポイント阻害剤であってもよい。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は阻害性抗体（例えば単一特異性抗体、例えばモノクローナル抗体）である。抗体は、例えばヒト化または完全ヒトであってもよい。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は融合タンパク質、例えばＦｃ受容体融合タンパク質である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する薬剤、例えば抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する薬剤、例えば抗体である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤（例えば阻害剤抗体または小分子阻害剤）である（例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば阻害剤抗体または小分子阻害剤）である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば阻害剤抗体または小分子阻害剤）である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば阻害剤抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である（例えばＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組合せの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば阻害剤抗体または小分子阻害剤）である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えばアベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、または、限定されることなく、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９およびＫＷ－６００２を含む、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ、Ｍ．ら、（２０１５年）Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されるチェックポイント阻害剤である。

【0163】

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を処置する薬剤（例えば、がんまたはそれに関連する症状の処置に有用な、細胞毒性剤、非ペプチド小分子または他の化合物、まとめて「抗がん剤」）であってもよい。抗がん剤は、例えば化学療法剤または標的化療法剤であることができる。

【0164】

抗がん剤には、分裂阻害剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体および関連する阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｙｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）が挙げられる。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療は、２つまたはそれ以上の抗がん剤を含む。２つまたはそれ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるかまたは別々に投与されるカクテルにおいて使用することができる。組合せの抗がん剤の適切な投薬レジメンは当該技術分野において公知であり、例えばＳａｌｔｚら、Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．１８巻：２３３ａ頁（１９９９年）、およびＤｏｕｉｌｌａｒｄら、Ｌａｎｃｅｔ ３５５巻（９２０９号）：１０４１～１０４７頁（２０００年）において記載される。

【0165】

他の抗がん剤の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えばチオテパ、シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エルテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチンＡ；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン系抗生物質（例えばカリケアマイシン、例えばカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１など（例えばＡｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ．編 Ｅｎｇｌ．３３巻：１８３～１８６頁（１９９４年）を参照されたい）；ダインマイシン、例えばダインマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン、例えばエポチロンＢ；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン、例えばＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（クレモホール不含、パクリタキセルのアルブミンを操作したナノ粒子製剤）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）；クロラムブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン（例えばＸｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0166】

さらなる抗がん剤の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍剤（例えば細胞周期非特異的抗悪性腫瘍剤、および本明細書に記載される他の抗悪性腫瘍剤）、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６およびゾスキダルが挙げられる。

【0167】

さらなる抗がん剤の非限定的な例には、天然産物、例えばビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギン合成能を有しない細胞を欠乏させるＬ－アスパラギナーゼなど）、抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミドおよびその類似体、メルファランならびにクロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（ＣＤＫ ４／６阻害剤、例えばリボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブ）、セリクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、およびＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗増悪性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連する阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール）、および白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えばトリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ ａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、およびパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばビスツセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムスおよびシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えばＡｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えばＺａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えばＧＳ－１１０１およびＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタおよびガンマ阻害剤（例えばＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブおよびイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えばＴＧ０２およびソラフェニブ）、ホルモン（例えばエストロゲン）およびホルモンアゴニスト、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン）、ＢＡＦＦ中和抗体（例えばＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えばＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えばＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳｌ（例えばエロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば１７ＡＡＧおよびＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えばペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えばＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えばエンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えばＺａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えばＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えばＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えばＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えばＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えばＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばオラパリブおよびベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ならびにＢＣＬ－２アンタゴニストが挙げられる。

【0168】

一部の実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述の任意の類似体もしくは誘導体バリアントから選択される。

【0169】

一部の実施形態では、抗がん剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ；ブリガチニブ；エヌトレクチニブ；エンサルチニブ（Ｘ－３９６）；ロルラチニブ；ＡＳＰ３０２６；ＣＥＰ－３７４４０；４ＳＣ－２０３；ＴＬ－３９８；ＰＬＢ１００３；ＴＳＲ－０１１；ＣＴ－７０７；ＴＰＸ－０００５およびＡＰ２６１１３が挙げられる。追加のＡＬＫキナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３－３９に記載される。

【0170】

一部の実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／成長因子受容体（例えばＳＨＰ２阻害剤（例えばＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えばＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤（例えばｍＴＯＲＣ１阻害剤もしくはｍＴＯＲＣ２阻害剤）の下流のメンバーの阻害剤である。一部の実施形態では、抗がん剤はＪＡＢ－３３１２である。一部の実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えばＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＬＹ３４９９４６、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）もしくはＡＲＳ－１６２０）またはＲａｓワクチン、またはＲａｓの発癌性活性を直接もしくは間接的に低減するよう設計された別の治療法である。

【0171】

一部の実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型である。一部の実施形態では、がんはＲａｓ突然変異を含む。一部の実施形態では、突然変異は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ突然変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２ＬまたはＧ１３Ｖ、およびそれらの組合せ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ突然変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、
Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒおよびそれらの組合せ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ突然変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、
Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６ＶまたはＡ５９Ｔ、およびそれらの組合せ；
または前述のいずれかの組合せ（例えばＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣおよびＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）から選択される。一部の実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２ＶおよびＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ突然変異を含む。

【0172】

一部の実施形態では、本開示の化合物と合わせられ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、限定されるものではないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５年９月；７巻（３号）：１７５８～１７８４頁に記載される１つまたは複数のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられる。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ－１０４０；ＰＤ－０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ８６－９７６６）；ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）；ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４年１１月２５日；９巻（１１号）に記載）；ならびにＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年３月１日；１７巻（５号）：９８９～１０００頁に記載）の１つまたは複数から選択することができる。

【0173】

一部の実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路のかく乱物質または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、限定されるものではないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５年９月；７巻（３号）：１７５８～１７８４頁に記載される１つまたは複数のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤を挙げることができる。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５；ＢＧＴ２２６；ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９；ＳＦ１１２６；ＧＤＣ－０９８０；ＰＩ－１０３；ＰＦ－０４６９１５０２；ＰＫＩ－５８７；ＧＳＫ２１２６４５８の１つまたは複数から選択することができる。

【0174】

一部の実施形態では、抗がん剤はＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
一部の実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤および免疫療法が挙げられる。

【0175】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されるものではないが、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられる。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドにより部分的にまたは完全にＥＧＦＲ活性化を遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉら、Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ １９９３年、６７巻：２４７～２５３頁；Ｔｅｒａｍｏｔｏら、Ｃａｎｃｅｒ １９９６年、７７巻：６３９～６４５頁；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５年、１巻：１３１１～１３１８頁；Ｈｕａｎｇら、１９９９年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９巻（８号）：１９３５～４０頁；およびＹａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年、５９巻：１２３６～１２４３頁に記載されるものを含む。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ、１９９９年、上記）もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であることができる。

【0176】

ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））およびラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５年、３９巻（４号）：５６５～８頁；およびＰａｅｚら、ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４年、３０４巻（５６７６号）：１４９７～５００頁を参照されたい。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、以下の特許公開に記載されるＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、およびそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；米国特許第５，６５０，４１５号；米国特許第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；およびＷＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒら、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８年、８巻（１２号）：１５９９～１６２５頁に記載されるＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが挙げられる。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。

【0177】

ＭＥＫ阻害剤には、限定されるものではないが、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））およびビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられる。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫ突然変異、すなわち、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１突然変異を標的とする。一部の実施形態では、ＭＥＫ突然変異は、ＤＥ５１－Ｑ５８；ＤＦ５３－Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１突然変異である。

【0178】

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、限定されるものではないが、ウォルトマンニン；ＷＯ０６／０４４４５３に記載される１７－ヒドロキシウォルトマンニン類似体；４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても公知であり、ＷＯ０９／０３６０８２およびＷＯ０９／０５５７３０に記載される）；２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても公知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載される）；（Ｓ）－ｌ－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載される）；ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－ｌ－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［ｌ，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＡＳ－２５２４２４（５－［ｌ－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）；ＸＬ－７６５；およびＸＬ－１４７が挙げられる。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７およびＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

【0179】

ＡＫＴ阻害剤には、限定されるものではないが、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．２００５年、３８５巻（Ｐｔ．２）：３９９～４０８頁）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋｌおよび２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．２００５年、３８５巻（Ｐｔ．２）：３９９～４０８頁）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えばＪｉｎら、Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２００４年、９１巻：１８０８～１２頁）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えばＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノールおよびその誘導体（例えば米国特許第６，６５６，９６３号；ＳａｒｋａｒおよびＬｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４年、１３４巻（補遺１２）：３４９３Ｓ～３４９８Ｓ頁）；ペリホシン（例えばＡｋｔ膜局在化を妨害する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４年、１０巻（１５号）：５２４２～５２頁）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えばＧｉｌｌｓおよびＤｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ ２００４年、１３巻：７８７～９７頁）；ならびにトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４年、６４巻：４３９４～９頁）が挙げられる。

【0180】

ｍＴＯＲ阻害剤には、限定されるものではないが、ＡＴＰ競合型ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えばＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ１；ＦＫＢＰ１２強化剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても公知）およびその誘導体であり、以下を含む：テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）；ＷＯ９４／０９０１０）；リダホロリムス（デホロリムスまたはＡＰ２３５７３としても公知）；例えばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されるようなラパログ、例えばＡＰ２３４６４およびＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても公知）；４０－エピ－（テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｔ））－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン（ｒａｐａｎｙｃｉｎ）；ＷＯ０５／００５４３４に開示される誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、および第５，２５６，７９０号、およびＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７およびＷＯ２０１８２０４４１６に開示される誘導体；ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えばＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はビステリック阻害剤（ｂｉｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えばＷＯ２０１８２０４４１６、ＷＯ２０１９２１２９９０およびＷＯ２０１９２１２９９１を参照されたい）、例えばＲＭＣ－５５５２である。

【0181】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができるＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ＢＲＡＦ突然変異を含んでもよい。一部の実施形態では、クラス３ＢＲＡＦ突然変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたは複数から選択される。

【0182】

ＭＣＬ－１阻害剤には、限定されるものではないが、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５およびＳ６３８４５が挙げられる。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法だけでなくＢＣＬ－２阻害剤、例えばＡＢＴ－２６３を含む標的化療法に対する耐性と密接に関連している。

【0183】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む複数の細胞機能に寄与する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）およびＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在化および機能制御を調節する。分子は、Ｎ－ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合ネットワークにより安定化された、不活性な自己阻害立体配置で存在する。例えば受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を通して作用するサイトカインまたは成長因子による刺激は、触媒部位の曝露をもたらし、ＳＨＰ２の酵素的活性化を生じる。

【0184】

ＳＨＰ２はＲＡＳ－分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を通したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子中およびその後のＳＨＰ２中の突然変異は、いくつかのヒトの発育異常疾患、例えばヌーナン症候群およびレオパード症候群、ならびにヒトのがん、例えば若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、および乳房、肺および結腸がんにおいて特定されている。これらの突然変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害立体配置を不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された成長因子による活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の処置についての新たな治療の開発のための非常に魅力的な標的となる。ＲＡＳ経路阻害剤（例えばＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えばＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの複数のがん細胞株（例えば膵臓、肺、卵巣および乳がん）の増殖を阻害することが示されている。よって、ＲＡＳ経路阻害剤とともにＳＨＰ２阻害剤を伴う組合せ療法は、広範な悪性腫瘍において腫瘍の抵抗性を防ぐための一般的な戦略であることができ、ＳＯＳ１阻害剤との三つの組合せの阻害剤の基礎を形成し得る。

【0185】

当該技術分野において公知であるそのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例には、Ｃｈｅｎら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年、７０巻、５６２頁；Ｓａｒｖｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１７年、６２巻、１７９３頁；Ｘｉｅら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１７年、６０巻、１１３７３４頁；およびＩｇｂｅら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１７年、８巻、１１３７３４頁；ならびにＰＣＴ出願：ＷＯ２０１５１０７４９３；ＷＯ２０１５１０７４９４；ＷＯ２０１５０７４９５；ＷＯ２０１６２０３４０４；ＷＯ２０１６２０３４０５；ＷＯ２０１６２０３４０６；ＷＯ２０１１０２２４４０；ＷＯ２０１７１５６３９７；ＷＯ２０１７０７９７２３；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１２０４１５２４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＷＯ２０１９０５１０８４；ＷＯ２０１７２１１３０３；ＵＳ２０１６００３０５９４；ＵＳ２０１１０２８１９４２；ＷＯ２０１００１１６６６；ＷＯ２０１４１１３５８４；ＷＯ２０１４１７６４８８；ＷＯ２０１７１００２７９；ＷＯ２０１９０５１４６９；ＵＳ８６３７６８４；ＷＯ２００７１１７６９９；ＷＯ２０１５００３０９４；ＷＯ２００５０９４３１４；ＷＯ２００８１２４８１５；ＷＯ２００９０４９０９８；ＷＯ２００９１３５０００；ＷＯ２０１６１９１３２８；ＷＯ２０１６１９６５９１；ＷＯ２０１７０７８４９９；ＷＯ２０１７２１０１３４；ＷＯ２０１８０１３５９７；ＷＯ２０１８１２９４０２；ＷＯ２０１８１３０９２８；ＷＯ２０１８１３０９９２８；ＷＯ２０１８１３６２６４；ＷＯ２０１８１３６２６５；ＷＯ２０１８１６０７３１；ＷＯ２０１８１７２９８４；およびＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、その各々は本明細書において参照により組み込まれる。

【0186】

一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は活性部位中に結合する。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は混合タイプの不可逆的阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は共有結合ＳＨＰ２阻害剤、例えばホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残渣（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は可逆的阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は不可逆的阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はＳＨＰ０９９である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はＴＮＯ１５５である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はＲＭＣ－４５５０である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はＲＣＭ－４６３０である。一部の実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はＪＡＢ－３０６８である。

【0187】

プロテアソーム阻害剤には、限定されるものではないが、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））およびオプロゾミブが挙げられる。

【0188】

免疫療法には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、免疫調節剤イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子改変Ｔ細胞（例えばＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えばＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧｌおよび抗ＯＸ４０剤が挙げられる。

【0189】

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する、免疫調節薬（免疫応答を調整する薬物）の一つのクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイドおよびその類似体（レナリドミド、ポマリドミドおよびアプレミラスト）が挙げられる。

【0190】

例示的な抗ＰＤ－１抗体およびそれらの使用のための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ ２００７年、１１０巻（１号）：１８６～１９２頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７年、１３巻（６号）：１７５７～１７６１頁；およびＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１に記載され、ならびに本明細書の他の箇所に記載される。

【0191】

ＧＩＴＲアゴニストには、限定されるものではないが、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば２価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８およびＷＯ２０１１／０９０７５４に記載されるＧＩＴＲ融合タンパク質；または例えば米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ １９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９およびＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１およびＷＯ２０１１／０５１７２６に記載される抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。

【0192】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤は、限定されるものではないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成して調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種ならびにそれらの組合せおよびコンジュゲートを含むものである。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であることができ、またはより一般的には、その標的を阻害するかもしくは刺激するように作用し（例えば受容体または酵素の活性化または阻害）、それにより細胞死を促進するかまたは細胞成長を停止させることができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療には、抗血管新生剤が挙げられる。

【0193】

抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）９）阻害剤およびＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤であることができる。抗血管新生剤の非限定的な例には、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８およびＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号および第５，８６１，５１０号において記載される。一部の実施形態では、ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほぼまたは全く有しない。一部の実施形態では、ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤は、他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（すなわちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２およびＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。いくつかの特定のＭＭＰ阻害剤の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５およびＲＳ１３－０８３０である。

【0194】

さらに代表的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えばキナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ薬剤（例えばＶＥＧＦまたは可溶のＶＥＧＦ受容体またはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、および抗ＶＥＧＦ受容体薬剤（例えばそれに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばそれに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）例えばＶｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えばそれまたはその受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えばそれに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２；ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば特異的結合抗体もしくは抗原結合領域、または可溶のＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；ＵＳ６，７２７，２２５を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合を拮抗させるＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的結合抗ｅｐｈ受容体または抗ｅｐｈｒｉｎ抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；第５，７２８，８１３号；第５，９６９，１１０号；第６，５９６，８５２号；第６，２３２，４４７号；第６，０５７，１２４号およびその特許ファミリーメンバー）および抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば特異的結合抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えばそれに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ ０７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管形成剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ ０９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ、Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ、Ｊａｐａｎ、ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮成長因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄｌｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；エンザスタウリン塩酸塩（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；ｒＢＰＩ ２１およびＢＰＩ由来の抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベースのＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ－ｌアルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、Ｊａｐａｎ）；薬物送達システム、眼球内、２－メトキシエストラジオール；アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤；ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよびＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、およびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；
コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼ ＡＣ（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ、ａｎｄ ＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）；ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮細胞成長因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、ＥｄｕｃａｔｉｏｎおよびＲｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が挙げられる。

【0195】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤のさらなる例には、特異的に結合し、成長因子の活性を阻害する薬剤（例えば抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、例えば肝細胞成長因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても公知）のアンタゴニスト、およびその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。

【0196】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、限定されるものではないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物、例えばアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンが挙げられる。加えて、限定されるものではないがＡＴＧ５を含むタンパク質（オートファジーに関係する）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療には、オートファジー阻害剤が挙げられる。

【0197】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療には、抗悪性腫瘍剤が挙げられる。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸塩、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激タンパク質製剤、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーもしくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ社）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ社）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ社）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（ミルクハウス）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫癌溶解物ワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａ ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ ｖａｃｃｉｎｅ）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、黒色腫細胞ウイルス溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。

【0198】

本開示の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても公知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても公知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブ ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブ オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブおよびトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；およびＡＭＧ ９５１が挙げられる。

【0199】

一部の実施形態では、本開示の化合物との組合せ療法において使用される追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えばアベマシクリブ、パルボシクリブまたはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰＧ１２Ｃ阻害剤（例えばＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７）または他の突然変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰＧ１２Ｃ阻害剤または他の突然変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えばレファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブまたはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えばＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤およびＲＴＫ阻害剤（例えばＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。

【0200】

一部の実施形態では、本開示の化合物との組合せ療法において使用される追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブおよびボラセルチブからなる群から選択される。一部の実施形態では、本開示の化合物との組合せ療法において使用される追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブおよびリバーシンからなる群から選択される。

【0201】

本明細書において記載される化合物は、処置されている状態に応じて、本明細書において開示されている薬剤、または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、一部の実施形態では、１つまたは複数の本開示の化合物は、本明細書において記載されるような他の治療と同時投与される。組合せ療法において使用される場合、本明細書において記載される化合物は第２の薬剤と同時にまたは別々に投与され得る。組合せでの投与には、同じ剤形での２つの薬剤の同時の投与、別々の剤形での同時の投与、および別々の投与を挙げることができる。すなわち、本明細書において記載される化合物および本明細書において記載される薬剤のいずれかは、同じ剤形中に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本開示の化合物および本明細書において記載される治療のいずれかは同時に投与することができ、ここで両方の薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替として、本開示の化合物を投与し、本明細書において記載される治療のいずれかを続けることができ、またはその逆も同様である。別々の投与プロトコールの一部の実施形態では、本開示の化合物および本明細書において記載される治療のいずれかは、数分空けて、または数時間空けて、または数日空けて投与される。

【0202】

一部の実施形態では、組合せ治療レジメンは、２つの治療剤を採用し、１つは本開示の化合物、および２つめは本明細書において記載される治療剤から選択される。一部の実施形態では、組合せ治療レジメンは、３つの治療剤を採用し、１つは本開示の化合物、および２つは本明細書において記載される治療剤から選択される。一部の実施形態では、組合せ治療レジメンは、４つまたはそれ以上の治療剤を採用し、１つは本開示の化合物、および３つは本明細書において記載される治療剤から選択される。

【0203】

本明細書において記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、第１の治療（例えば本開示の化合物）および１つまたは複数の追加の治療は、同時に、またはいずれかの順序で順次、投与される。第１の治療剤は、１つまたは複数の追加の治療の前または後すぐに、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大、８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大時間１６、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間または最大１～７、１～１４、１～２１もしくは１～３０日に投与することができる。

【0204】

この項では、記載される薬剤について、それ自体が明白に記されているかそうでないかにかかわらず、すべての参考文献が参照により組み込まれる。
６．キット
本開示の別の態様は、上記の式のいずれか１つの化合物、または本開示の上記の式のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本開示の上記の式のいずれか１つの化合物またはその医薬組成物に加えて、診断または治療剤を含んでもよい。キットはまた、診断または治療法における使用のための説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは上記の式のいずれか１つの化合物またはその医薬組成物、および診断剤を含む。他の実施形態では、キットは上記の式のいずれか１つの化合物またはその医薬組成物を含む。

【0205】

さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書において記載される処置の方法の実施における使用に適切なキットを含む。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実行するのに十分な量の本開示の化合物の１つまたは複数を含む、第１の剤形を含有する。別の実施形態では、キットは、本開示の方法を実行するのに十分な量の１つまたは複数の本開示の化合物および投薬のための容器および投薬のための容器を含む。
７．調製
上記の式のいずれか１つの化合物は、合成有機化学の当業者の通常の一般的知識を使用して、下記の一般的および特定の方法により調製することができる。そのような通常の一般的知識は、標準的な参考文献、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；ならびにＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ～ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより刊行）において見出すことができる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、当該技術分野において公知の慣習的な方法により調製することができる。

【0206】

上記の式のいずれか１つの化合物の調製において、本明細書において記載される調製方法のいくつかは、離れた官能基（ｒｅｍｏｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば、上記の前駆体の式のいずれか１つにおける第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがあることに留意されたい。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当該技術内にある。保護基およびこれらの使用の一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。

【0207】

例えば、ある特定の化合物は、保護されないままである場合に分子の他の部位での反応を妨害し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能性を含有する。したがって、そのような官能性は、その後のステップにおいて除去され得る適切な保護基により保護され得る。アミンおよびカルボン酸保護についての適切な保護基は、概して記載される反応条件下では化学的に反応性でなく、典型的に上記の化合物式のいずれか１つにおいて他の官能性を化学的に変化させることなく除去することができる、ペプチド合成に一般的に使用される保護基（例えば、アミンについてはＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸については低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられる。

【0208】

下記のスキームは、本開示の化合物の調製において採用される方法論の一般的な説明を提供することを意図する。本開示の化合物のいくつかは、立体化学的名称（Ｒ）または（Ｓ）を有する単一または複数のキラル中心を含有し得る。材料がエナンチオ豊富であるかまたはラセミ体であるかにかかわらず、すべての合成変換を類似の方法で実行することができることが、当業者に明白である。さらに、所望の光学的に活性な材料の分割は、本明細書において記載されるようなおよび化学的文献における周知の方法を使用して、順序中の任意の所望のポイントで行われ得る。

【実施例】

【0209】

略語：
Ａｒ アルゴン
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｆ トリフレート
Ｔｓ トシル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
合成実施例１．中間体を調製するための合成プロセス
中間体１

【0210】

【化10】

【0211】

ステップ１：
２－ＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ）の撹拌溶液に、４℃のジメチル３－オキソペンタンジオエート（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（６．８ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、塩酸水溶液（４Ｎ、２６ｍＬ）をゆっくりと添加した。３時間室温で撹拌した後、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ジメチル２－ホルミル－３－オキソ－ペンタンジオエート（１１ｇ、収率９５％）を淡黄色の液体として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

ステップ２：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のジメチル２－ホルミル－３－オキソ－ペンタンジオエート（２．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、モルホリン－４－アミン（１．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＮａ（６４７．９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１～２に酸性化した。結果として生じた固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびＨ_２Ｏ（１：１、Ｖ：Ｖ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、メチル４－ヒドロキシ－１－モルホリノ－６－オキソ－ピリジン－３－カルボキシレートを白色の固体として得た（２ｇ、収率７５％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

ステップ３：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－１－モルホリノ－６－オキソ－ピリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。結果として生じた固体を濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄して、メチル１－モルホリノ－６－オキソ－４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリジン－３－カルボキシレートを得た（２．６ｇ、収率８１％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

ステップ４：
ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル１－モルホリノ－６－オキソ－４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（５９０．１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（１２９．４ｍｇ、２４９．７μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２８９．２ｍｇ、４９９．５μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－アセトアミド－１－モルホリノ－６－オキソ－ピリジン－３－カルボキシレートを得た（１．０ｇ、収率６８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

ステップ５：
メチル４アセトアミド－１－モルホリノ－６－オキソ－ピリジン－３－カルボキシレート（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７Ｍ、５ｍＬ）中のＮＨ_３の溶液の混合物を、１６時間６０℃に加熱した。混合物を濃縮し、濾過して、２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオンを得（２００ｍｇ、収率７６％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

本開示の追加の中間体を、中間体１について記載される代表的な手順と同様に、対応した誘導体を使用することにより調製した。選択された化合物およびこれらの対応する特徴付けデータを、以下の表に示す。

【0217】

【表2-1】

【0218】

【表2-2】

【0219】

中間体１０

【0220】

【化11】

【0221】

ステップ１：
水（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のナトリウム亜硝酸塩（１．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）で希釈し、次にａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－ニトロソ－モルホリンを黄色の油状物として得た（２．５ｇ、収率９９％）。

【0222】

ステップ２：
ＣＨ_３ＯＨ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－ニトロソ－モルホリン（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の酢酸（３．１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）および亜鉛（３．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４アミン（７ｇ）を白色の固体として得た。

【0223】

以下の化合物を、中間体１０について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0224】

【表3】

【0225】

中間体１５

【0226】

【化12】

【0227】

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン（２６．２ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）および１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１７．８ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、８－ブロモ－２－メチル－６－モルホリノピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

中間体１６

【0229】

【化13】

【0230】

ステップ１：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中の５－ブロモベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＤＡＳＴ（２２．７ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、２０℃で８時間撹拌した。溶液を氷（１２０ｍＬ）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－３，５－ビス（ジフルオロメチル）ベンゼン（３．８ｇ、収率６３％）を無色の油状物として得た。

【0231】

ステップ２：
ｎ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の１－ビニルオキシブタン（７７９．３ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３，５－ビス（ジフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８７．３ｍｇ、３８９．１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４３１．４ｍｇ、７７８．１μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＴｆ（６０６．９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２流で３回脱気した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た。次に油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エタノンを白色の固体として得た（２６０ｍｇ、収率３０％）。

【0232】

ステップ３：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８６．２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（５３８．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、次に水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－［１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ）を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

【0233】

ステップ４：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－［１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１４０．４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－［１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。

【0234】

ステップ５：
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、４Ｎ）中のＮ－［１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－［３，５－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミンを油状物として得た（１５０ｍｇ、収率５５％）。

【0235】

中間体１７

【0236】

【化14】

【0237】

ステップ１：
Ｎ_２下の３－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、９５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（３０８ｇ、１９１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重にクエンチした。反応混合物を次に酢酸エチル（３０００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次に濃縮乾固し、クロマトグラフィー（ＰＥ中０～５０％酢酸エチル、２０分）により精製して、ｌ－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンを油状物として得た（１３５ｇ、収率６１％）。

【0238】

ステップ２：
ｌ－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（１２５ｇ、５５６ｍｍｏｌ）を、無水１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１３８９ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（２４１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液をアルゴンで１５分パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、オートクレーブ中、１６時間１００℃に加熱した。出発材料の変換が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで処理し、さらに１６時間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製して、１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタノンを得た（７８ｇ、収率７６％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0239】

ステップ３：
１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタノン（７０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０Ｌ）中に溶解した。室温の（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６８．３ｇ、５６４ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（２５７．５ｇ、１１２９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。出発材料の変換が完了した後、氷水およびＥｔＯＡｃを添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得て、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

ステップ４：
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｇ、３４３．６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１．２Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｇ、３４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発材料の変換が完了した後、氷水およびＥｔＯＡｃを添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中３３％酢酸エチル）により精製し、異性体１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋として（６５ｇ、収率６４％）；異性体２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋として得た。

【0241】

ステップ５：
ＥＡ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６５ｇ、２２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、１．５時間、室温、Ｎ_２下で撹拌した。反応の完了後、溶液を真空中で除去し、固体を収集し、水で希釈した。混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミンを淡黄色の油状物として得た（３１ｇ、収率７３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ｅｅ値＝９９％、ＲＴ＝０．８８分（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ）。

【0242】

（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミンを、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを出発材料として使用して、同じ手順により調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。室温＝１．１２分（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ）。

【0243】

合成実施例２．例示された化合物を調製するための合成プロセス
合成実施例
実施例１

【0244】

【化15】

【0245】

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン（５２．４ｍｇ、１９９．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（１０５．９ｍｇ、４９９．５μｍｏｌ）および２，２，４，４，６，６－ヘキサクロロ－１，３，５－トリアザ－２，４，６－トリホスファシクロヘキサ－１，３，５－トリエン（６９．５ｍｇ、１９９．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（３７．８ｍｇ、１９９．８μｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（２０ｍｇ、収率２４％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

以下の化合物を、実施例１について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0247】

【表4-1】

【0248】

【表4-2】

【0249】

実施例１０

【0250】

【化16】

【0251】

ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９３８．８μｍｏｌ）（４Ｎ）の溶液を、２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを淡黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率２７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

実施例１１

【0253】

【化17】

【0254】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６０ｍｇ、１２７．９μｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴＥＡ（３８．８ｍｇ、３８３．８μｍｏｌ）および塩化アセチル（１０．０ｍｇ、１２７．９μｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、次にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（１４．１ｍｇ、収率２３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

実施例１２

【0256】

【化18】

【0257】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－ヨードプロパン（３９．９ｍｇ、２３４．８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０．６ｍｇ、２９３．５μｍｏｌ）および４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６０ｍｇ、１１７．４μｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次にブライン（３×３２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．９ｍｇ、収率３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

実施例１３

【0259】

【化19】

【0260】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６０ｍｇ、１２７．９μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８．８ｍｇ、３８３．９μｍｏｌ）および２－ヒドロキシ酢酸（９．７ｍｇ、１２７．９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、１９１．９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次にブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを淡黄色の固体として得た（２．１ｍｇ、収率３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

以下の化合物を、実施例１３について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0262】

【表5】

【0263】

実施例１５

【0264】

【化20】

【0265】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（２８．６ｍｇ、２３４．８μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１６．７ｍｇ、１９９．６μｍｏｌ）および４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－ピペラジン－１－イル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０．７ｍｇ、１１７．４μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次にブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボニトリルを淡黄色の固体として得た（２ｍｇ、収率３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

実施例１６

【0267】

【化21】

【0268】

ステップ１：
ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン（１００ｍｇ、３８１．３μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２０２．１ｍｇ、９５３．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ホスホニトリル三量体（１３２．７ｍｇ、３８１．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（８９．３ｍｇ、３８１．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－メチル－６－モルホリノ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（５０ｍｇ、収率２７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0269】

ステップ２：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の２－メチル－６－モルホリノ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１０ｍｇ、２０．９μｍｏｌ）、鉄（５．８ｍｇ、１０４．５μｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１１．２ｍｇ、２０９．０μｍｏｌ）の混合物を、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（２ｍｇ、収率２１％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

実施例１７

【0271】

【化22】

【0272】

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－メチル－６－モルホリノピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（５２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホニトリル三量体（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。（Ｒ）－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０分撹拌した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－２－メチル－４－（（１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－モルホリノピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンを得た（１５ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

以下の化合物を、実施例１７について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0274】

【表6-1】

【0275】

【表6-2】

【0276】

【表6-3】

【0277】

実施例２９

【0278】

【化23】

【0279】

ステップ１：
トルエン（１５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレングリコール（８．０ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水分離器（ｗａｔｅｒ ｓｅｇｒｅｇａｔｏｒ）中で、出発材料の完全な変換が観察されるまで還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジンを得た（４．０ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0280】

ステップ２：
ＤＭＦ中の４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ジメチル２－フルオロマロネート（９６０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１０分撹拌した。有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロマロネートを得た（１．２ｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

ステップ３：
ＤＭＦ中のジメチル２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロマロネート（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１０分撹拌した。有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル（Ｒ）－２－（６－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロマロネートを得た（４００ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0282】

ステップ４：
ジメチル（Ｒ）－２－（６－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロマロネート（３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２０％、３８４ｍｇ）を添加し、結果として生じた混合物を、１時間、出発材料の完全な変換が観察されるまで撹拌した。トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、モルホリン－４－アミン（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（６－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－Ｎ－モルホリノアセトアミドを得た（２６０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0283】

ステップ５：
２－（６－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－Ｎ－モルホリノアセトアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２ｍＬ）中に溶解した。５ＮのＨＣｌ水溶液（１００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、１時間、５０℃で、出発材料の完全な変換が観察されるまで撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、それをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－フルオロ－２－メチル－６－モルホリノピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンを得た（２０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0284】

以下の化合物を、実施例２９について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0285】

【表7】

【0286】

実施例３４

【0287】

【化24】

【0288】

ステップ１：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチルプロパンジオエート（６１３．２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（１２２．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４８％）を添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。次に４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２－［６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］プロパンジオエートを淡黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、収率２４％）。

【0289】

ステップ２：
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のジエチル２－［６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］プロパンジオエート（２２０ｍｇ、６１３．２μｍｏｌ）およびＣｓＦ（１８６．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（１１６ｍｇ、６１３．２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、次にブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル２－［６－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］プロパンジオエートを淡黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率３５％）。

【0290】

ステップ３：
水（０．５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中のジエチル２－［６－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］プロパンジオエート（７０ｍｇ、１３６．８μｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８２．１ｍｇ、４１０．５μｍｏｌ、２０％）を添加した。混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。ＣＨ_３ＯＨ（４ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）－２－（６－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）酢酸（１００ｍｇ）を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。

【0291】

ステップ４：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（６－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）酢酸（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）ＴＥＡ（１７．８ｍｇ、１３８．１μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．８ｍｇ、１３８．１μｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルヒドラジン（１５．３ｍｇ、１３８．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、次にブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［６－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－アセトヒドラジド（１０ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0292】

ステップ５：
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の２－［６－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－ピリミジン－４－イル］－Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－アセトヒドラジド（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５Ｎ、１０μＬ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを淡黄色の固体として得た（１．２ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0293】

以下の化合物を、実施例３４について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0294】

【表8-1】

【0295】

【表8-2】

【0296】

実施例４０

【0297】

【化25】

【0298】

ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の８－ブロモ－２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン（２５ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）、２，２，４，４，６，６－ヘキサクロロ－１，３，５－トリアザ－２，４，６トリホスファシクロヘキサ－１，３，５－トリエン（２５．５ｍｇ、７３．３ｕｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３８．９ｍｇ、１８３．２μｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（１３．９ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（２５ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

実施例４１

【0300】

【化26】

【0301】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の二シアン化亜鉛（２３．５ｍｇ、２００μｍｏｌ）および８－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－７－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリルを得た（２ｍｇ、収率９％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0302】

実施例４２

【0303】

【化27】

【0304】

ジオキサン（８ｍＬ）中の８－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５１．２ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２．９ｍｇ、１４９．９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．２ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７．６ｍｇ、１９９．９μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間、Ａｒ下で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、８－シクロプロピル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（７ｍｇ、収率１５％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0305】

実施例４３

【0306】

【化28】

【0307】

ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の８－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）、（４－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ、７５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）の混合物に、窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ（５ｍｇ、６μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～８％ ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－８－（４－メチルスルホニルフェニル）－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを淡黄色の固体として得た（２．１ｍｇ、収率６％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0308】

以下の化合物を、実施例４２および実施例４３について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0309】

【表9-1】

【0310】

【表9-2】

【0311】

【表9-3】

【0312】

【表9-4】

【0313】

【表9-5】

【0314】

【表9-6】

【0315】

【表9-7】

【0316】

【表9-8】

【0317】

【表9-9】

【0318】

【表9-10】

【0319】

【表9-11】

【0320】

【表9-12】

【0321】

実施例７４

【0322】

【化29】

【0323】

トルエン（６ｍＬ）中の８－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３２ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４ｍｇ、１２μｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間、Ａｒ下で撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－モルホリノ－８－（ピリジン－２－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンを黄色の固体として得た（２．５ｍｇ、収率８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

実施例７５

【0325】

【化30】

【0326】

ステップ１：
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の８－ブロモ－２－メチル－６－モルホリノピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１３６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（１３８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間、Ａｒ下で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（２－メチル－６－モルホリノ－４，７－ジオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ピコリノニトリルを得た（１１０ｍｇ、収率７５％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0327】

ステップ２：
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の５－（２－メチル－６－モルホリノ－４，７－ジオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－８－イル）ピコリノニトリル（３６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホニトリル三量体（３４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分撹拌した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－５－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－モルホリノ－７－オキソ－６，７－ジヒドロピリド［４，３－］ピリミジン－８－イル）ピコリノニトリルを得た（１５ｍｇ、収率２８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0328】

以下の化合物を、実施例７５について記載される代表的な手順と同様に調製した。

【0329】

【表10】

【0330】

実施例７７

【0331】

【化31】

【0332】

ステップ１：
ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の２－メチル－６－モルホリノ－３Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン（１６ｍｇ、６１μｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（２１．２ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（３２．３ｍｇ、１５２．５μｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２３．３ｍｇ、６７．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［５－［（１Ｒ）－１－［（２－メチル－６－モルホリノ－７－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－３－チエニル］フェニル］メチル］カルバメートを得た（５ｍｇ、収率１４％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0333】

ステップ２：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－［５－［（１Ｒ）－１－［（２－メチル－６－モルホリノ－７－オキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－３－チエニル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｍｇ、８．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）により塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［４－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチル］アミノ］－６－モルホリノ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た（１．５ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0334】

実施例３．生物学的アッセイ
ａ．ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ結合アッセイ
このアッセイを使用して、定義された生化学的設定において、化合物がＳＯＳ１と ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄとの間のタンパク質タンパク質相互作用を阻害する効力を調べた。所与の化合物の低いＩＣ_５０値は、このアッセイの設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の高い効力を示す。

【0335】

試薬：
・ＧＳＴ－ＴＥＶ－ＳＯＳ１（５６４－１０４９）およびＨｉｓ－ＴＥＶ－Ａｖｉ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（１－１６９）を、Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｌｔｄ．から購入する。

【0336】

・ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｇ７１２７）
・ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬ１０９Ｃ）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６７６０００２Ｓ）
・アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４シャローウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）
アッセイ緩衝液：
・ＰＢＳ、ｐＨ ７．４（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００１００２３）
・０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ７９４９－１００ＭＬ）
・０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ１９３３－５Ｇ）
アッセイプロトコール：
ＳＯＳ１阻害剤化合物を、１μΜの最終開始濃度に希釈する。化合物の段階希釈を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して、１：３段階希釈で９種の濃度で行う。３８４ウェルアッセイプレートにウェルあたり１００ｎＬの化合物溶液を移し、１μＭと最小０．１５ｎＭとの間の範囲を２連で包含する。１０ｎＭ（最終アッセイ濃度）のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、５ｎＭ（最終アッセイ濃度）のＳＯＳ１および１０μΜ（最終アッセイ濃度）のＧＤＰをアッセイ緩衝液中で混合し、５μＬのＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１ ＧＤＰミックスを、アッセイプレート中、１００ｎＬの化合物溶液に添加する（アッセイにおける最終希釈１：１００、最終ＤＭＳＯ濃度１％）。３０分のインキュベーションの後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズをアッセイ緩衝液中で５μｇ／ｍＬの濃度（最終アッセイ濃度）で混合し、５μＬのビーズミックスをアッセイプレート中に添加する。プレートを、暗くしたインキュベーター中、室温で３時間保持する。３時間のインキュベーションの後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、シグナルを決定する。励起波長は６８０ｎｍであり、発光は６１５ｎｍである。ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して算出し、分析する。

【0337】

【表11-1】

【0338】

【表11-2】

【0339】

ｂ．細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイの目的は、定義された細胞の設定において、化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏでがん細胞株のＳＯＳ１媒介性増殖を阻害する効力を調べることである。低いＩＣ_５０値は、このアッセイの設定において、化合物の高い効力を示す。ＳＯＳ１阻害剤化合物がＫＲＡＳ突然変異ヒトがん細胞株の増殖に対する強力な阻害効果を示すことが観察される。

【0340】

細胞増殖アッセイを、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株であるヒト細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いて、三次元（３Ｄ）超低条件（ｕｌｔｒａ－ｌｏｗ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で行う。

【0341】

使用する材料：
・９６ウェル透明丸底超低接着マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号７００７）
・９６ウェル透明平底白色ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６１０）
・ＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２２４００１０５）
・ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９１４１Ｃ）
・０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２０００５６）
・ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０１２２）
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存能力アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ９６８３）。

【0342】

アッセイプロトコール：
１０％ ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地を使用して、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－５８０７）を細胞培養フラスコ中で育てる。細胞を、加湿雰囲気中、継代培養を週２回行いながら、３７℃および５％のＣＯ_２でインキュベートする。３Ｄ細胞生存能力決定のために、細胞をトリプシン処理し、数え、９６ウェル超低接着プレートに播種する。播種の次の日、ＳＯＳ１阻害剤化合物の段階希釈を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して行い、細胞生存能力に対する濃度依存性効果を評価する。試験化合物の濃度は、１：３段階希釈を用いて、９種の濃度で５μＭと０．７６ｎＭとの間の範囲を包含する。化合物の０．５μＬの段階希釈物を２連で添加する。３日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存能力アッセイを使用して、３ＤフォーマットにおけるＳＯＳ１阻害剤化合物の細胞生存能力効果を測定する。発光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定する。データを分析し、ＩＣ_５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して算出する。

【0343】

【表12-1】

【0344】

【表12-2】

【0345】

実施例４．生物学的活性および肝ミクロソーム安定性の比較
ＷＯ２０１９／１２２１２９Ａ１に開示される化合物Ｉ－１８を調製した。下の表に示すように、この化合物は、ヒト肝ミクロソームアッセイにおいて非常に不良な安定性を有し、Ｈ３５８細胞アッセイにおいてより弱い活性を有する。驚くべきことに、化合物Ｉ－１８中のテトラヒドロピラン環と二環式コアとの間のＣ－Ｎ結合が本化合物中のＮ－Ｎ結合と置換されたとき（化合物Ｉ－１８対実施例１、１７、２９、３０、４３、５３および６１）、本化合物のヒト肝ミクロソームの安定性は劇的に改善した。さらに、本化合物のＨ３５８細胞活性も著しく高まった。

【0346】

【表13-1】

【0347】

【表13-2】

【0348】

【表13-3】

【国際調査報告】