特表 2024-501358 胆管症の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-11

(54)【発明の名称】胆管症の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20231228BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20231228BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20231228BHJP

【ＦＩ】

A61K31/192

A61P1/16 101

A61P37/06

【審査請求】有

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023546245

(86)(22)【出願日】2022-01-29

(85)【翻訳文提出日】2023-08-10

(86)【国際出願番号】 US2022014464

(87)【国際公開番号】W WO2022165288

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/144,355

(32)【優先日】2021-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514114611

【氏名又は名称】サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ユンジョン

(72)【発明者】

【氏名】マックウェーター，チャールズ エイ

(72)【発明者】

【氏名】スタインバーグ，アレクサンドラ エス

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，クァ

【テーマコード（参考）】

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA39

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA14

4C206ZA76

4C206ZB08

(57)【要約】

セラデルパルおよびその塩は、オベチコール酸および／またはフィブラートに、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、被験者における胆管症の治療に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

オベチコール酸およびフィブラートの少なくとも１つに、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、被験者における胆管症を治療する際の使用のための、セラデルパルおよびその塩から選ばれる化合物。

【請求項2】

前記化合物がセラデルパル L-リシン塩である、請求項１記載の使用のための化合物。

【請求項3】

前記化合物がセラデルパル L-リシン二水和物である、請求項２記載の使用のための化合物。

【請求項4】

前記化合物が経口投与される、請求項１～３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項5】

前記の化合物の量が、セラデルパルの０．５～５０ｍｇ／日に相当する量である、請求項１～４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項6】

前記の化合物の量が、セラデルパルの１～２５ｍｇ／日に相当する量である、請求項５記載の使用のための化合物。

【請求項7】

前記の化合物の量が、セラデルパルの２～１０ｍｇ／日に相当する量である、請求項５記載の使用のための化合物。

【請求項8】

前記の化合物の量が、セラデルパルの５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日に相当する量である、請求項７記載の使用のための化合物。

【請求項9】

前記の化合物が１回／日投与される、請求項１～８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項10】

胆管症が原発性胆汁性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項11】

胆管症が原発性硬化性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項12】

胆管症が進行性家族性肝内胆汁うっ滞症である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項13】

胆管症がアラジール症候群である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項14】

胆管症が嚢胞性線維症関連性胆管症である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項15】

胆管症が自己免疫性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項16】

胆管症が肝臓を含む移植片対宿主病である、請求項１～９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項17】

前記被験者がウルソデオキシコール酸に対して未経験である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項18】

前記被験者がウルソデオキシコール酸に対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項19】

前記被験者がオベチコール酸に対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【請求項20】

前記被験者がフィブラートに対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オベチコール酸(obeticholic acid)および／またはフィブラート(fibrate)に対して不寛容であるか、または不十分な応答を有する、被験者における、胆管症の治療に関する。

【背景技術】

【0002】

胆管症

【0003】

胆管細胞は、肝臓内および肝臓外の胆管の内側を覆う上皮細胞であり、それらは胆汁の産生と恒常性に関与している。健康な肝臓では、胆管細胞は、重炭酸塩と水の正味の放出を介して胆汁分泌に寄与する。胆管細胞は、電解質の能動輸送によって駆動される、胆汁酸に依存しない胆汁の流れを通じて作用する。胆管細胞は、胆管症と呼ばれるさまざまなヒトの疾患において損傷する。胆汁うっ滞は、肝臓から十二指腸への胆汁の流れが遅くなるかまたは遮断される病気であり；胆汁うっ滞では、胆汁は肝実質に蓄積する。胆汁うっ滞は、便宜的に２つのタイプに分類できる：肝臓内胆汁うっ滞、これは、肝臓内部で、さまざまな疾患、長時間の静脈栄養、または特定の薬剤（一部の抗生物質など）の副作用などの病気によって、胆汁の形成が妨げられる；および、肝臓外胆汁うっ滞、これは、肝臓の外側で発生し、典型的には、胆管腫瘍、嚢胞、胆管結石、狭窄、または胆管への圧力などによる、胆管の機械的な部分的または完全な閉鎖によって胆汁の流れが妨げられる；ただし、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は肝臓内または肝臓外で可能性がある。胆汁うっ滞の一般的な症状には、倦怠感、そう痒症（かゆみ）、黄疸、および黄色腫（コレステロールが豊富な物質の皮膚の下への沈着）などが挙げられる。胆汁うっ滞の影響は、深刻かつ広範囲に及び、全身疾患を伴う肝疾患の悪化、肝不全、および肝臓移植の必要性につながる。グループ全体として、胆管症は、成人肝臓移植の約１８％を占め、小児肝移植の大部分を占めている。

【0004】

肝内胆管症は、頻度が減少する順番で、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ、以前は原発性胆汁性肝硬変として知られていた）；原発性硬化性胆管炎（（ＰＳＣ）、上述の通り、肝臓外でもあり得る）；進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）；および、アラジール症候群（ＡＳ））が挙げられる。他の胆管症としては、嚢胞性線維症関連性胆管症、免疫介在性の胆管症自己免疫性胆管炎、および肝臓を含めた移植片対宿主病が挙げられる。他の胆管症は、例えば、Box 1: Selected cholangiopaties at page 272 in Banales et al.,"Cholangiocyte pathobiology", Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 16, pages 269-281 (2019), または他の胆管症に関する文献、に述べられている。

【0005】

ＰＢＣは、疾患の早期に小葉間導管が影響を受けることを伴う、肝臓の小胆管の緩い進行性の破壊を特徴とする、肝臓の自己免疫の疾患である。これらの道菅が損傷を受けると、胆汁が肝臓内で作られ（胆汁うっ滞）、そして時間の経過とともに、組織にダメージを与え、傷跡、繊維症および肝硬変となり得る。最近の研究は、少なくとも９：１の男性：女性の性別の比で、３,０００～４,０００人の人々のうち最大１に影響を与え得ると示されている。ＰＢＣには治療法はないので、肝臓移植が必要となることが多い；しかし、投薬（例えば、胆汁うっ滞を減少するためのおよび肝臓機能を改善するための、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ、ウルソデオール））、胆汁酸を吸収するためのコレスチラミン、倦怠感のためのモダフィニル、および脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ、胆汁の流量が減少すると、これらのビタミンを吸収することが困難となる）は、正常な寿命および生活の質が許すよう進行を緩和する。ＵＤＣＡは、ＰＢＣを治療するのに米国で承認されているが、しかし、約４０％の患者が、ＵＤＣＡに対する不十分な応答を有し、また、約５％がＵＤＣＡ治療に対して不寛容であると報告されている。日本人の研究者は、ＵＤＣＡに対する、ベザフィブラート、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター（ＰＲＡＲ）のパンアゴニスト、およびプレグナンＸ受容体アゴニストの付加は、ＵＤＣＡ単独療法を用いた治療が無効である患者を治療し、血清中の胆道酵素、コレステロール、およびトリグリセリドを改善するのに有用である、ことを報告している。韓国の研究者は、ＵＤＣＡに対するフェノフィブラートもしくはベザフィブラートの付加；および、ＵＤＣＡへのベザフィブラートを付加したベズルソ（ＢＥＺＵＲＳＯ）の研究を報告している。オベチコール酸（ＯＣＡ、６α－エチルケノデオキシコール酸、Intercept's ＯＣＡＬＩＶＡ）、半合成胆汁酸アナログ（これは、非常に強力なファルネソイドＸ受容体アゴニストである）は、ＰＢＣの治療のために、ＵＤＣＡが不寛容であるとき、ＵＤＣＡへの付加または単独療法としてのいずれかで、米国で２０１６年に承認された。しかしながら、約５０％の患者が、ＯＣＡに対して不十分な応答を有すると報告されており、そして、ＯＣＡはＰＢＣの症候群の１つであるそう痒症を悪化させることが広く知られている。ＯＣＡＬＩＶＡ添付文書から、重度のそう痒症は、ＯＣＡＬＩＶＡ １０ｍｇの腕への患者の２３％、ＯＣＡＬＩＶＡ点滴の腕への患者の１９％、および２１６患者の１２カ月の二重盲検ランダム無作為化試験におけるプラセボの腕への患者の７％、に報告されている。将来性のある観察的な多施設共同研究は、OCA中止率が１２％～１７％で、かなりの割合の患者(４５％～７１％)が治療誘発性そう痒症のために中止されていることを報告している。

【0006】

ＰＳＣは、肝臓内または肝臓外の胆汁導管の炎症および繊維症（結局は肝硬変となる）によって特徴付けられる、慢性胆汁うっ滞肝臓疾患である。当該炎症の根本的な原因は、自己免疫性であると信じられており；そして、ＰＳＣを有する患者の約４分の３が、炎症性腸疾患、通常は潰瘍性大腸炎を患っているが、有病率（一般に約１０,０００人に１人と報告されている）や性比（一般に男性が多いと報告されている）と同様に国によって異なると報告されている。標準的治療には、ＰＳＣを有する人々の肝酵素値の上昇を低下させることが示されているＵＤＣＡが挙げられるが、肝臓生存率や全生存率は改善されていない；また、鎮痒剤、コレスチラミン、脂溶性ビタミン類、感染症（細菌性胆管炎）を治療するための抗生物質も挙げられる。２００９年に報告された研究では、長期間の高用量ＵＤＣＡ療法は、ＰＳＣの血清肝臓検査の改善と関連づけられたが、生存率は改善せず、重篤な有害事象の高い発生率と関連づけられた。フェノフィブラート単独が、ＰＳＣ（NCT01142323）で試験されている；また、ＵＤＣＡへのフェノフィブラートまたはベザフィブラートの追加は、ＵＤＣＡに対する応答が不十分な患者で報告されている。肝臓移植は、唯一の証明された長期治療法である。

【0007】

ＰＦＩＣは、肝内胆汁うっ滞に関連する小児期の常染色体劣性遺伝疾患の３つのタイプのグループを指す：家族性肝内胆汁うっ滞 1（ＰＦＩＣ－１）の欠損、胆汁酸塩輸送ポンプ（ＰＦＩＣ－２）の欠損、および多剤耐性プロテイン３（ＰＦＩＣ－３）の欠損。これらの発生率は合わせて、５０，０００～１００，０００分の１である。この病気の発症は、通常２歳以前であり、ＰＦＩＣ－３が通常最も早く現れるが、患者は青年期になっても、ＰＦＩＣと診断される。患者は通常、胆汁うっ滞、黄疸、発育不全を示し、そして激しいそう痒症が特徴的である。脂肪の吸収不良および脂溶性ビタミン類の欠乏が現れることがある。生化学マーカーには、ＰＦＩＣ－１およびＰＦＩＣ－２での正常なγ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）が挙げられるが、ＰＦＩＣ－３での著しく上昇したＧＧＴを含む；一方、血清胆汁酸レベルは大幅に上昇する。ただし、この病気は胆管細胞の解剖学的問題ではなくトランスポーターによるものであるため、通常、胆汁うっ滞で見られるような、血清コレステロール値は典型的には上昇しない。この病気は典型的には、臓移植を行わないと進行性であり、肝不全を起こし、小児期に死に至る。また、肝細胞癌は非常に早い年齢でＰＦＩＣ－２で発症する可能性がある。ＵＤＣＡを使用した投薬が一般的である。脂溶性ビタミン類、コレスチラミン、膵臓酵素をＰＦＩＣ－１では配合する。

【0008】

ＡＳは、アラジール ワトソン症候群、症候性胆管減少症、および動脈肝異形成としても知られ、肝臓、心臓、目、骨格の異常、並びに特徴的な顔貌を伴う、常染色体優性疾患であり；発生率は約１０万人に１人である。肝臓の異常とは、肝臓内の胆管が狭くなり、奇形になることであり、これらは、胆汁の流れの阻害を生じ、肝硬変（傷跡）を引き起こす。ＡＳは主に、染色体２０に位置する、Jagged1遺伝子の変化によって引き起こされる。症例の３～５％では、遺伝子全体が染色体２０の１コピーから欠損（欠失）する。残りの部分では、Jagged1 ＤＮＡ配列の変化または突然変異がある。１％未満の非常に少数のケースでは、別の遺伝子 Notch2 の変化がＡＳを引き起こす。症例の約３分の１では、突然変異は遺伝する。約３分の２では、その突然変異は新たなものである。ＡＳには治療法はないが、肝疾患の重症度は典型的には３～５歳までにピークに達し、多くの場合７～８歳までに治る。人によっては、肝臓病が末期肝疾患に進行し、肝臓移植が必要になる場合がある。ＡＳ患者の約１５％が肝臓移植を必要とする。胆汁の流れを改善し、かゆみを軽減するために、ＵＤＣＡなどの多数の異なる薬剤が使用されており、多くの患者には高用量の脂溶性ビタミン類が投与されている。

【0009】

嚢細胞性線維症関連性胆管症は、より一般的に嚢細胞性線維症肝疾患またはＣＦＬＤとして知られており、嚢細胞性線維症患者の約３０％が罹患しており、嚢細胞性線維症患者で三番目に最も多い死因であると報告されている。ＣＦＬＤは、場合により肝炎を伴う脂肪肝を経て、局所性胆管性肝硬変および多葉性肝硬変に進行する可能性がある。ＣＦＬＤの成人患者の中には、その症候群は、ＰＳＣの症状に似ている人もいる。ＵＤＣＡは、脂溶性ビタミン類の補給と同様に、一般的な治療法である。

【0010】

Heathcoteの「自己免疫性胆管炎」、Clinics Liver Dis., vol. 2(2)、303～311ページ（1998年）によれば、「「自己免疫性胆管炎」という用語は、慢性肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）に典型的な胆汁パターンを有するが、自己免疫性肝炎に典型的な非臓器特異的抗体と関連している患者を指す。この病気は古典的なＩ型自己免疫性肝炎の変種であると考える人もいる。血清ミトコンドリア抗体が存在しないため、ＰＢＣの変異体であると考える人もいる。ＵＤＣＡ、およびアザチオプリンなどの免疫抑制剤またはプレドニゾロンなどのコルチコステロイドが治療に提案されている、

【0011】

移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種造血細胞移植（ＨＣＴ）後の一般的な合併症であり、典型的には、皮膚、胃腸粘膜、および肝臓への損傷として現れる。肝臓の慢性ＧＶＨＤは、より典型的には、同種異系ＨＣＴの１００日後に現れる、皮膚、口腔粘膜、涙腺の異常を伴う、無痛性胆汁うっ滞症候群である。一般的な治療法は免疫抑制療法である。

【0012】

アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびＧＧＴは、胆汁うっ滞の重要なマーカーである。そのうちの１つの値だけの上昇は胆汁うっ滞を示すものではなく、確認には他のパラメーターが必要であるが、ＡＬＰおよびＧＧＴの両方の上昇は胆汁うっ滞の指標となり、その両方の減少は胆汁うっ滞の改善を示す。したがって、ＡＬＰおよびＧＧＴレベルは、肝内胆管症に存在する胆汁の病態生理の存在を示す生化学マーカーとして機能し、ＡＬＰレベルは、ＰＢＣなどの肝内胆管症の臨床研究（ＯＣＡの米国での承認につながる研究を含む）の主要結果マーカーとして使用されている。他の関連マーカーには、ＣＫ１９、ｍｉＲ ５０６などの胆管変性のバイオマーカーが含まれ得る（例えば、Baghdasaryan et al.による「Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis（腸内胆汁酸吸収の阻害は、硬化性胆管炎のマウスモデルにおける胆汁うっ滞肝臓および胆管の損傷を改善する）」）；J. Hepatology、vol. 64, pp. 674－681 (2016) および Erice et al.による「MiRNA-506 promotes primary biliary cholangitis-like features in cholangiocytes and immune activation（MiRNA-506 は胆管細胞および免疫活性化における開始性胆汁性胆管炎様の特徴を促進する）」）；Hepatology, vol. 67(4), pp. 1420-1440 (2018))、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ）およびアラニン アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）などの肝障害のマーカー、およびＣｏｌ１α１などの線維症のマーカー。線維症は、肝内胆管症よりも肝外胆管症でより一般的にみられる。治療を反映する臨床マーカーには、上記のバイオマーカー、線維症の進行の欠如、または肝硬変への進行；ＥＬＦ、Ｐｒｏ－Ｃ３、Ｐｒｏ－Ｃ５などの血液ベースの線維症マーカーの減少。胆管炎、腹水、静脈瘤出血、ＭＥＬＤの進行などの肝臓関連の有害事象の欠如、が含まれ得る。

【0013】

胆管症の治療

【0014】

上述したように、ＵＤＣＡは胆汁うっ滞を軽減し、肝機能を改善する作用があるため、胆管症の一般的な治療法である。しかしながら、２０１２年のＰＢＣにおけるＵＤＣＡのコクランレビュー（Cochrane Review）では、ＵＤＣＡは肝病理、黄疸、腹水のバイオマーカーの減少を示したものの、医学文献には死亡率や肝臓移植に対するＵＤＣＡの利点を示す証拠は存在しないことが判明した。その使用は重量増加とコストに関連していました。ＵＤＣＡは他の胆管症にも使用されているが、多くの胆管症患者に対する長期治療は肝臓移植のみである。

【0015】

また、上述したように、ＯＣＡは２０１６年に米国でＰＢＣの治療として、ＵＤＣＡに加えて、またはＵＤＣＡが許容されない場合の単独治療として、承認された。フェノフィブラートやベザフィブラートなどのフィブラートも、ＵＤＣＡに加えて、またはＵＤＣＡが許容されない場合または不十分な反応を示す場合の単独治療として、ＯＣＡと同様に使用されている。ＰＰＡＲα／デルタアゴニストのエラフィブラノールなどの他の薬物は、ＰＢＣで試験されており、フェノフィブラートとベザフィブラートの両方もＰＳＣで試験されている。他の胆管症治療薬、特にＰＦＩＣやＡＳ治療薬は、頂端ナトリウム胆汁酸トランスポーターＡＳＢＴ［胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）とも呼ばれる］を阻害することによって、これらの疾患に関連する胆汁うっ滞そう痒症を標的とする。これらには、ＰＦＩＣの治療のための米国でＡｌｂｉｒｅｏのＢＹＬＶＡＹとして承認されている、オデビキシバット（odevixibat）、ＡＳの治療のための米国でＭｉｒｕｍのＬＩＶＭＡＲＬＩとして承認されている、マラリキサバット（maralixabat）が含まれる。

【0016】

しかし、現在の米国におけるＯＣＡＬＩＶＡのラベルには、非代償性肝硬変（例：Child-Pugh クラスＢまたはＣ）または以前の非代償性事象、または門脈圧亢進症の証拠のある代償性肝硬変を有するＰＢＣ患者への使用に対する「ブラックボックス」警告が含まれている。一方、フェノフィブラート（ＡｂｂＶｉｅのＴＲＩＣＯＲ）の現在の米国のラベルは、原発性胆汁性肝硬変、および原因不明の持続性肝機能異常症を含む、活動性肝疾患の患者には禁忌であると述べている。ベザフィブラートは米国では承認されていないが、現在のカナダの徐放性ベザフィブラートのラベル表示（Ａｌｌｅｒｇａｎ社のＢＥＺＡＬＩＰ ＳＲ）では、原発性胆汁性肝硬変を含む、肝障害には禁忌であると記載されている

【0017】

オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分である、被験者における胆管症の薬理学的治療を開発することが望ましいであろう

【0018】

セラデルパル（seladelpar）

【0019】

セラデルパル（国際一般名 - INN）は、化学名［4-({(2R)-2 エトキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}スルファニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸［WHO推奨のINN：リスト７７由来のＩＵＰＡＣ名］、およびコード番号はＭＢＸ ８０２５、を有する。セラデルパル、およびその合成、組成、および使用は、例えば、米国特許第７３０１０５０号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項４９）、米国特許第７６３５７１８号（表１の化合物１５、実施例Ｍ）、および米国特許第８１０６０９５号（表１の化合物１５、実施例Ｍ、請求項１４）に開示されている。セラデルパルのリジン（L-リジン）塩および関連化合物は、米国特許第７７０９６８２号に開示されている（実施例全体を通じてセラデルパル L-リジン塩、結晶形が特許請求されている）。

【0020】

セラデルパルは、経口的に活性な、強力な（２ｎＭ）ＰＰＡＲδ アゴニストである。それは特異的である（ＰＰＡＲα受容体およびＰＰＡＲγ受容体と比較して、＞６００倍および＞２５００倍）。ＰＰＡＲδの活性化は、脂肪酸の酸化および利用を刺激し、血漿脂質およびリポタンパク質の代謝、グルコース利用、およびミトコンドリア呼吸を改善し、そして、幹細胞の恒常性を維持する。米国特許第7301050号によると、セラデルパルなどのＰＰＡＲδアゴニストは、「糖尿病、心血管疾患、メタボリックＸ症候群、高コレステロール血症、低－高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）－コレステロール血症、高－低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）－コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、および肥満」を含む、ＰＰＡＲδ媒介症状、を治療することが示唆されており、脂質異常症には、高トリグリセリド血症および混合型高脂血症が含まれると言われている。

【0021】

米国特許第9486428号およびＰＣＴ国際公開第WO 2015/143178号は、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症などの肝内胆汁うっ滞疾患、およびアラジール症候群、の治療を開示している。米国特許第１０２７２０５８号およびＰＣＴ国際公開第２０１７／２０９８６５号は、より低用量のセラデルパルおよびその塩、例えば５および１０ｍｇ／日のセラデルパルによる同じ疾患の治療を開示している。米国特許出願公開第２０１９／０１０５２９１号およびＰＣＴ国際公開第２０１９／０６３７３号は、セラデルパルおよびその塩による胆汁うっ滞性そう痒症の治療を開示している。

【0022】

セラデルパルは、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）で研究されており、Jones et al.による「Seldelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholanditis with an inadequate response to ursodeoxychloric acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study（ウルソデオキシコール酸に対する不十分な応答を伴う、原発性胆汁性胆管炎患者における、選択的PPAR-δアゴニストであるセラデルパル（MBX-8025）；二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相、概念実証研究」において、５０ｍｇ／日および２００ｍｇ／日の結果報告されている。Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10)、716 726 (2017)、およびフランスのパリで欧州肝疾患研究協会（the European Association for the Study of Liver Diseases（EASL））が主催するThe International Liver Congress（国際肝臓会議）（登録商標）で、２、５、および１０ｍｇ／日について（2018年4月11～15日）：ポスターLBP-2（Hirschfield et al.による「Treatment Efficacy and Safety of Seldelpar, a Selective Peroxisome Proliferator Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients; 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study（原発性胆汁性胆管炎患者における選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター デルタアゴニストであるセラデルパルの治療効果と安全性；進行中の国際的ランダム化用量範囲第２相研究の１２－および２６－週間分析）」；およびポスターＴＨＵ－２３９（Boudes et al.,による「Seldelpar's Mechanism of Action as a Potential Treatment for Primary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis（原発性胆汁性胆管炎および非アルコール性脂肪性肝炎の潜在的な治療法としてのセラデルパルの作用機序）」（両方とも https://ir.cymabay.com/presentations；および、その後のプレゼンテーションでも入手可能である）。第２ｂ相試験では、セラデルパルは、５２週間にわたって、ＡＬＴレベルおよび安定した総ビリルビン レベルの統計的に有意な減少とともに、ＡＬＰおよびＧＧＴの統計的に有意な減少を引き起こすことが判明した。一方で、Child-Pugh A 肝硬変のあるサブグループでも同様の結果が見られた。セラデルパルは他の胆管症にも提案されている。

【発明の概要】

【0023】

本発明は、セラデルパルまたはその塩の投与による、オベチコール酸および／またはフィコール酸に不寛容であるか、またはそれらに対して不十分な応答を有する被験者における胆管症の治療方法である。

【0024】

様々な態様において、本発明は以下を含む。
オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、被験者における胆管症の治療に使用するためのセラデルパルまたはその塩。
オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、被験者における胆管症を治療するための、または、胆管症を治療するための薬剤の製造における、セラデルパルまたはその塩の使用；オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、被験者における胆管症を治療するための、セラデルパルまたはその塩を含む医薬組成物または薬剤。

【0025】

実施例１に示す通り、オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、被験者における原発性胆汁性胆管炎の治療におけるセラデルパルの実証された有効性と、胆管症の共通因子を考慮すると、セラデルパルは、オベチコール酸および/またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、被験者の他の胆管症の治療に活性を有すると期待される。この活性は、ＰＢＣなどの胆管症における、これらの薬剤の使用に対する警告および禁忌を考慮すると、特に有利であると考えられる。この活性は、被験者がウルソデオキシコール酸に対して未経験であろうと、ウルソデオキシコール酸に対して不寛容であろうと、あるいは応答が不十分であろうと、予想される。

【0026】

本発明の好ましい実施態様は、出願された本出願の、明細書および請求項１から２０の特徴によって特徴付けられる。

【0027】

（詳細な説明）
定義

【0028】

胆管症およびその治療は、背景技術の「胆管症」および「胆管症の治療」と題する項に記載されている。

【0029】

セラデルパルについては、背景技術の「セラデルパル」の項に記載されている。

【0030】

セラデルパルの塩（例えば、薬学的に許容される塩）は本発明に含まれ、本出願に記載される方法において有用である。これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて形成されることが好ましい。医薬的塩、その選択、調製、および使用に関する広範な議論については、例えば、「Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts」、StahlおよびWermuth編、Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、スイスを参照されたい。文脈上特に必要のない限り、セラデルパルへの言及は、その化合物とその塩の両方への言及となる。

【0031】

セラデルパルにはカルボキシル基が含まれているため、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応すると塩を形成し得る。典型的には、セラデルパルは、適切なカチオンを含む、水酸化物、炭酸塩、アルコキシドなどの過剰なアルカリ試薬で処理される。Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、ＮＨ_４ ^＋などのカチオンは、薬学的に許容される塩中に存在するカチオンの例である。したがって、適切な無機塩基には、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。塩はまた、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、および、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン等を含む環状アミン、の塩などの、有機塩基を使用して調製することもできる。有用な塩には、L-リジン塩が含まれると予想される。そして、「セラデルパル」のサブセクションで述べたように、セラデルパルは現在、そのL-リジン二水和物塩として配合されている。

【0032】

「別の抗胆汁うっ滞剤」とは、セラデルパルでもセラデルパル塩でも、あるいは、オベチコール酸でもフィブラートでもない、胆管症の治療に使用される薬剤を指す。このような薬剤としては、背景技術で述べたように、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）が挙げられる。

【0033】

「フィブラート」という用語には、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブリド、シプロフィブラート、クリノフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラートなどのフィブリン酸の誘導体と、エラフィブラノール、ラニフィブラノール、およびサログリタザールなど、特にフェノフィブラート、ベザフィブラート、およびエラフィブラートのＰＰＡＲαアゴニストである非フィブリン酸誘導体化合物（有意なＰＰＡＲαアゴニズムを有する場合に限り、混合アゴニストを含む）の両方が含まれる。

【0034】

オベチコール酸および／またはフィブラートに関する、「不寛容な」または「不寛容性」、または同様の用語は、胆管症の治療のために、オベチコール酸および／またはフィブラートを投与された被験者が、オベチコール酸および／またはフィブラートによる治療を中止するなどの副作用を経験することを意味する。被験者がオベチコール酸に対して不寛容であるとみなされる原因となる副作用の例としては、例えば参照により本出願に組み込まれる、ＯＣＡＬＩＶＡの現行のラベルに記載されているような、肝臓関連の有害反応、そう痒症、およびＨＤＬ－Ｃの低下が挙げられる。被験者がフィブラートに対して不寛容であるとみなされる原因となる副作用の例には、筋肉毒性／筋肉痛、クレアチニンキナの上昇、横紋筋融解症、腎毒性（血清クレアチニンまたは血中尿素窒素の上昇、糸球体濾過率の低下、および、ＡＬＴ、ＡＳＴ、または総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の上昇が含まれる。「オベチコール酸および／またはフィブラート」および「オベチコール酸およびフィブラートの少なくとも１つ」とは、オベチコール酸、単一のフィブラート、複数のフィブラート、オベチコール酸および単一のフィブラート、ならびにオベチコール酸および複数のフィブラート、のすべてを指す。

【0035】

オベチコール酸および/またはフィブラートに関する「不十分な応答」、「不完全な応答」、または同様の用語は、胆管症の治療のためにオベチコール酸および／またはフィブラートを投与された被験者が胆管症の適当な治療を経験できない、ことを意味する。不十分な応答は、被験者が胆管症の生化学マーカーの適切な低下を達成できないことによって、例えば、被験者が、正常上限の１．６７倍未満のＡＬＰの少なくとも１つ、ＡＬＰの十分な（例えば、少なくとも１５％）減少、および／または、正常上限未満の総ビリルビン、の少なくとも１つを達成できないことによって評価され得る。

【0036】

ウルソデオキシコール酸は多くの胆管症の第一選択治療法とみなされているため、典型的には、ウルソデオキシコール酸に、不寛容な、または、応答が不十分な、患者では、オベチコール酸などの他の治療法を試験する；または、ＢＥＺＵＲＳＯやＰＯＩＳＥの研究のように、ウルソデオキシコール酸への追加として試験する、必要がある。したがって、ウルソデオキシコール酸に対して未経験の、すなわち治療を受けていない、被験者の経験は、基本的に入手できない。しかしながら、デルセラパルは、ウルソデオキシコール酸に対して未経験の被験者だけでなく、ウルソデオキシコール酸に不寛容であるか、応答が不十分な、被験者にも、同様の効果があることが期待されている。

【0037】

セラデルパルと他の抗胆汁うっ滞剤（ウルソデオキシコール酸など）の「併用投与」とは、胆管症の治療過程におけるセラデルパルと他の抗胆汁うっ滞剤の投与を意味する。このような併用投与は、各化合物の治療有効レベルが維持されるように、セラデルパルの投与前、投与中、および／または投与後の別の抗胆汁うっ滞剤の投与を含み得る。併用投与は、セラデルパルと別の抗胆汁うっ滞剤をそれぞれ通常の用量で投与することによって達成され得る。しかし、両方が経口で生物学的に利用可能であり、毎日経口投与するのが都合がよい場合、併用投与には組み合わせ剤形の投与も含まれる可能性がある。セラデルパルと他の抗胆汁うっ滞剤との「併用療法」は、「併用投与」と同義である。

【0038】

セラデルパルまたはその塩の「治療有効量」とは、オベチコール酸および／またはフィブラートに対して不耐容であるか、または不十分な応答を有する、被験者（すなわち、ヒト）における胆管症の治療のために投与される場合の量は、胆管症の治療に効果を発揮するのに十分である量である。
被験者における胆管症の「治療」または「治療」には、以下の１つまたは複数が含まれます。
（１）胆管症を発症するリスクを予防または軽減すること、すなわち、胆管症の素因があるかもしれないが、まだ胆管症の症状を経験または示していない、被験者において胆管症の臨床的症状が発症しないようにすること（すなわち、予防）；
（２）胆管症を阻害する、すなわち、胆管症またはその臨床的症状の進行を阻止または軽減すること；および、
（３）胆管症を軽減する、すなわち、胆管症の退行、逆転、または改善を引き起こす、あるいはその臨床的症状の数、頻度、期間または重症度を軽減すること。
「治療」には「治癒」が含まれる場合があるが、「治療」は、必ずしも「治癒」または完全な治療、例えば、胆管症のすべての臨床的症状の治療を意味するものではない。むしろ、「治療」とは、セラデルパルの非投与と比較した場合、セラデルパルの投与による臨床的利益の提供を意味し；そして、治療はまた、治療中の胆管症の生物学的マーカーの改善によって評価することができる。
特定の被験者に対する治療有効量は、治療される被験者の健康および身体状態、胆管障害の程度、医学的状況の評価、および他の関連要因に応じて変化する。治療有効量は、通常の治験を通じて決定できる比較的広い範囲に入ることが予想される。
セラデルパルが、オベチコール酸でもフィブラートでもない別の抗胆汁うっ滞剤と同時に投与される場合、セラデルパル、またはセラデルパルと同時に投与される別の抗胆汁うっ滞剤、の「治療有効量」とは、セラデルパルおよび別の抗胆汁うっ滞剤が胆管症を治療するために被験者に併用投与される場合、胆管症の治療に効果を発揮するのに十分なそれぞれの量を意味する。

【0039】

「含む」または「含有する」およびそれらの文法的変形は、包含の言葉であり、限定の言葉ではなく、記載された成分（components）、基（groups）、工程（steps）などの存在を特定することを意味するが、他の成分、基、工程などの存在または付加を排除するものではない。従って、「含む」は、「からなる」、「実質的にからなる」、または「のみからなる」を意味するものではなく；そして、例えば、化合物を「含む」製剤は、その化合物を含んでいなければならないが、他の活性成分および／または賦形剤も含んでいてもよい。文脈上別段の定めがない限り、単数形「a」、「an」、および「the」には複数の言及するものが含まれる。従って、例えば、「別の抗胆汁うっ滞剤」とは、１つまたは複数の別の抗胆汁うっ滞剤を指す；そして、「セラデルパルおよびその塩から選択される化合物」とは、セラデルパルおよびセラデルパルの塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を示す。

【0040】

製剤および投与

【0041】

セラデルパルは、治療を受ける被験者および被験者の病気の性質に適した任意の経路で投与され得る。投与経路には、経口投与（可能であれば、一般的には好ましい）；静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下注射を含む注射による投与；経粘膜（例えば、鼻腔内、口腔、舌下、直腸、または膣）または経皮（局所）送達；などが含まれる。製剤は、経口製剤（例えば、錠剤、カプセル、または経口溶液または懸濁液）；注射可能な製剤（例えば、液剤）;および、薬物を粘膜を越えてまたは経皮的に投与するように設計された製剤、であってもよい。これらの投与方法のそれぞれに適した製剤は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia, Pa., U.S.A.に見出すことができる。セラデルパルは、経口的に利用可能であり、典型的な製剤は経口であり、典型的な剤形は経口投与用の錠剤またはカプセルである。「セラデルパル」のサブセクションで述べた通り、セラデルパルは、臨床治験用にカプセル剤に配合されている。静脈内製剤は、治療のために入院する可能性のある急性アルコール性肝炎またはアルコール性線維症または肝硬変に罹患している被験者などの、急性疾患の被験者への投与に特に適用可能である。

【0042】

意図する投与様式に応じて、医薬組成物は、固体、半固体、または液体の剤形、好ましくは正確な用量の単回投与に適した単位剤形であってよい。有効量のセラデルパルに加えて、組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工するのを促進するアジュバントを含む、適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。「薬学的に許容される賦形剤」とは、活性化合物の生物学的活性の有効性を妨げず、投与される被験者にとって毒性でなく、そうでなければ、望ましくなくもない、賦形剤または賦形剤の混合物を指す。

【0043】

固体組成物の場合、従来の賦形剤には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物、および任意の医薬アジュバントを、水または水性賦形剤、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、および水性賦形剤に溶解、分散等することによって調製することができ、液剤または懸濁剤を形成する。必要に応じて、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助賦形剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含んでもよい。

【0044】

経口投与の場合、組成物は、一般的に錠剤またはカプセルの形態をとる。または、特に小児用には、水性または非水性の液剤、懸濁剤、またはシロップ剤であってもよい。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤およびカプセル剤には、通常、乳糖やコーンスターチなどの一般的に使用される１つまたは複数の賦形剤が含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた典型的に、添加される。液体懸濁剤を使用する場合、活性薬剤を、乳化および懸濁化した賦形剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色剤、および／または甘味剤も同様に添加することができる。経口製剤に組み込むための他の任意の賦形剤としては、保存剤、懸濁剤、増粘剤などが挙げられる。

【0045】

典型的には、セラデルパルの医薬組成物、またはセラデルパルの組成物を含むキットは、アルコール性肝疾患の治療における医薬組成物またはキットの使用を示すラベル、説明書、またはその両方を備えた容器に包装される。

【0046】

医薬製剤の当業者は、適切な剤形、賦形剤、包装などを選択することによって、セラデルパルの適切な医薬組成物を調製し、過度の実験を行うことなく、個人的な知識および本出願の開示に依存して治療的に有効な製剤を達成することができるであろう。

【0047】

経口投与に適した（すなわち、治療上有効な）量のセラデルパルまたはその塩は、少なくとも０．５ｍｇ／日、例えば少なくとも１ｍｇ／日、例えば少なくとも２ｍｇ／日、または少なくとも５ｍｇ／日のセラデルパルに等価な量（相当する量）（equivalent to）であるが；しかし、セラデルパルの５０ｍｇ／日以下、例えば２５ｍｇ／日以下、例えば１５ｍｇ／日以下、または１０ｍｇ／日以下に等価な量であり；例えば、オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、成人被験者には、胆管症の程度および重症度、並びに肝機能および腎機能などの要因に応じて、たとえば、「少なくとも」の値の１つと「以下」の値の１つで定義される任意の範囲内、たとえば、少なくとも１ｍｇ／日および２５ｍｇ／日以下（つまり、１～２５ｍｇ／日）、または、少なくとも２ｍｇ／日および１０ｍｇ／日以下、２ｍｇ／日、５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日を投与する。つまり、成人がＰＢＣなどの症状を治療するための経口投与に適したセラデルパルの量は、オベチコール酸および／またはオベチコール酸に不寛容であるか、または不十分な応答を有する、同様の被験者の場合とほぼ同じであると予想される。年齢や体重などの追加の要因に応じて、ＰＦＩＣやＡＳなどの疾患に罹患している小児の被験者に対して、上記の外側範囲の下限に向けて、またはそれ以下に適切な用量の減量が行われ；また、障害の程度に応じて、Child-PughクラスＢおよびＣの被験者など、重大な肝障害のある被験者も被験者となる。これらの量は、平均的な１日の投与量を表しており、必ずしも１回の投与量でない。投与頻度は、１日１回以上の場合もあるが（量または１日用量は、１日あたりの投与回数で分割される場合)、より典型的には、１日１回（量が１回の投与で投与される場合）であり得る。任意選択で、特に重度の肝障害の場合には、投与は、週１回と隔日の間など、１日１回よりも頻度が低くてもよく、例えば、週１回、週２回（特に、投与間隔が少なくとも３日の場合）、週に３回（特に、投与間隔が少なくとも２日の投与の場合）、または１日おき、であり得て；そのため、一例として、被験者は、１．４ｍｇ／日の量（１日用量）で５ｍｇを週に２回受け取ることができる。特定の量のセラデルパルに「等価な」セラデルパル塩の量とは、塩の式量とセラデルパルの式量との比を乗じた、特定の量の塩の量を指す。例えば、セラデルパルL-リジン二水和塩を使用する場合、セラデルパルL-リジン二水和塩の式量はセラデルパルの式量の約１．４１倍であるため、セラデルパルL-リジン二水和塩の約１．４１ｍｇ／日の量は、セラデルパルの１０ｍｇ／日の量に等価である。

【0048】

セラデルパルまたはセラデルパル塩と、他の抗胆汁うっ滞剤とを併用投与する場合、セラデルパルまたはセラデルパル塩の適量は、セラデルパルまたはセラデルパル塩を単独で投与する場合と同じ量であることが予想されるが；別の抗胆汁うっ滞剤の適切な量は、背景技術で説明したように、臨床治験で承認または使用される量と同様であると予想される。すなわち、併用療法の治療有効量を達成するための、セラデルパルまたはセラデルパル塩および別の抗胆汁うっ滞剤の適切な量は、臨床治験で使用される量と同様である。しかしながら、いずれも、胆管症の治療に効果があると期待されているため、併用療法では単独療法よりも治療有効量が少なくなる可能性がある。

【0049】

胆管症の治療の当業者であれば、単独でまたは別の抗胆汁うっ滞剤と併用して使用した場合の、セラデルパルまたはセラデルパル塩の治療有効量を確認することができるであろう。別の胆汁うっ滞剤を併用投与で使用する場合、特定の患者および胆管症の段階に対して、過度の実験を行うことなく、個人的な知識および本出願の開示に依存して、治療有効量を達成する。

【0050】

（実施例）

【0051】

実施例１：原発性胆汁性胆管炎

【0052】

ウルソデオキシコール酸に不寛容であるか、または、応答が不十分であった、非盲検第２相試験（NCT02955602、EudraCT 2016-002996-91）またはランダム化プラセボ対照第３相試験（NCT03602560、EudraCT 2018-001171-20）に登録された原発性胆汁性胆管炎の被験者を集め、そして、オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、または不十分な応答を示した、被験者を、分析のために選択した。試験被験者は、以下の３つの基準のうち少なくとも２つによってＰＢＣと診断された成人の男性または女性であった：（ａ）少なくとも６か月間、正常の上限（ＵＬＮ）を超えるＡＬＰの病歴、（ｂ）免疫蛍光法で抗ミトコンドリア抗体力価が１/４０を超える陽性、または酵素結合免疫吸着法によるＭ２陽性もしくはＰＢＣ特異的抗核抗体の陽性；および（ｃ）ＰＢＣと一致した文書化された肝生検結果、安定した推奨用量のＵＤＣＡを、過去１２か月、またはＵＤＣＡ不寛容の間、安定した推奨用量のＵＤＣＡ、ＡＬＰ＞１．６７ ＵＬＮについて。除外基準には、ＡＳＴ、またはＡＬＴ＞３×ＵＬＮ、ＴＢＩＬ＞２ＵＬＮ、自己免疫性肝炎または慢性ウイルス性肝炎、ＰＳＣの病歴、過去２か月間の、フィブラートまたはシンバスタチンの現在の使用、コルヒチン、メトトレキサート、アザチオプリン、または全身性ステロイドの使用；ＰＢＣに対する実験的治療法を使用したこと、および実験的または未承認の免疫抑制剤を使用したこと。被験者は、セラデルパル（Ｓ）の１０ｍｇ／日または５ｍｇ／日のいずれかに等価な量のセラパルL-リジン二水和塩、またはプラセボをカプセル剤の形で１日１回経口摂取した。有効性は、３か月間治療を受けた被験者で評価した。複合エンドポイントは、ＡＬＰ１．６７＜×ＵＬＮ、＞１５％のＡＬＰ減少、およびＴＢＩＬ＜ＵＬＮを達成した被験者の奏効率でした。追加のエンドポイントは、ＡＬＰ＜ＵＬＮ、ベースラインからのＡＬＰ変化、および肝機能のその他のマーカーであった。安全性は１年間にわたって評価した。

【0053】

２つの研究に登録された３８４人の被験者のうち、合計７１人の被験者は、ＯＣＡ（４７人)、フィブラート（１６人）、またはその両方（８人）に不寛容性、または不十分な応答を示した。５１人の被験者が３ヶ月間治療を受けた。３７件が評価された。結果を以下の表に示す。

【表1】

【0054】

安全性分析は、７１人の被験者全員に対して実施された。４人の被験者が、重篤な有害事象を経験した（３人はセラデルパル５ｍｇ／日、１人はプラセボ投与）が、いずれもセラデルパルとは無関係であった。２人の被験者は有害事象のため治療を中止した。１人はＡＬＴ／ＡＳＴ上昇のため、もう１人は胃食道逆流症のため、どちらもセラデルパル５ｍｇ／日を服用した。オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分な、ＰＢＣ患者において、セラデルパルは、安全で、耐容性が良好であるようであり、胆汁うっ滞の生化学的マーカーにおいて有意な改善を示した。

【0055】

実施例２：原発性硬化性胆管炎

【0056】

治験の被験者は成人の男性または女性で、以下の３つの基準のうち少なくとも２つによってＰＳＣと診断されている。（ａ）以前の検査結果からの、ＡＰ＞ＵＬＮの上昇の歴史的証拠、（ｂ）ＰＳＣと一致する肝生検、および、（ｃ）ＭＲＣＰ、ＥＲＣＰ、または経皮経肝胆管造影法、によって測定される、ＰＳＣと一致する異常な胆管造影；過去６か月間、安定した推奨用量のＵＤＣＡ ＜ ２０ｍｇ／Ｋｇ／日を服用しているか、または少なくとも１２週間ＵＤＣＡ治療を中止している。オベチコール酸および／またはフィブラートに不寛容であるか、またはそれらに対する応答が不十分である。その他の基準には、ＡＬＰ ＞ １．５×ＵＬＮ、ＴＢＩＬ ＜ ２×ＵＬＮ、ＡＬＴとＡＳＴの両方 ＜５×ＵＬＮ、ｅＧＦＲ ＞ ６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、血小板 ＞ １４０×１０３／μＬ、ＩＮＲ ＜ １．３（ワルファリンまたは他の抗凝固療法が存在しない場合）、および、アルブミン ＞ ３．５ｇ／ｄＬ、を含む。除外基準には、ＰＳＣ以外の病因による臨床的に重大な急性または慢性肝疾患、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）とＰＳＣが重複しているとの診断、二次性またはＩｇＧ４関連硬化性胆管炎、小管ＰＳＣ、胆管造影検査またはＭＲＩでの胆管癌の存在、胆管ステント留置術、胆管癌または他の肝胆道系悪性腫瘍の病歴、証拠、または高い疑い、１２週間以内の推定または診断された急性胆管炎、および、代償または非代償性肝硬変の証拠、を含む。研究の主要エンドポイントは、２４週目のベースライン血清ＡＬＰの相対変化であり；二次エンドポイントは、治療中に発生した有害事象の発生率、ＰＳＣ関連の症候群または処置の発生率と重症度、および肝疾患進行事象の発生率である。被験者は、プラセボ、または、セラデルパルもしくはその塩のいずれかをセラデルパルの５、１０、または２０ｍｇ／日と同等の量で、１日１回、２４週間経口投与されるように、無作為に割り当てる。被験者は、用量に関連したＡＬＰの減少を示し、ＰＳＣ関連症候群の改善を示した。

【手続補正書】

【提出日】2023-08-10

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

セラデルパルおよびその塩から選ばれる化合物を含む、オベチコール酸およびフィブラートの少なくとも１つに、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、被験者における胆管症を治療するための薬剤。

【請求項2】

前記化合物がセラデルパル L-リシン塩である、請求項１記載の薬剤。

【請求項3】

前記化合物がセラデルパル L-リシン二水和物である、請求項２記載の薬剤。

【請求項4】

前記化合物が経口投与される、請求項１～３のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項5】

前記の化合物の量が、セラデルパルの０．５～５０ｍｇ／日に相当する量である、請求項１～４のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項6】

前記の化合物の量が、セラデルパルの１～２５ｍｇ／日に相当する量である、請求項５記載の薬剤。

【請求項7】

前記の化合物の量が、セラデルパルの２～１０ｍｇ／日に相当する量である、請求項５記載の薬剤。

【請求項8】

前記の化合物の量が、セラデルパルの５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日に相当する量である、請求項７記載の薬剤。

【請求項9】

前記の化合物が１回／日投与される、請求項１～８のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項10】

胆管症が原発性胆汁性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項11】

胆管症が原発性硬化性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項12】

胆管症が進行性家族性肝内胆汁うっ滞症である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項13】

胆管症がアラジール症候群である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項14】

胆管症が嚢胞性線維症関連性胆管症である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項15】

胆管症が自己免疫性胆管炎である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項16】

胆管症が肝臓を含む移植片対宿主病である、請求項１～９のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項17】

前記被験者がウルソデオキシコール酸に対して未経験である、請求項１～１６のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項18】

前記被験者がウルソデオキシコール酸に対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１６のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項19】

前記被験者がオベチコール酸に対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１８のいずれか１つに記載の薬剤。

【請求項20】

前記被験者がフィブラートに対して、不寛容であるか、または不十分な応答を有する、請求項１～１９のいずれか１つに記載の薬剤。

【国際調査報告】