特表 2024-501425 眼炎症の有害作用を軽減するためのジフルプレドナート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-12

(54)【発明の名称】眼炎症の有害作用を軽減するためのジフルプレドナート

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/573 20060101AFI20240104BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240104BHJP

【ＦＩ】

A61K31/573

A61P27/02

A61P29/00

A61P27/12

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023533743

(86)(22)【出願日】2021-12-03

(85)【翻訳文提出日】2023-07-27

(86)【国際出願番号】 IB2021061289

(87)【国際公開番号】W WO2022118271

(87)【国際公開日】2022-06-09

(31)【優先権主張番号】202021052718

(32)【優先日】2020-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507310592

【氏名又は名称】サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】コパデ，アジャイ・ジェイシン

(72)【発明者】

【氏名】ハルダー，アリンダム

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC10

4C076FF11

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA58

4C086NA14

4C086ZA33

(57)【要約】

本発明は、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液であって、ここで、水溶液は、０．０２～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナート及び水性ビヒクルを含み、ここで、水溶液は、油を含まず、ここで、水溶液は、７日間～２１日間１日２回対象に投与される、水溶液と、当該水溶液を使用して、眼の炎症性障害に関連する有害作用を軽減することを必要とする対象における眼の炎症性障害に関連する有害作用を軽減する方法と、を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼の前房の炎症を軽減する方法であって、眼科手術を受けた対象の眼に、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で投与することを含み、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は１日２回投与され、
ここで、前記対象はレスキュー治療を受けておらず、そして
ここで、前記治療後、前記対象は、投与１５日後の眼科手術後の前房内細胞（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｈａｍｂｅｒ ｃｅｌｌ：ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有する、
眼の前房の炎症を軽減する方法。

【請求項2】

前記眼科手術が白内障手術である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０の達成を必要とする対象においてＡＣＣグレード０を達成する方法であって、該方法は、水性ビヒクル中、唯一の有効成分としてジフルプレドナートを０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を前記対象の眼に投与することを含み、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は７～２１日間１日２回投与され、そして
ここで、前記対象がレスキュー治療を受けていない、
ＡＣＣグレード０を達成する方法。

【請求項4】

ＡＣＣグレード０の達成を必要とする前記対象が、眼科手術を受けたことがある、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）で０の疼痛スコアの達成を必要とする対象においてＶＡＳで０の疼痛スコアを達成する方法であって、該方法は、水性ビヒクル中、唯一の有効成分としてジフルプレドナートを０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を前記対象の眼に投与することを含み、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は７～２１日間１日２回投与され、そして
ここで、前記対象がレスキュー治療を受けていない、
ＶＡＳで０の疼痛スコアを達成する方法。

【請求項6】

ＶＡＳで０の疼痛スコアの達成を必要とする前記対象が、眼科手術を受けたことがある、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

眼の炎症性障害の治療方法であって、それを必要とする患者の眼に、水性ビヒクル中ジフルプレドナートを唯一の有効成分として０．０２～０．０４％ｗ／ｖの濃度で含む水溶液を投与することを含み、ここで、前記溶液が油を含まず、そしてここで、前記溶液が１４日間１日２回投与され、ここで、前記患者がレスキュー治療を受けておらず、前記治療後に、前記患者の前房内細胞グレードが０である、眼の炎症性障害の治療方法。

【請求項8】

前記眼の炎症性障害が、眼科手術に関連する疼痛及び炎症である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記眼科手術が白内障手術である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ジフルプレドナートが０．０４％重量／体積の濃度で存在する、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

前記方法が、眼科手術後１５日目にビジュアル・アナログ・スケールで０の疼痛スコアをもたらす、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

ビジュアル・アナログ・スケールでの前記疼痛スコアが、眼の疼痛及び不快感のスコアリング０～１００に基づいて評価される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

眼科手術を受けたことがある対象の眼の前房の炎症の軽減に使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度でジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む、水溶液であって、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は１日２回投与され、
ここで、前記対象はレスキュー治療を受けておらず、そして
ここで、前記治療後、前記対象は、投与１５日後の眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有する、
水溶液。

【請求項14】

前記眼科手術が白内障手術である、請求項１３に記載の眼の前房の炎症の軽減に使用するための水溶液。

【請求項15】

前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０の達成を必要とする対象においてＡＣＣグレード０を達成するのに使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液であって、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は７～２１日間１日２回投与され、そして
ここで、前記対象がレスキュー治療を受けていない、水溶液。

【請求項16】

ＡＣＣグレード０の達成を必要とする前記対象が、眼科手術を受けたことがある、請求項１５に記載の眼の前房の炎症の軽減に使用するための水溶液。

【請求項17】

ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）で０の疼痛スコアの達成を必要とする対象においてＶＡＳで０の疼痛スコアを達成するのに使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液であって、
ここで、前記溶液は油を含まず、
ここで、前記溶液は７～２１日間１日２回投与され、そして
ここで、前記対象がレスキュー治療を受けていない、水溶液。

【請求項18】

前記対象が眼科手術を受けたことがある、請求項１７に記載の眼の前房の炎症の軽減に使用するための水溶液。

【請求項19】

眼の炎症性障害の治療に使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％ｗ／ｖの濃度で唯一の有効成分としてジフルプレドナートを含む水溶液であって、ここで、前記溶液が油を含まず、そしてここで、前記溶液が１４日間１日２回投与され、ここで、前記患者がレスキュー治療を受けておらず、そして、前記治療後に前記患者の前房内細胞グレードが０である、水溶液。

【請求項20】

前記眼の炎症性障害が眼科手術に関連する疼痛及び炎症である、請求項１９に記載の眼の炎症性障害の治療に使用するための水溶液。

【請求項21】

前記眼科手術が白内障手術である、請求項２０に記載の眼の炎症性障害の治療に使用するための水溶液。

【請求項22】

前記ジフルプレドナートが０．０４％重量／体積の濃度で存在する、請求項１９に記載の眼の炎症性障害の治療に使用するための水溶液。

【請求項23】

前記治療が、眼科手術後１５日目のビジュアル・アナログ・スケールで０の疼痛スコアをもたらす、請求項１９に記載の眼の炎症性障害の治療に使用するための水溶液。

【請求項24】

ビジュアル・アナログ・スケールでの前記疼痛スコアが、眼の疼痛及び不快感のスコアリング０～１００に基づいて評価される、請求項２３に記載の眼の炎症性障害の治療に使用するための水溶液。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、眼の炎症性障害の有害作用の軽減を必要とする対象において眼の炎症性障害の有害作用を軽減する方法に関し、該方法は、ジフルプレドナートの眼科水溶液を対象の眼に投与することを含む。

【背景技術】

【0002】

ジフルプレドナートは、下記式Ｉで表される抗炎症性コルチコステロイド薬である。

【0003】

【化1】

【0004】

ステロイド薬であるジフルプレドナートは、水性ビヒクルに実質的に不溶性である。ジフルプレドナートの現在市販されている製剤は、ジフルプレドナートのエマルジョン剤形であり、ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ）の商品名で米国で承認され市販されている。ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）は、ヒマシ油と水との間で乳化された０．０５％ｗ／ｖのジフルプレドナートを含むジフルプレドナートの眼科用エマルジョン製剤である。透明な水溶液ではない。米国特許第６，１１４，３１９号明細書（以下、’３１９特許と称する）は、ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）製品に対する”Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ”に収載されており、油及び乳化剤を含有するジフルプレドナートのエマルジョン製剤を記載している。ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）エマルジョン製剤は、１日４回投与した場合の眼科手術及び内因性前部ブドウ膜炎に関連する炎症及び疼痛の治療に適応される。エマルジョンは１日に４回注入される必要があるため、患者のノンコンプライアンス及び用量を逃す可能性が高い。ジフルプレドナートの先行技術の製剤は、長期作用を提供しない。更に、ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）に曝露された対象における最も一般的な有害反応（対象の５～１０％に生じる）には、かすみ眼、眼刺激、眼痛、頭痛、ＴＯＰの増加、虹彩炎、角膜縁及び結膜充血並びに点状角膜炎が含まれることが報告されており、ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）の承認ラベルにも記載されている。したがって、これらの副作用がなく、既存の欠点に対処するジフルプレドナートの製剤が必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第６，１１４，３１９号明細書

【発明の概要】

【0006】

本開示は、治療有効濃度のジフルプレドナートと、結晶成長阻害剤と、ｉ）四級アンモニウム化合物及びｉｉ）ポリエトキシル化ヒマシ油の混合物を含む薬学的に許容される量の水性ビヒクル中の可溶化剤と、を含む水溶液を提供し、ここで、結晶成長阻害剤はポリビニルアルコール又はその誘導体である。

【0007】

本開示は、別の態様において、眼の炎症性障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼に唯一の有効成分としてジフルプレドナートを約０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、溶液は１日２回投与され、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後に、対象は眼科手術後の前房内細胞（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｈａｍｂｅｒ ｃｅｌｌ：ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼の炎症性障害に関連する有害作用の軽減を必要とする対象において眼の炎症性障害に関連する有害作用を軽減する方法を提供し、該方法は、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を対象の眼に投与することを含み、ここで、水溶液は、０．０２～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナート及び水性ビヒクルを含み、ここで、水溶液は油を含まず、そしてここで、水溶液は、７～２１日間にわたって１日２回対象に投与される。

【0009】

いくつかの実施形態では、本開示は、眼の炎症性障害に関連する有害作用の軽減を必要とする対象の集団において眼の炎症性障害に関連する有害作用を軽減する方法を提供し、該方法は、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を対象の集団の眼に投与することを含み、ここで、水溶液は、０．０２～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナート及び水性ビヒクルを含み、ここで、水溶液は油を含まず、そしてここで、水溶液は、７～２１日間にわたって１日２回対象の集団に投与される。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書で述べる「水溶液」は、水性ビヒクル中のジフルプレドナートの溶液であり、ここでジフルプレドナートは可溶化された形態であり、微粒子若しくはナノ粒子又はミセル形態のいずれかの微粒子形態ではない。

【0011】

本明細書で使用される「結晶成長阻害剤」という用語は、ジフルプレドナートが水性ビヒクルから沈殿又は結晶化するのを防ぐ追加の賦形剤を意味する。ジフルプレドナートの結晶成長の阻害効果についてのスクリーニングは、物理的観察によって、並びに製剤化の直後又は保存時に水溶液の透明度を決定することによって行われ得る。溶液は、９０％を超える、例えば９５％を超える透過率を示す。眼科溶液に光を透過させる場合、溶液を透過する入射光の割合を「パーセント透過」と呼ぶ。一般に、透過率は約６５０ｎｍの波長で決定されるが、溶液の透明度を決定するために他の任意の適切な波長が選択されてもよい。本開示の水溶液は、９０％を超える、例えば９５％を超える、更には９９％を超える透過率を示す。水溶液は透明のままであり、２℃～３０℃の温度で６ヶ月以上の期間にわたる長期保存後、粒子、結晶又は沈殿物を含まない。

【0012】

本開示の水溶液は油を含まない。本明細書で使用される「油」という用語は、疎水性化合物である油を指す。「油」の例には、ヒマシ油、落花生油、ピーナッツ油、鉱油等のトリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。「油」という用語は、例えばポリエトキシル化ヒマシ油等の親水性実体で油を誘導体化することによって得られる両親媒性化合物又は界面活性剤を含まない。

【0013】

本開示の眼科水溶液は、治療有効濃度のジフルプレドナートと、結晶成長阻害剤と、ｉ）四級アンモニウム化合物及びｉｉ）ポリエトキシル化ヒマシ油の混合物を含む薬学的に許容される量の水性ビヒクル中の可溶化剤と、を含み、ここで、結晶成長阻害剤はポリビニルアルコール又はその誘導体である。

【0014】

本開示に従って使用される眼科水溶液は、唯一の治療有効成分としてジフルプレドナートを含む。本明細書で使用される「ジフルプレドナート」という用語は、ジフルプレドナート中のヒドロキシル基が不安定なエステル又はアミドに変換されるジフルプレドナートのプロドラッグを含む。一実施形態において、本開示に係る眼科水溶液は、ポビドンヨード又はその他の有効成分を含まず、常に唯一の有効成分を含有する。ジフルプレドナートの濃度（％重量／体積）は、ジフルプレドナートベースで表される。これは、約０．００５～０．０７％重量／体積、例えば約０．０２～０．０４５％重量／体積、例えば０．０２５、０．０３、０．０３５、０．０３６、０．０３７、０．０３８、０．０３９、０．０４、０．０４１、０．０４２、若しくは０．０４３％重量／体積、又は約０．０２～０．０４％重量／体積の範囲の濃度で存在する。

【0015】

本開示の眼科水溶液は、第四級アンモニウム化合物とポリエトキシル化ヒマシ油との混合物である可溶化剤を含む。個々の可溶化剤、すなわち第四級アンモニウム化合物単独又はポリエトキシル化ヒマシ油単独を使用した場合、ジフルプレドナートを可溶化する試みは成功せず、ジフルプレドナートは、直ちに又は貯蔵時に溶液から沈殿したことが見出された。驚くべきことに、これら２つのカテゴリの可溶化剤の混合物を使用した場合、透明な水溶液が得られ、すなわち、調製時又は保存時にジフルプレドナートの沈殿はなかった。

【0016】

第四級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化セタルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、オレイルアミン等から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム化合物は、塩化ベンザルコニウム及び塩化ミリスチルガンマピコリニウムから選択される。第四級アンモニウム化合物は、例えば０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６又は０．０７％重量／体積のような、約０．０００２～０．１％重量／体積、例えば約０．００２～約０．０８％重量／体積の範囲の量で眼科用溶液に使用される。特定の一実施形態によれば、第四級アンモニウム化合物は塩化ベンザルコニウムであり、約０．０００２～０．０８％重量／体積、例えば約０．０００２～０．０５％重量／体積、又は約０．００５～０．０５％重量／体積、例えば約０．０１～０．０３％重量／体積の範囲の量で眼科水溶液中に存在する。

【0017】

本開示による可溶化剤として使用されるポリエトキシル化ヒマシ油は、ポリオキシルヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油等の他の用語でも知られている。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）、Ａｒｌａｔｏｎｅ（登録商標）、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ（登録商標）、Ｅｔｏｃａｓ（登録商標）、Ｊｅｅｃｈｅｍ（登録商標）、Ｈｅｔｏｘｉｄｅ（登録商標）、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）、及びＣｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）等の様々な商品名で販売されている。本開示の眼科水溶液に使用され得るポリエトキシル化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，ｐａｇｅ ５７２－５７８に記載されている。いくつかの実施形態では、本開示の眼科水溶液は、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．によって商品名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬで市販されているポリオキシル３５ヒマシ油、商品名Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標）４０又はＥｔｏｃａｓ（登録商標）４０で市販されているポリオキシル４０ヒマシ油、商品名Ｊｅｅｃｈｅｍ（登録商標）ＣＡ－６０で市販されているポリオキシル６０ヒマシ油、商品名Ｊｅｅｃｈｅｍ（登録商標）ＣＡ－１５又はＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＡ－１５で市販されているポリオキシル１５ヒマシ油を含む。いくつかの実施形態では、ポリエトキシル化ヒマシ油は、薬学的に許容される量で本開示の眼科水溶液に使用される。いくつかの実施形態では、ポリエトキシル化ヒマシ油の薬学的に許容される量は、約１．０～１０．０％重量／体積の範囲である。いくつかの実施形態では、ポリエトキシル化ヒマシ油は、眼科水溶液中に、約１．５～６．０％ｗ／ｖの範囲の量、例えば溶液の２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、又は５．５％重量／体積等の量で存在する。特定の一実施形態によれば、「ポリエトキシル化ヒマシ油」は、ポリオキシル３５ヒマシ油であり、約３．０～６．０％ｗ／ｖの範囲の薬学的に許容される量で眼科水溶液中に存在する。

【0018】

水溶液中に存在する結晶成長阻害剤は、ポリビニルアルコール又はその誘導体である。結晶成長阻害剤の存在なしでは、ジフルプレドナートは水性ビヒクル中に可溶化された形態で残存せず、放置／貯蔵時に沈殿する。ポリビニルアルコールの誘導体としては、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）で販売されている）、ポリ（ビニルアルコールコエチレン）、ポリスチレン－ポリビニルアルコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－ポリビニルピロリドングラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－乳酸グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－カラギーナン－グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－ポリエーテルグラフトコポリマー等及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の一実施形態では、結晶成長阻害剤はポリビニルアルコールである。一実施形態では、結晶成長阻害剤は、溶液の約０．１～５．０％重量／体積、例えば約０．５～３．０％重量／体積、例えば０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８又は２．９％重量／体積の範囲である。別の実施形態では、結晶成長阻害剤の量は、約１～約２％重量／体積の範囲である。

【0019】

本開示の水溶液は、界面活性剤、増粘剤、保存剤、キレート剤、共溶媒、緩衝剤等の他の従来の賦形剤を更に含んでもよい。

【0020】

本開示で使用される界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、及びカチオン性界面活性剤の混合物を含む。非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンオクチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル等のアルキルエーテル；ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のアルキルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンラウレート、ポリオキシエチレンステアレート及びポリオキシエチレンオレエート等のアルキルエステル；ポリオキシエチレンラウリルアミノエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアミノエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミノエーテル、ポリオキシエチレン大豆アミノエーテル及びポリオキシエチレン牛脂アミノエーテル等のアルキルアミン；ポリオキシエチレンラウリルアミド、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド及びポリオキシエチレンオレイン酸アミド等のアルキルアミド類；ポリオキシエチレンナタネ油エーテル等の植物油エーテル；ラウリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド及びオレイン酸ジエタノールアミド等のアルカノールアミド；並びにポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のソルビタンエステルエーテルから選択される。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油である。１つ以上の実施形態において、非イオン性界面活性剤の量は、約１．５～約６．０％重量／体積の範囲である。

【0021】

アニオン性界面活性剤は、アシルサルコシン又はサルコシナートから選択される。

【0022】

本開示によるアシル化アミノ酸は、天然アミノ酸のＮ－アシル脂肪酸誘導体である。これらは一般に本質的にアニオン性であり、水に可溶である。眼科用溶液に使用されるアシル化アミノ酸は、アシルサルコシン又はサルコシネート、アシルグルタメート、アシルグリシネート、アシルアスパルテート、アシルタウレート、アシルマロネート又はアシルアミノマロネート、それらの塩又はそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。一般に、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミン塩、トリエタノールアミン塩等が挙げられる。

【0023】

アシルサルコシン及びそれらの塩は、以下に示す式ＩＩによって表され、

【0024】

【化2】

式中、ＲはＣ_４～Ｃ_２１炭素原子を有する脂肪酸基であり、
Ｘは、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミン塩、トリエタノールアミン塩等の塩を表す。

【0025】

アシルサルコシンの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルサルコシン、Ｎ－オレオイルサルコシン、Ｎ－ステアロイルサルコシン、Ｎ－ミリストイルサルコシン、Ｎ－ココイルサルコシン又はそれらの塩、例えばＮ－ラウロイルサルコシンナトリウム又はＮ－ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシンカリウム又はＮ－ラウロイルサルコシンカリウム、Ｎ－オレオイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－ステアロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ－コイルサルコシン酸ナトリウム、ココイルサルコシン酸アンモニウム、ラウロイルサルコシン酸アンモニウム等、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

アシルグルタメートの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルグルタメート、Ｎ－オレオイルグルタメート、Ｎ－ステアロイルグルタメート、Ｎ－ミリストイルグルタメート又はその塩、例えばモノ－ナトリウムＮ－ラウロイルグルタメート、Ｎ－ラウロイルグルタミン酸カリウム又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

Ｎ－アシルグリシネートの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルグリシネート、Ｎ－オレオイルグリシネート、Ｎ－ステアロイルグリシネート、Ｎ－ミリストイルグリシネート又はそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ－アシルアスパルタートの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルアスパルタート、Ｎ－オレオイルアスパルタート、Ｎ－ステアロイルアスパルタート、Ｎ－ミリストイルアスパルタート又はそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ－アシルタウレートの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルタウレート、Ｎ－オレオイルタウレート、Ｎ－ステアロイルタウレート、Ｎ－ミリストイルタウレート、Ｎ－メチルアシルタウレート又はそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アシルアミノマロネートの非限定的な例としては、Ｎ－ラウロイルアミノマロネート、Ｎ－オレオイルアミノマロネート、Ｎ－ステアロイルアミノマロネート、Ｎ－ミリストイルアミノマロネート又はそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

いくつかの実施形態では、アシル化アミノ酸は、サルコシン化合物、すなわちＮ－アシルサルコシン又はその塩、例えばＮ－ラウロイルサルコシン又はその塩である。特定の実施形態では、アシル化アミノ酸は、以下の式ＩＩＩの化合物によって表されるＮ－ラウロイルサルコシンのナトリウム塩、すなわちＮ－ラウロイルサルコシンナトリウム又はＮ－ラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。

【0029】

【化3】

【0030】

別の実施形態において、アシル化アミノ酸は、Ｎ－ラウロイルグルタメートのナトリウム塩、すなわち、Ｎ－ラウロイルグルタメートモノナトリウムである。

【0031】

使用され得る他のアニオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラクチレート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルファート、ポリオキシエチレンアルキルスルファート、脂肪族α－スルホメチルエステル、α－オレフィンスルホン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ｎ－アシル化ポリペプチドｎ－ラウリルサルコシン酸ナトリウム及びラウリル硫酸トリエタノールアンモニウムのトリエタノールアミン塩、並びにナフチレンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。

【0032】

いくつかの実施形態では、アニオン性界面活性剤は、Ｎ－ラウロイルサルコシンである。１つ以上の実施形態において、アニオン性界面活性剤の量は、約０．０１～０．１％ｗ／ｖ、例えば、約０．０３～０．０６％ｗ／ｖ、例えば、０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、０．０５、０．０５５、０．０６％ｗ／ｖの範囲である。

【0033】

カチオン性界面活性剤は、第一級、第二級及び第三級の高度にカチオン化可能な及び第四級アミンから選択される。より特定の実施形態では、カチオン性界面活性剤は、オレイルアミン、ステアリルアミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルチリジニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化トリメチルテトラデシルアモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム及びポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標））又はそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、カチオン性界面活性剤は塩化ベンザルコニウムである。１つ以上の実施形態において、カチオン性界面活性剤の量は、約０．００２～約０．３％重量／体積の範囲である。

【0034】

いくつかの実施形態では、界面活性剤系は、ポリエトキシル化ヒマシ油、Ｎ－ラウロイルサルコシン及び塩化ベンザルコニウムの混合物を含む。非イオン性界面活性剤形態、カチオン性界面活性剤形態及びアニオン性界面活性剤形態の混合物は、水不溶性ジフルプレドナートが可溶化されるミセル系において混合され得る。

【0035】

第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム）又はポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））又はアシル化アミノ（Ｎ－ラウロイルサルコシン）等の化合物のいずれも存在しないことは、製剤の可溶化、安定化及び保存効力等の機能的特性を変化させる可能性がある。

【0036】

使用することができる増粘剤には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボポール、ポリビニルピロリドン等、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、増粘剤はカルボキシメチルセルロースである。適切には、いくつかの実施形態では、水溶液は、高分子量を有するポリカルボフィル及びキトサン等の増粘剤を含有しない。本開示による水溶液の粘度は、一般に、約１ｃｐｓ～２０００ｃｐｓ、例えば約２ｃｐｓ～１０００ｃｐｓ、約１ｃｐｓ～３００ｃｐｓ、又は約２ｃｐｓ～２００ｃｐｓの範囲である。いくつかの実施形態では、眼科水溶液の粘度は、約２ｃｐｓ～３０ｃｐｓである。一実施形態では、本開示は、治療有効量のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含み、２ｃｐｓ～２００ｃｐｓの粘度を有する眼科水溶液であって、１日２回投与した場合に眼の炎症性障害の治療に有効な水溶液を提供する。

【0037】

眼科水溶液は、特に剤形が単回投与ではなく複数回投与である場合、１つ又は複数の保存剤を更に含有してもよい。使用され得る保存剤には、ベンジルアルコール、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、水銀保存剤、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、フェニルエチルアルコール、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）、安定化オキシ－クロロ錯体、安定化過酸化物及びペルボラート等が含まれるが、これらに限定されない。より安全な保存系及び保存効力増強剤、例えばエデト酸二ナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン又はそのナトリウム塩、ホウ酸、ボラート、ビグアニド、例えばポリヘキサメチレンビグアニド、ポリオキシアルキレンジアミンビグアニド又はその水溶性塩、１，１’－ヘキサメチレン－ビス－｛５－（４－クロロフェニル）－ビグアニド｝；１，１’－ヘキサメチレン－ビス－｛５－（４－フルオロフェニル）－ビグアニド｝；（Ｎ，Ｎ”－ビス（２－エチルヘキシル）－３，１２－ジイミノ－２，４，１１，１３－テトラアザテトラデカンジイミドアミン；パラベン（例えば、メチル－プロピル、イソプロピル及びブチル－パラベン）、ピルベート、安定化オキシクロロ化合物、ソルビン酸／ソルビン酸カリウム、金属イオン、過酸化物、アミノ酸、例えばアルギニン、トロメタミン及びそれらの混合物を含むことも可能である。本開示の別の実施形態によれば、眼科水溶液は自己保存性であり得る。

【0038】

一実施形態では、眼科水溶液は、ビグアニド、ホウ酸、Ｎ－ラウロイルサルコシン又はそれらの混合物から選択される保存剤を使用する。一実施形態では、眼科水溶液は、約０．００１～０．０４％ｗ／ｖ、例えば約０．００２～０．０２％ｗ／ｖ、又は例えば０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１若しくは０．０２％ｗ／ｖの範囲の量のポリヘキサメチレンビグアニドを含む。一実施形態では、眼科水溶液は、約０．０５～１．５％ｗ／ｖ、例えば約０．１～１．０％ｗ／ｖ、例えば０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８若しくは０．９％ｗ／ｖ、又は０．４～０．７％ｗ／ｖの範囲の量のホウ酸を含む。一実施形態では、眼科水溶液は、約０．００１～０．５％ｗ／ｖ、例えば０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、００９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４又は０．４５％ｗ／ｖ、例えば約０．０１～０．１％ｗ／ｖ又は０．０２～０．０５％ｗ／ｖの範囲の量のＮ－ラウロイルサルコシンを含む。特定の一実施形態では、眼科水溶液は、保存剤としてポリヘキサメチレンビグアニド、ホウ酸及びＮ－ラウロイルサルコシンの混合物を含む。１つの具体的な実施形態において、塩化ベンザルコニウムを単独で使用した場合、溶液は効果的に保存されないことが見出され、これは保存効力試験の結果によって示された。ビグアニドを溶液に添加すると、溶液は効果的に保存されることが判明し、すなわち、溶液は欧州薬局方に規定されている保存効力試験に合格した。

【0039】

使用され得るキレート剤には、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エデト酸、エデト酸二ナトリウム二水和物、ジエチレントリアミン五酢酸等が含まれるが、これらに限定されない。好ましいキレート剤は、エチレンジアミン三酢酸又はエデト酸二ナトリウムである。一実施形態では、眼科水溶液は、約０．００１～０．５％ｗ／ｖの範囲の量、例えば０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４又は０．４５％ｗ／ｖ、例えば約０．０１～０．１％ｗ／ｖの量、又は０．０３～０．０７％ｗ／ｖの量のエデト酸二ナトリウムを含む。

【0040】

使用され得るｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム又はそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。使用され得る浸透圧／張度調整剤としては、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロース、マンノース等及びそれらの混合物が挙げられる。これらの溶液は、２５０～３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は２７０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０又は３４５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を特徴とする。溶液の浸透圧は、浸透圧／張度調整剤の添加によって調整される。

【0041】

使用することができる共溶媒には、グリセロール又はグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコフロール等が含まれるが、これらに限定されない。共溶媒、例えばグリセロールは、本開示の眼科水溶液中に、約０．５％ｗ／ｖ～約５．０％ｗ／ｖ、例えば溶液の１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０又は４．５％ｗ／ｖ、例えば約１．０％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖの範囲の量で存在し得る。

【0042】

本開示の代表的な水溶液は、以下の組成物を含む：

【0043】

【表1】

【0044】

様々な態様によれば、本開示による眼科水溶液は、以下の組成物を含む：

【0045】

【表2】

【0046】

様々な態様によれば、本開示による眼科水溶液は、以下の組成物を含む：

【0047】

【表3】

【0048】

様々な態様によれば、本開示による眼科水溶液は、以下の組成物を含む：

【0049】

【表4】

【0050】

様々な態様による第１の眼科水溶液は、以下の組成物を含む：

【0051】

【表5】

【0052】

様々な態様による第２の眼科水溶液は、以下の組成物を含む：

【0053】

【表6】

【0054】

本開示は、別の態様において、眼の炎症性障害の治療方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象の眼に、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として水性ビヒクル中０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、溶液は１日２回投与され、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後、対象は、眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0055】

眼の炎症性障害は、眼科手術及びブドウ膜炎に関連する疼痛及び炎症の１以上であり得る。特定の態様では、本開示は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼への１日２回の投与を含み、水溶液は、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含み、ここで、溶液は油を含まない。

【0056】

特に、本開示は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼への１日２回の投与を含み、水溶液は、水性ビヒクル中、０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含み、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後に、対象は眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0057】

したがって、本開示のいくつかの態様は、前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０の達成を必要とする対象においてＡＣＣグレード０を達成する方法を提供し、該方法は、水性ビヒクル中、唯一の有効成分としてジフルプレドナートを０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を対象の眼に投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は７～２１日間１日２回投与され、そしてここで、対象がレスキュー治療を受けていない。特定の態様では、それを必要とする対象は眼科手術を受けたことがある。

【0058】

本開示の別の態様では、ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）で０の疼痛スコアの達成を必要とする対象においてＶＡＳで０の疼痛スコアを達成する方法であり、該方法は、水性ビヒクル中、唯一の有効成分としてジフルプレドナートを０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を対象の眼に投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は７～２１日間１日２回投与され、そしてここで、対象がレスキュー治療を受けていない。特定の態様では、それを必要とする対象は眼科手術を受けたことがある。

【0059】

特定の実施形態では、本開示は、白内障手術に関連する疼痛及び炎症を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼への１日２回の投与を含み、水溶液は、水性ビヒクル中、０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含み、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後に、対象は眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0060】

本開示のいくつかの実施形態は、眼の前房の炎症を軽減する方法を含み、眼科手術を受けた対象の眼に、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は１日２回投与され、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後、対象は、投与１５日後の眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレードが０であり、ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコアが０である。特定の態様では、眼科手術は白内障手術である。

【0061】

本開示の別の実施形態は、眼の炎症性障害の治療方法であり、該方法は、それを必要とする患者の眼に、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を水性ビヒクル中０．０２～０．０４％ｗ／ｖの濃度で投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は１４日間１日２回投与され、そしてここで、患者がレスキュー治療を受けておらず、治療後に、患者の前房内細胞グレードは０である。特定の態様では、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、特に白内障手術に関連し得る。他の態様では、ジフルプレドナートは、０．０４％重量／体積の濃度で存在する。更に他の態様では、該方法は、眼科手術後１５日目にビジュアル・アナログ・スケールで０の疼痛スコアをもたらし、ビジュアル・アナログ・スケールでの疼痛スコアは、眼の疼痛及び不快感のスコアリング０～１００に基づいて評価され得る。

【0062】

本開示の別の態様は、眼科手術を受けたことがある対象の眼の前房の炎症の軽減に使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度でジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液に関し、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は１日２回投与され、ここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、そしてここで、治療後、対象は、投与１５日後の眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレードが０であり、ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコアが０である。特定の態様では、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、特に白内障手術に関連し得る。

【0063】

本開示の更に別の態様は、前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０の達成を必要とする対象においてＡＣＣグレード０を達成するのに使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液に関し、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は７～２１日間１日２回投与され、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けていない。特定の態様では、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、特に白内障手術に関連し得る。

【0064】

本開示の別の態様は、ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）で０の疼痛スコアの達成を必要とする対象においてＶＡＳで０の疼痛スコアを達成するのに使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％重量／体積の濃度のジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液に関し、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は７～２１日間１日２回投与され、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けていない。特定の態様では、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、特に白内障手術に関連し得る。

【0065】

更に別の態様では、本開示は、眼の炎症性障害の治療に使用するための、水性ビヒクル中に０．０２～０．０４％ｗ／ｖの濃度で唯一の有効成分としてジフルプレドナートを含む水溶液に関し、ここで、溶液は油を含まず、ここで、溶液は１４日間１日２回投与され、そしてここで、患者はレスキュー治療を受けておらず、治療後に患者の前房内細胞グレードは０である。特定の態様では、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、特に白内障手術に関連し得る。他の態様では、ジフルプレドナートは、０．０４％重量／体積の濃度で存在する。更に他の態様では、方法は、眼科手術後１５日目にビジュアル・アナログ・スケールで０の疼痛スコアをもたらし、ビジュアル・アナログ・スケールでの疼痛スコアは、眼の疼痛及び不快感のスコアリング０～１００に基づいて評価され得る。

【0066】

一実施形態では、治療の有効性は、前房内細胞（ＡＣＣ）の生体顕微鏡測定及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）を使用する各訪問時の対象の疼痛レベルの測定によって測定された。

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示は、対象の集団における炎症性障害の有害作用を治療する方法を提供する。当業者が理解し得るように、いくつかの実施形態では、単一の対象に対する本明細書に記載の方法の効果は変化し得る。本出願人らは、本明細書に記載の方法が、対象の集団に使用される場合、炎症性障害に関連する有害作用の測定可能で一貫した減少を提供することを見出した。本開示は、眼の炎症性障害に関連する有害作用の軽減を必要とする対象の集団において眼の炎症性障害に関連する有害作用を軽減する方法を提供し、該方法は、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として含む水溶液を対象の集団の眼に投与することを含み、ここで、水溶液は、０．０２～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナート及び水性ビヒクルを含み、ここで、水溶液は油を含まず、そしてここで、水溶液は、７～２１日間にわたって１日２回対象の集団に投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される開示される方法は、対象、例えばヒト対象、例えば女性ヒト対象又は男性ヒト対象における有害作用を軽減するためのものである。いくつかの実施形態において、対象は、乳児～１２歳の対象である。いくつかの実施形態において、対象は、１３歳～２０歳の対象である。いくつかの実施形態では、対象は、２０歳超、例えば２０～３０歳、３０～４０歳、４０～５０歳、又は５０歳超である。いくつかの実施形態において、対象の集団はヒト対象の集団である。

【0069】

本明細書に記載の水溶液は、７日間を超えて、１０日間を超えて、１２日間を超えて、１４日間を超えて、又は２１日間を超えて１日２回投与され得る。いくつかの実施形態では、有害作用が緩和されるまで水溶液を１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、水溶液は、１２～１６日間、又は１４日間のみ投与される。本開示は、わずか１４日間の１日２回の投与が本明細書に記載の有害作用の適切な軽減を提供し得ることを実証する。したがって、いくつかの実施形態では、水溶液を１４日間１日２回投与する。

【0070】

様々な投与形態が当技術分野で公知である。本開示は、本明細書に記載の現在の方法が、水溶液のより少ない投与、例えば、より少ない頻度の毎日の投与及び投与時間の短縮の必要性をもたらすことを提供する。いくつかの実施形態では、投与は点眼剤による眼への局所適用によるものである。いくつかの実施形態において、投与は眼への注射によるものである。

【0071】

前房内細胞（ＡＣＣ）：眼の前部の炎症は、血液－水性バリアの破壊を引き起こし、房水の細胞数及びタンパク質濃度の増加をもたらす。細隙灯生体顕微鏡検査による房水の検査は、前眼部炎症の重症度を評価するために使用される主要な方法である。

【0072】

細隙灯生体顕微鏡を、１×１ｍｍの斜めの高強度ビームを用いて１６倍の倍率で使用した。スリット照明を、照明のために利用可能な全ての制御においてその最高強度まで上げた。乳頭軸の中央角膜に焦点を合わせ、照明を前房水に保ち、白色細胞を焦点面でのみ計数した。次に、焦点を中央角膜に移動させ、前房水中で焦点を再び合わせて、第２のカウントを決定した。２つの細胞数を合計し、２で割って、平均最終ＡＣＣ数を決定した。この最終細胞数を以下の記載に従ってグレードに変換した。平均化されたカウントが２等級の間にある場合、より高い等級が選択されるべきである（例えば、２つのカウントが１０及び１１である場合、１０．５の平均はグレード２に入るであろう）。

【0073】

【表7】

【0074】

レスキュー治療：特定の適応症における臨床試験は、対象が治験治療に十分に応答しない場合、レスキュー治療の投与を必要とする。しかし、必要に応じて追加の治療を適用すると治験治療の効果が追加の治療によって混乱する可能性があるため、これらの研究の結果の分析及び解釈に問題が生じる。しかし、依然として、不十分な応答の場合には、単独で又は試験治療と組み合わせて、確立された薬物療法を受ける機会を対象に提供することが必要である。この追加の治療はレスキュー治療と呼ばれる。

【0075】

疼痛スコア：ビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）によって測定され、これは、可能な限り「痛みがない」及び「痛みが極端」等の極端な限界を定義するエンドポイントを有する直線からなる。対象は、スケールの側面のスライドを動かして記述的な顔の画像と位置合わせすることによって、眼における症状の感覚を不在から極端まで評価するように求められた。スケールを反対側に反転させ、関連する測定値を記録した。スケールは、１００ｍｍ（１０ｃｍ）の線（０＝無し；１００＝最大）を使用した。

【0076】

驚くべきことに、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として０．０３％重量／体積及び０．０４％重量／体積の濃度で有する水溶液の１日２回の投与によって達成される抗炎症効果は、Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）の商品名で入手可能であり、ジフルプレドナートを０．０５％ｗ／ｖの濃度で有する先行技術のエマルジョン製剤の１日４回の投与によって得られる抗炎症作用と同等であることが見出された。これは、先行技術の組成物が有意な量の油を含み、更にジフルプレドナートを０．０５％重量／体積で含有し、０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する本開示の水溶液（これは１日に２回投与され、眼科水溶液は油を含まない）と比較して１日に４回注入されるので、実際に驚くべきことであり、予想外である。疎水性／油溶性であるジフルプレドナートは油相に留まると考えられ、したがって、水性ベースであり、最も重要なことには油を含まない組成物と比較して、エマルジョン型の組成物においてより良好な有効性を提供すると予想されるので、これは更に驚くべきことである。本発明者らによって見出された結果は、実際には確立された仮説に反する。

【0077】

本開示は、１日２回投与することができる眼の炎症性障害の治療に使用するためのジフルプレドナートの透明な水溶液製剤を提供し、溶液形態は、既存の先行技術の組成物又は市販されている製品と比較してより低い濃度のジフルプレドナートの使用を可能にするという追加の利点を伴う。

【0078】

本開示は、眼の炎症性障害の治療方法の顕著な改善を提供する。懸濁粒子を含まない水溶液の透明な性質、投与頻度の減少、及び薬物濃度の減少した使用の可能性、したがって眼の生物学的利用能の向上により、本方法は、対象のコンプライアンスを向上させるだけでなく、滴下時のかすみ眼、刺激、異物感等の不都合な副作用も回避する。

【0079】

一実施形態では、ジフルプレドナートの眼科水溶液は、対象の影響を受けた眼への１日２回の滴下による、眼科手術に関連する疼痛及び炎症の治療に有用である。別の実施形態では、本開示の眼科水溶液は、対象の罹患眼への１日２回の滴下による、白内障手術に関連する疼痛及び炎症の治療に有用である。

【0080】

本開示による眼科水溶液を投与することによって治療することができる眼の炎症性障害には、眼科手術に関連する疼痛及び炎症、ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、内因性前部ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、眼アレルギーに関連する炎症、眼瞼及び球結膜のステロイド応答性炎症状態、アレルギー性結膜炎等の眼球の角膜及び眼球前部、酒さ性ざ瘡、表在性点状角膜炎、並びに帯状疱疹角膜炎が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示による眼科水溶液は、虹彩炎又は前部ブドウ膜炎、虹彩毛様体炎及び脈絡膜炎、又は後部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、及び慢性ブドウ膜炎としても知られる脈絡網膜炎等の様々な形態のブドウ膜炎の治療に有用である。

【0081】

一実施形態では、本開示は、対象の影響を受けた眼への１日２回の点眼による眼科手術に関連する疼痛及び炎症を治療する方法を提供し、ジフルプレドナートを約０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む眼科水溶液を提供し、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後、対象は、眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0082】

一実施形態では、本開示は、眼の炎症性障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼に、ジフルプレドナートを唯一の有効成分として約０．０２～０．０４％重量／体積の濃度で含む水溶液を投与することを含み、ここで、溶液は油を含まず、そしてここで、溶液は１日２回投与され、更に、水溶液は、結晶成長阻害剤と、第四級アンモニウム化合物及びポリエトキシル化ヒマシ油の混合物を含む薬学的に許容される量の可溶化剤と、を含む。結晶成長阻害剤はポリビニルピロリドン又はその誘導体であり、眼の炎症性障害は、眼科手術に関連する疼痛及び炎症であり、ここで、対象はレスキュー治療を受けておらず、治療後、対象は、眼科手術後の前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）の疼痛スコア０を有していた。

【0083】

本開示の眼科水溶液は、ジフルプレドナートの眼バイオアベイラビリティを増強し、したがってその投与頻度を減少させることができる。市販されているジフルプレドナートのエマルジョン製品であるＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標）は１日に４回滴下されるのに対して、本開示の水溶液は、所望の治療効果を達成するために１日２回の注入しか必要としない。

【0084】

したがって、１つの実施形態において、本開示は、ジフルプレドナートの眼のバイオアベイラビリティを増強する方法を提供し、該方法は、ジフルプレドナートの眼科水溶液のそれを必要とする人の眼への１日２回の滴下を含む。

【0085】

一実施形態では、本開示は、ジフルプレドナートの眼バイオアベイラビリティを増強する方法を提供し、該方法は、それを必要とする人の眼への１日２回の点眼を含み、眼科水溶液は、水性ビヒクル中の、治療有効濃度のジフルプレドナートと、結晶成長阻害剤と、第四級アンモニウム化合物及びポリエトキシル化ヒマシ油の混合物を含む薬学的に許容される量の可溶化剤と、を含む。

【0086】

本開示の眼科水溶液は、ジフルプレドナートの眼バイオアベイラビリティを向上させ、所望の抗炎症効果を達成するために、市販のエマルジョン製品（ＤＵＲＥＺＯＬ（登録商標））に必要な１日４回の反復投与に対して、１日２回投与まで投与頻度を減少させる。

【0087】

［実施例］
本開示は上記で一般的に開示されているが、追加の態様は、以下の例を参照して更に説明及び例示される。しかしながら、実施例は、単に本開示を例示するために提示されており、本開示に対する限定とみなされるべきではない。

【0088】

［実施例１～４］
実施例は、本開示によるジフルプレドナートの眼科水溶液を記載する。

【0089】

表１：ジフルプレドナートの眼科水溶液

【表8】

【0090】

必要量の塩化ベンザルコニウム及びジフルプレドナートを容器に取り、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））を加えた。ジフルプレドナートを、断続的な超音波処理及びボルテックスによって上記混合物に可溶化して、薬物再濃縮物を形成した。

【0091】

必要量のポリビニルアルコールを７０℃～８０℃で注射用水に溶解させた。他の成分、すなわちホウ酸、Ｎ－ラウリルサルコシン、グリセリン、エデト酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸を注射用水の一部に別々に溶解した。

【0092】

この相をポリビニルアルコール溶液に撹拌しながら添加した。薬物プレ濃縮物を上記混合物に添加し、磁気撹拌器で混合することによって溶解して溶液（ｉ）を得た。実施例４の場合、追加の工程に続き、必要量のポリヘキサメチレンビグアニドを溶液（ｉ）に添加した。実施例３の場合、追加の工程に続き、水の一部と予め混合したカルボキシメチルセルロースを撹拌しながら上記で得られた溶液（ｉ）に添加した。続いて、注射用水を用いて体積補正を行った。溶液を０．２μｍフィルターで濾過した。得られたジフルプレドナートの眼科水溶液（実施例１～４）は、約５．０～６．０のｐＨ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度及び約９９％の透過率を有していた。実施例１、２及び４の眼科水溶液の粘度は約４～５ｃｐｓであり、実施例３の眼科水溶液の粘度は約２０ｃｐｓであった。

【0093】

製剤の物理化学的安定性を、室温（相対湿度２５／４０％）及び２～８℃で６ヶ月間貯蔵して試験した。実施例１～４の溶液は透明のままであり、貯蔵時に粒子、結晶又は沈殿物を含まないことが分かった。保存時の透過率は９５％超であった。ジフルプレドナートのアッセイでは９５～１０５％ｗ／ｖの範囲のままであり、既知及び未知の不純物は貯蔵時に実質的に増加せず、不純物の含有量は所望の指定限界未満のままであった。

【0094】

［比較例１～３］
この例は、比較非実施例１、２及び３（本開示による可溶化剤を含まない）並びに本開示による実施例５及び６（四級アンモニウム化合物とポリエトキシル化ヒマシ油との混合物を有する可溶化剤を含む）とのそれらの比較を示す。これらの例は、四級アンモニウム化合物とポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））との混合物の使用の驚くべき効果を例示し、その組合わせは、水性ビヒクル中のジフルプレドナートの効率的な可溶化剤として作用する。

【0095】

表２：可溶化剤の混合物対可溶化剤単独対可溶化剤なしの効果：

【表9】

【0096】

塩化ベンザルコニウムは、眼科用製剤における保存剤として広く使用されている成分である。しかしながら、本発明者らは、本発明において、塩化ベンザルコニウムが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）のような非イオン性界面活性剤と共に使用される場合、水性系におけるジフルプレドナート分子の可溶化及び安定化に重要な役割を果たすことを見出した。

【0097】

本発明者らは、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム化合物と、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））等の非イオン性界面活性剤との組合わせが、水性ビヒクル中で疎水性薬物－ジフルプレドナートを可溶化し、保存安定性の透明な水溶液の形成をもたらし（実施例５及び６）、この溶液は透明なままであり、室温での長期保存（少なくとも６ヶ月）時にジフルプレドナートの沈殿又は結晶化は起こらないことを見出した。

【0098】

本発明者らは、ジフルプレドナートの可溶化には、非イオン性界面活性剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）と共に四級アンモニウム化合物の使用が必然的に必要であることを観察した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）と共に第四級アンモニウム化合物が、水性系におけるジフルプレドナート分子の可溶化及び安定化に重要な役割を果たすことが見出された。主に、２つの成分が一緒に存在する場合、薬物は水性ビヒクルに可溶化される。

【0099】

しかし、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム等）又はポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））のいずれか又は両方の非存在下では、水溶液中でのジフルプレドナートの適切な可溶化は起こらず、得られた製剤は、ジフルプレドナートが結晶化したり析出したりするように不安定であった（比較例１～３）。

【0100】

［比較例４～１０］
これらの比較例は、水溶液中のジフルプレドナートの可溶化及び安定化に対する様々な結晶成長阻害剤の効果を試験する。

【0101】

ポリビニルアルコールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の他の結晶成長阻害剤で置換することによって、ジフルプレドナートの水溶液を調製した。溶液の物理的安定性を室温での保管時に調べた。安定性試験結果と共に試験した定量的製剤の詳細を以下の表３に示す：

【0102】

表３：結晶成長阻害剤の効果

【表10】

【0103】

本開示の発明者らは、驚くべきことに、ポリビニルアルコール又はその誘導体である特定のポリマーのみがジフルプレドナートの水溶液への適切な可溶化を維持し、室温での長期保存時に薬物の結晶化又は沈殿を防止する効率的な結晶成長阻害剤として作用することを発見した。（本開示の実施例１～６）。一方、ポリビニルアルコール以外のポリマー又は界面活性剤を用いた場合（比較例４－９）、表３に示すように、様々な時点で薬物の析出又は結晶化が生じることが分かった。

【0104】

［実施例７］
保存効力試験：実施例４の製剤を、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，７．０ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｓｅｃｔｉｏｎ ５．３．１，Ｐａｇｅ ５０５－５０６に明記されている保存効力試験に従って、抗菌保存の効力について試験した。

【0105】

欧州薬局方に規定された許容基準Ａ及びＢによる細菌の保存効力試験の結果を以下の表４に示す：
表４：保存効力試験の結果：

【表11】

【0106】

本開示の水溶液（実施例４）は、欧州薬局方で定められた抗菌保存試験の効力の判定基準Ａ及びＢの規定に適合していることが確認された。すなわち、基準Ａによる６時間、２４時間及び７日並びに基準Ｂによる２４時間、７日間及び２８日間での細菌の必要な対数減少が達成された。抗菌保存の有効性の試験は、ビグアニドを含有しない水溶液の別のバッチでも実施され、抗菌保存の有効性は、ビグアニドを有するバッチで観察されたものよりも劣っていることが観察され、ポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアニドの含有は、水溶液の抗菌効果の増強に役立つ。

【0107】

［実施例８］
抗菌効果に対する異なる保存剤の効果
これらの比較例は、ジフルプレドナート水溶液中の異なる保存剤の抗微生物効果を試験する。これらの実施例は、塩化ベンザルコニウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン及びホウ酸の保存剤混合物の使用の驚くべき効果を説明する。これらの成分の包含を確立するために、保存剤及び保存剤混合物を用いて及び用いずに様々な組成物を調製し、抗菌効力試験について試験した。

【0108】

表５：抗菌効力試験（ＡＥＴ）の結果：

【表12】

【0109】

組成物の水溶液中のホウ酸の存在が、米国薬局方で定義されている抗菌効力試験の許容基準に従って仕様に適合するのに役立つことが観察された。保存剤としてＮ－ラウロイルサルコシンを単独で使用した場合（実施例２）、バッチは、米国薬局方で定義されている抗菌効力試験並びに欧州薬局方で定義されている基準Ａ及びＢの合格基準に適合しなかった。ホウ酸及び塩化ベンザルコニウムが両方とも製剤中に存在する場合（実施例３及び実施例５）、バッチは米国薬局方による抗菌効力試験に準拠した。Ｎ－ラウロイルサルコシンを含めると（実施例５）、製剤が欧州薬局方による抗菌活性の基準Ｂに準拠するのに役立った。

【0110】

以下の表６は、塩化ベンザルコニウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン、ホウ酸及びポリヘキサメチレンビグアニドを含む保存剤の混合物を含有するバッチの抗菌効果試験の結果を示す。更に、氷酢酸及びＥＤＴＡを添加して、製剤の所望の物理化学的特性を満たした。また、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、酢酸ナトリウム及びグリセリンの量を、目標の物理化学的特性を満たすように最適化した。

【0111】

表６：抗菌効力試験（ＡＥＴ）の結果：

【表13】

【0112】

驚くべきことに、塩化ベンザルコニウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン、ホウ酸及びポリヘキサメチレンビグアニドを含む保存剤の混合物を使用した場合、両方のバッチ（実施例１及び２）が、米国薬局方及び欧州薬局方で定義されている抗菌効力試験の基準Ｂによる抗菌効力試験基準を通過したことが見出された。したがって、保存剤の混合物の使用は、水溶液の抗菌効果を高めるのに役立つ。

【0113】

［実施例９］
ウシ血清アルブミン誘発慢性ブドウ膜炎モデルにおける動物効力試験－本開示のジフルプレドナート眼科水溶液の効力を、ＮＺＷウサギにおけるウシ血清アルブミン誘発慢性ブドウ膜炎モデルにおいて試験し、市販のＤｕｒｅｚｏｌ（登録商標）製剤と比較した。試験された様々な製剤には、以下が含まれる。

【0114】

・プラセボ、すなわち実施例１と同様であるがジフルプレドナートを有さない製剤ビヒクル。
・０．０３％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例１のジフルプレドナート眼科水溶液。
・０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例２のジフルプレドナート眼科水溶液。
・参照項目、Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）－Ａｌｃｏｎによるジフルプレドナート（０．０５％ｗ／ｖ）眼科用エマルジョン製剤。

【0115】

試験は、体重３～５ｋｇのＮＺＷウサギで行った。動物を７つの群に分け、各群に５匹の動物を入れた。７つの群が含まれた－
群１－正常対照群
２群－注射用水（ＷＦＩ）群
３群－ＢＳＡ又はウシ血清アルブミン（疾患対照）群
群４－プラセボ群
群５－実施例１群
群６－実施例２群
群７－参照項目（Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標））群

【0116】

０日目に、正常対照群を除く全ての動物を筋肉内経路によりケタミン及びキシラジンで麻酔し、局所麻酔のために各眼にリグノカイン１滴を適用した。０日目に、群３～８では、２００μＬのＢＳＡ（５％）を両眼の硝子体内に注射し、７日目に、動物を、２．５ｍＬのＢＳＡ（２％）の耳周辺静脈内注射でチャレンジした。０日目に、ＷＦＩ対照群（群２）において、２００μＬの滅菌ＷＦＩを上記と同様に硝子体内に注射し、７日目に、２．５ｍＬのＷＦＩを辺縁耳静脈によって静脈内投与した。

【0117】

プラセボ、実施例１の溶液、実施例２の溶液及び参照項目を、ＢＳＡによる１時間の静脈内チャレンジの後、７日目にそれぞれの動物群に投与し、その後、投与を研究の２７日目まで行った。５０μＬのプラセボ、実施例１の溶液及び実施例２の溶液を、７日目から２７日目までマイクロピペットを用いて各群の動物の両眼に１２時間間隔で２回局所滴下した。参照品目５０μＬを、７日目から２７日目までマイクロピペットを用いて各群の動物の両眼に４時間間隔で４回滴下した。正常対照、ＷＦＩ及びＢＳＡ（疾患対照）動物は未治療のままである。１４、２１及び２８日目に、ケタミン及びキシラジンの筋肉内注射を用いて各動物を麻酔した。Ｚｅｉｓｓ細隙灯を使用して臨床的等級付けについて眼を検査した。ブドウ膜炎の臨床評価には、１４、２１及び２８日目の総臨床スコア（表５に示す０～１０ポイント基準）の評価を含めた。ブドウ膜炎の臨床評価には、更に、２８日目の房水の総細胞数及び総タンパク質の評価が含まれた。

【0118】

表７：ブドウ膜炎の臨床徴候及びグレード

【表14】

【0119】

観察：１４、２１及び２８日目の総臨床スコア（０～１０）の観察；２８日目の房水中の総細胞数及び総タンパク質を以下の表８に示す：

【0120】

表８：観察

【表15】

【0121】

慢性ブドウ膜炎に罹患した眼に１日２回滴下されたとき、０．０３％ｗ／ｖ～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する本開示のジフルプレドナート眼科水溶液（実施例１及び２）は、プラセボと比較して、総臨床スコア、総細胞数及び総タンパク質の有意な阻害を示したことが観察された。特に、水溶液が０．０３％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例１群の場合、平均臨床スコアは、２１日目に７．７（プラセボ）から２．９に、及び２８日目に８．０（プラセボ）から３．４に有意に低下した。同様に、製剤が０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例２群の場合、平均臨床スコアは、２１日目に７．７（プラセボ）から３．５に、及び２８日目に８．０（プラセボ）から３．３に有意に低下した。

【0122】

総臨床スコア、総細胞数及び総タンパク質レベルもまた、ＢＳＡ（疾患対照）群と比較して、参照項目Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）によって有意に減弱された。

【0123】

本開示の低濃度（０．０３％及び０．０４％）ジフルプレドナート眼科水溶液の１日２回の投与によって、１４、２１及び２８日目に観察された臨床スコア値、房水の総細胞数及び総タンパク質含有量は、より高濃度の０．０５％ｗ／ｖエマルジョン製剤Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）（市販参照品）の１日４回の投与で観察されたものと同等又はより良好であった。

【0124】

［実施例１０］
リポ多糖（ＬＰＳ）誘発急性ブドウ膜炎モデルにおける動物効力試験－本開示のジフルプレドナート眼科水溶液の効力を、雌ＮＺＷウサギにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）（内毒素）誘発急性ブドウ膜炎において試験し、市販のデュレゾール（登録商標）製剤と比較した。試験された様々な製剤には、以下が含まれる。

【0125】

・プラセボ：実施例１と同様であるがジフルプレドナートを有さない製剤ビヒクル。
・０．０３％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例１のジフルプレドナート眼科水溶液。
・０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する実施例２のジフルプレドナート眼科水溶液。
・Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）ジフルプレドナート（０．０５％ｗ／ｖ）眼科用エマルジョン製剤（Ａｌｃｏｎ製）。

【0126】

試験は、体重３～５ｋｇのＮＺＷウサギで行った。動物を７つの群に分け、各群に５匹の動物を入れた。７つの群が含まれた－
群１－正常対照群
群２－群リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）群
群３－リポ多糖（ＬＰＳ疾患対照）群
群４－プラセボ群
群５－実施例１群
群６－実施例２群
群７－参照項目（Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標））群。

【0127】

０日目に、正常対照群を除く全ての動物を筋肉内経路によりケタミン及びキシラジンで麻酔し、局所麻酔のために各眼にリグノカイン１滴を適用した。０日目に、ＰＢＳ対照群において、２０μＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ約７．４を両眼の硝子体内に注射した。群３～８では、２０μＬのＬＰＳ（１００ｎｇ）を両眼の硝子体内に注射した。ＬＰＳ注射の１時間後に、プラセボ、実施例１及び２の溶液及び参照品目を投与し、ここで、５０μＬのプラセボ及び実施例１及び２の溶液を、マイクロピペットを用いて各群の動物の両眼に１２時間間隔で２回局所滴下し、一方、参照項目５０μＬを、マイクロピペットを用いて各群の動物の両眼に４時間間隔で４回注入した。正常対照、ＰＢＳ及びＬＰＳ（疾患対照）動物は未治療のままである。ＬＰＳ注射の２４時間後、ケタミン及びキシラジンの筋肉内注射を用いて各動物を麻酔した。Ｚｅｉｓｓ細隙灯を使用して臨床的等級付けについて眼を検査した。

【0128】

ブドウ膜炎の臨床評価には、１日目の総臨床スコア（以下の表７に示す０～５点基準）の評価を含めた。ブドウ膜炎の臨床評価には、更に、１日目の房水の総細胞数及び総タンパク質の評価が含まれた。

【0129】

臨床スコアリング後、適切なシリンジを取り付けた３０ゲージ針を使用して各動物から房水を採取した。房水試料を分析まで２～８０℃で保存した。各動物の総細胞数及び総タンパク質を計算した。

【0130】

表９：ブドウ膜炎の臨床徴候及びグレード

【表16】

【0131】

観察：総臨床スコア（０～５）の観察；１日目の房水中の総細胞数及び総タンパク質を以下の表１０に示す：

【0132】

表１０：観察

【表17】

【0133】

急性ブドウ膜炎に罹患した眼に１日２回滴下されたとき、０．０３％ｗ／ｖ～０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する本開示のジフルプレドナート眼科水溶液（実施例１及び２）は、プラセボと比較して、総臨床スコア、総細胞数及び総タンパク質の有意な阻害を示したことが観察された。特に、実施例１群（０．０３％ｗ／ｖジフルプレドナート溶液）の場合、平均臨床スコアは１日目に３．０（プラセボ）から１．０に有意に減少した。同様に、実施例２の群（０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナート溶液）の場合、平均臨床スコアは３．０（プラセボ）から０．７に有意に減少した。

【0134】

総臨床スコア、総細胞数及び総タンパク質レベルもまた、ＢＳＡ（疾患対照）群と比較して、参照項目Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）によって有意に減弱された。特に、平均臨床スコアは、１日目に３．０（プラセボ）から０．７に減少した。

【0135】

本開示の低濃度（０．０３％ｗ／ｖ及び０．０４％ｗ／ｖ）ジフルプレドナート眼科水溶液の１日２回の投与によって１日目に観察された臨床スコア値、房水の総細胞数及び総タンパク質含有量は、より高い強度の０．０５％ｗ／ｖエマルジョン製剤Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）（市販参照品）の１日４回の投与で観察されたものと同等又はより良好であった。

【0136】

［実施例１１］
眼科手術に関連する炎症及び疼痛の治療のためのビヒクルと比較して、１日２回のジフルプレドナート眼科用溶液０．０４％の有効性及び安全性を評価するために、無作為化二重盲検並行群多施設試験を行った。

【0137】

この研究では、３５７人の対象をスクリーニングした。３５７人のうち、３２５人の対象が無作為化治療意図（ＩＴＴ）集団であり、３２人の対象が選択／除外基準に不合格であり、スクリーニングの失敗とみなされた。合計２６人の対象が無作為化されたが、投薬されなかった。

【0138】

２９９人の治療対象のうち、１５４人の対象が試験製品の少なくとも一回の投与を受け、１４５人の対象が参照製品を受けた。修正された治療意図（ｍＩＴＴ）データセットは、白内障手術を受け、少なくとも１用量の治験薬（ＩＰ）を投与され、少なくとも１つの術後有効性評価（試験：１５４及び参照：１４４）を受けた無作為化された対象を含んだ。Ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌデータセットには、治療評価に影響を及ぼすであろうプロトコル違反なしに術後１５日目の来院で治癒訪問の試験で評価を完了した全てのｍＩＴＴ対象が含まれた（試験：１２３及び参照：８３）。合計２３２人の対象が試験を完了し、試験群の２１人の対象及び参照群の７２人の対象が様々な理由により試験を中止した。

【0139】

両方の性別の対象を登録した。試験群では、６４人（３９．３％）の対象が男性であり、９９人（６０．７％）が女性であった。平均年齢は６８．４歳であった。参照群では、６８名（４２．０％）の対象が男性であり、９４名（５８．０％）が女性であり、平均年齢は６８．６歳であった。

【0140】

この研究では、２４０名（７３．８５名）の対象が白人であり、７３名（２２．５％）が黒人又はアフリカ系アメリカ人であり、９名（２．８％）がアジア系であり、３名（９０．９％）がその他であった。人種は２つの治療群間で等しく分布していた。民族性についても同様の傾向が見られた［ヒスパニック系又はラテン系、８５（２６．２％）及び非ヒスパニック系又はラテン系２３９（７３．５％）］。

【0141】

一次有効性分析：１５日目に前房内細胞（ＡＣＣ）グレードが０（ゼロ）である対象の割合
１５日目の来院時又は１５日目の来院前の最後の評価（１５日目が完了しなかった場合）でＡＣＣグレードが０の対象を、治療に対する応答者とみなした。また、対象が、１５日目又は１５日目の来院前の最後の評価（１５日目が完了していない場合）で０超のＡＣＣスコアを有していた場合、その対象は、主要有効性エンドポイント分析において失敗（又は非応答者）とみなされた。更に、０日目と１５日目の来院（両端を含む）の間にレスキュー治療を投与された対象は、治療失敗とみなされた。

【0142】

したがって、ｍＩＴＴ集団（Ｎ＝２９９）を考慮すると、試験群は６０．４％の応答者を記録し、参照群は２０．８％の応答者を記録した。試験薬に有利な統計学的に有意な結果（ｐ値＜０．０００１）は、主要な目的が満たされたことを示した。同様の傾向が、Ｐｅｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）集団で見られた（ｐ値＜０．０００１）。

【0143】

表１１：観察

【表18】

【0144】

１５日目に、対象の５０％超が０の前房内細胞（ＡＣＣ）グレードを有することが観察された。

【0145】

重要な副次的有効性評価項目：１５日目のビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）でのスコアが０（ゼロ）である対象の割合
０（ゼロ）のＶＡＳスコアを有する対象の割合の比較は、治療意図（ＩＴＴ）集団とプロトコル当たり（ＰＰ）集団の両方について、試験群対参照群に有利な統計学的に有意な結果（ｐ値＝０．０００６）を示した。したがって、研究の重要な副次的目的が満たされた。

【0146】

表１２：観察

【表19】

【0147】

対象の９０％超が、１５日目にビジュアル・アナログ・スケールで０（ゼロ）の疼痛スコアを有することが観察された。

【0148】

治療時緊急有害事象（ＴＥＡＥ）の概要
合計５０８のＴＥＡＥがあり、参照群では３１７、試験群では１９１であった。これらのＴＥＡＥは、試験群の対象８７名（５６．５％）及び参照群の対象９６名（６６．２％）で発生した。４名の対象（各群２名）のみが重篤なＴＥＡＥを経験した。これらはいずれも試験薬に関連していなかった。試験群では１２名（７．８％）の対象が薬物関連ＴＥＡＥを経験し、参照群では２５名（１７．２％）が薬物関連ＴＥＡＥを経験した。試験薬は、ＴＥＡＥのために２４人（８．０％）の対象で恒久的に中止された。合計６３名の対象が、ＴＥＡＥのために行われた治療として併用薬を受けた。ＴＥＡＥは１５７名（５２．５％）の対象で消散したが、４５名（１５．１％）の対象では、事象は試験終了時に進行中であった。

【0149】

表１３：観察

【表20】

【0150】

本発明者らは、眼科手術後の疼痛及び炎症を治療するために対象の眼に１日２回投与された場合、０．０４％ｗ／ｖのジフルプレドナートを有する本開示のジフルプレドナート眼科水溶液が、前房内細胞（ＡＣＣ）グレード０及びビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）で疼痛スコア０を対象が有することにつながり、対象はレスキュー治療を受けていないことを見出した。

【国際調査報告】