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特表2024-501441医薬品を隔離、処理、および包装するための小型封じ込めシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-12
(54)【発明の名称】医薬品を隔離、処理、および包装するための小型封じ込めシステム
(51)【国際特許分類】
A61J 3/02 20060101AFI20240104BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240104BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240104BHJP
【ＦＩ】
A61J3/02 A
A61K9/14
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023535065
(86)(22)【出願日】2021-12-02
(85)【翻訳文提出日】2023-07-20
(86)【国際出願番号】 US2021061544
(87)【国際公開番号】W WO2022125364
(87)【国際公開日】2022-06-16
(31)【優先権主張番号】63/124,430
(32)【優先日】2020-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522242018
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ルーサ，ジョン・エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】ダレッサンドロ，アラン・エス．
(72)【発明者】
【氏名】ジャノッティ３世，フランク・ディー．
(72)【発明者】
【氏名】オコナー，ロバート・シー．
(72)【発明者】
【氏名】シェンク，ルーク・ライアン
(72)【発明者】
【氏名】スタノック，ティモシー
(72)【発明者】
【氏名】ユハス，マシュー
【テーマコード（参考）】
4C047
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C047AA05
4C047CC04
4C047CC11
4C047CC13
4C047CC14
4C047DD22
4C047GG15
4C047GG33
4C047GG34
4C076AA29
4C076GG02
4C084AA17
4C084MA43
(57)【要約】
小型封じ込めシステムは、混合装置と、乾燥装置と、排出装置とを備える。薬物処理中に溶媒と乾燥粉末のスラリーまたは溶液混合物を発生させるために使用され得る混合装置は、乾燥粉末容器から乾燥粉末を安全に除去するための二重区画アイソレータと、混合槽と、負カスケード圧力コントローラとを備える。乾燥装置は、薄膜蒸発器などの乾燥ユニットを備える。排出装置は、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁と、１つまたは複数の収集容器とを備える。排出シュートは、実質的に気密な内部チャンバと、気密内部チャンバを実質的に囲むハウジングと、排出シュートの気密内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口と、内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する固体入口と、気密内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口と、気密内部チャンバを収集容器に流体接続する固体出口とを備える。入口および出口は、乾燥機から排出シュートを通して乾燥医薬品を移動させながら、ガスを排出シュートに除去または流入させて排出シュートを効果的に減圧および再加圧するために、それらの入口および出口に接続された流量制御弁の動作によって開閉される。分流器アセンブリは、「オンスペック」材料を一次収集容器に導き、「オフスペック」材料を補助または「廃棄物」収集容器に導く。
【選択図】図１６
【選択図】図１６
【特許請求の範囲】
【請求項1】
乾燥粉末の形態の医薬品を処理するためのシステムであって、ａ）前記乾燥粉末、液体混合物、またはスラリーを周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒を前記乾燥粉末と混合して前記液体混合物または前記スラリーを発生させるための混合装置と、
ｂ）前記混合装置に流体結合され、前記液体混合物またはスラリー中の固体構成要素から前記液体混合物またはスラリー中の液体構成要素を分離して除去するための乾燥装置であって、前記乾燥装置は、連続真空圧力下で動作する乾燥機を備え、前記乾燥機は、前記液体構成要素が分離されて除去された後に前記固体構成要素が堆積される製品リザーバを有する乾燥装置と、
ｃ）前記乾燥装置に流体結合され、前記乾燥機が動作している間、前記乾燥機の前記動作を停止することなく、またはその前記連続真空圧力を破壊することなく、前記乾燥機の前記製品リザーバから前記固体構成要素を収集するための排出装置と
を備える、システム。
【請求項2】
前記混合装置は、（ａ）密封接続部を有する乾燥粉末容器から前記乾燥粉末を除去するための二重区画アイソレータであって、前記二重区画アイソレータは、
ステージング区画、
充填区画、
前記ステージング区画に接続された原材料投入ポートであって、前記原材料投入ポートは、前記乾燥粉末容器を前記ステージング区画に移送している間に前記周囲雰囲気から前記乾燥粉末容器を隔離するように構成される原材料投入ポート、
前記充填区画から前記ステージング区画を分離する仕切り、
前記乾燥粉末を前記周囲雰囲気に曝すことなく、前記乾燥粉末容器を前記ステージング区画から前記充填区画に移送することを可能にする、前記仕切りにおける再密封可能な開口部、
前記充填区画内に位置する封じ込め弁であって、前記封じ込め弁は、前記乾燥粉末容器上の前記密封接続部と嵌合するように適切に構成された取付具を有する封じ込め弁、および
前記ステージング区画と前記充填区画の両方に負圧を生成するための負カスケード圧力コントローラ
を含む二重区画アイソレータと、
（ｂ）前記乾燥粉末を前記溶媒と混合するための混合槽であって、前記混合槽は、
混合チャンバ、
前記混合チャンバを前記二重区画アイソレータの前記充填区画内の前記封じ込め弁に流体接続し、前記乾燥粉末を前記周囲雰囲気に曝すことなく、前記乾燥粉末を前記乾燥粉末容器から前記封じ込め弁を通して前記混合チャンバに通過させることを可能にする固体充填ポート、
前記溶媒を前記混合チャンバに流入させるための溶媒入口、
前記混合チャンバ内で前記溶媒と前記乾燥粉末を一緒に混合し、溶媒と乾燥粉末の混合物を発生させるための撹拌機、および
前記混合チャンバから前記溶媒と乾燥粉末の混合物を排出するための出口弁
を含む混合槽と
を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記出口弁を介した前記混合チャンバからの前記溶媒と乾燥粉末の混合物の排出を容易にするための排出デバイスをさらに備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記排出デバイスは、ポンプ、正圧源、または負圧源を備える、請求項３に記載のシステム。
【請求項5】
前記充填区画内の前記封じ込め弁は、スプリットバタフライ弁を備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項6】
前記混合装置は、前記溶媒入口によって前記混合チャンバに流体接続された溶媒タンクをさらに備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項7】
前記混合装置は、前記混合チャンバに導入される貧溶媒を保持するための貧溶媒タンクをさらに備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項8】
前記負カスケード圧力コントローラは、不活性ガスで前記ステージング区画を満たすように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項9】
前記負カスケード圧力コントローラは、不活性ガスで前記充填区画を満たすように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項10】
前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである、請求項８または９に記載のシステム。
【請求項11】
前記乾燥機は、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記排出装置は、ａ）排出シュートであって、
内部チャンバ、
前記内部チャンバを実質的に囲むハウジング、
前記排出シュートの前記内部チャンバを前記乾燥機の前記製品リザーバに流体接続する製品入口、
前記排出シュートの前記内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口、
前記排出シュートの前記内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口、および
前記排出シュートの前記内部チャンバと一次収集容器との間に流体接続を提供するように適合された製品出口
を備える排出シュートと、
ｂ）前記排出シュート上の前記真空供給入口を開閉し、前記真空源の動作による前記真空供給入口を通した前記排出シュートの前記内部チャンバからのガスの吸引を引き起こす、または防止するように動作可能な真空供給制御弁と、
ｃ）前記排出シュート上の前記製品入口を開閉し、前記製品入口を通した前記排出シュートの前記内部チャンバへの前記乾燥機の前記製品リザーバ内の前記医薬品の少なくとも一部の流入を引き起こす、または防止するように動作可能な製品入口弁と、
ｄ）前記排出シュート上の前記ガス入口を開閉し、前記ガス源の動作による前記ガス入口を通した前記排出シュートの前記内部チャンバへのガスの流入を引き起こす、または防止するように動作可能なガス制御弁と、
ｅ）前記排出シュートの前記内部チャンバ上の前記製品出口を開閉し、前記製品出口を通した前記一次収集容器への前記排出シュートの前記内部チャンバの内側の前記医薬品の少なくとも一部の流入を引き起こす、または防止するように動作可能な収集制御弁と
を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項13】
前記排出シュートに取り付けられ、前記排出シュート上の前記製品出口と前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、それによって周囲環境から前記製品出口と前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離するように構成された可撓性アイソレータをさらに備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項14】
前記排出シュートは、分流器アセンブリをさらに備え、前記分流器アセンブリは、ａ）共通チャネルと、
ｂ）前記共通チャネルと前記一次収集容器との間に流体接続を提供するように適合された一次出口チャネルであって、前記共通チャネルから前記一次出口チャネルに流入する前記医薬品が前記一次収集容器にのみ流入するように構成された一次出口チャネルと、
ｃ）前記共通チャネルと補助収集容器との間に流体接続を提供するように適合された補助出口チャネルであって、前記共通チャネルから前記補助出口チャネルに流入する前記医薬品が前記補助収集容器にのみ流入するように構成された補助出口チャネルと、
ｄ）前記共通チャネル、前記一次出口チャネル、および前記補助出口チャネルの間のネクサスに位置する分流器であって、前記分流器は、前記分流器の向きに応じて、前記共通チャネルを通過する前記医薬品を前記一次出口チャネルに、または前記補助出口チャネルに、または前記一次出口チャネルと前記補助出口チャネルの両方に導くように構成される分流器と、
ｅ）前記分流器に機械的に接続され、前記分流器の前記向きを制御するように動作可能な分流器コントローラと
を備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項15】
前記分流器アセンブリに取り付けられ、前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、それによって周囲環境から前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離するように構成された可撓性アイソレータをさらに備える、請求項１４に記載のシステム。
【請求項16】
前記分流器アセンブリに取り付けられた前記可撓性アイソレータは、前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続を取り囲んで囲み、それによって前記周囲環境から（ｉ）前記分流器アセンブリの前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続と、（ｉｉ）前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続の両方を実質的に隔離するようにさらに構成される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項17】
前記排出装置は、ａ）排出シュートであって、（ｉ）内部チャンバ、（ｉｉ）前記内部チャンバを囲むハウジング、（ｉｉｉ）前記排出シュートの前記内部チャンバを前記乾燥機の前記製品リザーバに流体接続する製品入口ソレノイド弁、（ｉｖ）前記排出シュートの前記内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口ソレノイド弁、（ｖ）前記排出シュートの前記内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口ソレノイド弁、および（ｖｉ）前記排出シュートの前記内部チャンバを一次収集容器に流体接続する製品出口ソレノイド弁を備える排出シュートと、
ｂ）前記排出シュートに接続され、指定された量の前記医薬品が前記排出シュートの前記内部チャンバ内にあるときを検出するように構成された排出監視システムと、
ｃ）前記排出シュートの前記内部チャンバ内の測定圧力レベルが前記乾燥機の前記製品リザーバ内に存在する第２の測定圧力レベル以下であるときを示すように構成された圧力計と、
ｄ）マイクロプロセッサ、および前記マイクロプロセッサによって実行可能なプログラム命令を記憶するためのメモリを備えるコンピュータシステムと、
ｅ）前記メモリに記憶され、前記圧力計および前記真空供給入口ソレノイド弁に通信可能に結合された真空供給制御モジュールであって、前記真空供給制御モジュールは、前記マイクロプロセッサによって実行されると、前記マイクロプロセッサに、前記排出シュートの前記真空供給入口ソレノイド弁を自動的に開かせ、前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記測定圧力レベルが前記乾燥機の前記製品リザーバ内に存在する前記第２の測定圧力レベル以下であることを示すまで、前記真空源が前記内部チャンバからガスを除去することを可能にするプログラム命令を有する真空供給制御モジュールと、
ｆ）前記メモリに記憶され、前記排出監視システムおよび前記製品入口ソレノイド弁に通信可能に結合された製品入口モジュールであって、前記製品入口モジュールは、前記マイクロプロセッサによって実行されると、前記マイクロプロセッサに、（ｉ）前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記測定圧力レベルが前記乾燥機の前記製品リザーバ内に存在する前記第２の測定圧力レベル以下であることを示す場合、前記排出シュート上の前記製品入口ソレノイド弁を自動的に開かせ、前記製品リザーバ内の前記医薬品の少なくとも一部が前記製品入口ソレノイド弁を通って前記排出シュートの前記内部チャンバに流入することを可能にさせ、（ｉｉ）前記排出監視システムが前記指定された量の前記医薬品が前記排出シュート内にあることを検出する場合、前記排出シュート上の前記製品入口ソレノイド弁を自動的に閉じさせるプログラム命令を有する製品入口モジュールと、
ｇ）前記メモリに記憶され、前記排出監視システムおよび前記ガス入口ソレノイド弁に通信可能に結合されたガス制御モジュールであって、前記ガス制御モジュールは、前記マイクロプロセッサによって実行されると、前記マイクロプロセッサに、前記製品入口モジュールが前記製品入口ソレノイド弁を閉じるのに応答して前記排出シュートの前記ガス入口ソレノイド弁を自動的に開かせ、それによって前記圧力ゲージが前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、前記ガス源が前記ガス入口ソレノイド弁を通してガスを前記排出シュートの前記内部チャンバに流入させることを可能にするプログラム命令を有するガス制御モジュールと、
ｈ）前記メモリに記憶され、前記排出監視システムおよび前記製品出口ソレノイド弁に通信可能に結合された収集制御モジュールであって、前記収集制御モジュールは、前記マイクロプロセッサによって実行されると、前記マイクロプロセッサに、前記排出監視システムが前記指定された量の前記医薬品が前記排出シュートの前記内部チャンバに位置することを示し、かつ前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記測定圧力レベルが前記周囲圧力レベルにあることを示すときに前記製品出口ソレノイド弁を自動的に開かせ、それによって前記排出シュートの前記内部チャンバ内に位置する前記医薬品の少なくとも一部を前記内部チャンバから前記製品出口ソレノイド弁を通して前記一次収集容器に流入させるプログラム命令を有する収集制御モジュールと
を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項18】
前記排出シュートに取り付けられ、または前記排出シュート上の前記製品出口ソレノイド弁に取り付けられ、前記排出シュート上の前記製品出口ソレノイド弁と前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、それによって周囲環境から前記製品出口ソレノイド弁と前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離する可撓性アイソレータをさらに備える、請求項１７に記載のシステム。
【請求項19】
前記排出シュートは、ａ）分流器アセンブリであって、
共通チャネル、
一次出口チャネルであって、前記共通チャネルを前記一次収集容器に流体接続し、前記共通チャネルから前記一次出口チャネルに流入する医薬品が前記一次収集容器にのみ流入するように構成された一次出口チャネル、
補助出口チャネルであって、前記共通チャネルを補助収集容器に流体接続し、前記共通チャネルから前記補助出口チャネルに流入する医薬品が前記補助収集容器にのみ流入するように構成された補助出口チャネル、および
前記共通チャネル、前記一次出口チャネル、および前記補助出口チャネルの間のネクサスに位置する分流器ソレノイド弁であって、前記分流器ソレノイド弁は、前記分流器ソレノイド弁内のプランジャの位置に応じて、前記共通チャネルから流出する前記医薬品を前記一次出口チャネルにのみ流入させるように導き、または前記共通チャネルから流出する前記医薬品を前記補助出口チャネルにのみ流入させるように導き、または前記共通チャネルから流出する前記医薬品を前記一次出口チャネルと前記補助出口チャネルの両方に流入させるように導くように構成される分流器ソレノイド弁
を備える分流器アセンブリと、
ｂ）前記メモリに記憶され、前記排出監視システムおよび前記分流器ソレノイド弁に通信可能に結合された分流器制御モジュールであって、前記分流器制御モジュールは、前記マイクロプロセッサによって実行されると、前記マイクロプロセッサに、前記排出監視システムが所定の量の前記医薬品が前記製品出口を通って前記排出シュートの前記内部チャンバから前記一次収集容器に流入したことを検出する場合、前記プランジャの前記位置を変更させるプログラム命令を有する分流器制御モジュールと
をさらに備える、請求項１７に記載のシステム。
【請求項20】
前記分流器アセンブリに取り付けられ、前記分流器アセンブリの前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、それによって周囲環境から前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離する可撓性アイソレータをさらに備える、請求項１９に記載のシステム。
【請求項21】
前記分流器アセンブリに取り付けられた前記可撓性アイソレータは、前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続を取り囲んで囲み、それによって前記周囲環境から（ｉ）前記分流器アセンブリの前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続と、（ｉｉ）前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続の両方を実質的に隔離するようにさらに構成される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項22】
乾燥粉末形態の医薬品を処理する方法であって、ａ）前記乾燥粉末、液体混合物、またはスラリーを周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒を前記乾燥粉末と混合して前記液体混合物または前記スラリーを発生させるステップと、
ｂ）乾燥機を使用して、前記液体混合物またはスラリー中の固体構成要素から前記液体混合物またはスラリー中の液体構成要素を分離して除去するステップであって、前記乾燥機は、連続真空圧力下で動作し、前記乾燥機は、前記液体構成要素が分離されて除去された後に前記固体構成要素が堆積される製品リザーバを有するステップと、
ｃ）前記乾燥機が動作している間、前記乾燥機の前記動作を停止することなく、またはその前記連続真空圧力を破壊することなく、前記乾燥機の前記製品リザーバから前記固体構成要素を収集するステップと
を含む、方法。
【請求項23】
前記乾燥粉末は、ａ）二重区画アイソレータを設けるステップであって、前記二重区画アイソレータは、ステージング区画、前記ステージング区画に接続された原材料投入ポート、充填区画、前記充填区画に位置する封じ込め弁、および前記ステージング区画と前記充填区画との間の仕切りを備えるステップと、
ｂ）負カスケード圧力コントローラを前記二重区画アイソレータに接続するステップと、
ｃ）溶媒入口、混合チャンバ、および前記混合チャンバに流体接続された固体充填ポートを備える混合槽を設けるステップと、
ｄ）前記乾燥粉末を含有する乾燥粉末容器を受け入れるステップであって、前記乾燥粉末容器は、密封接続部を有するステップと、
ｅ）前記負カスケード圧力コントローラを作動させ、前記二重区画アイソレータの前記ステージング区画と前記充填区画の両方に負圧を発生させるステップと、
ｆ）前記原材料投入ポートを介して前記乾燥粉末容器を前記ステージング区画に入れるステップと、
ｇ）前記乾燥粉末容器を前記仕切りにおける再密封可能な開口部に通過させることによって、前記乾燥粉末容器を前記ステージング区画から前記充填区画に移送するステップと、
ｈ）前記仕切りにおける前記再密封可能な開口部を閉じるステップと、
ｉ）前記乾燥粉末容器上の前記密封接続部を前記二重区画アイソレータの前記充填区画内の前記封じ込め弁の一端における取付具に接続するステップと、
ｊ）前記混合槽上の前記固体充填ポートを前記封じ込め弁の反対側の端部に接続するステップと、
ｋ）前記乾燥粉末容器上の前記密封接続部および前記封じ込め弁上の前記取付具を開き、前記乾燥粉末が前記二重区画アイソレータの前記充填区画内の前記乾燥粉末容器から、前記密封接続部および前記取付具および前記固体充填ポートを通って、前記混合槽の前記混合チャンバに入ることを可能にするステップと、
ｌ）前記溶媒入口を介して前記溶媒を前記混合槽の前記混合チャンバに導入するステップと、
ｍ）前記混合チャンバ内で前記乾燥粉末および前記溶媒を撹拌し、前記スラリーまたは溶液を発生させるステップと
によって前記溶媒と混合される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記医薬品は、ａ）医薬品有効成分、または
ｂ）薬物製品中間体、または
ｃ）薬物製品
を備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記医薬品は、ａ）前記医薬品有効成分を含有する液体混合物もしくはスラリーを乾燥もしくは部分乾燥させることによって生産された医薬品有効成分、
ｂ）乾燥粉末、または
ｃ）部分乾燥粉末、または
ｄ）固体、または
ｅ）固体－固体混合物、または
ｆ）それらの２つ以上の組み合わせ
を備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記医薬品は、ａ）懸濁液、または
ｂ）粘性液体、または
ｃ）スラリー、または
ｄ）固体－固体混合物、または
ｅ）それらの２つ以上の組み合わせ
を備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項27】
前記乾燥機は、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項28】
前記固体構成要素は、ａ）（ｉ）内部チャンバ、（ｉｉ）前記内部チャンバを囲むハウジング、（ｉｉｉ）前記排出シュートの前記内部チャンバを前記乾燥機の前記製品リザーバに流体接続する製品入口弁、（ｉｖ）前記排出シュートの前記内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口弁、（ｖ）前記排出シュートの前記内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口弁、および（ｖｉ）前記排出シュートの前記内部チャンバを一次収集容器に流体接続する製品出口弁を備える排出シュートを設けるステップと、
ｂ）圧力計を用いて、前記排出シュートの前記内部チャンバ内の圧力レベルを検出するステップと、
ｃ）前記排出シュートの前記真空供給入口弁を開くステップと、
ｄ）前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記圧力が前記乾燥機の前記製品リザーバ内に存在する前記連続真空圧力以下であることを検出するまで、前記真空供給入口弁を介して前記内部チャンバからガスを除去するように前記真空源を作動させるステップと、
ｅ）前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記圧力レベルが前記乾燥機の前記製品リザーバ内に存在する前記連続真空圧力以下であることを示す間に前記排出シュート上の前記製品入口弁を開くステップと、
ｆ）前記製品リザーバ内の前記医薬品の少なくとも一部を前記製品入口を通して前記排出シュートの前記内部チャンバに通過させるステップと、
ｇ）前記排出シュート上の前記製品入口弁を閉じるステップと、
ｈ）前記排出シュートの前記ガス入口弁を開くステップと、
ｉ）前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の前記圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、前記ガス入口弁を介してガスを前記排出シュートの前記内部チャンバに押し込むように前記ガス源を作動させるステップと、
ｊ）前記圧力計が前記排出シュートの前記内部チャンバ内の圧力が前記周囲圧力レベルにあることを示す間に前記製品出口弁を開くステップと、
ｋ）前記排出シュートの前記内部チャンバ内に位置する前記医薬品の少なくとも一部を前記内部チャンバから流出させ、前記製品出口弁を通して前記一次収集容器に前記医薬品を収集するステップと
によって前記乾燥機の前記製品リザーバから収集される、請求項２２に記載の方法。
【請求項29】
可撓性アイソレータを前記排出シュートに取り付けて前記排出シュート上の前記製品出口弁と前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、周囲環境から前記製品出口弁と前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
ａ）分流器アセンブリを前記排出シュートおよび前記一次収集容器に取り付けるステップであって、前記分流器アセンブリは、前記排出シュートの前記製品出口に流体接続され、前記製品出口を通って前記排出シュートの前記内部チャンバから流出する前記医薬品を受け入れるように構成された共通チャネル、
一次出口チャネルであって、前記共通チャネルを前記一次収集容器に流体接続し、前記一次出口チャネルに流入する任意の医薬品が前記一次収集容器にのみ流入するように構成された一次出口チャネル、
補助出口チャネルであって、前記共通チャネルを補助収集容器に流体接続し、前記補助出口チャネルに流入する任意の医薬品が前記補助収集容器にのみ流入するように構成された補助出口チャネル、
前記共通チャネル、前記一次出口チャネル、および前記補助出口チャネルの間のネクサスに位置する分流器であって、前記分流器は、前記分流器の向きに応じて、前記共通チャネルを通過する前記医薬品を前記一次出口チャネルを通して、前記補助出口チャネルを通して、または前記一次出口チャネルと前記補助出口チャネルの両方を通して導くように構成される分流器、ならびに
分流器制御部
を備えるステップと、
ｂ）前記分流器の前記向きを変更するように前記分流器制御部を動作させ、それによって前記排出シュートの前記内部チャンバから前記分流器アセンブリに流入する前記医薬品が前記分流器アセンブリの一次出口チャネル、前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネル、またはその両方に入るかどうかを制御するステップと
をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
ａ）前記排出シュートの前記内部チャンバに入る前記医薬品を監視し、前記医薬品が前記医薬品についての指定された要件を満たすことを決定するステップと、ｂ）前記分流器制御部を動作させて前記分流器の前記向きを変更し、前記排出シュートの前記内部チャンバから前記分流器アセンブリに流入する前記医薬品を一次出口チャネルにのみ入るようにするステップと
をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ａ）前記排出シュートの前記内部チャンバに入る前記医薬品を監視し、前記医薬品が前記医薬品についての指定された要件を満たさないことを決定するステップと、ｂ）前記分流器制御部を動作させて前記分流器の前記向きを変更し、前記排出シュートの前記内部チャンバから前記分流器アセンブリに流入する前記医薬品を補助出口チャネルにのみ入るようにするステップと
をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
可撓性アイソレータを前記分流器アセンブリに取り付けて前記分流器アセンブリの前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を取り囲み、それによって周囲環境から前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続を実質的に隔離するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
前記可撓性アイソレータを前記分流器アセンブリに取り付けて前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続を取り囲んで囲み、それによって前記周囲環境から（ｉ）前記分流器アセンブリの前記一次出口チャネルと前記一次収集容器との間の前記流体接続と、（ｉｉ）前記分流器アセンブリの前記補助出口チャネルと前記補助収集容器との間の前記流体接続の両方を実質的に隔離するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
結合システムを使用して前記可撓性アイソレータを前記分流器アセンブリに取り付けるステップをさらに含み、前記結合システムは、ａ）前記分流器アセンブリ上の装着プレートと、
ｂ）前記装着プレートの周縁部の周りの溝と、
ｃ）前記可撓性アイソレータの壁における開口部であって、前記開口部は、前記装着プレートの前記周縁部に実質的に一致するサイズおよび形状を有する開口部と、
ｄ）前記開口部に隣接する前記可撓性アイソレータの前記壁の一部に取り付けられた弾性バンドと
を備え、
ｅ）前記装着プレートの前記周縁部の周りの前記溝は、前記弾性バンドと、前記弾性バンドが取り付けられる前記可撓性アイソレータにおける前記開口部に隣接する前記壁の前記一部の両方を受け入れて所定の位置に取り外し可能に保持するように構成される、
請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
クランプを前記装着プレートの前記周縁部に取り外し可能に締結し、それにより前記弾性バンドおよび前記弾性バンドが取り付けられる前記可撓性アイソレータの前記壁の前記一部は、前記クランプの内壁と前記装着プレートの前記周縁部の周りの前記溝との間に挟まれるようになるステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、連続製造生産ラインにおいて、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）、薬物製品、および薬物製品中間体を含む医薬品を隔離、処理、および包装するためのシステム、方法、および装置に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬品の生産は過去２０年間で大幅に進歩しており、非常に強力な成分、製品、および物質は、癌などの多くの疾患との戦いにおいてますます中心的な役割を果たしている。そのような強力な医薬品成分、製品、および物質の生産および処理中、ヒトのオペレータが手（または手動のツールおよび機器）を使用して強力な医薬成分、製品、および物質の容器を取り扱うことがしばしば必要であり、かつ／またはより効率的である。そのような状況では、強力な医薬品成分、製品、および物質のいずれも周囲雰囲気によって汚染されず、強力な医薬品成分、製品、または物質のいずれも周囲環境に放出されず、かつ強力な医薬品成分、製品、および物質のいずれもヒトと直接物理的に接触しないことが不可欠である。
【0003】
医薬品および成分は、微粉化されることがある。これらの状況では、ヒトによる粉塵の吸入が主な懸念事項である。しかし、液体医薬品および成分、ならびに液体薬物副産物はまた、オペレータおよび環境に非常に深刻な危険をもたらす可能性がある。したがって、医薬品を製造する全プロセスの間、医薬品有効成分の合成から最終薬用製品の分配まで、医薬品を取り扱うヒトのオペレータは、医薬品および成分との直接接触から保護されなければならず、医薬品および成分は、周囲環境またはヒトの接触による汚染から保護されなければならない。
【0004】
多くの医薬品、成分、および物質は、「クリーンルーム」内で生産および／または処理される。クリーンルーム（ｃｌｅａｎｒｏｏｍ）（または「クリーンルーム（ｃｌｅａｎ ｒｏｏｍ）」）は、医薬品の製造を含む、特殊な工業生産または科学研究の一部として通常利用される実験室施設である。クリーンルームは、粉塵、浮遊生物、または気化粒子などの微粒子を極めて低レベルに維持するように設計されている。クリーンルームは、典型的には、所定の分子量における立方メートル当たりの粒子の数によって定量化された清浄度レベルを有する。典型的な都市部における周囲の外気は、各立方メートルにつき３５００万個の粒子を含有し、各粒子は、少なくとも０．５μｍのサイズ範囲を有する。この清浄度レベルは、ＩＳＯ９クリーンルームと同等である。比較すると、ＩＳＯ１クリーンルームは、そのサイズ範囲の粒子を許容せず、各立方メートルにつきわずか１２個の粒子を許容し、各粒子は、０．３μｍ以下のサイズ範囲を有する。外側からクリーンルームに入る空気は、典型的には、粉塵を排除するために濾過され、内側の空気は、内部で生成された汚染物質を除去するために高効率微粒子空気（ＨＥＰＡ）フィルタおよび／または超低微粒子空気（ＵＬＰＡ）フィルタを介して絶えず再循環される。スタッフはエアロック（エアシャワーステージを含むこともある）を通って出入りし、フード、フェイスマスク、グローブ、ブーツ、およびカバーオールなどの防護服を着用しなければならない。クリーンルーム内の機器は、空気汚染を最小限に抑えるように設計されている。特別なモップおよびバケツのみが、使用される。クリーンルーム家具もまた、最小限の粒子をもたらすように設計されており、洗浄および除染が容易でなければならない。
【0005】
状況によっては、「グレードＣ」空間として分類される空間内で医薬品（原薬および薬物製品）を生産または処理することが必要または望ましい。グレードＣ空間は、空間が「運転」である場合（すなわち、空間が使用されているとき）、ＩＳＯ８の国際標準化機構（ＩＳＯ）クリーンルーム分類を満たし、空間が静止している場合（すなわち、空間が使用されていないとき）、ＩＳＯ７のクリーンルーム分類を満たす空間である。したがって、運転時、グレードＣ空間は、０．５ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり３，５２０，０００個の粒子の最大濃度、１ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり８３２，２００個の粒子の最大濃度、および５ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり２９，３００個の粒子の最大濃度を有する空間である（ＩＳＯ８と一致する）。使用されていない場合、グレードＣ空間は、０．５ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり３５２，０００個の粒子の最大濃度、１ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり８３，２００個の粒子の最大濃度、および５ミクロン以上の粒子では立方メートル当たり２，９３０個の粒子の最大濃度を有する（ＩＳＯ７と一致する）。これらの要件のすべてにより、従来のグレードＣ分類クリーンルームは非常に高価であり（典型的には、構築、維持、および運用に数百万ドルの費用がかかる）、膨大な量の空間を占める。
【0006】
したがって、医薬品業界では、薬物を処理および製造するための封じ込めシステム、および薬物副産物を取り扱うためのかなりのニーズがあり、これは薬物処理または製造施設においてより小さい「フットプリント」を占め、構築、維持、および使用のために従来のクリーンルームよりもはるかに少ない費用および時間を必要とする。重要なことに、そのような封じ込めシステムは、三重の保護、すなわち（１）薬物製品の汚染を防止し、（２）周囲雰囲気の汚染を防止し、かつ（３）薬物製品、成分、および副産物が製造および処理中にヒトのオペレータと直接接触するのを防止するその能力において、クリーンルームなどの従来の封じ込めシステムと全く同じくらい安全であり、好ましくはさらに安全な方式で強力な薬物、薬物成分、および薬物副産物を取り扱うことを可能にしなければならない。
【0007】
医薬品の工業規模の製造および包装のために、ＡＰＩ、薬物製品（ＡＰＩおよび賦形剤を備える）、または薬物製品中間体の液体混合物またはスラリーを最初に調製し、次いで液体混合物またはスラリーを加熱、乾燥、および／または蒸発ステップに通して液体のすべて（または大部分）を除去することも必要または望ましい場合がある。このプロセスは、ＡＰＩの微粉化またはナノサイズ粒子を含有するＡＰＩ、薬物製品、または薬物製品中間体の乾燥粉末形態を生産することができる。ＡＰＩ、薬物製品、または薬物製品中間体の乾燥粉末形態は、化学的および物理的安定性の増加、ならびに従来の錠剤およびカプセルを介した経口投与に対してより高い能力を有する傾向がある。加熱、乾燥、および／または蒸発ステップは、液体混合物またはスラリーを薄膜蒸発器の蒸発器などの乾燥デバイスの乾燥空間に供給し、液体混合物およびスラリーのより揮発性の液体構成要素が蒸発し、固体粒子から留去あるいは分離され、次いで蒸気として乾燥空間から除去され、それによってＡＰＩを含有する医薬品の所望の乾燥粉末形態のみを乾燥空間に残すように、十分な量だけ乾燥空間内の温度を上昇させることを必要とすることが多い。しかし、固体粒子から液体構成要素を分離するために、必ずしも熱（または熱源）を使用する必要はない。使用される溶媒の蒸気圧に応じて、（温度を上昇させることなく）乾燥空間内の真空圧力を低下させることは、乾燥空間から蒸気として液体構成要素を分離して除去するのを達成するのに十分であり得る。
【0008】
ほとんどの場合、乾燥デバイスの乾燥空間は実質的に密閉され、液体の沸点を可能な限り低く保つために真空条件下で（すなわち、標準雰囲気圧力未満の空気圧で）動作する。沸点を低く保つことは、典型的には、処理されるＡＰＩ、薬物製品、薬物製品中間体、または原薬の分解を最小限に抑える。また、これにより（１）乾燥ステップのかなりの量の時間、（２）場合によってはより高い沸点を満たすために乾燥空間を加熱するのに必要な相当な量のエネルギー、ならびに（３）場合によっては極端な真空条件および／またはかなり高い量の熱に耐えることが可能でなければならない加熱機器に対するかなりの量の摩耗および裂け目を節約することができる。
【0009】
しかし、工業規模では、真空加圧条件下で液体混合物を乾燥させることを含むプロセスを使用して医薬品を生産および包装することに関連するいくつかの重大な欠点がある。１つには、液体および乾燥構成要素の最良かつ最も効率的な分離を達成するために乾燥機に存在しなければならない真空加圧雰囲気（すなわち、真空）を破壊することなく、（乾燥医薬品が製造または包装プロセスにおいて次のステップに移動することができるように）乾燥機の真空加圧容器から乾燥医薬品を除去することが非常に困難または不可能であることが多い。したがって、十分な量の医薬品が乾燥されて粉末を形成し、乾燥機から除去する準備ができているときはいつでも、乾燥機の動作を一時的に停止しなければならず、乾燥機内の真空加圧容器を一時的に減圧しなければならず（すなわち、雰囲気圧力レベルに上げられる）、その結果、医薬品の蓄積された乾燥粉末形態を乾燥機から安全に収集することができる。
【0010】
典型的には、乾燥動作を停止または一時停止するには、乾燥動作に関連する上流および下流の動作、例えば液体混合物またはスラリーを乾燥機に供給する動作、乾燥ステップの後に来るＡＰＩ、薬物製品、または薬物製品中間体の乾燥粉末形態を袋詰めおよび包装する動作、ならびに医薬品生産ラインのいくつかの他のステップまたは動作を潜在的に停止または一時停止する動作の一部またはすべても停止または一時停止する必要がある。これにより、生産プロセス全体が遅くなる。さらに悪いことに、乾燥機からの乾燥医薬品の安全な除去に対応するために医薬品生産ラインを繰り返し一時停止および再開することは、通常、医薬品が連続的に生産されるのではなく、バッチでしか生産することができないことを意味する。バッチ処理は、ほとんどの場合、（連続生産と比較して）薬物製造業者が相当な量の機会、時間、および費用を失うことになり、しばしば、個別のバッチで生産ラインから医薬品を除去することに関連する汚染のリスクの増加に生産ライン上の医薬品およびオペレータが曝される。
【0011】
バッチでの薬物の製造および包装とは異なり、連続的な薬物製造および包装は、生産ラインから最終製品の個別のバッチを除去するためにラインを一時停止または停止することなく医薬品の全ロットを生産することを可能にする。このように、乾燥粉末形態の医薬品の連続生産および包装は、例えば、より低いコスト、市場需要に応じた生産速度に対するより迅速な制御、より短い生産時間、より一貫した出力、ならびにより厳格な試験および監視による製品品質保証の潜在的な向上を含む多くの利点を提供する。これらおよび他の利点のために、医薬品の連続製造および包装は、医薬品製造業界において、絶対に必要な要件ではないにしても、重要な目的であるとますます考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明の実施形態は、乾燥粉末を溶媒と混合して液体混合物またはスラリーを発生させ、混合物またはスラリーを乾燥させて固体から液体を分離し、次いで乾燥デバイスに存在する真空加圧条件を破壊することなく乾燥デバイスから乾燥固体を収集するための小型封じ込めシステムを提供し、これにより乾燥デバイスの上流および下流での乾燥医薬品の連続処理および包装を容易にする。
【0013】
本発明の実施形態は、例えば、ヒトとの接触および／または周囲環境との接触からの交差汚染に対する三重の保護を提供しながら、医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬物製品などの原材料からの乾燥固体医薬品の製造において有益に使用され得る。特に、本発明の実施形態は、医薬品（原薬および薬物製品など）の生産および処理のためのより小さく、携帯可能であり、はるかに安価なグレードＣ分類空間を提供することができ、それによって従来のグレードＣ分類空間の構築、維持、および動作に必要な時間、出費、および労力を回避する。
【課題を解決するための手段】
【0014】
一態様では、本発明の実施形態は、３つの装置、すなわち、混合装置、乾燥装置、および排出装置を備える、医薬品を処理するためのシステムおよび方法を提供する。混合装置は、乾燥粉末、液体混合物、またはスラリーを周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒を乾燥粉末と混合して液体混合物またはスラリーを発生させることを可能にする。混合装置に流体結合された乾燥装置は、液体混合物またはスラリー中の固体構成要素から液体混合物またはスラリー中の液体構成要素を分離して除去するように構成された乾燥機を含む。連続真空圧力下で動作する乾燥機は、液体構成要素が固体構成要素から分離されて除去された後に固体構成要素が堆積される製品リザーバを有する。乾燥装置に流体結合された排出装置は、乾燥機が動作している間、乾燥機の動作を停止することなく、またはその連続真空圧力を破壊することなく、乾燥機の製品リザーバから固体構成要素を収集する。
【0015】
これらの３つの装置は、医薬品が処理されるとき、医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）、薬物製品、および薬物製品中間体を含む医薬品の乾燥粉末形態の安全かつ効率的な処理を可能にするために、連続製造生産ラインで協調して動作するように配置および構成される。典型的には、本発明の小型封じ込めシステムは、医薬品が最初に混合装置を通過し、次いで乾燥装置を通過し、そして最後に排出装置を通過するように構築される。
【0016】
別の実施形態では、医薬品を処理する方法であって、（ａ）乾燥粉末、液体混合物、またはスラリーを周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒を医薬品と混合して液体混合物またはスラリーを発生させるステップと、（ｂ）乾燥機を使用して、液体混合物またはスラリー中の固体構成要素から液体混合物またはスラリー中の液体構成要素を分離して除去するステップであって、乾燥機は、連続真空圧力下で動作し、乾燥機は、液体構成要素が分離されて除去された後に固体構成要素が堆積される製品リザーバを有するステップと、（ｃ）排出装置を使用して、乾燥機が動作している間、乾燥機の動作を停止することなく、またはその連続真空圧力を破壊することなく、乾燥機の製品リザーバから固体構成要素を収集するステップとを含む、方法が提供される。
【0017】
小型封じ込めシステムの混合装置
混合装置は、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒と乾燥粉末の混合を容易にするように構成される。乾燥粉末は、密封接続部を有する乾燥粉末容器内のシステムに供給される。混合装置は、（ａ）乾燥粉末容器から乾燥粉末を安全に除去するための二重区画アイソレータと、（ｂ）混合槽とを備える。二重区画アイソレータは、ステージング区画と、充填区画と、ステージング区画に接続された原材料投入ポートとを含み、原材料投入ポートは、乾燥粉末容器をステージング区画に移送している間に周囲雰囲気から乾燥粉末容器を隔離するように構成される。仕切りが、充填区画からステージング区画を分離する。仕切りにおける再密封可能な開口部は、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末容器をステージング区画から充填区画に移送することを可能にする。
混合装置は、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、溶媒と乾燥粉末の混合を容易にするように構成される。乾燥粉末は、密封接続部を有する乾燥粉末容器内のシステムに供給される。混合装置は、（ａ）乾燥粉末容器から乾燥粉末を安全に除去するための二重区画アイソレータと、（ｂ）混合槽とを備える。二重区画アイソレータは、ステージング区画と、充填区画と、ステージング区画に接続された原材料投入ポートとを含み、原材料投入ポートは、乾燥粉末容器をステージング区画に移送している間に周囲雰囲気から乾燥粉末容器を隔離するように構成される。仕切りが、充填区画からステージング区画を分離する。仕切りにおける再密封可能な開口部は、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末容器をステージング区画から充填区画に移送することを可能にする。
【0018】
充填区画内に位置する封じ込め弁は、乾燥粉末容器上の密封接続部と嵌合するように適切に構成された取付具を有する。負カスケード圧力コントローラは、ステージング区画と充填区画の両方に負圧を生成する。封じ込め弁は、ヒトのオペレータが乾燥粉末容器を混合槽に結合することを可能にする。封じ込め弁の本体はまた、封じ込め弁自体、混合槽および／または乾燥粉末容器への接続部から逃げる任意の粒子に対する追加の保護を提供するために、その本体の周りにシールドを有することができる。封じ込め弁は、乾燥粉末を乾燥粉末容器から混合槽に搬送する気密導管を提供する。封じ込め弁は、バタフライ弁またはドライロック弁を備えてもよい。
【0019】
混合槽は、ガラス、鋼、ポリマー、またはホウケイ酸塩で作製されてもよいが、必ずしもそうである必要はなく、例えば、混合チャンバと、混合チャンバを二重区画アイソレータの充填区画内の封じ込め弁に流体接続する固体充填ポートとを含む。固体充填ポートは、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末が封じ込め弁から混合チャンバに入ることを可能にする。混合槽は、典型的には、溶媒を混合チャンバに流入させるための溶媒入口を含み、いくつかの実施形態では、必ずしもすべての実施形態ではないが、混合槽は、混合チャンバ内で溶媒と乾燥粉末を一緒に混合するための撹拌機を含む。システムを使用して、混合チャンバ内で溶媒と乾燥粉末の混合物を発生させることができ、混合物は、例えば、スラリーまたは溶液を備える。混合槽はまた、混合チャンバから溶媒および乾燥粉末混合物（スラリーまたは溶液など）を排出するための出口弁を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、混合槽は、出口弁を介して混合槽の混合チャンバから混合物を排出することを容易にするために混合槽排出促進デバイスに接続される。混合槽排出デバイスは、例えば、ポンプ、正圧源、または負圧源、例えば真空を備えてもよい。
【0020】
負圧カスケードは、粉末および液体サブ装置内に維持され、原材料が周囲環境に逃げないことを確実にする。負圧はまた、２つの区画間の交差汚染を防止するために使用される。差負圧は、（１）第１の区画内の浮遊粒子が第１の区画から周囲環境に入る可能性、および（２）第２の区画内の浮遊粒子が第２の区画から第１の区画に入る可能性を実質的に低減または排除する負圧コントローラを提供することによって保証される。
【0021】
本発明のさらなる実施形態では、負カスケード圧力コントローラは、例えば、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでステージング区画の内部および／または充填区画の内部を満たすように構成される。負カスケード圧力コントローラは、典型的には、約０．０１～約０．５インチの水の二重区画アイソレータの外側とステージング区画との間の負圧差（二重区画アイソレータの外側から参照される負圧）、および約０．０１０～約０．５００インチの水のステージング区画と充填区画との間の第２の負圧差（二重区画アイソレータのステージング区画の内側から参照される負圧）を提供する。（アイソレータの外側と比較して）ステージング区画内の負圧についての典型的な動作範囲は、好ましくは約０．００５～０．１２５インチの水、より好ましくは約０．０１０～０．１００インチの水、最も好ましくは約０．０１５～０．０７５インチの水である。（ステージング区画の内側と比較して）充填区画内の負圧についての典型的な動作範囲は、好ましくは約０．０１０～０．１２５インチの水、より好ましくは約０．０１５～０．１００インチの水、最も好ましくは約０．０２０～０．０７５インチの水である。
【0022】
負圧は、アイソレータの各チャンバに入ることができるガスの量よりも多くのガスをアイソレータの各チャンバから常に除去する換気システムによって生成され維持されてもよい。換気装置への入口ガスと排気流の両方は、適切に濾過することができる（例えば、ＨＥＰＡフィルタまたはカートリッジを用いて）。外部環境とアイソレータ内の作業体積との間の差圧（ΔＰ）は、二重チャンバ可撓性アイソレータの物理的障壁における漏れを介して乾燥粉末粒子が外部環境に逃げるのを防止するのに役立つ。実際、隙間を通って漏れた乾燥粉末粒子はアイソレータに漏れ、乾燥粉末粒子の拡散を防止する。二重区画アイソレータ内の負圧はまた、アイソレータのドアもしくはポートが偶発的に開かれた場合、またはグローブが偶発的に引き裂かれたり破裂した場合、アイソレータ内の乾燥粉末を保持するように機能する。いくつかの実施形態では、可撓性アイソレータは、アイソレータ内の酸素（Ｏ）の大部分またはすべてを窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）などの不活性ガスで置換するように作動させることができる換気システムを含むことができ、それにより原薬または薬物製品のいかなる分解も最小限に抑えられ、可燃性または爆発性の可能性がある材料を取り扱いまたは処理するためにアイソレータを使用することがより安全である。
【0023】
同じく二重区画アイソレータ、負カスケード圧力コントローラ、および混合槽を備える本発明の別の実施態様では、二重区画アイソレータは、上部部分および底部部分を備え、上部部分および底部部分は、１つまたは複数の側壁によって互いに連結されて内部部分を形成し、内部部分は、内部部分を第１の区画および第２の区画に分離する内壁を有する。側壁の１つまたは複数に形成されたグローブで終端する１つまたは複数のスリーブは、アイソレータの内部部分の一方または両方の区画に延びる。１つまたは複数のスリーブおよびグローブは、ヒトのオペレータがアイソレータ内の乾燥粉末容器を取り扱いながら、ヒトのオペレータの手、手首、および腕を受け入れて保護するように構築される。
【0024】
第１の区画の側壁の１つに形成された第１の密封可能な開口部は、密封された乾燥粉末容器がアイソレータの外側から第１の区画の内側に移送されることを可能にする。典型的には、乾燥粉末容器は、第１の区画内で洗浄、消毒、および／または殺菌され、密封された乾燥粉末容器の外面から任意の乾燥粉末粒子または他の望ましくない粉塵粒子または液体の大部分またはすべてを除去する。第１の区画と第２の区画との間の内壁に形成された第２の密封可能な開口部は、乾燥粉末容器を周囲雰囲気に曝すことなく、密封された乾燥粉末容器を第１の区画から第２の区画に移送することを可能にする。
【0025】
第２の区画内に位置する封じ込め弁は、乾燥粉末容器上の密封接続部と嵌合するように適切に構成された取付具を有する。負カスケード圧力コントローラは、第１の区画および第２の区画内に十分な負圧を生成し、（１）第１の区画内の浮遊粒子が、第１の区画から第１の区画内の第１の密封可能な開口部を通って周囲環境に入るのを防止し、（２）第２の区画内の浮遊粒子が、第２の区画から第１の区画と第２の区画との間の内壁に形成された第２の密封可能な開口部を通って第１の区画に入るのを防止するように動作可能である。
【0026】
混合槽は、混合チャンバと、混合チャンバを二重区画アイソレータの第１の区画内の封じ込め弁に流体接続する固体充填ポートとを含む。封じ込め弁への乾燥粉末容器の接続、および混合槽上の固体充填ポートへの封じ込め弁の接続は、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末が乾燥粉末容器から封じ込め弁を通って混合チャンバに入ることを可能にする。混合槽上の溶媒入口は、溶媒を混合チャンバに流入させるために使用され、そこで溶媒は、好ましくは混合チャンバ内に配置された撹拌機の作動によって乾燥粉末と混合される。混合槽内で撹拌機を用いて溶媒を乾燥粉末と混合すると、スラリーまたは溶液などの溶媒および乾燥粉末混合物が発生する。混合槽内の出口弁は、混合チャンバから溶媒および乾燥粉末混合物を排出することを可能にする。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態では、二重区画可撓性アイソレータは、実質的に矩形の内部部分を画定する（すなわち、「箱」または「立方体」のような形状の内部部分を形成する）ように配置された４つの側壁を備える。他の実施形態では、二重区画可撓性アイソレータは、円形または楕円形の上部部分および底部部分と、円形または楕円形の上部部分および底部部分に密封可能に接続された単一の円筒形側壁とを備えてもよく、したがって上部部分、底部部分、および単一の側壁は共に、実質的に円筒形の形状の内部部分を画定する。さらに他の実施形態では、上部部分、底部部分、および側壁はまた、実質的に三角錐または角錐の形状である内部部分を画定するように配置および接続されてもよい。二重区画可撓性アイソレータの内部部分の形状にかかわらず、第１および第２の区画は、特許請求される発明の範囲から逸脱することなく、互いに隣接して（すなわち、水平または「並列」構成において）位置してもよく、または区画の一方が他方の区画の上または下に（すなわち、垂直構成において）位置するように回転されてもよいことが当業者には理解されよう。二重区画可撓性アイソレータの側壁は、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン（ＰＰ）、またはポリスチレンなどの任意の適切な可撓性材料から形成されてもよい。本発明のいくつかの実施形態は、オペレータの手、手首、および腕を乾燥粉末、スラリーもしくは溶液、または薬物副産物との直接接触から保護するために、二重区画可撓性アイソレータの区画の両方の側壁に形成された１つまたは複数のグローブとスリーブの組み合わせを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態では、第１の密封可能な開口部および／または第２の密封可能な開口部は、ジップロック（登録商標）シール、またはクランプ、または圧着シール、またはねじりシールを備えるが、特許請求される発明の範囲から逸脱することなく他のタイプのシールを使用することができる。
【0028】
本発明のいくつかの実施形態では、封じ込めシステムは、可撓性アイソレータを別のシステム、プロセス、またはデバイスに接続するためのさらに別のポートをさらに備える。追加のポートは、例えば、エンクロージャ内の空気を不活性ガスで置換することができるように、（ｉ）真空源、および（ｉｉ）不活性ガス源に選択的に接続することができる。
【0029】
本発明の様々な実施形態において、封じ込めシステムは、溶媒入口を介して混合槽に流体接続された溶媒タンクをさらに備える。
【0030】
本発明のさらなる実施形態では、封じ込めシステムは、第２の溶媒を混合チャンバに流入させるように構成された、混合槽上の第２の溶媒入口をさらに備える。第２の溶媒入口は、混合槽に貧溶媒を流入させるために使用されてもよい。本発明のこのような実施形態では、封じ込めシステムは、貧溶媒を混合チャンバ内で発生された混合物に提供するための貧溶媒タンクをさらに備える。
【0031】
別の実施態様では、二重区画可撓性アイソレータは、（ｉ）上部部分および底部部分と、（ｉｉ）少なくとも１つのグローブと、（ｉｉｉ）第１の密封可能な開口部と、（ｉｖ）第２の密封可能な開口部と、（ｖ）封じ込め弁と、（ｖｉ）負カスケード圧力コントローラとを備える。上部部分および底部部分は、１つまたは複数の側壁によって互いに連結され、１つまたは複数の側壁に密封可能に接続され、かつ内部部分を第１の区画および第２の区画に分離する内壁を備える内部部分を形成する。少なくとも１つのグローブは、側壁の少なくとも１つに形成され、可撓性アイソレータの内部に伸長可能に構成される。第１の密封可能な開口部は、側壁の１つに形成され、それによって乾燥粉末材料容器を第１の区画内に載置することを可能にする。第２の密封可能な開口部は、内壁に形成され、乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末容器を第１の区画から第２の区画に移動させることを可能にする。第２の区画内に位置する封じ込め弁は、乾燥粉末容器上の密封接続部と嵌合するように適切に構成された取付具を有する。負カスケード圧力コントローラは、第１の区画および第２の区画内に負圧を生成し、浮遊粒子が第２の区画から第１の区画に入る可能性、または第１の区画から周囲環境に入る可能性を実質的に低減または排除する。
【0032】
加えて、またはグローブの代わりに、本発明の実施形態は、オペレータが隔離空間（すなわち、隔離区画）内のアイテムを操作することを可能にする他のデバイスを備えることができる。そのようなデバイスは、限定はしないが、延長されたスリーブおよびロボットアームを含む。アイソレータはまた、加圧ガス、流水、電力などの様々な製品、物質、および材料の流入または除去を容易にするために、側壁を通して隔離空間にアクセスすることを可能にする１つまたは複数の入口ポートおよび出口ポートを有することができる。
【0033】
可撓性アイソレータは、特定のタイプのプローブまたはセンサに限定されることなく、１つまたは複数のプローブおよび／またはセンサをさらに含むことができる。センサは、例えば、温度、圧力、ｐ（Ｏ２）、もしくはｐ（Ｎ２）センサ、または警報デバイスを含むことができる。センサまたはプローブは、コンピュータシステムに接続されてもよく、またはコンピュータシステムによって制御されてもよい。センサおよび／またはプローブによって収集された情報は、コンピュータシステムに送信および／または保存することができる。圧力センサを用いてアイソレータ内の圧力を連続的に監視することは、穴または漏れがアイソレータに形成されているかどうかを決定するために使用することができる１つの手法である。
【0034】
さらに別の実施態様では、混合装置は、ａ）乾燥粉末容器上の密封接続部を受け入れるように構成された取付具を有するスプリットバタフライ弁、および混合槽の固体充填ポートへの接続部を備える一次封じ込めサブシステムと、ｂ）混合槽、二重区画可撓性アイソレータ、および負カスケード圧力コントローラを備える二次封じ込めサブシステムとを備える。いくつかの実施形態では、本発明の小型封じ込めシステムは、負圧部屋、またはダウンフローブース、またはガス排気口、または溶媒排気口、または保護床、または使い捨て保護カーテン、またはそれらの１つまたは複数の組み合わせを含む三次封じ込めサブシステムをさらに備える。
【0035】
本発明のいくつかの実施形態では、二重区画可撓性アイソレータは、ステージング区画、充填区画、ステージング区画に接続された原材料投入ポートであって、原材料投入ポートは、乾燥粉末容器をステージング区画に移送している間に周囲雰囲気から乾燥粉末容器を隔離するように構成される原材料投入ポート、充填区画からステージング区画を分離する仕切り、および乾燥粉末を周囲雰囲気に曝すことなく、乾燥粉末容器をステージング区画から充填区画に移送することを可能にする、仕切りにおける再密封可能な開口部を備える。
【0036】
さらに別の態様では、本発明は、乾燥粉末および溶媒からスラリーまたは溶液を発生させる方法を提供する。方法は、
（ａ）二重区画アイソレータを設けるステップであって、二重区画アイソレータは、ステージング区画、ステージング区画に接続された原材料投入ポート、充填区画、充填区画に位置する封じ込め弁、およびステージング区画と充填区画との間の仕切りを備えるステップと、
（ｂ）負カスケード圧力コントローラを二重区画アイソレータに接続するステップと、
（ｃ）溶媒入口、混合チャンバ、および混合チャンバに流体接続された固体充填ポートを備える混合槽を設けるステップと、
（ｄ）乾燥粉末を含有する乾燥粉末容器を受け入れるステップであって、乾燥粉末容器は、密封接続部を有するステップと、
（ｅ）負カスケード圧力コントローラを作動させ、二重区画アイソレータのステージング区画と充填区画の両方に負圧を発生させるステップと、
（ｆ）原材料投入ポートを介して乾燥粉末容器をステージング区画に入れるステップと、
（ｇ）乾燥粉末容器を仕切りにおける再密封可能な開口部に通過させることによって、乾燥粉末容器をステージング区画から充填区画に移送するステップと、
（ｈ）仕切りにおける再密封可能な開口部を閉じるステップと、
（ｉ）乾燥粉末容器上の密封接続部を二重区画アイソレータの充填区画内の封じ込め弁の一端における取付具に接続するステップと、
（ｊ）混合槽上の固体充填ポートを封じ込め弁の反対側の端部に接続するステップと、
（ｋ）乾燥粉末容器上の密封接続部、封じ込め弁上の取付具、および混合槽上の固体充填ポートを開き、それにより乾燥粉末が二重区画アイソレータの充填区画内の乾燥粉末容器から、密封接続部、取付具、および固体充填ポートを通って、混合槽の混合チャンバに入るステップと、
（ｌ）溶媒入口を介して溶媒を混合槽の混合チャンバに導入するステップと、
（ｍ）混合チャンバ内で乾燥粉末および溶媒を撹拌し、スラリーまたは溶液を発生させるステップと
を含む。
（ａ）二重区画アイソレータを設けるステップであって、二重区画アイソレータは、ステージング区画、ステージング区画に接続された原材料投入ポート、充填区画、充填区画に位置する封じ込め弁、およびステージング区画と充填区画との間の仕切りを備えるステップと、
（ｂ）負カスケード圧力コントローラを二重区画アイソレータに接続するステップと、
（ｃ）溶媒入口、混合チャンバ、および混合チャンバに流体接続された固体充填ポートを備える混合槽を設けるステップと、
（ｄ）乾燥粉末を含有する乾燥粉末容器を受け入れるステップであって、乾燥粉末容器は、密封接続部を有するステップと、
（ｅ）負カスケード圧力コントローラを作動させ、二重区画アイソレータのステージング区画と充填区画の両方に負圧を発生させるステップと、
（ｆ）原材料投入ポートを介して乾燥粉末容器をステージング区画に入れるステップと、
（ｇ）乾燥粉末容器を仕切りにおける再密封可能な開口部に通過させることによって、乾燥粉末容器をステージング区画から充填区画に移送するステップと、
（ｈ）仕切りにおける再密封可能な開口部を閉じるステップと、
（ｉ）乾燥粉末容器上の密封接続部を二重区画アイソレータの充填区画内の封じ込め弁の一端における取付具に接続するステップと、
（ｊ）混合槽上の固体充填ポートを封じ込め弁の反対側の端部に接続するステップと、
（ｋ）乾燥粉末容器上の密封接続部、封じ込め弁上の取付具、および混合槽上の固体充填ポートを開き、それにより乾燥粉末が二重区画アイソレータの充填区画内の乾燥粉末容器から、密封接続部、取付具、および固体充填ポートを通って、混合槽の混合チャンバに入るステップと、
（ｌ）溶媒入口を介して溶媒を混合槽の混合チャンバに導入するステップと、
（ｍ）混合チャンバ内で乾燥粉末および溶媒を撹拌し、スラリーまたは溶液を発生させるステップと
を含む。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態では、方法は、貧溶媒を混合槽の混合チャンバに形成された組成物に添加してスラリーを形成するステップをさらに含む。本発明の他の実施形態では、混合チャンバに導入される溶媒は、乾燥粉末を溶解して溶液を発生させる。
【0038】
本発明のさらなる実施形態では、混合槽は、第２の溶媒入口をさらに備え、方法は、（ｉ）第２の溶媒入口を介して貧溶媒を混合槽の混合チャンバに導入するステップと、（ｉｉ）混合チャンバ内で乾燥粉末および貧溶媒を撹拌し、スラリーを発生させるステップとをさらに含む。
【0039】
本発明のさらに他の実施形態では、方法は、乾燥粉末容器がステージング区画内にある間にステージング手順を実施するステップをさらに含み、ステージング手順は、乾燥粉末容器を洗浄するステップを含む。乾燥粉末容器は、水またはアルコールなどの適切な溶液で洗浄することができる。適切なアルコールには、限定はしないが、イソプロパノールまたはメタノールが挙げられる。
【0040】
本発明のさらなる実施形態では、方法は、混合槽排出デバイスを混合槽に取り付けるステップと、混合槽排出デバイスを作動させ、混合槽からスラリーまたは溶液を排出するのを容易にするステップとをさらに含む。混合槽排出デバイスは、ポンプ、正圧源、または負圧源、例えば真空または吸引デバイスを備えてもよい。
【0041】
小型封じ込めシステムの乾燥装置
混合装置の混合槽に接続された乾燥装置は、好ましくは、乾燥機、真空ポンプ、湿式ミル、蠕動ポンプ、凝縮器、薄膜蒸発器、および留出物受け器を備える。乾燥機は、典型的には、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを備える。
混合装置の混合槽に接続された乾燥装置は、好ましくは、乾燥機、真空ポンプ、湿式ミル、蠕動ポンプ、凝縮器、薄膜蒸発器、および留出物受け器を備える。乾燥機は、典型的には、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを備える。
【0042】
小型封じ込めシステムの排出装置
乾燥デバイスに接続された排出装置は、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に医薬品乾燥デバイス（すなわち、乾燥機）の製品リザーバから医薬品を収集することを可能にする。排出装置は、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。排出シュートは、実質的に気密な内部チャンバと、気密内部チャンバを実質的に囲むハウジングと、排出シュートの気密内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口と、気密内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する固体入口と、気密内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口と、気密内部チャンバを収集容器に流体接続する固体出口とを備える。
乾燥デバイスに接続された排出装置は、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に医薬品乾燥デバイス（すなわち、乾燥機）の製品リザーバから医薬品を収集することを可能にする。排出装置は、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。排出シュートは、実質的に気密な内部チャンバと、気密内部チャンバを実質的に囲むハウジングと、排出シュートの気密内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口と、気密内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する固体入口と、気密内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口と、気密内部チャンバを収集容器に流体接続する固体出口とを備える。
【0043】
入口および出口は、乾燥機から排出シュートを通して乾燥医薬品を移動させながら、ガスを排出シュートに除去または流入させて排出シュートを効果的に減圧および再加圧するために、それらの入口および出口に接続された制御弁の動作によって開閉することができる。制御弁は、手動で動作されてもよく、あるいは、電子制御信号を生成し、電流に応答して弁を作動させるための機械的力を発生するデバイスに送信するようにプログラムされたコンピュータシステムによって自動的に作動されてもよい。
【0044】
排出シュートを減圧および再加圧するステップと、排出シュートを通して乾燥医薬品を移動させるステップは、乾燥機の真空加圧条件が中断または破壊されないように、時間的に調整された方式で行われる。特定の実施形態では、排出シュートは、排出シュートから流出する乾燥粉末の一部を第２の（または補助）収集容器に迂回させる選択肢をオペレータに与えるように構成された分流器アセンブリをさらに備える。
【0045】
いくつかの実施形態では、排出装置はまた、排出シュートに取り付けられた可撓性アイソレータを含み、これは、排出シュート上の製品出口と一次収集容器との間の流体接続を囲んで取り囲み、それによって周囲環境から製品出口と一次収集容器との間の流体接続を実質的に隔離するように構成される。
【0046】
別の実施態様では、排出装置は、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥デバイスの製品リザーバから固体を収集するためのエアロックアセンブリを備える。一般に、エアロックアセンブリは、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。
【0047】
本発明のさらに別の実施態様では、排出装置は、乾燥機の製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥機の製品リザーバから乾燥医薬品を収集するための自動収集システムを備える。一般に、自動収集システムは、コンピュータシステムと、少なくとも１つの入力／出力ブロックと、排出シュートと、一次収集容器と、アイソレータとを備える。典型的には、排出シュートは、排出シュートの一端から排出シュートの反対側の端部に延びる実質的に連続した通路を形成するように直列に接続された複数の衛生スプールチューブを備える。好ましくは、排出シュートを備える衛生スプールチューブの少なくともいくつかは、例えば、圧力センサ、温度センサ、接触および非接触赤外線（ＩＲ）およびフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）ラマン分光測定センサ、ならびに製品高さまたはレベルセンサなど、様々な測定を行うためのセンサ機器を接続するための内蔵計装ポートを有する。
【0048】
さらに別の実施態様では、本発明の特定の実施形態は、乾燥機の製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥機の製品リザーバから医薬品を収集するために排出シュートを使用する方法を提供する。方法は、
ａ）圧力計を用いて、排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルを検出するステップと、
ｂ）排出シュートの真空供給入口弁を開くステップと、
ｃ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が乾燥機の製品リザーバ内に存在する連続真空圧力以下であることを検出するまで、真空供給入口弁を介して内部チャンバからガスを除去するように真空源を作動させるステップと、
ｄ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する連続真空圧力以下であることを示す間に排出シュート上の製品入口弁を開くステップと、
ｅ）製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部を製品入口を通して排出シュートの内部チャンバに流入させるステップと、
ｆ）排出シュート上の製品入口弁を閉じるステップと、
ｇ）排出シュートのガス入口弁を開くステップと、
ｈ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、ガス入口弁を介してガスを排出シュートの内部チャンバに押し込むようにガス源を作動させるステップと、
ｉ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルにあることを示す間に製品出口弁を開くステップと、
ｊ）排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の少なくとも一部を内部チャンバから製品出口弁を通して一次収集容器に流入させるステップと
を含む。
ａ）圧力計を用いて、排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルを検出するステップと、
ｂ）排出シュートの真空供給入口弁を開くステップと、
ｃ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が乾燥機の製品リザーバ内に存在する連続真空圧力以下であることを検出するまで、真空供給入口弁を介して内部チャンバからガスを除去するように真空源を作動させるステップと、
ｄ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する連続真空圧力以下であることを示す間に排出シュート上の製品入口弁を開くステップと、
ｅ）製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部を製品入口を通して排出シュートの内部チャンバに流入させるステップと、
ｆ）排出シュート上の製品入口弁を閉じるステップと、
ｇ）排出シュートのガス入口弁を開くステップと、
ｈ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、ガス入口弁を介してガスを排出シュートの内部チャンバに押し込むようにガス源を作動させるステップと、
ｉ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルにあることを示す間に製品出口弁を開くステップと、
ｊ）排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の少なくとも一部を内部チャンバから製品出口弁を通して一次収集容器に流入させるステップと
を含む。
【0049】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の好ましい実施形態を示し、説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】本発明による小型封じ込めシステムの一実施形態における例示的な混合装置を示す図である。
【図2】本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態における例示的な混合装置の斜視図である。
【図3A】本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態における例示的な混合装置の追加の斜視図である。
【図3B】本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態における例示的な混合装置の追加の斜視図である。
【図4A】本発明による小型封じ込めシステムの一実施形態に従って動作するように構成された混合装置の動作プロセスを示す流れ図である。
【図4B】本発明による小型封じ込めシステムの一実施形態に従って動作するように構成された混合装置の動作プロセスを示す流れ図である。
【図5】本発明による小型封じ込めシステムの一実施形態の混合装置における例示的な二重区画可撓性アイソレータの原材料投入ポートの一実施形態の斜視図である。
【図6】本発明による小型封じ込めシステムの例示的な二重区画可撓性アイソレータのオペレータスリーブの斜視図である。
【図7】本発明による小型封じ込めシステムの混合装置に関連する固体充填ポートの一実施形態の斜視図である。
【図8】本発明による封じ込めシステムの一実施形態における混合装置で使用される例示的な封じ込め弁の斜視図である。
【図9】乾燥粉末を供給するために本発明の実施形態と共に使用され得る乾燥粉末容器の一例を示す図である。
【図10】本発明の小型封じ込めシステムの例示的な実施形態による混合装置における例示的な二重区画アイソレータに取り付けられた混合槽の斜視図である。
【図11A】混合装置内で生成された混合物、溶液、またはスラリー中の粒子を均一な粒子サイズに減少させ、より速い乾燥時間およびより高品質の乾燥粉末をもたらすために本発明の実施形態と共に使用され得る例示的な任意選択の湿式粉砕装置を示す図である。
【図11B】本発明の一実施形態に従って動作するように構成された封じ込めシステムの特定の実施形態において使用され得る例示的な湿式ミルの斜視図である。
【図12】本発明の一実施形態における例示的な二重区画アイソレータに関連する貧溶媒槽の斜視図である。
【図13】本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態による例示的な二重区画可撓性アイソレータに関連する空気圧ポンプを示す概略斜視図である。
【図14】本発明の小型封じ込めシステムの様々な実施形態に従って使用される溶媒タンクの斜視図である。
【図15】本発明の小型封じ込めシステムの様々な実施形態に従って使用される例示的な溶媒供給ラインの斜視図である。
【図16】本発明の一実施形態による小型封じ込めシステムの一次構成要素を示すブロック図である。
【図17】混合装置および排出装置を含まない小型封じ込めシステムの乾燥装置を示す図である。
【図18】本発明の小型封じ込めシステムのいくつかの実施形態における乾燥装置についての関与するステップおよびプロセスフローを示す高レベル流れ図である。
【図19】混合装置によって予め発生された液体混合物またはスラリーの固体構成要素から液体構成要素を分離するための、本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態における乾燥装置の薄膜蒸発器を動作させて医薬品を乾燥させるための例示的な始動手順を示す高レベル流れ図である。
【図20】混合装置によって予め発生された液体混合物またはスラリーの固体構成要素から液体構成要素を分離するための、本発明の小型封じ込めシステムの一実施形態における乾燥装置の薄膜蒸発器を動作させて医薬品を乾燥させるための例示的な始動手順を示す高レベル流れ図である。
【図21】本発明の一実施形態による排出装置の一例の正面斜視図である。
【図27】図２１に示す例示的な排出装置における分流器アセンブリ、および可撓性アイソレータを分流器アセンブリに取り付けるための例示的な結合システムの斜視左側面図であり、結合システムは、単一の装着プレートと、単一の装着プレートの周縁の周りの溝と、溝内に可撓性アイソレータの内蔵Ｏリングを保持するように配置された弾性バンドとを備える。
【図29】本発明の排出装置の例示的な実施形態に従って配置された、分流器アセンブリの一次および補助出口チャネル、製品出口、および収集制御弁、ならびに可撓性アイソレータの左側の斜視左側面図である。
【図30】可撓性アイソレータの内側から医薬品で充填された一次および／または補助収集容器を取り外すことを容易にする、可撓性アイソレータに取り付けられた排出ポートを示す図である。
【図31】本発明の一実施形態による排出装置の主要な構成要素のいくつかの斜視図を例として示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）である。
【図36】図３５の可撓性アイソレータを図３１に示す例示的な排出装置における分流器アセンブリに取り付けるための代替の結合システムの等角図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）であり、結合システムは、単一の装着プレートの代わりに、２つの別々の装着プレートを備え、図３５に示す可撓性アイソレータのＯリングは、２つの装着プレートの間に挟まれている。
【図38】本発明の一実施形態に従って構築された排出装置を使用して乾燥デバイスから乾燥固体を収集する方法を行うために使用することができるステップを示す高レベル流れ図である。
【図39】本発明の一実施形態による乾燥デバイスから固体を収集するための自動収集システムの高レベル概略図である。
【図40】本発明の一実施形態による、ソレノイド弁におけるソレノイドコイルを作動させてソレノイド弁を開閉させるように構成された、電気信号を生成して入力／出力ボードに送信するように構成されたコンピュータシステムのアーキテクチャを例として示す高レベルブロック図である。
【図41】自動収集システムの一実施形態に従って動作して制御信号を生成および送信し、固体収集システムにおけるソレノイド弁を作動、開閉するように構成されたコンピュータシステムによって実施することができるアルゴリズムのステップを例として図示する高レベル流れ図である。
【図42】自動収集システムの一実施形態に従って動作して制御信号を生成および送信し、固体収集システムにおけるソレノイド弁を作動、開閉するように構成されたコンピュータシステムによって実施することができるアルゴリズムのステップを例として図示する高レベル流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【0051】
次に、本発明の実施形態の例について、ある程度詳細に説明する。特に、以下に記載され、図面に示す例示的な実施形態は、本発明またはその実施形態もしくは均等物の範囲を限定することを意味するものではない。
【0052】
概要として、本発明の例示的な実施形態は、原材料が溶媒と混合されてスラリーまたは溶液を発生させる間、医薬品物質または製品などの原材料の良好な製造基準（ＧＭＰ）レベルの封じ込めを可能にするシステム、装置、および方法を提供する。有利には、本発明の実施形態は、（無菌医薬品製造に使用される従来のクリーンルームに必要な空間と比較して）小さくて小型の空間で使用可能であり、可撓性であり、使用が容易であり、かつ使用後に容易に使い捨て可能である。
【0053】
図１は、本発明の一実施形態による例示的な混合装置１００を示す。図１に示すように、混合装置１００は、二重区画アイソレータ１０５と、混合槽１４０とを備える。乾燥粉末容器１２５からの乾燥粉末１２４の安全な除去を容易にする二重区画アイソレータ１０５は、ステージング区画１１０と、充填区画１１５と、ステージング区画１１０に接続された原材料投入ポート１３０とを有する。原材料投入ポート１３０は、乾燥粉末容器１２５をステージング区画１１０に移送している間に周囲雰囲気から乾燥粉末容器１２５を隔離するように構成される。仕切り１２０が、充填区画１１５からステージング区画１１０を分離する。仕切り１２０は、乾燥粉末１２４を周囲雰囲気１９０に曝すことなく、乾燥粉末容器１２５をステージング区画１１０から充填区画１１５に移送することを可能にする再密封可能な開口部１２２を有する。
【0054】
混合装置１００はまた、充填区画１１５内に位置する封じ込め弁１３５を含む。封じ込め弁１３５は、乾燥粉末容器１２５上の密封接続部と嵌合するように構成された取付具（図１には図示せず）を有する。混合装置１００はまた、ステージング区画１１０と充填区画１１５の両方に負圧を生成するための負カスケード圧力コントローラ１８５を含む。
【0055】
混合装置１００はまた、乾燥粉末を溶媒槽１５５からの溶媒１５０と混合するための混合槽１４０を含む。混合槽１４０は、混合チャンバ１４５と、混合チャンバ１４５を二重区画アイソレータ１０５の充填区画１１５内の封じ込め弁１３５に流体接続し、乾燥粉末１２４を周囲雰囲気１９０に曝すことなく、乾燥粉末１２４が乾燥粉末容器１２５から封じ込め弁１３５を通って混合チャンバ１４５に入ることを可能にする固体充填ポート１６０とを含む。
【0056】
混合槽１４０はまた、溶媒１５０を混合チャンバ１４５に流入させるための溶媒入口１６５を含む。好ましくは、混合チャンバ１４５の内部１７０内に懸架された撹拌機（図１には図示せず）を作動させて混合チャンバ１４５内で溶媒１５０と乾燥粉末１２４を一緒に混合し、溶媒および乾燥粉末混合物１７５を発生させることができる。混合槽１４０はまた、混合チャンバ１４５から溶媒および乾燥粉末混合物１７５を排出するための出口ポート１８０を含む。溶媒および乾燥粉末混合物は、スラリーまたは溶液を備え得る。
【0057】
混合槽１４０の蓋は、好ましくは、以下のポート：浸漬管を備える溶媒入口１６５、窒素供給部、浸漬管を介した試料ポート、出口浸漬管、固体充填用バタフライ弁、およびベントを有する。好ましくは、試料ポートおよび関連する浸漬管は、二重区画アイソレータ１０５の充填区画１１５に送られ、グレードＣ環境での収容サンプリングを容易にする。バタフライ弁は、任意の適切なサイズであってもよい。しかし、弁は、好ましくは、直径２～６インチである。
【0058】
図２は、本発明の一実施形態による封じ込めシステム２００を示し、ステージング区画２１０と、充填区画２１５と、再密封可能な開口部２２０を有する仕切り２１７と、蓋２９０を有する３０リットル（３０Ｌ）混合槽２４０とを有する二重区画可撓性アイソレータ２０５を備える。図２に示す例示的な実施形態では、二重区画可撓性アイソレータ２０５のステージング区画２１０および充填区画２１５は、４つのスリーブとグローブの組み合わせ（図２には図示せず）を接続するように構成された４つのオリフィス２１２ａ、２１２ｂ、２１２ｃ、および２１２ｄを含み、それによりオペレータは、一方の区画から他方の区画に洗浄および移送されている間に乾燥粉末容器１２５を操作するために手をステージング区画２１０および充填区画２１５に挿入することができる。３０Ｌ混合槽２４０は、ジャケット付きであり、空気動力式頭上撹拌機（撹拌機の一例が図１０に示されており、参照番号１０５０で指定されている）を備えることができる。３０Ｌ ２４０槽上の固体充填ポート２５０は、二重区画可撓性アイソレータ２０５の充填区画２１５に位置する封じ込め弁２３５（例えば、スプリットバタフライ弁）に接続される。
【0059】
図３Ａおよび図３Ｂは、本発明に従って構成された封じ込めシステムの例示的な実施形態の追加の斜視図を示す。図３Ａは、再密封可能な開口部３２２を有する仕切り３２０によって分離されたステージング区画３１０および充填区画３１５を備える二重区画可撓性アイソレータ３０５を含む封じ込めシステム３００を示す。封じ込めシステム３００はまた、蓋３９０および混合チャンバ３４５を有する３０Ｌ混合槽３４０を含む。混合槽３４０は、封じ込め弁３３５に接続された充填ポート３５０を有し、封じ込め弁３３５は、二重区画可撓性アイソレータ３０５の充填区画３１５の底部に接続される。図３Ａに示すように、ステージング区画３１０および充填区画３１５はまた、複数のスリーブとグローブの組み合わせ３０１、３０２、３０３、および３０４を含んでもよい。封じ込めシステム３００はまた、溶媒タンク３５２を含むことができる。溶媒タンク３５２内に貯蔵された溶媒は、溶媒タンク３５２を３０Ｌ混合槽３４０の蓋３９０に接続するポートおよびチューブ（明確にするために図３には図示せず）の適切な配置を通して溶媒をポンピングまたは引っ張ることによって、３０Ｌ混合槽３４０の混合チャンバ３４５に導入することができる。出口ポート３６２が、３０Ｌ混合槽３４０の混合チャンバ３４５からスラリーまたは溶液を抽出する手段を提供する。
【0060】
図３Ｂは、スリーブとグローブの組み合わせ３０３および３０４を含む、図３Ａに図示される封じ込めシステムの二重区画可撓性アイソレータ３０５の充填区画３１５の斜視図である。図面を明確にするために、グローブは示されていない。図３Ｂはまた、混合チャンバ３４５と、溶媒入口ポート３６５、出口ポート１８０、および固体充填ポート３６０を含む蓋３９０とを備える混合槽３４０の一部を示す。
【0061】
図４Ａおよび図４Ｂは、本発明の一実施形態による乾燥粉末および溶媒からスラリーまたは溶液を発生させる方法を示す流れ図を共に示す。第１のステップ４０５として、二重区画アイソレータ１０５が設けられる。二重区画アイソレータ１０５は、ステージング区画１１０と、ステージング区画１１０に接続された原材料投入ポート１３０と、充填区画１１５と、充填区画１１５に位置する封じ込め弁１３５と、ステージング区画１１０と充填区画１１５との間の仕切り１２０とを備える。ステップ４１０は、溶媒入口１６５と、混合チャンバ１４５と、混合チャンバ１４５に流体接続された固体充填ポート１６０とを備える混合槽１４０を設ける。
【0062】
ステップ４１５において、乾燥粉末１２４を含有する乾燥粉末容器１２５が受け入れられる。乾燥粉末容器は、密封接続部を有する。次に、ステップ４２０において、負カスケード圧力コントローラ１８５が作動され、二重区画アイソレータ１０５のステージング区画１１０と充填区画１１５の両方に負圧を発生させる。ステップ４２５において、乾燥粉末容器は、原材料投入ポート１３０を介してステージング区画に入れられる。ユーザは、原材料（例えば、原薬または薬物製品）および選択された処理機器（例えば、漏斗、スクープなど）を、原材料投入ポート１３０を通してステージング区画１１０に送ることができる。原材料投入ポート１３０は、ポリスリーブであってもよい。次いで、原材料投入ポート１３０が結ばれ、それによって外側環境からの区画に対するシールを提供する。
【0063】
ステップ４３０は、乾燥粉末容器１２５を仕切り１２０における再密封可能な開口部に通過させることによって、乾燥粉末容器１２５をステージング区画１１０から充填区画１１５に移送する。次いで、仕切り１２０における再密封可能な開口部１２２は、ステップ４３５で閉じられる。ステップ４４０において、乾燥粉末容器１２５上の密封接続部は、二重区画アイソレータ１０５の充填区画１１５内の封じ込め弁１３５の一端における取付具に接続される。次に、ステップ４４５において、混合槽１４０上の固体充填ポート１６０は、封じ込め弁１３５の反対側の端部に接続される。
【0064】
ステップ４５０は、ａ）乾燥粉末容器１２５上の密封接続部、ｂ）封じ込め弁１３５上の取付具、および混合槽１４０上の固体充填ポート１６０を開き、それにより乾燥粉末１２４が二重区画アイソレータ１０５の充填区画１１５内の乾燥粉末容器１２５から、密封接続部、取付具、および固体充填ポート１６０を通って、混合槽１４０の混合チャンバ１４５に入るステップを含む。混合槽１４０、例えば３０Ｌ混合槽は、ジャケット付きであり、ジャケット温度を制御するために、例えば、関連するＨｕｂｅｒユニットを使用して加熱または冷却することができる。
【0065】
次いで、ステップ４５５において、溶媒１５０は、溶媒入口１６５を介して混合槽１４０の混合チャンバ１４５に導入される。溶媒１５０は、好ましくは、ステンレス鋼で作製された窒素不活性槽またはタンク１５５からインラインフィルタを通して混合槽１４０、例えば、３０Ｌ槽に充填される。最後に、ステップ４６０において、乾燥粉末１２４および溶媒１５０が混合チャンバ１４５内で撹拌され、スラリーまたは溶液１７５を発生させる。
【0066】
任意選択で、溶媒と所望の材料の混合物は、混合物を湿式粉砕に供して薬物粒子サイズを減少させ、薬物溶解性を改善することによってさらに処理される。ナノ粒子を発生させるのに適した任意のタイプの粉砕および粉砕デバイスを、本発明と併せて用いることができる。例示的なタイプの粉砕動作は、限定はしないが、湿式粉砕、媒体粉砕、極低温粉砕、および高圧均質化を含んでもよい。
【0067】
図５は、本発明の封じ込めシステムに有用な二重区画アイソレータの例示的な原材料投入ポート５３０を図示する。図５に示すように、原材料投入ポート５３０は、典型的には、乾燥粉末容器１２５が外側環境から封じ込めシステムのステージング区画に移送されることを可能にするのに適した直径の大きさの可撓性の管状プラスチック導管、ダクト、またはスリーブを備える。好ましくは、原材料投入ポート５３０の開口端は、乾燥粉末容器１２５が内側にされた後に適切な紐、ロープ、ストラップ、タイ、またはクリンプ５３２でねじられて閉じられ、結ばれてもよく、それにより空気または浮遊粒子は、いずれの方向にも開口端をほとんどまたは全く通過することができない。
【0068】
図６は、本発明の封じ込めシステムの二重区画アイソレータの壁に密封可能に接続されたオペレータスリーブ６０１および６０２を示す。オペレータスリーブは、本発明の二重区画可撓性アイソレータのステージング区画および充填区画の内側にある材料およびアイテムを操作するためにオペレータによって使用される。オペレータスリーブ６０１および６０２はまた、廃棄物を除去し、洗浄物資および消毒剤を導入および除去するためのステージング区画として使用することができる。気化過酸化水素（ＶＨＰ）などの消毒剤もまた、二重区画の一方または両方の衛生接続ポートを介して二重区画アイソレータに導入することができる。
【0069】
図７および図８は、本発明による封じ込めシステムに関連する、それぞれ封じ込め弁７３５および８３５の一実施形態の斜視図である。封じ込め弁７３５および８３５は、それぞれ、乾燥粉末容器７２５および８２５の密封接続部７３０および８３０に接続されたスプリットバタフライ弁である。図８はまた、スプリットバタフライ弁８３５に嵌合された密封接続部８３０を有する乾燥粉末容器８２５の一実施形態を示す。
【0070】
図９は、密封接続部９１０を有する乾燥粉末容器９０５の一例を示し、密封接続部９１０は、クランプを備える。図９に示すように、密封接続部９１０は、封じ込め弁９１５の上部部分に結合される。図９に示す乾燥粉末容器９０５の例では、乾燥粉末容器９０５に取り付けられた水洗ポート９２０が設けられており、これは乾燥粉末容器９０５内の乾燥粉末の湿潤を可能にするように構成される。
【0071】
図１０は、本発明の封じ込めシステムの例示的な実施形態に従って使用され得る混合槽１０３０、混合チャンバ１０４５、および蓋１０９０の斜視図である。混合槽１０３０は、混合チャンバ１０４５内で溶媒、スラリー、および溶液を混合するための撹拌機１０５０を含む。蓋１０９０は、好ましくは実質的に平坦であり、ステンレス鋼から構築され、化学合成を容易にするために複数の槽ポートを有する。代替の実施形態では、蓋１０９０は、ガラスから構築されてもよく、かつ／またはドームの形状を有してもよい。
【0072】
図１１Ａは、混合物、溶液、またはスラリー中の粒子をより小さい粒子サイズに減少させ、より速い乾燥時間およびより高品質の乾燥粉末をもたらすために本発明の様々な実施形態と共に使用することができる例示的な湿式粉砕装置１１００を示す。図１１Ａに示すように、粉砕装置１１００は、１～５μｍの範囲のナノ結晶沈殿、非晶質沈殿、または微粉化結晶材料の沈殿に利用することができる湿式粉砕デバイス１１１０を含む。湿式ミルデバイス１１１０は、（図１の）混合槽１４０から混合物、スラリー、または溶液を流入させるための入口ポートと、粉砕された混合物、溶液、またはスラリーを、例えば、１００Ｌ槽であってもよい沈殿槽１１２０に排出するための出口ポートとを含む。
【0073】
沈殿槽１１２０は、湿式粉砕デバイス１１１０から粉砕された混合物、スラリー、または溶液を受け入れるための第１の入口弁１１３０と、貧溶媒槽１１６０から貧溶媒を受け入れるための第２の入口弁１１７０とを含み、それによって貧溶媒と粉砕された混合物、スラリー、または溶液の混合を容易にする。沈殿槽１１２０はまた、流量を制御するために使用される蠕動ポンプ１１５０の助けを借りて、ナノ粒子沈殿物混合物、スラリー、または溶液を湿式粉砕デバイス１１１０に排出するための再循環ライン弁１１４０を含む。沈殿槽１１２０はまた、ナノ粒子沈殿物混合物、スラリー、または溶液を別のデバイスに排出するための出口弁を含む。第２の蠕動ポンプ１１９０が、沈殿槽出口弁１１８０を通して湿式粉砕デバイス１１１０をプライミングし、流量を維持するために使用される。図１１Ｂは、粉砕デバイス１１１０の一例のより詳細な図を示す。
【0074】
図１２は、溶媒入口１２１０を介して混合槽１０３０の混合チャンバ１０４０に導入され得る溶媒または貧溶媒１２０５を保持する、本発明の封じ込めシステムの例示的な実施形態に関連する溶媒（貧溶媒）タンク１２００の斜視図である。
【0075】
図１３は、本発明の封じ込めシステムの一実施形態による例示的な二重区画可撓性アイソレータに関連する空気圧ポンプ１３００を示す。
【0076】
図１４は、本発明の封じ込めシステムの様々な実施形態に従って使用される溶媒タンク１４００および１４０１の斜視図である。溶媒タンクは、本発明の封じ込めシステム内の混合槽に提供される溶媒の源である。
【0077】
図１５は、本発明の封じ込めシステムの様々な実施形態に従って使用され得る例示的な溶媒供給ラインパネル１５００の斜視図である。図１５に示すように、例示的な溶媒供給ラインパネル１５００は、２つの溶媒投入ライン１５０１および１５０２と、１つの溶媒排出ライン１５０３とを備える。弁（図１５には図示せず）に接続されたハンドルをオペレータが操作することで、溶媒投入ライン１５０１および１５０２を通って溶媒供給ラインパネル１５００に入り、溶媒排出ライン１５０３を通って溶媒供給ラインパネル１５００を出る溶媒の量を制御することができる。溶媒投入ライン１５０１および１５０２は、典型的には、溶媒（または貧溶媒）タンク（例えば、図１２に示す溶媒（および貧溶媒）タンク１２００ならびに図１４に示す溶媒タンク１４００および１４０１）に接続され、溶媒排出ライン１５０３は、混合槽上の溶媒投入ポートによって混合槽に取り付けられる。図１５に示すように、溶媒供給ラインパネル１５００は、接続された溶媒（貧溶媒）タンクおよび混合槽の近傍に位置する壁１５３０に適切に取り付けられてもよい。
【0078】
図１６は、本発明の一実施形態に従って構成された小型封じ込めシステム３０００の一次構成要素を示すブロック図である。図１６に示すように、小型封じ込めシステム３０００は、混合装置３０１０と、乾燥装置３０２０と、排出装置３０３０とを備える。混合装置３０１０の主要な構成要素は、溶媒タンク３０１２、ステージング使い捨てアイソレータ３０１４、充填使い捨てアイソレータ３０１６、および単一フライトの空気動力式頭上撹拌機（簡単にするために、ジャケットガラス混合槽３０１８用の撹拌機は図１６には図示せず）を有する３０リットルジャケット付きガラス混合槽３０１８（「反応器」と呼ばれることもある）である。ガラス混合槽３０１８は、好ましくは、以下のポート：浸漬管を介した溶媒充填部、窒素供給部、浸漬管を介した試料ポート、浸漬管を介した出口、固体充填用バタフライ弁、およびベントを含むカスタム蓋で密封される。混合装置３０１０のこれらおよび他の構成要素は、図１～図１５を参照してかなり詳細に既に説明されている。
【0079】
排出装置３０３０の主要な構成要素は、排出シュート３０４２と、使い捨てアイソレータ３０４４と、オンスペック製品収集バッグ３０４６と、オフスペック製品収集バッグ３０４８とを含む。排出装置３０３０のこれらおよび他の構成要素は、図２１～図４２を参照して以下でかなり詳細に説明される。ここで、混合装置３０１０と排出装置３０３０との間に物理的に位置する乾燥装置３０２０の構成要素および動作について、図１６～図２０を参照してある程度詳細に説明する。
【0080】
乾燥装置
図１７は、混合装置３０１０および排出装置３０３０を含まない小型封じ込めシステムの乾燥装置３０２０を示す。図１７に示すように、乾燥装置３０２０の一次構成要素は、この場合には薄膜蒸発器３０２６である乾燥デバイスと、二重フライトの空気動力式頭上撹拌機（図示せず）を有する１００リットルジャケット付きガラス槽３０２１（反応器とも呼ばれる）とを含む。１００Ｌジャケット付きガラス槽３０２１はまた、カスタム蓋（図示せず）で密封されている。好ましくは、カスタム蓋は、以下のポート：浸漬管を介した溶媒充填部、浸漬管を介したマニホールドへの出口、再循環ライン（３０Ｌ槽からの供給部としても作用する）、浸漬管を介した試料ポート、ベント、および予備の３インチバタフライ弁を含む。乾燥装置３０２０はまた、貧溶媒タンク３０２２と、蠕動プライミングポンプ３０２３と、湿式ミル３０２４と、蠕動移送ポンプ３０２５（排出デバイスの一例である）と、真空ポンプ３０２７と、留出物受け入れタンク３０２８と、凝縮器３０２９とを含む。湿式ミル３０２４ならびにそれに関連する様々な入口ライン、出口ライン、弁、およびポートはまた図１１Ａおよび図１１Ｂに示されており、これらは上記でさらに説明されている。
図１７は、混合装置３０１０および排出装置３０３０を含まない小型封じ込めシステムの乾燥装置３０２０を示す。図１７に示すように、乾燥装置３０２０の一次構成要素は、この場合には薄膜蒸発器３０２６である乾燥デバイスと、二重フライトの空気動力式頭上撹拌機（図示せず）を有する１００リットルジャケット付きガラス槽３０２１（反応器とも呼ばれる）とを含む。１００Ｌジャケット付きガラス槽３０２１はまた、カスタム蓋（図示せず）で密封されている。好ましくは、カスタム蓋は、以下のポート：浸漬管を介した溶媒充填部、浸漬管を介したマニホールドへの出口、再循環ライン（３０Ｌ槽からの供給部としても作用する）、浸漬管を介した試料ポート、ベント、および予備の３インチバタフライ弁を含む。乾燥装置３０２０はまた、貧溶媒タンク３０２２と、蠕動プライミングポンプ３０２３と、湿式ミル３０２４と、蠕動移送ポンプ３０２５（排出デバイスの一例である）と、真空ポンプ３０２７と、留出物受け入れタンク３０２８と、凝縮器３０２９とを含む。湿式ミル３０２４ならびにそれに関連する様々な入口ライン、出口ライン、弁、およびポートはまた図１１Ａおよび図１１Ｂに示されており、これらは上記でさらに説明されている。
【0081】
図１８は、１～５μｍの範囲のナノ結晶沈殿、非晶質沈殿、または微粉化結晶材料の沈殿のための、３０Ｌ混合槽３０１８、１００Ｌガラス混合槽３０２１、および湿式ミル３０２４の間の関与するステップおよびプロセスフローを示す高レベル流れ図を示す。図１８に示すように、プロセスは、同様の方式ですべての原材料および溶媒を３０Ｌ混合槽３０１８に充填することによってステップ１８０５で開始する。次いで、ステップ１８１０において、医薬品有効成分および他の賦形剤を溶解させることができる。次に、ステップ１８１５において、貧溶媒タンク３０２２内の貧溶媒を１００Ｌガラス混合槽３０２１に充填する。次に、１００Ｌ出口ライン３０３４および再循環ライン３０３５の弁を開く（ステップ１８２０）。蠕動プライミングポンプ３０２３を使用して、湿式ミル３０２４を１００Ｌ出口ラインを通してプライミングする（ステップ１８２５）。次に、ステップ１８３０において、湿式ミル３０２４をオンにし、１００Ｌガラス混合槽３０２１内の貧溶媒を再循環させる。ステップ１８３５において、湿式ミル３０２４への３０Ｌ槽入口ライン３０３２のための弁が開かれ、これにより３０Ｌ混合槽３０１８の内容物が湿式ミル３０２４に圧力移送される。このラインがプライミングされると、湿式ミル３０２４は、３０Ｌガラス混合槽３０１８の内容物を１００Ｌガラス混合槽３０２１に吸い上げる（ステップ１８４０）。次のステップ、ステップ１８４５は、所望に応じて１００Ｌガラス混合槽３０２１内の非晶質懸濁液を再循環させる。最後に、ステップ１８５０において、１００Ｌ混合槽３０２１の内容物は、蠕動移送ポンプ３０２５を使用して薄膜蒸発器３０２６に送られ、１００Ｌ出口３０３４からＴＦＥ入口３０３６までの流量を制御する。
【0082】
図１９および図２０は、混合装置３０１０によって予め発生された液体混合物またはスラリーの固体構成要素から液体構成要素を分離するための、本発明の小型封じ込めシステム３０００の一実施形態における乾燥装置３０２０の薄膜蒸発器３０２６を動作させて医薬品を乾燥させるための例示的な始動手順を共に示す高レベル流れ図を含む。図１９および図２０に示すステップは、乾燥装置３０２０の薄膜蒸発器３０２６の収集リザーバから排出装置３０３０の排出シュート３０４２への医薬品の効率的な移送を確実にするために、排出装置３０３０の排出シュート３０４２の入口弁を開く前にオペレータによって行われるべきである。
【0083】
これらのステップは、以下を含む：
（ステップ１９０５）両方のＨｕｂｅｒユニットをオンにする（処理の前に最低１時間バレル浴をオンにする）、
（ステップ１９１０）ＴＦＥについてのバレル温度を設定する、
（ステップ１９１５）凝縮器／留出物受け器温度を設定する、
（ステップ１９２０）シールポットへの窒素流をオンにする（３５ｐｓｉ）、
（ステップ１９２５）シールポットおよび湿式ミルシールポットに対するグリコール／水浴をオンにする（１０℃）、
（ステップ１９３０）真空ポンプをオンにし、真空油が暖まるように処理されるまで最大１時間ＴＦＥに対する弁を閉じた状態で真空ポンプを作動させる、
（ステップ１９３５）真空をシステムに開放し、圧力を平衡化させる（約１０分）、
（ステップ１９４０）処理の準備ができたときにロータの速度を所望の速度にゆっくりと増加させる前に、機械的シールを暖めることができるようにＴＦＥにおけるロータ速度制御を最も遅いＲＰＭ設定に変える、
（ステップ１９４５）１００Ｌ槽からの供給を開始する、および
（ステップ１９５０）排出装置を動作させ、小型封じ込めシステムから乾燥医薬品を隔離および除去することに進む。排出装置を動作させるための手順は、図３８の流れ図を参照して以下により詳細に説明される。
（ステップ１９０５）両方のＨｕｂｅｒユニットをオンにする（処理の前に最低１時間バレル浴をオンにする）、
（ステップ１９１０）ＴＦＥについてのバレル温度を設定する、
（ステップ１９１５）凝縮器／留出物受け器温度を設定する、
（ステップ１９２０）シールポットへの窒素流をオンにする（３５ｐｓｉ）、
（ステップ１９２５）シールポットおよび湿式ミルシールポットに対するグリコール／水浴をオンにする（１０℃）、
（ステップ１９３０）真空ポンプをオンにし、真空油が暖まるように処理されるまで最大１時間ＴＦＥに対する弁を閉じた状態で真空ポンプを作動させる、
（ステップ１９３５）真空をシステムに開放し、圧力を平衡化させる（約１０分）、
（ステップ１９４０）処理の準備ができたときにロータの速度を所望の速度にゆっくりと増加させる前に、機械的シールを暖めることができるようにＴＦＥにおけるロータ速度制御を最も遅いＲＰＭ設定に変える、
（ステップ１９４５）１００Ｌ槽からの供給を開始する、および
（ステップ１９５０）排出装置を動作させ、小型封じ込めシステムから乾燥医薬品を隔離および除去することに進む。排出装置を動作させるための手順は、図３８の流れ図を参照して以下により詳細に説明される。
【0084】
排出装置
小型封じ込めシステム３０００の排出装置３０３０は、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に医薬品乾燥デバイス（すなわち、乾燥機）の製品リザーバから医薬品を収集することを可能にする。一実施形態では、排出装置は、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。排出シュートは、乾燥機に流体接続され、より具体的には、乾燥機内の製品リザーバに流体接続される。乾燥機は、液体混合物またはスラリーの湿潤構成要素から前記液体混合物またはスラリーの乾燥構成要素を分離するために一般的に使用される様々な異なるデバイスのいずれか１つを備えることができ、限定はしないが、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。排出シュートは、排出シュート内に実質的に中空の内部チャンバ（または空隙）を画定するハウジング（すなわち、１つまたは複数の外壁によって形成された外側シェルまたはジャケット）を有する。ハウジングは、ある程度の量の過剰な液体および／または水分が蒸発した後、あるいは乾燥機に入れられた液体混合物またはスラリーから分離された後、乾燥機内の製品リザーバから排出された乾燥または部分乾燥粉末を受け入れて保持するように構成される。液体または水分のすべてが、乾燥機に入れられた液体混合物またはスラリー中の固体粒子から蒸発または分離されていることは重要ではない。
小型封じ込めシステム３０００の排出装置３０３０は、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に医薬品乾燥デバイス（すなわち、乾燥機）の製品リザーバから医薬品を収集することを可能にする。一実施形態では、排出装置は、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。排出シュートは、乾燥機に流体接続され、より具体的には、乾燥機内の製品リザーバに流体接続される。乾燥機は、液体混合物またはスラリーの湿潤構成要素から前記液体混合物またはスラリーの乾燥構成要素を分離するために一般的に使用される様々な異なるデバイスのいずれか１つを備えることができ、限定はしないが、薄膜蒸発器、撹拌薄膜蒸発器、拭き取り式膜蒸発器、回転乾燥機、噴霧乾燥機、円錐乾燥機、圧力フィルタ、流体床、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む。排出シュートは、排出シュート内に実質的に中空の内部チャンバ（または空隙）を画定するハウジング（すなわち、１つまたは複数の外壁によって形成された外側シェルまたはジャケット）を有する。ハウジングは、ある程度の量の過剰な液体および／または水分が蒸発した後、あるいは乾燥機に入れられた液体混合物またはスラリーから分離された後、乾燥機内の製品リザーバから排出された乾燥または部分乾燥粉末を受け入れて保持するように構成される。液体または水分のすべてが、乾燥機に入れられた液体混合物またはスラリー中の固体粒子から蒸発または分離されていることは重要ではない。
【0085】
これに関連して、「製品リザーバ」という用語は、過剰な液体および／または水分が乾燥機の動作によって液体混合物またはスラリーから除去された後に固体または他の濃縮物が収集されて排出のために保持される、乾燥機内の任意の領域、空間、タンク、チューブ、または区画を意味する。例えば、場合によっては、製品リザーバは、薄膜蒸発器内の蒸発器タンク、蒸発器タンクに接続された排出ノズル、またはその両方を備えることができるが、これは、これらが、液体混合物またはスラリーが過剰な液体または水分を除去するために乾燥された後に乾燥粉末または濃縮物が収集または蓄積される薄膜蒸発器内の場所であるためである。乾燥機の製品リザーバに収集された医薬品は、医薬品有効成分、薬物製品中間体、または薬物製品を備えてもよい。医薬品は、限定はしないが、医薬品有効成分を含有する液体混合物またはスラリーを乾燥または部分乾燥することによって生産された医薬品有効成分、そのような医薬品有効成分を含有する医薬品組成物、乾燥粉末、部分乾燥粉末、固体、固体－固体混合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含む様々な異なる形態で存在し得る。医薬品はまた、懸濁液、粘性液体、スラリー、固体－液体混合物、またはそれらの２つ以上の組み合わせとして存在してもよい。
【0086】
排出シュートは、乾燥医薬品およびガスが内部チャンバに出入りすることを可能にするように構成されたいくつかの入口および出口を有する。これらの入口および出口は、典型的には、（１）排出シュートの内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する製品入口と、（２）排出シュートの内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口と、（３）排出シュートの内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口と、（４）排出シュートの内部チャンバを排出シュートの製品出口に取り外し可能に接続され得る一次収集容器に流体接続し、乾燥医薬品固体をパッケージに「捕捉」および／またはバンドルする製品出口とを含む。
【0087】
適切には、排出シュート上の入口および出口は、それらの入口および出口に接続された前述の弁の動作によって開閉され得る。例えば、真空供給制御弁は、排出シュートの真空供給入口に接続され、真空供給入口が排出シュートの内部チャンバに流体接続されている場所とは反対側の真空供給入口に接続された真空源の動作によって、真空供給入口を通して排出シュートの内部チャンバからのガスの吸引を開始するために排出シュート上の真空供給入口を開くように（手動および／または自動手段によって）動作することができる。他の入口および出口のすべてが他の弁によって閉鎖されているときに内部チャンバは実質的に気密であるため、真空供給源によって真空供給入口を介して内部チャンバからガスを除去すると、内部チャンバ内の空気圧が低下し、内部チャンバ内に真空条件（負の空気圧）が生じる。好ましくは、内部チャンバ内の圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空条件の圧力レベル以下になるまで低減されるように、十分な量のガスが内部チャンバから除去される。所望の真空条件が内部チャンバ内で達成されると、真空供給制御弁を（手動または自動手段によって）動作させて真空供給入口を閉じることができる。
【0088】
排出シュートの内部チャンバ内の圧力レベルが乾燥機の製品リザーバに存在する真空条件以下である場合、真空供給制御弁は閉じられて真空供給入口を遮断し、製品入口弁は開かれて乾燥機の製品リザーバを排出シュートの内部チャンバに流体接続する製品入口を開く。製品入口を開くことにより、乾燥プロセス中に乾燥機の製品リザーバ内に収集された乾燥粉末の一部またはすべてが、製品リザーバから製品入口を通って排出シュートの内部チャンバに（典型的には重力により）流入することが可能になる。有利には、製品入口を開くことができ、製品リザーバ内に存在する真空条件（負の空気圧レベル）を破壊することなく、医薬品を乾燥機の製品リザーバから排出シュートに移動させることができる。これは、乾燥機の製品リザーバを排出シュートに接続する製品入口が開いている間、乾燥機の動作を中断する必要がないことを意味する。
【0089】
十分な、最大の、または指定された量の医薬品が製品リザーバから排出シュートの内部チャンバに流入すると、排出シュート上の製品入口に接続された製品入口弁が動作して（または自動的に作動して）排出シュートの製品入口を閉じ、それによって製品リザーバから排出シュートの内部チャンバへの医薬品の流入を停止する。
【0090】
乾燥医薬品の少なくとも一部が排出シュートの内部チャンバに流入したとき、ガス入口に接続されたガス制御弁が動作して排出シュート上のガス入口を開き、それによって、例えば、窒素などのガスがガス源の動作によってガス入口を通って排出シュートの内部チャンバに流入することを可能にする。内部チャンバへのガスの流れは、内部チャンバ内の圧力レベルが周囲圧力レベルに戻るように内部チャンバを再加圧する。周囲圧力レベルは、重力を使用して、内部チャンバ内の医薬品が製品出口を通って内部チャンバの底端から排出シュートの底部に接続された一次収集容器に流入するように誘起することを容易にする。内部チャンバから一次収集容器への医薬品の重力誘起流を開始するために、排出シュートの製品出口に接続された収集制御弁が開かれて製品出口を閉塞解除する。収集制御弁は、排出シュートの内部チャンバの内側の所望の量の医薬品が製品出口を通過して一次収集容器に入るまで開いたままである。
【0091】
前述の制御弁は、限定はしないが、いくつか例を挙げると、ソレノイド弁、バタフライ弁、ボール弁、またはフルポートボール弁を含む、様々な異なるタイプの従来の弁のいずれか１つを備えてもよい。
【0092】
特定の実施形態では、排出シュートは、排出シュートから流出する乾燥粉末の一部を第２の（または補助）収集容器に迂回させる選択肢をオペレータに与えるように構成された分流器アセンブリをさらに備える。場合によっては、乾燥粉末医薬品の一部を、一次収集容器に流入させる代わりに第２の収集容器に迂回させる理由は、オペレータが観察、検査、センサ測定、または何らかの他の手段によって、必要なまたは所望の構造、乾燥状態、粒子サイズなどの必要なまたは所望の特性を欠いていると決定した乾燥粉末製品を一次収集容器から物理的に分離するためであり、したがって廃棄物として廃棄されるべきである。他の場合には、一次収集容器が満杯であり、したがって取り外して交換する必要があるとき、乾燥医薬品の一部を第２の（または補助）収集容器に迂回させることが必要または望ましい場合がある。
【0093】
したがって、いくつかの実施形態における分流器アセンブリは、共通チャネルと、一次出口チャネルと、補助出口チャネルと、分流器と、分流器コントローラとを備える。共通チャネルを一次収集容器に流体接続する一次出口チャネルは、共通チャネルから一次出口チャネルに流入する任意の医薬品が一次収集容器にのみ流入するように構成される。共通チャネルを補助収集容器に流体接続する補助出口チャネルは、補助出口チャネルに流入する任意の医薬品が補助収集容器にのみ流入するように構成される。分流器アセンブリの共通チャネル、一次出口チャネル、および補助出口チャネルは、排出シュートの内部チャンバの下部を構成する。換言すれば、排出シュートの内部チャンバの下部は、共通チャネルを画定し、次いで共通チャネルは、分流器アセンブリの一次出口チャネルおよび補助出口チャネルを画定するために２つのチャネルに「分割」する。共通チャネル、一次出口チャネル、および補助出口チャネルの間のネクサスに位置する分流器は、分流器の向きに応じて、共通チャネルから出て行く医薬品を一次出口チャネルにのみ流入させるように、または補助出口チャネルにのみ流入させるように、または一次出口チャネルと補助出口チャネルの両方に流入させるように導く一種のゲートとして機能するように構成される。分流器はまた、以下でより詳細に説明するように、ソレノイド弁を備えてもよい。
【0094】
共通チャネル、一次出口チャネル、および補助出口チャネルの間のネクサスで分流器に機械的に（または電気機械的に）接続された分流器コントローラは、分流器の向きを制御するように動作可能である。排出装置の特定の実施形態は、特許請求される発明の範囲から逸脱することなく、乾燥医薬品を３つ以上の収集容器に迂回させるように構成された３つ以上の出口チャネルを有する分流器アセンブリを備えることができることが理解されよう。
【0095】
いくつかの実施形態では、排出装置は、排出シュートに取り付けられた可撓性アイソレータをさらに備え、これは、排出シュート上の製品出口と一次収集容器との間の流体接続を囲んで取り囲み、それによって周囲環境から製品出口と一次収集容器との間の流体接続を実質的に隔離するように構成される。装置が一次収集容器と補助収集容器の両方を含む場合、分流器アセンブリに取り付けられた可撓性アイソレータは、（ｉ）分流器アセンブリの一次出口チャネルと一次収集容器との間の流体接続と、（ｉｉ）分流器アセンブリの補助出口チャネルと補助収集容器との間の流体接続の両方を取り囲み、囲み、かつ保護するように構成されてもよい。
【0096】
任意選択で、排出装置の実施形態はまた、可撓性アイソレータを分流器アセンブリに取り付けるための結合システムを含むことができる。例示的な結合システムは、例えば、分流器アセンブリ上の装着プレートと、装着プレートの周縁部の周りの溝と、可撓性アイソレータの壁における開口部であって、開口部は、装着プレートの周縁部に実質的に一致するサイズおよび形状を有する開口部と、開口部に隣接する可撓性アイソレータの壁の一部に取り付けられた弾性バンド（または「Ｏリング」）とを含んでもよい。装着プレートの周縁部の周りの溝は、弾性バンド（装着プレートの周縁部の周りに嵌合するように引き伸ばされる）と、弾性バンドが取り付けられる可撓性アイソレータにおける開口部に隣接する可撓性アイソレータの壁の一部の両方を受け入れて所定の位置に取り外し可能に保持するように構成される。クランプが装着プレートの周縁部に取り外し可能に締結されてもよく、それにより弾性バンドおよび弾性バンドが取り付けられる可撓性アイソレータの壁の一部は、クランプの内壁と装着プレートの周縁部の周りの溝との間に挟まれるようになり、したがって弾性バンド（ならびに可撓性アイソレータの上部における開口部の縁部）が溝に入れられたままであり、可撓性アイソレータの開口部が装着プレートに締結されている間に開口部を通過することによって浮遊粒子が可撓性アイソレータから逃げることができないことを確実にする。
【0097】
本発明者らは、乾燥粉末が依然として排出シュートの内部チャンバ内にある間、乾燥デバイスの製品リザーバから排出シュートに流入する医薬品の乾燥粉末形態を検査または観察する選択肢をヒトのオペレータが有することが重要、必要、または望ましい場合があり、その結果オペレータは、乾燥粉末が流動性、粒子サイズ、または乾燥状態の性質などの任意の必要な物理的特性を欠いているかどうかに関して情報に基づいた判断を下すことができることを予想している。この必要性を満たすために、排出装置の実施形態はまた、排出シュートのハウジングに接続され、排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の量または物理的状態の視覚的表示を提供するように構成された排出監視システムを含んでもよい。排出監視システムは、例えば、センサ、サイトグラス、サイトグラスアセンブリ、サイトグラス窓、ロードセルスケール、分析プローブ、またはそれらの２つ以上の組み合わせを備えてもよい。
【0098】
排出装置の別の実施態様では、製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥デバイスの製品リザーバから固体を収集するためのエアロックアセンブリが提供される。一般に、エアロックアセンブリは、排出シュートと、真空供給制御弁と、製品入口弁と、ガス制御弁と、収集制御弁とを備える。排出シュートは、実質的に気密な内部チャンバと、気密内部チャンバを実質的に囲むハウジングと、排出シュートの気密内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口と、気密内部チャンバを製品リザーバに流体接続する固体入口と、気密内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口と、気密内部チャンバを収集容器に流体接続する固体出口とを備える。
【0099】
真空供給制御弁は、排出シュートの真空供給入口に接続され、排出シュートの真空供給入口を開閉するように動作することができる。真空供給制御弁を開くことによって真空供給入口を開くことにより、真空供給入口に接続された真空源が気密内部チャンバから十分な量のガスを吸引し、気密内部チャンバ内に乾燥デバイスの製品リザーバ内の真空圧力以下の負の空気圧レベルを作り出すことが可能になる。
【0100】
製品入口弁は、排出シュートの固体入口に接続され、排出シュートの気密内部チャンバ内の負圧レベルが製品リザーバ内の真空圧力以下である間に固体入口を開閉するように動作することができる。排出シュートの気密内部チャンバ内の負圧レベルが製品リザーバ内の真空圧力以下である間に固体入口に接続された製品入口弁を開くことによって排出シュートの固体入口を開くと、製品リザーバから固体入口を通って排出シュートの気密内部チャンバに固体の少なくとも一部の重力誘起流が生じる。
【0101】
排出シュートの内部チャンバ内の圧力レベルは乾燥デバイスの製品リザーバ内の圧力レベル以下であるため、乾燥デバイスの製品リザーバの真空加圧条件を破壊することなく、製品入口弁および排出シュートの固体入口を安全に開くことができる。したがって、固体が製品リザーバから固体入口を通って排出シュートの気密内部チャンバに流入する間、乾燥デバイスを遮断する必要はなく、動作したままにすることができる。典型的には、乾燥ユニットの製品リザーバに収集された固体の一部（またはすべて）が固体入口を通って排出シュートの気密内部チャンバに流入した場合、製品入口弁は、固体入口を閉じるように再び動作し、それによって製品リザーバから気密内部チャンバへの固体の継続的な流れを防止する。
【0102】
ガス制御弁は、排出シュート上のガス入口に接続され、ガス入口を開くように動作し、ガス入口の反対側の端部に接続されたガス源が十分な量のガスを排出シュートの気密内部チャンバに押し込んで気密内部チャンバを再加圧し、気密内部チャンバ内の圧力レベルを周囲圧力レベルに上昇させることを可能にすることができる。圧力レベルは周囲であるため、気密内部チャンバ内の固体出口を安全に開き、気密内部チャンバから固体を除去する（または注ぐ）ことが可能である。この目的のために、収集制御弁は固体出口に取り付けられ、気密内部チャンバの圧力が周囲圧力レベルにある間に固体出口を開くように動作することができる。排出シュート内の固体出口を開くために収集制御弁を開くこのアクションは、排出シュートの気密内部チャンバの内側の固体の少なくとも一部の重力誘起流を気密内部チャンバから固体出口を通して収集容器に生じさせる。収集制御弁は、固体のすべて（または十分な量もしくは所望の量）が内部チャンバから収集容器に流入したときに排出シュートの固体出口を閉じるように動作されてもよい。
【0103】
エアロックアセンブリの固体出口は、排出シュートの気密内部チャンバから流出する固体の一部を第２の（補助または廃棄物）収集容器に迂回させる分流器アセンブリを備えてもよい。分流器アセンブリは、例えば、収集分岐部と、廃棄物分岐部と、分流器と、分流器制御スイッチとを備えてもよい。収集分岐部は、固体が分流器アセンブリに接続された第１の収集容器にのみ流入することを可能にするように構成される。廃棄物分岐部は、固体が分流器アセンブリに接続された廃棄物容器にのみ流入することを可能にするように構成される。分流器は、収集分岐部と廃棄物分岐部との間のネクサスに位置し、分流器の向きに応じて、これらの固体が収集分岐部にのみ流入するように、これらの固体が廃棄物分岐部にのみ流入するように、またはこれらの固体が収集分岐部と廃棄物分岐部の両方に流入するように、分流器アセンブリに入る固体の流れを導くように構成される。分流器制御スイッチは、分流器に機械的に結合され、分流器の向きを制御するように動作可能である。
【0104】
エアロックアセンブリの実施態様はまた、排出シュートに取り付けられ、排出シュート上の固体出口と収集容器との間の流体接続を取り囲み、それによって排出シュートの外側の周囲雰囲気から固体出口と収集容器との間の流体接続を実質的に取り囲んで隔離するように構成された１つまたは複数の可撓性アイソレータを含んでもよい。
【0105】
排出装置のさらに別の実施態様では、乾燥機の製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥機の製品リザーバから乾燥医薬品を収集するための自動収集システムが提供される。一般に、自動収集システムは、コンピュータシステムと、少なくとも１つの入力／出力ブロックと、排出シュートと、一次収集容器と、アイソレータとを備える。典型的には、排出シュートは、排出シュートの一端から排出シュートの反対側の端部に延びる実質的に連続した内部チャンバ（または通路）を形成するように直列に接続された複数の衛生スプールチューブを備える。好ましくは、排出シュートを備える衛生スプールチューブの少なくともいくつかは、例えば、圧力センサ、温度センサ、接触および非接触赤外線（ＩＲ）およびフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）ラマン分光測定センサ、ならびに製品高さまたはレベルセンサなど、様々な測定を行うためのセンサ機器を接続するための内蔵計装ポートを有する。
【0106】
自動収集システムの排出シュートは、（ｉ）内部チャンバと、（ｉｉ）内部チャンバを囲むハウジングと、（ｉｉｉ）排出シュートの内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する製品入口ソレノイド弁と、（ｉｖ）排出シュートの内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口ソレノイド弁と、（ｖ）排出シュートの内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口ソレノイド弁と、（ｖｉ）排出シュートの内部チャンバを一次収集容器に流体接続する製品出口ソレノイド弁とを備える。
【0107】
当技術分野で知られているように、ソレノイド弁の各々は、アーマチュアの周りに巻き付けられたソレノイドコイルと、アーマチュア内に位置するプランジャおよび付勢ばねと、弁本体と、ソレノイドコイルと電気的に連通する電気ケーブル接続部とを備える。電気ケーブルは、ソレノイド弁の電気ケーブル接続部を入力／出力ブロックに取り付け、入力／出力ブロックは、コンピュータシステムに電気的に接続される。ソレノイドコイル、アーマチュア、プランジャ、ばね、および弁本体は、入力／出力ブロックによって生成された電流が電気ケーブル接続部を介してソレノイドコイルを通過するとき、コイル、アーマチュア、プランジャ、および付勢ばねの周りに電磁界を発生するように配置され、電磁界はプランジャを押したり引いたりし、それによってプランジャをアーマチュア内に移動させて弁本体を通過するチャネルを開閉させる。これが起こると、プランジャおよび付勢ばねの初期位置に応じて、プランジャの移動は、弁本体内のチャネルを通る流体、ガス、または一定量の乾燥固体の流れを防止または可能にする。したがって、入力／出力ブロックおよびソレノイド弁は互いに協働し、コンピュータシステムによって生成および送信された制御信号を、自動収集システムを通してガスおよび乾燥医薬品粒子を移動させるために使用される様々な入口、出口、チャネル、および経路を閉塞および／または閉塞解除するのに十分な機械的力に変換する。コンピュータシステム、複数のセンサ、入力／出力ブロック、およびソレノイド弁が互いに協働し、システムの入口、出口、チャネル、および経路の開閉に対する自動かつ正確なタイミングの制御を提供するので、弁を手動で開閉することによってそのような流体、ガス、および乾燥粒子の流れを手動で制御しようと試みるヒトのオペレータを必要としない。弁のこの自動動作および制御は、弁の手動動作を必要とするシステムよりも迅速に、より確実に、かつより安全に収集システムが機能することを可能にする。
【0108】
コンピュータシステムは、マイクロプロセッサと、メモリと、メモリに記憶されたプロセス制御アプリケーションプログラムとを含み、プロセス制御アプリケーションプログラムは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、（１つまたは複数の）入力／出力ブロックに電流を生成させてソレノイド弁に選択的に送信させる制御信号を生成させて（１つまたは複数の）入力／出力ブロックに周期的に送信させるプログラミング命令を備える。電流は、例えば、排出シュートの衛生スプールチューブ内の内蔵計装ポートに接続されたセンサ機器によって入力／出力ブロックおよびコンピュータシステムに供給される圧力、温度、高さ、およびレベル測定値に応じて、ソレノイド弁を適切な時間に開閉させる。
【0109】
自動収集システムは、ソレノイド弁を動作させ、時間的に調整された方式で排出シュートを周期的に減圧および再減圧するように排出シュートからガスを流入および除去し、その結果、乾燥医薬品が乾燥機の製品リザーバから、乾燥機の製品リザーバ内の真空加圧条件を破壊することなく、排出シュート内を通って一次収集容器に流入することができ、これにより乾燥医薬品を除去するために乾燥機の動作を中断する必要がなくなり、生産ライン上で乾燥医薬品の連続的な製造、処理、および包装を可能にする。
【0110】
場合によっては、自動収集システムは、補助収集容器と、分流器アセンブリであって、共通チャネル、一次出口チャネル、補助出口チャネル、ならびに分流器アセンブリの共通チャネル、一次出口チャネル、および補助出口チャネルの間のネクサスにまたはその近くに位置する１つまたは複数の分流器ソレノイド弁を有する分流器アセンブリとをさらに含むことができる。分流器アセンブリに接続された１つまたは複数のソレノイド弁は、コンピュータシステムによって発生された制御信号の制御下で動作する入力／出力ブロックによって（１つまたは複数の）分流器ソレノイド弁に供給される電流に応答して、乾燥医薬品の流れを適切な出口チャネルを通して一次収集容器に、補助収集容器に、または一次収集容器と補助収集容器の両方に導くように構成されてもよい。適切には、乾燥医薬品の流れを一次出口チャネルに、補助出口チャネルに、または両方の出口チャネルに導くために分流器ソレノイド弁に供給される電流は、排出シュートに位置するセンサによって収集されたセンサ読み取り値に応答して作動および停止することができ、センサは、排出シュートに入る乾燥医薬品が乾燥医薬品についての指定された要件を満たす（または満たさない）かどうかを決定するように構成される。例えば、排出シュートに入る乾燥医薬品が、指定されたレベルの乾燥状態まで乾燥されていない（すなわち、まだ「濡れすぎている」）ために「ＯＦＦ－ＳＰＥＣ」であることをセンサが検出する場合、コンピュータシステム上で実行されるプログラムは、分流器ソレノイド弁を開閉するのに必要な電流を提供または除去し、「濡れすぎている」乾燥医薬品を、補助収集容器に接続された補助出口チャネルにのみ流入するように導く（または再度導く）ことによって、センサ測定値に応答するように構成することができる。
【0111】
以下および図を参照してより詳細に説明するように、システムの他の構成要素の中および中を通るガスおよび固体の条件を監視し、かつその流れを制御するために、追加のセンサおよび追加のソレノイド弁を自動収集システムの様々な他の構成要素に取り付けることができる。例えば、アイソレータが窒素または何らかの他のガスで充填されている場合、圧力センサ、窒素源、窒素供給ソレノイド弁、および排気ソレノイド弁をアイソレータに取り付け、コンピュータシステムによって生成された制御信号および入力／出力ブロックによってソレノイド弁に送達される電流の制御下で一緒に動作させることができ、圧力センサ、窒素源、窒素供給ソレノイド弁、および排気ソレノイド弁は、アイソレータ内の一定の、指定された、または所望の圧力レベルを維持するためにコンピュータシステムによって自動的に動作させることができる。
【0112】
いくつかの実施形態では、必ずしもすべての実施形態ではないが、プロセス制御アプリケーションプログラムは、コンピュータシステムの一次および／または二次メモリに記憶された複数の別々のまたは統合されたプログラミングモジュール（サブルーチンおよび／または機能）を備えることができ、各プログラミングモジュールは、マイクロプロセッサに、（１つまたは複数の）入力／出力ブロックに電流をソレノイド弁におけるソレノイドコイルに送達させる制御信号を生成させて（１つまたは複数の）入力／出力ブロックに送信させるようにマイクロプロセッサによって実行可能なプログラム命令を含み、これによりソレノイド弁を開閉させる。プログラミングモジュールのこの集合体は、例えば、真空供給制御モジュールを含むことができ、真空供給制御モジュールは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、制御信号を生成させて入力／出力ボードに送らせ、制御信号は、真空供給入口弁用の真空供給入口ソレノイドアクチュエータに、排出シュートの内部チャンバに取り付けられた圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを示すまで、真空源が真空供給入口弁を介して内部チャンバからガスを除去することを可能にするように排出シュートの真空供給入口弁を自動的に開かせる。
【0113】
プログラムモジュールの集合体は、メモリに記憶され、排出監視システムおよび製品入口弁に通信可能に結合された製品入口モジュールをさらに含むことができる。製品入口モジュールは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、（ｉ）排出シュート上の圧力センサが排出シュートの内部チャンバ内の圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを示す場合、排出シュート上の製品入口ソレノイド弁を自動的に開き、製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部が製品入口ソレノイド弁を通って排出シュートの内部チャンバに流入することを可能にし、（ｉｉ）排出監視システムが指定された量の医薬品が排出シュート内にあることを検出する場合、排出シュート上の製品入口ソレノイド弁を自動的に閉じるように、入力／出力ボードに電気信号を製品入口ソレノイド弁に送信させる制御信号を生成して入力／出力ボードに送らせるプログラム命令を有する。
【0114】
プログラムモジュールの集合体は、メモリに記憶され、排出監視システムおよびガス入口ソレノイド弁に通信可能に結合されたガス制御モジュールをさらに含むことができる。製品入口モジュールは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、製品入口ソレノイド弁を閉じる製品入口モジュールに応答して、入力／出力ボードにガス入口ソレノイド弁を作動させて開くようにさせる制御信号を生成させて入力／出力ボードに送らせ、それによって圧力センサが排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、ガス源がガス入口ソレノイド弁を介してガスを排出シュートの内部チャンバに流入させることを可能にするプログラム命令を含む。
【0115】
そして最後に、メモリに記憶されたプログラムモジュールの集合体は、排出監視システムおよび製品出口弁に通信可能に結合された集合制御モジュールを含むことができる。製品入口モジュールは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、排出シュートに接続された排出監視システムが指定された量の医薬品が排出シュートの内部チャンバに位置することを示し、かつ圧力センサが排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが周囲圧力レベルにあることを示すとき、入力／出力ボードに製品出口ソレノイド弁におけるソレノイドコイルを作動させて製品出口ソレノイド弁を開くようにさせる制御信号を生成させて入力／出力ボードに送らせ、それによって排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の少なくとも一部を内部チャンバから製品出口ソレノイド弁を通して一次収集容器に流入させるプログラム命令を有する。
【0116】
自動収集システムが分流器アセンブリを含む場合、コンピュータシステムのメモリに記憶されたプログラムモジュールの集合体は、排出監視システムおよび（１つまたは複数の）分流器ソレノイド弁に通信可能に結合された分流器アセンブリ制御モジュールをさらに含む。分流器制御モジュールは、マイクロプロセッサによって実行されると、マイクロプロセッサに、排出監視システムが所定の量の医薬品が排出シュートの内部チャンバから製品出口ソレノイド弁を通って一次収集容器に流入したことを検出する場合、分流器ソレノイド弁を開閉させる制御信号を生成させて入力／出力ボードに送らせるプログラム命令を有する。
【0117】
さらに別の実施態様では、排出装置の特定の実施形態は、乾燥機の製品リザーバが連続真空圧力下にある間に乾燥機の製品リザーバから医薬品を収集するために排出シュートを使用する方法を提供する。他の実施形態におけるように、排出シュートは、（ｉ）内部チャンバと、（ｉｉ）内部チャンバを囲むハウジングと、（ｉｉｉ）排出シュートの内部チャンバを乾燥機の製品リザーバに流体接続する製品入口弁と、（ｉｖ）排出シュートの内部チャンバを真空源に流体接続する真空供給入口弁と、（ｖ）排出シュートの内部チャンバをガス源に流体接続するガス入口弁と、（ｖｉ）排出シュートの内部チャンバを一次収集容器に流体接続する製品出口弁とを備える。
【0118】
方法は、
ａ）圧力計を用いて、排出シュートの内部チャンバ内の圧力レベルを検出するステップと、
ｂ）排出シュートの真空供給入口弁を開くステップと、
ｃ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを検出するまで、真空供給入口弁を介して内部チャンバからガスを除去するように真空源を作動させるステップと、
ｄ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを示す間に排出シュート上の製品入口弁を開くステップと、
ｅ）製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部を製品入口を通して排出シュートの内部チャンバに流入させるステップと、
ｆ）排出シュート上の製品入口弁を閉じるステップと、
ｇ）排出シュートのガス入口弁を開くステップと、
ｈ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、ガス入口弁を介してガスを排出シュートの内部チャンバに押し込むようにガス源を作動させるステップと、
ｉ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルにあることを示す間に製品出口弁を開くステップと、
ｊ）排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の少なくとも一部を内部チャンバから製品出口弁を通して一次収集容器に流入させるステップと
を含む。
ａ）圧力計を用いて、排出シュートの内部チャンバ内の圧力レベルを検出するステップと、
ｂ）排出シュートの真空供給入口弁を開くステップと、
ｃ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを検出するまで、真空供給入口弁を介して内部チャンバからガスを除去するように真空源を作動させるステップと、
ｄ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の測定圧力レベルが乾燥機の製品リザーバ内に存在する真空圧力以下であることを示す間に排出シュート上の製品入口弁を開くステップと、
ｅ）製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部を製品入口を通して排出シュートの内部チャンバに流入させるステップと、
ｆ）排出シュート上の製品入口弁を閉じるステップと、
ｇ）排出シュートのガス入口弁を開くステップと、
ｈ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルに達したことを示すまで、ガス入口弁を介してガスを排出シュートの内部チャンバに押し込むようにガス源を作動させるステップと、
ｉ）圧力計が排出シュートの内部チャンバ内の圧力が周囲圧力レベルにあることを示す間に製品出口弁を開くステップと、
ｊ）排出シュートの内部チャンバ内に位置する医薬品の少なくとも一部を内部チャンバから製品出口弁を通して一次収集容器に流入させるステップと
を含む。
【0119】
特定の実施形態では、方法は、排出シュート（または排出シュート上の製品入口）を乾燥機の製品リザーバに取り付けるステップ、および／または可撓性アイソレータを排出シュートに取り付けて排出シュート上の製品出口弁と一次収集容器との間の流体接続を取り囲み、周囲環境から製品出口弁と一次収集容器との間の流体接続を実質的に隔離するステップをさらに含んでもよい。
【0120】
方法はまた、（ａ）前述の分流器アセンブリを排出シュートおよび一次収集容器に取り付けるステップと、（ｂ）分流器の向きを変更するように分流器制御部を動作させ、それによって排出シュートの内部チャンバから分流器アセンブリに流入する医薬品が分流器アセンブリの一次出口チャネル、分流器アセンブリの補助出口チャネル、またはその両方に入るかどうかを制御するステップとを含んでもよい。
【0121】
ここで図に戻ると、図２１は、本発明の一実施形態による連続薬物製造生産ライン用の排出装置１０の一例の正面斜視図を示す。図２２は、図２１に示す例示的な排出装置１０の正面斜視図を示す。図２１および図２２に示すように、例示的な排出装置１０は、排出シュート１２と、真空供給制御弁１４と、ガス制御弁１６と、製品入口弁１８と、収集制御弁２０と、可撓性アイソレータ２２とを備える。排出シュート１２は、一端に製品入口２４（この場合、製品入口２４は排出シュート１２の上端にある）と、真空供給入口２６と、ガス入口２８と、製品出口３０（製品出口３０（図２９に最もよく示されている）は排出シュート１２の底端にある）とを有する。排出シュートはまた、内部チャンバ３４（図３２に最もよく示されている）を実質的に囲むハウジング３２（別名、外側シェルまたはジャケット）を有し、それにより排出シュート１２の内部チャンバ３４は、入口および出口のすべてが前述の弁のすべての動作によって閉じられたときに実質的に気密である。
【0122】
排出シュート１２は、典型的には、排出シュート１２の製品入口２４を乾燥デバイス３６内の製品リザーバ（図示せず）に取り付けて排出シュート１２の内部チャンバ３４と製品リザーバとの間に流体接続を提供することによって、医薬品乾燥機３６（薄膜蒸発器など）に接続される。真空供給入口２６は、排出シュート１２の内部チャンバ３４を、内部チャンバ３４からガスを排出するように動作可能な真空ポンプなどの真空源３８に流体接続し、それによって空気圧レベルを低下させる。ガス入口２８は、排出シュート１２の内部チャンバ３４を、窒素タンク、または何らかの他のガスを含有するタンクなどのガス源（図示せず）に流体接続する。典型的には、必ずしもそうとは限らないが、使用されるガスは、処理される材料に応じて不活性ガスである。製品出口３０（図３２に最もよく示されている）は、排出シュート１２の内部チャンバ３４と一次収集容器（図２１および図２２には図示せず）との間に流体接続を提供するように適合される。
【0123】
いくつかの実施形態では、図２１に示すように、真空供給入口２６および排出シュート１２のガス入口２８は、内部チャンバ３４を真空源（図には図示せず）に接続する真空供給入口２６が、真空供給入口２６およびガス入口２８がハウジング３２に達する前に内部チャンバ３４をガス源と接続するガス入口２８と合流する状況に対応するために、排出シュート１２のハウジング３２内に単一の入口（またはポート）を備えることができる。したがって、真空供給およびガスは、一連の配管を通って移動することができ、ハウジング３２における同じ開口部を通って内部チャンバ３４に出入りすることができる。以下でより詳細に説明するように、ガスで内部チャンバ３４を加圧すると同時に真空で内部チャンバ３４を減圧する必要はないので、内部チャンバ３４内の同じ入口を通して真空およびガスを内部チャンバ３４に導入することは便利かつ効率的であり得る。
【0124】
真空供給制御弁１４は、排出シュート１２上の真空供給入口２６を開閉し、真空源（図には図示せず）の動作による真空供給入口２６を通した排出シュート１２の内部チャンバ３４からのガスの吸引を引き起こす、または防止するように動作することができる。製品入口制御弁１８は、排出シュート１２上の製品入口２４を開閉し、製品入口２４を通した排出シュート１２の内部チャンバ３４への乾燥機３６の製品リザーバ内の医薬品の少なくとも一部の流入を引き起こす、または防止するように動作可能である。ガス制御弁１６は、排出シュート１２上のガス入口２８を開閉し、ガス源（図示せず）の動作によるガス入口２８を通した排出シュート１２の内部チャンバ３４へのガスの流入を引き起こす、または防止するように動作することができる。収集制御弁２０（図２９に最もよく示されている）は、排出シュート１２の内部チャンバ３４上の製品出口３０を開閉し、製品出口３０を通した一次収集容器（図示せず）への排出シュート１２の内部チャンバ３４の内側の医薬品の少なくとも一部の流入を引き起こす、または防止するように動作可能である。
【0125】
図に示す実施形態では、排出シュート１２は、医薬品（図示せず）が排出シュート１２の内部チャンバ３４を通過するときに医薬品を監視するためにヒトのオペレータが見ることができるサイトグラス窓４６を含むサイトグラスアセンブリ４４を備える、排出監視システム４３をさらに含む。
【0126】
例示的な排出シュート１２はまた、排出シュート１２のサイトグラスアセンブリ４４と製品出口３０との間に位置する分流器アセンブリ４８（図２２、図２７、および図３２に最もよく示されている）を有する。分流器アセンブリ４８は、共通チャネル５０と、一次出口チャネル５２と、補助出口チャネル５４と、分流器５６（図３２に最もよく示されている）と、分流器コントローラ５８とを備える。分流器アセンブリ４８の一次出口チャネル５２は、共通チャネル５０と一次収集容器４２との間に流体接続を提供するように適合され、共通チャネル５０から一次出口チャネル５２に流入する医薬品が排出シュート１２の製品出口３０に取り付けられた一次収集容器４２にのみ流入するように構成される。分流器アセンブリ４８の補助出口チャネル５４は、共通チャネル５０と補助収集容器６０（図３２参照）との間に流体接続を提供するように適合され、共通チャネル５０から補助出口チャネル５４に流入する医薬品が補助収集容器６０にのみ流入するように構成される。
【0127】
分流器５６（図３２に最もよく示されている）は、共通チャネル５０、一次出口チャネル５２、および補助出口チャネル５４のネクサスに位置し、分流器は、分流器５６の向きに応じて、共通チャネル５０を通過する医薬品を一次出口チャネル５２に、または補助出口チャネル５４に、または一次出口チャネル５２と補助出口チャネル５４の両方に迂回させるように構成される。分流器コントローラ５８は、分流器５６に機械的に接続され、分流器アセンブリ４８内の分流器５６の向きを制御するように動作可能である。
【0128】
【0129】
【0130】
図２５は、図２１に示す例示的な排出装置１０の真空供給入口２６、真空供給制御弁１４、ガス入口２８、およびガス制御弁１６のより詳細な斜視図を示し、真空供給制御弁１４は開いており、ガス制御弁１６は閉じている。
【0131】
図２６は、図２１に示す例示的な排出装置１０の真空供給入口２６、真空供給制御弁１４、ガス入口２８、およびガス制御弁１６のより詳細な斜視図を示し、真空供給制御弁１４は閉じており、ガス制御弁１６は開いている。
【0132】
図２７は、図２１に示す例示的な医薬品排出装置１０における分流器アセンブリ４８、および可撓性アイソレータ２２を分流器アセンブリ４８に取り付けるための例示的な結合システムの斜視左側面図を示し、結合システムは、単一の装着プレート６２と、単一の装着プレート６２の周縁の周りの溝６４と、溝６４内に可撓性アイソレータ２２の開口部を保持するように配置された弾性バンド６６とを備える。
【0133】
図２８は、図２７に示す分流器アセンブリ４８および例示的な結合システムの斜視正面図、ならびに結合システムの装着プレート６２の周縁に締結された装着プレートクランプ６８の拡大図を示す。装着プレートクランプ６８は、弾性バンド６６と可撓性アイソレータ２２のＯリングの両方が装着プレート６２の溝６４にしっかりと締結されたままであることを確実にする。
【0134】
図２９は、本発明の排出装置１０の例示的な実施形態に従って配置された、分流器アセンブリ４８の一次出口チャネル５２および補助出口チャネル５４、排出シュート１２の製品出口３０、および収集制御弁２０、ならびに可撓性アイソレータ２２の左側の斜視左側面図を示す。
【0135】
図３０は、可撓性アイソレータ２２の内側から医薬品で充填された一次収集容器４２および／または補助収集容器６０を取り外すことを容易にする、可撓性アイソレータに取り付けられた排出ポート７０を示す。
【0136】
図３１は、本発明の一実施形態による排出装置１０の主要な構成要素のいくつかの斜視図を例として示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３２は、図３１に示す例示的な排出装置１０の断面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。
【0137】
図３３Ａは、図３１に示す例示的な排出装置１０の左側面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３３Ｂは、図３３Ａに示す例示的な排出装置１０の切断線Ｅ－Ｅに沿った断面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３４Ａは、図３１に示す例示的な排出装置１０の右側面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３４Ｂは、図３４Ａに示す例示的な排出装置の切断線Ｆ－Ｆに沿った断面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３４Ｃは、図３４Ｂに示す例示的な排出装置の切断線Ｇに沿った断面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。
【0138】
図３５は、図３１に示す例示的な排出装置１０のための可撓性アイソレータ２２の等角図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３５に示すように、可撓性アイソレータ２２の上部は、装着プレート６２と係合するように構成された開口部２３を有する。好ましい実施形態では、開口部２３は、システムの使用中に可撓性アイソレータ２２の開口部２３が装着プレート６２にしっかりと取り付けられたままであることを確実にするのを助けるように、内蔵伸縮性Ｏリング２１を有する。典型的には、内蔵Ｏリング２１は、装着プレート６２の周縁の周りに気密シールを形成するのを助けるために、装着プレート６２の機械加工された溝６４内に引き伸ばされて載置される。漏れに対する追加の保護のために、ステンレス鋼クランプを内蔵Ｏリング２１の上部に設置することができる。
【0139】
代替の実施形態では、図３６に示すように、可撓性アイソレータ結合システム７２は、機械加工された溝を有する単一の装着プレートの代わりに、２つの別々の装着プレートを備えてもよい。この実施形態では、上側装着プレート７６ａおよび下側装着プレート７６ｂが設けられ、上側装着プレート７６ａは可撓性アイソレータ２２の外側に位置し、下側装着プレート７６ｂは可撓性アイソレータ２２の内側に位置し、２つの装着プレート７６ａおよび７６ｂは、可撓性アイソレータ２２の開口部２３をしっかりと保持するように互いにクランプ締めされる。図３７Ａは、図３６に示す代替の結合システム７２の左側面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。図３７Ｂは、図３７Ａに示す代替の結合システム７２の切断線Ｍ－Ｍに沿った断面図を示す高レベルコンピュータ支援製図（ＣＡＤ）を示す。
【0140】
図３８は、本発明の一実施形態に従って構築された排出装置を使用して薄膜蒸発器から乾燥固体を隔離して収集するためのプロセスを示す高レベル流れ図１８００を示す。これらのステップは、ヒトのオペレータによって手動で行われてもよく、あるいは、以下で図３９～図４２を参照してより詳細に説明するように、コンピュータシステムの制御下で自動的に行われてもよいことが理解される。
【0141】
図３８に示すように、プロセスの第１のステップ（ステップ１８０５）は、排出シュートの内部チャンバ内の圧力を薄膜蒸発器の製品リザーバ内の真空圧力と平衡化させることである。これは、排出シュートの真空供給入口に取り付けられた真空源を作動させ、真空供給入口を開いて、排出シュートの内部チャンバ内の空気圧が薄膜蒸発器内の圧力と同じレベルに低下するまで、真空源が排出シュートの内部チャンバからガスを吸引することを可能にすることによって達成される。次に、ステップ１８１０において、分流器アセンブリの分流器制御部は、分流器アセンブリ内の分流器の向きを設定し、分流器アセンブリに流入する固体を一次出口チャネル、補助（または廃棄物）出口チャネルのいずれか、またはその両方に流入させるように導くように動作する。次に、ステップ１８１５において、真空供給入口が閉じられる。
【0142】
真空供給入口を閉じ、排出シュートの内部チャンバ内の真空圧力レベルが薄膜蒸発器内の真空圧力レベルにほぼ等しい状態で、固体を薄膜蒸発器から排出シュートに移動させることができる。したがって、ステップ１８２０において、排出シュートの製品入口は、固体が薄膜蒸発器の製品リザーバから内部チャンバに流入することを可能にするように開かれる。これらの固体は、内部チャンバを通過して内部チャンバの底部に落下し、そこで分流器アセンブリの一次出口チャネルのおよび補助出口チャネルの一方または両方に流入する。製品入口は、所望の量の固体が排出シュートの内部チャンバの一次出口チャネルおよび補助出口チャネルに収集されるまで開いたままである。医薬品固体が内部チャンバに流入している間、オペレータ（手動動作収集システムである場合）またはコンピュータシステム（自動収集システムである場合）は、固体が分流器アセンブリの意図された出口チャネル内に収集されるように、必要に応じて分流器の向きを監視および変更することができると予想される。
【0143】
所望の量の固体が排出シュートに入ったとき、製品入口弁が閉じられ、ガス源が作動され、ガス入口が開かれ、内部チャンバ内の圧力が排出シュートに取り付けられた好ましい収集容器内の圧力レベルに実質的に等しい圧力レベルに達するまで、ガス源がガスを排出シュートの内部チャンバに押し込むことを可能にする（図３８のステップ１８２５参照）。次に、排出シュート上の製品出口は、分流器アセンブリの一次および／または補助出口チャネル内に収集された固体が好ましい収集容器に流入することを可能にするために開かれる（ステップ１８３０）。この時点で、ステップ１８３５に示すように、製品出口は閉じられ、オペレータ（またはコンピュータシステム）は、所望の数の固体が収集容器に収集されたかどうかを決定する。そうでない場合、ステップ１８０５で開始するプロセス全体が再び全体的に繰り返される。しかし、ステップ１８３５において、所望の数の固体が収集容器に収集されたことが分かった場合、収集容器は圧着され、切断され、かつ／またはヒートシールされ、次いで可撓性アイソレータの排出ポートを通過することで可撓性アイソレータから収集容器が取り外される（ステップ１８４０参照）。以上でプロセスが終了する。
【0144】
図３９は、本発明の１つの例示的な実施形態による乾燥デバイスから固体を収集するための自動収集システム１９００の高レベル概略図を示す。図３９に示すように、自動収集システム１９００は、コンピュータシステム１９０５と、２つの入力／出力ブロック１９１０および１９１５と、一次収集容器１９８５と、補助収集容器１９９０と、可撓性アイソレータ１９６５とを備える。自動収集システム１９００はまた、この場合、実質的に連続した内部チャンバ、および内部チャンバを囲むハウジングを画定するように直列に接続された複数の衛生スプールチューブ１９２０、１９２５、１９２７、１９３５、１９４０、および１９４５を備える排出シュートを含む。内部チャンバおよび周囲のハウジングは、排出シュートの上端から排出シュートの反対側の底端に延びる。排出シュートの底端は、上述したように、可撓性アイソレータ１９６５の上部における開口部を受け入れて保持するように構成された装着プレート１９５０を備える。適切には、複数の衛生スプールチューブのうちの３つ、この場合は衛生スプールチューブ１９２７、１９４０、および１９４５は、様々な測定を行うために、それぞれセンサ機器１９２８、１９４１、および１９４７を接続するための内蔵計装ポートを有する。これらの測定機器は、コンピュータシステムおよび／またはシステムオペレータ上で実行されるプログラミング命令の必要性および選好に応じて、例えば、１つまたは複数の圧力センサ、温度センサ、接触および非接触赤外線（ＩＲ）およびフーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）ラマン分光測定センサ、または製品高さもしくはレベルセンサを含むことができる。
【0145】
排出シュートの衛生スプールチューブ１９２０は、排出シュートの内部チャンバを接続された薄膜蒸発器（または他の乾燥デバイス）の製品リザーバに流体接続し、製品リザーバ内の固体が排出シュートに流入するための入口を提供する。したがって、製品入口ソレノイド弁１９２１が衛生スプールチューブ１９２０に接続され（または、いくつかの実施形態では、衛生スプールチューブ１９２０に統合されてもよい）、それにより製品リザーバと排出シュートの内部チャンバとの間の入口および流体接続は、製品入口ソレノイド弁１９２１を通って流れる（または流れない）電流に応答して開閉することができる。したがって、コンピュータシステム１９０５上で実行されるプロセス制御アプリケーションプログラムは、データ通信リンク１９０７を介して適切な制御信号を入力／出力ブロック１９１０に送信して入力／出力ブロック１９１０に電流を製品入口ソレノイド弁１９２１提供させ、適切な時間に（例えば、乾燥デバイス内の圧力センサおよび排出シュートに接続された圧力センサ１９２８が、真空圧力平衡が製品入口ソレノイド弁１９２１の両側で確立されていることをコンピュータシステム１９０５に示すときに製品入口ソレノイド弁１９２１を開くように構成される。
【0146】
逆に、コンピュータシステム１９０５上で実行されるプロセス制御アプリケーションプログラムはまた、データ通信リンク１９０７を介して適切な制御信号を入力／出力ブロック１９１０に送信して入力／出力ブロック１９１０に電流が製品入口ソレノイド弁１９２１に達するのを停止させ、それによって適切な時間に（例えば、センサ１９４１および１９４７などのシステム内の他のセンサが、指定された、所望の、または十分な量の乾燥医薬品が排出シュートの内部チャンバに流入したことをコンピュータシステム１９０５に示すときに製品入口ソレノイド弁１９２１を閉じるように構成される。
【0147】
同様に、排出シュートの内部チャンバを真空源（図３９には図示せず）に流体接続する真空供給入口ソレノイド弁１９２６、排出シュートの内部チャンバをガス源（同じく図示せず）に流体接続するガス入口ソレノイド弁１９３１、ならびに２つの製品出口ソレノイド弁１９５６および１９６１が、排出シュートのそれぞれ真空入口１９２４、ガス入口１９３０、および製品出口１９５５および１９６０に取り付けられる。これらのソレノイド弁１９２６、１９３１、１９５６、および１９６１の４つすべてはまた、コンピュータシステム１９０５上で実行されるプロセス制御アプリケーションプログラムの制御下で動作する入力／出力ブロック１９１０および１９１５によって提供される電流によって制御される。
【0148】
図３９に示すように、自動収集システム１９００は、システム１９００の様々な構成要素に取り付けられ、コンピュータシステム１９０５によって制御されてシステム内の様々なチャネルおよび通路を開閉する複数の追加のソレノイド弁１９４６、１９５６、１９６１、１９７１、および１９７６を含むことができる。例えば、ソレノイド弁１９４６、１９５６、および１９６１は、コンピュータシステム１９０５ならびに入力／出力ブロック１９１０および１９１５によって選択的に開閉され、分流器アセンブリ１９４５を通って流れる固体が、相互接続された製品移送媒体１９８２を介して一次収集容器１９８５に流入するか、または代わりに別の相互接続された製品移送媒体１９８０を介して補助収集容器１９９０に流入するかどうかを制御することができる。また、ソレノイド弁１９７１および１９７６は、コンピュータシステム１９０５ならびに入力／出力ブロック１９１０および１９１５によって選択的に開閉され、可撓性アイソレータ１９６５に取り付けられた圧力センサ１９６６によって供給される圧力測定値に基づいて、窒素が可撓性アイソレータ１９６５に取り付けられた窒素入口ポート１９７０を通して可撓性アイソレータ１９６５に押し込まれるか、かつ／または可撓性アイソレータ１９６５に取り付けられた窒素排気ポート１９７５を通して可撓性アイソレータ１９６５から出ることができるかどうかを制御することができる。自動収集システム１９００は、分流器アセンブリ１９４５の装着プレート１９５０に取り付けることができるパージ可能なＯリングスマートガスケットをパージするために必要な窒素を供給するように構成された窒素供給源（図３９には図示せず）をさらに含むことができる。
【0149】
図４０は、本発明の実施形態による、入力／出力ボード１９１０および１９１５によって使用される制御信号を生成および送信し、測定機器によって供給されるデータを収集し、ソレノイド弁を作動および停止させる電流を開始および停止するように構成された、図３９のコンピュータシステム１９０５の潜在的なアーキテクチャを例として示す高レベルブロック図２０００を示す。図４０のブロック図に示すように、コンピュータシステム１９０５は、ネットワークインターフェース２００５と、マイクロプロセッサ２０１０と、一次メモリ２０４０と、二次メモリ２０６０と、エンドユーザ入力デバイス２０１５と、エンドユーザ出力デバイス２０２０と、システムクロック２０２５と、データコレクタおよび通信インターフェース２０３５とを含む。
【0150】
一次メモリ２０４０は、マイクロプロセッサ２０１０によって実行されると、マイクロプロセッサ２０１０に、図３８、図４１、および図４２の流れ図に示される機能およびプロセスを含む、本明細書に記載のシステムの様々な機能を行わせるプログラム命令を有する複数のプログラミングモジュールを備えるプロセス制御アプリケーションプログラム２０４２を記憶する。これらのプログラミングモジュールは、ソレノイド弁を開閉するための制御信号を生成するための弁ソレノイドモジュール２０４４と、レーダレベル機器によって供給される製品レベル測定値を受信し、処理し、かつこれに応答するためのレーダレベルモジュール２０４６と、１つまたは複数の分光測定機器を受信し、処理し、かつこれに応答するための分光測定モジュール２０４８と、可撓性アイソレータ１９６５に関連するソレノイド弁を開閉するためのアイソレータ弁モジュール２０５０と、乾燥医薬品を一次および補助収集容器１９８５および１９９０に移動させるために使用される相互接続された移送媒体１９８０および１９８２に関連するデータを受信し、処理し、かつこれに応答するための真空搬送システムモジュール２０５２とを含む。プログラミングモジュールの集合体はまた、システム内の圧力センサによって供給される圧力測定値を受信し、処理し、かつこれに応答するためのプログラム命令を有する圧力モジュール２０５４と、システム内の温度センサによって供給される温度測定値を受信し、処理し、かつこれに応答するためにマイクロプロセッサ２０１０によって実行可能なプログラム命令を有する温度モジュール２０５６とを含む。
【0151】
二次メモリ２０６０は、データベース、レコード、フィールド、リンクされたリスト、アレイ、レジスタ、または他のメモリ記憶オブジェクトの集合体を備えることができ、これらは、条件を監視し、例えば得られる機器測定値に応答してソレノイド弁を開閉するための制御信号を生成および送信するなど、システムによって実施される様々なアクション、タスク、およびプロセスの順序およびタイミングを制御するためにプロセス制御アプリケーションプログラム２０４０のプログラミングモジュールによって使用される様々な動作パラメータ、閾値、および設定を受信および記憶するように構成される。図４０のブロック図に示されるように、これらのデータは、限定はしないが、プロセス動作データ２０６２、分光測定データ２０６４、材料捕捉データ２０６６、時間データ２０６８、警報データ２０７０、および弁位置データ２０７２を含むことができる。
【0152】
コンピュータシステム１９０５は、データ収集および通信インターフェース２０３５を介して入力／出力ブロック１９１０および１９１５と通信し、ネットワークインターフェース２００５を介して他のコンピュータまたはコンピュータネットワークと通信するように構成することもできる。
【0153】
図４１および図４２は、本発明の自動収集システムの一実施形態による、図４１のブロック図によって示されるコンピュータシステム１９０５によって実行されるアルゴリズムのステップを例として図示する高レベル流れ図を示す。図４１に示すように、第１のステップ（ステップ２１０５）は、始動および／または診断ルーチンを実行することであり、これは、例えば、システムチェック、弁状態チェック、計装状態チェック、データ通信チェック、電流または信号試験、警報および故障チェックを実施することを含むことができる。好ましくは、プロセス制御アプリケーションプログラム２０４２は、これらの始動および診断手順中に発生した任意の故障コードまたはエラーフラグに自動的に対処するように構成される。
【0154】
次に、ステップ２１１０において、プロセス制御アプリケーションプログラム２０４２は、アイソレータ圧力、オンスペック材料についての分光測定機器閾値、オン／オフスペック材料についての最大レベル／高さ設定を含む動作パラメータおよび始動設定を初期化する。典型的には、プロセス制御アプリケーションプログラム２０４２はまた、オフスペック材料を分流器アセンブリ内の補助出口チャネルに迂回させるように分流器ソレノイド弁を設定するための制御信号を生成する。「オンスペック」材料は、指定されたまたは所望の構造、品質、条件、または特性を有する材料である。「オフスペック」材料は、指定されたまたは所望の構造、品質、条件、または特性を欠く材料である。次に、プロセス制御アプリケーションプログラム２０４２は、センサが排出シュート空気圧が乾燥デバイスの製品リザーバ内の圧力以下であることを示すまで、出口弁を閉じ、真空供給入口弁を開く（ステップ２１１５）。圧力が平衡化されると、システムは次に、制御信号を開いて発生させて製品入口弁を開かせ、それによって製品が乾燥デバイスの製品リザーバから排出シュートに流入することを可能にすることによって排出サイクルを開始する。図４１のステップ２１２０を参照されたい。
【0155】
製品が排出シュートに流入している間、プロセス制御アプリケーションプログラム２０４２は、ステップ２１３０に示すように、入力／出力ボード１９１０および１９１５を介してコンピュータシステム１９０５に提供される分光測定データなどの機器測定値を受信して監視する。プログラム２０４２は、このデータを使用して、ステップ２１３５において、排出シュートに流入する材料が「ＯＮ ＳＰＥＣ」（すなわち、指定された必要な構造、品質、および／または他の特性を有すること）であるかどうかを決定する。答えが「はい」である場合、プログラム２０４２は、分流器ソレノイド弁を作動させて製品を一次出口チャネルに導き、一次出口チャネルに収集された「ＯＮ－ＳＰＥＣ」材料の量が指定された、所定の、または所望のレベルまたは高さに達するまで、一次出口チャネルを充填し続ける（図４１のステップ２１４５）。一次出口チャネル内の材料の量が指定された、所定の、または所望の高さまたはレベルに達した場合、処理はステップ２１５５に続き、プログラム２０４２は、製品入口ソレノイド弁および真空供給ソレノイド弁を閉じる。
【0156】
しかし、ステップ２１３５における答えが「いいえ」である場合、すなわち排出シュートに流入する製品が「ＯＦＦ－ＳＰＥＣ」である場合、プログラム２０４２は、「ＯＦＦ－ＳＰＥＣ」材料の指定されたまたは所定の最大レベルまたは高さが補助出口チャネルに収集されているかどうかを決定する（ステップ２１４０）。答えが「いいえ」である場合、処理はステップ２１４０に戻り、プログラム２０４２は、さらなる分光測定データ測定値を受信する。しかし、ステップ２１４０における答えが「はい」である場合、すなわち「ＯＦＦ－ＳＰＥＣ」材料の最大量が補助出口チャネルに収集されている場合、プログラム２０４２は、ステップ２１５５に示すように、製品入口ソレノイド弁および真空供給ソレノイド弁を閉じる。その後、処理は、図４１および図４２におけるフローチャート接続部ＦＣ１を介してステップ２２０５で継続し、プログラム２０４２は、ガス入口ソレノイド弁を開いて排出シュートの再加圧を開始する。次いで、ステップ２２１０に示すように、プログラム２０４２は、（１つまたは複数の）製品入口ソレノイド弁を開いて一次出口チャネルに蓄積されたオンスペック製品が一次収集容器用の移送媒体に流入することを可能にし、かつ／または補助出口チャネルに蓄積されたオフスペック製品が補助収集容器用の移送媒体に流入することを可能にする。
【0157】
次に、ステップ２２１５において、プログラム２０４２は、スマートＯリング窒素供給ソレノイド弁を開き（ステップ２２１５）、プッシュ／プル粉末真空搬送システムを作動させる（ステップ２２２０）。製品が（１つまたは複数の）移送媒体に流入した後、プログラム２０４２は、ステップ２２２５において、スマートＯリング窒素供給ソレノイド弁および製品出口ソレノイド弁およびガス入口ソレノイド弁を閉じ、次いで、ステップ２２３０において、プッシュ／プル粉末真空搬送システムを停止して製品を移送媒体から収集容器に移送する。
【0158】
次に、ステップ２２３５において、プログラム２０４２は、収集容器についての最大収集体積に達したかどうかを決定する。そうでない場合、処理は図４１のステップ２１１５に戻り、プログラム２０４２は、センサが排出シュート空気圧が乾燥デバイスの製品リザーバ内の圧力以下であることを示すまで、出口弁を閉じ、真空供給入口弁を開く。しかし、ステップ２２３５における答えが「はい」である場合、プログラム２０４２は一時停止し、収集された製品の自動または手動によるパックオフおよび（１つまたは複数の）収集容器の交換を待ってから、図４１のステップ２１１５に戻る。
【0159】
本発明は特定の例を参照して詳細に説明されてきたが、本発明の範囲内で様々な修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書に記載される例によって限定されるべきではなく、以下に提示される特許請求の範囲によって限定されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33A】
【図33B】
【図34A】
【図34B】
【図34C】
【図35】
【図36】
【図37A】
【図37B】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【国際調査報告】