特表 2024-501520 新規ジアシルグリセリドＯ－アシルトランスフェラーゼ２阻害薬としてのテトラヒドロインダゾール誘導体の調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-12

(54)【発明の名称】新規ジアシルグリセリドＯ－アシルトランスフェラーゼ２阻害薬としてのテトラヒドロインダゾール誘導体の調製

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20240104BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240104BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20240104BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240104BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20240104BHJP

【ＦＩ】

C07D231/56 A

A61P1/16

A61P3/10

A61P3/04

A61P3/06

A61P9/10 101

A61P25/28

A61P9/00

A61P13/12

C07D409/12 CSP

A61K31/416

C07D409/14

A61K31/4439

C07D417/14

C07D405/14

C07D401/04

A61K31/506

A61K31/5377

C07D413/12

A61K31/422

C07D413/14

A61K31/541

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537662

(86)(22)【出願日】2021-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-08-14

(86)【国際出願番号】 US2021063948

(87)【国際公開番号】W WO2022140169

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】63/128,915

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】バオ，ジェンミン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，チェン

(72)【発明者】

【氏名】クルス，ファベン・エー．

(72)【発明者】

【氏名】イム，ヨンヒ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューゲルスホーファー，セドリック・エル．

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，ジンロン

(72)【発明者】

【氏名】マック，ビクター・ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】サウスゲート，エマ・ヘレン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC54

4C063CC73

4C063CC78

4C063CC91

4C063CC92

4C063CC95

4C063DD12

4C063DD22

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC37

4C086BC42

4C086BC67

4C086BC73

4C086BC85

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZC33

4C086ZC35

(57)【要約】

発明されたのは、ＤＧＡＴ２阻害薬である式Ｉで表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグである。さらにまた、式Ｉで表される化合物を製造する方法、式Ｉで表される化合物を含んでいる医薬組成物も提供され、並びに、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患及び心不全）及び関連する疾患及び状態の治療を必要とする患者に式Ｉで表される化合物を投与することを含む、そのような疾患及び状態を治療するためにこれらの化合物を使用する方法も提供される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

〔式中、
Ｘ及びＹは、Ｏ又はＣ（Ｒ^５）_２から独立して選択され、その際、ＸとＹの両方がＯであることはなく；及び、
Ｒ^１は、
（１）フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）、又は、
（３）８～１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、該へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）
であり；
Ｒ^２は、
（１）アリール（ここで、該アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（３）Ｃ_１－６アルキル（ここで、該Ｃ_１－６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（５）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（６）４～６員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（７）－ＣＨ_２－アリール（ここで、該－ＣＨ_２－アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（８）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル（ここで、該－ＣＨ_２－ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（９）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１０）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１２）－Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１３）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、該－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、又は、
（１４）－ＳＯ_２－アリール（ここで、該－ＳＯ_２－アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）
であり；
Ｒ^３は、
（１）４～７員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（４）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（６）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（８）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（９）－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、
（１０）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（１１）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１２）－（Ｃ_１－３）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、８～１０員の縮合環であり、及び、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでいる）、
（１３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ＳＯＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１４）－（Ｃ_１－６）アルキル－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（１５）縮合アリール、
（１６）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（１７）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（１８）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－３）アルキル
であり；
又は、
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、単環式又は二環式のヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、１個のＮを含んでおり並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、該ヘテロシクリル環は、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１１で置換されている）を形成し；
存在する場合、各Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、又は、
（３）シアノ
から選択され；
存在する場合、各Ｒ^６は、
（１）シアノ、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ_１－６）アルキル又はＯＣ_１－６アルキル（ここで、該アルキル部分は、シアノで置換されていてもよい）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シアノ、ＯＨ又はＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（５）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（６）（Ｃ_３－６）シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シアノ、ＯＨ又はＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（７）ヒドロキシ、
（８）－ＮＲ^１１Ｒ^１１、
（９）（Ｃ_１－６）ハロアルキル－、
（１０）（Ｃ_１－６）ハロアルコキシ－、
（１１）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、
（１２）－ＳＯＮＨ（Ｃ_１－６）アルキル、
（１３）Ｃ_１－６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１１、又は、
（１４）５員ヘテロアリール（ここで、該５員ヘテロアリールは、２個の窒素原子を含んでいる）
から独立して選択され；
存在する場合、各Ｒ^７は、
（１）（Ｃ_１－６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ_１－６）アルコキシ－、
（４）（Ｃ_１－６）ハロアルキル－、
（５）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、
（７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－６）アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＮ、
（１０）重水素、
（１１）ＯＣ_１－３ハロアルキル、又は、
（１２）オキソ；
から独立して選択され；
存在する場合、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－３）アルキル、
（３）－（Ｃ_１－３）アルキル－フェニル、
（４）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、又は、
（５）フェニル
から独立して選択され；
存在する場合、各Ｒ^９は、
（１）（Ｃ_１－３）アルキル、
（２）（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（５）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル、
（６）－ＮＲ^１１Ｒ^１１、
（７）ヒドロキシ、
（８）フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロで置換されている）、
（９）ヒドロキシ（Ｃ_１－３）アルキル－、
（１０）シアノ、
（１１）ハロ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、又は、
（１４）６員ヘテロ環（ここで、該６員ヘテロ環は、１個の酸素及び１個の窒素を含んでいる）
から独立して選択され；
存在する場合、Ｒ^１０は、
（１）（Ｃ_１－３）アルキル、
（２）（Ｃ_１－３）ヒドロキシアルキル－、
（３）（Ｃ_１－３）アルコキシ－、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロゲン、
（６）（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、
（７）Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（８）（Ｃ_１－３）アルキル－Ｓ－、又は、
（９）フェニル
であり；
存在する場合、各Ｒ^１１は、独立して、
（１）水素、又は、
（２）（Ｃ_１－６）アルキル
であり；
存在する場合、Ｒ^１２、Ｒ^１２ａ及びＲ^１２ｂは、独立して
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－６）アルキル，
（３）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、又は、
（４）（Ｃ_１－６）ハロアルキル
である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１は、
（ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、ＯＣ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル－、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル、２個の窒素原子を含んでいる５員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルキルＮＨ_２から独立して選択される１～３の置換基で置換されており、及び、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＣＮ又はＯＨから独立して選択される１又は２の置換基でさらに置換されていてもよい）；
（ｂ）６員ヘテロアリール（ここで、該６員ヘテロアリールは、１個又は２個の窒素原子を含んでおり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１－６アルキル又はＣＮから選択される１～２の置換基で置換されており、及び、１又は２のフルオロ原子又はＣ_１－３アルキルでさらに置換されていてもよい）；
（ｃ）５員ヘテロアリール（ここで、該５員ヘテロアリールは、１～４個の窒素原子又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含んでおり、ハロゲン、（Ｃ_１－３）アルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ_１－３アルキルから独立して選択される１～２の置換基で置換されていてもよい）；又は、
（ｄ）８～１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、該縮合ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素を含んでおり、及び、１個の酸素を含んでいてもよく、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル又はＯＣ_１－３ハロアルキルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換されていてもよい）
である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１は、
（ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、ＯＣ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル、２個の窒素原子を含んでいる５員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルキルＮＨ_２から選択される置換基で置換されており、及び、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ又はＯＨから独立して選択される１又は２の置換基でさらに置換されていてもよい）；
（ｂ）６員ヘテロアリール（ここで、該６員ヘテロアリールは、１個又は２個の窒素原子を含んでおり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル又はＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１－６アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されており、及び、１又は２のフッ素原子又はＣＨ_３でさらに置換されていてもよい）；
（ｃ）５員ヘテロアリール（ここで、該５員ヘテロアリールは、１～４個の窒素原子又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含んでおり、ハロゲン、（Ｃ_１－３）アルキルから独立して選択される１～２の置換基で置換されていてもよい）；又は、
（ｄ）９員又は１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、該縮合へテロアリールは、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでおり、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）
である、
請求項１～２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１は、

【化2】

である、
請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１は、

【化3】

である、
請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２は、
（ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｂ）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｃ）Ｃ_１－６アルキル（ここで、該Ｃ_１－６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（ｄ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（ｅ）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（ｆ）４～６員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｇ）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、該－ＣＨ_２－ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｈ）－ＣＨ_２－アリール（ここで、該－ＣＨ_２－アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｉ）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル（ここで、該－ＣＨ_２－ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｌ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｍ）－Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、該－Ｃ（＝Ｏ）アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｎ）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、該－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｏ）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、又は、
（ｐ）－ＳＯ_２－アリール（ここで、該－ＳＯ_２－アリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）
である、
請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２は、
（ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（ｂ）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のハロゲン、Ｃ_１－３アルキル若しくはシクロプロピルで置換されている）、
（ｃ）Ｃ_１－６アルキル（ここで、該Ｃ_１－６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（ｄ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＦ_３又は－ＣＮで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（ｅ）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（ｆ）４～６員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、ＣＨ_３若しくはオキソから選択される１若しくは２の置換基で置換されている）、
（ｇ）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、該－ＣＨ_２－ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されている）、
（ｈ）－ＣＨ_２－アリール、
（ｉ）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、
（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル、
（ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（ｌ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル、
（ｍ）－Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｎ）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、又は、
（ｏ）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル
である、
請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２は、
（ａ）フェニル（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン若しくはＯＣＨＦ_２で置換されている）、
（ｂ）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のハロゲン、Ｃ_１－３アルキル若しくはシクロプロピルで置換されている）、
（ｃ）Ｃ_１－６アルキル（ここで、該Ｃ_１－６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（ｄ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、該（Ｃ_３－６）シクロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（ｅ）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（ｆ）４～６員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、ＣＨ_３若しくはオキソから選択される１若しくは２の置換基で置換されている）、
（ｇ）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、該－ＣＨ_２－ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されている）、
（ｈ）－ＣＨ_２－アリール、
（ｉ）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、
（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル、
（ｋ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（ｌ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル、
（ｍ）－Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｎ）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、又は、
（ｏ）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル
である、
請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２は、

【化4】

である、
請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３は、
（ａ）４～７員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（ｂ）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（ｃ）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（ｄ）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（ｅ）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（ｆ）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（ｇ）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（ｈ）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（ｉ）－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、
（ｊ）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（ｋ）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－３）アルキル、
（ｌ）－（Ｃ_１－３）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、８～１０員の縮合環であり、及び、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでいる）、
（ｍ）－（Ｃ_１－６）アルキル－ＳＯＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキル、
（ｎ）－（Ｃ_１－６）アルキル－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（ｏ）縮合アリール、
（ｐ）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（ｑ）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（ｒ）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている、
請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、
（ａ）４～７員のヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（ｂ）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（ｃ）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（ｄ）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（ｅ）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（ｆ）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（ｇ）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（ｈ）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、又は、
（ｉ）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（ｊ）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（ｋ）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている、
請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３は、

【化5】

である、
請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^４は、Ｈである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン又はＣＮである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＣ_３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－６アルキルＮＲ^１１Ｒ^１１又は２個のＮ原子を有する５員ヘテロアリールであり、及び、ここで、該シクロアルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキル、Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－６アルキルＮＲ^１１Ｒ^１１又は２個のＮ原子を有する５員ヘテロアリールであり、及び、ここで、該シクロアルキルは、１～３のＦで付加的に置換されていてもよい、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^６は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＤ_２ＣＤ_３、ピラゾリジン又はＯ－シクロプロピルであり、及び、ここで、該シクロプロピルは、１～３のハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＨで付加的に置換されていてもよい、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^７は、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、重水素又はＣ_３－６シクロアルキルである、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＯＣＨＦ_２、ＣＨ_３、ＣＮ、重水素又はシクロプロピルである、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルから独立して選択される、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^９は、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－６アルキルＯＨ又は６員ヘテロ環（ここで、該６員ヘテロ環は、１個の酸素及び１個の窒素原子を含んでいる）である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^９は、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＥｔＯ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２又は６員ヘテロ環（ここで、該６員ヘテロ環は、１個の酸素及び１個の窒素原子を含んでいる）である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^１０は、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル又はＣ_１－６アルキルＯＨである、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^１０は、ＯＨ、ＣＨ_３又はＯＣＨ_３である、請求項１～２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｘ及びＹは、Ｃ（Ｒ^５）である、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

ＸはＯであり、及び、ＹはＣ（Ｒ^５）である、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

ＸはＣ（Ｒ^５）であり、及び、ＹはＯである、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
１－（５－シクロプロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－モルホリノシクロペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－シクロプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－クロロ－２－エトキシピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（エトキシ－ｄ_５）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エトキシ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－シクロブチル－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
エチル ３－（（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチルピロリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－Ｎ－（１－（シクロプロパンカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シクロプロポキシ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エトキシ－２，３－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－シクロプロピルフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１－フルオロシクロプロピル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－イソプロピル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）プロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－エチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エチル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（２－（Ｎ－メチルスルファモイル）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－アセチル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－ベンゾイル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－ベンジル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－１－（１－シアノエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（１－（チアゾール－２－イル）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１－シアノシクロプロピル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（シアノメチル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（シアノメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エチル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；又は、
（Ｒ）－３－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
である、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

【化6】

である、請求項１～２９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患及び心不全から選択される状態を治療するための組成物であって、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的担体を含んでいる、前記組成物。

【請求項32】

組成物であって、薬学的に許容される担体及び請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる、前記組成物。

【請求項33】

肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患及び心不全から選択される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んでいる、前記方法。

【請求項34】

肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患及び心不全から選択される状態を治療するための医薬の製造における、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジアシルグリセリドＯ－アシルトランスフェラーゼ２（「ＤＧＡＴ２」）を阻害して、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患及び心不全）及び関連する疾患及び状態を予防するのに、治療するのに又はそれらに対する克服剤（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として作用するのに有用であり得る新規医薬化合物、並びに、そのような化合物を製造する方法及びそのような化合物と薬学的担体を含んでいる医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

トリアシルグリセロール類（「ＴＧ」）は、生体内においていくつかの機能を果たす。ＴＧ類のそのような機能の１つは、エネルギー貯蔵におけるものである。ＴＧ類は、膜脂質の合成においても役割を果たす。細胞内におけるＴＧ合成は、過剰な脂肪酸（「ＦＡ」）の潜在的な毒性作用から細胞を保護し得る。腸細胞及び肝細胞においては、ＴＧ類は、組織間でＦＡを輸送するリポタンパク質の構築及び分泌のために合成される。ＴＧ類は、皮膚表面の水バリアにおいて役割を果たし、脂肪組織内のＴＧ類は、生体に断熱材を提供する。

【0003】

グリセロールリン酸経路及びモノアシルグリセロール経路は、ＴＧ生合成の主要な経路である。しかしながら、ＴＧ合成の最後の段階は、ＴＧを形成させるための脂肪アシル－ＣｏＡとジアシルグリセロール（「ＤＡＧ」）の反応を含んでいる。その反応は、アシル－ＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（「ＤＧＡＴ」）酵素によって触媒される。２つのＤＧＡＴ酵素、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２が、確認されている。ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２は、同じ反応を触媒するが、それらは、ＤＮＡ配列及びタンパク質配列のレベルでは大きく異なっている。ＤＧＡＴ２は、インビトロアッセイにおいて、内因性脂肪酸を利用してＴＧを合成することができるが、ＤＧＡＴ１は、外因性脂肪酸により多く依存しているようである（Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００８， ４９， ２２８３）。ＤＧＡＴ２の不活化は胞質ゾルの脂質滴の成長を阻害するが、ＤＧＡＴ１の不活化は、逆の効果を示す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０１５， ３５， １０８０）。

【0004】

ＤＧＡＴ２は、小胞体の内在性膜タンパク質であり、脂肪組織及び肝臓で強力に発現される。ＤＧＡＴ２は、インビボでＴＧ恒常性を制御する主要なＤＧＡＴ酵素であると考えられる。ＤＧＡＴ２欠損マウスは、生後数時間しか生きられない。他方、ＤＧＡＴ１欠損マウスは、生存可能である（Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００８， ４９， ２２８３）。

【0005】

この周産期致死表現型にもかかわらず、ＤＧＡＴ２の代謝的役割は、齧歯動物におけるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を利用する研究からほぼ理解されている。この設定では、ＤＧＡＴ２遺伝子特異的ＡＳＯによるｏｂ／ｏｂマウスにおけるＤＧＡＴ２ノックダウンにより、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）が用量依存的に減少し、血漿ＴＧ、総コレステロール及びＡｐｏＢが低減した（Ｌｉｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００８， １７８１， ９７）。同じ研究において、ｏｂ／ｏｂマウスのＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド処理により、体重増加、脂肪重量及び肝臓ＴＧ含量における低減が示された。同上。別の研究では、ｏｂ／ｏｂマウスのアンチセンス処理により、肝脂肪変性及び高脂血症が改善された（Ｙｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， ４２， ３６２）。別の研究では、ラットのＤＧＡＴ２をノックダウンすることにより、食餌誘発性肝脂肪変性及びインスリン抵抗性が改善されることが示された。ＤＧＡＴ１に対するＡＳＯでは同様の有益な効果がもたらされなかったので、これらの効果は、ＤＧＡＴ２の阻害に特有であると考えられる。これらの観察の結果の背後にある分子機構は不明なままであるが、集合的なデータは、ＤＧＡＴ２の抑制が脂肪生成遺伝子（ＳＲＥＢＰ１ｃ、ＡＣＣ１、ＳＣＤ１及びｍｔＧＰＡＴ）の発現低下及び酸化／熱生成遺伝子（ＣＰＴ１、ＵＣＰ２）の発現増加と関連していることを示唆している（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．， ２００７， ２８２， ２２６７８）。

【0006】

上記記載に鑑みて、ＤＧＡＴ２の阻害薬は、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患及び心不全）及び関連する疾患及び状態などの代謝症候群に関連する疾患を治療するのに有用である。

【0007】

ＤＧＡＴ２阻害薬化合物は、ＷＯ２０２１０６４５９０、ＷＯ２０１６０３６６３３、ＷＯ２０１６０３６６３６、ＷＯ２０１６０３６６３８、ＷＯ２０１８０９３６９６、ＷＯ２０１８０９３６９８、ＷＯ２０１３１５０４１６、ＵＳ２０１５０２５９３２３、ＷＯ２０１５０７７２９９、ＷＯ２０１７０１１２７６、ＷＯ２０１８０３３８３２、ＵＳ２０１８０１６２８、ＷＯ２００３０５３３６３に記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２０２１０６４５９０

【特許文献2】ＷＯ２０１６０３６６３３

【特許文献3】ＷＯ２０１６０３６６３６

【特許文献4】ＷＯ２０１６０３６６３８

【特許文献5】ＷＯ２０１８０９３６９６

【特許文献6】ＷＯ２０１８０９３６９８

【特許文献7】ＷＯ２０１３１５０４１６

【特許文献8】ＵＳ２０１５０２５９３２３

【特許文献9】ＷＯ２０１５０７７２９９

【特許文献10】ＷＯ２０１７０１１２７６

【特許文献11】ＷＯ２０１８０３３８３２

【特許文献12】ＵＳ２０１８０１６２８

【特許文献13】ＷＯ２００３０５３３６３

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００８， ４９， ２２８３

【非特許文献2】Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． ２０１５， ３５， １０８０

【非特許文献3】Ｌｉｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００８， １７８１， ９７

【非特許文献4】Ｙｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， ４２， ３６２

【非特許文献5】Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．， ２００７， ２８２， ２２６７８

【発明の概要】

【0010】

本開示は、構造式Ｉ：

【化1】

【0011】

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とし、ここで、上記式中、
Ｘ及びＹは、Ｏ又はＣ（Ｒ^５）_２から独立して選択され、その際、ＸとＹの両方がＯであることはなく；及び、
Ｒ^１は、
（１）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）、又は、
（３）８～１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^６で置換されている）
であり；
Ｒ^２は、
（１）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（３）Ｃ_１－６アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換,２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換,２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（５）－（Ｃ_３－６）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
（６）４～６員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（７）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（８）－ＣＨ_２－アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（９）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１０）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１２）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１３）－Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１４）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１５）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１６）－ＳＯ_２－アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）
であり；
Ｒ^３は、
（１）４～７員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（４）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（６）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（８）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（９）－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、
（１０）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（１１）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１２）－（Ｃ_１－３）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、８～１０員の縮合環であり、及び、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでいる）、
（１３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ＳＯＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１４）－（Ｃ_１－６）アルキル－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（１５）縮合アリール、
（１６）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（１７）－Ｃ（_１－６アルキル）－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（１８）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－３）アルキル
であり；
又は、
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、単環式又は二環式のヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、１個のＮを含んでおり並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、該ヘテロシクリル環は、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１１で置換されている）を形成し；
存在する場合、各Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、又は、
（３）シアノ
から選択され；
存在する場合、各Ｒ^６は、
（１）シアノ、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ_１－６）アルキル又はＯＣ_１－６アルキル（ここで、該アルキル部分は、シアノで置換されていてもよい）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シアノ、ＯＨ又はＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（５）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（６）（Ｃ_３－６）シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シアノ、ＯＨ又はＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（７）ヒドロキシ、
（８）－ＮＲ^１１Ｒ^１１、
（９）（Ｃ_１－６）ハロアルキル－、
（１０）（Ｃ_１－６）ハロアルコキシ－、
（１１）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、
（１２）－ＳＯＮＨ（Ｃ_１－６）アルキル、
（１３）Ｃ_１－６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１１、又は、
（１４）５員ヘテロアリール（ここで、これは、２個の窒素原子を含んでいる）
から独立して選択され；
存在する場合、各Ｒ^７は、
（１）（Ｃ_１－６）アルキル、
（２）ハロ、
（３）（Ｃ_１－６）アルコキシ－、
（４）（Ｃ_１－６）ハロアルキル－、
（５）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｈ 又は －Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、
（７）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル 又は －Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－６）アルキル、
（８）ヒドロキシ、
（９）ＣＮ、
（１０）重水素、
（１１）ＯＣ_１－３ハロアルキル、又は、
（１２）オキソ；
から独立して選択され；
存在する場合、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－３）アルキル、
（３）－（Ｃ_１－３）アルキル－フェニル、
（４）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、又は、
（５）フェニル
から独立して選択され；
存在する場合、各Ｒ^９は、
（１）（Ｃ_１－３）アルキル、
（２）（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、
（３）オキソ、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（５）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル、
（６）－ＮＲ^１１Ｒ^１１、
（７）ヒドロキシ、
（８）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロで置換されている）、
（９）ヒドロキシ（Ｃ_１－３）アルキル－、
（１０）シアノ、
（１１）ハロ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル 又は Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、又は、
（１４）６員ヘテロ環（ここで、これは、１個の酸素及び１個の窒素を含んでいる）
から独立して選択され；
存在する場合、Ｒ^１０は、
（１）（Ｃ_１－３）アルキル、
（２）（Ｃ_１－３）ヒドロキシアルキル－、
（３）（Ｃ_１－３）アルコキシ－、
（４）ヒドロキシ、
（５）ハロゲン、
（６）（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、
（７）Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（８）（Ｃ_１－３）アルキル－Ｓ－、又は、
（９）フェニル
であり；
存在する場合、各Ｒ^１１は、独立して、
（１）水素、又は、
（２）（Ｃ_１－６）アルキル
であり；
存在する場合、Ｒ^１２、Ｒ^１２ａ及びＲ^１２ｂは、独立して
（１）水素、
（２）（Ｃ_１－６）アルキル，
（３）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、又は、
（４）（Ｃ_１－６）ハロアルキル
である。

【0012】

本開示の実施形態１は、式Ｉで表される化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、
（ａ）フェニル（ここで、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、ＯＣ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル －ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－ＯＣ_３－６シクロアルキル、２個の窒素原子を含んでいる５員ヘテロアリール、（Ｃ_３－６）シクロアルキルオキシ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルキルＮＨ_２から独立して選択される１～３の置換基で置換されており、及び、ここで、該アルキル部分は、は、シアノでさらに置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキル部分は、以下のものうちの１又は２でさらに置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、シアノ、ＯＨ又はＯＣ_１－６アルキル）；
（ｂ）６員ヘテロアリール（ここで、これは、１個又は２個の窒素原子を含んでおり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＣ_１－６アルキル又はＣＮから選択される１～２の置換基で置換されており、及び、ここで、該シクロアルキル部分は、１又は２のフルオロ原子又はＣ_１－３アルキルでさらに置換されていてもよい）；
（ｃ）５員ヘテロアリール（ここで、これは、１～３個のヘテロ原子を含んでおり、ハロゲン、（Ｃ_１－３）アルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_１－３）ハロアルキル－、ＯＨ又はＯＣ_１－３アルキルから独立して選択される１～２の置換基で置換されていてもよい）；又は、
（ｄ）８～１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、これは、少なくとも１個の窒素を含んでおり、及び、１個の酸素を含んでいてもよく、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル又はＯＣ_１－３ハロアルキルから独立して選択される１若しくは２の置換基で置換されていてもよい）
である。

【0013】

本開示の実施形態２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、
（ａ）フェニル（ここで、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、ＯＣ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル、２個の窒素原子を含んでいる５員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルキルＮＨ_２から選択される１又は２の置換基で置換されており、及び、ここで、該アルキル部分は、シアノでさらに置換されていてもよく、及び、ここで、該シクロアルキル部分は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ又はＯＨでさらに置換されていてもよい）；
（ｂ）６員ヘテロアリール（ここで、これは、１個又は２個の窒素原子を含んでおり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル又はＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１－６アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されており、及び、ここで、該シクロアルキル部分は、１又は２のフルオロ原子又はＣＨ_３でさらに置換されていてもよい）；
（ｃ）５員ヘテロアリール（ここで、これは、１～３個のヘテロ原子を含んでおり、ハロゲン又は（Ｃ_１－３）アルキルから独立して選択される１～２の置換基で置換されていてもよい）；又は、
（ｄ）９員又は１０員の縮合ヘテロアリール（ここで、これは、少なくとも１個の窒素を含んでおり、及び、１個の酸素原子を含んでいてもよく、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）
である。

【0014】

本開示の実施形態３は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－２のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、

【化2】

【0015】

である。

【0016】

本開示の実施形態４は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、フェニルであり、ここで、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、ＯＣ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル、２個の窒素原子を含んでいる５員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル又はＣ_１－３アルキルＮＨ_２から選択される置換基で置換されており、及び、ここで、該シクロアルキル部分は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ又はＯＨでさらに置換されていてもよい。

【0017】

本開示の実施形態５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、６員ヘテロアリールであり、ここで、これは、１個又は２個の窒素原子を含んでおり、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、－ＯＣ_１－３ハロアルキル、－Ｏ－シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－６アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されており、及び、ここで、該シクロアルキル部分は、１又は２のフルオロ原子又はＣＨ_３でさらに置換されていてもよい。

【0018】

本開示の実施形態６は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、５員ヘテロアリールであり、ここで、これは、１～３個のヘテロ原子を含んでおり、ハロゲン又は（Ｃ_１－３）アルキルから独立して選択される１～２の置換基で置換されていてもよい。

【0019】

本開示の実施形態７は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、９員又は１０員の縮合ヘテロアリールであり、ここで、これは、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでおり、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい。

【0020】

本開示の実施形態８は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－７のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１は、

【化3】

【0021】

である。

【0022】

本開示の実施形態９は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－８のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、
（１）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（３）Ｃ_１－６アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換,２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（５）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（６）４～６員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（７）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（８）－ＣＨ_２－アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（９）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１０）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１２）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１３）－Ｃ（＝Ｏ）アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１４）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１５）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（１６）－ＳＯ_２－アリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）
である。

【0023】

本開示の実施形態１０は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－９の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、
（１）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^７で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のハロゲン、Ｃ_１－３アルキル若しくはシクロプロピルで置換されている）、
（３）Ｃ_１－６アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＦ_３又は－ＣＮで１置換，２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（５）－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
（６）４～６員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、ＣＨ_３若しくはオキソから選択される１若しくは２の置換基で置換されている）、
（７）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されている）、
（８）－ＣＨ_２－アリール、
（９）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、
（１０）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（１２）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル、
（１３）－Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（１４）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、又は、
（１５）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル
である。

【0024】

本開示の実施形態１１は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１０の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、
（１）フェニル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン若しくはＯＣＨＦ_２で置換されている）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のハロゲン、Ｃ_１－３アルキル若しくはシクロプロピルで置換されている）、
（３）Ｃ_１－６アルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されている）、
（４）（Ｃ_３－６）シクロアルキル（ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換,２置換若しくは３置換されていてもよい）、
（５）－（Ｃ_３－６）アルキルC（Ｏ）NＨ_２、
（６）４～６員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、ＣＨ_３若しくはオキソから選択される１若しくは２の置換基で置換されている）、
（７）－ＣＨ_２－ヘテロアリール（ここで、これは、置換されていないか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されている）、
（８）－ＣＨ_２－アリール、
（９）－ＣＨ_２－ヘテロシクリル、
（１０）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキル、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（１２）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリル、
（１３）－Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（１４）－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキル、又は、
（１５）－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキル
である。

【0025】

本開示の実施形態１２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、フェニルであり、ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン若しくはＯＣＨＦ_２で置換されている。

【0026】

本開示の実施形態１３は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、これは、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１若しくは２のハロゲン、Ｃ_１－３アルキル若しくはシクロプロピルで置換されている。

【0027】

本開示の実施形態１４は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり、ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、－ＣＮ、重水素若しくは（Ｃ_３－６）シクロアルキルで１置換、２置換若しくは３置換されていてもよい。

【0028】

本開示の実施形態１５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、（Ｃ_３－６）シクロアルキルであり、ここで、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＦ_３若しくは－ＣＮで１置換，２置換若しくは３置換されていてもよい。

【0029】

本開示の実施形態１６は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－（Ｃ_３－６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。

【0030】

本開示の実施形態１７は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、４～６員のヘテロシクリルであり、ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでおり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、ＣＨ_３若しくはオキソから選択される１若しくは２の置換基で置換されている。

【0031】

本開示の実施形態１８は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ヘテロアリールであり、ここで、これは、置換されていないか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されている。

【0032】

本開示の実施形態１９は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－アリールである。

【0033】

本開示の実施形態２０は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－ヘテロシクリルである。

【0034】

本開示の実施形態２１は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）アルキルである。

【0035】

本開示の実施形態２２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_３－６）シクロアルキルである。

【0036】

本開示の実施形態２３は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６）ヘテロシクリルである。

【0037】

本開示の実施形態２４は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－Ｃ（＝Ｏ）アリールである。

【0038】

本開示の実施形態２５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－ＳＯ_２（Ｃ_１－６）アルキルである。

【0039】

本開示の実施形態２６は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、－ＳＯ_２（Ｃ_３－６）シクロアルキルである。

【0040】

本開示の実施形態２７は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－２６の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化4】

【0041】

である。

【0042】

本開示の実施形態２８は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１２の化合物又は２７又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化5】

【0043】

である。

【0044】

本開示の実施形態２９は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１３若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化6】

【0045】

である。

【0046】

本開示の実施形態３０は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１４若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化7】

【0047】

である。

【0048】

本開示の実施形態３１は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１４若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化8】

【0049】

である。

【0050】

本開示の実施形態３２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１４若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化9】

【0051】

である。

【0052】

本開示の実施形態３３は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１４若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化10】

【0053】

である。

【0054】

本開示の実施形態３４は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－１１、１４若しくは２７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^２は、

【化11】

【0055】

である。

【0056】

本開示の実施形態３５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３４のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、
（１）４～７員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（４）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（６）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（８）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（９）－（Ｃ_１－６）ヒドロキシアルキル、
（１０）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（１１）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１２）－（Ｃ_１－３）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、８～１０員の縮合環であり、及び、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでいる）、
（１３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ＳＯＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキル、
（１４）－（Ｃ_１－６）アルキル－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（１５）縮合アリール、
（１６）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｎ（Ｒ^１１）_２、
（１７）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（１８）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0057】

本開示の実施形態３６は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３５のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、
（１）４～７員のヘテロシクリル（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる）、
（２）５員又は６員のヘテロアリール（ここで、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる）、
（３）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールである）、
（４）－（Ｃ_１－６）アルキル－アリール、
（５）－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（６）－（Ｃ_１－６）アルキル、
（７）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル、
（８）－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環である）、
（９）－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂ、
（１０）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル、又は、
（１１）－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル
であり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0058】

本開示の実施形態３７は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる４～７員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されている。

【0059】

本開示の実施形態３８は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されている。

【0060】

本開示の実施形態３９は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員のヘテロアリールであり、ここで、各アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0061】

本開示の実施形態４０は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_１－６）アルキル－アリールであり、ここで、各アリール、縮合アリール又はシクロアルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0062】

本開示の実施形態４１は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_１－６）アルキル－ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環であり、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0063】

本開示の実施形態４２は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_１－６）アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0064】

本開示の実施形態４３は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_３－６）シクロアルキルであり、ここで、各シクロアルキル、は、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されている。

【0065】

本開示の実施形態４４は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_３－６）シクロアルキル－ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいる３～６員の環であり、ここで、各シクロアルキル又はヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されており、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0066】

本開示の実施形態４５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－（Ｃ_１－６）アルキル－Ｓ（Ｏ）_２－ＮＲ^８ａＲ^８ｂであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されている。

【0067】

本開示の実施形態４６は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_１－３アルキル又は－Ｃ（_１－６）アルキル－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、及び、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^１０で置換されており、及び、ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、１、２若しくは３のＲ^９で置換されている。

【0068】

本開示の実施形態４７は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３６のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、

【化12】

【0069】

である。

【0070】

本開示の実施形態４８は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３８若しくは４７のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、

【化13】

【0071】

である。

【0072】

本開示の実施形態４９は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－３８若しくは４７のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、

【化14】

【0073】

である。

【0074】

本開示の実施形態５０は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－３８若しくは４７のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、

【化15】

【0075】

である。

【0076】

本開示の実施形態５１は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－３８若しくは４７のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^３は、

【化16】

【0077】

である。

【0078】

本開示の実施形態５２は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^４は、Ｈである。

【0079】

本開示の実施形態５３は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５２の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン又はＣＮである。

【0080】

本開示の実施形態５４は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５３の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである。

【0081】

本開示の実施形態５５は、式Ｉで表される化合物又は実施形態１－５４の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル、ＯＣ_１－３ハロアルキル、ＯＣ_３－６シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１１又は２個のＮ原子を有する５員ヘテロアリールであり、及び、ここで、該シクロアルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい。

【0082】

本開示の実施形態５６は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５５の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^６は、Ｃ_１－３アルキル、Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＣ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－６アルキル－ＮＲ^１１Ｒ^１１又は２個のＮ原子を有する５員ヘテロアリールであり、及び、ここで、該シクロアルキルは、１－３のＦで付加的に置換されていてもよい。

【0083】

本開示の実施形態５７は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５６の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＯＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＤ_２ＣＤ_３、ピラゾリジン、シクロプロピル、シクロブチル又はＯ－シクロプロピルであり、及び、ここで、該シクロプロピル又はシクロブチルは、１～３のハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＨで付加的に置換されていてもよい。

【0084】

本開示の実施形態５８は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^６は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＤ_２ＣＤ_３、ピラゾリジン又はＯ－シクロプロピルであり、及び、ここで、該シクロプロピルは、１～３のハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ_３又はＯＨで付加的に置換されていてもよい。

【0085】

本開示の実施形態５９は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５８の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^７は、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＣ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、重水素又はＣ_３－６シクロアルキルである。

【0086】

本開示の実施形態６０は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－５９の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＯＣＨＦ_２、ＣＨ_３、ＣＮ、重水素又はシクロプロピルである。

【0087】

本開示の実施形態６１は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６０の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルから独立して選択される。

【0088】

本開示の実施形態６２は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^８ａは、Ｈである。

【0089】

本開示の実施形態６３は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６２の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^８ｂは、Ｈである。

【0090】

本開示の実施形態６４は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^８ａは、ＣＨ_３である。

【0091】

本開示の実施形態６５は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６１の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^８ｂは、ＣＨ_３である。

【0092】

本開示の実施形態６６は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６５の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^９は、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキ、Ｃ_１－３アルキル－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－３アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－６アルキルＯＨ又は６員ヘテロ環（ここで、これは、１個の酸素及び１個の窒素原子を含んでいる）である。

【0093】

本開示の実施形態６７は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６６の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^９は、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＥｔＯ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２又は６員ヘテロ環（ここで、これは、１個の酸素及び１個の窒素原子を含んでいる）である。

【0094】

本開示の実施形態６８は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６７の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１０は、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキ又はＣ_１－６アルキルＯＨである。

【0095】

本開示の実施形態６９は、式Ｉ、式Ｉ－ａ若しくは式Ｉ－ｂで表される化合物又は実施形態１－６８の化合物又はそれらのクラスの化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ^１０は、ＯＨ、ＣＨ_３又はＯＣＨ_３である。

【0096】

本開示の実施形態７０は、式で表される化合物又は実施形態１－６９のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｘ及びＹは、Ｃ（Ｒ^５）である。

【0097】

本開示の実施形態７１は、式で表される化合物又は実施形態１－６９のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、ＸはＯであり、及び、ＹはＣ（Ｒ^５）である。

【0098】

本開示の実施形態７２は、式で表される化合物又は実施形態１－６９のいずれか１の化合物又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であり、ここで、ＸはＣ（Ｒ^５）であり、及び、ＹはＯである。

【0099】

実施形態７３では、本発明は、以下に記載されている実施例１－１２８のいずれか１つに記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0100】

本発明の実施形態７４では、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のものである：
３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
１－（５－シクロプロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
１－（５－クロロピリミジン－２－イル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－シアノテトラヒドロフラン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－モルホリノシクロペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－Ｎ－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－シクロプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－エトキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（３－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－シクロプロポキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－クロロ－２－エトキシピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（エトキシ－ｄ_５）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（プロパン－２－イル－ｄ_７）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エトキシ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－シクロブチル－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
エチル ３－（（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチルピロリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－Ｎ－（１－（シクロプロパンカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－イル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シクロプロポキシ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エトキシ－２，３－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（シクロプロピルスルホニル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－シクロプロピルフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１－フルオロシクロプロピル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（２－アミノプロパン－２－イル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメトキシ）ピラジン－２－イル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－イソプロピル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）プロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－エチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エチル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（２－（Ｎ－メチルスルファモイル）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－アセチル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－ベンゾイル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－ベンジル－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－１－（１－シアノエチル）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（１－（チアゾール－２－イル）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１－シアノシクロプロピル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（シアノメチル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（シアノメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（Ｎ－エチルスルファモイル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－エチル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）－３－（３－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド；又は、
（Ｒ）－３－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド。

【0101】

本発明の実施形態７５では、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のものである：

【化17】

【0102】

本発明の実施形態７６では、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のものである：

【化18】

【0103】

本発明は、本明細書中で定義されている化合物の薬学的に許容される塩を包含する。

【0104】

一実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる組成物である。

【0105】

本発明は、さらに、有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も提供する。

【0106】

本発明は、さらに、有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び有効量の少なくとも１の他の薬学的活性成分（例えば、化学療法剤など）を含んでいる医薬組成物も提供する。

【0107】

本発明は、さらに、有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び有効量の少なくとも１の他の薬学的活性成分（例えば、化学療法剤など）及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も提供する。

【0108】

一実施形態では、本発明は、許容される担体及び式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患又は心不全）を治療するための組成物を提供する。

【0109】

一実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患又は心不全）を治療するための組成物を提供する。

【0110】

一実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患又は心不全）を治療するための組成物を提供する。

【0111】

一実施形態では、本発明は、治療が必要な対象者における肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患又は心不全）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該対象者に治療有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0112】

一実施形態では、本発明は、治療が必要な患者における肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、２型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、認知機能低下、痴呆、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患又は心不全）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該患者に治療有効量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を投与することを含む。

【0113】

本発明の方法は、本発明の少なくとも１の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物を投与することを包含する。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0115】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を投与することを含む。

【0116】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでいる組成物を投与することを含む。

【0117】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療する方法を包含し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる組成物を投与することを含む。

【0118】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療するための医薬の製造における、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0119】

別の実施形態では、本発明は、ＮＡＳＨ及び／又は線維症を治療するための医薬を調製するための、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を包含する。

【0120】

「アルキル」は、記載されている場合には、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。数が指定されていない場合、直鎖アルキル基に関しては、１～６個の炭素原子意図されており、分枝鎖アルキル基に関しては、３～７個の炭素原子が意図されている。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどがある。例えば、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、以下に定義される「Ｃ_１－４アルキル」の全てに加えて５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、可能な全ての異性体を包含する）を包含する。「Ｃ_１－６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、全ての可能な異性体を包含する）を意味し、そして、Ｃ_１－６アルキルの範囲内のアルキル基のそれぞれを包含し、これは、ヘキシル異性体及びペンチル異性体のそれぞれ、並びに、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－及びｔｅｒｔ－ブチル（ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、総称して「Ｃ_４アルキル」；Ｂｕ＝ブチル）、ｎ－及びｉ－プロピル（プロピル、ｉ－プロピル、総称して「Ｃ_３アルキル」；Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を包含する。アルキル基に関して一般的に使用される略語は、本明細書全体を通して使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」若しくはＣＨ_３を包含する慣習的な略語によって、又は、末端基として延長された結合である記号、例えば、

【化19】

【0121】

によって表されることができ、エチルは、「Ｅｔ」又はＣＨ_２ＣＨ_３によって表されることができ、プロピルは、「Ｐｒ」又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３によって表されることができ、ブチルは、「Ｂｕ」又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３によって表されることができる。例えば、構造

【化20】

【0122】

は、同等の意味を有する。Ｃ_１－６アルキルには、ｎ－、イソ、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びイソプロピル、エチル及びメチルが包含される。数が指定されていない場合、直鎖又は分枝鎖のアルキル基に対して、１～６個の炭素原子が意図されている。

【0123】

「環状アミン」は、１個の窒素原子を含んでいる環式環を示している。

【0124】

「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を示している。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。

【0125】

「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を含んでいる単環式又は多環式の芳香族環部分を示している。一実施形態では、アリール基は、約６～１０個の環炭素原子を含んでいる。単環式アリール環としては、限定するものではないが、フェニルなどがある。多環式環としては、限定するものではないが、ナフチル環、及び、フェニルがＣ_５－７シクロアルキル環又はＣ_５－７シクロアルケニル環に縮合している二環式環などがある。アリール基は、本明細書中で定義されている１以上の置換基で置換されていてもよい。結合は、いずれかの環のいずれかの炭素原子を介してなされ得る。

【0126】

「縮合アリール」は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルと縮合したアリール環を示している。

【0127】

「ハロゲン」又は「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。

【0128】

「シクロアルキル」は、約３～１０個の環炭素原子を含んでいる非芳香族の単環式又は多環式環系を示している。原子の数が指定されていない場合、３～１０個の炭素原子が意図されている。シクロアルキルも縮合して１～３の炭素環を形成し得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどがある。用語「Ｃ_１－６シクロアルキル」は、１～６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示している。用語「Ｃ_３－６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示している。従って、例えば、「Ｃ_３－６シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのそれぞれが包含される。シクロアルキル基は、置換されていないか、又は、同一であっても若しくは異なっていてもよい本明細書中で定義されている１以上の環系置換基で置換されている。シクロアルキルがアルキル基上の置換基である場合、そのシクロアルキル置換基は、該アルキル基内の任意の利用可能な炭素に結合することができる。以下は、アルキル基上の－Ｃ_３－６シクロアルキル置換基の例であり、ここで、該置換基は、太字のシクロプロピルである：

【化21】

【0129】

「ハロアルキル」は、本明細書中で定義されているアルキル基において、そのアルキル基の水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられている、前記アルキル基を示している。一実施形態では、ハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有している。ハロアルキル基の非限定的な例としては、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ及びＣＣｌ_３などがある。用語「Ｃ_１－６ハロアルキル」又は「ハロＣ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素を有するハロアルキル基を示している。

【0130】

「ハロアルコキシ」、「ハロアルキル－Ｏ」及び派生形態（例えば、「ハロ（Ｃ_１－６）アルコキシ」）は、交換可能に使用され、そして、酸素原子を介して結合したハロ置換アルキル基を示している。ハロアルコキシには、１置換されたアルコキシ基及び複数のハロで置換されたアルコキシ基が包含される。例えば、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_２ＣＦ_３及びＯＣＦ_２ＣＨＦ_２に加えて、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ及びブロモメトキシが包含される。

【0131】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、その環内の１個以上の原子（ヘテロ原子）が炭素以外の元素である、単環式環構造を示している。ヘテロ原子は、通常、Ｏ原子、Ｓ原子又はＮ原子である。複数のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環は、異なるヘテロ原子を含み得る。二環式環部分は、縮合二環式環、スピロ環式二環式環及び架橋二環式環を包含し、そして、その環のうちのいずれかに１個以上のヘテロ原子を含むことができる。当該分子の残部に結合している環は、ヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよい。二環式ヘテロ環のいずれの環も、飽和、部分不飽和又は不飽和であることができる。該ヘテロ環は、当該分子の残部に、環炭素原子、環酸素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、アゼチジン、オキシラン又はアジリジンなどがある。

【0132】

「二環式ヘテロシクリル」、「二環式ヘテロ環」又は「二環式ヘテロ環式」は、別の環系に縮合したヘテロ環式環を示している。その縮合は、架橋していても架橋していなくてもよい。

【0133】

明記されている場合を除き、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用されている場合、各環内に最大で１０個の原子を有する安定な単環式環、二環式環又は三環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、そして、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいる。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、限定するものではないが、以下のものが包含される：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、及び、テトラ－ヒドロキノリン。

【0134】

「縮合ヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールと縮合したヘテロアリールである。

【0135】

「オキソ」は、二重結合によって原子に結合した酸素を意味する。オキソ基の例は、ケトン、スルホキシド、スルホン及びスルフェートにおける二重結合酸素である。

【0136】

「ヒドロキシアルキル」又は「－ヒドロキシ（Ｃ_１－３）アルキル」は、１個以上の水素原子がヒドロキシル（－ＯＨ）基で置き換えられているアルキル基を意味する。

【0137】

「シアノアルキル」は、１個以上の水素原子がシアノ（－ＣＮ）基で置き換えられているアルキル基を意味する。

【0138】

「ヒドロキシハロアルキル」は、１個以上の水素原子がヒドロキシル（－ＯＨ）基で置き換えられており、及び、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられいる、アルキル基を意味する。

【0139】

「ヒドロキシシクロアルキル」は、１個以上の水素原子がヒドロキシル（－ＯＨ）基で置き換えられている環状アルキル基を意味する。

【0140】

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに、特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。

【0141】

用語「少なくとも１」は、１以上を意味する。本発明の化合物の数に関する「少なくとも１」の意味は、化学療法剤の数に関する意味とは独立している。

【0142】

用語「化学療法剤」は、癌を治療するための薬物（医薬又は医薬活性な成分）（即ち、抗腫瘍薬）を意味する。

【0143】

用語「有効量」は、「治療有効量」を意味する。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は薬学的反応を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。

【0144】

用語「癌を治療する」又は「癌の治療」は、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与を意味し、及び、癌性細胞を殺すことによって癌性状態を軽減させる効果を意味し、並びに、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果も意味する。

【0145】

本明細書中で明記されている場合を除き、本明細書中で使用されている用語「炭素環」（及び、その変形、例えば、「炭素環式」又は「カルボシクリル」）は、別途示されていない限り、Ｃ_３～Ｃ_６の単環式環、例えば、Ｃ_３－６単環式炭素環を示している。炭素環は、当該分子の残部に、安定した化合物をもたらす任意の炭素原子で結合することができる。飽和炭素環式環には、例えば、「シクロアルキル」環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどが包含される。不飽和炭素環式環には、例えば、

【化22】

【0146】

が包含される。

【0147】

「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能で、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、被験者に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。

【0148】

本開示の化合物は、式Ｉ及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Ｉにおいて定義されている特定の部分は、置換されていなくてもよいか又は置換されていてもよく、ここで、後者は、その部分に関して化学的に可能であって、安定な化合物をもたらす置換パターン（即ち、置換基の数及び種類）を包含することが意図されている。

【0149】

用語「置換された」は、指定された原子上の１個以上の水素が、指定された原子の既存の環境下における通常の原子価を超えず且つ置換によって安定な化合物がもたらされるという条件の元で、示されている基で置き換えられていることを意味する。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、その置換されている化合物は、開示又は請求されている置換基部分の１つ以上によって、単回又は複数回、独立して置換されることができる。独立して置換されるということは、当該（２つ以上の）置換基が同一であり得るか又は異なり得ることを意味する。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容されます。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基が同一の炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことは理解される。「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、指定された場合による置換基を含んでいる化合物及びそのような場合による置換基を含んでいない化合物を意味する。

【0150】

波線

【化23】

【0151】

は、本明細書中で使用されている場合、当該化合物の残部分の結合点を示している。

【0152】

環原子が「Ｘ」などの可変部分で表されている場合、例えば、

【化24】

【0153】

その可変部分は、その原子に関連する環結合を表すことなく、その環の可変位置に位置する原子を示すことによって定義される。例えば、上記環におけるＸが窒素である場合、その定義では「Ｎ」が表示され、そして、それに関連する結合は表示されず、例えば、「＝Ｎ－」は表示されない。同様に、Ｘが臭化物で置換された炭素原子である場合、その定義では「Ｃ－Ｂｒ」が表示され、そして、それに関連する結合は表示されず、例えば、

【化25】

【0154】

は表示されない。

【0155】

本発明は、さらに、プロドラッグ及び溶媒和物として作用する、式Ｉで表される化合物の誘導体も包含する。インビボで本発明の範囲内の化合物に変換される、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も、同様に、本発明の範囲内にある。プロドラッグは、患者に投与された後で、通常の代謝プロセス又は化学プロセス（例えば、血液中での加水分解）によって体内で式Ｉで表される化合物に変換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉで表される化合物の薬物吸収を改善するために、増強された生物学的利用能、組織特異性及び／又は細胞送達を示す、プロドラッグが包含される。そのようなプロドラッグの効果は、物理化学的特性（例えば、親油性、分子量、電荷、及び、薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性）を変更することでもたらされ得る。

【0156】

例えば、エステルは、場合により、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、又は、化合物中の利用可能なヒドロキシ基上でのエステルの形成によって、製造することができる。同様に、変換しやすいアミドも作製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にインビボでは酸形態（又は、変換が起こる体液又は組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ－形態）又はヒドロキシ形態に加水分解され得るプロドラッグとして作用するように調製することができ、そして、そのようなものとして、本発明の範囲内に包含される。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾体の例としては、限定するものではないが、－Ｃ_１－６アルキルエステル及びフェニルエステルで置換されている－Ｃ_１－６アルキルなどがある。

【0157】

「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）ケイ藻土、はケイ藻土であり、そして、「セライト」とも称される。

【0158】

任意の可変部分（例えば、Ｒ^１など）が、任意の構成要素又は式Ｉ若しくは本明細書中の他の一般式において２回以上存在している場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。本発明の化合物を選択する際、当業者であれば、様々な置換基（即ち、Ｒ^１など）が化学構造の結合性及び安定性に関する周知の原理に基づいて選択されるべきであることを認識するであろう。明示的に反対の記載がない限り、指定された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらすという条件の元で、環（例えば、アリール環、ヘテロアリール環、又は、飽和ヘテロ環式環）内の任意の原子上で許容される。

【0159】

化学名と構造の間に不一致が存在する場合、構造が優位にあると理解されることに留意すべきである。

【0160】

構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として存在し得る。式Ｉで表される化合物の中に存在する不斉中心は、全て、互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマー及びそれらの混合物がその式に包含されていることは理解される。同様に、キラル炭素についてキラルであることを明示せずに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物がその名称によって包含されていることは理解される。特定の立体異性体又はその混合物の製造については、そのような立体異性体又は混合物が得られている実施例において確認することができるが、このことは、全ての立体異性体及びその混合物を包含することが本発明の範囲内にあることを決して制限するものではない。

【0161】

本発明の化合物は、可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー及び全ての比率における２種類以上の立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物）を包含する。かくして、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性鏡像体及び右旋性鏡像体の両方として）にあるエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にあるエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にあるエナンチオマーは、本発明の対象である。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての立体異性体形態を包含することが意図されている。

【0162】

構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物）からの分別結晶化によって、又は、光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離させることができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉで表される化合物の合成中に中間体の段階で実施することができるか、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、絶対立体配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬を用いて誘導体化する）をＸ線結晶学に付すことによって確認することができる。あるいは、式Ｉで表される化合物の任意の立体異性体又は複数の異性体は、光学的に純粋な出発物質又は絶対配置が知られている試薬を使用する立体特異的合成によって、得ることができる。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体及びそれらの混合物の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩を包含する。

【0163】

必要に応じて、該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離させることができる。その分離は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオ異性体を分離させることによって、実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。そのジアステレオマー誘導体を、次いで、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。該化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離させることが可能であり、そのような方法は、当技術分野でよく知られている。

【0164】

オレフィン性二重結合を含んでいる本明細書中に記載された式Ｉで表される化合物の場合、別途示されていない限り、それらは、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。

【0165】

本明細書中に記載されている化合物の一部は、１以上の二重結合のシフトを伴う、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト－エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の式Ｉで表される化合物に包含される。

【0166】

構造式Ｉの化合物において、その原子は、それらの天然同位体の存在度を示し得るか、又は、その原子のうちの１種類以上において、同じ原子番号を有するが原子質量若しくは質量数が自然界で主に認められる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体を人為的に富化させることができる。本明細書中で記載され及び特許請求されている本発明は、構造式Ｉの化合物及びその実施形態の適切な全ての同位体変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ、本明細書中ではＤとも称される）などがある。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素を富化させることは、治療上の特定の有利点（例えば、インビボ半減期の延長、又は、必要用量の低減）をもたらし得るか、又は、生体サンプルを特性決定するための標準物として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉの範囲内にある同位体的に富化された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体的に富化された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書内のスキーム及び実施例に記載されているプロセスと類似したプロセスによって、過度の実験を行うことなく調製することができる。

【0167】

構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩として、又は、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合には薬学的に許容されない塩として、調製され得ることは理解されよう。実施例の化合物を包含する本発明の化合物は、生理学的適合性が低いために医薬における使用には直接には適していないが、例えば化学反応用の中間体として若しくは生理学的に許容される塩を調製するための中間体として使用可能である、式Ｉで表される化合物の全ての塩も包含し得る。

【0168】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸（これは、無機又は有機の塩基及び無機又は有意の酸を包含する）から調製された塩を示している。

【0169】

用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を有機又は無機の適切な酸と反応させることによって調製される、本発明化合物の無毒性塩である。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、吉草酸塩など。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがある。一実施形態では、酸性化合物の塩は、以下のとおりである：アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。

【0170】

水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド及びアンモニアなどの塩基性試薬、有機塩基、又は、塩基性アミノ酸を用いて、式Ｉで表される化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は場合により置換されていてもよいアンモニウム塩を形成する。

【0171】

薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ジシクロヘキシルアミンの塩、並びに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを挙げることができる。さらにまた、塩基性窒素含有基は、以下のもののような作用物質で４級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。

【0172】

塩形成可能な式Ｉで表される化合物（その立体異性体を包含する）からの薬理学的に許容される塩の調製は、既知方法で、例えば、当量の本発明の化合物を所望の酸又は塩基などを含んでいる溶液と混合させ、次いで、当該塩を濾過するか又は溶媒を留去することで所望の塩を回収することによって、実施する。本発明の化合物及びその塩は、水、エタノール又はグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩と塩基との塩を同時に形成し得る。

【0173】

式Ｉで表される化合物がその分子中に酸性基と塩基性基を同時に含んでいる場合、本発明は、挙げられている塩形態に加えて、内部塩又はベタイン（双性イオン）も包含する。塩は、当業者には既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤の中の有機若しくは無機の酸若しくは塩基との組み合わせによって、又は、他の塩からの陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって、式Ｉで表される化合物から得ることができる。

【0174】

本発明は、構造式Ｉの化合物、並びに、その塩（特に、薬学的に許容される塩）、該化合物の溶媒和物及びその溶媒和塩形態を包含し、ここで、別途示されていない限り、そのような形態が可能である。

【0175】

さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、従って、実施例を含む式Ｉで表される化合物の全ての非晶質形態及び結晶質形態及びそれらの混合物は、本発明の範囲に包含されることが意図されている。さらに、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（即ち、水和物）を形成することができ、又は、一般的な有機溶媒（例えば、限定するものではないが、ＥｔＯＡｃ）と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物（特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物）は、同様に、非溶媒和形態及び無水形態とともに、本発明の範囲内に包含される。

【0176】

従って、該一般構造式に包含される化合物、実施形態並びに実施例に記載されている特定の化合物及び本明細書中で特許請求されている特定化合物は、それらの塩類、全ての可能な立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質形態及び結晶質形態）、溶媒和物形態及び水和物形態、及び、これらの形態の任意の組み合わせ、並びに、それらの塩、プロドラッグ形態、及び、それらのプロドラッグ形態の塩を包含し、ここで、そのような形態は、別途示されていない限り、可能である。

【0177】

本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１の化合物及び／又は式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩及び／又は式Ｉで表される化合物の場合により立体異性体形態又は式Ｉで表される化合物の立体異性体形態の薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるビヒクル、担体、添加剤及び／又は他の活性物質及び補助剤と一緒に含有する薬剤にも関する。

【0178】

本発明による薬剤は、経口投与、吸入投与、直腸投与若しくは経皮投与によって、又は、皮下注射、関節内注射、腹腔内注射若しくは静脈内注射によって、投与することができる。経口投与が好ましい。式Ｉで表される化合物でステントをコーティングすること及び体内で血液と接触する他の表面をコーティングすることが可能である。

【0179】

本発明は、さらに、薬剤を製造する方法にも関し、ここで、該方法は、薬学的に許容される担体及び場合によりさらなる適切な活性物質、添加剤又は補助剤を使用して、式Ｉで表される少なくとも１の化合物を適切な投与形態とすることを含む。

【0180】

本発明は、さらに、下記に記載され、そして、それによって本発明の化合物を得ることができる、式Ｉで表される化合物を調製する方法にも関する。

【0181】

用語「治療上有効な（又は、効果的な）量」、及び、同様な記載、例えば、「治療に効果的な量」は、動物又はヒトにおける治療対象の障害、状態又は疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、状態又は疾患）の症状を軽減させる医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防上有効な（又は、効果的な）量」、及び、同様な記載、例えば、「予防に効果的な量」は、動物又はヒトにおける治療対象の障害、状態又は疾患（即ち、ＤＧＡＴ２活性に関連する障害、状態又は疾患）の症状又は発症を予防又は低減させる医薬の量を意味することが意図されている。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療対象の状態の重度；投与される選択された化合物の効力；投与経路；並びに、患者の腎機能及び肝機能などのさまざまな因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、当該状態の進行を防止し、対抗し又は阻止するのに必要な治療上有効な投与量又は予防上有効な投与量を決定する目的で、充分に、通常の技術を有する臨床家の範囲内である。具体的な１日投与量は、同時に、治療上有効な量（例えば、肝脂肪変性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症を治療するための治療上有効な量）及び予防上有効な量（例えば、ＮＡＳＨを治療するための予防上有効な量）の両方であり得ることは理解される。

【0182】

式Ｉで表される化合物を用いてＤＡＧＴ２を阻害することにより治療又は予防することが可能な障害、状態及び疾患は、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、認知機能低下、痴呆、冠動脈性心疾患、虚血性脳卒中、再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂質異常症、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、Ｘ症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋硬塞、一過性脳虚血発作、卒中、高血糖、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インシュリン耐性、耐糖能異常、勃起不全、皮膚及び結合組織障害、高アポＢリポタンパク質血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、心腎疾患（例えば、慢性腎疾患及び心不全）などの疾患、並びに、関連する疾患及び状態である。

【0183】

式Ｉで表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、それら自体で、互いとの混合物で又は医薬調製物の形態で、医薬として、動物に、好ましくは、哺乳動物に、特に、ヒトに、投与することができる。用語「患者」には、医学的状態の予防又は治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトが包含される。薬物の患者への投与は、自己投与及び他人による患者への投与の両方を包含する。患者は、既存の疾患若しくは医学的状態を治療することが必要であり得るか若しくは望まれ得るか、又は、その疾患若しくは医学的状態の発症のリスクを予防若しくは低下させるための予防的処置が必要であり得るか若しくは望まれ得る。本明細書中で用いられる場合、既存の状態の治療又は予防的処置を「必要とする」患者は、医学専門家による必要性の決定及びそのような処置についての患者の希望の両方を包含する。

【0184】

さらに、本発明の対象は、活性成分として、治療上有効な用量の式Ｉで表される少なくとも１の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩及び慣習的な薬学的に許容される担体（即ち、１以上の薬学的に許容される担体物質）及び／又は添加剤を含んでいる、医薬製剤（又は、医薬組成物）である。

【0185】

かくして、本発明の対象は、例えば、医薬として用いるための前記化合物及びその薬学的に許容される塩、活性成分としての治療上有効な用量の該化合物及び／又はその薬学的に許容される塩及び慣習的な薬学的に許容される担体を含んでいる医薬製剤、並びに、上記で記載した症候群の治療又は予防における該化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用、並びに、これらの目的のための医薬を調製するためのそれらの使用である。

【0186】

本発明による医薬は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖衣錠、粒剤、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性若しくは油性の溶液剤、シロップ、エマルション若しくは懸濁液の形態で、経口投与することができ、又は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与することができる。投与は、注射又は注入用の溶液剤の形態で、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内に行うこともできる。別の適切な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、噴霧剤若しくは経皮治療システムの形態での、例えば、経皮投与若しくは局所投与、又は、鼻噴霧剤若しくはエアロゾル混合物の形態での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療対象の疾患及びその重度に依存する。

【0187】

丸薬、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば、乳糖、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤用の担体は、例えば、脂肪、蝋、半固体ポリオール及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。溶液剤（例えば、注射用溶液剤）又はエマルション若しくはシロップを調製するための適切な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール（例えば、エタノール、グリセリン、ポリオール）、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。さらにまた、式Ｉで表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適切な担体は、例えば、グリコール酸と乳酸のコポリマーである。

【0188】

適切な固体製剤形態又は生薬製剤形態は、例えば、顆粒剤、散剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐薬、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルション、点滴剤又は注射用溶液剤、及び、活性物質の持続放出を有する製剤であり、それらの調製では、慣習的な賦形剤、例えば、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑沢剤、香味料、甘味料及び可溶化剤などが使用される。挙げることができるよく使用される助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油又はゴマ油、ポリエチレングリコール、及び、溶媒、例えば、滅菌水及び一価アルコール又は多価アルコール（例えば、グリセロール）である。

【0189】

該活性化合物及び担体の他に、該医薬製剤は、慣習的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤なども含有することができる。

【0190】

投与される式Ｉで表される活性化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の投与量は、個々の場合に依存し、そして、慣習的に、個々の環境に適合させて最適な効果を達成すべきである。従って、それは、治療対象の障害、状態又は疾患の性質及び重度、並びに、治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、使用される化合物の効力及び作用持続性、その療法が急性であるか若しくは慢性であるか否か又は予防的であるか否か、又は、式Ｉで表される化合物に加えて他の活性化合物が投与されるか否かに依存する。

【0191】

組合せ剤
本発明の化合物は、治療対象の状態に応じて、単独で投与することができるか、又は、本明細書中に開示されている１以上の追加の治療薬又は他の適切な薬剤と組み合わせて投与することができる。従って、一部の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、上記のように他の薬剤と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書中に記載されている化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この組合せでの投与には、同一の投与形態での２つの薬剤の同時投与、別々の投与形態での同時投与、及び、別々の投与が包含され得る。即ち、式（Ｉ）で表される化合物と上記で記載した薬剤のうちのいずれかは、同じ投与形態で一緒に製剤して、同時に投与することができる。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物と上記で記載した薬剤のうちのいずれかを同時に投与することが可能であり、この場合、両方の薬剤は別々の製剤中に存在している。別の代替法では、式（Ｉ）で表される化合物を投与した直後に、上記で記載した薬剤のいずれかを投与することが可能であり、又は、その逆も可能である。別々の投与のプロトコールの一部の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物と上記で記載した薬剤のうちいずれかを、数分間隔で、又は、数時間間隔で、又は、数日間隔で、投与する。

【0192】

本発明の一態様は、別々に投与できる薬学的に活性な化合物の組み合わせによる疾患／状態の治療を企図しているので、本発明は、さらに、キットの形態で別々の医薬組成物を組み合わせることに関する。このキットは、２つの別個の医薬組成物、即ち、式（Ｉ）で表される化合物及び第２の医薬化合物を含んでいる。該キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットのような、別個の組成物を収容するための容器を含んでいる。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱及びバッグなどがある。一部の実施形態では、該キットは、別個の成分の使用に関する説明書を含んでいる。該キット形態は、当該別々の成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口、非経口；ＩＶ、経皮及び皮下）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は、処方した医療専門家による当該組み合わせの個々の成分の滴定が望ましい場合、特に有利である。

【0193】

１以上の付加的な薬理活性薬剤を、式Ｉで表される化合物と組み合わせて投与することができる。付加的な活性薬剤は、投与された後で医薬活性形態に変換されるプロドラッグを包含する、体内で活性を示す医薬活性薬剤（これは、式Ｉで表される化合物とは異なっており、並びに、該付加的な活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も包含する）を意味することが意図されている。一般に、任意の適切な付加的な活性薬剤（これは、限定するものではないが、降圧薬、抗肥満薬、抗炎症薬、抗線維化薬、及び、抗アテローム性動脈硬化薬、例えば、脂質修飾化合物、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を包含する）を、単一製剤（固定用量薬物組合せ）中で式Ｉで表される化合物との任意の組合せで使用することができるか、又は、活性薬剤の同時投与若しくは順次投与を可能とする１以上の別個の製剤で患者に投与することができる（別個の活性薬剤の共投与）。

【0194】

使用することが可能な付加的な活性薬剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる： アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、又は、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、即ち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、及び、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いられるこれら薬物のいずれか）；中性エンドペプチダーゼ阻害薬（例えば、チオルファン及びホスホルアミドン）、アルドステロン拮抗薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬、レニン阻害薬（例えば、ジ－及びトリ－ペプチドの尿素誘導体、アミノ酸及び誘導体、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖、ジ－及びトリ－ペプチド誘導体、ペプチジルアミノジオール及びペプチジルベータ－アミノアシルアミノジオールカルバメート）；及び、さらに、小分子レニン阻害薬、例えば、ジオールスルホンアミド類、Ｎ－モルホリノ誘導体、Ｎ－複素環アルコール及びピロルイミダゾロン類；さらに、ペプスタチン誘導体、及び、スタトン含有ペプチドのフルオロ－及びクロロ－誘導体、エナルクレイン、ＲＯ ４２－５８９２、Ａ ６５３１７、ＣＰ ８０７９４、ＥＳ １００５、ＥＳ ８８９１、ＳＱ ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）－Ｎ－（２－カルバモイル－２－メチルプロピル）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－２，７－ジイソプロピル－８－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－フェニル］－オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ－５阻害薬（例えば、シルデナフィル、タダルフィル及びバルデナフィル）、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化薬（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β－アドレナリン作動性遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又はメトプロロール酒石酸）、α－アドレナリン作動性遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドパ）、中枢α－アドレナリン作動性作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）；脂質降下薬、例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、シンバスタチン及びロバスタチン（これらは、ラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されており、そして、投与後に阻害薬として機能する）、及び、ジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の薬学的に許容される塩、例えば、アトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）として販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）として販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として販売されているナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）として販売されているナトリウム塩）、セリバスタチン及びプラバスタチン；コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、及び、上記で記載したＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などのいずれか他の脂質降下薬と組み合わせたエゼチミブ、特に、シンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出形態又は制御放出形態にあるナイアシン、及び／又は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とのナイアシン；ナイアシン受容体作動薬、例えば、アシピモックス及びアシフラン、並びに、ナイアシン受容体部分作動薬；抗コレステロール薬、例えば、ＰＣＳＫ９阻害薬（アリロクマブ、エボロクマブ）、Ｎｅｘｌｅｔｏｌ^ＴＭ（ベンペド酸、ＡＣＬ阻害薬）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）（イコサペントエチル）；代謝改変薬（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、インスリン及びインスリン模倣薬（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害薬（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）；インスリン増感薬、例えば（ｉ）β－ｋｌｏｔｈｏ／ＦＧＦＲ１活性化モノクローナル抗体（例えば、ＭＫ－３６５５）、パンＦＧＦＲ１－４／ＫＬＢモジュレーター、ＦＧＦ１９類似体（例えば、アルダフェルミン）、（ｉｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＣＨＳ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ－１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）、及び、他のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ類）、（例えば、ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているもの）；（４）ＰＰＡＲγ部分作動薬；（５）ＰＰＡＲα／δ二重作動薬（例えば、エラフィブラノール）；（ｉｉｉ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びその薬学的に許容される塩、特に、メトホルミン塩酸塩、及び、その徐放製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ^ＴＭ、Ｆｏｒｔａｍｅｔ^ＴＭ及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ^ＴＭ；及び、（ｉｖ）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害薬（例えば、ＩＳＩＳ－１１３７１５及びＴＴＰ８１４）；インスリン又はインスリン類縁体（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、及び、それぞれの吸入製剤）；レプチン及びレプチン誘導体及び作動薬；アミリン及びアミリン類縁体（例えば、プラムリンチド）；スルホニル尿素系及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド類、ナテグリニド及びレパグリニド）；α－グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；グルカゴン受容体拮抗薬（例えば、ＭＫ－３５７７、ＭＫ－０８９３、ＬＹ－２４０９０２１及びＫＴ６－９７１）；インクレチン模倣物質、例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類縁体、誘導体及び模倣物質；及び、ＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ－１１３１及びＢＩＭ－５１０７７、例えば、それらの経鼻製剤、経皮製剤及び１週間１回製剤）；胆汁酸金属イオン捕捉薬（例えば、コレスチラン、コレスチミド、コレセバラム（ｃｏｌｅｓｅｖａｌａｍ）塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えば、アバシミベ）；抗肥満化合物；炎症状態での使用が意図された薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬又はＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、及び、選択的シクロオキシゲナーゼ－２又はＣＯＸ－２阻害薬；グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫＡ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）；１１β－ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の阻害薬（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号において開示されているもの、及び、ＬＹ－２５２３１９９）；ＣＥＴＰ阻害薬（例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びエバセトラピブ（ｅｖａｃｅｔｒａｐｉｂ））；フルクトース１，６－ビスホスファターゼの阻害薬（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；同６，１１０，９０３号；同６，２８４，７４８号；同６，３９９，７８２号；及び、同６，４８９，４７６号に開示されているもの）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ－１又は－２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害薬；ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化薬；Ｇタンパク質共役受容体の他の作動薬：（ｉ）ＧＰＲ－１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ－１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２及びＰＳＮ８２１）、及び、（ｉｉｉ）ＧＰＲ－４０（例えば、ＴＡＫ８７５）；ＳＳＴＲ３拮抗薬（例えば、ＷＯ２００９／００１８３６に開示されているもの）；ニューロメジンＵ受容体作動薬（例えば、ＷＯ２００９／０４２０５３に開示されているもの、例えば、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＭＳ））；ＳＣＤ調節薬（例えば、アラムコール）；ＧＰＲ－１０５拮抗薬（例えば、ＷＯ２００９／００００８７に開示されているもの）；ＳＧＬＴ阻害薬（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ－３、ＳＧＬＴ－２、例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、及び、エルツグリフロジン、ＢＩ－１０７７３、レモグリフロジン、ＴＳ－０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、及び、ＬＸ－４２１１）；アシル補酵素Ａカルボキシラーゼの阻害薬（ＡＣＣ、ＭＫ－４０７４）；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ－１及びＤＧＡＴ－２）の阻害薬；脂肪酸合成酵素の阻害薬；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ－１及びＭＧＡＴ－２）の阻害薬；ＴＧＲ５受容体の作動薬（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ－ＢＡＲとも称される）；回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；胆汁酸モジュレーター；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物質、及び、ＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ＩＬ－１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２、及び、カナキヌマブ）；抗線維化薬及び／又は抗炎症薬（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５二重受容体拮抗薬（例えば、セニクリビロック））；ガレクチン３阻害薬（例えば、ベラペクチン、ＧＢ－１１０７、ＧＢ－１２１１））、ＨＳＰ４７に対するｓｉＲＮＡ（例えば、ＢＭＳ－９８６２６３）；ピルフェニドン由来のＮＳＡＩＤ（例えば、ヒドロニドン）、Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ナモデノソン、ＦＭ１０１）；ＴＧＦＴＸ４（例えば、ニタゾキサニド）；５－リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ティペルカスト）、二官能性尿酸塩阻害薬（例えば、ＡＣＱＴ１１２７）、アディポネクチン受容体作動薬（例えば、ＡＬＹ６８８）、ＴＮＦ受容体拮抗薬（例えば、アトロシマブ）、オートタキシン阻害薬（例えば、ＢＬＤ－０４０９、ＴＪＣ０２６５、ＴＪＣ０３１６）、ＣＣＬ２４ブロッキングモノクローナル抗体（例えば、ＣＭ１０１）、ＩＬ－１１阻害薬（例えば、ＥＮｘ１０８Ａ）、ＬＰＡ１受容体拮抗薬（例えば、ＥＰＧＮ６９６）、二重ＪＡＫ１／２阻害薬（例えば、ＥＸ７６５４５）、ＧＰＲ拮抗薬（例えば、ＧＰＲ９１拮抗薬）、インテグリンａｖβ１、ａｖβ３及びａｖβ６阻害薬（例えば、ＩＤＬ２９６５）、ＮＬＲＰ３拮抗薬（例えば、ＩＦＭ－５１４）、インフラマソーム阻害薬（例えば、ＪＴ１９４、ＪＴ３４９）、細胞膜透過性阻害薬（例えば、ララゾチド）、ＣＣＲ５拮抗薬（例えば、レロンリマブ）、ＴＮＦ阻害薬（例えば、ＬＩＶＮａｔｅ）、
インテグリンａｖβ６阻害薬（例えば、ＭＯＲＦｂｅｔａ６）、ＮＬＲＰインフラマソーム拮抗薬、ｓｉＲＮＡ（例えば、ＯＬＸ７０１）、二重ＴＦＧβ／ヘッジホッグ阻害薬（例えば、Ｏｘｙ２００）、ＧＰＲ４０作動薬／ＧＰＲ８４拮抗薬（例えば、ＰＢＩ－４５４７）、好中球エラスターゼ阻害薬（例えば、ＰＨＰ－３０３）、インテグリン阻害薬（例えば、ＰＬＮ－１４７４）、ＴＧＦβ１モジュレーター（例えば、ＰＲＭ－１５１）、ＣＣＫ受容体拮抗薬（例えば、プログルミド）、ＬＯＸＬ２阻害薬（例えば、ＰＸＳ－５３３８Ｋ、ＰＸＳ－５３８２Ａ）、ＩＬ－１１阻害薬、ＭＰＹＳタンパク質阻害薬（例えば、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ拮抗薬）、キナーゼ阻害ＲＮａｓｅ、膜タンパク質ｍＡｂｓ、腫瘍壊死因子阻害薬、ＮＲＦ２活性化薬（例えば、ＳＣＯ１１６）、ＳＳＡＯ阻害薬（例えば、ＴＥＲＮ２０１）、ＴＲＡＩＬ２作動薬（例えば、ＴＬＹ０１２）、ＩＬ－６受容体拮抗薬（例えば、ＴＺＬＳ５０１）、ＡＯＣ３阻害薬（例えば、ＵＤ－０１４）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害薬、ＴＲＥＭ２）；抗酸化物質（例えば、ビタミンＥ）；抗炎症薬（例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、セフトリアキソン）；凝固調節薬（例えば、抗凝固薬、抗血小板薬、ペントキシフィリン、ビタミンＫ、ＤＤＡＶＰ）；二重ＧＩＰ及びＧＬＰ－１受容体作動薬（例えば、チルゼペプチド）；二重ＧＬＰ－１／ＧＲＡ（例えば、コタデュチド、ＡＬＴ－８０１、ＤＤ０１、Ｇ４９、ＰＢ－７１８）；二重ＧＬＰ－１（例えば、ＣＴ８６８）；ＧＬＰ－１／ＧＲＡ／ＧＩＰ三重作動薬（例えば、ＨＭ１５２１１）；ＧＲＰ１２０刺激薬／インフラマソームモジュレーター／ＰＰＡＲγ二重作動薬（例えば、ＫＤＴ５０１）；ＧＬＰ－１／ＦＧＦ２１（例えば、ＹＨ２５７２４）；ＧＬＰ－１作動薬（例えば、オゼンピック（セマグルチド皮下）、ＸＷ００３）；選択的甲状腺ホルモン受容体β作動薬（例えば、レスメチロム）；アポトーシス調節薬（ＪＮＫ－１阻害薬（例えば、ＣＣ－９０００１）、ペルオキシダーゼ阻害薬（例えば、ＡＺＭ１９８）、ＡＳＫ－１阻害薬（例えば、ＣＳ－１７９１９、ＳＲＴ０１５））；エリスロポエチン刺激薬（エリスロポエチン受容体作動薬（例えば、シビネチド））；グルコース経路モジュレーター（ＳＧＬＴ－２阻害薬（例えば、Ｆｏｒｘｉｇａ、Ｆａｒｘｉｇａ（ダパグリフロジン））；二重ＳＧＬＴ－１／２阻害薬（例えば、リコグリフロジン）、グルコース－６－Ｐデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、フルステロン）、ＬＡＰＳグルカゴンコンボ（例えば、ＨＭ１４３２０）、ＳＧＬＴ－１阻害薬（例えば、ＳＧＬ５２１３））；免疫調節薬（ＴＬＲ４阻害薬（例えば、ＧＢＫ－２３３）、免疫調節性ポリクローナル抗体（例えば、ＩＭＭ－１２４Ｅ）、ＴＬＲ４拮抗薬（例えば、ＪＫＢ－１２２）、ＣＤ３モノクローナル抗体（例えば、フォラルマブ）、ＴＬＲ４拮抗薬（例えば、ＪＫＢ１３３）、ＴＬＲ４阻害薬（例えば、モセジピモド）、ＣＤ２０６ターゲティングによるマクロファージ阻害薬（例えば、ＭＴ２００２）、ＴＬＲ２／４拮抗薬（例えば、ＶＢ－２０１、ＶＢ－７０３）、免疫調節性ポリクローナル抗体（例えば、ＩＭＭ－１２４Ｅ））；インクレチンベースの療法（ＧＬＰ－１作動薬（例えば、オゼンピック（セマグルチドｓｃ）、ＸＷ００３）、ＧＬＰ－１／グルカゴン二重受容体作動薬（例えば、ＨＭ１２５２５Ａ）、食事時インスリン（例えば、ＯＲＭＤ０８０１））；脂質モジュレーター（ＡＭＰＫ活性化薬／グルタチオントランスフェラーゼ（例えば、オルティプラズ）、ＴＨＲ－β作動薬（例えば、レスメティロム、ＶＫ２８０９、ＭＧＬ－３７４５、ＡＬＧ－００９、ＡＳＣ４１、ＣＮＰＴ－１０１１０１、ＴＥＲＮ５０１）、ＩＢＡＴ阻害薬（例えば、エロビキシバット、ＣＪ１４１９）、オメガ－６－脂肪酸（例えば、エペロイトン（ｅｐｅｌｅｕｔｏｎ））、ＦＡＳＮ阻害薬（例えば、ＴＶＢ２６４０、ＦＴ４１０１、ＦＴ８２２５）、ＡＮＧＰＴＬ３阻害薬（例えば、ブパノルセン）、ＰＮＰＬＡ３阻害薬（例えば、ＡＺＤ２６９３）、ＲＡＳドメインキナーゼ阻害薬（例えば、ＢｉｏＥ１１１５）、ＮＴＣＰ阻害薬（例えば、ブレビルチド）、Ｐ２Ｙ１３受容体作動薬（例えば、ＣＥＲ－２０９）、オメガ－３脂肪酸、ＨＳＤ１７β１３阻害薬、代謝調節薬（ＦＸＲ作動薬（例えば、オカリバ（オベチコール酸）、ＩＯＴ０２２）、ＦＧＦ１９の組換え変異体（例えば、アルダフェルミン）、二重特異性ＦＧＦＲ１／ＫＬＢ抗体（例えば、ＢＦＫＢ８４８８Ａ）、ｍＴＯＴモジュレーター（例えば、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ）、ＦＧＦ２１のペグ化類似体（例えば、ペグベルフェルミン、ＢＭＳ－９８６１７１）、非胆汁ＦＸＲ作動薬（例えば、シロフェキソール、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ００１、トロピフェクサー、ＭＥＴ４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＡＧＮ－２４２２６６、ＥＤＰ２９７、ＨＰＧ１８６０、ＭＥＴ６４２、ＲＤＸ０２３、ＴＥＲＮ１０１）、ＡＣＣ阻害薬（例えば、フィルソコスタット、ＰＦ－０５２２１３０４）、ケトヘキソキナーゼ阻害薬（例えば、ＰＦ－０６８３５９１９）、ＡＭＰＫ活性化薬（例えば、ＰＸＬ７７０、ＭＳＴＭ１０１、Ｏ３０４）、胆汁酸モジュレータ（例えば、Ａｌｂｉｅｒｏ）、ＦＧＦ２１類似物質（例えば、ＢＩＯ８９－１００）、ＭＯＴＳｃ類似物質（例えば、ＣＢ４２１１）、シクロフィリン阻害薬（例えば、ＣＲＶ４３１）、ＦＧＦ１９（例えば、ＤＥＬ３０）、ミトコンドリア脱共役剤（例えば、ＧＥＮ３０２６）、ＦＸＲ／ＧＰＣＲ二重作動薬（例えば、ＩＮＴ－７６７）、システアミン誘導体（例えば、ＫＢ－ＧＥ－００１）、二重アミリン及びカルシトニン受容体作動薬（例えば、ＫＢＰ－０８９）、一過性ＦＸＲ作動薬（例えば、Ｍ１２１７）、抗β－ｋｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦＲ１ｃ受容体複合体ｍＡｂ（例えば、ＭＫ３６５５）、ＧＤＦ１５類似物質（例えば、ＮＧＭ３９５）、シクロフィリン阻害薬（例えば、ＮＶ５５６）、ＬＸＲモジュレーター（例えば、ＰＸ３２９、ＰＸ６５５、ＰＸ７８８）、ＬＸＲインバース作動薬（例えば、ＰＸ０１６）、重水素化オベチコール酸（例えば、ＺＧ５２１６））；ＰＰＡＲモジュレーター（二重ＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、エラフィブラノール）、ＰＰＡＲｐａｎ作動薬（例えば、ラニフィブラノール）、ＰＰＡＲα作動薬（例えば、パルモディア）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、ＣＨＳ１３１）、ＭＰＣ阻害薬（例えば、ＰＸＬ０６５）、ＰＰＡＲδ／γ作動薬（例えば、Ｔ３Ｄ９５９））；ＲＡＡＳｍＩＭモジュレーター（鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（例えば、アパラレノン、エプレレノン、スピロノラクトン）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム））；神経伝達物質モジュレーター（カンナビノイド受容体モジュレーター、ＣＢ１受容体拮抗薬（例えば、ＣＲＢ－４００１、ＩＭ－１０２、ニマシマブ）、ＴＰＨ１阻害薬（例えば、ＣＵ０２）、ＧＰＲ１２０作動薬（例えば、ＫＢＲ２００１）、カンナビノイドと植物性抗炎症化合物の組み合わせ（例えば、ＳＣＮ００２））；ＰＤＥモジュレーター（ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ＡＲＴ６４８））；ＣＹＰ２Ｅ１阻害薬（例えば、ＳＮＰ－６１０）；細胞療法（例えば、ＨｅｐａＳｔｅｍ）、及び、メシル酸ブロモクリプチン及びその急速放出製剤；又は、ニトロプルシド及びジアゾキシドを包含する、上記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤との併用（化学的に可能な場合には、上記活性薬の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩の形態）。

【0195】

本発明は、本明細書中で定義されている化合物の薬学的に許容される塩を包含し、これは、本明細書中で定義されている全ての構造式、実施形態及びクラスの薬学的に許容される塩を包含する。構造式（Ｉ）の化合物への言及は、式（Ｉ）の範囲内に入る式及び実施形態などの他の一般構造式の化合物を包含する。

【0196】

式（Ｉ）で表される化合物の投与量
治療サイクルの完了後、患者が反応しているか又は安定している場合、熟練した臨床医の判断に従ってその治療サイクルを繰り返すことができる。治療サイクルが完了した後、患者には、その治療プロトコルで投与されたのと同じ用量で本発明の化合物の投与を継続することができる。この維持用量は、患者が進行するか又はその用量に耐えられなくなるまで継続することができる（その場合、用量を減らすことができ、そして、患者には、その低減された用量で継続することができる）。

【0197】

当業者は、本発明の方法で使用される実際の投与量及び投与プロトコルが、熟練した臨床医の判断に従って変更され得ることを認識するであろう。使用される実際の投与量は、患者の要求及び治療対象の状態の重篤度に応じて、さまざまであり得る。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内である。投与量及び投与プロトコルを変更する決定は、熟練した臨床医が患者の年齢、状態及びサイズ、並びに、治療対象の状態の重症度及び治療に対する患者の反応などの要因を考慮した後で、なされ得る。

【0198】

本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療対象の状態の重症度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；並びに、患者の腎機能及び肝機能を含む、さまざまな要因に従って選択される。これらの要因を考慮することは、当該状態の進行を予防、阻止又は抑制するために必要な治療上有効な投与量又は予防上有効な投与量を決定する目的で、熟練した臨床医の範囲内である。特定の１日投与量は、同時に、治療上有効な量（例えば、腫瘍学的状態を治療のための治療上有効な量）と予防上有効な量（例えば、腫瘍学的状態を予防するための予防上有効な量）の両方であり得ることは、理解される。

【0199】

個々の必要性は異なるが、本発明の化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技術の範囲内である。本明細書中で識別されている状態及び障害の治療的処置又は予防的処置においてヒトに投与する場合、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇであり、そして、好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、該化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であり得る。そのような用量は、単回用量で投与することができるか、又は、複数回の用量に分割することができる。

【0200】

医薬組成物
式Ｉで表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、動物に、好ましくは、哺乳動物に、特に、ヒトに、それ自体の医薬品として、互いに混合して、又は、医薬組成物の形態で、投与することができる。用語「対象者」又は「患者」には、医学的状態を予防又は治療するために本活性薬剤を使用する、動物、好ましくは、哺乳類、特に、ヒトが包含される。

【0201】

対象者への式Ｉで表される化合物の投与には、自己投与及び他人による患者への投与の両方が含まれる。対象者は、既存の疾患若しくは医学的状態の治療を必要とするか若しくは望む場合があり、又は、前記疾患若しくは医学的状態の発症のリスクを予防若しくは軽減させるための予防的治療を必要とするか若しくは望む場合がある。本明細書中で使用されている場合、既存の状態の治療又は予防的治療を「必要とする」対象者には、医療専門家による必要性の確認と、そのような治療に対する患者の願望の両方が含まれる。

【0202】

これらの薬剤の大部分を安全かつ効果的に投与する方法は、当業者に知られている。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。

【0203】

治療サイクルの完了後、患者が反応しているか又は安定している場合、熟練した臨床医の判断に従ってその治療サイクルを繰り返すことができる。治療サイクルが完了した後、患者には、その治療プロトコルで投与されたのと同じ用量で本発明の化合物の投与を継続することができる。この維持用量は、患者が進行するか又はその用量に耐えられなくなるまで継続することができる（その場合、用量を減らすことができ、そして、患者には、その低減された用量で継続することができる）。

【0204】

当業者は、本発明の方法で使用される実際の投与量及び投与プロトコルが、熟練した臨床医の判断に従って変更され得ることを認識するであろう。使用される実際の投与量は、患者の要求及び治療対象の状態の重篤度に応じて、さまざまであり得る。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内である。投与量及び投与プロトコルを変更する決定は、熟練した臨床医が患者の年齢、状態及びサイズ、並びに、治療対象の状態の重症度及び治療に対する患者の反応などの要因を考慮した後で、なされ得る。

【0205】

式Ｉで表される化合物及び付加的な薬剤の投与量及び投与頻度は、患者の年齢、状態及びサイズ、並びに、治療対象の状態の重篤度などの要因を考慮して、担当の臨床医（医師）の判断に従って調節される。

【0206】

本発明の化合物は、さらに、ＮＡＳＨ及び線維症の治療において有用な薬剤の調製においても有用である。

【0207】

本発明の化合物は、さらに、肝細胞癌を治療するための治療薬、化学療法薬及び抗癌薬との組み合わせにおいても有用である。本開示の化合物と治療薬、化学療法薬及び抗癌薬との組み合わせは、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ９^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｍａｙ １６， ２０１１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」の中に見いだすことができる。当業者は、薬物の特定の特性及び関与する癌に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。そのような薬剤としては、以下のものなどがある： エストロゲン受容体モジュレーター、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）阻害薬、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害薬、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び他の血管新生阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ－セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。

【0208】

該化学療法薬は、当技術分野でよく知られている治療プロトコルに従って投与することができる。該化学療法薬の投与を、治療対象の癌及びその疾患に対する化学療法剤の既知効果に応じて変えることができることは、当業者には明らかであろう。さらにまた、熟練した臨床医の知識に従い、治療プロトコル（例えば、投与量及び投与回数）は、投与された治療薬の患者に対する観察された効果を考慮して、及び、投与された治療薬に対する当該癌の観察された応答を考慮して、変更することができる。化学療法薬の特定の選択は、担当医の診断、並びに、患者の状態及び適切な治療プロトコルに対する担当医の判断に依存する。

【0209】

最初の投与は、当技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与様式及び投与回数を熟練した臨床医が変更することができる。

【0210】

治療プロトコル中の化学療法薬の投与順序及び投与の反復回数の決定は、治療対象の状態及び患者の状態を評価した後、熟練した医師の知識の範囲内である。

【0211】

従って、経験と知識に従って、開業医は、治療が進むにつれて、個々の患者のニーズに応じて化学療法薬の投与のための各プロトコルを変更することができる。そのような全ての変更は、本発明の範囲内である。

【0212】

該薬剤は、当技術分野でよく知られている治療プロトコルに従って投与することができる。該抗癌剤の投与を、治療対象の癌及びその疾患に対する抗癌剤の既知の効果に応じて変えることができることは、当業者には明らかであろう。

【0213】

最初の投与は、当技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与様式及び投与回数を熟練した臨床医が変更することができる。

【0214】

薬剤の特定の選択は、担当医の診断、並びに、患者の状態及び適切な治療プロトコルに対する担当医の判断に依存する。

【0215】

治療プロトコル中の薬剤の投与順序及び投与の反復回数の決定は、治療対象の癌及び患者の状態を評価した後、熟練した医師の知識の範囲内である。

【0216】

従って、経験と知識に従って、開業医は、治療が進むにつれて、個々の患者のニーズに応じて抗癌薬の投与のための各プロトコルを変更することができる。そのような全ての変更は、本発明の範囲内である。

【0217】

担当医は、投与した投与量で治療が効果的かどうかを判断する際に、患者の一般的な健康状態だけでなく、癌関連症状（例えば、痛み）の軽減、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の縮小又は転移の阻害などのより明確な兆候も考慮する。腫瘍のサイズは、放射線検査（例えば、ＣＡＴ又はＭＲＩスキャン）などの標準的な方法で測定することができ、そして、連続測定を使用して、腫瘍の増殖が遅くなっているか又は逆行しているかどうかを判断することができる。疾患に関連した症状（例えば、痛み）の軽減及び全身状態の改善も、治療の有効性を判断するのに役立ち得る。

【0218】

本明細書中で提供されている化合物、組成物及び方法は、癌の治療に有用である。本明細書中で開示されている化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌としては、限定するものではないが、以下のものなどがある： 肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫。

【0219】

ＰＤ－１阻害薬としては、ペムブロリズマブ（ランブロリズマブ）、ニボルマブ及びＭＰＤＬ３２８０Ａなどがある。ＰＤＬ阻害薬としては、アテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブなどがある。

【0220】

本発明は、さらに、ヒト患者における肝細胞癌を治療する方法にも関し、ここで、該方法は、該患者に、本発明の化合物（即ち、式Ｉで表される化合物）及びＰＤ－１拮抗薬を患者に投与することを含む。本発明の化合物及びＰＤ－１拮抗薬は、同時に又は連続的に投与することができる。

【0221】

特定の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントである。代替的な実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ^ＴＭ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， ＮＪ， ＵＳＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ^ＴＭ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ， ＵＳＡ）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ^ＴＭ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ， ＮＹ， ＵＳＡ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ^ＴＭ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ^ＴＭ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）又はアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ^ＴＭ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）である。

【0222】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、ペムブロリズマブである。特定の下位実施形態では、この方法は、約３週間ごとに２００ｍｇのペムブロリズマブを患者に投与することを含む。他の下位実施形態では、この方法は、約６週間ごとに４００ｍｇのペムブロリズマブを患者に投与することを含む。

【0223】

さらなる下位実施形態では、この方法は、約３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを患者に投与することを含む。特定の下位実施形態では、該患者は、小児患者である。

【0224】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、ニボルマブである。特定の下位実施形態では、この方法は、約２週間ごとに２４０ｍｇのニボルマブを患者に投与することを含む。他の下位実施形態では、この方法は、約４週間ごとに４８０ｍｇのニボルマブを患者に投与することを含む。

【0225】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、セミプリマブである。特定の実施形態では、この方法は、約３週間ごとに３５０ｍｇのセミプリマブを患者に投与することを含む。

【0226】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、アテゾリズマブである。特定の下位実施形態では、この方法は、約３週間ごとに１２００ｍｇのアテゾリズマブを患者に投与することを含む。

【0227】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、デュルバルマブである。特定の下位実施形態では、この方法は、約２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブを患者に投与することを含む。

【0228】

一部の実施形態では、該ＰＤ－１拮抗薬は、アベルマブである。特定の下位実施形態では、この方法は、約２週間ごとに８００ｍｇのアベルマブを患者に投与することを含む。

【0229】

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下の治療薬と組み合わせて癌を治療するのにも有用であり得る：
ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン ゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン 静脈内（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン 経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとポリフェプロサン２０ インプラント（ＧｌｉａｄｅｌＷａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２－ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＩｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））；シタラビン リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシン リポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオネート（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ 溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ－１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５－ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ＺｏｌａｄｅｘＩｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ チウセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ（登録商標））；インターフェロンアルファ－２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６－ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ－５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オペルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ＰｅｇａｄｅｍａｓｅＢｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガス（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラズブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；リダフォロリムス；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ－２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６－ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ－１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、及び、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、又は、それらの薬学的に許容される塩。

【0230】

本発明の化合物を製造する方法
以下の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように提供されている。別途示されていない限り、出発物質は市販されている。それらは、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

【0231】

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例で説明する。出発物質及び中間体は、購入するか、既知手順から製造するか、又は、別の形で説明されている通りである。式Ｉで表される化合物へと至るいくつかの頻繁に使用される経路についても、下記スキームによって説明する。反応を促進するために又は望ましくない反応生成物を回避するために、場合により、反応スキームの段階を実施する順序を変えることができる。立体異性体に関して、エナンチオマーＡは、分離の時点でより早く／先に溶出するエナンチオマーを示しており、及び、エナンチオマーＢは、分離の時点でより遅く／後で溶出するエナンチオマーを示しており、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同一又は反対の溶出順序を有する可能性に関わらず、所定のエナンチオマーシリーズについての残りの合成手順を通して維持される。

【0232】

【表1】

【0233】

ＬＣＭＳ条件：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ－ＱＤａ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍ． 溶媒系：Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．１％）ＦＡ。
勾配条件：１．７分で、１０－９０％Ｂ、総実行時間 ２．４分。
一般的な合成スキーム
本発明について上記で記載した特定の例に関連して説明してきたが、その多くの代替、修正及び変形は、当業者には明らかであろう。場合によっては、当該反応を促進するため又は望ましくない反応生成物を回避するために、その反応スキームの段階を実施する順序を変更してもよい。そのような全ての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲の中に含まれることが意図されている。
［全体スキーム］

【化26】

式（Ｉ）で表される化合物は、（１－１）から調製し、Ｒ^１－ボロン酸又はエステルとのＣ－Ｃカップリングによって（１－２）が得られた。Ｎ－置換化合物（１－３）は、アルキル置換基の場合はＳＮ_２を介してＲ^２－Ｘを用いて調製し、又は、芳香族置換基の場合は銅が介在するＣ－Ｎカップリング（Ｃｈａｎ－Ｌａｍ ｏｒ Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｎ－ａｒｙｌａｔｉｏｎ）によって調製した。（１－３）のケン化により、対応するカルボン酸（１－４）が得られ、その後の適切なアミンとのアミドカップリングにより、全体スキームに記載されているように、式（Ｉ）で表される化合物が得られた。一部の例では、当該合成を容易にするために段階の順序を変更することができる。
中間体
中間体１
２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

【化27】

【0234】

段階Ａ： ２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン
０℃で、３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８．８１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５２．４ｍＬ）及び水（５２．４ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（２８．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 241 [M+1].

【0235】

段階Ｂ： ２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン（２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．３６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１６．６ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＡｃ（２．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 289 [M+1].

【0236】

適切な試薬を用いて、中間体１に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0237】

【表2】

【0238】

中間体６
５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン

【化28】

段階Ａ： ５－フルオロ－４－ヨード－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、２，５－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をで精製して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）標題化合物が得られた。LC/MS = 322 [M+1].

【0239】

段階Ｂ： ５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
５－フルオロ－４－ヨード－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＡｃ（０．９７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 322 [M+1].

【0240】

適切な試薬を用いて、中間体６に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0241】

【表3】

【0242】

中間体９
５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

【化29】

【0243】

段階Ａ： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド
３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン（１．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とジオキサン（１１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＳｅＯ_２（５．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 252 [M+1].

【0244】

段階Ｂ： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン
０℃で、３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（９ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物室温で１時間を撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加し、その水層をＤＣＭで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 274 [M+1].

【0245】

段階Ｃ： ５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（０．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１２ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 322 [M+1].

【0246】

中間体１０
５－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

【化30】

【0247】

段階Ａ： ４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン
４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－オール（５１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（４００μＬ、４ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（５．３ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ａｇ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その粗製混合物を減圧下で濃縮し、その粗製生成物は、それ以上精製することなく使用した。LC/MS = 234 [M+1].

【0248】

段階Ｂ： ５－フルオロ－２－イソプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
４－ブロモ－５－フルオロ－２－イソプロポキシピリジン（６００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８．５ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＡｃ（７５５ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 282 [M+1].

【0249】

中間体１１
２－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

【化31】

【0250】

段階Ａ： １－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－ヨードベンゼン
３－ヨードフェノール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（９ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１８時間６０℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 285 [M+1].

【0251】

段階Ｂ： ２－（３－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６７１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５．８ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＫＯＡｃ（６９１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２１時間１００℃に加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 285 [M+1].

【0252】

適切な試薬を用いて、中間体１１に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0253】

【表4】

【0254】

中間体１５
５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン

【化32】

【0255】

段階Ａ： ５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール
５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）とＨＢＦ_４（１０ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（０．８１２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた黄色がかった不均一な反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した後、その混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の目的物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏの中に注ぎ入れ、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を精製して、シリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）標題化合物（１．３ｇ）が得られた。
LC/MS = 188 及び 190 [M+1].

【0256】

段階Ｂ： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン
８ｍＬの管に、５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１１９ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を２５℃で装入した。次いで、その混合物にクロロジフルオロメタン（２７５９ｍｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を通気させ、その反応物を６０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の目的物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏの中に注ぎ入れ、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LC/MS = 238 及び 240 [M+1].

【0257】

段階Ｃ： ５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
８ｍＬの管に、３－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン（３３０ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５２８ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を２５℃で装入した。その混合物にＮ_２を２分間通気させた。その環を密閉し、２時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、所望の目的物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏの中に注ぎ入れ、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 204 [M+1] ((5-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸).

【0258】

中間体１６
１，１－ジフルオロプロパン－２－イル １，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホネート

【化33】

【0259】

段階Ａ： １，１－ジフルオロプロパン－２－イル １，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホネート
－７８℃で、１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（１．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０．４ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）及びノンフルオロブタンスルホニルフルオリド（４．９ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 379 [M+1].

【0260】

実施例
以下の実験手順は、本開示の特定の実施例の調製について詳述している。該実施例は、例証することのみを目的としており、決して本開示の範囲を限定することを意図するものではない。

【0261】

実施例１
３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化34】

【0262】

段階Ａ： メチル ３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
丸底フラスコに、メチル ４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（５．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を、次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）、水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 307 [M+1].

【0263】

段階Ｂ： メチル ３－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（０．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１２ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、水（１２ｍＬ）を添加した。その反応混合物にＮ_２を室温で５分間スパージし、次いで、４５分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 291 [M+1].

【0264】

段階Ｃ： メチル ３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－（２－クロロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とＣｕ（ＯＡｃ）_２（５６２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（５７７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．４ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ピリジン（３３４ｕＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を空気に開放して２４時間撹拌した。その反応混合物に水を添加し、ＤＣＭで３回抽出した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 385 [M+1].

【0265】

段階Ｄ： ３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
メチル ３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮａＯＨ（９７１ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と水（２．６ｍＬ）からなる溶液を添加した。その反応混合物を２時間６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ１とした。その反応混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 371 [M+1].

【0266】

段階Ｅ： ３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
３－（２－クロロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－アミノ－３－メチルテトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物（Ｅｘ－１）が得られた。LC/MS = 502 [M+1]. DGAT2 IC₅₀ (nm) = 37.9.

【0267】

その２つの立体異性体の混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＩＣカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）で精製して、Ｅｘ－１ａ（より早く溶出）及びＥｘ－１ｂ（より遅く溶出）が得られた。Ｅｘ－１ｂ： ¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (td, J = 5.7, 4.8, 2.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 50.2, 13.8 Hz, 1H), 3.31 (dtd, J = 12.5, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.20 (ddt, J = 12.3, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 24.8, 10.2 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 21.8, 12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 2.8 Hz, 5H). LC/MS = 502 [M+1].

【0268】

適切な試薬を用いて、実施例１に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0269】

【表5】

【0270】

実施例２１
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化35】

【0271】

段階Ａ： （Ｒ）－３－（２－ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
（Ｒ）－メチル ３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５６７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６２３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．２ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、水（３．２ｍＬ）を添加した。その反応混合物にＮ_２を室温で５分間通気させ、次いで、１５分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 342 [M+1].

【0272】

段階Ｂ： メチル （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（４１７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、炭酸セシウム（１６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 384 [M+1].

【0273】

段階 Ｃ： （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
メチル （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｈ_２Ｏ（０．９ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、その反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。その反応混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 370 [M+1].

【0274】

段階 Ｄ： （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
（Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン １，１－ジオキシド塩酸塩（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２５分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 515 [M+1]. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.21 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.41 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.51 (m, 5H), 2.26 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 6H), 1.50 (s, 3H). DGAT2 IC₅₀ (nM) = 43.8.

【0275】

適切な試薬を用いて、実施例２１に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0276】

【表6】

【0277】

実施例８１
（Ｒ）－３－（２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化36】

【0278】

段階Ａ： メチル （Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル （Ｒ）－３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と２－ヨードプロパン（３．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２．８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 349 [M+1].

【0279】

段階 Ｂ： （Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
メチル （Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．９４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）の混合物に水（１０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ．）で酸性化して、ｐＨ１とした。その混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、揮発性物質を蒸発させて、標題化合物が得られた。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 335 [M+1].

【0280】

段階 Ｃ： （Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（３．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３－アミノ－３－メチルチエタン １，１－ジオキシド塩酸塩（１．７６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物室温で１５分間を撹拌した。次いで、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 452 [M+1].

【0281】

段階 Ｄ： （Ｒ）－３－（２－フルオロ－５－イソプロポキシフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
（Ｒ）－３－ヨード－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（５－エトキシ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７０．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、水（１．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物にＮ_２を室温で５分間スパージし、次いで、１５分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物（Ｅｘ－８１）が得られた。LC/MS = 478 [M+1]. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (td, J = 12.8, 12.3, 6.1 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J = 26.4, 13.9, 2.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 13.1, 9.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.51 (dd, J = 33.0, 6.6 Hz, 6H), 1.35 - 1.29 (m, 6H). DGAT2 IC₅₀ (nM) = 24.5.

【0282】

適切な試薬を用いて、実施例８１に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0283】

【表7】

【0284】

実施例１０４
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化37】

【0285】

段階Ａ： メチル（Ｒ）－３－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
（Ｒ）－メチル ３－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２－ヨードプロパン（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５３８ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物５０℃で１６時間を撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏの中に注ぎ入れ、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 406 [M+1].

【0286】

段階Ｂ： メチル（Ｒ）－３－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル ３－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４４．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。その混合物を酢酸エチルの中に注ぎ入れ、フィルターに通し、次いで、その濾過ケーキを酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。LC/MS = 316 [M+1].

【0287】

段階Ｃ： メチル （Ｒ）－３－（５－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
１０ｍＬの管に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－メチル ３－（５－ヒドロキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン（０．０３３ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、その混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏの中に注ぎ入れ、その混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。LC/MS = 494/496 [M+1].

【0288】

段階Ｄ： メチル （Ｒ）－１－イソプロピル－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル ３－（５－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）と亜鉛（２４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が形成されたことを示した。その混合物をＨ_２Ｏに溶解させた。その混合物に、ｐＨ＝７になるまで、ＮａＨＣＯ_３を添加した。次いで、その混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。LC/MS = 416 [M+1].

【0289】

段階Ｅ： （Ｒ）－１－イソプロピル－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）の中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－メチル １－イソプロピル－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の目的物が形成されたことを示した。その混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏに溶解させた。その混合物に、ｐＨ＝５になるまで、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を添加した。次いで、その混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。LC/MS = 402 [M+1]

【0290】

段階Ｆ： （Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）とＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）と３－アミノ－３－メチルチエタン １，１－ジオキシド（２４．２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－イソプロピル－３－（５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その残渣を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、ＥＸ－６１が得られた。LC/MS = 519 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70-8.89 (m, 2H), 8.45 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.41-6.57 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 2.76-2.94 (m, 4H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.60 Hz, 6H). ヒトDGAT2 IC50 = 1000 nM

【0291】

適切な試薬を用いて、実施例１０４に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0292】

【表8】

【0293】

実施例１０７
（６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化38】

【0294】

段階Ａ： メチル （６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル （Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタン－２－オン（２１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．８ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．９４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 444 [M+1].

【0295】

段階 Ｂ： （６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
メチル （６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、揮発性物質を蒸発させて、標題化合物が得られた。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 430 [M+1].

【0296】

段階Ｃ： （６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
０℃で、（６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（３１９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４．９ｍＬ）からなる混合物に、メチルマグネシウムブロミド（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を添加し、その混合物を濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 446 [M+1].

【0297】

段階Ｄ： （６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の（６Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）－１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（４－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン １，１－ジオキシド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 591 [M+1].

【0298】

その２つの立体異性体の混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＯＤ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）で精製して、Ｅｘ－１０７ａ（より早く溶出）及びＥｘ－１０７ｂ（より遅く溶出）が得られた。Ｅｘ－１０７ａ（より早く溶出）： ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.85 (q, 2H), 4.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.62 (m, 6H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
適切な試薬を用いて、実施例１０７に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【表9】

【0299】

実施例１１４
（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化39】

【0300】

段階Ａ： （６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－オキソシクロペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２－ブロモシクロペンタン－１－オン（８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．７ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 526 [M+1].

【0301】

段階 Ｂ： （６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
０℃で、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の（６Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（２－オキソシクロペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１．５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その４つの立体異性体の混合物をキラル分取ＳＦＣ（段階１：Ｌｕｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、段階２：ＡＤ－Ｈ、３５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）で精製して、Ｅｘ－１１４ａ（１番目に溶出）、Ｅｘ－１１４ｂ（２番目に溶出）、Ｅｘ－１１４ｃ（３番目に溶出）、Ｅｘ－１１４ｄ（４番目に溶出）が得られた。Ｅｘ－１１４ａ： ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 7.31 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.80 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 3H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.8, 10.4 Hz, 1H), 2.72 (tdd, J = 11.4, 5.4, 2.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 1H).

【0302】

適切な試薬を用いて、実施例１１４に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0303】

【表10】

【0304】

実施例１１５
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化40】

【0305】

段階Ａ： （Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
（Ｒ）－３－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＮａＨ（２１．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（６２．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 522 [M+1]. ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.51 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 18.3, 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.8, 9.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.82 (s, 3H). DGAT2 IC₅₀ (nm) = 107.5.

【0306】

適切な試薬を用いて、実施例１１５に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。この化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0307】

【表11】

【0308】

実施例１１７
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド

【化41】

【0309】

段階Ａ： メチル－３－オキソ－５－（２－トシルヒドラゾノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
メチル ３，５－ジオキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３８ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、５滴の硫酸を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、沈澱物を収集した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 339 [M+1].

【0310】

段階Ｂ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル－３－オキソ－５－（２－トシルヒドラゾノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、酢酸（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で１０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 337 [M+1].

【0311】

段階Ｃ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（９１５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８．９ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 421 [M+1].

【0312】

段階Ｄ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－４，２’－［１，３］ジチオラン］－６－カルボキシレート
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジチオール（０．２１ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４．２ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、三フッ化ホウ素酢酸錯体（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 497 [M+1].

【0313】

段階Ｅ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－４，２’－［１，３］ジチオラン］－６－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３．６ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、－７８℃で、ピリジン－ＨＦ（１０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。その水層をＤＣＭで３回抽出した。その有機層を合して１Ｍ水性ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 443 [M+1].

【0314】

段階Ｆ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１４．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、水（０．３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。その反応混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 429 [M+1].

【0315】

段階Ｇ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（５５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－３－メチルテトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド（２３．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５分間撹拌した。その混合物を濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物（Ｅｘ－１１７）が得られた。LC/MS = 560 [M+1]. DGAT2 IC₅₀ (nm) = 498.9.

【0316】

その２つの立体異性体の混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＩＣカラム、４０％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ_２）で精製して、Ｅｘ－１１７ａ（より早く溶出）及びＥｘ－１１７ｂ（より遅く溶出）が得られた。Ｅｘ－１１７ｂ： ¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 58.6, 13.8 Hz, 1H), 3.50 (p, J = 12.7, 12.0 Hz, 2H), 3.34 (dq, J = 59.8, 11.5, 11.1 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 15.5, 10.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (dq, J = 34.5, 15.5, 15.0 Hz, 3H), 2.47 - 2.24 (m, 2H), 2.14 (p, J = 12.2 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 3H). LC/MS = 560 [M+1].

【0317】

適切な試薬を用いて、実施例１１７に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0318】

【表12】

【0319】

実施例１１８
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド

【化42】

【0320】

段階Ａ： メチル ２－（（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）メチル）アクリレート
ＤＭＦ（１７．５ｍＬ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（５．８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル ２－（ブロモメチル）アクリレート（２．５ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加してその反応物をクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃを添加した。その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合してＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 313 [M + 1].

【0321】

段階Ｂ： １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びアセチルバリン（０．４１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。ジオキサン（１４ｍＬ）を添加し、続いて、メチル ２－（（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）メチル）アクリレート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２８ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。還流冷却器を空気に開放したフラスコの上に配置した。その反応物を１００℃に加熱し、その反応物を２４時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 311 [M + 1].

【0322】

段階Ｃ： メチル １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（３４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ Ｐｄ）を添加した。その混合物にＮ_２を１０分間スパージし、次いで、その反応混合物の上にＨ_２のバルーンを配置し、その反応混合物にＨ_２をスパージし、その反応混合物を３０℃に加熱し、２日間撹拌した。その混合物を、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、そのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 313 [M + 1].

【0323】

段階Ｄ： メチル １，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７４３μＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、ＴＦＡ（１４３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。その後、ＴＦＡ（１４３μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応を継続させた。さらに３時間経過した後、ＴＦＡ（７１．５μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応を継続させた。さらに２時間経過した後、その反応物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 183 [M + 1].

【0324】

段階Ｅ： メチル ３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル １，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１５μＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＮＩＳ（５１．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間８０℃に加熱した。その反応物を、次いで、室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合してＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 309 [M + 1].

【0325】

段階Ｆ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸
メチル ３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１７．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．７ｍｇ、７．８μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下に置き、ジオキサン（１９５μＬ）及び水（１９５μＬ）を添加した。その混合物を１時間１００℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を添加し、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌで２に調節した。その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、その有機層を合してＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 311 [M + 1].

【0326】

段階Ｇ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－３－メチルテトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド（１２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８７μＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その粗製残渣を最初にフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いで、再度、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 442 [M+ 1].

【0327】

段階Ｈ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－チオフェン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリジン（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３ｍｇ、６．８μｍｏｌ）及びジオキサン（４００μＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ_３ＰＯ_４（８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１．５時間１００℃に加熱した。その混合物を、次いで、室温まで冷却し、アセトンで稀釈し、直接フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（Ｅｘ－１１８）が得られた。LC/MS = 537 [M + 1]. DGAT2 IC₅₀ (nm) =0.44.

【0328】

適切な試薬を用いて、実施例１１８に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0329】

【表13】

【0330】

実施例１２０
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド

【化43】

【0331】

段階Ａ： メチル ２－（（４－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アクリレート
メチル ２－（（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）メチル）アクリレート（９．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２８８ｍＬ）からなる溶液を１２０℃１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 313 [M + 1].

【0332】

段階Ｂ： メチル １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ２－（（４－ヒドロキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アクリレート（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とトルエン（１００ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．２１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 313 [M+1].

【0333】

段階Ｃ： メチル １，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（２．２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１４ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＴＦＡ（１０．９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 183 [M + 1].

【0334】

段階Ｄ： メチル ３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル １，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（０．９７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、ＮＩＳ（１．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 309 [M+1].

【0335】

段階Ｅ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３３６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３４４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８．１ｍＬ）からなる溶液を撹拌しながら、それに、水（８．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物にＮ_２を室温で５分間スパージし、次いで、５分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 325 [M+1].

【0336】

段階Ｆ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物に。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。その混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、揮発性物質を蒸発させて、標題化合物が得られた。その粗製生成物は、精製することなく使用した。LC/MS = 311 [M+1].

【0337】

段階Ｇ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸（１９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４３μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３－アミノ－３－メチルチエタン １，１－ジオキシド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、水を添加し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。その有機層を合して水及びブラインで洗浄した。その有機層を、次いで、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 428 [M+1].

【0338】

段階Ｈ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロピラノ［３，２－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（１２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）を添加した。その混合物を１００℃で１５分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物（Ｅｘ－１２０）が得られた。LC/MS = 470 [M+1]. DGAT2 IC₅₀ (nm) = 18.8.

【0339】

その２つの立体異性体の混合物をキラル分取ＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）で精製して、Ｅｘ－１２０ａ（より早く溶出）及びＥｘ－１２０ｂ（より遅く溶出）が得られた。¹H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 6.72 - 7.09 (m, 1H), 4.55 (td, J₁ = 13.2 Hz, J₂ = 6.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.36 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.05 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.43 (dd, J₁ = 15.8 Hz, J₂ = 6.6 Hz, 6H).

【0340】

適切な試薬を用いて、実施例１２０に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0341】

【表14】

【0342】

実施例１２６
３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド

【化44】

【0343】

段階Ａ： １－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド
１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（８．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３８．４ｇ、２７８ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２１．７６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 217 [M+1].

【0344】

段階Ｂ： （Ｅ）－メチル ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート
メチル ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（９．６２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンン（４．８５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、次いで、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を－７８℃で１時間撹拌し、及び、２５℃で１．５時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 388 [M+1].

【0345】

段階Ｃ： メチル ３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－オキソプロパノエート
（Ｅ）－メチル ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート（１１．９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、７７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、その反応が完了したことを示した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液をｐＨが８に達するまで添加し、その水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製標題化合物が得られた。これは、直接次の段階で使用した。LC/MS = 389 [M+1].

【0346】

段階Ｄ： メチル ２－ヒドロキシ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル ３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－オキソプロパノエート（９．８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、ＮａＢＨ_４（１．９２９ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 291 [M+1].

【0347】

段階Ｅ： メチル ２－ヒドロキシ－３－（４－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル ２－ヒドロキシ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、ＮＩＳ（１．１６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 417 [M+1].

【0348】

段階Ｆ： メチル ２－ヒドロキシ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－４－ビニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル ２－ヒドロキシ－３－（４－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１．４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．９０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３９５ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４９２ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で４時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの中に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 317 [M+1].

【0349】

段階Ｇ： メチル ４－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート 又は メチル ４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシベンジル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ２－ヒドロキシ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－４－ビニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（７５０ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、２，６－ルチジン（０．５５２ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１０１４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．３７２ｍＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌの中に注ぎ入れ、、次いで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 319 [M+1].

【0350】

段階Ｈ： メチル ２－（４－メトキシベンジル）－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ４－ヒドロキシ－２－（４－メトキシベンジル）－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、トリエチルシラン（１．６０６ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 303 [M+1].

【0351】

段階Ｉ： メチル ２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ２－（４－メトキシベンジル）－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．０５１ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 183 [M+1].

【0352】

段階Ｊ： メチル ３－ヨード－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、ＮＩＳ（１７６ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 309 [M+1].

【0353】

段階Ｋ： メチル ３－ヨード－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート 及び メチル ３－ヨード－２－イソプロピル－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－ヨード－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１７９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 351 [M+1].

【0354】

段階Ｌ： メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート 及び メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－イソプロピル－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート
メチル ３－ヨード－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とメチル ３－ヨード－２－イソプロピル－２，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ_２雰囲気下、Ｎａ_２ＣＯ_３（２７．２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０．９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２．５４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 367 [M+1].

【0355】

段階Ｍ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸
メチル ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．０１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、その反応が完了したことを示した。その混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏに溶解させた。ＨＣｌ（水中１Ｎ）をその混合物にｐＨ＝４になるまで添加した。次いで、その混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。LC/MS = 353 [M+1].

【0356】

段階 Ｎ： ３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（３－メチル－１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１－イソプロピル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－６－カルボン酸（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－３－メチルチエタン １，１－ジオキシド（８．２９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物が得られた。その粗製生成物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。LC/MS = 470 [M+1].

【0357】

その２つの立体異性体の混合物をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２カラム、４０％／６０％エタノール／ＣＯ_２）で精製して、以下のものが得られた。

【0358】

異性体ＥＸ－１３４ａ（より早く溶出）： LC/MS = 470 [M+1]. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.36 (m, 3H), 6.99 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.88 (m, 1H), 4.85 - 4.96 (m, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 3H), 4.06 - 4.16 (m, 3H), 3.03 - 3.07 (m, 1H), 2.72 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.70 (m, 3H), 1.42 (dd, J1 = 10.1 Hz, J2 = 6.7 Hz, 6H). DGAT2 IC₅₀ (nM) >10000 nM,
異性体ＥＸ－１３４ｂ（より遅く溶出）： LC/MS = 470 [M+1]. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.35 (m, 3H), 6.95 - 7.02 (m, 1H), 6.53 - 6.86 (m, 1H), 4.85 - 4.98 (m, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 3H), 4.06 - 4.16 (m, 3H), 3.04 - 3.08 (m, 1H), 2.72 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.43 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 6.7 Hz, 6H). DGAT2 IC₅₀ (nM) = 7607 nM.

【0359】

最終化合物の構造は、２Ｄ ＮＭＲで確認した。
適切な試薬を用いて、実施例１２６に記載されている手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳによって特徴付けを行った。

【0360】

【表15】

【0361】

アッセイ
昆虫細胞発現及び膜調製
振盪器インキュベータ内で、２７℃で、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８及び０．１４μｇ／ｍＬの硫酸カナマイシンを含んでいるグレース（Ｇｒａｃｅ）の昆虫細胞培地中で、Ｓｆ－９昆虫細胞を維持した。ヒトＤＧＡＴ２を発現するタグのないバキュロウィルス（ｈＤＧＡＴ２）で感染多重度（ＭＯＩ）３で４８時間にわたり感染させた後、細胞を回収した。細胞ペレットを、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０ｍＭ ショ糖及び完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含んでいる緩衝液に懸濁させ、氷上で超音波処理した。２０００×ｇで１５分間遠心分離することによって、細胞破片を除去した。膜画分を超遠心（１００，０００×ｇ）によって単離し、同じ緩衝液に再懸濁させ、後で使用するために冷凍した（－８０℃）。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ^ＴＭ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて測定した。ウサギ抗ＤＧＡＴ２抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２８３１）及びロバ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標） ６４７（Ａｂｃａｍ、ａｂ１５００７５）で免疫ブロットし、その後、Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ９０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて検出することで、タンパク質レベルの発現を分析した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｔｈｅｒｍａｌ ＦｉｓｈｅｒのＬＸ４－ＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅシステムを用いて行った。このシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔバイナリ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプ及びＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ三連四重極ＭＳ／ＭＳ装置で構成されている。各サンプルについて、プレート内液－液抽出の上層の有機層からのサンプル２μＬを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｂｅｔａｂａｓｉｃ Ｃ４カラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ）上に注入した。次に、以下の条件を用いて、サンプルを溶離させた： 移動相：イソプロパノール：アセトニトリル／１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＝５０／３５／１５（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：０．８ｍＬ／分、温度：２５Ｃ。データは、加熱式エレクトロスプレーオン化（ＨＥＳＩ）インターフェースを用いて陽性モードで獲得した。ＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ ＭＳ／ＭＳ装置についての操作パラメータは、以下のとおりであった： スプレー電圧３０００Ｖ、キャピラリ温度２８０℃、気化器温度４００℃、シースガス４０任意単位、補助ガス１０任意単位、Ｓ－レンズ１６５及び衝突ガス１．０ｍＴｏｒｒであった。^１３Ｃ_１８－トリオレイン（Ｑ１：９２０．８＞Ｑ３：６２１．３）及び内部標準^１３Ｃ_２１－トリオレイン（Ｑ１：９２３．８＞Ｑ３：６１７．３）の標準基準材料（ＳＲＭ）クロマトグラムを３３秒間収集した。ピーク面積は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｎソフトウェアによって積分した。反応で生成した^１３Ｃ_１８－トリオレインと内部標準^１３Ｃ_２１－トリオレインでスパイクしたものとの間の比を用いて、阻害パーセント及びＩＣ_５０値を得た。化合物阻害パーセントを、以下の式によって計算した：
阻害％＝１－［（化合物応答－低対照）／（高対照－低対照）］×１００％

【0362】

強力な化合物を力価測定し、ＩＣ_５０を、４パラメータＳ字曲線フィッティング式によって計算した。
ＤＧＡＴ２酵素活性アッセイ
上記で記載した膜調製を使用し、酵素産物^１３Ｃ_１８－トリオレイン（^１３Ｃ－１，２，３－トリ（シス－９－オクタデセノイル）グリセロール）の量を測定することで、ＤＧＡＴ２活性を求めた。該アッセイは、ＡＢｇｅｎｅ ３８４ウェルアッセイプレートの中で、室温で、最終容量２５μＬで実施した。そのアッセイ混合物は、以下のものを含んでいた： アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ・Ｃｌ、ｐＨ７．０、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５％エタノール）、２５μＭのジオレイン、５μＭの^１３Ｃオレオイル－ＣｏＡ及び８ｎｇ／μＬのＤＧＡＴ２膜。

【国際調査報告】