(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-15
(54)【発明の名称】組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤およびその用途
(51)【国際特許分類】
A61K 38/47 20060101AFI20240105BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240105BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240105BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240105BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240105BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240105BHJP
A61K 47/16 20060101ALI20240105BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240105BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240105BHJP
A61K 38/28 20060101ALI20240105BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20240105BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240105BHJP
A61K 38/38 20060101ALI20240105BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240105BHJP
A61K 35/768 20150101ALI20240105BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240105BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240105BHJP
C12N 9/26 20060101ALI20240105BHJP
【ＦＩ】
A61K38/47
A61K9/08
A61K47/18
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/16
A61K47/36
A61K45/00
A61K38/28
A61K38/19
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61K38/38
A61K35/17
A61K35/768
A61K39/395 T
A61P27/02
A61P9/10
C12N9/26 ZNA
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023540631
(86)(22)【出願日】2020-12-30
(85)【翻訳文提出日】2023-08-30
(86)【国際出願番号】 CN2020141546
(87)【国際公開番号】W WO2022141232
(87)【国際公開日】2022-07-07
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521441168
【氏名又は名称】上海宝済薬業股▲ふん▼有限公司
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．２８，Ｌｕｏｘｉｎ Ｒｏａｄ，Ｂａｏｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１９０８，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】王 征
(72)【発明者】
【氏名】劉 彦君
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB11
4C076BB16
4C076CC10
4C076DD07
4C076DD09F
4C076DD23
4C076DD26Z
4C076DD41
4C076DD41Z
4C076DD43Z
4C076DD50Z
4C076DD67
4C076EE23F
4C076EE30
4C076FF61
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA17
4C084BA44
4C084DA01
4C084DA36
4C084DB34
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA33
4C084ZC75
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG04
4C085GG05
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087BB65
4C087MA02
4C087MA17
4C087MA65
4C087MA66
4C087NA05
4C087NA14
4C087ZA33
4C087ZC75
(57)【要約】
本発明は、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤およびその用途を開示し、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、組換えヒトヒアルロニダーゼ、緩衝剤、安定剤および非イオン性界面活性剤を含み、前記安定剤は、トレハロース、スクロース、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニンから選択された１つまたは複数であり、２～８℃条件下での組換えヒトヒアルロニダーゼの安定性を維持することができる。このような組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、皮下輸液用薬物補助剤の調製に応用することができる。皮下輸液用薬物補助剤は、本来静脈投与でしか投与できない大型輸液薬を皮下輸液で投与することができ、より便利で安全かつ快適に臨床使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
組換えヒトヒアルロニダーゼ、緩衝剤、安定剤および非イオン性界面活性剤を含み、組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌであり、
前記緩衝剤の濃度は５～５０ｍＭであり、
前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、前記安定剤がメチオニンを含み、任意でさらにトレハロース、スクロース、マンニトールおよび塩化ナトリウムから選択された１つまたは複数を含み、
前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、
前記製剤のｐＨは５．０～８．０である、ことを特徴とする組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤。
【請求項2】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌであり、好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、より好ましくは４５単位／ｍｌ～３０００００単位／ｍｌであり、および／または、前記組換えヒトヒアルロニダーゼは配列表中の配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼのアミノ酸配列は配列表中の配列番号２に示され、
および／または、前記安定剤の濃度は１００～４００ｍＭであり、好ましくは１５０～３５０ｍＭであり、例えば、１５５ｍＭ、１８８ｍＭ、１９３ｍＭ、２１５ｍＭ、２３３ｍＭ、２４０ｍＭ、２６３ｍＭ、２８３ｍＭ、２９２ｍＭ、３１６ｍＭまたは３３０ｍＭである、ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項3】
前記トレハロースまたはスクロースの濃度は１０～２５０ｍＭであり、好ましくは２５ｍＭ～２００ｍＭ、例えば２５ｍＭ～１３０ｍＭであり、および／または、前記塩化ナトリウムの濃度は３０～２５０ｍＭであり、好ましくは５０ｍＭ～１７０ｍＭ、例えば５０ｍＭ、９０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４５ｍＭまたは１７０ｍＭであり、
および／または、前記メチオニンの濃度は５～５０ｍＭであり、好ましくは５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
および／または、前記マンニトールの濃度は１５０～３００ｍＭ、例えば１６５ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭである、ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項4】
前記安定剤の濃度は１８５～３８０ｍＭであり、マンニトール、メチオニン、およびトレハロースもしくはスクロースを含み、前記マンニトールの濃度は１５０～２８０ｍＭであり、前記メチオニンの濃度は５～５０ｍＭであり、前記トレハロースもしくはスクロースの濃度は２５～１３０ｍＭであり、ならびに／または、前記組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は１５０単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌである、ことを特徴とする請求項３に記載の製剤。
【請求項5】
前記緩衝剤はヒスチジン緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤の中の１つもしくは複数であり、例えば、前記緩衝剤はヒスチジン緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤もしくはＴｒｉｓ緩衝剤であり、および／または、前記非イオン性界面活性剤はポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８から選択された１つまたは複数であり、前記酢酸緩衝剤の濃度は、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
前記リン酸塩緩衝剤の濃度は、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
前記クエン酸緩衝剤の濃度は、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
前記Ｔｒｉｓ緩衝剤の濃度は、好ましくは５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭであり、
前記非イオン性界面活性剤の濃度は、好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項6】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の安定剤は、（１）１４５ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（３）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（４）２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（５）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（６）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（７）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（８）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（９）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５ｍＭのメチオニン、
（１０）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１１）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１２）２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１３）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１４）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５ｍＭのメチオニン、
（１５）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１６）１５０ｍＭのマンニトール、１７０ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１７）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１８）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１９）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２０）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２１）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２２）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロー
スおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２３）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２４）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２５）１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニンのうちの１つの組成である、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項7】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、（１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（１０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（１１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（１２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝
剤、２００ｍＭのトレハロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（１６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのトレハロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２００ｍＭのスクロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのスクロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのスクロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２７）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２８）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２９）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３０）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３１）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３２）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３３）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３４）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３５）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３６）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３７）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３８）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４１）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４２）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４３）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４５）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４６）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンお
よび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（５０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（５１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、１７０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝
剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（８０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８１）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８２）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８３）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８４）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８５）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８６）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、ならびに
（８７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０である、のうちの１つの組成である、ことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項8】
皮内または皮下投与用薬物を補助するための請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項9】
前記皮内または皮下投与用薬物は、薬物担体および／または治療用薬物を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の用途。
【請求項10】
前記薬物担体は、グルコース溶液、等張性電解質溶液、アルカリ溶液、高張溶液、デキストラン、代用糖および血液製品からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項９に記載の用途。
【請求項11】
前記薬物担体は、特定の臨床使用状況下で、治療効果を有する薬物と見なされる、ことを特徴とする請求項９に記載の用途。
【請求項12】
前記治療用薬物は、化学療法剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗アメーバ剤、抗トリコモナス剤、抗パーキンソン剤、抗下痢剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗リウマチ剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、解熱剤、抗寄生虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動薬、α遮断剤、麻酔剤、気管支拡張剤、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウム拮抗剤、循環器系薬剤、避妊剤、充血除去剤、利尿剤、鎮静剤、診断試薬、電解質試薬、催眠剤、ホルモン、高血糖剤、筋緊張緩和剤、筋収縮剤、眼科薬剤、副交感神経刺激薬、精神刺激剤、鎮静剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器用剤、膣用剤、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ペプチド、タンパク質、核酸、有機分子、睡眠促進剤、インスリン、サイトカイン、抗体およびモノクローナル抗体からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項９に記載の用途。
【請求項13】
請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤、および皮内または皮下投与用薬物を含む、医薬組成物またはキット。
【請求項14】
前記皮内または皮下投与用薬物が、薬物担体および／または治療用薬物をさらに含み、好ましくは、前記皮内または皮下投与用薬物が、薬物担体および／または治療用薬物を含み、ここで前記治療用薬物は：
（１）個別に包装される、
（２）薬物担体とともに包装される、
（３）薬物担体および請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤とともに包装される、ことを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項15】
前記治療用薬物は、組換えタンパク質、融合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリン、標的抗体薬、ペプチド、ナノ粒子、ウイルス、細胞および化学薬品からなる群から選択され、ここで、前記ペプチドは、好ましくはインスリン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログ、ロイプロレリン、バソプレシンおよびバシトラシンからなる群から選択され、
または、前記治療用薬物は、好ましくは抗腫瘍効果を有する薬物であり、
好ましくは、前記抗腫瘍効果を有する薬物は、腫瘍溶解性ウイルス、免疫細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＴＣＲ－Ｔ細胞、抗がん剤、標的腫瘍抗体薬物、抗体薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤、ナノ粒子薬物およびコルチコステロイドからなる群から選択されるの１つまたは複数であり、
好ましくは、前記標的腫瘍抗体薬物は、トラスツズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ダラツムマブおよびＩｓａｔｕｘｉｍａｂから選択された１つまたは２つであり、例えばリツキシマブ、トラスツズマブおよびペルツズマブであり、前記抗体の濃度は好ましくは６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
好ましくは、前記ペルツズマブおよびトラスツズマブが併用される場合、前記ペルツズマブの使用量は３００～１５００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇまたは１２００ｍｇであり、前記トラスツズマブの使用量は２００～８００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇであり、
リツキシマブが単独で使用される場合、リツキシマブの使用量は７００～１６００ｍｇであり、好ましくは１４００ｍｇまたは１６００ｍｇである、ことを特徴とする請求項１３または１４に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項16】
請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤、または請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物もしくはキットを対象に皮内または皮下投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項17】
前記方法が、（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤を対象に皮内または皮下投与すること；および
（ｂ）対象に皮内または皮下投与用薬物を皮内または皮下投与すること、を含み、
ここで工程（ａ）および（ｂ）が、同時にまたは任意の順序で順次に、１回または複数回行われ、
好ましくは、工程（ａ）および（ｂ）が順次に行われる場合、工程（ａ）と（ｂ）との間の時間間隔が、０～２４時間であり；
好ましくは、前記時間間隔が０、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である、請求項１６に記載の疾患の治療方法。
【請求項18】
工程（ａ）および（ｂ）が順次に行われる場合、ステップ（ａ）と（ｂ）との間の時間間隔が１０分未満であり、好ましくは０分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分または９分であることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
工程（ａ）および（ｂ）の同時にまたは順次に行われることが三方活栓によって実現され、前記工程（ａ）および（ｂ）は輸液ポンプまたは重力によって投与速度が制御され、
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され、
好ましくは、前記工程（ｂ）が、５ｍｌ／ｈ、１０ｍｌ／ｈ、３０ｍｌ／ｈ、６０ｍｌ／ｈ、１２０ｍｌ／ｈ、２４０ｍｌ／ｈまたは３００ｍｌ／ｈの速度で行われることを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤と皮内または皮下投与用薬物とを混合することにより、投与用溶液を調製すること；および（ｂ）対象に、前記投与用溶液を皮内または皮下投与すること、を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤と薬物担体および／または治療用薬物とを混合することにより、投与用溶液を調製すること；ならびに（ｂ）対象に、前記投与用溶液を皮内または皮下投与すること、を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項22】
（ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤と薬物担体とを混合することにより、投与用溶液を調製すること；（ｂ）対象に、前記投与用溶液を皮内または皮下投与すること；および
（ｃ）対象に、治療用薬物皮内または皮下投与すること、を含み、
ここで工程（ｂ）および（ｃ）が、同時にまたは任意の順序で順次に、１回または複数回行われ、
好ましくは、工程（ｂ）および（ｃ）が順次に行われる場合、工程（ｂ）と（ｃ）との間の時間間隔が、０～２４時間であり；
好ましくは、前記時間間隔が０、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項23】
工程（ａ）および（ｂ）が順次に行われる場合、ステップ（ａ）と（ｂ）との間の時間間隔が１０分未満であり、好ましくは０分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分または９分であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
工程（ｂ）および（ｃ）の同時にまたは順次に行われることが三方活栓によって実現され、前記工程（ｂ）および（ｃ）は輸液ポンプまたは重力によって投与速度が制御され、
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され、
好ましくは、前記工程（ｂ）が、５ｍｌ／ｈ、１０ｍｌ／ｈ、３０ｍｌ／ｈ、６０ｍｌ／ｈ、１２０ｍｌ／ｈ、２４０ｍｌ／ｈまたは３００ｍｌ／ｈの速度で行われることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項25】
前記皮内または皮下投与用薬物は好ましくは液体または乾燥粉末の形態である、ことを特徴とする請求項１６～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記対象は、手術後または外傷後に局所水腫または血腫を生じた対象、局所麻酔を受けた対象、輸液を受けた対象、および造影剤硫酸バリウム注射を受けた対象からなる群から選択され、好ましくは、前記対象は、眼球内の薬液、滲出液または血液の局所的な蓄積、硝子体の濁りまたは炎症を伴う結膜の化学熱傷、外傷性眼窩出血または外傷性網膜水腫を有する、ことを特徴とする請求項１６～２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生物医薬の分野に属し、具体的に、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤および皮下輸液用薬物補助剤の調製におけるその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）は、ヒルロン酸またはヒアルロナンとも呼ばれ、Ｄ－グルクロン酸とＮ－アセチルグルコサミンの２つの二糖単位が繰り返して結合した直鎖の高分子グリコサミノグリカンであり、脊椎動物の結合組織、粘液組織、眼球レンズ、皮膚に広く存在し、特に胚、軟骨、滑液、硝子体、臍帯、鶏冠に多く含まれている。ヒアルロン酸は、ヒトの組織マトリックスに最も広く分布する酸性ムコ多糖であり、体内でマトリックスの形成、水や他の細胞外物質の拡散の制限、浸透圧の調節、高分子物質の輸送の調節、細胞周囲の物理障壁の形成など様々な機能を有する。ヒアルロン酸は体内でメッシュバリアを形成し、細胞外マトリックスのコラーゲン線維骨格の間を埋めるため、薬剤の皮下拡散を制限し、血管に到達するスピードを抑え、皮下に注入する液量を制限することになる。
【0003】
ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ、ＨＡａｓｅ）は、ヒアルロン酸を特異的に加水分解し、組織内の液透過性を高めるエンドヌクレアーゼであり、体内では血清、脳、胎盤などの組織や体液に広く分布する。グルコサミンのＣ１とグルクロン酸のＣ４のグルコン酸結合を切断してヒアルロン酸を加水分解すると、一時的に細胞間マトリックスの粘度が低下し、皮下輸液や局所に蓄積した滲出液や血液の拡散が速くなり、吸収が促進される。
【0004】
市販のヒアルロニダーゼは通常、哺乳類の精巣を塩析にしてから凍結乾燥するか、塩析後に脱パイロジェン化し、凍結乾燥することで得られる。精製方法の原料としては、例えば、哺乳類の精巣を１回塩析して凍結乾燥したもの、精巣を２回塩析して凍結乾燥したもの、精巣を２回塩析して脱パイロジェン化し、凍結乾燥したものを使用することができる。既存のヒアルロニダーゼは、羊の精巣から２回の塩析、凍結乾燥、透析、脱パイロジェン化、そして凍結乾燥によって抽出され、その抽出物にはヒアルロニダーゼ以外のタンパク質が大量に混入している。市販のクルードな凍結乾燥ヒアルロニダーゼは、不純物を多く含み、純度が低く、液剤として調製した場合の安定性が悪い。
【0005】
静脈輸液とは、無菌の液体や電解質、薬などを静脈から体内に大量に投与する方法である。治療濃度を達成するために患者に迅速かつ直接投与することができるが、静脈輸液はより重大な副作用を伴う。静脈輸液の副反応には、薬物有害反応、めまい、静脈炎、循環過多、空気塞栓症、感染症などがあり、患者の苦痛を増し、治療に支障をきたし、重症例では生命を脅かすこともある。不完全な統計によると、中国の輸液量は年間１００億本を超え、毎年約２０万人が輸液の副作用で亡くなっている。国際上、平均は１人当たり２．５～３．３本／年であるが、中国では８本である。２０１５年以降、中国のいくつかの省では、静脈輸液の治療事件の発生を減らすために、静脈輸液を制限・規制する条例が導入された。
【0006】
したがって、臨床での使用を容易にし、リスクを低減するために、従来の静脈輸液に代わる安全で効果的かつ快適な輸液方法の開発が急務となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】ＨｕｍａｎＣｙｔｏｋｉｎｅｓ：ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｇｇｒａｗａｌら、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ １９９１）
【発明の概要】
【0008】
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術の欠点を克服して、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の皮下輸液薬剤の調製における用途を提供することであり、この製剤は臨床的に使いやすく、使用範囲が広く、剤形がシンプルで、製品の安定性がよく、低刺激で、安全で効果的である。臨床治療において、大量の輸液を皮下投与することが困難であり、静脈輸液せざるを得ないという問題を解決する。組換えヒトヒアルロニダーゼを薬液皮下輸液の補助剤として使用した動物実験において、本発明は予想外に次のことを明らかにした。薬剤とヒアルロニダーゼを組み合わせることにより、薬液をミニブタに皮下投与した後、速やかに拡散・吸収させることができ、ネガティブ対照組（ヒアルロニダーゼとの併用なし、直接皮下輸液）と比較して、実験組では、皮下輸液圧、輸液後の皮膚の腫脹や変形の程度、元に戻るのに要する時間が大幅に低減され、輸液部位の著しい発赤や腫脹がなく、輸液の急速な拡散・吸収が達成され、大量の薬剤の皮下投与が可能となる。
【0009】
本発明は、以下の技術的解決策を通じて以上の技術的課題を解決する。
１．ヒアルロニダーゼ製剤およびその用途
本発明の第１側面は、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤に関し、前記製剤は、組換えヒトヒアルロニダーゼ、緩衝剤、安定剤および非イオン性界面活性剤を含み、
組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌであり、
前記緩衝剤の濃度は５～５０ｍＭであり、
前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、前記安定剤は、トレハロース、スクロース、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニンから選択された１つまたは複数を含み、
前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、
前記製剤のｐＨは５．５～８．０である。
１．ヒアルロニダーゼ製剤およびその用途
本発明の第１側面は、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤に関し、前記製剤は、組換えヒトヒアルロニダーゼ、緩衝剤、安定剤および非イオン性界面活性剤を含み、
組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌであり、
前記緩衝剤の濃度は５～５０ｍＭであり、
前記安定剤の濃度は１～５００ｍＭであり、前記安定剤は、トレハロース、スクロース、マンニトール、塩化ナトリウム、メチオニンから選択された１つまたは複数を含み、
前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、
前記製剤のｐＨは５．５～８．０である。
【0010】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は、好ましくは４５単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌであり、より好ましくは４５単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌであり、さらに好ましくは４５単位／ｍｌ～３０００００単位／ｍｌ、例えば４５単位／ｍｌ、１００単位／ｍｌ、１５０単位／ｍｌ、５００単位／ｍｌ、１０００単位／ｍｌ、５０００単位／ｍｌ、５００００単位／ｍｌ、３０００００単位／ｍｌ、１５０００００単位／ｍｌ、３００００００単位／ｍｌまたは４５０００００単位／ｍｌである。
【0011】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼの濃度は、好ましくは０．１５～０．７５μｇ／ｍｌ、０．７５～２．５μｇ／ｍｌ、２．５～５μｇ／ｍｌ、５．５～２５μｇ／ｍｌ、２５μｇ／ｍｌ～０．３ｍｇ／ｍｌ、０．３～１．５ｍｇ／ｍｌ、１．５～７．５ｍｇ／ｍｌ、７．５～１５ｍｇ／ｍｌまたは１５～２２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１５μｇ／ｍｌ、０．３３μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、１．７μｇ／ｍｌ、３．３μｇ／ｍｌ、１７μｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは１５ｍｇ／ｍｌである。
【0012】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼの酵素活性は、３０００００単位／ｍｌ～１５０００００単位／ｍｌ、１５０００００単位／ｍｌ～３００００００単位／ｍｌまたは３０００００単位／ｍｌ～４５００００単位／ｍｌであってもよい。
【0013】
好ましくは、前記緩衝剤が提供するｐＨは５．５～８．０、例えば５．５、６．０、６．５、７．０、７．５または８．０である。
【0014】
前記緩衝剤は、当該技術分野において通常のものであってもよく、好ましくはヒスチジン緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤中の１つまたは複数であり、例えばヒスチジン緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはＴｒｉｓ緩衝剤である。
【0015】
ここで、前記ヒスチジン緩衝剤が提供するｐＨは５．５～７．５であり、前記酢酸緩衝剤が提供するｐＨは５．０～６．０であり、前記リン酸塩緩衝剤が提供するｐＨは６．０～８．０であり、前記クエン酸緩衝剤が提供するｐＨは５．０～７．０であり、前記Ｔｒｉｓ緩衝剤が提供するｐＨは７．０～８．０である。
【0016】
好ましくは、前記ヒスチジン緩衝剤のｐＨは６．０である。
【0017】
好ましくは、前記酢酸緩衝剤のｐＨは５．０である。
【0018】
好ましくは、前記リン酸塩緩衝剤のｐＨは７．０である。
【0019】
好ましくは、前記クエン酸緩衝剤のｐＨは６．５である。
【0020】
好ましくは、前記Ｔｒｉｓ緩衝剤のｐＨは８．０である。
【0021】
好ましくは、前記ヒスチジン緩衝剤濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0022】
好ましくは、前記酢酸緩衝剤濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0023】
好ましくは、前記リン酸塩緩衝剤濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0024】
好ましくは、前記クエン酸緩衝剤濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0025】
好ましくは、前記Ｔｒｉｓ緩衝剤濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0026】
好ましくは、前記安定剤は、マンニトール、スクロース、トレハロース、塩化ナトリウムおよびメチオニンから選択された１つまたは複数であり、例えば、前記安定剤はメチオニンを含み、並びにトレハロース、スクロース、マンニトールおよび塩化ナトリウムからなる群から選択された２つ以上を含む。
【0027】
前記安定剤の濃度は、好ましくは１００～４００ｍＭであり、好ましくは１５０～３５０ｍＭ、例えば、１５５ｍＭ、１８８ｍＭ、１９３ｍＭ、２１５ｍＭ、２３３ｍＭ、２４０ｍＭ、２６３ｍＭ、２８３ｍＭ、２９２ｍＭ、３１６ｍＭまたは３３０ｍＭである。
【0028】
好ましくは、前記トレハロース濃度は２５～２００ｍＭ、例えば２５ｍＭ、５３ｍＭ、１３２ｍＭまたは２００ｍＭである。
【0029】
好ましくは、前記スクロース濃度は２０～２００ｍＭ、例えば２５ｍＭ、５３ｍＭ、１３２ｍＭまたは２００ｍＭである。好ましくは、前記塩化ナトリウム濃度は３０～２５０
ｍＭ、例えば３０ｍＭ、５０ｍＭ、９０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４５ｍＭ、１７０ｍＭまたは２５０ｍＭである。
ｍＭ、例えば３０ｍＭ、５０ｍＭ、９０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４５ｍＭ、１７０ｍＭまたは２５０ｍＭである。
【0030】
好ましくは、前記メチオニン濃度は５～５０ｍＭ、例えば５ｍＭ、１０ｍＭまたは５０ｍＭである。
【0031】
好ましくは、前記マンニトールの濃度は１５０～３００ｍＭ、例えば１６５ｍＭ、２２０ｍＭまたは２８０ｍＭである。
【0032】
本発明に記載の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は液体製剤として使用することができ、それを凍結乾燥させて凍結乾燥剤とすることもできる。本発明の好ましい実施形態では、前記安定剤の濃度は１８５～３８０ｍＭであり、少なくともマンニトールおよびメチオニン、ならびにトレハロースまたはスクロースを含み、ここで、前記マンニトールの濃度は１５０～２８０ｍＭであり、前記メチオニンの濃度は５～５０ｍＭであり、前記トレハロースまたはスクロースの濃度は２５～１３０ｍＭである。この実施形態の製剤は凍結乾燥製剤の調製により適している。
【0033】
前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０およびポロキサマー１８８から選択された１つまたは複数である。
【0034】
好ましくは、前記非イオン性界面活性剤の濃度は０．０２％（ｗ／ｖ）である。
【0035】
本発明の好ましい実施例では、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は以下の組成の１つである。
【0036】
本発明の具体的な実施形態では、前記組換えヒトヒアルロニダーゼの製剤の安定剤は以下の組成の１つであり、
（１）１４５ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（３）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（４）２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（５）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（６）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（７）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（８）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（９）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５ｍＭのメチオニン、
（１０）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１１）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１２）２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１３）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１４）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５ｍＭのメチオニン、
（１５）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１６）１５０ｍＭのマンニトール、１７０ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１７）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１８）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１９）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２０）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２１）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２２）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２３）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２４）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２５）１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン。
（１）１４５ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（３）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（４）２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（５）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（６）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（７）３０ｍＭの塩化ナトリウム、２００ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（８）１８０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（９）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５ｍＭのメチオニン、
（１０）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１１）１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１２）２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１３）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１４）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５ｍＭのメチオニン、
（１５）５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトールおよび５０ｍＭのメチオニン、
（１６）１５０ｍＭのマンニトール、１７０ｍＭの塩化ナトリウムおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１７）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１８）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（１９）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２０）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２１）２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２２）１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２３）１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２４）１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロースおよび１０ｍＭのメチオニン、
（２５）１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトールおよび１０ｍＭのメチオニン。
【0037】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼは、ヒト精巣ヒアルロニダーゼであり、好ましくは、ヒト精巣ヒアルロニダーゼの膜外構造ドメインである。
【0038】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼは、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み、例えばＰＨ２０、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する。
【0039】
配列番号１
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEE
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEE
【0040】
配列番号２
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFY
LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFY
【0041】
好ましくは、本発明では、前記組換えヒアルロニダーゼは、ＣＨＯ発現細胞の上清液を
精製することにより得られる。
精製することにより得られる。
【0042】
好ましくは、前記組換えヒアルロニダーゼの純度が＞９５％で、比活性が７００００単位／ｍｇよりも大きい。
【0043】
本発明の好ましい実施例では、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は以下の組成の１つであり、
（１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（１０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（１０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
【0044】
（１１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（１２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２００ｍＭのトレハロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（１６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのトレハロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２００ｍＭのスクロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのスクロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのスクロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（１２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２００ｍＭのトレハロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（１６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのトレハロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２００ｍＭのスクロース、３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのスクロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（１９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２５ｍＭのスクロース、１８０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
【0045】
（２１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２７）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２８）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２９）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３０）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（２３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（２７）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２８）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（２９）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３０）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
【0046】
（３１）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３２）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３３）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３４）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３５）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３６）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３７）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３８）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３２）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３３）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３４）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３５）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、１３０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３６）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３７）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３８）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（３９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
【0047】
（４１）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４２）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４３）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４５）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４６）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸
塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（５０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４２）４５単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４３）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４５）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４６）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸
塩緩衝剤、２２ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（４９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（５０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
【0048】
（５１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（５２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．０であり、
（５３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭの酢酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは５．０であり、
（５５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのクエン酸緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは６．５であり、
（５７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは８．０であり、
（５９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、５ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
【0049】
（６１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、１７０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝
剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０。
（６２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝
剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのトレハロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２２０ｍＭのマンニトール、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、５０ｍＭの塩化ナトリウム、５３ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、９０ｍＭの塩化ナトリウム、１３０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（６９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１５０ｍＭのマンニトール、２５ｍＭのスクロース、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７０）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、１３２ｍＭのトレハロース、１５０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７１）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、２６ｍＭのトレハロース、２８０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０。
【0050】
（７２）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび
０．０２％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（８０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７３）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（７４）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７５）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７６）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨは７．０であり、
（７７）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．１０％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７８）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０１％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（７９）５０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび
０．０２％ポロキサマー１８８、ｐＨは７．０であり、
（８０）１５０単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
【0051】
（８１）５００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８２）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８３）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８４）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８５）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８６）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０である。
（８２）１０００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８３）３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８４）５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８５）１５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８６）３００００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０であり、
（８７）４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ、１０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、５３ｍＭのトレハロース、２２０ｍＭのマンニトール、１０ｍＭのメチオニンおよび０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨは７．０である。
【0052】
以上のように、本発明に記載の組換えヒアルロニダーゼの製剤は凍結乾燥の形態に調製され得る。
【0053】
好ましくは、前記凍結保護剤は、スクロース、トレハロース、マルトースまたはラクトース中のいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせであり、好ましくはスクロースおよび／またはトレハロースである。最も好ましくは２０ｇ／Ｌのトレハロースである。
【0054】
好ましくは、前記賦形剤は、マンニトールおよび／またはグリシンであり、好ましくはマンニトールである。最も好ましくは４０ｇ／Ｌのマンニトールである。
【0055】
好ましくは、前記凍結乾燥製剤を注射用水で溶解した後、皮下投与に使用する。
【0056】
他方、本発明は、第１側面に記載の組換えヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の調製方法を提供し、前記方法は、
Ａ、組換えヒアルロニダーゼ、緩衝剤、凍結保護剤、賦形剤、酵素活性保護剤および界面活性剤を水に加え、均一に混合して、組換えヒアルロニダーゼ液体製剤を得るステップと、
Ｂ、ステップＡで得られた組換えヒアルロニダーゼ液体製剤を凍結乾燥させて組換えヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤を得るステップと、を含む。
Ａ、組換えヒアルロニダーゼ、緩衝剤、凍結保護剤、賦形剤、酵素活性保護剤および界面活性剤を水に加え、均一に混合して、組換えヒアルロニダーゼ液体製剤を得るステップと、
Ｂ、ステップＡで得られた組換えヒアルロニダーゼ液体製剤を凍結乾燥させて組換えヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤を得るステップと、を含む。
【0057】
好ましくは、前記凍結乾燥過程は以下のとおりであり、
（１）－２℃～－８℃環境下で、例えば－２℃、－３℃、－４℃、－５℃、－６℃、－７℃または－８℃で、０．５～１時間、例えば０．５時間、０．６時間、０．７時間、０
．８時間、０．９時間または１時間予備凍結し、
（２）－３５℃～－４０℃環境下で、例えば－３５℃、－３６℃、－３７℃、－３８℃、－３９℃または－４０℃で、２～４時間、例えば２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間、３時間、３．３時間、３．５時間、３．７時間、３．９時間または４時間予備凍結し、
（３）－２０℃～－３０℃、例えば－２０℃、－２１℃、－２２℃、－２３℃、－２４℃、－２５℃、－２６℃、－２７℃、－２８℃、－２９℃または－３０℃、１０～２０ｍｂａｒ環境下で、例えば１０ｍｂａｒ、１１ｍｂａｒ、１２ｍｂａｒ、１３ｍｂａｒ、１４ｍｂａｒ、１５ｍｂａｒ、１６ｍｂａｒ、１７ｍｂａｒ、１８ｍｂａｒ、１９ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒで、１５～２５時間、例えば１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または２５時間乾燥させ、
（４）－１５℃～－２５℃、例えば－１５℃、－１６℃、－１７℃、－１８℃、－１９℃、－２０℃、－２１℃、－２２℃、－２３℃、－２４℃または－２５℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、０．５～３ｈ、例えば０．５時間、０．７時間、０．９時間、１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間または３時間乾燥させ、
（５）－５℃～１０℃、例えば－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃または１０℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、０．５～３時間、例えば０．５時間、０．７時間、０．９時間、１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間または３時間乾燥させ、
（６）１５℃～３０℃、例えば１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２２℃、２４℃、２６℃、２８℃、２９℃または３０℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、５～１５時間、例えば５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間乾燥させる。
（１）－２℃～－８℃環境下で、例えば－２℃、－３℃、－４℃、－５℃、－６℃、－７℃または－８℃で、０．５～１時間、例えば０．５時間、０．６時間、０．７時間、０
．８時間、０．９時間または１時間予備凍結し、
（２）－３５℃～－４０℃環境下で、例えば－３５℃、－３６℃、－３７℃、－３８℃、－３９℃または－４０℃で、２～４時間、例えば２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間、３時間、３．３時間、３．５時間、３．７時間、３．９時間または４時間予備凍結し、
（３）－２０℃～－３０℃、例えば－２０℃、－２１℃、－２２℃、－２３℃、－２４℃、－２５℃、－２６℃、－２７℃、－２８℃、－２９℃または－３０℃、１０～２０ｍｂａｒ環境下で、例えば１０ｍｂａｒ、１１ｍｂａｒ、１２ｍｂａｒ、１３ｍｂａｒ、１４ｍｂａｒ、１５ｍｂａｒ、１６ｍｂａｒ、１７ｍｂａｒ、１８ｍｂａｒ、１９ｍｂａｒまたは２０ｍｂａｒで、１５～２５時間、例えば１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または２５時間乾燥させ、
（４）－１５℃～－２５℃、例えば－１５℃、－１６℃、－１７℃、－１８℃、－１９℃、－２０℃、－２１℃、－２２℃、－２３℃、－２４℃または－２５℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、０．５～３ｈ、例えば０．５時間、０．７時間、０．９時間、１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間または３時間乾燥させ、
（５）－５℃～１０℃、例えば－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃または１０℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、０．５～３時間、例えば０．５時間、０．７時間、０．９時間、１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．２時間、２．４時間、２．６時間、２．８時間または３時間乾燥させ、
（６）１５℃～３０℃、例えば１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２２℃、２４℃、２６℃、２８℃、２９℃または３０℃、０．１～０．２ｍｂａｒ環境下で、例えば０．１ｍｂａｒ、０．１１ｍｂａｒ、０．１２ｍｂａｒ、０．１３ｍｂａｒ、０．１４ｍｂａｒ、０．１５ｍｂａｒ、０．１６ｍｂａｒ、０．１７ｍｂａｒ、０．１８ｍｂａｒ、０．１９ｍｂａｒまたは０．２ｍｂａｒで、５～１５時間、例えば５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間または１５時間乾燥させる。
【0058】
上記の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の皮下輸液用薬物補助剤の調製における用途である。
【0059】
上記の皮下輸液用薬物補助剤は少なくとも前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含む。
【0060】
前記皮下輸液用薬物は、好ましくは薬物担体および薬物を同時または単独で含む。
【0061】
前記薬物担体は、当該技術分野において通常のものであってもよく、好ましくはグルコース溶液、等張性電解質溶液、アルカリ溶液、高張溶液、デキストラン、代用糖または血液製品を含む。前記薬物担体は特定の臨床使用状況下で、治療効果を有する薬物と見なされる。
【0062】
本発明中の薬物は、当該技術分野において通常のものであってもよく、好ましくは化学療法剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗アメーバ剤、抗トリコモナス剤、抗パーキン
ソン剤、抗下痢剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗リウマチ剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、解熱剤、抗寄生虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動薬、α遮断剤、麻酔剤、気管支拡張剤、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウム拮抗剤、循環器系薬剤、避妊剤、充血除去剤、利尿剤、鎮静剤、診断試薬、電解質試薬、催眠剤、ホルモン、高血糖剤、筋緊張緩和剤、筋収縮剤、眼科薬剤、副交感神経刺激薬、精神刺激剤、鎮静剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器用剤、膣用剤、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ペプチド、タンパク質、核酸、有機分子、睡眠促進剤、インスリン、サイトカイン、抗体およびモノクローナル抗体を含む。
ソン剤、抗下痢剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗リウマチ剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、解熱剤、抗寄生虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動薬、α遮断剤、麻酔剤、気管支拡張剤、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウム拮抗剤、循環器系薬剤、避妊剤、充血除去剤、利尿剤、鎮静剤、診断試薬、電解質試薬、催眠剤、ホルモン、高血糖剤、筋緊張緩和剤、筋収縮剤、眼科薬剤、副交感神経刺激薬、精神刺激剤、鎮静剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器用剤、膣用剤、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ペプチド、タンパク質、核酸、有機分子、睡眠促進剤、インスリン、サイトカイン、抗体およびモノクローナル抗体を含む。
【0063】
２．医薬組成物
本発明の第２側面は、（１）本発明の第１側面で定義された組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含む皮下輸液用薬物補助剤、（２）皮下輸液用薬物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第２側面は、（１）本発明の第１側面で定義された組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含む皮下輸液用薬物補助剤、（２）皮下輸液用薬物を含む医薬組成物を提供する。
【0064】
本発明中の医薬組成物は、好ましくは配合剤または非配合剤の単独製剤からなるキットである。好ましくは、希釈剤または再構成剤を含む。前記希釈剤は生理食塩水であることが好ましい。前記再構成剤は注射用水または生理食塩水であることが好ましい。
【0065】
２．１ 皮下輸液用薬物補助剤
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤には、４５単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼが含まれる。
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤には、４５単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼが含まれる。
【0066】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の体積または凍結乾燥製剤再構成後の体積は、好ましくは０．１～１０．０ｍｌ、例えば０．２ｍｌ、０．５ｍｌ、１ｍｌ、１．５ｍｌ、２ｍｌ、２．５ｍｌ、３．０ｍｌ、３．５ｍｌ、４．０ｍｌ、４．５ｍｌ、５．０ｍｌ、５．５ｍｌ、６．０ｍｌ、７．０ｍｌ、８．０ｍｌ、９．０ｍｌ、１０．０ｍｌである。
【0067】
いくつかの実施形態では、１ｍｌの前記組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤または凍結乾燥製剤再構成後の溶液は、４５単位～７５０００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼ、例えば４５単位、１００単位、１５０単位、２００単位、５００単位、１０００単位、１５００単位、２０００単位、２５００単位、３０００単位、４０００単位、４５００単位、５０００単位、６０００単位、６５００単位、７０００単位、７５００単位、８０００単位、８５００単位、９０００単位、１００００単位、１５０００単位、２００００単位、２１０００単位、２２０００単位、２３０００単位、２４０００単位、２５０００単位、２６０００単位、２７０００単位、２８０００単位、２９０００単位、３００００単位、３１０００単位、３２０００単位、３３０００単位、３４０００単位、３５０００単位、３６０００単位、３７０００単位、３８０００単位、３９０００単位、４００００単位、４１０００単位、４２０００単位、４３０００単位、４４０００単位、４５０００単位、４６０００単位、４７０００単位、４８０００単位、４９０００単位、５００００単位、５５０００単位、６００００単位、６５０００単位、７００００単位または７５０００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。後記の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の体積とは、組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤または凍結乾燥製剤再構成後の溶液の体積を指し、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の濃度とは、組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤または凍結乾燥製剤再構成後の溶液の濃度を指す。
【0068】
２．２ 皮下輸液用薬物
好ましくは、前記医薬組成物は、皮下輸液用薬物をさらに含み、より好ましくは、前記皮下輸液用薬物補助剤の包装方法は、
（１）個別に包装すること、
（２）皮下輸液の薬物担体とともに医薬組成物を形成すること、
（３）皮下輸液用薬物とともに医薬組成物を形成することを含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、皮下輸液用薬物をさらに含み、より好ましくは、前記皮下輸液用薬物補助剤の包装方法は、
（１）個別に包装すること、
（２）皮下輸液の薬物担体とともに医薬組成物を形成すること、
（３）皮下輸液用薬物とともに医薬組成物を形成することを含む。
【0069】
前記薬物担体は、当該技術分野において通常のものであってもよく、好ましくはグルコース溶液、等張性電解質溶液、アルカリ溶液、高張溶液、デキストラン、代用糖または血液製品を含む。前記薬物担体は特定の臨床使用状況下で、治療効果を有する薬物と見なされる。
【0070】
前記皮下輸液用薬物は、組換えタンパク質、融合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリン、標的抗体薬、ペプチド、ナノ粒子、ウイルス、細胞または化学薬品であってもよい。
【0071】
好ましくは、前記ペプチドは、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アナログ、ロイプロレリン、バソプレシン、バシトラシンなどであってもよい。
【0072】
または、前記皮下輸液用薬物は、好ましくは抗腫瘍効果を有する薬物である。
【0073】
前記抗腫瘍効果を有する薬物は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば腫瘍溶解性ウイルス、免疫細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＴＣＲ－Ｔ細胞、抗がん剤、標的腫瘍抗体薬物、抗体薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤、ナノ粒子薬物およびコルチコステロイド中の１つまたは複数である。
【0074】
前記標的腫瘍抗体薬物の標的は、細胞表面タンパク質、例えばＡＦＰ、ａｖインテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、α４β７インテグリン、ＢＣＭＡ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ４０、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１０５、ＣＤ１２１、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７４、ＣＤ２０５、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ３４０、ＣＥＡ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＡ１Ｘ、Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、ＦＯＬＲ１、ＧＤ２、Ｇｌｏｂｏ ｈ、ＧＰＣ３、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ－１、ＨＥＲ－２、ＨＥＲ－３、ＭＡＧＥ－Ａ３、Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ、ＭＵＣ１６、ＧＰＮＭＢ、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＴＡＧ－７２、５Ｔ４、ＲＯＲ－１、Ｓｃａ－１、ＳＰ、ＶＥＧＦまたはＷＴ１であってもよい。
【0075】
前記抗腫瘍薬物の標的は、サイトカイン、例えばインターロイキンＩＬ－１～ＩＬ－１３、腫瘍壊死因子αおよびβ、インターフェロンα、βおよびγ、腫瘍成長因子β（ＴＧＦ－β）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）であってもよい。非特許文献１を参照されたい。
【0076】
前記抗腫瘍薬物の標的は、ホルモン、酵素、細胞内および細胞間メッセンジャー、例えばアデニルシクラーゼ、グアニルシクラーゼまたはホスホリパーゼＣであってもよい。
【0077】
好ましくは、前記標的腫瘍抗体薬物は、標的ヒト上皮成長因子受容体２（Ｈｅｒ－２）の抗体薬物、例えばトラスツズマブ、ペルツズマブ、ＺＷ２５、Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ、ＤＳ８２０１またはＺＷ４９であってもよい。
【0078】
好ましくは、前記標的腫瘍抗体薬物は、標的ＣＤ２０の抗体薬物、例えばリツキシマブであってもよい。
【0079】
好ましくは、前記標的腫瘍抗体薬物は、標的ＣＤ３８の抗体薬物、例えばダラツムマブ、ＩｓａｔｕｘｉｍａｂまたはＭＯＲ２０２であってもよい。
【0080】
好ましくは、前記抗がん剤の有効成分は、ゲムシタビン、パクリタキセルなどであってもよい。
【0081】
好ましくは、前記免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント抗体を含み、前記免疫チェックポイントは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ｓｉｇｌｅｃ１５、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡを含み、
前記免疫チェックポイント抗体は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、抗ＯＸ－４０モノクローナル抗体、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体、抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ１５抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体などであってもよい。
前記免疫チェックポイント抗体は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体、抗ＯＸ－４０モノクローナル抗体、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体、抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ１５抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体などであってもよい。
【0082】
前記標的抗体薬は、非標的腫瘍抗体薬物であってもよい。
【0083】
前記非標的腫瘍抗体薬物は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば遺伝子治療用ウイルスベクター薬、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、化学薬品、組換えタンパク質、融合タンパク質である。
【0084】
前記標的抗体薬は、Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ａｃｔｏｘｕｍａｂ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ、Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ、Ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＬＤ５１８、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ、Ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ、Ａｍａｔｕｘｉｍａｂ、Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ、Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ、Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ、Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ、Ａｔｉｎｕｍａｂ、Ａｔｌｉｚｕｍａｂ （＝ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ、Ｂｉｃｉｒｏｍａｂ、Ｂｉｍａｇｒｕｍａｂ、Ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｂｌｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ、Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ、Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ、Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｃａｒｌｕｍａｂ、Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ、ＣＣ４９、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｃｈ．１４．１８、Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ、Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ、Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ、Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ、ＣＲ６２６１、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ、Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ、Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ、Ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ、Ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ、Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ、Ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ、
【0085】
Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ、Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ、Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ、Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｅｎａｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ ｐｅｇｏｌ、
Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ、Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ
Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｆａｓｉｎｕｍａｂ、ＦＢＴＡ０５、Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ、Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｆｏｒａｌｕｍａｂ、Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ、Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ、Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｇａｌｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｉｔｕｍａｂ、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ、Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｉｇｏｖｏｍａｂ、Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ、Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ、Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ、Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ、Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３、Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｍｉｌｕｍａｂ、Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｂａｃｕｍａｂ、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ、Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｍｅｒｐｅｎｔａｎ、
Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｅｎｏｔｉｃｕｍａｂ、Ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ ｃｉｔｕｘｅｔａｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、Ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ、Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ、Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ、Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ
Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｆａｓｉｎｕｍａｂ、ＦＢＴＡ０５、Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ、Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ、Ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ、Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｆｏｒａｌｕｍａｂ、Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ、Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｆｕｌｒａｎｕｍａｂ、Ｆｕｔｕｘｉｍａｂ、Ｇａｌｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｉｔｕｍａｂ、Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ、Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ、Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｉｇｏｖｏｍａｂ、Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ、Ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｃｌａｃｕｍａｂ、Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ、Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ、Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ、Ｌｏｄｅｌｃｉｚｕｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ、Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ、Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ、Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ、Ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３、Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｍｉｌｕｍａｂ、Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ、Ｎａｒｎａｔｕｍａｂ、Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｎｅｂａｃｕｍａｂ、Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ、Ｎｅｓｖａｃｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｍｅｒｐｅｎｔａｎ、
【0086】
Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ、Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ、Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ、Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ、Ｏｒｔｉｃｕｍａｂ、Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ、Ｏｘｅｌｕｍａｂ、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ、Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ、Ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ、Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ、Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｉｎａｔｕｚｕｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ、Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ、Ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ、ＰＲＯ １４０、Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ、Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ、Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ、Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ、Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ、Ｒｏｌｅｄｕｍａｂ、Ｒｏｍｏｓｏｚｕｍａｂ、Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ、Ｓａｒｉｌｕｍａｂ、Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ、Ｓｅｒｉｂａｎｔｕｍａｂ、Ｓｅｔｏｘａｘｉｍａｂ、Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ、Ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ
、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ、Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ、Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ、Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ、Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ、Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ、Ｔａｂａｌｕｍａｂ、Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ、Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ （＝ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ （＝ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＴＲＢＳ０７、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ、Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｔｕｘｉｍａｂ、ＺｉｒａｌｉｍｕｍａｂまたはＺｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ中の１つである。
、Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ、Ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ、Ｓｏｌｉｔｏｍａｂ、Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ、Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ、Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ、Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ、Ｓｕｖｉｚｕｍａｂ、Ｔａｂａｌｕｍａｂ、Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ、Ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ、Ｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ、Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ、Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ、Ｔｅｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ、Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ、Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ （＝ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ （＝ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ、Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ＴＲＢＳ０７、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ、Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ、Ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｕｒｅｌｕｍａｂ、Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ、Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ、Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ、Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ、Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ、Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ、Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ、Ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ ｍａｆｏｄｏｔｉｎ、Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｔｕｘｉｍａｂ、ＺｉｒａｌｉｍｕｍａｂまたはＺｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ中の１つである。
【0087】
２．３ キット
本発明において、上記のようなキットは、上記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含み、さらに皮下輸液用薬物を含み、前記皮下輸液用薬物は、薬物担体および薬物を単独または同時に含む。
本発明において、上記のようなキットは、上記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含み、さらに皮下輸液用薬物を含み、前記皮下輸液用薬物は、薬物担体および薬物を単独または同時に含む。
【0088】
第１実施形態では、前記キットに４５単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌの単一特定用量の組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤が包装される。
【0089】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含む容器は、管状ボトル、プレフィルドシリンジから選択され、好ましくはプレフィルドシリンジである。
【0090】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を含む容器は、管状ボトル、プレフィルドシリンジから選択され、好ましくは管状ボトルである。
【0091】
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤には、１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼが含まれる。
【0092】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の体積は、０．２ｍｌ、０．５ｍｌ、１ｍｌ、１．５ｍｌ、２ｍｌ、２．５０ｍｌ、５．００ｍｌ、１０．００ｍｌ、１５．００ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌまたは５０ｍｌであってもよい。
【0093】
いくつかの実施形態では、１ｍｌの前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、１５０単位～７５０００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼ、例えば１５０単位、２００単位、５００単位、１０００単位、１５００単位、２０００単位、２５００単位、３０００単位、４０００単位、４５００単位、５０００単位、６０００単位、６５００単位、７０００単位、７５００単位、８０００単位、８５００単位、９０００単位、１００００単位、１５０００単位、２００００単位、２１０００単位、２２０００単位、２３０００単位、２４０００単位、２５０００単位、２６０００単位、２７０００単位、２８０００単位、２９０００単位、３００００単位、３１０００単位、３２０００単位、３３０００単位、３４０００単位、３５０００単位、３６０００単位、３７０００単位、３８０００単位、３９０００単位、４００００単位、４１０００単位、４２０００単位、４３０００単位、４４
０００単位、４５０００単位、４６０００単位、４７０００単位、４８０００単位、４９０００単位、５００００単位、５５０００単位、６００００単位、６５０００単位、７００００単位または７５０００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
０００単位、４５０００単位、４６０００単位、４７０００単位、４８０００単位、４９０００単位、５００００単位、５５０００単位、６００００単位、６５０００単位、７００００単位または７５０００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0094】
第２実施形態では、前記キットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回固定用量の抗体を含み、第２容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含む。
ここで、前記第１容器は管状ボトルであり、第２容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジである。
ここで、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含むことが好ましく、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、前記第１容器は管状ボトルであり、第２容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジである。
ここで、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含むことが好ましく、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0095】
第３実施形態では、この製品は３つの単回用量容器からなり、第１容器は単回固定用量のペルツズマブを含み、第２容器は単回固定用量のトラスツズマブを含み、第３容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含む。
ここで、前記ペルツズマブの使用量は、好ましくは６００ｍｇまたは１２００ｍｇであり、トラスツズマブの使用量好ましくは６００ｍｇであり、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は好ましくは１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。ここで、前記ペルツズマブとトラスツズマブが併用される場合、前記ペルツズマブの使用量は３００～１５００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇまたは１２００ｍｇであり、前記トラスツズマブの使用量は２００～８００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇであり、ここで、ペルツズマブおよび／またはトラスツズマブ濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
ここで、前記第１容器は管状ボトルであり、第２容器は管状ボトルであり、第３容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジである。
ここで、前記ペルツズマブの使用量は、好ましくは６００ｍｇまたは１２００ｍｇであり、トラスツズマブの使用量好ましくは６００ｍｇであり、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は好ましくは１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。ここで、前記ペルツズマブとトラスツズマブが併用される場合、前記ペルツズマブの使用量は３００～１５００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇまたは１２００ｍｇであり、前記トラスツズマブの使用量は２００～８００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇであり、ここで、ペルツズマブおよび／またはトラスツズマブ濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
ここで、前記第１容器は管状ボトルであり、第２容器は管状ボトルであり、第３容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジである。
【0096】
第４実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量のリツキシマブを含み、リツキシマブの使用量は７００～１６００ｍｇであり、好ましくは１４００ｍｇまたは１６００ｍｇであり、
ここで、リツキシマブ濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ここで、リツキシマブ濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは、６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0097】
第５実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量のトラスツズマブを含み、前記トラスツズマブの使用量は２００～８００ｍｇであり、好ましくは６００ｍｇであり、
ここで、トラスツズマブの濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ここで、トラスツズマブの濃度は５０～１５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは６０～１２０ｍｇ／ｍｌであり、
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0098】
第６実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量の免疫グロブリンを含む。
ここで、免疫グロブリンの濃度は５％～２０％（ｗ／ｖ）である。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ここで、免疫グロブリンの濃度は５％～２０％（ｗ／ｖ）である。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0099】
第７実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量のダラツムマブおよび／またはＭＯＲ２０２を含む。
ここで、ダラツムマブおよび／またはＭＯＲ２０２の濃度は６０～１２０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ここで、ダラツムマブおよび／またはＭＯＲ２０２の濃度は６０～１２０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0100】
第８実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量のヒトアルブミンを含む。
ヒトアルブミンの濃度は１５％～２５％（ｗ／ｖ）である。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ヒトアルブミンの濃度は１５％～２５％（ｗ／ｖ）である。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0101】
第９実施形態では、このキットは２つの単回用量容器からなり、第１容器は単回特定用量の１５０単位／ｍｌ～５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む前記製剤を含み、第２容器は単回固定用量のＩｓａｔｕｘｉｍａｂを含む。
ここで、Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂの濃度は６０～１２０ｍｇ／ｍｌである。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
ここで、Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂの濃度は６０～１２０ｍｇ／ｍｌである。
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、好ましくは１５０単位／ｍｌ～１０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含み、より好ましくは、１５０単位／ｍｌ～５００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
ここで、第１容器は管状ボトルまたはプレフィルドシリンジであり、好ましくはプレフィルドシリンジであり、第２容器は管状ボトルである。
【0102】
３．キットを用いた疾患の治療方法
本発明の第３側面は、第２側面に記載の医薬組成物、特にキットを用いて疾患を治療する方法に関し、別々投与または混合投与により投与される。
本発明の好ましい実施形態では、前記配合剤を治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
前記配合剤に必要な薬物を添加または添加しなく、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下投与する。
本発明の第３側面は、第２側面に記載の医薬組成物、特にキットを用いて疾患を治療する方法に関し、別々投与または混合投与により投与される。
本発明の好ましい実施形態では、前記配合剤を治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
前記配合剤に必要な薬物を添加または添加しなく、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下投与する。
【0103】
本発明の別の好ましい実施形態では、前記配合剤を治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
前記配合剤を妥当な薬物担体に溶解し、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与する。
前記配合剤を妥当な薬物担体に溶解し、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与する。
【0104】
本発明の別の好ましい実施形態では、前記キットを治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
（ａ）単独製剤で包装された皮下輸液用薬物補助剤、単独製剤で包装された薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）キット中の薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、輸液溶液を調製し、まず前記キット中の皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記キットを治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
（ａ）単独製剤で包装された皮下輸液用薬物補助剤、単独製剤で包装された薬物および妥当な薬物担体を混合して、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）キット中の薬物と妥当な薬物担体を混合して輸液溶液を調製し、まず前記キット中の皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
（ａ）単独製剤で包装された皮下輸液用薬物補助剤、単独製剤で包装された薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）キット中の薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、輸液溶液を調製し、まず前記キット中の皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記キットを治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
（ａ）単独製剤で包装された皮下輸液用薬物補助剤、単独製剤で包装された薬物および妥当な薬物担体を混合して、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）キット中の薬物と妥当な薬物担体を混合して輸液溶液を調製し、まず前記キット中の皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
【0105】
本発明の別の好ましい実施形態では、前記皮下輸液用薬物補助剤を治療対象に投与するステップは以下のとおりであり、
（ａ）皮下輸液用薬物補助剤、妥当な薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）妥当な薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、輸液溶液に調製し、まず前記皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
（ａ）皮下輸液用薬物補助剤、妥当な薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、所望の輸液溶液を調製し、その後、上記輸液溶液を治療対象の皮内または皮下に投与し、または
（ｂ）妥当な薬物担体を妥当な薬物と混合または混合しなくて、輸液溶液に調製し、まず前記皮下輸液用薬物補助剤を治療対象皮内または皮下に投与し、その後、上記の輸液溶液を治療対象に投与する。
【0106】
前記別々投与は、具体的に、
（ａ）前記キット中の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を治療対象皮内または皮下に投与するステップと、
（ｂ）その後、前記キット中の皮下輸液用薬物を前記対象に投与するステップと、を含む。
（ａ）前記キット中の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を治療対象皮内または皮下に投与するステップと、
（ｂ）その後、前記キット中の皮下輸液用薬物を前記対象に投与するステップと、を含む。
【0107】
ここで、ステップ（ａ）および（ｂ）が個別に、同時にまたは交互に実行され、
ステップ（ａ）および（ｂ）が個別に実行される場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は０～２４時間であり、
好ましくは、時間間隔なく、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である。
順次皮下投与する場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は、０分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分である。
ステップ（ａ）および（ｂ）が個別に実行される場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は０～２４時間であり、
好ましくは、時間間隔なく、最大１分、最大２分、最大３分、最大４分、最大５分、最大６分、最大７分、最大８分、最大９分、最大１０分、最大１５分、最大２０分、最大２５分、最大３０分、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大６時間、最大１２時間または最大２４時間である。
順次皮下投与する場合、ステップ（ａ）と（ｂ）間の時間間隔は、０分、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分である。
【0108】
前記別々投与は三方活栓によって同時投与または順次投与が実現される。
前記別々投与は輸液ポンプまたは重力によって投与速度が制御され、
ここで、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され、
前記皮下輸液用薬物は、５ｍｌ／ｈ、１０ｍｌ／ｈ、３０ｍｌ／ｈ、６０ｍｌ／ｈ、１２０ｍｌ／ｈ、２４０ｍｌ／ｈまたは３００ｍｌ／ｈの速度で輸液される。
前記別々投与は輸液ポンプまたは重力によって投与速度が制御され、
ここで、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は０．１～２ｍｌ／分の速度で投与され、
前記皮下輸液用薬物は、５ｍｌ／ｈ、１０ｍｌ／ｈ、３０ｍｌ／ｈ、６０ｍｌ／ｈ、１２０ｍｌ／ｈ、２４０ｍｌ／ｈまたは３００ｍｌ／ｈの速度で輸液される。
【0109】
前記混合投与は、前記キット中の組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤と皮下輸液用薬物を混合して前記対象皮内または皮下に投与することを含み、１ｍｌの前記製剤は、１０００単位～２０００００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼ、例えば１０００単位、２０００単位、３０００単位、４０００単位、５０００単位、６０００単位、７０００単位、８０００単位、９０００単位、１００００単位、１５０００単位、２００００単位、２５０００単位、３００００単位、３５０００単位、４００００単位、４５０００単位、５００００単位、５５０００単位、６００００単位、６５０００単位、７００００単位、７５０００単位、８００００単位、８５０００単位、９００００単位、９５０００単位、１０００００単位、１０５０００単位、１１００００単位、１１５０００単位、１２００００単位、１２５０００単位、１３００００単位、１３５０００単位、１４００００単位、１４５０００単位、１５００００単位、１５５０００単位、１６００００単位、１６５０００単位、１７００００単位、１７５０００単位、１８００００単位、１８５０００単位、１９００００単位、１９５０００単位または２０００００単位の組換えヒトヒアルロニダーゼを含む。
【0110】
前記混合用の皮下輸液用薬物は好ましくは液体または乾燥粉末の形態である。
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の酵素活性は５００００単位／ｍｌ、体積０．５～２ｍｌであり、投与時、１０～１５ｍｌ ４００ｍｇまたは１６００ｍｇのリツキシマブ注射液に添加され、均一に混合した後、皮下に投与する。
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の酵素活性は５００００単位／ｍｌ、体積０．５～２ｍｌであり、投与時、１０～１５ｍｌ ４００ｍｇまたは１６００ｍｇのリツキシマブ注射液に添加され、均一に混合した後、皮下に投与する。
【0111】
前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤は、直接投与することもできるし、および／または希釈して投与することもできる。
ここで、前記希釈用製剤は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば生理食塩水であり、
前記希釈比は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば１：１０、１：１００、１：１０００である。
ここで、前記希釈用製剤は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば生理食塩水であり、
前記希釈比は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば１：１０、１：１００、１：１０００である。
【0112】
上記のいずれかに記載のトラスツズマブ、ペルツズマブ、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物のＨＥＲ２陽性腫瘍治療薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記陽性腫瘍は、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）、胃癌、胃食道接合部癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、および頭頸部の扁平上皮癌を含む。好ましくは実施例では、前記陽性腫瘍は乳癌および胃癌である。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、タキサンおよびアントラサイクリン系抗生物質からなる群から選択される。前記タキサンは、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）である。前記アントラサイクリン系抗生物質は、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはエピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）であり得る。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、タキサンおよびアントラサイクリン系抗生物質からなる群から選択される。前記タキサンは、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）である。前記アントラサイクリン系抗生物質は、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはエピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）であり得る。
【0113】
上記のいずれかに記載のリツキシマブ、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物のＣＤ２０関連腫瘍治療薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前
記腫瘍は、再発性または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０陽性、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を含む。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、好ましくはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンである。
記腫瘍は、再発性または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０陽性、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を含む。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、好ましくはシクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチンまたはプレドニゾンである。
【0114】
上記のいずれかに記載のトラスツズマブ、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物のＨＥＲ２陽性腫瘍治療薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記陽性腫瘍は、早期乳癌（ＥＢＣ）または転移性乳癌（ＭＢＣ）、胃癌、胃食道接合部癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、および頭頸部の扁平上皮癌を含む。好ましくは実施例では、前記陽性腫瘍は乳癌および胃癌である。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、タキサンおよびアントラサイクリン系抗生物質からなる群から選択される。前記タキサンは、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）である。前記アントラサイクリン系抗生物質は、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはエピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）であり得る。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、タキサンおよびアントラサイクリン系抗生物質からなる群から選択される。前記タキサンは、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）である。前記アントラサイクリン系抗生物質は、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはエピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）であり得る。
【0115】
上記のいずれかに記載の免疫グロブリン、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物の疾患薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記疾患は、免疫不全症、ＡＮＣＡ－陽性全身性壊死性血管炎、共通可変免疫不全症（ＣＶＩＤ）、抗体欠損型原発免疫不全症、先天性免疫グロブリン欠損症、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｘ連鎖性アプロチン欠損症（ＸＬＡ）、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、原発性低ガンマグロブリン血症、小児性低ガンマグロブリン血症および抗体非保有腫瘍随伴性小脳変性アルツハイマー病、敗血症、瘢痕性類天疱瘡、Ｂ細胞腫瘍、悪性血液疾患による後天性低ガンマグロブリン血症、Ｅｖａｎｓ症候群、悪性血液疾患による後天性低ガンマグロブリン血症、急性散在性脳脊髄炎、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、多発性硬化症、ギランバレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性ミオパシー、高リスク同種造血幹細胞移植、ＩｇＭパラプロテイン血症、Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ重症筋無力症、中毒性ショック症候群、多発性骨髄腫、重症多巣運動神経障害、重症筋無力症、葉状天疱瘡、Ｍｏｅｒｓｃｈ－Ｗｏｌｔｍａｎｎ症候群、二次性低ガンマグロブリン血症、特異抗体欠損症、自己免疫性溶血性貧血、水疱性類天疱瘡、母体／新生児の同種免疫性血小板減少症（ＦＭＡＩＴ／ＮＡＩＴ）、血球貪食症候群、腎移植、眼球ミオクローヌス失調症、尋常性天疱瘡、輸血後紫斑病、中毒性表皮壊死症／ＳｔｅｖｅｎＪｏｈｎｓｏｎ症候群（ＴＥＮ／ＳＪＳ）、全身性エリテマトーデス、炎症性ミオパシー、外傷および細菌、ウイルスまたは真菌感染症である。
【0116】
好ましくは、前記疾患は、細菌、ウイルスまたは真菌感染によって引き起こされる疾患であり、前記細菌、ウイルスまたは真菌は、インフルエンザ菌Ｂ型、緑膿菌Ａ型およびＢ型、黄色ブドウ球菌、Ｂ群連鎖球菌、（１、３、４、６、７、８、９、１２、１４、１８、１９和２３）肺炎球菌、アデノウイルス２および５型、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、ＥＢウイルスＶＣＡ、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、（１、２、３）パラインフルエンザウイルス、小児ポリオウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、アスペルギルスまたはカンジダ・アルビカンスである。
【0117】
上記のいずれかに記載のダラツムマブ、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物の疾患薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記疾患は、多発性骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、白血病およびリンパ腫、固形腫瘍から選択される。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、グルココルチコイド、プロテアソーム阻害剤（ＰＩｓ）、細胞周期非特異的薬剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ
ｓ）、例えばサバイビン阻害剤、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニン（ＣＨＯＰ）、デキサメタゾン、酢酸デヒドロコルチゾン、ボルテゾミブ、ミルファラン、レナリドマイド、サリドマイドまたはポマリドマイドから選択される。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、グルココルチコイド、プロテアソーム阻害剤（ＰＩｓ）、細胞周期非特異的薬剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ
ｓ）、例えばサバイビン阻害剤、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニン（ＣＨＯＰ）、デキサメタゾン、酢酸デヒドロコルチゾン、ボルテゾミブ、ミルファラン、レナリドマイド、サリドマイドまたはポマリドマイドから選択される。
【0118】
上記のいずれかに記載のヒトアルブミン、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物の疾患薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記疾患は、出血外傷および火傷などによって引き起こされるショック、脳浮腫、および肝硬変、腎臓疾患によって引き起こされる水腫または腹水などの重篤な疾患の治療、および低タンパク血症患者から選択される。
【0119】
上記のいずれかに記載のＩｓａｔｕｘｉｍａｂ、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤からなる医薬組成物の疾患薬物の調製における用途である。具体的な実施例では、前記疾患は、多発性骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択される。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、グルココルチコイド、プロテアソーム阻害剤（ＰＩｓ）、細胞周期非特異的薬剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）、例えばサバイビン阻害剤、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン和プレドニン（ＣＨＯＰ）、デキサメタゾン、酢酸デヒドロコルチゾン、ボルテゾミブ、ミルファラン、レナリドマイド、サリドマイドまたはポマリドマイドから選択される。
ここで、前記医薬組成物は、化学薬剤をさらに含む。前記化学薬剤は、グルココルチコイド、プロテアソーム阻害剤（ＰＩｓ）、細胞周期非特異的薬剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）、例えばサバイビン阻害剤、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン和プレドニン（ＣＨＯＰ）、デキサメタゾン、酢酸デヒドロコルチゾン、ボルテゾミブ、ミルファラン、レナリドマイド、サリドマイドまたはポマリドマイドから選択される。
【0120】
好ましくは、前記組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の酵素活性は５００単位／ｍｌであり、体積０．５～１５ｍｌであり、投与時、まずヒアルロニダーゼ製剤を皮下投与した後、固定用量のリツキシマブ注射液１４００ｍｇを皮下投与する。様々なＣＤ２０陽性Ｂ細胞悪性腫瘍の患者にとって、前記皮下投与は処理を顕著に簡略化し、元の数時間の静脈輸液時間を１０分に短縮して、患者の体験を改善することができる。
【0121】
本発明の組換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤または再構成の固体製剤を直接投与することにより、手術および外傷後の局所水腫または血腫消散、局所麻酔薬の浸潤を促進し、注射部位の痛みを軽減し、または皮下投与または筋肉注射の薬剤吸收を促進し、ヒアルロン酸注射副作用を緩和し、眼内の薬剤、浸出液または血液の拡散を促進し、硝子体混濁の吸収を促進し、結膜の化学熱傷後の瞼癒着の防止とそれに伴う炎症反応を除去し、造影剤硫酸バリウムの再吸収（皮下ウログラフィー）を促進し、外傷性眼窩出血、外傷性網膜水腫を治療することができる。
ここで、造影剤である硫酸バリウムの再吸収性を改善する投与方法は、まず肩甲骨に組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を５０～５０００単位で皮下注射し、その後、同部位に造影剤を注射することにより行われるものである。
ここで、造影剤である硫酸バリウムの再吸収性を改善する投与方法は、まず肩甲骨に組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を５０～５０００単位で皮下注射し、その後、同部位に造影剤を注射することにより行われるものである。
【0122】
４．包装材と注射システム
本発明の第４側面は、上記製剤およびまたはキット安定投与の包装材および注射システムに関し、前記包装材は、管状ボトル、注射器または試験管を含むが、これらに限定されなく、前記注射システムは、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針装置または皮下パッチ送達装置を含むが、これらに限定されない。
本発明の第４側面は、上記製剤およびまたはキット安定投与の包装材および注射システムに関し、前記包装材は、管状ボトル、注射器または試験管を含むが、これらに限定されなく、前記注射システムは、注射器、輸液ポンプ、注射ペン、無針装置または皮下パッチ送達装置を含むが、これらに限定されない。
【0123】
前記注射装置は、当該技術分野において通常のものであってもよく、容器、シール、注射針を含む。
ここで、前記容器は、管状ボトル、注射器または試験管を含むが、これらに限定されない。
ここで、前記容器は、管状ボトル、注射器または試験管を含むが、これらに限定されない。
【0124】
前記容器の材質は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えばガラスまたはプラスチックである。
ここで、前記シールは、シーリングプラグまたはシールリングを含むが、これらに限定されない。
ここで、前記シールは、シーリングプラグまたはシールリングを含むが、これらに限定されない。
【0125】
前記シールの材質は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えばゴム、プラスチックまたは高分子材料である。
ここで、前記注射針は、水性針、単一針、マイクロニードルセットを含むが、これらに限定されない。
ここで、前記注射針は、水性針、単一針、マイクロニードルセットを含むが、これらに限定されない。
【0126】
前記注射針の材質は、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えば金属、シリコン、シリカ、ガラス、ニッケル、チタンまたは生分解性ポリマーである。
【0127】
前記水性針は、バイアル水性針、アンプル水性針またはプレフィルド注射システムを含むが、これらに限定されない。
【0128】
前記アンプル水性針は、ガラスアンプルまたはプラスチックアンプルである。
【0129】
前記プレフィルド注射システムは、当該技術分野において通常のものであってもよく、例えばプレフィルド注射器である。
【0130】
好ましくは、前記容器は、バイアルであり、材質は中性ホウケイ酸ガラスであり、仕様は０．１～１ｍｌであり、
前記シールは、シーリングプラグであり、材質はハロゲン化ブチルゴムであり、
前記注射針は、単一針、マイクロニードルセットである。
前記シールは、シーリングプラグであり、材質はハロゲン化ブチルゴムであり、
前記注射針は、単一針、マイクロニードルセットである。
【0131】
好ましくは、前記単一針の材質は、３０４または３１６ステンレス鋼であり、仕様（表１に示す）は、３０Ｇ、２４Ｇ、２７Ｇ、２９Ｇであってもよく、前記マイクロニードルセット材質は、３０４または３１６ステンレス鋼、生分解性ポリマーであってもよく、仕様は高さ１０～２０００μｍ、幅１０～５０μｍのナノスケールのニードルである。
【0132】
【表1】
【0133】
本発明の一実施形態では、本発明の第２側面に記載の薬物製剤を含み、その使用説明書を提供する製品を提供する。この製品は、前記容器を含む。製品は、包括他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針ヘッド、注射器、輸液ポンプ、および使用説明書を有する包装挿入物を含む、商業およびユーザーの観点から所望される他の材料をさらに含んでよい。
【0134】
本分野の一般的な知識に従って、上記各好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
【0135】
本発明で使用される試薬および原料は、いずれも市販されているものである。
【0136】
本発明の積極的な進歩的効果は、感染リスクをもたらすヒトアルブミンのような特別な添加物を必要とせずに、組換えヒトヒアルロニダーゼの安定性を２～８℃で維持でき、その安定性は１２ヶ月後も９５％以上維持されることである。この製剤により、大量の薬剤を皮下注射で投与することが可能となる。静脈注射の副作用を回避し、患者の治療体験を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0137】
【図1】異なる緩衝剤の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図2】異なるメチオニン濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図3】異なる塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図4】異なる界面活性剤濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図5】異なる濃度組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図6】安定剤を１つ減らしたヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究を示す模式図である。
【図7】異なる緩衝剤の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図8】異なるメチオニン濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図9】異なる塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図10】異なるマンニトール濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図11】異なる界面活性剤濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図12】異なる濃度組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究の要約を示す図である。
【図13】各組の動物に生理食塩水を連続輸液した後に生じた膨隆を示す図である。
【図14】各組の動物に脂肪乳を連続輸液した後に生じた膨隆を示す図である。
【図15A】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ａ）は生理食塩水対照組の脳組織を示す。
【図15B】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ｂ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の脳組織を示す。
【図15C】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ｃ）は生理食塩水対照組の心臓組織を示す。
【図15D】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ｄ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の心臓組織を示す。
【図15E】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ｅ）は生理食塩水対照組の肝臓組織を示す。
【図15F】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脳組織、心臓組織および肝臓組織の病理写真であり、（ｆ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の肝臓組織を示す。
【図16A】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ａ）は生理食塩水対照組の脾臓組織を示す。
【図16B】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ｂ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の脾臓組織を示す。
【図16C】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ｃ）は生理食塩水対照組の肺組織を示す。
【図16D】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ｄ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の肺組織を示す。
【図16E】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ｅ）は生理食塩水対照組の腎臓組織を示す。
【図16F】生理食塩水およびＰＨ２０を注射した後の脾臓組織、肺組織および腎臓組織の病理写真であり、（ｆ）は高濃度ＰＨ２０製剤組の腎臓組織を示す。
【発明を実施するための形態】
【0138】
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、本発明は前記実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において、具体的な条件が示されない実験方法は
、従来の方法および条件に従うか、または取引明細書に従って選択される。
、従来の方法および条件に従うか、または取引明細書に従って選択される。
【0139】
実施例１：組換えヒトヒアルロニダーゼの調製
ＣＨＯ細胞を採用し、Ｄｙｎａｍｉｓ無血清培地中で懸濁培養し、ＦｅｅｄＣ無血清補充培地を用いてフェドバッチで培養を制御し、シェイクフラスコ培養により３０Ｌリアクタースケールに徐々に拡大した。
ＣＨＯ細胞を採用し、Ｄｙｎａｍｉｓ無血清培地中で懸濁培養し、ＦｅｅｄＣ無血清補充培地を用いてフェドバッチで培養を制御し、シェイクフラスコ培養により３０Ｌリアクタースケールに徐々に拡大した。
【0140】
３～４日間培養したとき、毎日バイオリアクターに添加する補充培地の量は、バイオリアクター内の実際の培養体積の２％～５％であった。培養温度を３５℃～３７℃に制御し、１０％Ｎａ２ＣＯ３及ＣＯ２を加えてｐＨを７．０に制御し、リアクター通気量を０．０１５～０．１５ｖｖｍに制御し、回転数を８０～１５０ｒｐｍに制御し、溶存酸素値を２０％～４０％に制御した。細胞培養過程中、毎日サンプルを採取し、温度、ｐＨ、グルコース濃度、乳酸濃度、モル浸透圧濃度およびタンパク質発現量を監視し、ＣＨＯ細胞の生存率が８０％未満、または培養周期が１４～２０日に達した時点、培養を終了し、組換えヒトヒアルロニダーゼを得た。
【0141】
得られた組換えヒトヒアルロニダーゼ上清は、深層濾過、陰イオンクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、陽イオンクロマトグラフィーおよび限外ろ過による液体交換を順次に実行した。このプロセスに従って３バッチの原液を生産し、ＳＥＣ純度が９５％を超える組換えヒトヒアルロニダーゼ原液、ＲＰ純度が８５％を超えるヒアルロニダーゼを得、酵素活性がいずれも７００００単位／ｍｇを超えた。
【0142】
実施例２：組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤の検出および分析
実施例１で得られた組換えヒトヒアルロニダーゼ原液を、異なる組成の液体製剤に交換し、組換えヒトヒアルロニダーゼ濃度を所望の濃度に調整した。すべての液体製剤を０．２２μｍの低タンパク質吸着フィルターで無菌濾過し、無菌条件下で５ｍｌの無菌ガラス管状ボトルに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで栓をし、アルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールで蓋をした。充填体積は２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプリングして製剤の安定性を調べ、異なる液体製剤の安定性データをまとめた。加速実験のために２５℃に置き、異なる時間に採取し、以下の分析方法によりタンパク質量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性で、実験結果は図１～６に示す通りである。
実施例１で得られた組換えヒトヒアルロニダーゼ原液を、異なる組成の液体製剤に交換し、組換えヒトヒアルロニダーゼ濃度を所望の濃度に調整した。すべての液体製剤を０．２２μｍの低タンパク質吸着フィルターで無菌濾過し、無菌条件下で５ｍｌの無菌ガラス管状ボトルに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで栓をし、アルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールで蓋をした。充填体積は２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプリングして製剤の安定性を調べ、異なる液体製剤の安定性データをまとめた。加速実験のために２５℃に置き、異なる時間に採取し、以下の分析方法によりタンパク質量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性で、実験結果は図１～６に示す通りである。
【0143】
図１に示すように、ｐＨ４．５およびｐＨ８．５条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過するとＳＥＣ純度と酵素活性が顕著に低下し、緩衝剤は５ｍＭおよび５０ｍＭのリン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液およびＴｒｉｓ緩衝液であり、ｐＨ５．０、６．５、８．０条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性は良好であった。
【0144】
図２に示すように、２ｍＭのメチオニン濃度条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過するとＲＰ純度と酵素活性が顕著に低下し、メチオニン濃度５、１０および５０ｍＭ範囲内の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0145】
図３に示すように、２０ｍＭの塩化ナトリウム、２５０ｍＭのトレハロースおよび２０ｍＭの塩化ナトリウム、２５０ｍＭのスクロース安定剤を含有する条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過すると、ＳＥＣ純度と酵素活性が顕著に低下し、塩化ナトリウム濃度３０、１３０および１８０ｍＭ、トレハロース濃度２５、５３および２００ｍＭ、スクロース濃度２５、５３および２００ｍＭの安定剤を含有する条件下の組
換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0146】
図４に示すように、ポリソルベート２０濃度０．０１～０．１％、ポリソルベート８０濃度０．０１～０．１％、ポロキサマー１８８濃度０．０１～０．１％界面活性剤を含有する条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0147】
図５に示すように、本実施例の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤中の組換えヒトヒアルロニダーゼ活性は、１５０、５００、１０００、５０００、５００００、３０００００、１５０００００、３００００００および４５０００００単位／ｍｌ内で安定性が良好であり、２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持された。
【0148】
図６に示すように、タンパク質薬物製剤は、成分が多いほど制御不能になるリスクが高くなる。安定剤を１つ減らしたヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究により分かるように、組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤から糖類安定剤を除去した場合、異なる濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤の安定性が依然として良好であり、各製剤を２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持された。
【0149】
実施例３：組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の研究
組換えヒトヒアルロニダーゼ原液を、異なる組成の液体製剤に交換し、組換えヒトヒアルロニダーゼ濃度を所望の濃度に調節した。すべての液体製剤を０．２２μｍ低タンパク質吸着フィルターで無菌濾過し、無菌条件下で５ｍｌの無菌ガラス管状ボトルに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで栓をし、アルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールで蓋をした。充填体積が２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプルを採取し、製剤安定性を調べ、異なる液体製剤の安定性データをまとめた。加速実験のために２５℃に置き、異なる時間に採取し、以下の分析方法によりタンパク質量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性で、実験結果は図１～６に示す通りである。
組換えヒトヒアルロニダーゼ原液を、異なる組成の液体製剤に交換し、組換えヒトヒアルロニダーゼ濃度を所望の濃度に調節した。すべての液体製剤を０．２２μｍ低タンパク質吸着フィルターで無菌濾過し、無菌条件下で５ｍｌの無菌ガラス管状ボトルに充填し、フッ素樹脂ラミネートブチルゴムプラグで栓をし、アルミニウム／プラスチックフリップオフ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ）シールで蓋をした。充填体積が２ｍｌであった。これらの製剤を異なる温度の環境下で保存し、指定された時間間隔でサンプルを採取し、製剤安定性を調べ、異なる液体製剤の安定性データをまとめた。加速実験のために２５℃に置き、異なる時間に採取し、以下の分析方法によりタンパク質量を分析した。分析方法は、ＳＥＣ純度、ＲＰ純度、酵素活性で、実験結果は図１～６に示す通りである。
【0150】
図１に示すように、ｐＨ４．５およびｐＨ８．５条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過するとＳＥＣ純度と酵素活性が顕著に低下し、緩衝剤は５ｍＭおよび５０ｍＭのリン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液およびＴｒｉｓ緩衝液であり、ｐＨ５．０、６．５、８．０条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性は良好であった。
【0151】
図２に示すように、２ｍＭのメチオニン濃度条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過するとＲＰ純度と酵素活性が顕著に低下し、メチオニン濃度５、１０および５０ｍＭ範囲内の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0152】
図３に示すように、２０ｍＭの塩化ナトリウム、２５０ｍＭのトレハロースおよび２０ｍＭの塩化ナトリウム、２５０ｍＭのスクロース安定剤を含有する条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼを２５℃で一定時間経過すると、ＳＥＣ純度と酵素活性が顕著に低下し、塩化ナトリウム濃度３０、１３０および１８０ｍＭ、トレハロース濃度２５、５３および２００ｍＭ、スクロース濃度２５、５３および２００ｍＭの安定剤を含有する条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0153】
図４に示すように、ポリソルベート２０濃度０．０１～０．１％、ポリソルベート８０濃度０．０１～０．１％、ポロキサマー１８８濃度０．０１～０．１％界面活性剤を含有する条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性が良好であった。
【0154】
図５に示すように、本実施例の組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤中の組換えヒトヒ
アルロニダーゼ活性は、１５０、５００、１０００、５０００、５００００、３０００００、１５０００００、３００００００および４５０００００単位／ｍｌ内で安定性が良好であり、２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持された。
アルロニダーゼ活性は、１５０、５００、１０００、５０００、５００００、３０００００、１５０００００、３００００００および４５０００００単位／ｍｌ内で安定性が良好であり、２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持された。
【0155】
図６に示すように、タンパク質薬物製剤は、成分が多いほど制御不能になるリスクが高くなる。安定剤を１つ減らしたヒアルロニダーゼ液体製剤の安定性研究により分かるように、組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤から糖類安定剤を除去した場合、異なる濃度の組換えヒトヒアルロニダーゼの液体製剤の安定性が依然として良好であり、各製剤を２～８℃で１２ヶ月放置した後酵素活性が９５％以上保持された。
【0156】
実施例４：組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の研究
まず、異なる組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤を調製し、表１に従って凍結乾燥し、凍結乾燥した後、異なる凍結乾燥製剤の安定性を調べた。
まず、異なる組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤を調製し、表１に従って凍結乾燥し、凍結乾燥した後、異なる凍結乾燥製剤の安定性を調べた。
【0157】
【表2】
【0158】
図７に示すように、緩衝剤は５ｍＭおよび５０ｍＭのリン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液およびＴｒｉｓ緩衝液であり、ｐＨ５．０、６．０、６．５、７．０、８．０条件下の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0159】
図８に示すように、メチオニン濃度５、１０および５０ｍＭ範囲内の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0160】
図９に示すように、保護剤塩化ナトリウム濃度５０～１７０ｍＭ、トレハロース２５～１３０ｍＭ、スクロース２５～１３０ｍＭの組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0161】
図１０に示すように、保護剤マンニトール濃度１５０～２８０ｍＭの組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0162】
図１１に示すように、界面活性剤ポリソルベート２０濃度０．０１％～０．１％、ポリソルベート８０濃度０．０１％～０．１％、ポロキサマー１８８濃度０．０１％～０．１％の組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0163】
図１２に示すように、組換えヒトヒアルロニダーゼ濃度１５０～４５０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロニダーゼ凍結乾燥製剤の安定性が良好であった。
【0164】
実施例５：ミニブタにおける多量の薬剤の皮下輸液
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後ミニブタに生理食塩水を皮下輸液する場合の影響を観察し、輸液圧力を記録し、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要する時間を記録した。
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後ミニブタに生理食塩水を皮下輸液する場合の影響を観察し、輸液圧力を記録し、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要する時間を記録した。
【0165】
８匹のＢａｍａミニブタを体重に応じてランダムに２組に分け、それぞれ１－ネガティブ対照組（生理食塩水を投与し）、２－組換えヒトヒアルロニダーゼ組（１５０単位／点）とし、各組に４匹ずつである。ポリグラフを用いて輸液圧力を測定した。ヒアルロニダーゼ製剤を投与した後、５０ｍｌの脂肪乳注射液を３００ｍｌ／ｈの速度で連続輸液した。輸液時、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要するの時間を記録した。
【0166】
ネガティブ対照組の動物に１５０ｍｌの生理食塩水を輸液した後、輸液部位に顕著な膨隆が生じ、腫脹スコアが４．０±０．０で、膨隆が正常に戻るのに要する時間は１２５．５±８．１分であった。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を輸液した後、腫脹程度がネガティブ対照組よりも低下し、腫脹スコアが２．３±０．５で、腫脹程度が顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の腫脹回復時間は３３．３±８．４分であり、ネガティブ対照組よりも顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。
【0167】
ネガティブ対照組の個別動物では、輸液後、軽度から中等度の紅斑が見られた。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の個別動物では、輸液後、非常に軽度の紅斑が見られた。２組間で紅斑スコアの統計的な差がなかった（Ｐ≧０．０５）。
【0168】
ネガティブ対照組では、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の動物に生理食塩水を皮下輸液する前の圧力基礎値は同様であり、それぞれ１．５±５．５ｍＭＨｇ、５．１±３．２ｍＭＨｇであり、輸液体積の増加に伴って、ネガティブ対照組の輸液圧力が急速に上昇し、２５ｍｌ、５０ｍｌ、１００ｍｌおよび１５０ｍｌ輸液した時の輸液圧力はそれぞれ２７０．５±１５３．１ｍＭＨｇと２３５．１±１１９．４ｍＭＨｇ、２１５．９±９５．１ｍＭＨｇと２１３．７±９０．５ｍＭＨｇであった。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の各輸液体積の輸液圧力はそれぞれ１７１．６±１１１．７ｍＭＨｇと１６４．５±１０７．２ｍＭＨｇ、１５２．２±８８．３ｍＭＨｇと１４１．５±７７．７ｍＭＨｇであり、いずれもネガティブ対照組よりも低く、統計的な差がなかった（Ｐ≧０．０５）。
【0169】
本実験条件下において、ミニブタに被験物質ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後皮下輸液圧力が低下し、輸液後、皮膚腫脹変形程度および正常に戻るのに要する時間が短縮され、輸液の迅速拡散と吸収が補助された（図１３）。
【0170】
実施例６：ミニブタにおける多量の薬剤の皮下輸液
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後ミニブタ皮下に脂肪乳注射液を輸液する場合の影響を観察し、輸液圧力を記録し、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要する時間を記録した。
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後ミニブタ皮下に脂肪乳注射液を輸液する場合の影響を観察し、輸液圧力を記録し、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要する時間を記録した。
【0171】
８匹のＢａｍａミニブタを体重に応じてランダムに２組に分け、それぞれ１－ネガティブ対照組（生理食塩水を投与し）、２－組換えヒトヒアルロニダーゼ組（１５０単位／点）とし、各組に４匹ずつである。ポリグラフを用いて輸液圧力を測定した。ヒアルロニダーゼ製剤を投与した後、１５０ｍｌ生理食塩水を１２００ｍｌ／ｈの速度で連続輸液した。輸液時、輸液部位の皮膚腫脹と変形程度および紅斑状況を観察し、腫脹が正常に戻るのに要するの時間を記録した。
【0172】
結果から分かるように、ネガティブ対照組の動物に５０ｍｌの脂肪乳注射液を輸液した後、輸液部位に顕著な膨隆が生じ、腫脹スコアが４．０±０．０で、膨隆が正常に戻るの
に要する時間が１２５．０±３３．９分であった。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を輸液した後、腫脹程度がネガティブ対照組よりも低下し、腫脹スコアが１．８±０．５で、腫脹程度が顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の腫脹回復時間が２２．１±６．８分であり、ネガティブ対照組よりも顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。
に要する時間が１２５．０±３３．９分であった。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤を輸液した後、腫脹程度がネガティブ対照組よりも低下し、腫脹スコアが１．８±０．５で、腫脹程度が顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の腫脹回復時間が２２．１±６．８分であり、ネガティブ対照組よりも顕著に低下した（Ｐ≦０．００１）。
【0173】
ネガティブ対照組の個別動物に輸液した後、軽度から中等度の紅斑が見られた。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の個別動物に輸液した後、非常に軽度の紅斑が見られた。２組間で紅斑スコアの統計的な差がなかった（Ｐ≧０．０５）。
【0174】
ネガティブ対照組では、組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の動物に生理食塩水を皮下輸液する前の圧力基礎値は同様であり、それぞれ３．１±２．７ｍＭＨｇ、１．８±２．４ｍＭＨｇであり、輸液体積の増加に伴って、ネガティブ対照組の輸液圧力が急速に上昇し、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌおよび５０ｍｌ輸液した時の輸液圧力はそれぞれ６５．２±１９．６ｍＭＨｇと８４．９±２５．９ｍＭＨｇ、１１４．６±２７．１ｍＭＨｇ、１１４．８±４０．０ｍＭＨｇと１２８．６±４８．２ｍＭＨｇであった。組換えヒトヒアルロニダーゼ製剤組の各輸液体積の輸液圧力はそれぞれ３２．９±１３．８ｍＭＨｇと３５．７±２０．７ｍＭＨｇ、３６．１±１８．１ｍＭＨｇ、３５．５±１２．２ｍＭＨｇと３２．０±１１．２ｍＭＨｇであり、いずれもネガティブ対照組よりも低く、統計的な差がなかった（Ｐ≧０．０５）。
【0175】
本実験条件下において、ミニブタに被験物質ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後皮下輸液圧力が低下し、輸液後、皮膚腫脹変形程度および正常に戻るのに要する時間が短縮され、輸液の迅速拡散と吸収が補助された（図１４）。
【0176】
実施例７：組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤によるヌードマウスへの高濃度タンパク質溶液皮下輸液の吸収速度の向上
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に輸液高濃度ヒトアルブミン溶液を皮下加圧投与する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に輸液高濃度ヒトアルブミン溶液を皮下加圧投与する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
【0177】
３６匹の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、体重に応じてランダムに２組に分け：１－陽性対照組（５０単位／点）と２－ヒアルロニダーゼ液体製剤組（５０単位／点）とし、各組の動物を１８匹ずつとした。動物に麻酔をかけた後、ＭＡＲＫペンで背中に２つの注射点を対称に描いた後、右側の背中にヒアルロニダーゼ液体製剤または陽性対照溶液を皮下投与し、左側の背中に対応体積の生理食塩水を皮下投与し、自己ネガティブ対照とした。内径０．７６ｍＭのＰＥ管の一端に１ｍｌ注射器が接続され、内部に５０ｍｇ／ｍＬのヒトアルブミン溶液が含まれ、他端に０．５５ｍＭの針ヘッドが取り付けられ、投与部位にそれぞれ２０ｃｍ、３０ｃｍおよび４０ｃｍの水圧下で（毎水圧で１組６匹動物）６００μＬのヒトアルブミンを皮下輸液し、輸液時間ｔ（ｍｉｎ）を記録し、輸液速度ｖ（μＬ／ｍｉｎ）を算出した。
【0178】
ヒアルロニダーゼ液体製剤組の動物の左側背中に皮下（生理食塩水を投与し）２０ｃｍ、３０ｃｍおよび４０ｃｍ水圧下でヒトアルブミン溶液の輸液速度はそれぞれ５４．９±６．８μＬ／ｍｉｎ、１１３．０±２０．１μＬ／ｍｉｎおよび２０１．５±４８．３μＬ／ｍｉｎであり、右側背中に皮下（ヒアルロニダーゼ液体製剤を投与し）で異なる水圧下でヒトアルブミン溶液の輸液速度はそれぞれ３２６．１±３８．４μＬ／ｍｉｎ、７４９．３±４０．６μＬ／ｍｉｎと１１４０．５±１６０．４μＬ／ｍｉｎであり、左側の自己ネガティブ対照組と比較すると、異なる圧力下でヒトアルブミンの輸液速度が顕著に上昇した（Ｐ≦０．０１）。
【0179】
本実験条件下において、ヒアルロニダーゼ液体製剤は、ヌードマウスの高濃度ヒトアルブミン溶液皮下輸液の速度を顕著に向上させた。
【0180】
実施例８：組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤によるヌードマウスのリツキシマブ溶液の皮下投与の吸収速度の向上
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に高濃度リツキシマブ（１２０ｍｇ／ｍｌ）溶液を皮下加圧輸液する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に高濃度リツキシマブ（１２０ｍｇ／ｍｌ）溶液を皮下加圧輸液する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
【0181】
３６匹の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、体重に応じてランダムに３組に分け：１－ネガティブ対照組（生理食塩水＋リツキシマブ）、２－ヒアルロニダーゼ液体製剤組（５０単位／点で投与した後、モノクローナル抗体を注射）、３－ヒアルロニダーゼ液体製剤＋リツキシマブ混合組とし、各組の動物は１２匹ずつとした。３組では、投与前に、１：６０で３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロン酸溶液をリツキシマブ溶液に加え、均一に混合した後投与した。動物に麻酔をかけた後ＭＡＲＫペンで背中に２つの注射点を対称に描いた後、右側背中にヒアルロニダーゼ液体製剤または陽性対照溶液を皮下投与し、左側背中に対応体積の生理食塩水を皮下投与し、自己ネガティブ対照とした。内径０．７６ｍＭのＰＥ管の一端に１ｍｌ注射器が接続され、内部に１２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ溶液が含まれ、他端に０．５５ｍＭ針ヘッドが接続され、投与部位にそれぞれ２０ｃｍ、３０ｃｍと４０ｃｍの水圧下で（各水圧下で１組６匹動物）６００μＬのヒトリツキシマブ溶液を皮下輸液し、輸液時間ｔ（ｍｉｎ）を記録し、輸液速度ｖ（μＬ／ｍｉｎ）を算出した。
【0182】
ヒアルロニダーゼ液体製剤組の動物の左側背中に皮下で（生理食塩水を投与し）２０ｃｍ、３０ｃｍと４０ｃｍ水圧下でリツキシマブ溶液の輸液速度はそれぞれ４４．５±３．４μＬ／ｍｉｎ、９２．１±１５．２μＬ／ｍｉｎと１８２．５±３８．１μＬ／ｍｉｎであり、右側背中に皮下で（ヒアルロニダーゼ液体製剤を投与し）異なる水圧下でリツキシマブ溶液の輸液速度はそれぞれ３０５．１±３９．５μＬ／ｍｉｎ、７３４．２±５１．２μＬ／ｍｉｎと１２５１．３±１７１．７μＬ／ｍｉｎであり、左側の自己ネガティブ対照組と比較すると、異なる圧力下でリツキシマブ溶液の輸液速度はいずれも顕著に上昇した（Ｐ≦０．０１）。
【0183】
本実験条件下において、ヒアルロニダーゼ液体製剤は、ヌードマウスの高濃度リツキシマブ溶液の皮下輸液速度を顕著に向上させた。
【0184】
実施例９：組換えヒトヒアルロニダーゼ液体製剤によるヌードマウスのトラスツズマブ溶液の皮下輸液の吸収速度の向上
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に高濃度トラスツズマブ（１２０ｍｇ／ｍｌ）溶液を皮下加圧輸液する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
本実験の目的は、ヒアルロニダーゼ液体製剤を皮下投与した後、ヌードマウス背中に高濃度トラスツズマブ（１２０ｍｇ／ｍｌ）溶液を皮下加圧輸液する場合の影響を観察し、輸液時間を記録し、輸液速度を算出した。
【0185】
３６匹の雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、体重に応じてランダムに３組に分け：１－ネガティブ対照組（生理食塩水＋トラスツズマブ）、２－ヒアルロニダーゼ液体製剤組（５０単位／点で投与した後注射モノクローナル抗体を投与し）、３－ヒアルロニダーゼ液体製剤＋トラスツズマブ混合組に分け、各組の動物は１２匹ずつとした。３組では、投与前に、１：６０で３０００００単位／ｍｌの組換えヒトヒアルロン酸溶液をトラスツズマブ溶液に加え、均一に混合した後投与した。動物に麻酔をかけた後、ＭＡＲＫペンで背中に２つの注射点を対称に描いた後、右側背中にヒアルロニダーゼ液体製剤または陽性対照溶液を皮下投与し、左側背中に対応体積の生理食塩水を皮下投与し、自己ネガティブ対照
とした。内径０．７６ｍＭのＰＥ管の一端に１ｍｌ注射器が接続され、内部に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ溶液が含まれ、他端に０．５５ｍＭ針ヘッドが接続され、投与部位にそれぞれ２０ｃｍ、３０ｃｍと４０ｃｍの水圧下で（各水圧下で１組６匹動物）６００μＬのヒトトラスツズマブ溶液を皮下輸液し、輸液時間ｔ（ｍｉｎ）を記録し、輸液速度ｖ（μＬ／ｍｉｎ）を算出した。
とした。内径０．７６ｍＭのＰＥ管の一端に１ｍｌ注射器が接続され、内部に１２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ溶液が含まれ、他端に０．５５ｍＭ針ヘッドが接続され、投与部位にそれぞれ２０ｃｍ、３０ｃｍと４０ｃｍの水圧下で（各水圧下で１組６匹動物）６００μＬのヒトトラスツズマブ溶液を皮下輸液し、輸液時間ｔ（ｍｉｎ）を記録し、輸液速度ｖ（μＬ／ｍｉｎ）を算出した。
【0186】
ヒアルロニダーゼ液体製剤組の動物の左側背中に皮下で（生理食塩水を投与し）２０ｃｍ、３０ｃｍと４０ｃｍ水圧下でトラスツズマブ溶液の輸液速度はそれぞれ３４．５±７．４μＬ／ｍｉｎ、１１１．８±１９．６μＬ／ｍｉｎと１９２．５±５４．５μＬ／ｍｉｎであり、右側背中に皮下で（ヒアルロニダーゼ液体製剤を投与し）異なる水圧下でトラスツズマブ溶液の輸液速度はそれぞれ２８４．４±５２．４μＬ／ｍｉｎ、８５１．２±６０．３μＬ／ｍｉｎおよび１００４．１±１８７．１μＬ／ｍｉｎであり、左側の自己ネガティブ対照組と比較すると、異なる圧力下でトラスツズマブ溶液の輸液速度は顕著に上昇した（Ｐ≦０．０１）。
【0187】
本実験条件下において、ヒアルロニダーゼ液体製剤は、ヌードマウスの高濃度トラスツズマブ溶液の皮下輸液速度を顕著に向上させた。
【0188】
実施例１０：組換えヒトヒアルロニダーゼ高濃度液体製剤の安全性評価
高濃度ＰＨ２０製剤の安全性を評価するために、カニクイザルを選択して皮下注射反復投与の毒性試験を実行した。
高濃度ＰＨ２０製剤の安全性を評価するために、カニクイザルを選択して皮下注射反復投与の毒性試験を実行した。
【0189】
２０匹のカニクイザルを、体重に応じて生理食塩水対照組と高濃度ＰＨ２０製剤組に分け、各組に５匹／性別とした。高濃度ＰＨ２０製剤組の動物に対する投与量は０．０４ｍｇ／ｋｇ（１２０００単位／ｋｇ）であり、１日１回、２８日間連続的に投与した。投与前の体重に応じて各匹の動物の投与量を決定し、両後肢の内側に皮下投与した。生理食塩水対照組の動物に毎日生理食塩水を皮下投与し、他の実験条件は高濃度ＰＨ２０製剤組の動物と同じであった。
【0190】
投与期間中、すべての動物にも瀕死の状態や死亡は認められず、投与期間終了の翌日（Ｄ２９）にすべての動物を安楽死させ、組織解剖および主要臓器の病理組織学的検査を行った。その結果、生理食塩水対照組と高濃度ＰＨ２０製剤組動物の肉眼解剖および顕微鏡検査において注射剤投与に伴う異常な病理変化は認められず、主要臓器の病理組織写真は図１５Ａ～Ｆおよび図１６Ａ～Ｆに示された。
【0191】
すべての動物投与期間に、毎日投与前および最終投与翌日に、注射部位の腫脹、発熱、浮腫、紅斑、破裂などの変化を１日１回観察した。その結果、投与期間中、全ての動物に臨床的な異常は認められず、最終投与翌日（Ｄ２９）には全ての動物の肉眼解剖で注射投与に伴う異常な病理学的変化は認められず、生理食塩水対照組と比較すると、高濃度ＰＨ２０製剤組の動物では、注射部位に微視的にＰＨ２０製剤に伴う刺激性反応は観察されなかった。
【0192】
また、対照組と比較すると、すべての動物の血液学的パラメータに有意な異常は認められず、最終投与翌日（Ｄ２９）の血液学的パラメータを例にとると、生理食塩水対照組と高濃度ＰＨ２０製剤組のＷＢＣ（×１０９／Ｌ）はそれぞれ９．３５６±１．６１５と９．１７４±１．５６９であり、Ｎｅｕｔ（％）はそれぞれ３１．９２±７．５２と３７．７０±１４．８９であり、Ｌｙｍｐｈ（％）はそれぞれ５８．９４±７．０８および５５．０６±１５．１３であり、ＲＢＣ（×１０１２／Ｌ）はそれぞれ５．６５４±０．２９５および５．３６８±０．３６４であり、ＨＧＢ（ｇ／Ｌ）はそれぞれ１２８．４±６．７および１２３．２±６．０であり、ＰＬＴ（×１０９／Ｌ）はそれぞれ３４１．８±９
７．５および３４６．８±６２．３などであった。
７．５および３４６．８±６２．３などであった。
【0193】
動物の血液生化学的パラメータについても、生理食塩水対照組と高濃度ＰＨ２０製剤組も異常な変化は認められず、最終投与翌日（Ｄ２９）の生化学的パラメータを例にとると、生理食塩水対照組と高濃度ＰＨ２０製剤組のＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）はそれぞれ３３．５±４．９および３５．６±５．１であり、ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）はそれぞれ６３．４±１７．９および６８．０±６．３であり、ＡＬＰ（Ｕ／Ｌ）はそれぞれ４０５．６±８１．７および４０５．６±８９．５であり、ＴＢｉｌ（μｍｏｌ／Ｌ）はそれぞれ２．２６８±０．５１６および２．１８２±０．６９８であり、ＬＤＨ（Ｕ／Ｌ）はそれぞれ６３７．４±１３１．９および６５８．８±１１１．５であり、Ｃｒｅ（μｍｏｌ／Ｌ）はそれぞれ６１．６±１０．７および６２．６±９．５であり、ＴＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）はそれぞれ０．４７８±０．０８９および０．４６８±０．０５４であり、ＴＰ（ｇ／Ｌ）はそれぞれ７４．６８±０．７７および７３．５６±３．６９であり、Ｇｌｕ（ｍｍｏｌ／Ｌ）はそれぞれ３．７１８±０．７６５および３．７５８±０．４１６などであった。
【0194】
したがって、高濃度ＰＨ２０製剤の皮下投与は安全であり、投与部位への刺激性がないことが確認された。
【0195】
本出願者は、上記実施例を用いて本発明の詳細な方法を説明したが、本発明は上記の詳細な方法に限定されなく、本発明を実施するために上記の詳細な方法に頼らなければならない。当業者は、本発明に加えた任意の改良、本発明の製品の各原料の等価置換および補助成分の添加、具体的な方法の選択などは、すべて本発明の保護範囲および開示範囲に含まれることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図15E】
【図15F】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図16D】
【図16E】
【図16F】
【配列表】
【国際調査報告】