特表 2024-501900 クローン病及び潰瘍性大腸炎を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-16

(54)【発明の名称】クローン病及び潰瘍性大腸炎を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240109BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240109BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240109BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P1/04

A61P43/00 121

A61P43/00 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541084

(86)(22)【出願日】2022-01-06

(85)【翻訳文提出日】2023-08-30

(86)【国際出願番号】 US2022011432

(87)【国際公開番号】W WO2022150472

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/134,506

(32)【優先日】2021-01-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/134,549

(32)【優先日】2021-01-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/195,554

(32)【優先日】2021-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/279,978

(32)【優先日】2021-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】513144626

【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウォレス，コリ

(72)【発明者】

【氏名】カラビック，ジャスミナ

(72)【発明者】

【氏名】ヒープ，グレアム・エイ

(72)【発明者】

【氏名】リヤオ，シャオメイ

(72)【発明者】

【氏名】ホワン，ビダン

(72)【発明者】

【氏名】ナイマーク，エセキエル

(72)【発明者】

【氏名】ソング，アレグザンドラ・ピー

(72)【発明者】

【氏名】ロビンソン，アン・エム

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG04

(57)【要約】

本開示は、対象におけるクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導する方法に関する。本開示は、対象における潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＵＣの寛解を誘導する方法であって、３つの誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップを含み、誘導用量が、それぞれ６００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１８００ｍｇのリサンキズマブを含み、さらに、患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週又は１２週後に潰瘍性大腸炎の寛解を達成する、方法。

【請求項2】

誘導用量が６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

誘導用量が１２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

誘導用量が１８００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

患者が、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点及び内視鏡サブスコア２～３を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週又は１２週後に、
（１）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下；
（２）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
（３）ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの１点以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
（４）Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなし；
（５）内視鏡的改善：内視鏡サブスコアが０又は１；
（６）内視鏡的寛解：内視鏡サブスコアが０；
（７）組織学的寛解：Ｇｅｂｏｅｓスコアが２未満；並びに
（８）粘膜治癒：内視鏡的かつ組織学的な寛解
からなる群から選択されるエンドポイントの１つ以上を達成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

患者が、潰瘍性大腸炎の１つ以上の生物学的療法に対して不寛容又は不十分な応答を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

生物学的療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ又はベドリズマブを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

（ａ）３回目の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量のリサンキズマブを患者に皮下投与するステップ、及び
（ｂ）最初の維持用量が投与された後、８週の間隔で、追加の維持用量を患者に皮下投与するステップであって、最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、それぞれ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのリサンキズマブを含む、ステップ
をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、１８０ｍｇのリサンキズマブである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、３６０ｍｇのリサンキズマブである、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

クローン病（ＣＤ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＣＤの寛解を誘導する方法であって、
（ａ）３つの６００ｍｇの誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップ、及び
（ｂ）３回目の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量のリサンキズマブを患者に皮下投与するステップ、及び
（ｃ）少なくとも１つの追加の維持用量を８週の間隔で皮下投与するステップ
を含み、
患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週、１２週、２４週又は５２週後にＣＤの寛解を達成する、方法。

【請求項13】

患者が、最初の誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、
（１）平均１日排便回数（ＳＦ）スコアが４以上及び／若しくは平均１日腹痛（ＡＰ）スコアが２以上、又は
（２）ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）が３以上
を有する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

患者が、最初の誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコア２２０～４５０を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週、１２週、２４週又は５２週後に、
（１）臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない；
（２）臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解；
（３）臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少；
（４）内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者ではベースラインから少なくとも２点の低減；
（５）潰瘍なし内視鏡：ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する患者において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０；
（６）内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；
（７）深い寛解：臨床的寛解及び内視鏡的寛解；
（８）ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減；
（９）ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満；
（１０）ＣＤＡＩによる５２週でのステロイドフリー臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満；
（１１）ＳＦ／ＡＰＳによる５２週でのステロイドフリー臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰＳが１以下かつベースラインより悪化しない；
（１２）５２週でのステロイドフリー内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して２点以上の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；並びに
（１３）５２週でのステロイドフリー内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤにおけるベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者についてはベースラインから２点以上の低減）
からなる群から選択される１つ以上のエンドポイントを達成する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

患者が、ＣＤのための抗ＴＮＦ、抗インテグリン又は抗ｐ４０生物製剤の１つ以上に対して不寛容又は不十分な応答を有する、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ＣＤのための抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はナタリズマブを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

患者が、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性コルチコステロイド及び免疫調節剤からなる群から選択される１つ以上の従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、１８０ｍｇのリサンキズマブである、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、３６０ｍｇのリサンキズマブである、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１月６日に出願した米国仮出願第６３／１３４，５４９号、２０２１年６月１日に出願した米国仮出願第６３／１９５，５５４号、２０２１年１１月１６日に出願した米国仮出願第６３／２７９，９７８号及び２０２１年１月６日に出願した米国仮出願第６３／１３４，５０６号による優先権の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの全内容は、参照により全体として本明細書に組み込む。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込む配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは２０２２年１月５日に作成され、ＡＶＲ－７１３２５＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名されており、サイズは９，７０５バイトである。

【背景技術】

【0003】

クローン病（ＣＤ）は、胃腸管のいずれの部分にも罹患し、疲労、大量出血を伴う又は伴わない長期の下痢、腹痛、体重減少及び発熱の症状を呈する、病巣非対称の、貫壁性の、また時には肉芽腫性の炎症によって現れる臨床的及び病変的なプロセスのスペクトルを包含する（Ｈａｎａｕｅｒら（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９６（３）：６３５～４３頁）。この疾患はいずれの年齢の人にも罹患することがあり、その発症は２０歳代及び３０歳代で最も一般的である。女性の方が男性より罹患がやや多く、疾患のリスクはある種の民族群で高い（Ｌｏｆｔｕｓ Ｅ．Ｖ．（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６）：１５０４～１７頁；Ｐｒｏｂｅｒｔら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．１１（１）：２５～８頁）。ＣＤの発生率は先進国で過去３０年にわたって着実に増加しており（Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙら（２０１２）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２（１）：４６～５４頁）、最近の推定では１０万人当たり１２．７例から２０．２例の変動があり、有病率は、北米及び欧州で１０万人当たりそれぞれ３１９例及び３２２例である（Ｂａｕｍｇａｒｔ Ｄ．Ｃ．（２０１２）Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ．３８０（９８５３）：１５９０～６０５頁）。アジアでは、ＣＤの発生率は１０万人当たり０．５～１．０例、有病率は３．６～７．７の範囲と推定されている（Ｌｅｏｎｇら（２００４）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１０（５）：６４６～５１頁；Ｌｅｅら（２０００）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５（６）：６２２～５頁）。

【0004】

ＣＤの正確な原因は未だに不明であるが、遺伝的に影響を受けやすい個体に関連する免疫系の調節異常の結果であると仮定されている。患者の遺伝的特徴、微生物叢、免疫応答及び環境の組合せが腸において過剰かつ異常な免疫応答をもたらし、これがＣＤで見られる病変をもたらすと考えられている（Ｌｏｆｔｕｓ Ｅ．Ｖ．（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６）：１５０４～１７頁）。

【0005】

ＣＤにおける医学的処置の目的は、炎症を制御し、症状を低減させることに焦点を当ててきた（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎら（２００９）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０４（２）：４６５～８３頁）。症状を改善することに加え、明らかになってきた治療の目標は、腸粘膜を治癒させることである。腸潰瘍の消失は、粘膜治癒としても知られているが、臨床的寛解の割合の増大、入院の減少及び腹部手術の減少を含む好ましい臨床的利益に関連している（Ｆｒｏｓｌｉｅら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３３（２）：４１２～２２頁；Ｋａｋｋａｒら（２０１１）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．（ＮＹ）．７（６）：３７４～８０頁）。しかし、腸粘膜の外観の改善は、症状の改善のみよりも達成困難なことがある。

【0006】

従来の薬学的治療（例えばコルチコステロイド、アミノサリチレート、チオプリン類、メトトレキサート）には限界があり、必ずしも完全に炎症プロセスを減弱せず、顕著な有害作用がある（Ｈａｎａｕｅｒら（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９６（３）：６３５～４３頁；Ｄｉｇｎａｓｓら（２０１０）Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．４（１）：２８～６２頁）。抗ＴＮＦα薬（例えばアダリムマブ）及びインテグリン阻害薬（例えばベドリズマブ）の出現は、従来療法に難治性の患者において臨床的寛解を達成することが示されている（Ｆｒｏｓｌｉｅら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３３（２）：４１２～２２頁；Ｋａｋｋａｒら（２０１１）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．（ＮＹ）．７（６）：３７４～８０頁；Ｄｉｇｎａｓｓら（２０１０）Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．４（１）：２８～６２頁；Ｃｏｌｏｍｂｅｌら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２（１）：５２～６５頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２０１３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６９（８）：７１１～２１頁）。

【0007】

利用可能な生物学的療法の利益にも関わらず、多くの患者は初期処置に反応せず（一次応答喪失）又は経時的に処置を失う（二次応答喪失）。抗ＴＮＦ薬に関して、患者の約４０％が一次非応答を経験し、二次非応答は６か月で３８％の患者、１年で５０％の患者に起こる（Ｃｏｌｏｍｂｅｌら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２（１）：５２～６５頁；Ｔａｒｇａｎら（１９９７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３７（１５）：１０２９～３５頁；Ｈａｎａｕｅｒら（２００２）Ｌａｎｃｅｔ．３５９（９３１７）：１５４１～９頁；Ｈａｎａｕｅｒら（２００６）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３０（２）：３２３～３３頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７（３）：２２８～３８頁）。さらに、一部の患者は、利用可能な生物学的療法の候補ではない。したがって、ＣＤの患者の転帰の改善を継続するために、新たな治療オプションが必要である。

【0008】

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、特発性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の２つの基本的形態のうちの１つである。ＵＣは、腸の主として粘膜層、時には粘膜下層の炎症及び潰瘍化によって特徴付けられる大腸の慢性かつ再発性の炎症性疾患である。これは、遺伝的に影響を受けやすい個体における環境的誘発に対する、局所的免疫応答が制御不能になり誇張されることによって惹起されると仮定されている（Ｈａｎａｕｅｒ Ｓ．Ｂ．（２００４）Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１：２６～３１頁）。ＵＣの最大の年間発生率は、欧州で１０万人・年当たり２４．３例、アジア及び中東で１０万人・年当たり６．３例、北米で１０万人・年当たり１９．２例であり、有病率は、欧州で１０万人当たり５０５例、北米で１０万人当たり２４９例である（Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙら（２０１２）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４２：４６～５４頁）。医療システムにおけるＵＣの負荷は大きく、米国（ＵＳ）だけで年間ほぼ５０万件の来診及び４．６万件を超える入院の原因となっている（Ｓａｎｄｌｅｒら（２００２）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２２：１５００～１５１１頁）。

【0009】

ＵＣにおける医学処置の目的は、炎症を制御し、症状を低減することである。利用可能な薬学的治療には限界があり、必ずしも完全に炎症プロセスを減弱せず、顕著な有害作用を有することがある。軽度ないし中程度の活動性ＵＣに対する治療は、５－アミノサリチル酸誘導体及び免疫抑制薬を含む。より重度の症状を有する患者にはコルチコステロイドが使用されるが、長期の治療には有用でない（Ｔｒｕｅｌｏｖｅ Ｓ．Ｃ．及びＷｉｔｔｓ Ｌ．Ｊ．（１９５９）Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１：３８７～３９４頁）。感染、感情的及び精神的な撹乱、皮膚外傷並びに代謝的骨疾患を含むコルチコステロイドの毒性の頻度及び重症度は顕著である。コルチコステロイドは寛解の維持には有効でなく、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎのＵＣ診療指針は、慢性的ステロイド処置をしないことを推奨している（Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｐａｒｔ ２：ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）。

【0010】

中程度から重度の症状を有する患者は、免疫調節剤（アザチオプリン［ＡＺＡ］、メルカプトプリン［６－ＭＰ］又はメトトレキサート［ＭＴＸ］）からいくらかの利益を得ることがあるが、これらの薬剤を受けた患者の１７％までは、薬物の離脱を必要とするに十分な重篤な有害事象を経験している（Ｃｈａｐａｒｒｏら（２０１３）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１９：１４０４～１４１０頁）。有害事象（ＡＥ）には、特異体質的インフルエンザ様反応、骨髄抑制、肝毒性、膵炎、感染及び悪性腫瘍が含まれる（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈら（２０１０）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０５：５０１～５２３頁；Ｂｅａｕｇｅｒｉｅら（２００９）Ｌａｎｃｅｔ．３７４：１６１７～１６２５頁）。これらの治療にも関わらず、潰瘍性大腸炎の患者のおよそ１５％は重篤な臨床経過を経験し、これらの患者の３０％は、炎症性プロセスの原因を除外するために結腸／直腸の切除を必要とする。この手順には顕著な死亡が伴う（Ｔｕｒｎｅｒら（２００７）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５：１０３～１１０頁）。

【0011】

特定の免疫学的経路を標的とする生物学的薬剤が、ＵＣの患者の処置における治療効果について評価されてきた。抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬が、ＩＢＤに使用される最初の生物製剤であった。インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブは、ＵＣの処置に成功裡に使用されている。最近、抗接着療法であるベドリズマブが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によってＵＣの処置のために承認されており、日本で臨床開発が進行している。抗ＴＮＦ療法は、ステロイド難治性若しくはステロイド依存性の患者、チオプリンに不十分な応答を有した患者又はこれらの医薬に不寛容な患者への有効な処置である。抗ＴＮＦ療法の可能性のあるリスクには、注入又は注射した部位の反応、重大な感染、リンパ腫、心不全、ループス様症候群及び脱髄状態が挙げられる（Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２０１０）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２８：５３６～５４２頁）。

【0012】

利用可能な生物学的薬剤によって達成された有益な結果にも関わらず、これらを受けた患者の１７％～４５％のみが、臨床的寛解を達成することができる（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓら（２００５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３：２４６２～２４７６頁）。したがって、従来療法及び生物学的療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する患者のためのＵＣにおけるさらなる治療オプションに対する明らかな医学的ニーズが残っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｈａｎａｕｅｒら（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９６（３）：６３５～４３頁

【非特許文献2】Ｌｏｆｔｕｓ Ｅ．Ｖ．（２００４）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２６（６）：１５０４～１７頁

【非特許文献3】Ｐｒｏｂｅｒｔら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．１１（１）：２５～８頁

【非特許文献4】Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙら（２０１２）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２（１）：４６～５４頁

【非特許文献5】Ｂａｕｍｇａｒｔ Ｄ．Ｃ．（２０１２）Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ．３８０（９８５３）：１５９０～６０５頁

【非特許文献6】Ｌｅｏｎｇら（２００４）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１０（５）：６４６～５１頁

【非特許文献7】Ｌｅｅら（２０００）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５（６）：６２２～５頁

【非特許文献8】Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎら（２００９）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０４（２）：４６５～８３頁

【非特許文献9】Ｆｒｏｓｌｉｅら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３３（２）：４１２～２２頁

【非特許文献10】Ｋａｋｋａｒら（２０１１）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．（ＮＹ）．７（６）：３７４～８０頁

【非特許文献11】Ｄｉｇｎａｓｓら（２０１０）Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．４（１）：２８～６２頁

【非特許文献12】Ｃｏｌｏｍｂｅｌら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２（１）：５２～６５頁

【非特許文献13】Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２０１３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６９（８）：７１１～２１頁

【非特許文献14】Ｔａｒｇａｎら（１９９７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３７（１５）：１０２９～３５頁

【非特許文献15】Ｈａｎａｕｅｒら（２００２）Ｌａｎｃｅｔ．３５９（９３１７）：１５４１～９頁

【非特許文献16】Ｈａｎａｕｅｒら（２００６）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３０（２）：３２３～３３頁

【非特許文献17】Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２００７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５７（３）：２２８～３８頁

【非特許文献18】Ｈａｎａｕｅｒ Ｓ．Ｂ．（２００４）Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１：２６～３１頁

【非特許文献19】Ｓａｎｄｌｅｒら（２００２）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２２：１５００～１５１１頁

【非特許文献20】Ｔｒｕｅｌｏｖｅ Ｓ．Ｃ．及びＷｉｔｔｓ Ｌ．Ｊ．（１９５９）Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１：３８７～３９４頁

【非特許文献21】Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｐａｒｔ ２：ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ

【非特許文献22】Ｃｈａｐａｒｒｏら（２０１３）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．１９：１４０４～１４１０頁

【非特許文献23】Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈら（２０１０）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０５：５０１～５２３頁

【非特許文献24】Ｂｅａｕｇｅｒｉｅら（２００９）Ｌａｎｃｅｔ．３７４：１６１７～１６２５頁

【非特許文献25】Ｔｕｒｎｅｒら（２００７）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５：１０３～１１０頁

【非特許文献26】Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２０１０）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２８：５３６～５４２頁

【非特許文献27】Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓら（２００５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３：２４６２～２４７６頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

（発明の要旨）
本明細書に記載した方法は、対象におけるクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導するためにリサンキズマブ（米国ではｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ－ｒｚａａとも称する。）を投与するための効果的かつ安全な投薬レジメンを提供する。本開示は、少なくとも１つの誘導用量の約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導する方法に関する。

【課題を解決するための手段】

【0015】

したがって、一態様では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病を処置する方法に関し、誘導用量は、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む。一実施形態では、本方法は、少なくとも１つの維持用量の約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを対象に投与するステップをさらに含む。

【0016】

別の態様では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病の寛解及び／又は内視鏡的応答を誘導する方法に関し、誘導用量は、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む。一実施形態では、本方法は、少なくとも１つの維持用量の約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを対象に投与するステップをさらに含む。

【0017】

さらに、少なくとも１つの誘導用量の約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法が本明細書で提供される。本明細書に記載した方法は、対象における潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導するためにリサンキズマブ（米国ではｒｉｓａｎｋｉｚｕｍａｂ－ｒｚａａとも称する。）を投与するための効果的かつ安全な投薬レジメンを提供する。

【0018】

したがって一態様では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における潰瘍性大腸炎を処置する方法に関し、誘導用量は、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は１８００ｍｇのリサンキズマブを含む。

【0019】

別の態様では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法に関し、誘導用量は、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブを含む。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】Ｍ１５－９９３及びＭ１５－９８９の研究設計を示す。＊二重盲検処置を、３つの群：ＰＢＯ、ＲＺＢ ２００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ及びＲＺＢ ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗに投与した。†１２週目の最後に、深い寛解（臨床的寛解及び内視鏡的寛解）を達成しなかった患者は、ＯＬ ＲＺＢ ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗを受け、深い寛解を達成した患者は、期間２のウォッシュアウトに参加した。臨床的寛解を達成した対象は、期間３に参加し、ＯＬ １８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗを受けた。臨床的応答／寛解のＭ１５－９９３を完了した患者は、ＯＬＥ Ｍ１５－９８９に適格であった。‡患者は、Ｍ１５－９８９の１２８～１８４週目の間に進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録した。ＩＶ＝静脈内、ＯＬ＝非盲検、ＯＬＥ＝ＯＬ延長、ＰＢＯ＝プラセボ、Ｑ４／８Ｗ＝４又は８週間毎、ＲＺＢ＝リサンキズマブ、ＳＣ＝皮下。

【図2】ＯＬＥ Ｍ１５－９８９の患者の素性を示す。^＊Ｍ１５－９８９のスクリーニング時に臨床的寛解及び／又は反応を有する患者を含む。^†これらの患者において、臨床的応答及び／又は寛解を１２週目に再度査定し、臨床的応答及び／又は寛解が達成された場合、患者を、５回目の来診からリサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗに切り替えた。^‡中止の主な理由である。^§他の理由は研究者により報告された通りであり、不正確な報告を避けるため分類しなかった。ＡＥ＝有害事象、ＣＤ＝クローン病、ＩＶ＝静脈内、ＯＬＥ＝非盲検延長、Ｑ４／８Ｗ＝４／８週間毎、ＳＣ、皮下。

【図3】Ｍ１５－９８９の全ての患者における経時的なリサンキズマブのトラフ血漿濃度を示す。分析セットは、利用可能な薬物動態及びＡＤＡデータを有する全ての患者を含んだ。患者は、１２８～１８４週目の間に進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録し、その結果、異なる来診時点を有した。ＡＤＡ＝抗薬物抗体、ＯＬＥ＝非盲検延長、ＳＣ＝皮下。

【図4A】Ｍ１５－９８９（処置意図分析セット）における臨床的寛解、ＣＤＥＩＳ寛解、ＩＢＤＱの応答、ＩＢＤＱの寛解を達成した患者の割合を経時的に示す。欠測データのＮＲＩを１２８週目まで表し、その時点から、患者は進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録することができた。１２８週目以降は、観察例のみを表した。ｎは応答者の数を示し、Ｎはリスクのある患者の数を示す。ＣＤＡＩ＝クローン病活動性指数、ＣＤＥＩＳ＝クローン病内視鏡的重症度指数、ＩＢＤＱ＝炎症性腸疾患質問表、ＮＲＩ＝非応答者補完、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図4B】Ｍ１５－９８９（処置意図分析セット）における臨床的寛解、ＣＤＥＩＳ寛解、ＩＢＤＱの応答、ＩＢＤＱの寛解を達成した患者の割合を経時的に示す。欠測データのＮＲＩを１２８週目まで表し、その時点から、患者は進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録することができた。１２８週目以降は、観察例のみを表した。ｎは応答者の数を示し、Ｎはリスクのある患者の数を示す。ＣＤＡＩ＝クローン病活動性指数、ＣＤＥＩＳ＝クローン病内視鏡的重症度指数、ＩＢＤＱ＝炎症性腸疾患質問表、ＮＲＩ＝非応答者補完、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図4C】Ｍ１５－９８９（処置意図分析セット）における臨床的寛解、ＣＤＥＩＳ寛解、ＩＢＤＱの応答、ＩＢＤＱの寛解を達成した患者の割合を経時的に示す。欠測データのＮＲＩを１２８週目まで表し、その時点から、患者は進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録することができた。１２８週目以降は、観察例のみを表した。ｎは応答者の数を示し、Ｎはリスクのある患者の数を示す。ＣＤＡＩ＝クローン病活動性指数、ＣＤＥＩＳ＝クローン病内視鏡的重症度指数、ＩＢＤＱ＝炎症性腸疾患質問表、ＮＲＩ＝非応答者補完、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図4D】Ｍ１５－９８９（処置意図分析セット）における臨床的寛解、ＣＤＥＩＳ寛解、ＩＢＤＱの応答、ＩＢＤＱの寛解を達成した患者の割合を経時的に示す。欠測データのＮＲＩを１２８週目まで表し、その時点から、患者は進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録することができた。１２８週目以降は、観察例のみを表した。ｎは応答者の数を示し、Ｎはリスクのある患者の数を示す。ＣＤＡＩ＝クローン病活動性指数、ＣＤＥＩＳ＝クローン病内視鏡的重症度指数、ＩＢＤＱ＝炎症性腸疾患質問表、ＮＲＩ＝非応答者補完、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図5A】Ｍ１５－９８９のｈｓ－ＣＲＰ（処置意図分析セット）におけるベースラインからの経時的な中央値変化（ＩＱＲ）を示す。ベースラインは、Ｍ１５－９９３における研究薬の最初の用量の前の最後の測定と定義され、０週目は、Ｍ１５－９８９における研究薬の最初の用量と定義される。患者は、１２８～１８４週目の間に進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録し、その結果、異なる来診時点を有した。ｈｓ－ＣＲＰ＝高感度Ｃ反応性タンパク質、ＩＱＲ＝四分位数間範囲、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図5B】Ｍ１５－９８９の糞便カルプロテクチン（処置意図分析セット）におけるベースラインからの経時的な中央値変化（ＩＱＲ）を示す。ベースラインは、Ｍ１５－９９３における研究薬の最初の用量の前の最後の測定と定義され、０週目は、Ｍ１５－９８９における研究薬の最初の用量と定義される。患者は、１２８～１８４週目の間に進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録し、その結果、異なる来診時点を有した。ＩＱＲ＝四分位数間範囲、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図5C】Ｍ１５－９８９の血清アルブミン（安全性分析セット）におけるベースラインからの経時的な中央値変化（ＩＱＲ）を示す。ベースラインは、Ｍ１５－９９３における研究薬の最初の用量の前の最後の測定と定義され、０週目は、Ｍ１５－９８９における研究薬の最初の用量と定義される。患者は、１２８～１８４週目の間に進行中の第３相ＯＬＥ（Ｍ１６－０００下位研究３）に登録し、その結果、異なる来診時点を有した。ＩＱＲ＝四分位数間範囲、ＯＬＥ＝非盲検延長。

【図6】研究Ｍ１５－９９１の研究略図を示す。

【図7】研究Ｍ１６－００６の研究略図を示す。

【図8】研究Ｍ１６－０００下位研究１及び２の略図を示す。

【図9】研究Ｍ１６－０００下位研究３の略図を示す。

【図10】Ｍ１６－０００下位研究１における経時的な臨床的寛解（ＣＤＡＩ）率を示す。

【図11】Ｍ１６－０００下位研究１における経時的な臨床的寛解（ＳＳ／ＡＰＳ）率を示す。

【図12】第１中間データベースロック後の研究Ｍ１６－００６における経時的な臨床的寛解（ＣＤＡＩ）率を示し、ここでＣＤＡＩは、クローン病活動性指数を指す。

【図13】第１中間データベースロック後の研究Ｍ１６－００６における経時的な臨床的寛解（ＰＲＯ２）率を示し、ここでＰＲＯ２は、ＣＤＡＩの構成要素である排便回数及び腹痛（ＳＦ／ＡＰＳ）に関する患者報告結果を指す。

【図14】第１中間データベースロック後の研究Ｍ１５－９９１における経時的な臨床的寛解（ＣＤＡＩ）率を示す。

【図15】第１中間データベースロック後の研究Ｍ１５－９９１における経時的な臨床的寛解（ＰＲＯ２、ＳＦ／ＡＰＳ）率を示す。

【図16】ベースラインステロイド使用（ＩＴＴ１Ａ集団）によるＭＯＴＩＶＡＴＥ及びＡＤＶＡＮＣＥ研究の１２週目（ＮＲＩ－Ｃ）におけるＣＤＡＩ及びＳＦ／ＡＰＳ基準の臨床的寛解を示す。ＩＴＴ１Ａ集団は、１２週間の誘導期間に少なくとも１用量の研究薬を受け、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）の適格なベースラインＳＥＳ－ＣＤを有した無作為化対象を含む。ＣＤＡＩの臨床的寛解：１５０未満のＣＤＡＩ。ＳＦ／ＡＰＳの臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰＳスコアが１以下かつベースラインより悪化しない。ＡＰＳ、腹痛スコア；ＣＤ、クローン病；ＣＤＡＩ、ＣＤ活動性指数；ＩＴＴ、処置意図；ＮＲＩ－Ｃ、ＣＯＶＩＤ－１９が原因の欠測データを取り扱うために多重代入を組み込む非応答者補完、ＰＢＯ、プラセボ；ＲＺＢ、リサンキズマブ；ＳＥＳ－ＣＤ、ＣＤの単純内視鏡スコア；ＳＦ、排便回数。

【図17】ＩＴＴ１Ａ集団における維持処置中の、コルチコステロイド使用（誘導ベースラインでステロイドを使用する患者）の中止の達成を示す。及び５２週目のステロイドフリー臨床成績、内視鏡成績（（ＮＲＩ－Ｃ）を示す。ＩＴＴ１Ａ集団は、１２週間の誘導期間に少なくとも１用量の研究薬を投与され、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）の適格なベースラインＳＥＳ－ＣＤを有した無作為化対象を含む。ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満。ＳＦ／ＡＰＳの臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰＳスコアが１以下かつ誘導のベースラインより悪化しない。内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが誘導研究のベースラインに対して４点以下２点以上の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし。内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者ではベースラインから２点以上の低減）。ＡＰＳ、腹痛スコア；ＣＤ、クローン病；ＣＤＡＩ、ＣＤ活動性指数；ＮＲＩ－Ｃ、ＣＯＶＩＤ１９が原因の欠測データを取り扱うために多重代入を組み込む非応答者補完；ＰＢＯ、プラセボ；ＲＺＢ、リサンキズマブ；ＳＥＳ－ＣＤ、ＣＤの単純内視鏡スコア；ＳＦ、排便回数。。

【図18】研究Ｍ１６－０６７下位研究４^＊（第２ｂ相）の誘導期間１を示す概略図である。ＤＣ＝中止、ＩＲ＝不十分な臨床的応答を有する対象、ＩＶ＝静脈内、Ｒ＝臨床的応答を有する対象、ＳＳ－４＝下位研究４。^＊研究Ｍ１６－０６７下位研究４のＤＢＬは、最初に無作為化された２４０人の対象が１２週間の査定を完了した後に発生した。２４０人の対象が下位研究５に登録した後及び用量が選択される前に、追加の対象の下位研究４への登録が続けられ、ここで対象は非盲検リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶ ０週、４週及び８週間の投与群に割り当てられた。

【図19】研究Ｍ１６－０６７（下位研究４及び下位研究５）の誘導期間２を示す概略図である。ＤＣ＝中止。ＲＺＢ＝リサンキズマブ、ＩＲ＝不十分な応答を有する対象、ＩＶ＝静脈内、Ｐｌｂ＝プラセボ、Ｒ＝臨床的応答を有する対象、ＲＲ＝再無作為化、ＳＣ＝皮下。^＊Ｍ１６－０６７下位研究４から参加する対象は、リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶを受ける。Ｍ１６－０６７下位研５から参加する対象は、１２００ｍｇのリサンキズマブＩＶを受ける。

【図20】研究Ｍ１６－０６７下位研究５（第３相）の誘導期間１を示す概略図である。ＤＣ＝中止、ＩＲ＝不十分な臨床的応答を有する対象、Ｒ＝臨床的応答を有する対象、ＳＳ－５＝下位研究２。

【図21】研究Ｍ１６－０６６下位研究４及び２を示す概略図である。ＲＺＢ：：リサンキズマブ、ＳＣ＝皮下、Ｑ８Ｗ＝８週間毎、ＩＶ＝静脈内、ＴＤＭ＝治療薬のモニタリング、ＣＡ＝臨床的査定、ＯＬＥ＝非盲検延長、Ｒ＝臨床的応答を有する対象。

【図22】研究Ｍ１６－０６６下位研究６を示す概略図である。ＲＺＢ：リサンキズマブ、ＳＣ：皮下、Ｑ８Ｗ：８週間毎、ＯＬＥ：非盲検延長。研究の終了は、およそ３００週間又は研究の中止のいずれか早い方と定義される。

【図23】９０％信頼区間を有するＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアにおけるベースラインからの経時的な平均変化を示す（ＩＴＴ１Ａ、ＭＭＲＭ）。縦軸は、ＬＳ平均の９０％信頼区間を表す。^＊＊＊、^＊＊、^＊は、０．００１、０．０１、０．０５及び０．１（両側）レベルでそれぞれ統計的有意性を示す。

【図24】一般的な曝露用量比例増加を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本開示は、中程度から重度の活動性クローン病に罹患しているヒト対象に少なくとも１つの誘導用量の約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを投与することによって、強固な臨床的応答及び寛解が誘導されるという予期しない発見を記載している。

【0022】

さらに本開示は、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎に罹患しているヒト対象に少なくとも１つの誘導用量の約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブを投与することによって、強固な臨床的応答及び寛解が誘導されるという予期しない発見を記載している。

【0023】

本明細書で開示するように、本開示は、以下の実施形態に関する。

【0024】

クローン病
実施形態１．クローン病（ＣＤ）を処置し、ＣＤの寛解を誘導し及び／又は内視鏡的応答を誘導する方法であって、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含み、誘導用量が、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブである、方法。

【0025】

実施形態２．対象が、中程度から重度の活動性クローン病に罹患している患者である、実施形態１に記載の方法。

【0026】

実施形態３．対象が、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、
（１）平均１日排便回数（ＳＦ）４以上及び／若しくは平均１日腹痛（ＡＰ）スコア２以上；並びに
（２）ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）３以上
を有する又は
少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、
代替として、対象は、
（１）平均１日排便回数（ＳＦ）４以上及び／若しくは平均１日腹痛（ＡＰ）スコア２以上；並びに
（２）ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）６以上若しくは孤立した回腸疾患の患者については４以上
を有する、実施形態１又は２に記載の方法。

【0027】

実施形態４．対象が、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコア２２０～４５０を有する、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。

【0028】

実施形態５．対象が、ＣＤに対する１つ以上の抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤に対して不寛容又は不十分な応答を有する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。

【0029】

実施形態６．ＣＤに対する抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はナタリズマブを含む、実施形態５に記載の方法。

【0030】

実施形態７．対象が、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性コルチコステロイド及び免疫調節剤からなる群から選択される１つ以上の従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。

【0031】

実施形態８．３つの誘導用量が対象に投与される、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。

【0032】

実施形態９．３つの誘導用量が４週の間隔で投与される、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。

【0033】

実施形態１０．誘導用量が静脈内注入によって投与される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。

【0034】

実施形態１１．誘導用量が約６００ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【0035】

実施形態１２．誘導用量が約１２００ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【0036】

実施形態１３．対象が、
（１）臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない；
（２）臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解；
（３）臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少；
（４）内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の対象については、ベースラインから少なくとも２点の低減；
（５）潰瘍なし内視鏡：ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する対象において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０；
（６）内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；
（７）ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減；
（８）ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満；
（９）ＳＦ寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化しない；並びに
（１０）ＡＰ寛解：平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない
からなる群から選択される１つ以上のエンドポイントを達成する、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【0037】

実施形態１４．患者集団が処置された場合に、集団の３０～６０％がＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳによって測定して臨床的寛解を達成する、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【0038】

実施形態１５．
（ａ）最後の誘導用量が投与された後に最初の維持用量のリサンキズマブを対象に投与するステップ、及び
（ｂ）最初の維持用量が投与された後に少なくとも１つの追加の維持用量を対象に投与するステップ
をさらに含む、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0039】

実施形態１６．最後の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量が投与される、実施形態１５に記載の方法。

【0040】

実施形態１７．最初の維持用量が投与されてから８週後に少なくとも１つの追加の維持用量が投与される、実施形態１５又は１６に記載の方法。

【0041】

実施形態１８．最初の維持用量の後に２つ以上の追加の維持用量が投与される、実施形態１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【0042】

実施形態１９．それぞれの追加の維持用量が８週の間隔で投与される、実施形態１５～１８のいずれか一項に記載の方法。

【0043】

実施形態２０．最初の維持用量が、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【0044】

実施形態２１．追加の維持用量が、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１５～２０のいずれか一項に記載の方法。

【0045】

実施形態２２．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１５～２１のいずれか一項に記載の方法。

【0046】

実施形態２３．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0047】

実施形態２４．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約１８０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0048】

実施形態２５．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の６００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の３６０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の３６０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0049】

実施形態２６．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の６００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の１８０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の１８０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0050】

実施形態２７．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の１２００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の３６０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の３６０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0051】

実施形態２８．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の１２００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の１８０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の１８０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態１５～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0052】

実施形態２９．最初の維持用量及び／又は追加の維持用量が、皮下注射によって投与される、実施形態１５～２８のいずれか一項に記載の方法。

【0053】

実施形態３０．対象が、
（１）臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない；
（２）臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解；
（３）臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少；
（４）内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者ではベースラインから少なくとも２点の低減；
（５）潰瘍なし内視鏡：ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する対象において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０；
（６）内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；
（７）深い寛解：臨床的寛解及び内視鏡的寛解；
（８）ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減；並びに
（９）ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満
からなる群から選択される１つ以上のエンドポイントを維持する、実施形態１５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【0054】

実施形態３１．ＣＤの寛解を誘導するための方法である、実施形態１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【0055】

実施形態３２．ＣＤを処置するための方法である、実施形態１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【0056】

実施形態３３．クローン病（ＣＤ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＣＤの寛解を誘導する方法であって、
（ａ）３つの６００ｍｇの誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップ、及び
（ｂ）３回目の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量のリサンキズマブを患者に皮下投与するステップ、及び
（ｃ）少なくとも１つの追加の維持用量を８週の間隔で皮下投与するステップ
を含み、
患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週、１２週、２４週又は５２週後にＣＤの寛解を達成する、方法。

【0057】

実施形態３４．患者が、最初の誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、
（１）平均１日排便回数（ＳＦ）スコアが４以上及び／若しくは平均１日腹痛（ＡＰ）スコア２が以上又は
（２）ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）が３以上
を有する、実施形態３３に記載の方法。

【0058】

実施形態３５．患者が、最初の誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコア２２０～４５０を有する、実施形態３３又は３４に記載の方法。

【0059】

実施形態３６．患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週、１２週、２４週又は５２週後に、
（１）臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない；
（２）臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解；
（３）臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少；
（４）内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者ではベースラインから少なくとも２点の低減；
（５）潰瘍なし内視鏡：ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する患者において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０；
（６）内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；
（７）深い寛解：臨床的寛解及び内視鏡的寛解；
（８）ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減；
（９）ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満；
（１０）ＣＤＡＩによる５２週でのステロイドフリー臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満；
（１１）ＳＦ／ＡＰＳによる５２週でのステロイドフリー臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰＳが１以下かつベースラインより悪化しない；
（１２）５２週でのステロイドフリー内視鏡的寛解：ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して２点以上の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし；並びに
（１３）５２週でのステロイドフリー内視鏡的応答：ＳＥＳ－ＣＤにおけるベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者についてはベースラインから２点以上の低減）
からなる群から選択される１つ以上のエンドポイントを達成する、実施形態３３～３５のいずれか一項に記載の方法。

【0060】

実施形態３７．患者が、ＣＤのための抗ＴＮＦ、抗インテグリン又は抗ｐ４０生物製剤の１つ以上に対して不寛容又は不十分な応答を有する、実施形態３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【0061】

実施形態３８．ＣＤのための抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はナタリズマブを含む、実施形態３７に記載の方法。

【0062】

実施形態３９．患者が、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性コルチコステロイド及び免疫調節剤からなる群から選択される１つ以上の従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する、実施形態３３～３８のいずれか一項に記載の方法。

【0063】

実施形態４０．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、１８０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態３３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【0064】

実施形態４１．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態３３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【0065】

実施形態４１Ａ．クローン病（ＣＤ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＣＤを処置する又はその寛解を誘導する方法であって、
（ａ）３つの６００ｍｇの誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップ、及び
（ｂ）３回目の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量のリサンキズマブを患者に皮下投与するステップ、及び
（ｃ）少なくとも１つの追加の維持用量を８週の間隔で皮下投与するステップ
を含み、
方法を、中程度から重度の活動性ＣＤに罹患しているヒト対象の集団中のプラセボによる処置と比較した場合に、方法によって処置されたヒト対象の統計的に有意に高いパーセンテージが、最初の誘導用量の投与から４週、８週、１２週、２４週又は５２週後に寛解を達成する、方法。

【0066】

潰瘍性大腸炎
実施形態４２．対象における潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置する又はＵＣの寛解を誘導する方法であって、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含み、誘導用量が、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブを含む、方法。

【0067】

実施形態４３．対象が、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎に罹患している患者である、実施形態４２に記載の方法。

【0068】

実施形態４４．対象が、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点及び内視鏡サブスコア２～３を有する、実施形態４２又は４３に記載の方法。

【0069】

実施形態４５．対象が、潰瘍性大腸炎の１つ以上の生物学的療法に対して不寛容又は不十分な応答を有する、実施形態４２～４４のいずれか一項に記載の方法。

【0070】

実施形態４６．生物学的療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ又はベドリズマブを含む、実施形態４２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【0071】

実施形態４７．３つの誘導用量が対象に投与される、実施形態４２～４６のいずれか一項に記載の方法。

【0072】

実施形態４８．３つの誘導用量が４週の間隔で投与される、実施形態４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【0073】

実施形態４９．誘導用量が静脈内注入によって投与される、実施形態４２～４８のいずれか一項に記載の方法。

【0074】

実施形態５０．誘導用量が約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む、実施形態４２～４９のいずれか一項に記載の方法。

【0075】

実施形態５１．誘導用量が約１８００ｍｇのリサンキズマブを含む、実施形態４２～５０のいずれか一項に記載の方法。

【0076】

実施形態５２．対象が、
（１）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解（排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下によって定義される。）；
（２）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答（Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下によって定義される。）；
（３）ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答（Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの１点以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下によって定義される。）；
（４）Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解（Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなしによって定義される。）；
（５）内視鏡的改善（内視鏡サブスコアが０又は１によって定義される。）；
（６）内視鏡的寛解（内視鏡サブスコアが０によって定義される。）；
（７）組織学的寛解（Ｇｅｂｏｅｓスコアが２未満によって定義される。）；並びに
（８）粘膜治癒（内視鏡的かつ組織学的な寛解によって定義される。）
からなる群から選択されるエンドポイントの１つ以上を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0077】

実施形態５３．患者の集団が処置された場合に、集団の８～１２％がＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0078】

実施形態５４．患者の集団が処置された場合に、集団の１４～１６％が内視鏡的改善を達成する、実施形態５２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0079】

実施形態５５．患者の集団が処置された場合に、集団の５％～９％がＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0080】

実施形態５６．患者の集団が処置された場合に、集団の４７％～５４％がＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0081】

実施形態５７．患者の集団が処置された場合に、集団の３７％～４６％がＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0082】

実施形態５８．患者の集団が処置された場合に、集団の４％～７％が内視鏡的寛解を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0083】

実施形態５９．患者の集団が処置された場合に、集団の４％～５％が炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）におけるベースラインからの変化を達成する、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の方法。

【0084】

実施形態６０．
（ａ）最後の誘導用量が投与された後に最初の維持用量のリサンキズマブを対象に投与するステップ、及び
（ｂ）最初の維持用量が投与された後に少なくとも１つの追加の維持用量を対象に投与するステップ
をさらに含む、実施形態４２～５９のいずれか一項に記載の方法。

【0085】

実施形態６１．最後の誘導用量が投与されてから４週後に最初の維持用量が投与される、実施形態６０に記載の方法。

【0086】

実施形態６２．最初の維持用量が投与されてから８週後に少なくとも１つの追加の維持用量が投与される、実施形態６０又は６１に記載の方法。

【0087】

実施形態６３．最初の維持用量の後に２つ以上の追加の維持用量が投与される、実施形態６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【0088】

実施形態６４．追加の維持用量のそれぞれが８週の間隔で投与される、実施形態６０～６３のいずれか一項に記載の方法。

【0089】

実施形態６５．最初の維持用量が、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む、実施形態６０～６４のいずれか一項に記載の方法。

【0090】

実施形態６６．追加の維持用量が、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む、実施形態６０～６５のいずれか一項に記載の方法。

【0091】

実施形態６７．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態６０～６６のいずれか一項に記載の方法。

【0092】

実施形態６８．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約１８０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態６０～６７のいずれか一項に記載の方法。

【0093】

実施形態６９．最初の維持用量と追加の維持用量の両方が、約３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態６０～６７のいずれか一項に記載の方法。

【0094】

実施形態７０．最初の維持用量及び／又は追加の維持用量が、皮下注射によって投与される、実施形態６０～６９のいずれか一項に記載の方法。

【0095】

実施形態７１．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の約１２００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の約１８０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の約１８０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態６０～７０のいずれか一項に記載の方法。

【0096】

実施形態７２．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の約１８００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の約１８０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の約１８０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態６０～７０のいずれか一項に記載の方法。

【0097】

実施形態７３．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の約１２００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の約３６０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の約３６０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態６０～７０のいずれか一項に記載の方法。

【0098】

実施形態７４．対象が、０週、４週及び８週目に３つの誘導用量の約１８００ｍｇのリサンキズマブを受け、１２週目に最初の維持用量の約３６０ｍｇのリサンキズマブをさらに受け、最初の維持用量の後に８週の間隔で１つ以上の追加の維持用量の約３６０ｍｇのリサンキズマブを受ける、実施形態６０～７０のいずれか一項に記載の方法。

【0099】

実施形態７５．対象が、
（１）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解；
（２）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答；
（３）ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答；
（４）Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解；
（５）内視鏡的改善；
（６）内視鏡的寛解；
（７）組織学的寛解；及び
（８）粘膜治癒
からなる群から選択されるエンドポイントの１つ以上を維持する、実施形態６０～７４のいずれか一項に記載の方法。

【0100】

実施形態７６．ＵＣの寛解を誘導するための方法である、実施形態４２～７５のいずれか一項に記載の方法。

【0101】

実施形態７７．ＵＣを処置するための方法である、実施形態４２～７５のいずれか一項に記載の方法。

【0102】

実施形態７８．潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＵＣの寛解を誘導する方法であって、３つの誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップを含み、誘導用量が、それぞれ６００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１８００ｍｇのリサンキズマブを含み、さらに、患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週又は１２週後に潰瘍性大腸炎の寛解を達成する、方法。

【0103】

実施形態７９．誘導用量が６００ｍｇである、実施形態７８に記載の方法。

【0104】

実施形態８０．誘導用量が１２００ｍｇである、実施形態７８に記載の方法。

【0105】

実施形態８１．誘導用量が１８００ｍｇである、実施形態７８に記載の方法。

【0106】

実施形態８２．患者が、少なくとも１つのリサンキズマブの誘導用量の投与の前に、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点及び内視鏡サブスコア２～３を有する、実施形態７８～８１のいずれか一項に記載の方法。

【0107】

実施形態８３．患者が、最初の誘導用量の投与から４週、８週又は１２週後に、
（１）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下；
（２）Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
（３）ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏのベースラインからの１以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
（４）Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなし；
（５）内視鏡的改善：内視鏡サブスコアが０又は１；
（６）内視鏡的寛解：内視鏡サブスコアが０；
（７）組織学的寛解：Ｇｅｂｏｅｓスコアが２未満；並びに
（８）粘膜治癒：内視鏡的かつ組織学的な寛解
からなる群から選択されるエンドポイントの１つ以上を達成する、実施形態７８～８２のいずれか一項に記載の方法。

【0108】

実施形態８４．患者が、潰瘍性大腸炎の１つ以上の生物学的療法に対して不寛容又は不十分な応答を有する、実施形態７８～８３のいずれか一項に記載の方法。

【0109】

実施形態８５．生物学的療法が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ又はベドリズマブを含む、実施形態８４に記載の方法。

【0110】

実施形態８６．
（ａ）３回目の誘導用量が投与されてから４週後に第１の維持用量のリサンキズマブを患者に皮下投与するステップ、及び
（ｂ）最初の維持用量が投与された後、８週の間隔で、追加の維持用量を患者に皮下投与するステップであって、第１の維持用量と追加の維持用量の両方が、それぞれ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのリサンキズマブを含む、ステップ
をさらに含む、実施形態７８～８５のいずれか一項に記載の方法。

【0111】

実施形態８７．第１の維持用量と追加の維持用量の両方が、１８０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態８６に記載の方法。

【0112】

実施形態８８．第１の維持用量と追加の維持用量の両方が、３６０ｍｇのリサンキズマブである、実施形態８７に記載の方法。

【0113】

実施形態８９．潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹患している成人患者における中程度から重度の活動性ＵＣを処置する又はその寛解を誘導する方法であって、第１、第２及び第３の誘導用量のリサンキズマブを４週の間隔で患者に静脈内投与するステップを含み、誘導用量のそれぞれが、６００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１８００ｍｇのリサンキズマブを含み、方法を、中程度から重度の活動性ＵＣに罹患しているヒト対象の集団中のプラセボによる処置と比較した場合に、方法によって処置されたヒト対象の統計的に有意に高いパーセンテージが、最初の誘導用量の投与から４週、８週又は１２週後に寛解を達成する、方法。

【0114】

本開示によるさらなる利益は、本特許出願を読むことによって当業者に明らかになる。以下のパラグラフに記載する本開示の実施形態は、本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を狭くすると解釈すべきではない。

【0115】

リサンキズマブを使用してクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性疾患を処置する方法は、米国特許出願公開第２０１８／０１０５５８８Ａ１号及び米国特許出願公開第２０１７／００８１４０２Ａ１号に記載されており、それらの施行、製造及び使用の方法は、参照により全体として組み込む。

【0116】

既に注記したように、抗ＴＮＦなどの生物学的療法を含む種々のクローン病の療法が利用可能であるにも関わらず、多くの患者は、今でもこれらの処置に適切に反応していない又は経時的に徐々に応答を失う。本開示の方法は、従来療法及び生物学的療法に対して不十分な応答又は不寛容を有するクローン病患者にさらなる治療オプションを提供する。

【0117】

さらに、既に注記したように、抗ＴＮＦなどの生物学的療法を含む種々の潰瘍性大腸炎の療法が利用可能であるにも関わらず、多くの患者は、今でもこれらの処置に適切に反応していない又は経時的に徐々に応答を失う。本開示の方法は、従来療法及び生物学的療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する潰瘍性大腸炎患者にさらなる治療オプションを提供する。

【0118】

リサンキズマブ
本開示に関連して使用されるリサンキズマブのＣＤＲを表１及び表２に示す。本開示に関連して使用されるリサンキズマブの可変領域を表３に示す。

【0119】

【表1】

【0120】

【表2】

【0121】

【表3】

【0122】

リサンキズマブは、表４に示す重鎖及び軽鎖の配列を含む。

【0123】

【表4】

【0124】

リサンキズマブは、ＩＬ－２３ｐ１９を指向するＩｇＧ１サブクラスの完全にヒト化されたｍＡｂである。抗体は、Ｆｃγ受容体及び補体結合及び可能性のある電荷不均一性を低減させるように操作されている。リサンキズマブは、高い親和性でヒトＩＬ－２３に結合し、ＩＬ－２３によって刺激されるＩＬ－１７の産生を、同じ系のウステキヌマブの１６７ｐＭと比較して１０ｐＭ未満の阻害濃度（ＩＣ）_５０で阻害する。リサンキズマブは、試験した最大濃度（３３ｎＭ）でＩＬ－１２に影響せず、ＩＬ－１２によって刺激されるＩＦＮ－γの産生を阻害しない。

【0125】

定義
本明細書で数値範囲について言及する場合には、その範囲内に介在するそれぞれの数値は、同じ程度の精度を有すると明示的に意図されている。例えば６～９の範囲について、６及び９に加えて７及び８の数が意図されており、６．０～７．０の範囲について、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０の数が明示的に意図されている。

【0126】

単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって他が明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含む。

【0127】

語句において使用される用語「及び／又は」、例えば「Ａ及び／又はＢ」は、本明細書で「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」又は「Ｂ」を意味することを意図している。

【0128】

用語「約」は一般に、引用した値と等価である（即ち、同じ機能又は結果を有する。）と当業者がみなす数の範囲を意味する。多くの場合に、用語「約」は、最も近い有効数字に丸められる数を含み得る。ある場合には、用語「約」は、引用した値の±２０％以内、例えば引用した値の±１５％、±１０％、±７．５％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％以内に入る値を示すために使用してもよい。

【0129】

用語「ベースライン」は、検討する療法の施行の直前における目標の変数の最初の測定を意味する。

【0130】

文脈によって他が要求されない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的よりむしろ包括的に解釈すべきであるという原理及び明確な理解に基づいて使用され、したがって、これらは引用した特徴を含むが、１つ以上の他の特徴を除外しないことを示す。

【0131】

用語「患者」、「対象」、「個体」などは、ヒトを意味する。

【0132】

クローン病
誘導投薬
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病を処置する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病の寛解を誘導する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における内視鏡的応答を誘導する方法に関する。

【0133】

リサンキズマブの誘導用量は、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。ある特定の実施形態では、リサンキズマブの誘導用量は、約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む。

【0134】

一実施形態では、本開示に記載した方法は、中程度から重度の活動性クローン病に罹患している対象を処置する又はその寛解を誘導するために使用される。中程度から重度の活動性クローン病は、（１）４以上の平均１日排便回数（ＳＦ）及び／又は２以上の平均１日腹痛（ＡＰ）スコア；並びに（２）３以上のＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）によって文書化された粘膜炎症の内視鏡的証拠として定義してもよい。したがって、一実施形態では、本開示に記載した方法は、（１）４以上の平均１日排便回数（ＳＦ）及び／又は２以上の平均１日腹痛（ＡＰ）スコア；並びに（２）３以上のＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）を有する対象を処置するために使用される。代替として、対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に、（１）４以上の平均１日排便回数（ＳＦ）及び／又は２以上の平均１日腹痛（ＡＰ）スコア；並びに（２）６以上又は孤立した回腸疾患については４以上のＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）を有する。別の実施形態では、対象は、ベースラインにおいて（即ち、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の前に）、２２０～４５０のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアを有する。

【0135】

別の実施形態では、本明細書に記載した方法によって処置された対象は、ＣＤに対する抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤の１つ以上に対して不寛容又は不十分な応答を有する。生物学的療法としては、それだけに限らないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はナタリズマブが挙げられ得る。不寛容の実証は、最小の用量も使用期間も必要ない場合がある。不十分な応答は、以下の、インフリキシマブの少なくとも１つの６週の誘導レジメン（０週、２週及び６週目における５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内（ＩＶ））、アダリムマブの少なくとも１つの４週の誘導レジメン（０週目における１回の１６０ｍｇの皮下（ＳＣ）用量及びそれに続く２週目における１回の８０ｍｇのＳＣ用量又は０週目における１回の８０ｍｇのＳＣ用量及びそれに続く２週目における１回の４０ｍｇのＳＣ用量）、セルトリズマブペゴールの少なくとも１つの４週の誘導レジメン（０週、２週及び４週目における４００ｍｇのＳＣ）、ゴリムマブの少なくとも１つの４週の誘導レジメン（０週及び２週目における２００ｍｇのＳＣ）、ベドリズマブの少なくとも１つの６週の誘導レジメン（０週、２週及び６週目における３００ｍｇのＩＶ）、ナタリズマブの少なくとも１つの１２週の誘導レジメン（４週毎の３００ｍｇのＩＶ）、ウステキヌマブの少なくとも１つの８週の誘導レジメン［２６０ｍｇ（５５ｋｇ以下）又は３９０ｍｇ（５５ｋｇ～８５ｋｇ）又は５２０ｍｇ（８５ｋｇ超）のＩＶ及びそれに続く８週目における９０ｍｇのＳＣ］の１つ以上の履歴に関わらず、持続的に活動性の疾患の兆候及び症状を含み得る又は上記の生物製剤の以前の臨床的利益に続く予定された維持投薬の間の症状の再発を含み得る。

【0136】

別の実施形態では、対象は、アミノサリチレート（例えばメサラミン、スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジド）、経口局所作用ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン）、全身性コルチコステロイド（プレドニソン又は等価物）及び免疫調節剤（例えばＡＺＡ、６－ＭＰ、ＭＴＸ）からなる群から選択される１つ以上の従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する。

【0137】

一実施形態では、１つ～６つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象におけるクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導する方法。したがって、本方法は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含んでもよい。一実施形態では、３つの誘導用量が対象に投与される。別の実施形態では、６つの誘導用量が対象に投与される。

【0138】

一実施形態では、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブが、４週の間隔で投与される。一実施形態では、全ての誘導用量のリサンキズマブが、４週の間隔で投与される。

【0139】

例えば、限定なしに、本発明は、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む誘導用量を６か月まで毎月、対象に投与するステップを含んでもよい。一部の実施形態では、本方法は、約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む誘導用量を、０週、４週及び８週目、０週、４週、８週及び１２週目、０週、４週、８週、１２週及び１６週目又は０週、４週、８週、１２週、１６週及び２０週目に対象に投与するステップを含んでもよい。

【0140】

一実施形態では、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブが、静脈内注入（ＩＶ）によって投与される。一実施形態では、全ての誘導用量のリサンキズマブが、静脈内注入によって投与される。

【0141】

一実施形態では、対象においてクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導する方法は、誘導用量が投与された後に対象の臨床的及び／又は内視鏡的エンドポイントを測定するステップをさらに含む。一実施形態では、臨床的及び／又は内視鏡的エンドポイントは、それぞれの誘導用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、臨床的及び／又は内視鏡的エンドポイントは、最後の（例えば３回目の）誘導用量が投与されてから４週後に測定される。

【0142】

臨床的エンドポイント
臨床的エンドポイントは、臨床的寛解（平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しないことによって定義される。）；臨床的応答の増強（平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しないこと並びに／又は臨床的寛解によって定義される。）；及び／又は臨床的応答（平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少によって定義される。）を含んでもよい。内視鏡的エンドポイントは、内視鏡的寛解（ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなしによって定義される。）；内視鏡的応答（ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の患者ではベースラインから少なくとも２点の低減によって定義される。）；及び／又は潰瘍なし内視鏡（ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する患者において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０によって定義される。）を含んでもよい。エンドポイントは、ＣＤＡＩの臨床的応答（ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減によって定義される。）；ＣＤＡＩの臨床的寛解（ＣＤＡＩが１５０未満によって定義される。）；ＳＦ寛解（平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化しないことによって定義される。）；及び／又はＡＰ寛解（平均１日ＡＰＳが１以下かつベースラインより悪化しないことによって定義される。）を含んでもよい。

【0143】

対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の後、上記の臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントの１つ以上を達成し得る。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の後、臨床的応答（平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少によって定義される。）を達成する。一実施形態では、対象は、３つの誘導用量の約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブの投与の後、上記の臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントの１つ以上を達成する。ある特定の実施形態では、対象は、３つの誘導用量の約１２００ｍｇのリサンキズマブの投与の後、上記の臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントの１つ以上を達成する。

【0144】

一部の実施形態では、患者の集団が処置された場合、患者の３０～６０％は臨床的寛解（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）を達成し得る。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、患者の３０～６０％（例えば３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％）は、ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳによって測定して臨床的寛解を達成する。ある特定の実施形態では、患者の集団が３つの誘導用量の約６００ｍｇのリサンキズマブで処置された場合、患者の４０～５０％（例えば約４２％）は、ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳで測定して臨床的寛解を達成する。別の実施形態では、患者の集団が３つの誘導用量の約１２００ｍｇのリサンキズマブで処置された場合、患者の４０～５０％（例えば約４１．９％）は、ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳで測定して臨床的寛解を達成する。

【0145】

維持投薬
一実施形態では、対象においてクローン病を処置する又はクローン病の寛解を誘導する方法は、（１）最後の誘導用量が投与された後に最初の維持用量のリサンキズマブを対象に投与するステップ、及び（２）最初の維持用量が投与された後に少なくとも１つの追加の維持用量を対象に投与するステップをさらに含む。

【0146】

一実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから２～８週後に投与される。したがって、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから２週、３週、４週、５週、６週、７週又は８週後に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから４週後に投与されてもよい。

【0147】

一実施形態では、最初の維持用量は、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む。ある特定の実施形態では、最初の維持用量は、約３６０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。さらなる実施形態では、最初の維持用量は、約１８０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。

【0148】

一実施形態では、最初の維持用量が投与されてから４～１２週後に、少なくとも１つの追加の維持用量が対象に投与される。したがって、少なくとも１つの追加の維持用量は、第１の維持用量が投与されてから４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週又は１２週後に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、最初の維持用量が投与されてから８週後に投与される。

【0149】

少なくとも１つ（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２）の追加の維持用量は、最初の維持用量の後で投与されてもよい。一実施形態では、６つの追加の維持用量が、最初の維持用量の後に投与される。別の実施形態では、７つ以上の追加の維持用量が、最初の維持用量の後に投与される。２つ以上の追加の維持用量が投与される場合には、追加の維持用量は８週の間隔で投与されてもよい。

【0150】

一実施形態では、追加の維持用量は、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む。ある特定の実施形態では、追加の維持用量は、約３６０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。さらなる実施形態では、追加の維持用量は、約１８０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。

【0151】

例えば、限定なく、本方法は、本明細書に記載した約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む誘導用量を対象に投与し、続いて毎月又は２か月毎の維持用量を投与するステップを含んでもよい。一部のそのような非限定的な例では、本方法は、０週、４週及び８週目に約６００ｍｇ又は約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む誘導用量を対象に投与し、続いて１２週目及びその後８週毎に約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む維持用量を投与するステップを含んでもよい。

【0152】

一実施形態では、最初の維持用量は、皮下注射（ＳＣ）によって投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。ある特定の実施形態では、全ての追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、最初の維持用量及び全ての追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。

【0153】

一実施形態では、本方法は、維持用量が投与された後で対象の臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントを測定するステップをさらに含む。一実施形態では、臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントは、維持用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントは、最後の維持用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、最初の維持用量の後に６つの追加の維持用量が投与され、臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントは、６回目の追加の維持用量の投与から４週後に測定される。

【0154】

本開示の方法によって処置された対象は、維持用量のリサンキズマブの投与の後、本明細書に記載した臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントの１つ以上を維持し得る。一実施形態では、対象は、維持用量のリサンキズマブの投与の後、臨床的応答を維持する。ある特定の実施形態では、対象は、最初の維持用量及び６つの追加の維持用量のリサンキズマブの投与の後、本明細書に記載した臨床的、組織学的及び／又は内視鏡的なエンドポイントの１つ以上を維持し得る。

【0155】

潰瘍性大腸炎
誘導投薬
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における潰瘍性大腸炎を処置する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象における潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法に関する。

【0156】

リサンキズマブの誘導用量は、約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。一実施形態では、リサンキズマブの誘導用量は、約１２００ｍｇのリサンキズマブを含む。別の実施形態では、リサンキズマブの誘導用量は、約１８００ｍｇのリサンキズマブを含む。

【0157】

一実施形態では、本開示に記載した方法は、中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎に罹患している対象を処置する又はその寛解を誘導するために使用される。中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎は、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点（Ｍａｙｏスコアリングシステムを使用し、臨床医による全般的評価を除外して）及びスクリーニング内視鏡による内視鏡サブスコア２～３（例えば２又は３）として定義してもよい。したがって、一実施形態では、本開示に記載した方法は、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点及び内視鏡サブスコア２～３（例えば２又は３）を有する対象を処置するために使用される。

【0158】

別の実施形態では、本明細書に記載した方法によって処置された対象は、潰瘍性大腸炎の生物学的療法の１つ以上に対して不寛容又は不十分な応答を有する。生物学的療法としては、それだけに限らないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、トファシチニブ及び／又はベドリズマブが挙げられ得る。不寛容の実証は、最小の用量も使用期間も必要ない場合がある。不十分な応答は、以下の、インフリキシマブの少なくとも１つの６週の誘導レジメン（０週、２週及び６週目における５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内（ＩＶ））、アダリムマブの少なくとも１つの４週の誘導レジメン（０週目における１回の１６０ｍｇの皮下（ＳＣ）用量及びそれに続く２週目における１回の８０ｍｇのＳＣ用量又は０週目における１回の８０ｍｇのＳＣ用量及びそれに続く２週目における１回の４０ｍｇのＳＣ用量）、ゴリムマブの少なくとも１つの４週の誘導レジメン（０週及び２週目における２００ｍｇのＳＣ）、ベドリズマブの少なくとも１つの６週の誘導レジメン（０週、２週及び６週目における３００ｍｇのＩＶ）の１つ以上の履歴に関わらず、持続的に活動性の疾患の兆候及び症状又は上記の生物製剤の以前の臨床的利益に続く予定された維持投薬の間の症状の再発を含み得る。

【0159】

別の実施形態では、本明細書に記載した方法によって処置される対象は、従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有する。従来療法は、以下の、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈｏｓｏｎｅ））、全身性コルチコステロイド（プレドニソン又は等価物）又は免疫調節剤の１つ以上として定義される。この集団は、過去において生物学的療法又はトファシチニブを受けたが不十分な応答又は不寛容以外の理由（例えば償還範囲の変更、適切に管理された疾患）に基づいて療法が中止された対象も含んでもよい。

【0160】

一実施形態では、１つ～６つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含む、対象において潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法。したがって、本方法は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの誘導用量のリサンキズマブを対象に投与するステップを含み得る。一実施形態では、３つの誘導用量が対象に投与される。別の実施形態では、６つの誘導用量が対象に投与される。

【0161】

一実施形態では、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブが、４週間隔で投与される。一実施形態では、全ての誘導用量のリサンキズマブが、４週間隔で投与される。

【0162】

一実施形態では、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブが、静脈内注入（ＩＶ）によって投与される。一実施形態では、全ての誘導用量のリサンキズマブが、静脈内注入によって投与される。

【0163】

一実施形態では、対象において潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法は、誘導用量が投与された後に対象の臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントを測定するステップをさらに含む。一実施形態では、臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントは、それぞれの誘導用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントは、３回目の誘導用量が投与されてから４週後に測定される。

【0164】

臨床的エンドポイント
臨床的エンドポイントは、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解（排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下によって定義される。）；Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答（Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下によって定義される。）；ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答（Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの１点以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下によって定義される。）；又はＦｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解（Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなしによって定義される。）を含み得る。内視鏡的エンドポイントは、内視鏡的改善（内視鏡サブスコアが０又は１によって定義される。）又は内視鏡的寛解（内視鏡サブスコアが０によって定義される。）を含み得る。組織学的エンドポイントは、組織学的寛解（Ｇｅｂｏｅｓスコアが２未満によって定義される。）を含み得る。エンドポイントは粘膜治癒を含んでもよく、これは内視鏡的かつ組織学的な寛解によって定義される。

【0165】

対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の後、上記の臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントの１つ以上を達成し得る。一実施形態では、対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の後、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解を達成する。別の実施形態では、対象は、少なくとも１つの誘導用量のリサンキズマブの投与の後、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答を達成する。一実施形態では、対象は、３つの誘導用量の約６００ｍｇ、約１２００ｍｇ又は約１８００ｍｇのリサンキズマブの投与の後、上記の臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントの１つ以上を達成する。

【0166】

一実施形態では、患者の集団が処置された場合、患者の２．５％～２０％（例えば２．５％～１５％、５％～２０％、５％～１５％又は８％～１２％）が、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成し得る。ある特定の実施形態では、患者の集団が３つの誘導用量の約１２００ｍｇのリサンキズマブで処置された場合、患者の５％～２０％（例えば約５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％又は２０％）が、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する。ある特定の実施形態では、患者の集団が３つの誘導用量の約１８００ｍｇのリサンキズマブで処置された場合、患者の２．５％～１５％（例えば約２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％又は１５％）が、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する。

【0167】

別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の１４％～１６％（例えば約１４％、約１４．５％、約１４．８％、約１５％、約１５．５％又は約１６％）が、内視鏡的改善を達成する。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の５％～９％（例えば約５％、約５．５％、約５．７％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％又は約９％）が、Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の４７％～５４％（例えば約４７％、約４７．５％、約４８％、約４８．５％、約４９％、約４９．５％、約５０％、約５０．５％、約５１％、約５１．５％、約５２％、約５２．５％、約５３％、約５３．４％、約５３．５％又は約５４％）が、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成する。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の３７％～４６％（例えば約３７％、約３７．５％、約３７．９％、約３８％、約３８．５％、約３９％、約３９．５％、約４０％、約４０．５％、約４１％、約４１．５％、約４２％、約４２．５％、約４３％、約４３．５％、約４４％、約４４．５％、約４５％、約４５．５％、約４５．９％又は約４６％）が、Ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成する。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の４％～７％（約４％、約４．５％、約４．９％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約６．９％又は約７％）が、内視鏡的寛解を達成する。別の実施形態では、患者の集団が処置された場合、集団の４％～５％（例えば約４％、約４．３％、約４．４％、約４．５％又は約５％）が、炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）におけるベースラインからの変化を達成する。

【0168】

維持投薬
一実施形態では、対象において潰瘍性大腸炎を処置する又は潰瘍性大腸炎の寛解を誘導する方法は、（１）最後の誘導用量が投与された後に最初の維持用量のリサンキズマブを対象に投与するステップ、及び（２）最初の維持用量が投与された後に少なくとも１つの追加の維持用量を対象に投与するステップをさらに含む。

【0169】

一実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから２～８週後に投与される。したがって、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから２週、３週、４週、５週、６週、７週又は８週後に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、最初の維持用量は、最後の誘導用量が投与されてから４週後に投与されてもよい。

【0170】

一実施形態では、最初の維持用量は、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む。ある特定の実施形態では、最初の維持用量は、約１８０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。ある特定の実施形態では、最初の維持用量は、約３６０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。

【0171】

一実施形態では、最初の維持用量が投与されてから４～１２週後に、少なくとも１つの追加の維持用量が対象に投与される。したがって、少なくとも１つの追加の維持用量は、最初の維持用量が投与されてから４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週又は１２週後に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、最初の維持用量が投与されてから８週後に投与される。

【0172】

少なくとも１つ（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２）の追加の維持用量は、最初の維持用量の後で投与されてもよい。一実施形態では、６つの追加の維持用量が、最初の維持用量の後で投与される。別の実施形態では、７つ以上の追加の維持用量が、最初の維持用量の後で投与される。２つ以上の追加の維持用量が投与される場合には、追加の維持用量は８週の間隔で投与されてもよい。

【0173】

一実施形態では、追加の維持用量は、約１８０ｍｇ又は約３６０ｍｇのリサンキズマブを含む。ある特定の実施形態では、追加の維持用量は、約３６０ｍｇのリサンキズマブを含んでもよい。

【0174】

一実施形態では、最初の維持用量は、皮下注射（ＳＣ）によって投与される。別の実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。ある特定の実施形態では、全ての追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、最初の維持用量及び全ての追加の維持用量は、皮下注射によって投与される。

【0175】

一実施形態では、本方法は、維持用量が投与された後で対象の臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントを測定するステップをさらに含む。一実施形態では、臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントは、維持用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントは、最後の維持用量が投与されてから４週後に測定される。ある特定の実施形態では、６つ以上の追加の維持用量が最初の維持用量の後で投与され、臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントは、６つの追加の維持用量の投与から４週後に測定される。

【0176】

本開示の方法によって処置された対象は、維持用量のリサンキズマブの投与の後、本明細書に記載した臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントの１つ以上を維持し得る。一実施形態では、対象は、維持用量のリサンキズマブの投与の後、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解を維持する。別の実施形態では、対象は、維持用量のリサンキズマブの投与の後、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答を維持する。ある特定の実施形態では、対象は、最初の維持用量及び６つの追加の維持用量のリサンキズマブの投与の後、本明細書に記載した臨床的、内視鏡的及び／又は組織学的なエンドポイントの１つ以上を維持し得る。

【0177】

実施例１：第２相研究Ｍ１５－９８９の方法
研究設計及び患者
第２相Ｍ１５－９９３研究（ＮＣＴ０２０３１２７６）の完了に成功した患者は、この単一群ＯＬＥ（Ｍ１５－９８９；ＮＣＴ０２５１３４５９；ＵＳ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）に登録するのに適格であった。患者は、欧州、アジア及び北米にわたる３８の照会サイトに含まれていた。全ての患者は、８週毎（Ｑ８Ｗ）に１９６週までの非盲検リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣによる維持療法を受けていた（図１）。Ｍ１５－９９３の完了成功は、２６週目における臨床的寛解（クローン病活動性指数［ＣＤＡＩ］１５０未満）を伴わない臨床的応答の達成（ＣＤＡＩのベースラインからの１００点以上の減少）又は５２週目における臨床的応答及び／若しくは寛解の達成として定義した（Ｆｅａｇａｎら（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．３：６７１～８０頁）。Ｍ１５－９９３研究の試験来診の終了時又はＭ１５－９８９ ＯＬＥのためのスクリーニング時に臨床的寛解を失っていた患者は、６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの３回の注入によるリサンキズマブの非盲検再誘導を受け、その後に適格性を再度査定した。臨床的応答又は寛解が達成された場合は、対象を、５回目の来診からＯＬＥの残りについてリサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗの維持処置に切り替えた。Ｍ１５－９８９研究を完了した患者は、Ｍ１６－０００下位研究３、即ち進行中の第３相ＯＬＥ（ＮＣＴ０３１０５１０２）に登録するよう選択することができ、この中で患者は、非盲検リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗを受け続け、リサンキズマブ救済療法を受けるために適格である。Ｍ１５－９８９研究は、進行中の第３相ＯＬＥの中の継続的な非盲検処置に登録するよう患者に選択肢を与えるために、スポンサーによって終了された。

【0178】

親Ｍ１５－９９３研究の組入れ基準及び除外基準は既に記述されている（Ｆｅａｇａｎら（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ．３８９：１６９９～７０９頁）。簡単に述べると、患者は成人（年齢１８～７５歳）であり、ＣＤＡＩが２２０～４５０及びクローン病内視鏡重症度指数（ＣＤＥＩＳ）が７以上（又は孤立した回腸炎を有する患者については４以上）並びに回腸及び／又は結腸に粘膜潰瘍を有するとして定義される中程度～重度のＣＤを有していた。患者は、生物製剤の投与を受けていないか、以前に１つ以上のＴＮＦアンタゴニスト又はベドリズマブで処置されていてもよいが、ウステキヌマブの投与を受けた患者は、登録に不適格とした。

【0179】

ＯＬＥの間、患者には、２回目の来診の前、少なくとも４週間、安定的な用量を受けていれば、経口のコルチコステロイド（プレドニソン当量用量２０ｍｇ／日以下）、経口の５－アミノサリチレート及び免疫抑制薬（アザチオプリン、６－メルカプトプリン又はメトトレキサート）を継続することを許可し、同じ用量を一貫して続けるように要請した。リサンキズマブの注入の間又はその後に注入に対する反応が起こった場合には、反応の重症度及び現地の治療標準に従って全身性抗ヒスタミン薬及びＩＶステロイドの開始を許可した。

【0180】

Ｍ１５－９８９ ＯＬＥは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎの指針、適用可能な規制及びヘルシンキ宣言に従って実施した。研究に関連する書類は、施設内倫理委員会及び審査会による承認を受けた。全ての患者から書面によるインフォームドコンセントの提供を受けた。本研究に参加した患者の福祉が維持されたことを保証するために、独立したデータ監査委員会を利用した。

【0181】

転帰
一次的な目的は、維持リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗを受けているＣＤの患者における長期安全性を査定することであった。研究を通して、及び尚早に研究を中止した患者についてはリサンキズマブの最終用量の後２０週まで、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン及び検査査定を収集した。ＡＥは、医薬品規制用語集バージョン２１．１を使用してコード付けし、重症度は、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａバージョン４．０に基づいてグレード付けした。心臓、脳血管及び血栓症の主要な事象は、独立の心臓血管裁決委員会によって裁決された。

【0182】

処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）は、Ｍ１５－９８９研究におけるリサンキズマブの最初の用量において又はその後に、Ｍ１５－９８９研究において研究薬を尚早に終了した患者についてはリサンキズマブの最後の用量の後２０週以内に、及び第３相ＯＬＥにおけるリサンキズマブの最初の用量の前に、生じた又は悪化した事象と定義した。リサンキズマブへの曝露の期間は、Ｍ１５－９８９ ＯＬＥにおける最後のリサンキズマブの用量の日付から最初のリサンキズマブの用量の日付を引いた期間プラス８週と定義した。ＡＥは、何らかの事象を経験した患者の数（％）、事象の絶対数及び１００患者・年当たりの事象（Ｅ／１００ＰＹ）として提示する。

【0183】

二次的な目的には、薬物動態、免疫原性、有効性及びＨＲＱｏＬの査定が含まれていた。血漿試料は、予定された来診の際に採取し、リサンキズマブの血漿中濃度を測定する酵素連結免疫吸着アッセイ及びＡＤＡの検出のための３階層アプローチによる電気化学発光アッセイを使用して、後日分析した（Ｆｅａｇａｎら（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ．３８９：１６９９～７０９頁）。サンプリング数が少ないので、最初のＳＣ用量に関連する時点のトラフ血漿中濃度のみをまとめた。重要な有効性の転帰には、臨床的寛解（ＣＤＡＩが１５０未満）及び内視鏡的寛解（ＣＤＥＩＳが４以下又は孤立した回腸炎を有する患者については２以下）が含まれていた。ＨＲＱｏＬの転帰には、炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）の応答（ＩＢＤＱのベースラインからの増加の全スコアが１６以上）及び寛解（ＩＢＤＱの全スコアが１７０以上）が含まれていた。バイオマーカーの転帰には、血清アルブミン、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）及び糞便カルプロテクチンのベースラインからの中央値変化が含まれていた。ＣＤＡＩスコア及びｈｓ－ＣＲＰレベルは、来診毎に査定した。ＩＢＤＱスコア及び血清アルブミン濃度は、２４週毎に査定した。糞便カルプロテクチンはベースライン、２４週及びその後３２週毎に査定した。回腸結腸内視鏡は毎年実施した。内視鏡結果の中央スコアリングは、全ての内視鏡査定について独立のブラインド審査者が実施した。

【0184】

統計分析
安全性データは、少なくとも１用量のリサンキズマブを受けた患者について報告した（安全性分析セット）。薬物動態及び免疫原性分析セットは、薬物動態及びＡＤＡのデータを有していた全ての患者を含んでいた。有効性及びＨＲＱｏＬのデータは、１２８週までの欠失データの非応答者補完（ＮＲＩ）を含む処置意図集団について報告したが、その時点から、患者は第３相ＯＬＥに登録することができた。１２８週以降は観察例のみを報告した。報告した最終時点は前のセクションで述べた査定の頻度によって様々な有効性の転帰について変動し、患者は異なる時点でＭ１５－９８９を完了して第３相ＯＬＥに登録したことに留意されたい。試料サイズの計算又は統計的比較は実施しなかった。全ての分析は記述的にまとめた。０週は、Ｍ１５－９８９ ＯＬＥにおける研究薬の最初の用量を示す。しかし、ベースラインの特徴及びベースラインからの変化については、ベースラインは、親Ｍ１５－９９３研究における研究薬の最初の用量の前であると定義した（Ｆｅａｇａｎら（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ．３８９：１６９９～７０９頁）。

【0185】

実施例２：第２相研究Ｍ１５－９８９の結果
要旨
背景：インターロイキン－２３の抗体であるリサンキズマブは、中程度から重症の難治性クローン病（ＣＤ）を有する患者の第２相研究において有効性及び許容される安全性を実証した。この非盲検延長（ＯＬＥ）は、親の第２相研究においてリサンキズマブに応答した患者におけるリサンキズマブの長期安全性、薬物動態、免疫原性及び有効性を検討することを目的とした。

【0186】

方法：親の第２相研究において２６週で臨床的寛解（クローン病活性度指数［ＣＤＡＩ］が１５０未満）を伴わない臨床的応答（ＣＤＡＩのベースラインから１００以上の低減）又は５２週で臨床的応答及び／若しくは寛解を有していた患者をＯＬＥに登録させ、非盲検の皮下リサンキズマブ１８０ｍｇを８週毎に受けさせた（Ｑ８Ｗ）。ＯＬＥの一次的な目的はリサンキズマブの長期安定性を査定することであり、二次的な目的には薬物動態、免疫原性及び有効性の査定が含まれていた。

【0187】

知見：親研究において応答を失い、リサンキズマブ６００ｍｇの４週毎３回の注入によって最初に再誘導した４人の患者を含む６５人の患者を登録した。患者は、中央値３３か月でリサンキズマブを受け、累計１６７．０患者年（ＰＹ）であった。重篤な有害事象の割合は２４．６Ｅ／１００ＰＹであった。大部分は事実上、胃腸であった。重篤な感染、日和見感染及び真菌感染の割合は、それぞれ４．２、１．８及び６．６Ｅ／１００ＰＹであった。死亡、悪性腫瘍、裁決された心臓血管事象又は潜在的／活動性の結核若しくは帯状疱疹の症例は報告されなかった。リサンキズマブの定常状態の血漿曝露は２４週までに到達し、研究を通して維持された。処置下で発現した抗薬物抗体は８人の患者（１２．３％）で発現したが、いずれも中和性ではなかった。ＯＬＥの間、臨床的寛解（７１％超）及び内視鏡的寛解（４２％超）を有する患者（観察された分析）の割合を含む有効性の転帰が維持された。

【0188】

解釈：皮下リサンキズマブ１８０ｍｇ Ｑ８Ｗによる長期の維持処置は、ＣＤの患者によって良好に忍容され、特定の安全性シグナルはなかった。

【0189】

結果
患者の素性
Ｍ１５－９９３研究（Ｆｅａｇａｎら（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３：６７１～８０頁）において無作為化した１２１人の患者のうち、６５人が２０１５年９月以降、このＯＬＥに登録した（全てリサンキズマブ群）。この中には、Ｍ１５－９９３研究の終了時に応答を失い、ＯＬＥの開始時にリサンキズマブ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗで再誘導された４人の患者が含まれていた（図１及び図２）。４４人の患者（６８％）がＭ１５－９８９研究を完了し、第３相ＯＬＥに移行した。一方、２１人（３２％）の患者が尚早に研究を中止した。７人の患者はＡＥによって研究を中止し、７人の患者は同意を撤回した。全ての中止の理由を詳細に図２に示す。Ｍ１５－９８９研究は２０１９年６月に完了した。これは、進行中の第３相ＯＬＥの中の継続的な非盲検処置に登録するよう患者に選択肢を与えるために、スポンサーによって終了された。

【0190】

ＯＬＥ集団のベースラインの特徴及び疾患活動性（即ち、Ｍ１５－９９３研究へのエントリー時における）を表５に提示する。中央値ＣＤ期間は１０．０年（範囲：２．０～３８．０）であり、９２．３％の患者は、事前に少なくとも１つのＴＮＦアンタゴニストによる処置を受けていた。

【0191】

【表5】

【0192】

安全性
全てのリサンキズマブ群（ｎ＝６５）において、リサンキズマブの処置期間は１１４～１３１７日の範囲、中央値は１０１４日（３３か月）、ＰＹは全部で１６７．０ＰＹであった。４０人（６２％）の患者が９２４日を超えてリサンキズマブを受けた。ＩＶ再誘導を必要とした全ての患者（ｎ＝４）は、６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗのリサンキズマブの３回の注入による完全な再誘導を受け（中央値期間８４日）、８週までに臨床的応答を達成し、次いで１２週以降、リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗを継続した。

【0193】

大部分の患者は、少なくとも１回のＴＥＡＥを経験した（表６）。最も一般的なＴＥＡＥは、鼻咽頭炎、胃腸炎及び疲労であった（表７）。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は２３人（３５．４％；２４．６Ｅ／１００ＰＹ）について報告された。２人以上の患者において観察されたＳＡＥは、ＣＤの悪化、腸狭窄、ウイルス性胃腸炎、腹膜炎及び処置後合併症であった（それぞれｎ＝２）。６人の患者（９．２％；４．２Ｅ／１００ＰＹ）は、以下のＴＥＡＥ、即ち腸の外傷（内視鏡時の穿孔を伴わない腸の管腔内裂傷）を生じた１人の患者及び回腸の狭窄（ｎ＝１）を含むＣＤの悪化（ｎ＝５）のために、研究薬を中止した。死亡例は報告されなかった。

【0194】

【表6】

【0195】

【表7】

【0196】

感染は４８人（７３．８％；１１２．０Ｅ／１００ＰＹ）の患者について報告された。重篤な感染は６人（９．２％；４．２Ｅ／１００ＰＹ）の患者について報告され、この中で肛門の拡張及びウイルス性胃腸炎に続発した骨盤内腹膜炎（同じ患者について報告された。）、回盲部切除手術に続く腹膜炎（患者１人）及びカンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｅｒ）感染（患者１人）が重篤とみなされた。その他の重篤な感染は、軽度（皮下の膿瘍）又は中程度（肛門周囲の膿瘍及びウイルス性胃腸炎）であった。重篤な感染のいずれも、研究薬の中止には至らなかった。日和見感染は３人（４．６％；１．８Ｅ／１００ＰＹ）で報告され、真菌性食道炎及び口腔真菌感染が含まれていた。全ては研究期間中に消失した。真菌感染は７人（１０．８％；６．６Ｅ／１００ＰＹ）の患者で報告された。口腔真菌感染及び外陰膣真菌感染が最も高頻度で報告された（それぞれｎ＝２）。その他の真菌感染は、ブラストシスティス属（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ）の感染、手及び足の真菌感染、真菌性食道炎、真菌性皮膚感染、頭部白癬及び外陰膣カンジダ症の単独事象であった。これらのいずれも重篤ではなく（全てグレード１又は２）、いずれも処置の中止には至らなかった。結核又は帯状疱疹の感染の事象は報告されなかった。

【0197】

過敏反応は１６人（２４．６％；１０．２Ｅ／１００ＰＹ）の患者で報告された。最も高頻度で報告された過敏反応は、発疹（ｎ＝５）及び湿疹（ｎ＝３）であった。５事象は、研究薬と関連すると考えられた。リサンキズマブ処置の中止に至った事象はなかった。カルボキシマルトース鉄（Ｆｅｒｉｎｊｅｃｔ（登録商標））の投与によるアナフィラキシー反応であった１例のＳＡＥを除いて、全ての過敏反応はグレード１又は２と査定された。

【0198】

肝の事象が６人（９．２％；１０．２Ｅ／１００ＰＹ）の患者で報告された。１５事象は肝酵素の増加を含んでいた。脂肪肝の単一事象が、肥満度指数３０ｋｇ／ｍ^２を超える患者で観察された。全ての肝の事象はグレード１と査定され、重篤なものはなく、いずれもリサンキズマブの中止には至らなかった。肝酵素の潜在的な臨床的に重要な増加は稀であり（表８）、アラニンアミノトランスフェラーゼ及びアスパルテートアミノトランスフェラーゼの増加は、ＯＬＥの間に正常化した。Ｈｙの法則による基準に合致した患者はいなかった。

【0199】

【表8】

【0200】

ＯＬＥの間、悪性腫瘍又は裁決された主要な有害心臓血管事象は報告されなかった。

【0201】

概して、検査値の変化は臨床的に有意とはみなされなかった（表８）。検査値グレード３以上の個別の症例は少なく、殆どは一過性であった。３人の患者でグレード３以上のリンパ球の減少があり、そのうち２人は、研究中１回だけのグレード３以上の減少があり、全ての減少は中止することなく消失した。６人の患者でグレード３以上のクレアチンキナーゼの増加があり、そのうち５人は、研究中１回だけの増加を経験し、３人は、フォローアップ期間中に増加を経験した。全ての増加は中止することなく消失した。これらの事象の大部分は、研究者によって一過性であって臨床的に有意でないと査定された。５人の患者はグレード３以上のトリグリセリドの増加を経験し、そのうち１人は、本研究の前からトリグリセリドの増加があった。持続的な傾向は観察されなかった。トリグリセリドの増加は全て消失し、トリグリセリドの増加によって中止した患者はいなかった。

【0202】

このＯＬＥの間に３例の妊娠が報告された。２例の妊娠は、リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗによる母体処置の間に生じた。３例目は、患者のパートナーの妊娠であった。リサンキズマブの母体使用は、妊娠が確認された後で中止した。受胎前及び最初の３か月の間にリサンキズマブの母体使用を受けた患者の１人（全部で５７５日間のリサンキズマブ処置を受けている。）は、リサンキズマブを中止した７８日後に胎児の異常（胎児の滑液嚢水腫及び胎児水腫）のために手術によって妊娠中絶した。これは、研究者によってリサンキズマブと関係する合理的な可能性があると考えられた。この患者は続いて、ＯＬＥ報告期間の外で（２０週を超えてリサンキズマブを中止した後で、したがってＯＬＥの間に生じた３例の妊娠の１つとして含まれていない。）２回目の妊娠をしたが、流産に終わった。他の２例の妊娠は生児出産となり、合併症又は異常の報告はなかった。

【0203】

薬物動態及び免疫原性
リサンキズマブの定常状態血漿曝露は、２４週までに到達し、研究中を通して維持され、幾何平均トラフ濃度は３．２～４．０μｇ／ｍＬの範囲であった（図３）。

【0204】

０週（Ｍ１５－９８９における最初のリサンキズマブ用量の前）において、研究中に少なくとも１用量のリサンキズマブを受けた６５人の患者のうち２人（３％）で事前のＡＤＡが検出され、これはおそらく、親の第２相研究Ｍ１５－９９３におけるリサンキズマブへの事前の曝露によるものである。処置下で発現したＡＤＡは、このＯＬＥの間に６５人の患者のうち８人（１２％）で発現し、そのいずれも中和抗体は発現しなかった。処置下でＡＤＡが発現した４人の患者は、それぞれ以下の理由、即ちＡＥ、妊娠、同意の撤回及び有効性の欠如によって研究を中止した。ＡＤＡの力価は１～６４の範囲であり、１人を除く全ての患者においてリサンキズマブの血漿曝露に対して明らかな影響はなかった。さらなる薬物動態及び免疫原性データを収集し、安全性及び有効性の転帰との相関を第３相研究で分析する。

【0205】

有効性、ＨＲＱｏＬ及びバイオマーカー
臨床的寛解及び内視鏡的寛解における患者の割合は、研究の期間を通して長期リサンキズマブ処置とともに維持された。全ての内視鏡的有効性査定において中央審査者スコアリングを使用した。臨床的寛解は、ＯＬＥ療法の１１２週を通して任意の所与の来診において、観察した分析で７１％を超える患者で、またＮＲＩ分析で６４％を超える患者で達成された（図４Ａ）。内視鏡的寛解は、１０４週を通して任意の所与の来診において、観察した分析で４２％を超える患者で、またＮＲＩ分析で４１％を超える患者で達成された（図４Ｂ）。

【0206】

１２０週を通して任意の所与の来診において、ＩＢＤＱの応答（観察された分析で８８％を超える患者及びＮＲＩ分析で７０％を超える患者；図４Ｃ）及びＩＢＤＱの寛解（観察された分析で５８％を超える患者及びＮＲＩ分析で５２％を超える患者；図４Ｄ）によって査定して、高い割合の患者でＨＲＱｏＬのベースライン（Ｍ１５－９９３研究におけるリサンキズマブの最初の用量の前）からの改善が報告された。これらの改善は、ＩＢＤＱの４つのドメイン（腸の症状、全身的症状、社会的機能及び感情的機能）の全てにわたって観察された。

【0207】

ｈｓ－ＣＲＰにおけるベースライン（Ｍ１５－９９３研究のリサンキズマブの最初の用量の前）からの中央値低減及びこのＯＬＥの０週で観察された糞便カルプロテクチンは、概して１５２週にわたるＯＬＥの経過の間、維持された（図５Ａ及び５Ｂ）。０週における血清アルブミンレベルの増加も、概して１５２週にわたって維持された（図５Ｃ）。

【0208】

このＯＬＥにおいて、リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ、Ｑ８Ｗの維持処置は、ＣＤの患者によって３年及び１６７ＰＹの処置にわたって良好に忍容され、新たな安全性シグナルは観察されなかった。二次的な転帰として、リサンキズマブの薬物動態は、以前の観察（Ｆｅａｇａｎ ＢＧら（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３：６７１～８０頁；Ｓｕｌｅｉｍａｎら（２０１９）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．５８：３７５～８７頁）と一致しており、有効性は研究の間、維持された。本研究に含まれた患者は、Ｍ１５－９９３のベースラインにおいて処置難治性のＣＤを有しており、第３相ＯＬＥに登録する前にＭ１５－９９３研究とＭ１５－９８９研究の両方を完了しており、リサンキズマブの安全性及び有効性がリサンキズマブの継続を正当化するために十分な説得力があることが示唆された。

【0209】

ＳＡＥの大多数は事実上、胃腸の事象であり、根底にあるＣＤを反映している可能性がある。ＯＬＥにおける重篤な感染、日和見感染及び真菌感染の割合（それぞれ４．２、１．８及び６．６Ｅ／１００ＰＹ）は、親の第２相Ｍ１５－９９３研究（それぞれ４．６、２．７及び７．３Ｅ／１００ＰＹ）（Ｆｅａｇａｎ ＢＧら（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３：６７１～８０頁）で報告されたものと同様であった。重篤な感染は、主として胃腸の事象によって促進され、結核（潜伏結核を含む。）又は帯状疱疹の症例は報告されなかった。過敏反応は約２５％の患者で観察され、Ｍ１５－９９３研究で観察された割合より低い割合で発生した。ＩＶカルボキシマルトース鉄の投与に対する重篤なアナフィラキシー反応が１例あったが、薬物の中止には至らなかった。死亡、悪性腫瘍又は裁決された心臓血管事象は報告されなかった。

【0210】

検査値グレード３以上は少なく、通常は一過性であった。ＣＤの患者におけるリサンキズマブ１８０ｍｇの安全性プロファイルは一般に、適応症にわたって評価したリサンキズマブの用量の相違（乾癬に対しては１２週毎に１５０ｍｇ、乾癬性関節炎に対しては４又は１２週毎に１５０ｍｇ）にも関わらず、乾癬及び乾癬性関節炎における以前の報告と一致した（Ｇｏｒｄｏｎら（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ．３９２：６５０～６１頁；Ｒｅｉｃｈら（２０１９）Ｌａｎｃｅｔ．３９４：５７６～８６頁；Ｍｅａｓｅら（２０１８）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７７：２００～１頁）。ＣＤの患者におけるリサンキズマブについて報告されたＴＥＡＥの型は、ＩＬ－１２／２３の阻害剤であるウステキヌマブの研究によって報告されたＴＥＡＥと同様であった（Ｆｅａｇａｎら（２０１６）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７５：１９４６～６０頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎら（２０１８）Ａｌｉｍｅｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｔｈｅｒ，４８：６５～７７頁；Ｇｈｏｓｈら（２０１９）Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．４２：７５１～６８頁）。

【0211】

定常状態の血漿曝露は、リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗの投与後、２４週までに達成された。８人の患者における主として低力価の非中和性ＡＤＡの発現は、リサンキズマブの血漿曝露に明らかな影響を及ぼしているようではなかった。これらの結果は、リサンキズマブに対する高力価（１２８超）のＡＤＡのみが薬物動態に有意の影響を与える乾癬の以前の研究（Ｋｈａｔｒｉら（２０２０）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０７：３７８～８７頁；Ｐａｎｇら（２０２０）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．５９：３１１～２６頁）と一致している。したがって、本研究におけるＡＤＡの大多数が低力価であることを考えると、リサンキズマブへの曝露並びにしたがって有効性及び安全性に対する顕著な影響は予想されなかった。処置下で発現したＡＤＡを発現した８人の患者のうち４人が研究を中止したにも関わらず、ＡＤＡ力価についての時間経過データ、リサンキズマブへの曝露及び中止の理由の審査に基づいて、免疫原性と中止との間に明らかな相関はなかった。

【0212】

本ＯＬＥにおいて、１８４週までのリサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗによる維持処置は、中程度から重度の難治性ＣＤの患者によって良好に忍容されており、新たな安全性シグナルは観察されなかった。第３相ＯＬＥを含む進行中の第３相研究の結果は、ＣＤの患者におけるリサンキズマブの有効性及び安全性についての情報をさらに提供する。

【0213】

実施例３：第３相誘導研究Ｍ１５－９９１のプロトコール
Ｍ１５－９９１は、事前の生物製剤処置が失敗している中程度から重度の活動性クローン病を有する対象におけるリサンキズマブの有効性及び安全性を査定する、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照誘導研究であった。

【0214】

目的：研究Ｍ１５－９９１（図６）の目的は、中程度から重度の活動性クローン病（ＣＤ）を有する対象において、誘導治療の際のプラセボに対するリサンキズマブの有効性及び安全性を評価することを含んだ。主な目的の１つは、承認された生物学的薬剤（Ｂｉｏ－ＩＲ）、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はベドリズマブの使用に不寛容又は不十分な応答であることを実証した、中程度から重度の活動性ＣＤを有する対象での臨床的寛解及び内視鏡的応答の誘導において、ＰＢＯ（プラセボ）と比較したＲＩＳＡの有効性及び安全性を評価することであった。

【0215】

研究者：世界中の多施設

【0216】

研究場所：およそ４００か所。

【0217】

研究集団：ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下若しくは地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢又はベースライン来診時に、現地で許可され、かつタナー段階５の発達の定義を満たした年齢１６歳～１８歳未満の男性及び女性であり、下記のように定義された中程度から重度の活動性ＣＤと診断されている：
１．平均１日排便回数（ＳＦ）が４回以上（ＳＦを計算する場合、液状若しくは非常に軟便の回数のみが記録されるべきである。）及び／又は平均１日腹痛（ＡＰ）スコアが２以上、さらに加えて、
２．ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）により測定した粘膜炎症の内視鏡的証拠。全ての適格スコアは狭窄構成要素の存在を除外し、中央の読取り機により確証される。内視鏡的活動性は、３以上のＳＥＳ－ＣＤと定義されている。

【0218】

回腸結腸若しくは直腸疾患では３以上６未満のＳＥＳ－ＣＤを有する、又は孤立した回腸疾患では３のＳＥＳ－ＣＥを有する登録対象の数は、５８人以下であった。５８人以下の定員に達すると、登録基準は、回腸結腸若しくは直腸疾患では６以上の適格なＳＥＳ－ＣＤ、又は孤立した回腸疾患では４以上の適格なＳＥＳ－ＣＤであった。

【0219】

研究は、事前の生物学的療法（ｂｉｏ－ＩＲ）に対して不十分な応答又は不寛容を有した対象の１００％を登録した。ｂｉｏ－ＩＲ集団は、ＣＤの１つ以上の承認された生物学的薬剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はベドリズマブ）に、考証された不寛容又は不十分な応答を有する対象と定義された。曝露された対象パーセントは、ウステキヌマブに不寛容又は不十分な応答の対象を含んで、２０％以下であった。

【0220】

登録した対象の数：有効性分析に使用する一次ＩＴＴ集団に、およそ５７９人、加えて低いＳＥＳ－ＣＥを有する５８人までが登録した。

【0221】

方法：
研究Ｍ１５－９９１は、無作為化二重盲検プラセボ対照１２週間誘導研究であった。対象（ｎ＝５７９）を、ベースライン、４週目、８週目に静脈内（ＩＶ）で与えられた１２００ｍｇのリサンキズマブ若しくは６００ｍｇのリサンキズマブ又はプラセボに、１：１：１に無作為化した。無作為化は、事前の失敗している生物製剤（１つ、２つ以上）、ベースラインステロイド使用（あり、なし）及びベースラインＳＥＳ－ＣＤ（本来、代替）の両方の数を層別し、「本来」の層は、６以上（又は孤立した回腸疾患を有する対象では４以上）のベースラインＳＥＳ－ＣＤを有する患者を含み、「代替」の層は、回腸結腸若しくは直腸疾患では３以上６未満のベースラインＳＥＳ－ＣＤを有する又は孤立した回腸疾患では３のＳＥＳ－ＣＥを有する患者を含んだ。

【0222】

研究の際の来診は、ベースライン並びに４週目、８週目及び１２週目／早期中止（ＰＤ）に発生して、疾患活動性の臨床的査定及び検査査定を収集した。１２週目に臨床的応答を達成しなかった対象は、２４週目に臨床的応答の評価を伴う誘導期間２において盲検リサンキズマブによる処置に適格であり得る。全ての対象には、研究を通してＣＤ関連症状を記録する対象者日記が提供された。対象には、スクリーニング時に患者情報カードも配布された。加えて、対象は、研究を通して症状、生活の質（ＱｏＬ）及び労働生産性についての質問表を完成させた。尿検査、化学及び血液学、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）、リサンキズマブ血清濃度及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）血清レベルが挙げられるが、これらに限定されない臨床検査値を、研究を通して収集した。加えて、カルプロテクチン分析のために糞便試料を収集し、内視鏡検査用に腸の準備を開始する前に採取した。全ての内視鏡検査は、ＳＥＳ－ＣＤを使用して評価し、中央の読取り機により確証した。診断を確証する（スクリーニングの際）又は異形成／悪性腫瘍を除外するための生検を、内視鏡検査と同じ時点で実施してもよい。任意選択の調査研究用試料を研究の際に採取してもよい。

【0223】

１２週目／ＰＤの来診時に、全ての対象は、粘膜炎症の評価のために内視鏡検査を受けた。少なくとも８週間にわたって研究に残っていた全ての対象は、１２週目／ＰＤ内視鏡検査を有することが予測された。１２週目に平均１日ＳＦが３０％以上の減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上の減少（いずれもベースラインより悪化しない。）と定義される臨床的応答を達成した全ての対象は、研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格であり得る。内視鏡検査が完了する（現地の読取り機による結果が研究Ｍ１６－０００の層別に使用される。）まで、対象は研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格ではなかった。

【0224】

１２週目に臨床的応答を達成しなかった全ての対象は、下記に記載されているように、誘導期間２にリサンキズマブによる盲検処置を受けるのに適格であり得る。対象は、１２週目の内視鏡検査が完了するまで、誘導期間２に参加するのに適格ではなかった。

【0225】

誘導期間２
１２週目に、臨床的応答を達成しなかった対象を、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＲＴ）により、二重盲検二重ダミー１２週間処置期間である誘導期間２に無作為化した。ＩＶリサンキズマブ誘導処置を受けた対象を、下記：
・群１：１２００ｍｇのＩＶリサンキズマブ
・群２：３６０ｍｇのＳＣリサンキズマブ
・群３：１８０ｍｇのＳＣリサンキズマブ
に１：１：１に無作為化した。

【0226】

プラセボ誘導処置を受けた対象は、下記：
・群４：１２００ｍｇのＩＶリサンキズマブ
を受けた。

【0227】

ＩＶリサンキズマブ用量又は釣り合う用量のＩＶプラセボを、１２週、１６週及び２０週目に与えた。ＳＣリサンキズマブ用量又は釣り合う用量のＳＣプラセボを、１２週及び２０週目に与えた。２４週目に、誘導期間２で処置を受けた対象を再度査定し、粘膜炎症の評価のために３回目の内視鏡検査を受けさせた。２４週目に臨床的応答を達成した対象は、研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格であり得る。２４週目に臨床的応答のない対象並びに研究を早期に終わらせた全ての対象（誘導期間２に適格であるが処置を受けなかった対象を含む。）は中止させ、研究薬の最終用量から１４０日間にわたってフォローアップ訪問させて、任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0228】

組入れ／除外のための診断及び主な基準
主な組入れ：
１．ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下又は地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢の男性及び女性。ベースライン来診時に（場所は未成年者が登録し得る場合に知らされる。）、現地で許可される場合、タナー段階５の発達（付録Ｉを参照すること）の定義を満たした１６歳～１８歳未満の対象。

【0229】

２．ベースラインの少なくとも３か月前のＣＤの確証診断。研究者の査定においてＣＤの診断と一致する生検結果の適切な考証が入手可能でなければならない。

【0230】

３．ベースラインでクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアが２２０～４５０。

【0231】

４．３以上のＳＥＳ－ＣＤで考証された粘膜炎症の内視鏡的証拠。全ての適格スコアは、狭窄構成要素の存在を除外し、中央の読取り機により確証される。（５８人以下の定員に達すると、登録基準は、回腸結腸若しくは直腸疾患では６以上のＳＥＳ－ＣＤ、又は孤立した回腸疾患では４以上のＳＥＳ－ＣＤである。）

【0232】

５．ベースラインで平均１日ＳＦが４以上及び／又は平均１日ＡＰスコアが２以上。

【0233】

６．以下の生物学的薬剤：インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はベドリズマブのうちの１つ以上への、実証された不寛容又は不十分な応答。
・不寛容の実証は、最小の用量も使用期間も必要としない。
・生物学的薬剤への不十分な応答は、以下の１つ以上の履歴にも関わらず、持続的に（研究者の見解において）活動性の疾患の兆候及び症状と定義される：
・インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ以上）、
・アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週目に１つの１６０ｍｇ ＳＣ用量、続いて２週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量［又は０週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量、続いて２週目に１つの４０ｍｇ ＳＣ用量（この投与レジメンが承認されている国において）］）、
・セルトリズマブペゴルの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週、２週及び４週目に４００ｍｇ ＳＣ）、
・ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に３００ｍｇ ＩＶ）、
・ナタリズマブの少なくとも１つの１２週間誘導レジメン（４週間毎に３００ｍｇ ＩＶ）、
・ウステキヌマブの少なくとも１つの８週間誘導レジメン［２６０ｍｇ（５５ｋｇ以下）又は３９０ｍｇ（５５ｋｇ超８５ｋｇ以下）又は５２０ｍｇ（８５ｋｇ超）ＩＶ、続いて８週目に９０ｍｇ ＳＣ］（２０％以下のウステキヌマブに曝露された対象の定員が到達すると、以前にウステキヌマブに曝露された対象は、登録することが許可されない。）。
・上記の生物学的薬剤の事前の臨床的利益に従って予定された維持投与の際の症状の再発。
・注：上記に定義された不十分な応答以外の理由で生物学的薬剤を中止した又は不寛容である（例えば、保険の変更）対象は、登録に適格ではない。

【0234】

７．女性である場合、対象は、閉経後若しくは外科的に永久に生殖不能のいずれかでなければならず、又は妊娠可能な女性では、ベースラインの前から研究薬の最終用量の少なくとも１４０日後まで避妊を実行している女性でなければならない。妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性及びベースラインで尿妊娠検査が陰性でなければならない。スクリーニング時に妊娠不能な女性（閉経後又は外科的に永久に生殖不能のいずれか）は、ベースラインで妊娠検査の必要はない。注：スクリーニング時に境界線上の血清妊娠検査を有する対象は、３日以上後の血清妊娠検査で陽性結果の欠如が続いていることを立証しなければならない。

【0235】

８．対象は、書面のインフォームドコンセントを提出する、及び本研究プロトコールの要件に従う能力及び意思がなければならない。

【0236】

主な除外：
１．潰瘍性大腸炎又は不確定大腸炎の診断を現在有する対象。

【0237】

併用投薬及び処置
２．ベースライン前の１４日を超えて安定した用量を服用していない又は１４日以内に中止している、ＣＤ関連抗生物質を服用している対象。

【0238】

３．ベースライン前の１４日を超えて安定した用量を服用していない又は１４日以内に中止している、経口アミノサリチレートを服用している対象。

【0239】

４．経口コルチコステロイドを摂取している対象：
・９ｍｇ／日を超えるブデソニド
・５ｍｇ／日を超えるベクロメタゾン
・２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン若しくは等価物
・又はベースライン前の１４日以上にわたって現在の過程を服用していない、かつベースライン前の７日以上にわたって安定した用量を服用していない対象

【0240】

５．免疫調節剤（ＡＺＡ、６－ＭＰ、ＭＴＸ）を服用し、
・ベースライン前の４２日以上にわたって現在の過程を服用しておらず、
・ベースライン前の３５日以上にわたって安定した用量を服用していない、
対象。

【0241】

スクリーニング期間の投薬及び処置
６．ベースライン来診前の３５日以内にＩＶ抗感染薬又はベースライン来診前の１４日以内に経口／筋肉内抗感染薬（非ＣＤ関連）を受けた対象。この用量は、ＴＢ予防には当てはまらない。

【0242】

７．ベースライン前の３５日以内に完全経腸栄養法又は任意の非経口栄養法を受けた対象。

【0243】

８．スクリーニングの前の３０日以内又はスクリーニング期間中に任意の生細菌又はウイルスワクチン接種を受けた対象。

【0244】

９．ベースライン前の３５日以内にシクロスポリン、タクロリムス又はミコフェノレートモフェチルを受けた対象。

【0245】

１０．ベースライン前の３５日以内に糞便微生物移植法を受けた対象。

【0246】

事前の投薬及び処置
１１．任意の生物学的薬剤を受けた対象：
・承認された生物製剤：ベースライン前の８週間以内のインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ又はベースライン前の１２週間以内のウステキヌマブ。注：上記の承認された生物製剤のいずれかに市販のアッセイにより測定された検出不能薬物レベルについての正確な考証がある場合、ベースラインの前に最小ウォッシュアウトはない。
・ベースライン前の３５日以内又はベースライン前の５半減期のいずれか長い方の、任意の治験生物製剤若しくは他の薬剤又は手順。

【0247】

１２．ｐ１９阻害剤（例えば、リサンキズマブ）への事前の曝露を有する対象。

【0248】

１３．対象は、スクリーニング前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、吸入剤を除いて、以下の経口ブデソニド又は経口ベクロメタゾン及び／又は経口プレドニゾン（又は等価物）の２つ以上の組合せを同時に摂取している。

【0249】

１４．スクリーニングの前の１４日以内又はスクリーニング期間中にＩＶ／筋肉内コルチコステロイドを受けた対象。

【0250】

１５．スクリーニングに使用される内視鏡検査前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、内視鏡検査に必要なもの以外の治療用浣腸又は坐薬を受けた対象。

【0251】

１６．スクリーニングの前の６０日以下又はスクリーニング期間中にアフェレーシス（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎアフェレーシス）を受けた対象。

【0252】

１７．ベースラインの１４日以内に娯楽的若しくは医学的理由のいずれかで併用カンナビス使用を有する又は最近１２か月間に臨床的に重要な薬物若しくはアルコールの乱用の病歴を有する対象。

【0253】

ＣＤ関連
１８．ＣＤの現在公知の合併症、例えば：
・膿瘍（腹部又は肛門周囲）、
・症候性腸狭窄、
・以下の５つの分節：回腸終末部、右結腸、横行結腸、Ｓ状及び左結腸並びに直腸のうちの３つ以上の欠損分節、
・劇症大腸炎、
・中毒性巨大結腸症、
・又は研究に登録している間に手術が必要になり得る任意の他の症状発現
を有する対象。

【0254】

１９．瘻造設術又は回腸嚢を有する対象。

【0255】

２０．短腸（ｓｈｏｒｔ ｇｕｔ）症候群又は短腸（ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ）症候群と診断された対象。

【0256】

２１．ベースライン前の最近３か月以内に外科的な腸切除又は３回以上の腸切除の病歴を有する対象。

【0257】

安全性
２２．リサンキズマブ又は任意の研究薬の賦形剤又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の成分に公知の過敏症を有する対象。

【0258】

２３．以下の慢性又は活動性感染症を有する対象：
・研究者の臨床的査定に基づいた活動性、慢性又は反復性感染は、対象を研究の候補に不適切にする。
・スクリーニングの際にＣ．デフィシル毒素又は他の腸管病原体による感染、
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、
・ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ検査若しくは精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚検査又は両方が、現地の指針に従って、スクリーニングの際に実施される。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ検査は、ＢＣＧワクチン接種を受けた又は他のマイコバクテリア種に曝露された対象に好ましい。陽性検査結果（又は繰り返された不確定な結果）を有する対象は、さらなる処理（現地の診療／指針に従って）が、対象には活動性結核の証拠がないという結論を確立する場合に、研究に参加することができる。抗ＴＢ療法の全過程を完了したことが立証されている活動性ＴＢの病歴を有する対象は、ＡｂｂＶｉｅ ＴＡ ＭＤによる審議の後に研究に参加することが許可され得る。潜伏ＴＢが確立される場合、現地国の指針に従ってＴＢの予防／処置を開始及び維持するべきである。
・下記のように定義される活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を有する：
・ＨＢＶ：Ｂ型肝炎表面抗原（Ｈｂｓ Ａｇ）陽性（＋）、又はＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃ Ａｂ）陽性対象のＨＢＶデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）定量検査により検出された感受性
・ＨＣＶ：陽性抗ＨＣＶ抗体（ＨＣＶ Ａｂ）を有する任意の対象に検出可能なＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）

【0259】

２４．胃腸管の異形成の以前の病歴を有する又はスクリーニング内視鏡検査の際に実施された任意の生検において、低悪性度異形成病変を完全に除去した場合を除いて、異形成を有することが見出された対象。

【0260】

２５．リンパ腫を含むリンパ球増殖性疾患の公知の病歴を有する又はリンパ球増殖性疾患の可能性を示唆する兆候及び症状、例えば、リンパ節腫脹及び／又は脾腫を有する対象。

【0261】

２６．成功裏に処置された非転移性皮膚扁平細胞若しくは基底細胞癌又は子宮頚部の限局性上皮内癌以外の悪性腫瘍の現在又は以前の病歴を有する対象。

【0262】

２７．重度の進行性又は非制御性の腎臓、肝臓、血液、内分泌性の障害又はこれらの症状を有する対象。

【0263】

２８．研究の最中又は研究薬の最後の用量の後のおよそ１４０日間に妊娠中である、母乳育児中である又は妊娠を考えている女性対象。

【0264】

２９．研究者の見解において、対象の安全性又はデータの品質を損ない、対象を研究の候補として不適切にする、任意の身体的、心理的又は精神的な状態を含む任意の状態を有する対象。

【0265】

３０．スクリーニング検査及び他の分析が、以下の異常な結果のいずれかを示す：
・基準範囲の上限の２×を超えるアスパルテートトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ、
・３．０×１０９／Ｌ未満の白血球（ＷＢＣ）数、
・ジルベール症候群に関連する間接ビリルビンの孤立した上昇を有する対象を除いて、２ｍｇ／ｄＬ以上の総ビリルビン、
・腎疾患食事療法（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＤＲＤ）簡素化４変数式による３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率、
・８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、
・１００，０００／μＬ未満の血小板、
・スクリーニング来診時の血清妊娠検査の陽性又はベースライン来診時の尿妊娠検査の陽性。

【0266】

検査値を、ＴＡＭＤによる論議及び許可の後、スクリーニング期間中にもう一回再試験することができる。再試験した検査値が除外的なままである場合、対象はスクリーニングに不合格であると考えられる。以前の試料を分析できなかった場合、試料の再引き出しは、以前の結果を得ていなかったので再試験として数えなかった。

【0267】

３１．公知の活動性ＣＯＶＩＤ－１９感染がない。対象は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に伴う兆候／症状を有してはならない。

【0268】

ＣＯＶＩＤ－１９適格基準を満たさない対象は、スクリーニングに不合格でなければならず、以下のＣＯＶＩＤ－１９ウイルスクリアランス基準を満たした後にのみ再スクリーニングされ得る：
・症候性対象：解熱薬を使用しない解熱及び呼吸器症状（例えば、咳、息切れ）の改善と定義される回復から少なくとも１０日間後に、２４時間以上の間隔を空けた少なくとも２回の連続ウイルス検査陰性を現地で完了する。
・無症候性対象：以前の陽性結果からなくとも１０日間後に、２４時間以上の間隔を空けた少なくとも２回の連続ウイルス検査陰性を現地で完了する（注：症状を発生した対象は上記の症候性対象の指針に従う。）。

【0269】

ＣＯＶＩＤ－１９検査の頻度又は時点及び上記のウイルスクリアランス基準の検査間隔は、疫学的傾向、感染力に関する最新情報及び現地／機関の指針を根拠に調整することができる。

【0270】

治験生成物：
リサンキズマブ

【0271】

用量：
リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ^＊
リサンキズマブ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ
リサンキズマブ１８０ｍｇＳＣ Ｑ８Ｗ
リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ

【0272】

^＊１２００ｍｇ用量の投与が任意の理由で停止される場合、リサンキズマブ６００ｍｇ又はプラセボ群の１：１比への対象の登録を続けることができる。無作為化の比及び最終試料サイズを、プロトコールの修正に合わせてさらに更新させることができる。誘導期間２を含む処置群へ既に無作為化された対象は、盲検６００ｍｇのリサンキズマブＩＶを受けた。

【0273】

投与様式：
リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）
リサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）

【0274】

参照治療：リサンキズマブのプラセボ

【0275】

用量：プラセボ：Ｎ／Ａ

【0276】

投与様式：
プラセボ液剤の注入（ＩＶ）
プラセボ液剤の注射（ＳＣ）

【0277】

処置の期間：１２週又は２４週間

【0278】

研究は、３５日間のスクリーニング期間及び１２週間の二重盲検誘導期間を含んだ。１２週目に臨床的応答を達成しなかった全ての対象は、続く１２週間にわたる誘導期間２にリサンキズマブを受けるのに適格であり得る。研究薬の最終用量から１４０日間のフォローアップ訪問があり、研究Ｍ１６－０００に登録しなかった又は研究を早期に中止した対象の任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0279】

評価基準：
エンドポイントの定義：
・臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない
・臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解
・臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない
・内視鏡的応答：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の対象については、ベースラインから少なくとも２点の低減）
・潰瘍なし内視鏡：中央審査者によりスコア付けされる、ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する対象において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０
・内視鏡的寛解：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし
・ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインから１００点以上の低減
・ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満
・ＳＦの寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化しない
・ＡＰの寛解：平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない

【0280】

有効性：米国特定のプロトコール及び米国以外の世界的プロトコールは、異なるコプライマリーエンドポイント及び多重性制御セカンダリーエンドポイントを使用している。

【0281】

【表9】

【0282】

薬物動態：
リサンキズマブの血清濃度は、４週、８週及び１２週目／ＰＤ並びに誘導期間２に参加した対象では２４週目の投与の直前に収集した試料から決定した。

【0283】

免疫原性：
血清ＡＤＡは、ベースライン、４週、８週及び１２週目／ＰＤ並びに誘導期間２に参加した対象では２４週目の投与の直前に収集した試料から決定した。

【0284】

安全性：
安全性分析は、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象を含む安全性セットに実施した。有害事象（ＡＥ）の発生率、バイタルサインの変化、理学的検査の結果及び臨床検査データを、研究を通して査定した。

【0285】

統計方法：
有効性：
コプライマリーエンドポイントは、１２週目にＣＤＡＩの臨床的寛解を有する対象の割合及び１２週目に内視鏡的応答を達成した対象の割合であった。合計でおよそ５７９人の対象を、２つのリサンキズマブ処置群及びプラセボ群に１：１：１の比（１９３人／群）で無作為化した。全ての患者が１２週目／ＰＤ来診を完了した場合、データベースを１２週間誘導期間の最終分析にロックした。誘導期間２に参加した全ての患者が２４週目／ＰＤ来診を完了した場合、データベースを研究全体にロックし、誘導期間２で計画した分析の全てを実施した。

【0286】

１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率をリサンキズマブ群の１つでは３４％及びプラセボ群では１５％と想定すると、各リサンキズマブ群の１９３人及びプラセボ群の１９３人の試料サイズは、０．０２５有意レベル（両側）でフィッシャーの正確確率検定を使用して、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率におけるリサンキズマブ用量群とプラセボとの処置差の検出におよそ９７％の検出力を有する。

【0287】

プライマリー有効性変数における各リサンキズマブ用量とプラセボとの比較を、事前の失敗している生物製剤の数（１つ、２つ以上）及びベースラインステロイド使用（あり、なし）により調整したコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して実施した。

【0288】

両方のプライマリー有効性エンドポイントを、多重性を調整するためプラセボに対するリサンキズマブ用量群のそれぞれにおいて０．０２５の統計的有意性で検査した。処置群間の差におけるＣＭＨベース両側９５％信頼区間を計算した。

【0289】

処置意図（ＩＴＴ）セットは、少なくとも１用量の研究薬を摂取した全ての無作為化対象を含んだ。有効性分析の一次集団は、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有した、処置意図分析セットにおける対象であった。任意の理由で１２週目の前に中止した対象は、ＣＤＡＩの臨床的寛解及び内視鏡的応答エンドポイントを「達成しなかった」とみなれた。

【0290】

一般に、連続セカンダリー有効性変数を、縦断的連続エンドポイントのために、処置群、来診、来診処置相互作用及び層別変数の因子を含む反復測定の混合効果（ＭＭＲＭ）モデルを使用して分析した。ＭＭＲＭ分析は、推測目的にとって主要であるとみなされた。

【0291】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブ血清濃度を、記述統計学の使用により各投与レジメンの各時点で要約した。本研究及び他の研究のデータと組み合わせた集団薬物動態分析を実施してもよい。リサンキズマブ曝露と、目的の有効性及び安全性変数との関係を探索することができる。

【0292】

ＡＤＡ発生率をコホート及び研究来診により要約した。ＡＤＡ力価を、対応する研究来診で各対象について表にまとめた。リサンキズマブの薬物動態、有効性及び／若しくは安全性変数へのＡＤＡの効果並びに／又は任意の追加の分析を探索した。

【0293】

安全性：
有害事象、検査データ及びバイタルサインは、この研究において主要な安全性パラメーターであった。全ての安全性比較は、安全性セットを使用して処置群間で実施した。処置下で発現したＡＥは、研究Ｍ１６－０００に参加しなかった対象では研究薬の最初の用量のとき若しくはその後のいずれか及び研究薬の最後の用量後の１４０日以内又は対象が研究Ｍ１６－０００に登録した場合には研究Ｍ１６－０００の研究薬の最初の用量までに開始又は悪化する事象と定義された。

【0294】

処置下で発現したＡＥの全体像、死をもたらすＡＥ及び早期中止をもたらすＡＥ（統計的分析計画［ＳＡＰ］を参照すること）、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ版）基本語及び器官別大分類によるＡＥ、研究薬に最大に関係するＡＥ及び最大重症度のＡＥを、数及び百分率で要約した。

【0295】

検査データの変化は、統計的特徴を使用して記載し、処置群間の比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施する。加えて、異常値にはシフト表及びリストを提供し、それによって正常範囲の分析検査値を使用した。バイタルサインも同様に分析した。

【0296】

実施例４：第３相誘導研究Ｍ１６－００６のプロトコール
Ｍ１６－００６は、中程度から重度の活動性クローン病を有する対象におけるリサンキズマブの有効性及び安全性についての、世界的（米国及び米国以外）多施設無作為化二重盲検プラセボ対照誘導研究であった。

【0297】

目的：研究Ｍ１６－００６（図７）の目的は、中程度から重度の活動性クローン病（ＣＤ）を有する対象において、誘導治療の際のプラセボに対するリサンキズマブの有効性及び安全性を評価することであった。

【0298】

研究者：多施設

【0299】

研究場所：世界中のおよそ４００か所

【0300】

研究集団：ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下若しくは地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢又はベースライン来診時に、現地で許可され、かつタナー段階５の発達の定義を満たした年齢１６歳～１８歳未満の男性及び女性であり、下記のように定義された中程度から重度の活動性ＣＤと診断されている：

【0301】

１．平均１日排便回数（ＳＦ）が４回以上（ＳＦを計算する場合、液状若しくは非常に軟便の回数のみが記録されるべきである。）及び／又は平均１日腹痛（ＡＰ）スコアが２以上、さらに加えて、

【0302】

２．ＣＤの単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）により測定した粘膜炎症の内視鏡的証拠。全ての適格スコアは狭窄構成要素の存在を除外し、中央の読取り機により確証される。内視鏡的活動性は、３以上のＳＥＳ－ＣＤと定義されている。

【0303】

中程度から重度の活動性クローン病（ＣＤ）はまた、以下を満たすことも定義され得る：１）ＣＤＡＩが２２０～４５０並びに２）平均１日排便回数４回以上及び／又は平均１日腹痛（ＡＰ）スコアが２以上。

【0304】

回腸結腸若しくは直腸疾患では３以上６未満のＳＥＳ－ＣＤを有する、又は孤立した回腸疾患では３のＳＥＳ－ＣＥを有する登録対象の数は、８５人以下であった。８５人以下の定員に達すると、登録基準は、回腸結腸若しくは直腸疾患では６以上の適格なＳＥＳ－ＣＤ、又は孤立した回腸疾患では４以上の適格なＳＥＳ－ＣＤであった。

【0305】

研究は、事前の生物学的療法に不十分な応答（ＩＲ）を有した（ｂｉｏ－ＩＲ）対象及び不十分な応答を有さなかった（非ｂｉｏ－ＩＲ）対象の両方を登録した。ｂｉｏ－ＩＲ登録は、およそ５４０人であり、非ｂｉｏ－ＩＲ登録は、およそ３１５人であった。ｂｉｏ－ＩＲ集団は、ＣＤの１つ以上の承認された抗ＴＮＦ又は抗インテグリン生物製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ウステキヌマブ及び／又はナタリズマブ）に、考証された不寛容又は不十分な応答を有する対象と定義された。

【0306】

非ｂｉｏ－ＩＲ集団は、従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有した対象を含んだ。従来療法は、以下のうちの１つ以上と定義された：アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド（例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン）、全身性コルチコステロイド（プレドニゾン又は等価物）又は免疫調節剤。この集団はまた、過去に生物学的療法を受けたが、不十分な応答又は不寛容以外の理由（例えば、償還範囲の変更、適切に管理された疾患）に基づいて療法が中止された対象も含んだ。

【0307】

曝露された対象パーセントは、ウステキヌマブに不寛容又は不十分な応答の対象を含んで、２０％以下であった。
登録した対象の数：有効性分析に使用する一次ＩＴＴ集団に、およそ８５５人、加えて低いＳＥＳ－ＣＥを有する８５人までが登録した。

【0308】

方法：
研究Ｍ１６－００６は、無作為化二重盲検プラセボ対照１２週間誘導研究であった。対象（ｎ＝８５５）を、ベースライン、４週目及び８週目に静脈内（ＩＶ）で与えられた１２００ｍｇのリサンキズマブ若しくは６００ｍｇのリサンキズマブ又はプラセボに、２：２：１に無作為化した。無作為化は、事前の失敗している生物製剤（０、１つ、２つ以上）、ベースラインステロイド使用（あり、なし）及びベースラインＳＥＳ－ＣＤ（本来、代替）の数を層別し、「本来」の層は、６以上（又は孤立した回腸疾患を有する対象では４以上）のベースラインＳＥＳ－ＣＤを有する患者を含み、「代替」の層は、回腸結腸若しくは直腸疾患では３以上６未満のベースラインＳＥＳ－ＣＤを有する又は孤立した回腸疾患では３のＳＥＳ－ＣＥを有する患者を含んだ。

【0309】

研究の際の来診は、ベースライン並びに４週目、８週目及び１２週目／早期中止（ＰＤ）に行って、疾患活動性の臨床的査定及び検査査定を収集した。１２週目に臨床的応答を達成しなかった対象には、２４週目に臨床的応答の評価を伴う誘導期間２において盲検リサンキズマブ治療を提供した。

【0310】

全ての対象には、研究を通してＣＤ関連症状を記録する対象者日記が提供された。対象には、スクリーニング時に患者情報カードも配布された。加えて、対象は、研究を通して症状、生活の質（ＱｏＬ）及び労働生産性についての質問表を完成させた。尿検査、化学及び血液学、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）、リサンキズマブ血清濃度及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）血清レベルが挙げられるが、これらに限定されない臨床検査値を、研究を通して収集した。加えて、カルプロテクチン分析のために糞便試料を収集し、内視鏡検査用に腸の準備を開始する前に採取した。全ての内視鏡検査は、ＳＥＳ－ＣＤを使用して評価し、中央の読取り機により確証した。診断を確証する（スクリーニングの際）又は異形成／悪性腫瘍を除外するための生検を、内視鏡検査と同じ時点で実施してもよい。任意選択の調査研究用試料を研究の際に採取してもよい。

【0311】

１２週目／ＰＤの来診時に、全ての対象は、粘膜炎症の評価のために内視鏡検査を受けた。少なくとも８週間にわたって研究に残っていた全ての対象は、１２週目／ＰＤ内視鏡検査を有することが予測された。１２週目に平均１日ＳＦが３０％以上の減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上の減少（いずれもベースラインより悪化しない。）と定義される臨床的応答を達成した全ての対象は、研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格であり得る。内視鏡検査が完了する（現地の読取り機による結果が研究Ｍ１６－０００の層別に使用される。）まで、対象は研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格ではなかった。

【0312】

１２週目に臨床的応答を達成しなかった全ての対象は、下記に特定されているように、誘導期間２に盲検リサンキズマブ処置を受けるのに適格であった。対象は、１２週目の内視鏡検査が完了するまで、誘導期間２に参加するのに適格ではなかった。

【0313】

誘導期間２
１２週目に、臨床的応答を達成しない対象を、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＲＴ）により、二重盲検二重ダミー１２週間処置期間である誘導期間２に無作為化した。１２週目に不十分な臨床的応答を有するＩＶリサンキズマブ誘導処置を受けた対象を、下記：
・群１：１２００ｍｇのＩＶリサンキズマブ
・群２：３６０ｍｇのＳＣリサンキズマブ
・群３：１８０ｍｇのＳＣリサンキズマブ
に１：１：１に無作為化した。
ＩＶプラセボ誘導処置を受けた対象は、下記：
・群４：１２００ｍｇのＩＶリサンキズマブ
を受けた。

【0314】

ＩＶリサンキズマブ用量又は釣り合う用量のＩＶプラセボを、１２週、１６週及び２０週目に与えた。ＳＣリサンキズマブ用量又は釣り合う用量のＳＣプラセボを、１２週及び２０週目に与えた。２４週目に、誘導期間２で処置を受けた対象を再度査定し、粘膜炎症の評価のために３回目の内視鏡検査を受けさせた。２４週目に臨床的応答を達成した対象は、研究Ｍ１６－０００に参加するのに適格であり得る。２４週目に臨床的応答のない対象並びに研究を早期に終わらせた全ての対象（誘導期間２に適格であるが参加しなかった対象を含む。）は中止させ、研究薬の最終用量から１４０日間にわたってフォローアップ訪問させて、任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0315】

組入れ／除外のための診断及び主な基準
主な組入れ：
１．ベースライン来診時に、１８歳以上８０歳以下又は地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢の男性及び女性。ベースライン来診時に（場所は未成年者が登録し得る場合に知らされた。）、現地で許可される場合、タナー段階５の発達の定義を満たした１６歳～１８歳未満の対象。

【0316】

２．ベースラインの少なくとも３か月前のＣＤの確証診断。研究者の査定においてＣＤの診断と一致する生検結果の適切な考証が入手可能でなければならない。

【0317】

３．ベースラインでクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアが２２０～４５０。

【0318】

４．３以上のＳＥＳ－ＣＤで考証された粘膜炎症の内視鏡的証拠。全ての適格スコアは、狭窄構成要素の存在を除外し、中央の読取り機により確証された。（８５人以下の定員に達すると、登録基準は、回腸結腸若しくは直腸疾患では６以上のＳＥＳ－ＣＤ、又は孤立した回腸疾患では４以上のＳＥＳ－ＣＤであった。）

【0319】

５．ベースラインで平均１日ＳＦが４以上及び／又は平均１日ＡＰスコアが２以上。

【0320】

６．以下の分類の薬物のうちの１つ以上で実証された不寛容又は不十分な応答：アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性ステロイド（プレドニゾン又は等価物）、免疫調節剤及び／又は生物学的療法
・不寛容の実証は、最小の用量も使用期間も必要としなかった（不寛容は、公知のＴＰＭＴ遺伝子突然変異又は低い活動性を有する患者を含んだ）。
・不十分な応答は、下記に概説しているように定義される：
・経口アミノサリチレート（例えば、メサラミン、スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジド）：
・２．４ｇ／日のメサラミン、４ｇ／日のスルファサラジン、１ｇ／日のオルサラジン又は６．７５ｇ／日のバルサラジドによる少なくとも４週間の現在若しくは以前の過程の最中に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状。
・経口局所作用ステロイド（例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン）：
・９ｍｇ／日のブデソニド若しくは６５ｍｇ／日のベクロメタゾンによる少なくとも４週間の過程の最中若しくは後に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状又は
・再発性の活動性疾患を有することなく、経口ブデソニドを６ｍｇ／日以下に漸減することができない。
・ＩＶ又は経口全身性ステロイド（プレドニゾン又は等価物）：
・経口で３週間若しくは静脈内で１週間の４０ｍｇ／日以上のプレドニゾンに等価の用量からなる少なくとも１つのレジメンの漸減の最中若しくは後に、研究者の見解において、持続的な活動性疾患の兆候及び症状又は
・再発性の活動性疾患を有することなく、経口全身性ステロイドを１０ｍｇ／日のブデソニドに等価の用量以下に漸減することができない。
・免疫調節剤：
・以下の１つ以上による少なくとも９０日間の現在又は以前の処置過程の最中に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状：
・ＡＺＡ：最寄りの利用可能な錠剤又は半錠製剤に丸めた２．０ｍｇ／ｋｇ／日以上（日本、韓国、香港、台湾、シンガポール又は中国の対象では１ｍｇ／ｋｇ／日以上）（又は考証６－ＴＧＮレベルが２３０ｐｍｏｌ／８×１０８ＲＢＣ以上）
・６－ＭＰ：最寄りの利用可能な錠剤又は半錠製剤に丸めた１ｍｇ／ｋｇ／日以上（日本、韓国、香港、台湾、シンガポール又は中国の対象では０．６ｍｇ／ｋｇ／日以上）（又は６－ＴＧＮレベルが２３０ｐｍｏｌ／８×１０８ＲＢＣ以上）
・ＭＴＸ：１５ｍｇ／週以上の皮下（ＳＣ）又は筋肉内（ＩＭ）
・注：経口ＭＴＸ使用は、研究の際に許可されたが、経口ＭＴＸの以前又は現在の使用は、研究への組入れにとって十分ではない。
・ＣＤの生物学的療法：
・以下の１つ以上の履歴にも関わらず、持続的な（研究者の見解において）活動性の疾患の兆候及び症状：
・インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ以上）、
・アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週目に１つの１６０ｍｇ ＳＣ用量、続いて２週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量［又は０週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量、続いて２週目に１つの４０ｍｇ ＳＣ用量（この投与レジメンが承認されている国において）］）、
・セルトリズマブペゴルの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週、２週及び４週目に４００ｍｇ ＳＣ）、
・ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に３００ｍｇ ＩＶ）、
・ナタリズマブの少なくとも１つの１２週間誘導レジメン（４週間毎に３００ｍｇ ＩＶ）、
・ウステキヌマブの少なくとも１つの８週間誘導レジメン［２６０ｍｇ（５５ｋｇ以下）又は３９０ｍｇ（５５ｋｇ超８５ｋｇ以下）又は５２０ｍｇ（８５ｋｇ超）ＩＶ、続いて８週目に９０ｍｇ ＳＣ］（２０％以下のウステキヌマブに曝露された対象の定員が到達すると、以前にウステキヌマブに曝露された対象は、登録することが許可されなかった。）。
・上記の生物製剤の事前の臨床的利益に従って予定された維持投与の際の症状の再発。
・注：上記に定義された不十分な応答以外の理由で生物製剤を中止した又は不寛容である（例えば、保険の変更）対象は、上記に定義されたアミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性ステロイド（プレドニゾン又は等価物）及び／又は免疫調節剤への不寛容又は不十分な応答の基準を満たさなければならない。

【0321】

７．女性である場合、対象は、閉経後若しくは外科的に永久に生殖不能のいずれかでなければならず、又は妊娠可能な女性では、ベースラインの前から研究薬の最終用量の少なくとも１４０日後まで避妊を実行している女性でなければならない。妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性及びベースラインで尿妊娠検査が陰性でなければならない。スクリーニング時に妊娠不能な女性（閉経後又は外科的に永久に生殖不能のいずれか）は、ベースラインで妊娠検査の必要はない。

【0322】

注：スクリーニング時に境界線上の血清妊娠検査を有する対象は、３日以上後の血清妊娠検査で陽性結果の欠如が続いていることを立証しなければならない。

【0323】

８．対象は、書面のインフォームドコンセントを提出する、及び本研究プロトコールの要件に従う能力及び意思がなければならない。日本では、対象が２０歳未満である場合、対象の親又は後見人が書面のインフォームドコンセントを提出する意思がなければならない。

【0324】

主な除外：
１．潰瘍性大腸炎又は不確定大腸炎の診断を現在有する対象。
[併用投薬及び処置]

【0325】

２．ベースライン前の１４日を超えて安定した用量を服用していない又は１４日以内に中止している、ＣＤ関連抗生物質を服用している対象。

【0326】

３．ベースライン前の１４日を超えて安定した用量を服用していない又は１４日以内に中止している、経口アミノサリチレートを服用している対象。

【0327】

４．経口コルチコステロイドを摂取している対象：
・９ｍｇ／日を超えるブデソニド
・５ｍｇ／日を超えるベクロメタゾン
・２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン若しくは等価物
・又はベースライン前の１４日以上にわたって現在の過程を服用していない、かつベースライン前の７日以上にわたって安定した用量を服用していない対象

【0328】

５．免疫調節剤（ＡＺＡ、６－ＭＰ、ＭＴＸ）を服用し、
・ベースライン前の４２日以上にわたって現在の過程を服用しておらず、
・ベースライン前の３５日以上にわたって安定した用量を服用していない
対象。

【0329】

スクリーニング期間の投薬及び処置
６．ベースライン来診前の３５日以内にＩＶ抗感染薬又はベースライン来診前の１４日以内に経口／筋肉内抗感染薬（非ＣＤ関連）を受けた対象。この用量は、ＴＢ予防には当てはまらない。

【0330】

７．ベースライン前の３５日以内に完全経腸栄養法又は任意の非経口栄養法を受けた対象。

【0331】

８．スクリーニングの前の３０日以内（日本では、８週間以内）又はスクリーニング期間中に任意の生細菌又はウイルスワクチン接種を受けた対象。

【0332】

９．ベースライン前の３５日以内にシクロスポリン、タクロリムス又はミコフェノレートモフェチルを受けた対象。

【0333】

１０．ベースライン前の３５日以内に糞便微生物移植法を受けた対象。

【0334】

[事前の投薬及び処置]
１１．以下のいずれかを受けた対象：
・承認された生物製剤：ベースライン前の８週間以内のインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ又はベースライン前の１２週間以内のウステキヌマブ。

【0335】

注：上記の承認された生物製剤のいずれかに市販のアッセイにより測定された検出不能薬物レベルについての正確な考証があった場合、ベースラインの前に最小ウォッシュアウトはなかった。
・ベースライン前の３５日以内又はベースライン前の５半減期のいずれか長い方の、任意の治験生物製剤若しくは他の薬剤又は手順。

【0336】

１２．ｐ１９阻害剤（例えば、リサンキズマブ）への事前の曝露を有する対象。

【0337】

１３．対象は、スクリーニング前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、吸入剤を除いて、以下の経口ブデソニド又は経口ベクロメタゾン及び／又は経口プレドニゾン（又は等価物）の２つ以上の組合せを同時に摂取している。

【0338】

１４．スクリーニングの前の１４日以内又はスクリーニング期間中にＩＶ／筋肉内コルチコステロイドを受けた対象。

【0339】

１５．スクリーニングに使用される内視鏡検査前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、内視鏡検査に必要なもの以外の治療用浣腸又は坐薬を受けた対象。

【0340】

１６．スクリーニングの前の６０日以下又はスクリーニング期間中にアフェレーシス（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎアフェレーシス）を受けた対象。

【0341】

１７．ベースライン前の１４日以内に娯楽的若しくは医学的理由のいずれかで併用カンナビス使用を有する又は最近１２か月間に臨床的に重要な薬物若しくはアルコールの乱用の病歴を有する対象。

【0342】

[ＣＤ関連]
１８．ＣＤの現在公知の合併症、例えば：
・膿瘍（腹部又は肛門周囲）、
・症候性腸狭窄、
・以下の５つの分節：回腸終末部、右結腸、横行結腸、Ｓ状及び左結腸、及び直腸のうちの３つ以上の欠損分節、
・劇症大腸炎、
・中毒性巨大結腸症、
・又は研究に登録している間に手術が必要になり得る任意の他の症状発現
を有する対象。

【0343】

１９．瘻造設術又は回腸嚢を有する対象。

【0344】

２０．短腸（ｓｈｏｒｔ ｇｕｔ）症候群又は短腸（ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ）症候群と診断された対象。

【0345】

２１．ベースライン前の最近３か月以内に外科的な腸切除又は３回以上の腸切除の病歴を有する対象。

【0346】

[安全性]
２２．リサンキズマブ又は任意の研究薬の賦形剤又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の成分に公知の過敏症を有する対象。

【0347】

２３．以下の慢性又は活動性感染症を有する対象：
・研究者の臨床的査定に基づいた活動性、慢性又は反復性感染は、対象を研究の候補に不適切にする。
・スクリーニングの際にＣ．デフィシル毒素又は他の腸管病原体による感染、
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、
・ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ検査若しくは精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚検査又は両方が、現地の指針に従って、スクリーニングの際に実施された。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）ＴＢ検査は、ＢＣＧワクチン接種を受けた又は他のマイコバクテリア種に曝露された対象に好ましい。陽性検査結果（又は繰り返された不確定な結果）を有する対象は、さらなる処理（現地の診療／指針に従って）が、対象には活動性結核の証拠がないという結論を確立した場合に、研究に参加することができる。抗ＴＢ療法の全過程を完了したことが立証された活動性ＴＢの病歴を有する対象は、ＡｂｂＶｉｅ ＴＡ ＭＤによる審議の後に研究に参加することが許可され得る。潜伏ＴＢが確立される場合、現地国の指針に従ってＴＢの予防／処置を開始及び維持するべきである。
・下記のように定義される活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を有する：
・ＨＢＶ：Ｂ型肝炎表面抗原（Ｈｂｓ Ａｇ）陽性（＋）、又はＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃ Ａｂ）陽性対象のＨＢＶデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）定量検査により検出された感受性
・ＨＣＶ：陽性抗ＨＣＶ抗体（ＨＣＶ Ａｂ）を有する任意の対象に検出可能なＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）

【0348】

２４．胃腸管の異形成の以前の病歴を有する又はスクリーニング内視鏡検査の際に実施された任意の生検において、低悪性度異形成病変を完全に除去した場合を除いて、異形成を有することが見出された対象。

【0349】

２５．リンパ腫を含むリンパ球増殖性疾患の公知の病歴を有する又はリンパ球増殖性疾患の可能性を示唆する兆候及び症状、例えば、リンパ節腫脹及び／又は脾腫を有する対象。

【0350】

２６．成功裏に処置された非転移性皮膚扁平細胞若しくは基底細胞癌又は子宮頚部の限局性上皮内癌以外の悪性腫瘍の現在又は以前の病歴を有する対象。

【0351】

２７．重度の進行性又は非制御性の腎臓、肝臓、血液、内分泌性の障害又はこれらの症状を有する対象。

【0352】

２８．研究の最中又は研究薬の最後の用量の後のおよそ１４０日間に妊娠中である、母乳育児中である又は妊娠を考えている女性対象。

【0353】

２９．研究者の見解において、対象の安全性又はデータの品質を損ない、対象を研究の候補として不適切にする、任意の身体的、心理的又は精神的な状態を含む任意の状態を有する対象。

【0354】

３０．スクリーニング検査及び他の分析が、以下の異常な結果のいずれかを示す：
・基準範囲の上限の２×を超えるアスパルテートトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ、
・３．０×１０９／Ｌ未満の白血球（ＷＢＣ）数、
・ジルベール症候群に関連する間接ビリルビンの孤立した上昇を有する対象を除いて、２ｍｇ／ｄＬ以上の総ビリルビン、
・腎疾患食事療法（ＭＤＲＤ）簡素化４変数式による３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率、
・８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、
・１００，０００／μＬ未満の血小板、
・スクリーニング来診時の血清妊娠検査の陽性又はベースライン来診時の尿妊娠検査の陽性。

【0355】

検査値を、ＴＡＭＤによる論議及び許可の後、スクリーニング期間中にもう一回再試験することができた。再試験した検査値が除外的なままであった場合、対象はスクリーニングに不合格であると考えられた。以前の試料を分析できなかった場合、試料の再引き出しは、以前の結果を得ていなかったので再試験として数えなかった。

【0356】

３１．公知の活動性ＣＯＶＩＤ－１９感染がない。対象は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に伴う兆候／症状を有してはならない。

【0357】

ＣＯＶＩＤ－１９適格基準を満たさなかった対象は、スクリーニングに不合格であり、以下のＣＯＶＩＤ－１９ウイルスクリアランス基準を満たした後にのみ再スクリーニングが可能であった：
・症候性対象：解熱薬を使用しない解熱及び呼吸器症状（例えば、咳、息切れ）の改善と定義される回復から少なくとも１０日間後に、２４時間以上の間隔を空けた少なくとも２回の連続ウイルス検査陰性を現地で完了する。
・無症候性対象：以前の陽性結果からなくとも１０日間後に、２４時間以上の間隔を空けた少なくとも２回の連続ウイルス検査陰性を現地で完了する（注：症状を発生した対象は上記の症候性対象の指針に従った。）。

【0358】

ＣＯＶＩＤ－１９検査の頻度又は時点及び上記のウイルスクリアランス基準の検査間隔は、疫学的傾向、感染力に関する最新情報及び現地／機関の指針を根拠に調整することができる。

【0359】

治験生成物：
リサンキズマブ

【0360】

用量：
リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ^＊
リサンキズマブ６００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ
リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ
リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ

【0361】

^＊１２００ｍｇ用量が任意の理由で中止された場合、対象は研究に登録され続け、６００ｍｇのリサンキズマブ又はプラセボのいずれかに２：１の比で無作為化され続けた。無作為化の比及び試料サイズを、プロトコールの修正に合わせてさらに更新させることができた。誘導期間２を含む処置群へ既に無作為化された対象は、盲検６００ｍｇのリサンキズマブＩＶを受けた。

【0362】

投与様式：
リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）
リサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）

【0363】

参照治療：リサンキズマブのプラセボ

【0364】

投与様式：
プラセボ液剤の注入（ＩＶ）
プラセボ液剤の注射（ＳＣ）

【0365】

処置の期間：１２週又は２４週間

【0366】

研究は、３５日間までのスクリーニング期間及び１２週間の二重盲検誘導期間を含んだ。１２週目に臨床的応答を達成しなかった全ての対象は、続く１２週間にわたるリサンキズマブによる誘導期間２の処置を受けるのに適格であった。研究薬の最終用量から１４０日間のフォローアップ訪問があり、研究Ｍ１６－０００に登録しなかった又は研究を早期に中止した対象の任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0367】

評価基準：
エンドポイントの定義：
・臨床的寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない
・臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解
・臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少かついずれもベースラインより悪化しない
・内視鏡的応答：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤがベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有しベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の対象については、ベースラインから少なくとも２点の低減）
・潰瘍なし内視鏡：中央審査者によりスコア付けされる、ベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する対象において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０
・内視鏡的寛解：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし
・ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩのベースラインからの１００点以上の低減
・ＣＤＡＩの臨床的寛解：ＣＤＡＩが１５０未満
・ＳＦの寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化しない
・ＡＰの寛解：平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない

【0368】

有効性：米国特定のプロトコール及び米国以外の世界的プロトコールは、異なるコプライマリーエンドポイント及び多重性制御セカンダリーエンドポイントを使用している。

【0369】

【表10】

【0370】

薬物動態：
リサンキズマブの血清濃度は、４週、８週及び１２週目／ＰＤ並びに誘導期間２の処置を受けた対象では２４週目の投与の直前に収集した試料から決定した。加えて、集中的な薬物動態査定を、第３の誘導用量（８～１２週目）の後に２０人の対象に実施した。集中的な薬物動態査定に同意した対象では、上記の時点に加えて、血液試料を８週目に、注入の完了直後及び注入の完了の２時間後並びに９週、１０週及び１１週目に収集した。

【0371】

免疫原性：
血清ＡＤＡは、ベースライン、４週、８週及び１２週目／ＰＤ並びに誘導期間２の処置を受けた対象では２４週目の投与の直前に収集した試料から決定した。

【0372】

安全性：
安全性分析は、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象を含む安全性セットに実施した。有害事象（ＡＥ）の発生率、バイタルサインの変化、理学的検査の結果及び臨床検査データを、研究を通して査定した。

【0373】

統計方法：
有効性：
コプライマリーエンドポイントは、１２週目にＣＤＡＩの臨床的寛解を有する対象の割合及び１２週目に内視鏡的応答を有する対象の割合であった。合計でおよそ８５５人の対象を、２つのリサンキズマブ処置群及びプラセボ群に２：２：１の比で無作為化した（リサンキズマブ６００ｍｇ用量群には３４２人、リサンキズマブ１２００ｍｇ用量群には３４２人、プラセボ群には１７１人）。全ての患者が１２週目／ＰＤ来診を完了した場合、データベースを１２週間誘導期間の最終分析にロックした。誘導期間２に参加した全ての患者が２４週目／ＰＤ来診を完了した場合、データベースを研究全体にロックし、誘導期間２で計画した分析の全てを実施した。

【0374】

１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率をリサンキズマブ用量群の１つでは３７％及びプラセボ群では１７％と想定すると、各リサンキズマブ用量群の３４２人及びプラセボ群の１７１人の試料サイズは、０．０２５のアルファ（両側）でフィッシャーの正確確率検定を使用して、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率におけるリサンキズマブ用量群とプラセボとの処置差の検出に９９％の検出力を有する。

【0375】

ｂｉｏ－ＩＲ集団は、およそ５４０人であった。研究は、ｂｉｏ－ＩＲ集団において０．０２５の有意レベル（両側）でフィッシャーの正確確率検定を使用して、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解におけるリサンキズマブ用量群の１つとプラセボとの処置差の検出に９２％の検出力を有し、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率は、リサンキズマブ用量群では３４％であり、プラセボ群では１５％であると想定した。非ｂｉｏ－ＩＲ集団は、およそ３１５人であった。研究は、非ｂｉｏ－ＩＲサブ集団において０．０２５の有意レベル（両側）でフィッシャーの正確確率検定を使用して、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解におけるリサンキズマブ用量群の１つとプラセボとの処置差の検出に７０％の検出力を有し、１２週目のＣＤＡＩ臨床的寛解率は、リサンキズマブ用量群では４２％であり、プラセボ群では２１％であると想定した。

【0376】

プライマリー有効性変数における各リサンキズマブ用量とプラセボとの比較を、事前の生物製剤の使用（０、１つ、２つ以上）及びベースラインステロイド使用（あり、なし）により調整したコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して実施した。両方のコプライマリー有効性エンドポイントを、多重性を調整するためプラセボに対するリサンキズマブ用量群のそれぞれにおいて０．０２５の統計的有意性で検査した。処置群間の差におけるＣＭＨベース両側９５％信頼区間を計算した。

【0377】

処置意図（ＩＴＴ）セットは、少なくとも１用量の研究薬を摂取した全ての無作為化対象を含んだ。有効性分析の一次集団は、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有した、処置意図分析セットにおける対象の集団であった。任意の理由で１２週目の前に中止した対象は、ＣＤＡＩの臨床的寛解及び内視鏡的応答エンドポイントを「達成しなかった」とみなされた。

【0378】

一般に、連続セカンダリー有効性変数を、縦断的連続エンドポイントのために、処置群、来診、来診処置相互作用及び層別変数の因子を含む反復測定の混合効果（ＭＭＲＭ）モデルを使用して分析した。ＭＭＲＭ分析は、推測目的にとって主要であるとみなされる。

【0379】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブ血清濃度を、記述統計学の使用により各投与レジメンの各時点で要約した。本研究及び他の研究のデータと組み合わせた集団薬物動態分析を実施した。リサンキズマブ曝露と、目的の有効性及び安全性変数との関係を探索した。

【0380】

ＡＤＡ発生率をコホート及び研究来診により要約した。ＡＤＡ力価を、対応する研究来診で各対象について表にまとめた。リサンキズマブの薬物動態、有効性及び／若しくは安全性変数へのＡＤＡの効果並びに／又は任意の追加の分析を探索した。

【0381】

安全性：
有害事象、検査データ及びバイタルサインは、この研究において主要な安全性パラメーターであった。全ての安全性比較は、安全性セットを使用して処置群間で実施した。処置下で発現したＡＥは、研究Ｍ１６－０００に参加しなかった対象では研究薬の最初の用量のとき若しくはその後のいずれか及び研究薬の最後の用量後の１４０日以内又は対象が研究Ｍ１６－０００に登録した場合には研究Ｍ１６－０００の研究薬の最初の用量までに開始又は悪化した事象と定義された。

【0382】

処置下で発現したＡＥの全体像、死をもたらすＡＥ及び早期中止をもたらすＡＥ、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ版）基本語及び器官別大分類によるＡＥ、研究薬に最大に関係するＡＥ及び最大重症度のＡＥを、数及び百分率で要約した。

【0383】

検査データの変化は、統計的特徴を使用して記載し、処置群間の比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施した。加えて、異常値にはシフト表及びリストを提供し、それによって正常範囲の分析検査値を使用した。バイタルサインも同様に分析した。

【0384】

実施例５：第３相維持研究Ｍ１６－０００のプロトコール
Ｍ１６－０００は、Ｍ１６－００６若しくはＭ１５－９９１の誘導処置に応答した又はＭ１５－９８９を完了した、クローン病（ＣＤ）を有する対象におけるリサンキズマブの有効性及び安全性についての多施設無作為化二重盲検プラセボ対照５２週間維持及び非盲検延長研究であった。

【0385】

目的：
下位研究１：研究Ｍ１６－０００下位研究１（ＳＳ１）は、研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の１２週間のＩＶリサンキズマブ誘導処置に応答し、かつ６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン（誘導）適格ＳＥＳ－ＣＤを有した中程度から重度の活動性クローン病を有する対象における、リサンキズマブ処置からの離脱に対する維持治療としてのリサンキズマブ（ＲＩＳＡ）の有効性及び安全性を評価する再無作為化応答者離脱設計（離脱［プラセボ／ＰＢＯ］）である、第３相多施設二重盲検研究であった（図８）。研究は、米国と米国外で異なるコプライマリー及びセカンダリーエンドポイントを有した。

【0386】

研究Ｍ１６－０００の下位研究１の結果：
米国特定のプロトコールでは、研究はコプライマリーエンドポイントを満たし、離脱（ＰＢＯ）と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇ及びＲＩＳＡの１８０ｍｇの皮下（ＳＣ）用量の両方の優位性を実証した。

【0387】

５２週目のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）による臨床的寛解は、離脱（ＰＢＯ）群（４０．９％）と比較して、ＲＩＳＡの３６０ｍｇ及びＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ用量群（それぞれ、５１．４％及び５４．８％）で統計的に有意に高く、ｐ値は、３６０ｍｇのＳＣ用量群及び１８０ｍｇのＳＣ用量群で、それぞれ０．００９及び０．００５であった。

【0388】

５２週目の内視鏡的応答率は、離脱（ＰＢＯ）群（２２％）と比較して、ＲＩＳＡの３６０ｍｇ及びＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ用量群（それぞれ、４５．９％及び４６．５％）で統計的に有意に高く、ｐ値は、両方の用量群で０．００１未満であった。

【0389】

米国以外（米国外）の世界的プロトコールでは、下位研究は、コプライマリーエンドポイントを満たし、離脱（ＰＢＯ）群と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇ群の優位性を実証した。高い数値の応答率が、ＲＩＳＡの１８０ｍｇ群で観察された。

【0390】

５２週目の臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる：ＣＤＡＩの構成要素である排便回数及び腹痛スコアの患者報告結果）率は、離脱（ＰＢＯ）群（３９．６％）と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇのＳＣ用量群（５１．１％）で統計的に有意に高く、ｐ値は０．００６であり、離脱（ＰＢＯ）群（３９．６％）と比較してＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ用量群（４５．９％）で数値が高く、ｐ値は０．１５７であった。

【0391】

５２週目の内視鏡的応答率は、離脱（ＰＢＯ）群（２２％）と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇのＳＣ用量群（４５．９％）で統計的に有意に高く、ｐ値は０．００１未満であり、離脱（ＰＢＯ）群（２２％）と比較してＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ用量群（４６．５％）で高く、ｐ値は０．００１未満であった。

【0392】

下位研究２：無作為化探索的維持
研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の誘導処置に応答した中程度から重度の活動性ＣＤを有する対象において、維持治療としてのリサンキズマブの２つの異なる投与レジメンの有効性及び安全性を評価するため（用量漸増の臨床的査定に対する治療薬モニタリング）（図８）。

【0393】

下位研究３：非盲検長期延長
下位研究１、下位研究２、第２相非盲検延長研究、研究１５－９８９を完了した対象又はＣｏｖｉｄ－１９パンデミックのために最終内視鏡検査のなかった研究Ｍ１６－００６若しくは研究Ｍ１５－９９１の誘導処置に応答した対象において、リサンキズマブの長期安全性を評価するため（図９）。追加の目的は、リサンキズマブの長期有効性及び忍容性をさらに調査することであった。

【0394】

研究者：多施設

【0395】

研究場所：世界中のおよそ４００か所。

【0396】

研究集団：
研究は、研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１を完了し、かつ平均１日排便回数（ＳＦ）が３０％以上の減少及び／又は平均１日腹痛（ＡＰ）スコアが３０％以上の減少かつ誘導研究のベースラインより悪化しないと定義される臨床応答を達成した対象を登録した。ＳＦを計算する場合、液状又は非常に軟便の数だけ記録した。下位研究３はまた、研究Ｍ１５－９８９を完了した対象及びＣｏｖｉｄ－１９パンデミックのために最終内視鏡検査のなかった研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の誘導処置に応答した対象を含むこともできた。

【0397】

研究１６－００６及び研究Ｍ１５－９９１の主な参加基準：
・ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下又は地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢の男性及び女性。現地で許可される場合、タナー段階５の発達の定義を満たした１６歳以上１８歳未満。
・平均１日ＳＦが４以上及び／又は平均１日ＡＰスコアが２以上と定義される、中程度から重度の活動性ＣＤ。
・狭窄構成要素の存在を除外した、中央読取り内視鏡検査により確証して３以上（ＣＤの単純内視鏡スコア［ＳＥＳ－ＣＤ］）の粘膜炎症の内視鏡的証拠。Ｃｏｖｉｄ－１９のパンデミックの最中、最終内視的誘導後処置は、内視鏡検査を禁止した地方条例のために実行することができず、対象は、臨床的応答を満たす場合には下位研究３に登録することが許可され得る。

【0398】

研究１５－９８９の主な参加基準：
先行試験１３１１．６（研究Ｍ１５－９９３）を成功裏に完了したクローン病を有する患者。処置の成功は、以下のように定義された：
・来診Ｅ１で臨床的応答（ＣＤＡＩのベースラインから１００以上の低減）を有するが、寛解（ＣＤＡＩが１５０未満）のない、研究１３１１．６（Ｍ１５－９９３）の期間２の完了又は
・来診Ｅ５で臨床的応答（ＣＤＡＩのベースラインから１００以上の低減）若しくは寛解（ＣＤＡＩが１５０未満）を有する、研究１３１１．６（Ｍ１５－９９３）の期間３の完了。

【0399】

登録する対象の数：
およそ１２５０人（最終対象者数は誘導研究の臨床的応答率により決定される。）。

【0400】

下位研究１が最初に登録した。ＩＶリサンキズマブに臨床的応答を達成し、かつ６以上（又は孤立した回腸疾患では４以上）の誘導のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを達成したおよそ４５０人の対象が無作為化されるまで、誘導後に研究薬に臨床的応答を達成した対象を登録し続けた。スポンサーは、現在の計画された試料サイズを超えて１５％まで多くの対象を登録して、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響で来診を逃す可能性に適応することができた。

【0401】

下位研究２は、研究薬に臨床的応答を達成した残りの対象を登録した。下位研究１、２又は研究Ｍ１５－９８９を完了した対象は、下位研究３に適格であった。加えて、研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の最終内視鏡検査を、Ｃｏｖｉｄ－１９のパンデミックで内視鏡検査を禁止する地方条例が原因で逃した対象は、臨床的応答を満たす場合、下位研究３に直接登録することが許可された。

【0402】

方法：
これは、３つの下位研究からなる第３相多施設研究であった。下位研究１は、５２週間無作為化二重盲検プラセボ対照維持研究であった。下位研究２は、５２週間無作為化探索的維持研究であった。下位研究３は、下位研究１、２、研究Ｍ１５－９８９を完了した対象又はＣｏｖｉｄ－１９パンデミックのために最終内視鏡検査のなかった研究Ｍ１６－００６若しくは研究Ｍ１５－９９１の誘導処置に応答した対象のための、非盲検（ＯＬ）長期延長であった。

【0403】

下位研究１又は下位研究２に登録した対象では、ベースラインは、誘導研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１のベースライン来診と定義され、０週目は、下位研究１又は下位研究２の最初の研究来診と定義された。研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の最終来診（１２週目又は２４週目）は、研究Ｍ１６－００６下位研究１及び２の０週目の来診とみなされた。下位研究１及び２の持続期間は、６８週間までであり、５２週間の維持期間及び研究薬の最終用量から１４０日のフォローアップ期間（下位研究３を続ける対象を除く）を含んだ。

【0404】

研究Ｍ１５－９８９から下位研究３に直接登録した対象では、ベースラインは、研究Ｍ１５－９９３（先行第２相研究）のベースライン来診と定義された。これらの対象は、最初の来診として５６週目に下位研究３を始めた。

【0405】

下位研究３は、２２０週間まで又は研究が中止されるまでのいずれか早い方まで続いた。ＣＯＶＩＤ－１９が原因で逃した来診、一部だけの来診又は仮想来診についての詳細を収集した。

【0406】

下位研究１（無作為化二重盲検プラセボ対照維持）の結果
研究Ｍ１６－０００下位研究１（ＳＳ１）は、再無作為化応答者離脱設計の第３相多施設二重盲検研究であった。目的は、研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の１２週間のＩＶリサンキズマブ誘導処置に応答した中程度から重度の活動性ＣＤを有する対象における、ＲＩＳＡからの離脱に対するＲＩＳＡの維持治療としての有効性及び安全性を評価することであった。下位研究１は、図８（上側）に示されているように、無作為化部分及び非無作為化部分の２つの部分を有した。

【0407】

集団動態、ベースライン特徴及び対象の素性：
合計で７１２人の対象が下位研究１に登録し、そのうち５４２人が無作為化部分であり、１７０人が非無作為化部分であった。５４２人の無作為化対象のうち、４８９人が６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有し、５３人の対象が低いベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有し、一次分析に含まれなかった。全ての無作為化対象は、少なくとも１用量の研究薬を受けた。

【0408】

６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有する４８９人のうち、
・４６２人は、１２週間のＩＶリサンキズマブ誘導を受け、有効性分析の主要な処置意図集団（ＩＴＴ１Ａ）を表し（１４１人がＲＩＳＡ ３６０ｍｇ ＳＣ群、１５７人がＲＩＳＡ １８０ｍｇ ＳＣ群及び１６４人がＰＢＯ群である。）、
・２３人は、２４週間のＩＶリサンキズマブ誘導を受け、
・４人は、著しい服薬非遵守のため現場で有効性から除外された。

【0409】

主な集団動態及びベースライン特徴は、３つの処置群間で概ね釣り合いが取れていた。中止率は、処置群で類似していた。Ｍ１６－００６の全ての下位研究についての完全な研究概要を図８及び９に表す。

【0410】

無作為化部分：
研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の終了時にＩＶリサンキズマブへの臨床的応答を達成し、かつ６以上（又は孤立した回腸疾患では４以上）の誘導のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを達成したおよそ４５０人の対象を、以下の３つの５２週間の処置群のうちの１つに１：１：１に再無作為化した（スポンサーは、現在の計画された試料サイズを超えて１５％まで多くの対象を登録して、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響で来診を逃す可能性に適応することができた）：
群１：リサンキズマブの１８０ｍｇ 皮下（ＳＣ）Ｑ８ｗ（ｎ＝１５０）、
群２：リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８ｗ（ｎ＝１５０）、
群３：離脱（ＰＢＯ）（ｎ＝１５０）。

【0411】

誘導後に試験薬に臨床的応答を達成し、かつ６未満（又は孤立した回腸疾患では４未満）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有した対象を、同じように再無作為化したが、探索目的で別個に分析した。

【0412】

誘導研究の１２週目又は誘導研究の誘導期間２の２４週目のＩＶリサンキズマブ後に臨床的応答を達成した対象のみを、研究Ｍ１６－０００の下位研究１の群１、２又は３に無作為化した。誘導研究の誘導期間２の２４週目のＳＣリサンキズマブ後に臨床的応答を達成した対象は、下位研究１に登録するのに適格であったが、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＲＴ）に割り当て、誘導研究Ｑ８ｗの誘導期間２で受けた用量と同じ用量で盲検リサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇのＳＣを受けさせ、一次分析から除外した。

【0413】

一次有効性集団は、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有し、かつＭ１６－００６又はＭ１５－９９１のいずれかで誘導治療として１２週間のＩＶリサンキズマブを受けた無作為化対象からなった。低いベースラインＳＥＳ－ＣＤを有する対象及び誘導の際に２４週間のＩＶリサンキズマブを受けた対象を無作為化したが、ＦＤＡの勧告により有効性分析の一次集団から除外した。無作為化層別因子は、誘導研究の最後の来診時の内視鏡的応答（現地の読取りにより、あり又はなし）及び臨床的寛解状態（あり又はなし）並びにリサンキズマブ誘導期間の最終ＩＶ用量（１２００ｍｇ又は６００ｍｇ）であった。

【0414】

研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１のプラセボに臨床的応答を有する対象を、ＩＲＴに割り当て、盲検プラセボを受け続けさせ、一次有効性分析から除外した。

【0415】

対象を、研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の最後の来診時の内視鏡的応答（地方の読取りにより）及び臨床的寛解状態に基づき、並びにリサンキズマブ誘導用量により、層別した。Ｃｏｖｉｄ－１９パンデミックの最中、最終内視検査は、内視鏡検査を禁止した地方条例のために研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１において失われており、対象は、臨床的応答を満たす場合には下位研究３に登録することができた。

【0416】

下位研究１で不十分な応答（ＩＲ）を実証した対象は、症状活動性の増加及び炎症の客観的マーカーの確証に基づいて、１６週目の来診から始まったＯＬリサンキズマブ救済療法を受けることができた。

【0417】

非無作為化部分：
誘導研究の２４週目（誘導期間２）のＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ又はＲＩＳＡの３６０ｍｇのＳＣのいずれかの後に臨床的応答を達成した対象は、誘導期間２の用量を続けた。誘導研究の１２週目にＩＶプラセボに臨床的応答を達成した対象は、プラセボを受け続けた。

【0418】

無作為化部分及び非無作為化部分の両方の全ての対象を、安全性分析に含めた。

【0419】

下位研究２（無作為化探索的維持）
下位研究２の登録は、下位研究１の登録が完了した後に開始した。研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の終了時に臨床的応答を達成した対象は、誘導又は誘導期間２の処置に関わらず、２つの処理レジメン：用量漸増（リサンキズマブの標的レベルまで処置する。）の臨床的査定（ＣＡ）及び用量漸増の治療薬モニタリング（ＴＤＭ）の比較のための探索的５２週間維持研究に１：１に無作為化した。

【0420】

対象が１６週目までにリサンキズマブの定常状態に近づくことを確実にするため及び誘導の二重盲検を維持するため、０週目の来診時の処置を盲検にした：
・リサンキズマブに臨床的応答を有する対象は、リサンキズマブの１８０ｍｇのＳＣ及びプラセボを静脈内（ＩＶ）に受けた。
・プラセボに臨床的応答を有する対象は、プラセボのＳＣ及びリサンキズマブの１２００ｍｇのＩＶを受けた。

【0421】

全ての対象は８週目から開始してＯＬリサンキズマブの１８０ｍｇのＳＣを受けた。リサンキズマブ救済療法を１６週目の来診の任意の時点又はその後に投与することができ、「リサンキズマブ救済療法」プロトコールに記載されたＩＲ基準によって許可された。対象を、予定された来診毎にリサンキズマブ救済療法について評価した。

【0422】

ＣＡ及びＴＤＭ群の対象は、表９の基準に基づいてリサンキズマブ救済療法を受けた。

【0423】

リサンキズマブ血清分析の結果は、およそ２週間で現場に提供された。全てのリサンキズマブ試料を、１６週、２４週、３２週、４０週及び４８週目に収集された同じ日に輸送して、投与調整に必要な血清濃度レベルを決定するために適切な処理時間を確実にした。

【0424】

下位研究１及び２
対象は、研究Ｍ１６－００６又はＭ１５－９９１で配布されたものと同じ対象日記を使用した。対象には、研究Ｍ１６－００６で患者情報カードも配布された。来診は、０週、８週、１６週、２４週、３２週、４０週、４８週及び５２週目／早期中止（ＰＤ）に行って、疾患活動性の臨床的査定及び検査査定を収集した。加えて、対象は、研究を通して症状、生活の質（ＱｏＬ）及び労働生産性についての質問表を完成させた。尿検査、化学及び血液学、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）、リサンキズマブ血清濃度及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）血清レベルが挙げられるが、これらに限定されない臨床検査値を、示された来診時に収集した。加えて、カルプロテクチン分析のために糞便試料（ＦＣＰ）を収集し、内視鏡検査用に腸の準備を開始する前に採取した。内視鏡検査を５２週目／ＰＤ来診時に行い、ＳＥＳ－ＣＤを使用して評価し、中央読取り機により確証した。異形成／悪性腫瘍を除外するための生検を内視鏡検査と同じ時に実施した。調査研究用試料を下位研究１で採取した。研究を早期に中止した対象又は下位研究１若しくは２を完了し、下位研究３を続けなかった対象は、研究薬の最後の用量投与から１４０日間の追加の安全性フォローアップを有した。

【0425】

下位研究３：ＯＬ延長
下位研究１、２又は研究Ｍ１５－９８９を完了した対象は、ＯＬ延長研究である下位研究３に参加することができた。内視鏡検査を含む全ての研究活動を、下位研究３に参加した対象に対し完了している必要があった。対象は、下位研究１、２又は研究Ｍ１５－９８９中の割当に基づいてＯＬリサンキズマブを受けた：
・リサンキズマブ救済療法を受けないで下位研究１又は２を完了した対象では、リサンキズマブの１８０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗであった。

【0426】

・下位研究１又は２を完了し、リサンキズマブ救済療法を受けた対象では、リサンキズマブの３６０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗであった。

【0427】

・研究Ｍ１５－９８９を完了した対象は、リサンキズマブの１８０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗ処置を受け続け、下記に記載されている救済療法を受けるのに適格であった。

【0428】

・内視鏡検査を実施しないで研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１を完了し、Ｃｏｖｉｃ－１９パンデミックのために下位研究３に直接登録した対象は、リサンキズマブ非盲検１８０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗを受けた。

【0429】

下位研究３を続けた全ての対象は、５６週目の現場での来診で配布されたＯＬリサンキズマブシリンジを有した。５６週目の来診では、下位研究１、下位研究２を完了した対象又は研究Ｍ１６－００６若しくは研究Ｍ１５－９９１に直接登録した対象を、薬物のＳＣ投与の１時間後にモニタリングした。このことは、誘導及び下位研究１でプラセボを受け、初めてリサンキズマブのＳＣを受けた対象を、任意の注射関連事象についてモニタリングした。研究Ｍ１５－９８９を完了した対象を、臨床的に安定していると判断されるまで、その場でモニタリングした。追加の来診を、５６週目から開始して２４週間毎（現地で許可される場合）に行い、全ての来診の間に、十分なリサンキズマブシリンジを家庭用注射（現地要件により可能である場合）のために分配した。内視鏡検査を１５２週目から開始して９６週間毎に行った。下位研究１、下位研究２又は誘導研究Ｍ１６－００６及びＭ１５－９９１と同じ対象日記を使用することができた。研究Ｍ１５－９８９から登録した対象に対象日記を配布した。

【0430】

下位研究３：ＯＬ延長（続き）
下位研究３でＩＲを実証した対象は、「リサンキズマブ救済療法」のセクションに記載されたＯＬリサンキズマブ救済療法を受けることができた。ＣＤ関連抗生物質、アミノサリチレート、コルチコステロイド又は免疫調節剤の用量は、研究者の判断により変えることができ、適切なｅＣＲＦにより考証される必要があった。

【0431】

非盲検リサンキズマブ救済療法：
[不十分な応答（ＩＲ）の定義]
下位研究２及び下位研究３のＣＡ群である下位研究１の対象は、下記：
１．臨床症状：平均１日ＳＦが３．３以上及び／又は平均１日ＡＰスコアが１．５以上であり、

【0432】

２．現場の研究者^＊によりスコア付けされた炎症の客観的マーカーにより確証され、
１．ｈｓ－ＣＲＰが５ｍｇ／Ｌ以上及び／若しくはＦＣＰが２５０μｇ／ｇ以上又はｈｓ－ＣＲＰ及び／若しくはＦＣＰが上昇しない場合、
２．狭窄構成要素を除いて、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のＳＥＳ－ＣＤ
に基づいてリサンキズマブ救済療法を受けた。

【0433】

^＊注：任意の予定された内視鏡検査の研究来診時（下位研究１又は２では５２週目、下位研究３では１５２週目）に、ＩＲを上記の臨床症状及びＳＥＳ－ＣＤ基準により定義することができた。対象がＩＲのＳＥＳ－ＣＤ基準を満たさなかった場合、ｈｓ－ＣＲＰ及び糞便カルプロテクチンを使用することができた。研究者は、自己判断で内視鏡検査を実施することもでき、ＩＲを上記のＳＥＳ－ＣＤ基準により定義することができた。下位研究２のＴＤＭ群の対象は、臨床症状及び炎症の客観的マーカーについて上記に列挙された基準並びに表９に示されているリサンキズマブ血清レベルに基づいて、リサンキズマブ救済療法を受けた。

【0434】

下位研究２の対象を各研究来診時にＩＲについて評価した。同じ来診のリサンキズマブ血清レベルに、用量漸増アルゴリズムを使用した１６週目の研究来診を除いて^＊、ＴＤＭ群の対象では、事前の研究来診のリサンキズマブ血清レベルを評価に使用した。

【0435】

^＊注：１６週目のリサンキズマブ血清レベルが入手されると、対象が診療所に戻って救済療法を受ける必要があるかを現場に知らせた。

【0436】

【表11】

【0437】

[リサンキズマブ救済療法の用量及び来診の時点]
対象が上記に定義されたＩＲを有する場合、リサンキズマブ救済療法を受けることができ、これは試験が終了するまで１用量の１２００ｍｇのＩＶ、続いて３６０ｍｇのＳＣであった。救済来診は、対象に１２００ｍｇのＩＶが投与された日と定義された。対象をＱ８ｗ間隔の元のＳＣ投与レジメンに保つために、全ての試みがなされた。これを下位研究１及び２の予定された研究来診に合わせた。下位研究３では、第３用量毎（Ｑ８ｗ）が現場来診（２４週間毎）に相当した。対象がリサンキズマブ救済療法に移った場合の研究投薬予定は、いつ救済来診が行われるかに依存していた。

【0438】

・救済来診が、予定された研究来診前の７日以内又は予定された来診と同じ日に行われる場合、両方の来診（救済及び予定された）を組み合わせ、対象は、現場で単に１２００ｍｇのリサンキズマブのＩＶを受けた。

【0439】

・救済来診が、７日の範囲内で、計画された予定来診の後に行われ、対象が未だＳＣ用量を受けていない場合、ここでも両方の来診（救済及び予定された）を組み合わせ、対象は、現場で単に１２００ｍｇのリサンキズマブのＩＶを受けた。

【0440】

・救済来診が、予定された研究来診の後に行われ、対象が予定来診時に既にＳＣ用量を受けていた場合、対象は、救済来診で１２００ｍｇのリサンキズマブのＩＶを受けた。

【0441】

[リサンキズマブ救済療法の用量及び来診の時点（続き）]
ＩＶ用量後、対象は、研究の終了時まで３６０ｍｇのリサンキズマブのＳＣを次の予定用量（おそらく、８週間未満）で受けた。

【0442】

下位研究１及び２の際に、リサンキズマブ救済療法の評価を１６週目の来診から始めることができた。対象は、下位研究１又は２において２つまでの救済来診を有することができたが、各救済来診では上記のＩＲの定義を満たさなければならず、救済来診は１６週間以上の間隔を空けなければならない。

【0443】

下位研究３において、対象は、１年に２つまでの救済来診を受診することができたが、救済来診は１６週間以上の間隔を空けなければならない。対象は下位研究３において合計で３つまでの救済来診を受診することができた。

【0444】

組入れ／除外のための診断及び主な基準
主な組入れ：
１．研究Ｍ１６－００６、研究Ｍ１５－９９１又は研究Ｍ１５－９８９の参加及び完了。完了は、研究Ｍ１６－００６、研究Ｍ１５－９９１又は研究Ｍ１５－９８９の最終内視鏡検査を含んだ。研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の最終内視鏡検査は、内視鏡検査を禁止した地方条例のためにＣｏｖｉｄ－１９パンデミックの際に逃した可能性があり、対象は、臨床的応答を満たす場合には下位研究３に登録することができた。

【0445】

２．研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の最終来診時に、平均１日ＳＦが３０％以上の減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上の減少、かついずれも誘導研究のベースラインより悪化しないと定義される臨床的応答の達成。これは、研究Ｍ１５－９８９から登録した対象には当てはまらなかった。

【0446】

３．女性である場合、対象は、閉経後若しくは外科的に永久に生殖不能のいずれかでなければならず、又は妊娠可能な女性では、研究薬の最終用量の少なくとも１４０日後まで避妊を実行し続けなければならない。

【0447】

４．対象は、書面のインフォームドコンセントを提出する、及びＳＣ注射の自己投与又は介護者投与を含む本研究プロトコールの要件に従う能力及び意思がなければならない。日本では、対象が２０歳未満である場合、対象の親又は後見人が書面のインフォームドコンセントを提出する意思がなければならない。

【0448】

主な除外：
１．対象は、任意の理由で研究者により研究不適切な候補であるとみなされた。研究Ｍ１５－９９１、研究Ｍ１６－００６において又は研究Ｍ１６－０００に参加する前に最終内視鏡検査が実施された場合には研究Ｍ１５－９８９において確認された、高度結腸異形成又は結腸がんを有する対象は、研究Ｍ１６－０００に参加するべきではない。

【0449】

２．リサンキズマブ若しくはいずれかの研究薬の賦形剤若しくはＣＨＯの成分に公知の過敏症を有する又は研究Ｍ１６－００６、Ｍ１５－９９１若しくはＭ１５－９８９において研究者の見解により対象をこの研究に不適切にするＡＥを有した対象。

【0450】

３．研究１６－００６、Ｍ１５－９９１又はＭ１５－９８９の最終来診時に尿妊娠検査の陽性確証。

【0451】

４．対象は、研究１６－００６、Ｍ１５－９９１又はＭ１５－９８９を通して事前及び併用投薬要件を遵守しなかった。

【0452】

５．対象をこの研究に不適切にする研究者の査定に基づいた任意の活動性又は慢性の再発性感染症を有する対象。

【0453】

６．リンパ腫を含むリンパ球増殖性疾患の公知の病歴を有する又はリンパ球増殖性疾患の可能性を示唆する兆候及び症状、例えば、リンパ節腫脹及び／又は脾腫を有する。

【0454】

治験生成物：リサンキズマブ

【0455】

用量：
リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ＊
リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８ｗ
リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８ｗ
＊１２００ｍｇのＩＶ用量の投与が任意の理由で停止された場合は、６００ｍｇのＩＶに交換した。

【0456】

投与様式：
リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）
リサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）

【0457】

参照治療：リサンキズマブのプラセボ

【0458】

用量：プラセボ：Ｎ／Ａ

【0459】

投与様式：
プラセボ液剤の注入（ＩＶ）
プラセボ液剤の注射（ＳＣ）

【0460】

処置の期間：下位研究１及び２は、５２週間の持続期間を有し、下位研究３は、２２０週間まで又は研究が中止されるまでのいずれか早い方まで続いた。

【0461】

研究を早期に中止した対象は、研究薬の最後の投与から、電話による１４０日のフォローアップを安全性の目的で有する。

【0462】

エンドポイントの定義：以下の定義を下記に記載されている有効性変数に適用した。
・臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳ）：平均１日排便回数（ＳＦ）が２．８以下かつ誘導研究のベースラインより悪化せず、平均１日ＡＰスコアが１以下かつ誘導研究のベースラインより悪化しない
・臨床的応答の増強：平均１日ＳＦが６０％以上減少及び／若しくは平均１日ＡＰスコアが３５％以上減少かついずれも誘導研究のベースラインより悪化しない並びに／又は臨床的寛解
・臨床的応答：平均１日ＳＦが３０％以上減少及び／又は平均１日ＡＰスコアが３０％以上減少かついずれも誘導研究のベースラインより悪化しない
・内視鏡的応答：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤが誘導研究のベースラインから５０％超の減少（又は孤立した回腸疾患を有し誘導研究のベースラインＳＥＳ－ＣＤが４の対象については、誘導研究のベースラインから少なくとも２点の低減）
・臨床的寛解の維持（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）：０週目に臨床的寛解を達成した対象における５２週目の臨床的寛解
・９０日間のステロイドフリー臨床的寛解（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）：誘導研究のベースラインにおいてステロイドを摂取した対象における、９０日間のコルチコステロイド使用中止及び５２週目の臨床的寛解
・潰瘍なし内視鏡：中央審査者によりスコア付けされる、誘導研究のベースラインにおいて１以上のＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアを有する対象において、ＳＥＳ－ＣＤ潰瘍表面サブスコアが０
・内視鏡的寛解：中央審査者によりスコア付けされる、ＳＥＳ－ＣＤが４以下かつベースラインに対して少なくとも２点の低減及びいずれの個別の変数においても１を超えるサブスコアなし
・深い寛解（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）：臨床的寛解（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）及び内視鏡的寛解
・ＣＤＡＩの臨床的応答：ＣＤＡＩの誘導研究のベースラインからの１００点以上の低減
・ＳＦの寛解：平均１日ＳＦが２．８以下かつベースラインより悪化しない
・ＡＰの寛解：平均１日ＡＰスコアが１以下かつベースラインより悪化しない
・臨床的寛解（ＣＤＡＩ）：ＣＤＡＩが１５０未満

【0463】

評価基準：
下位研究１（リサンキズマブ対プラセボ）
米国特定のプロトコール：
コプライマリーエンドポイント：５２週目に臨床的寛解（ＣＤＡＩによる）の達成及び５２週目に内視鏡的応答の達成。

【0464】

セカンダリーエンドポイント：
１．５２週目に臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる）の達成
２．０週目にＣＤＡＩの臨床的寛解を有する対象のうちで、５２週目に臨床的寛解（ＣＤＡＩによる）の達成
３．５２週目に潰瘍なし内視鏡の達成
４．５２週目に内視鏡的寛解の達成
５．５２週目の慢性疾患治療の機能的査定－疲労（ＦＡＣＩＴ－疲労）における誘導研究のベースラインからの変化
６．誘導研究のベースラインでステロイドを摂取した対象における、９０日間のコルチコステロイド使用中止及び５２週目の臨床的寛解（ＣＤＡＩによる）の達成
７．５２週目にＣＤＡＩの臨床的応答の達成
８．５２週目にＳＦの寛解の達成
９．５２週目にＡＰの寛解の達成
１０．５２週目に臨床的寛解（ＣＤＡＩによる）及び内視鏡的応答の達成
１１．５２週目に深い寛解（ＣＤＡＩによる）の達成
１２．０週目から５２週目にわたるＣＤ関連入院の曝露調整済み発生

【0465】

米国以外の世界的プロトコール：
コプライマリーエンドポイント：５２週目に臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる）の達成及び５２週目に内視鏡的応答の達成

【0466】

セカンダリーエンドポイント：
１．５２週目に臨床的寛解（ＣＤＡＩによる）の達成
２．０週目に臨床的寛解を有する対象のうちで、５２週目に臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる）の達成
３．５２週目に潰瘍なし内視鏡の達成
４．５２週目に内視鏡的寛解の達成
５．５２週目の炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）総スコアにおける誘導研究のベースラインからの変化
６．５２週目のＦＡＣＩＴ－疲労における誘導研究のベースラインからの変化
７．誘導研究のベースラインでステロイドを摂取した対象における、９０日間のコルチコステロイド使用中止及び５２週目の臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる）の達成
８．５２週目にＣＤＡＩの臨床的応答の達成
９．５２週目に臨床的寛解（ＳＦ／ＡＳＰによる）及び内視鏡的応答の達成
１０．５２週目に臨床的応答の増強の達成
１１．５２週目に深い寛解（ＳＦ／ＡＰＳによる）の達成
１２．０週目から５２週目にわたるＣＤ関連入院の曝露調整済み発生
１３．５２週目のショートフォーム－３６（ＳＦ－３６）身体的側面サマリースコアにおける誘導研究のベースラインからの変化
１２．０週目から５２週目にわたるＣＤ関連入院の曝露調整済み発生

【0467】

２つの用量群のコプライマリーエンドポイント及び多重性制御セカンダリーエンドポイントの全体的な第一種過誤の確率は、グラフ化手法を使用して０．０５のαレベル（両側）で強力に制御した。統計的検定を、ＲＩＳＡの３６０ｍｇ群対プラセボ群で２つのコプライマリーエンドポイントについて実施し、続いてセカンダリーエンドポイントの検定に進む前に、ＲＩＳＡの１８０ｍｇ群対プラセボ群で２つのコプライマリーエンドポイントについて実施した。

【0468】

薬物動態：
リサンキズマブ血清濃度は、下位研究１及び２における０週目、１６週目、３２週目、４８週目、５２週目及び／又はＰＤ並びに下位研究３における２４週毎／ＰＤの投与の直前に収集した試料により決定した。試料はまた、リサンキズマブ救済療法を開始する時及び予定外の来診の時にも収集した。加えて、下位研究２の対象では、試料を８週目、２４週目及び４０週目にも収集した。

【0469】

免疫原性：
血清ＡＤＡは、下位研究１及び２における０週目、１６週目、３２週目、４８週目、５２週目及び／又はＰＤ並びに下位研究３における５６週目及び２４週毎／ＰＤの投与の直前に収集した試料により決定した。試料はまた、リサンキズマブ救済療法を開始する時及び予定外の来診の時にも収集した。加えて、下位研究２の対象では、試料を８週目、２４週目及び４０週目にも収集した。

【0470】

安全性：
安全性分析は、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象を含む安全性セットに実施した。有害事象（ＡＥ）の発生率、バイタルサインの変化、理学的検査の結果及び臨床検査データを、研究を通して査定した。

【0471】

安全性データを、Ｍ１６－０００下位研究１において少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象について準備した。１８０ｍｇ及び３６０ｍｇの両方のＳＣ用量によるＲＩＳＡの５２週間維持処置は、概ね安全であり、良好に忍容された。新たな安全性リスクは確認されず、全体的な安全性プロファイルは、ＲＩＳＡの公知の安全性プロファイルと一致した。１８０ｍｇのＳＣ及び３６０ｍｇのＳＣによるＲＩＳＡの５２週間維持処置は、概ね安全であり、良好に忍容された。全体的な安全性プロファイルは、ＲＩＳＡの公知の安全性プロファイルと一致した。新たな安全性リスクは確認されなかった。

【0472】

統計方法：
有効性：
コプライマリーエンドポイントは、５２週目に臨床的寛解を有する対象の割合及び５２週目に内視鏡的応答を達成した対象の割合であった。合計でおよそ４５０人の対象を、２つのリサンキズマブ処置群及びプラセボ群に１：１：１の比（リサンキズマブ１８０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗ用量群に１５０人、リサンキズマブ３６０ｍｇのＳＣ Ｑ８ｗ用量群に１５０人、プラセボ群に１５０人）で無作為化することが予測された。スポンサーは、現在の計画された試料サイズを超えて１５％まで多くの対象を登録して、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの影響で来診を逃す可能性に適応することができた。

【0473】

試料サイズの計算は、コプライマリーエンドポイントのそれぞれの処置差を検出するために必要とされる大きな試料サイズに基づいた。病歴データが、５２週目の臨床的寛解率より僅かに低い事象率及び内視鏡的応答率ではプラセボに類似した処置差を示したので、５２週目の臨床的寛解率を検出力の計算に使用した。５２週目の臨床的寛解率をリサンキズマブ用量群の１つでは３８．７％及びプラセボ群では２０％と想定すると、各リサンキズマブ用量群の１５０人の対象及びプラセボ群の１５０人の対象の試料サイズは、０．０５のアルファレベル（両側）でフィッシャーの正確確率検定を使用して、５２週目の臨床的寛解率におけるリサンキズマブ用量群の１つとプラセボとの処置差の検出におよそ９３％の検出力を有する。

【0474】

プライマリー有効性変数における各リサンキズマブ用量群とプラセボとの比較を、研究Ｍ１６－０００の０週目臨床的寛解状態及び研究Ｍ１６－０００の０週目内視鏡的応答（研究Ｍ１６－００６又は研究Ｍ１５－９９１の１２週又は２４週目）状態（中央読取りによる）並びにリサンキズマブ誘導用量により調整したコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して実施した。多重検定の手順を使用して、コプライマリーエンドポイント及びランク付けしたセカンダリーエンドポイントに関して各リサンキズマブ用量群とプラセボとを比較する分析において、アルファ＝０．０５（両側）で第一種過誤の確率の強力な制御を提供した。処置群間の差におけるＣＭＨベース両側９５％信頼区間を計算した。

【0475】

処置意図（ＩＴＴ）分析セットは、無作為化され、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象を含んだ。
・下位研究１：下位研究１の処置意図分析セット（ＩＴＴ１と示される）は、下位研究１で少なくとも１用量の研究薬を受けた無作為化対象であった。加えて、処置意図分析セットのＩＴＴ１Ａは、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有した対象をＩＴＴ１セットに含んだ。ＩＴＴ１Ａは、下位研究１の有効性分析の一次分析セットであった。
・下位研究２：下位研究２の処置意図分析セット（ＩＴＴ２と示される）は、研究の下位研究２で少なくとも１用量の研究薬を受けた無作為化対象であった。
・下位研究３：下位研究３の処置意図分析セット（ＩＴＴ３と示される）は、研究の下位研究３で少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象を含んだ。

【0476】

５２週目の平均１日ＳＦ又はＡＰスコアが欠測している場合には、非応答者補完（ＮＲＩ）手法を適用した。任意の理由で５２週目の前に中止した又はＯＬリサンキズマブに切り替えた対象は、臨床的寛解エンドポイント及び内視鏡的応答エンドポイントを「達成しなかった」とみなされた。

【0477】

一般に、連続セカンダリー有効性変数を、縦断的連続エンドポイントのために、処置群、来診、来診処置相互作用及び層別変数の因子を含む反復測定の混合効果（ＭＭＲＭ）モデルを使用して分析した。ＭＭＲＭ分析は、推測目的にとって主要であるとみなされた。

【0478】

米国特定のプロトコールでは、下位研究１は、離脱（ＰＢＯ）群と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇ及び１８０ｍｇの両方のＳＣ用量群においてコプライマリーエンドポイントを満たした（臨床的寛解（ＣＤＡＩ）では３６０ｍｇ及び１８０ｍｇのそれぞれのｐ値は０．００９及び０．００５であり、内視鏡的応答では全てのｐ値は０．００１未満であった）。多重性制御セカンダリーエンドポイントの結果を表１０（Ａ１）及び表１０（Ａ２）に表した。

【0479】

米国以外の世界的プロトコールでは、下位研究１は、離脱（ＰＢＯ）群と比較してＲＩＳＡの３６０ｍｇ群においてコプライマリーエンドポイントを満たした（臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳ）ではｐ値は０．００６であり、内視鏡的応答ではｐ値は０．００１未満であった）。しかし、研究は、離脱（ＰＢＯ）群と比較して１８０ｍｇのＳＣ用量群においてコプライマリーエンドポイントを満たさなかった（臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳ）ではｐ値は０．１５７であり、内視鏡的応答ではｐ値は０．００１未満であった）。多重性制御セカンダリーエンドポイントの結果を表１０（Ｂ１）及び表１０（Ｂ２）に表した。経時的な臨床的寛解率を図１０及び図１１に示す。有効性の結果も、Ｂｉｏ－ＩＲ及び非Ｂｉｏ－ＩＲ下位群によるコプライマリーエンドポイントについて表１１（Ａ）及び（Ｂ）に示す。

【0480】

【表12】

【0481】

【表13】

【0482】

【表14】

【0483】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブ血清濃度を、記述統計学の使用により各投与レジメンの各時点で要約した。

【0484】

ＡＤＡ発生率をコホート及び研究来診により要約した。ＡＤＡ力価を、対応する研究来診で各対象について表にまとめた。

【0485】

有害事象
有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）、検査データ及びバイタルサインは、この研究において主要な安全性パラメーターであった。全ての安全性比較は、安全性セットを使用して処置群間で実施した。処置下で発現したＡＥは、研究を早期に中止した対象又は下位研究１若しくは２を完了したが下位研究３に参加しなかった対象では、研究薬の最初の用量のとき又はその後のいずれか及び研究薬の最後の用量後の１４０日以内に開始又は悪化する事象と定義された。

【0486】

特に興味深いＡＥ、例えば、重篤な感染、悪性腫瘍、主要有害心臓血管事象、全身性過敏症反応／注入反応、死をもたらすＡＥ及び早期中止をもたらす有害事象（ＳＡＰにおいて詳細を参照すること）、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ版）基本語及び器官別大分類によるＡＥ、研究薬に最大に関係するＡＥ並びに最大重症度のＡＥを含む、処置下で発現したＡＥの全体像を、数及び百分率により要約した。

【0487】

検査データの変化は、統計的特徴を使用して記載し、処置群間の比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施した。加えて、異常値にはシフト表及びリストを提供し、それによって正常範囲の分析検査値を使用した。バイタルサインも同様に分析した。

【0488】

下位研究１において、処置下で発現したＡＥ及びＳＡＥの全体的な発生率は、５２週間維持期間のＲＩＳＡ及び離脱（ＰＢＯ）処置群で類似していた。同様に、安全性関心領域（ＡＳＩ）におけるＡＥの発生率は、処置群にわたって概ね類似していた。
・重篤な感染事象の発生率は、離脱（ＰＢＯ）群の３．８％と比較して、ＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ群及び３６０ｍｇのＳＣ群では、２．８％及び４．５％であった。
・肝事象の率は、プラセボ群の２．２％と比較して、ＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ群及び３６０ｍｇのＳＣ群では２．８％及び３．９％であり、重篤ではなく、大部分が肝酵素の増加であり、大多数が研究薬の処置で変化しなかった。
・注入反応を含む注射部位反応の率は、処置群にわたって概ね同等であり、全ての事象は軽度又は中程度であった。
・裁決されたアナフィラキシー反応及び活動性ＴＢの事象は、いずれの処置群においても報告されなかった。活動性ＴＢの１つの事象が下位研究２で報告された。
・悪性腫瘍の２つの事象が無作為化処置群において報告され、１つは離脱（ＰＢＯ）群であり、もう１つはＲＩＳＡの３６０ｍｇのＳＣ群であった。
・裁決されたＭＡＣＥの２つの事象が無作為化処置群において報告され、１つは離脱（ＰＢＯ）群であり、もう１つはＲＩＳＡの３６０ｍｇのＳＣ群であった。裁決されたＭＡＣＥの１つの事象が非無作為化ＲＩＳＡの１８０ｍｇのＳＣ群で報告された。

【0489】

いずれの処置群においても最も一般的なＴＥＡＥは、クローン病、鼻咽頭炎、関節痛、頭痛、腹痛、貧血、悪心及び下痢であり、死亡は報告されなかった。

【0490】

研究の影響
この下位研究１の中心部分は、再無作為化応答者離脱設計であった。有効性の目的は、ＲＩＳＡのＩＶに応答し、維持でＲＩＳＡのＳＣを受け続けた対象の有効性を、離脱期間を経た対象と比較することであった。高い率の臨床的寛解が、ＲＩＳＡのＳＣ処置を受け続けた対象に観察された。明らかな処置効果が、客観的なエンドポイント（例えば、内視鏡エンドポイント）について、ＲＩＳＡからの離脱に対してＲＩＳＡ処置の継続で観察された。ＲＩＳＡの有効性の永続性は、５２週間の研究の過程にわたって高い割合（６３～７０％）の対象が臨床的寛解を維持したことによって実証された。最後に、ＲＩＳＡ処置を続けた高い割合の対象は、内視鏡的寛解、潰瘍なし内視鏡及び厳格なエンドポイントである深い寛解（即ち、同じ対象における臨床的寛解及び内視鏡的寛解）を達成することができ、これらは全て重要な処置目標であり、より良好な長期転帰に関連している。１年間の維持処置としてのＲＩＳＡは、概ね安全であり、良好に忍容された。１２週間のＲＩＳＡのＩＶ誘導に臨床的応答を達成し、かつ５２週間のＲＩＳＡのＳＣ維持処置を受けた対象において、ＲＩＳＡの１８０ｍｇＳＣ及び３６０ｍｇの両方は、ＰＢＯと比較して、有意に高い率の臨床的寛解（ＣＤＡＩ及びＳＦ／ＡＰＳによる）及び内視鏡的応答を達成した。有効性の永続性は、５２週間の研究の過程にわたって高い割合の対象が臨床的寛解を維持したことによって実証された。加えて、高い割合の対象は、コルチコステロイドを漸減することができ、臨床的寛解を達成することができた。最後に、高い割合の対象は、内視鏡的寛解、潰瘍なし内視鏡及び厳格なエンドポイントである深い寛解（同じ対象における臨床的及び内視鏡的寛解）を達成することができた。１年間の維持処置としてのＲＩＳＡは、概ね安全であり、良好に忍容された。

【0491】

まとめると、ＲＩＳＡの誘導及び維持研究の結果は、最新のＳＴＲＩＤＥ－ＩＩ（Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ＩＢＤ）ＩＯＩＢＤ指針に合致しており、これは、症候性応答の短期処置目標、症候性寛解及びｈｓ－ＣＲＰ及び糞便マーカーの正規化の中間処置目標並びに臨床的寛解及び内視鏡的治癒の長期処置目標を推奨している（Ｔｕｒｎｅｒ Ｄら、Ｇａｓｔｒｏ ２０２１）。

【0492】

実施例６：研究Ｍ１６－００６の１２週間誘導期間の結果
研究Ｍ１６－００６は、中程度から重度の活動性クローン病（ＣＤ）を有する対象において、誘導治療としてのリサンキズマブ（ＲＩＳＡ）の有効性及び安全性を評価する第３相研究であった。２つの期間からなり、１２週間無作為化二重盲検プラセボ対照誘導期間（１２週間誘導期間）及び１２週目に臨床的応答を達成しなかった対象のための探索的誘導期間２であった。１２週間誘導期間の結果を以下のように示す。

【0493】

集団動態、ベースライン特徴及び対象の素性
合計で９３１人の対象を研究に無作為化し、８５５人の対象が、６以上（孤立した回腸疾患では４以上）のベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有し、追加の７６人が低いベースライン適格ＳＥＳ－ＣＤを有した。全ての無作為化対象は、１２週間誘導期間に少なくとも１用量の研究薬を受けた。この期間における有効性分析の処置意図集団（ＩＴＴ１Ａ）は、合計で８５０人の対象から構成された（３３６人の対象^＊がＲＩＳＡの６００ｍｇのＩＶ群であり、３３９人の対象^＊がＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ群であり、１７５人の対象^＊がＰＢＯ群であった。）。４８８人の対象がＢｉｏ－ＩＲ集団であり、３６２人の対象が非Ｂｉｏ－ＩＲ集団であった。主な集団動態及びベースライン特徴は、３つの処置群間で概ね釣り合いが取れていた。中止率は、３つの処置群で類似していた。^＊５人の対象（２人がＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ群であり、２人がＲＩＳＡの６００ｍｇのＩＶ群であり、１人がＰＢＯ群であった）を、著しい服薬非遵守のため現場で有効性から除外した。これらの対象を安全性分析に含めた。

【0494】

有効性：
研究はコプライマリーエンドポイント及び大多数の多重性制御セカンダリーエンドポイントを満たし、米国特定のプロトコール及び米国以外の世界的プロトコールの両方において、プラセボ（ＰＢＯ）と比較してＲＩＳＡの６００ｍｇ及びＲＩＳＡの１２００ｍｇの静脈内（ＩＶ）用量の優位性を実証した。

【0495】

米国特定のプロトコールのコプライマリーエンドポイント：
米国特定のプロトコールでは、研究は、ＰＢＯ群と比較してＲＩＳＡの６００ｍｇ及び１２０ｍｇの両方のＩＶ用量群においてコプライマリーエンドポイントを満たした（臨床的寛解（ＣＤＡＩ）では全てのｐ値は０．００１未満であり、内視鏡的応答では全てのｐ値は０．００１未満であった）。統計的検定手順により統計的有意性を満たした又は満たさなかった多重性制御セカンダリーエンドポイントを、表１２（Ａ１）及び表１２（Ａ２）に表した。

【0496】

１２週目のクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）により評価された臨床的寛解率は、ＰＢＯ（２４．６％）と比較して、ＲＩＳＡの６００ｍｇ及びＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ誘導用量（それぞれ、４５．１％及び４１．９％）で有意に高く、ｐ値は、両方の用量群で０．００１未満であった（図１２を参照すること）。

【0497】

１２週目の内視鏡的応答率は、ＰＢＯ（１２．０％）と比較して、ＲＩＳＡの６００ｍｇ及びＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ誘導用量（それぞれ、４０．３％及び３２．２％）で有意に高く、ｐ値は、両方の用量群で０．００１未満であった。

【0498】

米国以外の世界的プロトコールのコプライマリーエンドポイント：
米国以外の世界的プロトコールでは、研究は、ＰＢＯ群と比較してＲＩＳＡの６００ｍｇ及び１２００ｍｇの両方のＩＶ用量群においてコプライマリーエンドポイントを満たした（臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳ）では全てのｐ値は０．００１未満であり、内視鏡的応答では全てのｐ値は０．００１未満であった）。統計的検定手順により統計的有意性を満たした又は満たさなかった多重性制御セカンダリーエンドポイントを、表１２（Ｂ１）及び表１２（Ｂ２）に表した。

【0499】

１２週目の臨床的寛解（ＳＦ／ＡＰＳ^＊）率は、ＰＢＯ（２１．１％）と比較して、ＲＩＳＡの６００ｍｇ及びＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ誘導用量（それぞれ、４３．５％及び４１．３％）で有意に高く、ｐ値は、両方の用量群で０．００１未満であった（図１３を参照すること）。^＊ＳＦ／ＡＰＳ：患者報告結果（即ち、ＰＲＯ２）としての、ＣＤＡＩの構成要素である排便回数及び腹痛。

【0500】

１２週目の内視鏡的応答率は、ＰＢＯ（１２．０％）と比較して、ＲＩＳＡの６００ｍｇ及びＲＩＳＡの１２００ｍｇのＩＶ誘導用量（それぞれ、４０．３％及び３２．２％）で有意に高く、ｐ値は、両方の用量群で０．００１未満であった。

【0501】

臨床的応答及び寛解は、早くも４週目に見られた。経時的な臨床的寛解率を図１２及び図１３に示す。Ｂｉｏ－ＩＲ及び非Ｂｉｏ－ＩＲ集団の有効性結果を表１３及び１４に含めた。

【0502】

【表15】

【0503】

【表16】

【0504】

安全性：
安全性データを、少なくとも１用量の研究薬を受けた全ての対象について表した。６００ｍｇ及び１２００ｍｇの両方のＩＶ用量によるＲＩＳＡの１２週間誘導処置は、概ね安全であり、良好に忍容された。新たな安全性リスクは確認されず、全体的な安全性プロファイルは、ＲＩＳＡの公知の安全性プロファイルと一致した。

【0505】

処置下で発現した有害事象（ＡＥ）の全体的な発生率は、１２週間誘導期間のＰＢＯ群では数値が高かった。重篤なＡＥ、重度のＡＥ及び中止をもたらすＡＥの率は、ＰＢＯ群で数値が高く、１２週間誘導期間中の基礎疾患に関連した。安全性関心領域（ＡＳＩ）におけるＡＥの発生率は、処置群にわたって類似していたが、重篤な感染は例外であり、ＲＩＳＡの６００ｍｇの０．５％及びＲＩＳＡの１２００ｍｇの１．０％と比較して、ＰＢＯ群（２．４％）で数値が高かった。結核（ＴＢ）、裁決されたアナフィラキシー反応、裁決されたＭＡＣＥ又は悪性腫瘍の事象は、報告されなかった。１件の死亡が、低いベースラインＳＥＳ－ＣＤを有した、ＲＩＳＡの１２００群の悪性腫瘍を有する対象において報告された。

【0506】

研究の潜在的な影響
１２週間誘導処置におけるＲＩＳＡの６００ｍｇのＩＶ及び１２００ｍｇのＩＶは、両方とも、ＰＢＯと比較して有意に高い臨床的寛解率及び内視鏡的応答率を達成した。４週目の早さで症状緩和の迅速な応答及び寛解が、両方の用量により観察された。１２週間のＲＩＳＡ誘導処置は、概ね安全であり、良好に忍容された。

【0507】

前述の詳細な記載及び付随している実施例は単に説明のためであり、本発明の範囲の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲及び同等物によってのみ定義されることが理解される。

【0508】

開示されている実施形態への様々な変更及び修正は、当業者に明白である。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は本発明の使用方法に関連するものを限定されることなく含むそのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行うことができる。

【0509】

実施例８：リサンキズマブによる処置の際の中程度から重度の活動性クローン病を有する患者におけるステロイドフリー寛解の達成
背景：
ステロイドフリー臨床的寛解は、ＣＤの重要な処置目標である。ベースラインステロイド使用による誘導におけるＲＺＢの有効性及び維持の際のステロイドフリー成績を検査した。

【0510】

方法：
ＡＤＶＡＮＣＥ（ＮＣＴ０３１０５１２８）及びＭＯＴＩＶＡＴＥ（ＮＣＴ０３１０４４１３）において、中程度から重度の活動性ＣＤを有する患者は、静脈内（ＩＶ）ＲＺＢ誘導治療又はプラセボ（ＰＢＯ）を１２週間受けた。ＲＺＢに臨床的応答を有する患者を、５２週間の維持研究（ＦＯＲＴＩＦＹ；ＮＣＴ０３１０５１０２）において皮下（ＳＣ）ＲＺＢ又はＰＢＯ（離脱）に再無作為化した。誘導研究のベースラインでステロイドを受けた患者は、１２週間研究期間中に安定した用量を維持しなければならなかった。強制ステロイド漸減を、誘導ベースラインでステロイドを受けた患者において維持の０週目に開始した。漸減の開始後に臨床的応答を失っている（研究者の査定による）患者は、誘導ベースラインで使用した用量までステロイド用量を増加することができた。この分析は、ＡＤＶＡＮＣＥ又はＭＯＴＩＶＡＴＥでＲＺＢの６００ｍｇのＩＶを受けた患者及びＦＯＲＴＩＦＹでＲＺＢの３６０ｍｇのＳＣを受けた患者を含んだ。報告されたエンドポイントは、ベースラインステロイド使用による誘導の１２週目の臨床的寛解（ＣＤ活動性指数［ＣＤＡＩ］又は排便回数／腹痛スコア［ＳＦ／ＡＰＳ］基準）、維持の５２週目のステロイドフリー臨床的寛解（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）、ステロイドフリー内視鏡的応答及びステロイドフリー内視鏡的寛解を含んだ。維持の５２週間に及ぶステロイド中止率も査定した。

【0511】

結果：
誘導の１２週目には、ＡＤＶＡＮＣＥ又はＭＯＴＩＶＡＴＥでＲＺＢの６００ｍｇのＩＶを受けた患者の数値的に大きな割合が、ベースラインステロイド使用にも関わらず、ＰＢＯに対して臨床的寛解を達成した（図１６）。１２週目の臨床的寛解率（ＣＤＡＩ又はＳＦ／ＡＰＳ）は、ステロイドを使用した患者では、ステロイドを使用しなかった患者と比べて類似していた（３３．８％～４２．０％対３４．９％～４６．６％）。誘導研究にステロイドを使用する患者では、ステロイド使用率は、ＦＯＲＴＩＦＹで経時的に減少し、離脱／ＰＢＯと比べて、ＲＺＢの３６０ｍｇのＳＣを受けた患者の大きな割合が５２週目にステロイドを中止した。（図１７Ａ）。ステロイドフリー臨床的寛解（０．０１２以下のＰ）、ステロイドフリー内視鏡的応答（０．０１未満のＰ）及びステロイドフリー内視鏡的寛解（０．０１未満のＰ）の率は、５２週目のＰＢＯ離脱に対してＲＺＢの３６０ｍｇのＳＣで有意に高かった（図１７Ｂ及び１７Ｃ）。

【0512】

結論：
研究ベースラインでのステロイド使用は、ＲＺＢのＩＶ治療による誘導では臨床的寛解率に影響を与えなかった。ＲＺＢのＳＣ維持治療は、ステロイドフリーの臨床及び内視鏡成績をもたらし、ＣＤにおけるＲＺＢ処置の利益を実証した。

【0513】

当然のことながら、図１７Ｂのデータ分析に使用された「５２週目のステロイドフリー臨床的寛解」基準は、表１０の「ステロイドフリー臨床的寛解」基準（セカンダリーエンドポイント＃６）と異なる。特に図１７Ｂのエンドポイント基準は、研究開始時（ベースライン）にステロイドを必要としたかに関わらず、全ての研究参加者を含んだが、表１０のエンドポイントは、研究開始時（ベースライン）にステロイド処置を必要とした対象のみを含んだ。また、図１７Ｂのエンドポイント基準は、最低９０日間のステロイドなしを必要とせず、対象が臨床的寛解を達成し、かつ５２週目にステロイドを受けていなかったことのみを必要とするが、表１０のエンドポイント基準は、最低９０日間のステロイドフリー及び５２週目の寛解の両方を必要とした。

【0514】

実施例９：ＵＣ誘導研究Ｍ１６－０６７
中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎を有する対象におけるリサンキズマブの有効性及び安全性を評価するため、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照誘導研究（Ｍ１６－０６７）を実施した。

【0515】

目的
研究Ｍ１６－０６７は２つの下位研究を含んでいた。下位研究４（第２ｂ相誘導）の目的は、中程度から重度の活動性ＵＣを有する対象における誘導処置としてのリサンキズマブの有効性、安全性及び薬物動態を特徴付けること及び下位研究５（第３相誘導）におけるさらなる評価のためのリサンキズマブの適切な誘導用量を特定することであった。下位研究４は登録を終了し、研究の二重盲検プラセボ対照部分における全ての対象は誘導を完了した。

【0516】

下位研究５（第３相誘導）の目的は、中程度から重度の活動性ＵＣを有する対象での臨床的寛解の誘導におけて、プラセボと比較したリサンキズマブの有効性及び安全性を評価することであった。

【0517】

研究施設
世界中のおよそ４００か所。

【0518】

研究集団
年齢が１８歳以上８０歳以下若しくは地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢又はＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点（Ｍａｙｏスコアリングシステムを使用し、臨床医による全般的評価を除外して）及び中央の判定機により確証して、スクリーニング内視鏡による内視鏡サブスコア２又は３として定義される、中程度から重度の活動性ＵＣの診断によって現地で許可される場合、タナー段階５の発達の定義を満たした年齢１６歳以上１８歳未満の男性及び女性。

【0519】

下位研究４では、事前の生物学的療法（ｂｉｏ－ＩＲ）に対して不十分な応答（ＩＲ）を有していた対象を登録した。下位研究５では、事前の生物学的療法に対して不十分な応答（ＩＲ）を有していた対象（ｂｉｏ－ＩＲ）及び事前の生物学的療法に対して不十分な応答を有していなかった対象（ｎｏｎ－ｂｉｏ－ＩＲ）を登録した。ｂｉｏ－ＩＲの登録は約５４１人の対象であり、非ｂｉｏ－ＩＲの登録は約４２５人の対象であった。

【0520】

ｂｉｏ－ＩＲ集団は、ＵＣの承認された生物製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及び／又はベドリズマブ）又はトファシチニブの１つ以上に対する文書化された不寛容又は不十分な応答を有する対象と定義した。

【0521】

非ｂｉｏ－ＩＲ集団は、従来療法に対して不十分な応答又は不寛容を有した対象を含んでいた。従来療法は以下の、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン）、全身性コルチコステロイド（プレドニソン又は等価物）又は免疫調節剤の１つ以上として定義した。この集団は、過去において生物学的療法又はトファシチニブを受けたが不十分な応答又は不寛容以外の理由（例えば償還範囲の変更、適切に管理された疾患）に基づいて療法が中止された対象も含んでいた。

【0522】

登録した対象の数
合計でおよそ１５７８人の対象：下位研究４の第２ｂ相二重盲検プラセボ対照誘導に２４０人の対象；非盲検（ＯＬ）の用量選択期間の際に登録した下位研究４におよそ３７２人の対象；及び下位研究５の第３相誘導におよそ９６６人の対象。

【0523】

方法
この第２ｂ／３相研究は、操作上シームレスな設計を有し、２つの下位研究からなっていた。この設計の目的は、登録のための中断なしに第２ｂ相誘導研究から第３相誘導研究にシームレスに移行することであった。下位研究４は、下位研究５におけるさらなる評価のためのリサンキズマブの適切な誘導用量を特定するための誘導処置としてのリサンキズマブの有効性、安全性及びＰＫを評価する第２ｂ相用量発見研究として設計された。下位研究５は、プラセボに対するリサンキズマブの有効性及び安全性を評価するための第３相誘導研究であった。

【0524】

下位研究４（第２ｂ相誘導）
誘導期間１（図１８）
組入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれにも合致しなかった対象（ｎ＝２４０）を、以下の処置群の１つに１：１：１：１の比で研究に無作為化した。
群１：リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝６０）；
群２：リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝６０）；
群３：リサンキズマブ６００ｍｇ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝６０）；及び
群４：プラセボ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝６０）。

【0525】

ベースラインにおける無作為化を、ベースラインのステロイド使用（あり又はなし）及びベースラインのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（７以下対７超）によって層別した。内視鏡並びに臨床的応答及び寛解の評価を１２週目に行った。

【0526】

１２週の誘導期間１の完了後にＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（現地においてＭａｙｏ内視鏡サブスコアを読み取った。）による臨床的応答を達成した下位研究４の対象は、維持研究Ｍ１６－０６６に登録するために適格であった。臨床的応答は、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下によって定義した。

【0527】

１２週で臨床的応答を達成しなかった対象は、以下に特定する誘導期間２における盲検リサンキズマブ処置を受けるために適格であった。対象は、１２週目の内視鏡が完了するまでは誘導期間２に入るためには不適格であった。

【0528】

誘導期間２（図１９）
１２週目に、臨床的応答状態における開始時の維持投薬に対するリサンキズマブによる再誘導を評価するため、臨床的応答を達成しなかった対象を、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＩＲＴ）によって誘導期間２の二重盲検二重ダミー１２週間処置期間に無作為化した。

【0529】

ＩＶリサンキズマブ誘導を受けた対象を、
群１：リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶ １２週、１６週、２０週；
群２：リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ １２週、２０週；及び
群３：リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ １２週、２０週
に１：１：１で無作為化した。

【0530】

ＩＶプラセボ誘導処置を受けた対象は、
群４：リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶ １２週、１６週、２０週
を受けた。

【0531】

盲検を保つために、群１及び４に無作為化した対象はプラセボＳＣを受け、群２及び３に無作為化した対象はプラセボＩＶを受けた。リサンキズマブＩＶ用量又は釣り合う用量のプラセボＩＶを、１２週、１６週及び２０週目に投与した。リサンキズマブＳＣ用量又は釣り合う用量のプラセボＳＣを、１２週及び２０週目に投与した。２４週目に、誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ処置を受けた対象を再度査定し、粘膜炎症の評価のために３回目の内視鏡検査を行った。２４週目にＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（現地においてＭａｙｏ内視鏡サブスコアを読み取った。）による臨床的応答を達成した対象は、維持研究Ｍ１６－０６６に登録するために適格であった。２４週目に臨床的応答がなかった対象及び早期に研究を終了した対象（誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ療法に適格であったが盲検リサンキズマブ療法を受けなかった対象を含む。）は中止させ、研究薬の最終用量から１４０日間にわたってフォローアップ訪問させて、任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0532】

下位研究５（第３相誘導）
誘導期間１（図２０）
組入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれにも合致しなかったおよそ９６６人の対象を、以下の処置群の１つに２：１の比で二重盲検１２週間研究に無作為化した。

【0533】

群１：リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝６４４）；及び
群２：プラセボ ＩＶ ０週、４週、８週（ｎ＝３２２）。

【0534】

ベースラインにおける無作為化を、事前の失敗している生物学的処置の数（０、１対１超）、ベースラインのステロイド使用（あり又はなし）及びベースラインのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（７以下対７超）によって層別した。内視鏡及び一次分析を１２週目に行った。１２週間誘導期間１の完了後に臨床的応答を達成した下位研究５の対象を、維持研究Ｍ１６－０６６に登録した。１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（現地においてＭａｙｏ内視鏡サブスコアを読み取った。）による臨床的応答を達成しなかった対象は、以下に特定する誘導期間２の盲検リサンキズマブ処置を受けていてもよい。対象は、１２週目の内視鏡が完了するまでは誘導期間２に参加するためには不適格であった。

【0535】

誘導期間２（図１９）
１２週目に、臨床的応答状態における開始時の維持投薬に対するリサンキズマブによる再誘導を評価するため、臨床的応答を達成しなかった対象を、ＩＲＴによって誘導期間２の二重盲検二重ダミー１２週間処置期間に無作為化した。

【0536】

ＩＶリサンキズマブを受けた対象を、
群１：リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ １２週、１６週、２０週；
群２：リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ １２週及び２０週；及び
群３：リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ １２週及び２０週
に１：１：１で無作為化した。

【0537】

プラセボ誘導処置を受けた対象は、群４：リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ １２週、１６週及び２０週
を受けた。

【0538】

盲検を保つために、群１及び４に無作為化した対象はプラセボＳＣを受け、群２及び３に無作為化した対象はプラセボＩＶを受けた。リサンキズマブＩＶ用量又は釣り合う用量のプラセボＩＶを１２週、１６週及び２０週目に投与した。リサンキズマブＳＣ用量又は釣り合う用量のプラセボＳＣを１２週及び２０週目に投与した。２４週目に、誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ処置を受けた対象を再度査定し、粘膜炎症の評価のために３回目の内視鏡検査を行った。２４週目にＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（現地においてＭａｙｏ内視鏡サブスコアを読み取った。）による臨床的応答を達成した対象は、維持研究Ｍ１６－０６６に参加していてもよい。２４週目に臨床的応答がなかった対象及び早期に研究を終了した全ての対象（誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ療法に適格であったが盲検リサンキズマブ療法を受けなかった対象を含む。）は中止させ、研究薬の最終用量から１４０日間にわたってフォローアップ訪問させて、任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0539】

研究来診
臨床及び安全性の査定のための研究来診は、ベースライン、４週、８週及び１２週／時期尚早の中止（ＰＤ）の際に実施した。誘導期間２に参加する対象については、１６週、２０週及び２４週／ＰＤで追加の研究来診を行った。全ての対象に対象者日記が提供され、ＵＣに関連する症状、下痢止め薬の使用及び内視鏡検査の準備のための医薬の使用を記録させた。さらに、対象は、研究を通して症状、生活の質（ＱｏＬ）及び労働生産性についての質問表を完成させた。研究を通して、尿検査、化学及び血液学、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）、リサンキズマブ血清濃度及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）血清レベルが挙げられるが、これらに限らない臨床検査値を収集した。さらに、内視鏡検査のための腸の準備を開始する前に、カルプロテクチンの分析のための糞便試料を収集した。

【0540】

対象は、スクリーニングの間及び１２週目に内視鏡検査を受けた。誘導期間２に参加する対象は、２４週目に追加の内視鏡検査を受けた。内視鏡検査はＭａｙｏ内視鏡サブスコアを使用して評価し、脆弱性の存在又は非存在を文書化した。全ての内視鏡検査はビデオで記録した。スクリーニング中の適格Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアを有する対象からのビデオ並びに１２週目及び２４週目の対象からの全てのビデオを中央の判定ベンダーに送付し、中央判定チャーターに記載したようにスコア付けした。さらに、追加の調査分析のために、中央の読取り機により、Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＵＣＥＩＳ）を使用して内視鏡知見を査定した。それぞれの内視鏡来診の際に、組織学的査定のための生検試料を収集した。診断（スクリーニング中の）を確認する又は異形成／悪性腫瘍を除外するための追加の生検を、内視鏡検査と同じ時点で実施していてもよい。同意が得られた対象については、研究中に任意の調査研究用試料を採取していてもよい。

【0541】

対象が同意を撤回した場合又は何らかの理由で不適当であると研究者によってみなされた場合は、対象は研究を中止した。

【0542】

診断及び主な組入れ／除外基準
以下の組入れ／除外基準は、特定した場合を除き、下位研究４又は２に登録した対象についてのものであった。

【0543】

主な組入れ
１．ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下又は地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢の男性又は女性。さらに下位研究５についてのみ、現地で許可される場合、ベースライン来診の際にタナー段階５の発達の定義を満たした年齢１６歳～１８歳未満の対象。

【0544】

２．ベースラインの少なくとも３か月前のＵＣの確定診断。ＵＣの診断と一致する生検結果又は研究者の査定における適切な文書が利用可能でなければならない。

【0545】

３．Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア５～９点及び内視鏡サブスコア２～３を有する活動性ＵＣ（中央の判定によって確認された。）。

【0546】

４．以下の薬物のカテゴリー：アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性ステロイド（プレドニソン又は等価物）、免疫調節剤及び／若しくは生物学的療法の１つ以上又はトファシチニブに対して不寛容又は不十分な応答を示した。

【0547】

不寛容の実証は、最小の用量も使用期間も必要としない。

【0548】

不十分な応答は、以下に概説するように定義した。
・経口アミノサリチレート（例えばメサラミン、スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジド）：
・２．４ｇ／日（制御放出の場合は２ｇ／日）のメサラミン、４ｇ／日のスルファサラジン、１ｇ／日のオルサラジン又は６．７５ｇ／日のバルサラジドによる少なくとも４週の現在若しくは以前の処置過程の最中に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状。
・経口局所作用ステロイド（例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン）：
・９ｍｇ／日のブデソニド若しくは５ｍｇ／日のベクロメタゾンによる少なくとも４週の処置過程の最中若しくはその後に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状
又は
・再発性の活動性疾患を有することなく、経口ブデソニドを６ｍｇ／日以下に漸減することができない。
・ＩＶ又は経口全身性ステロイド（プレドニソン又は等価物）：
・経口で３週若しくは静脈内で１週の４０ｍｇ／日以上のプレドニゾンに等価の用量からなる少なくとも１つのレジメンの漸減の最中若しくはその後に、研究者の見解による持続的な活動性疾患の兆候及び症状、
又は
・再発性の活動性疾患を有することなく、経口全身性ステロイドを１０ｍｇ／日のプレドニソンに等価の用量以下に漸減することができない。
・免疫調節剤：
・以下の１つ以上による少なくとも９０日の処置の現在又は以前の処置過程の最中に、研究者の見解において持続的な活動性疾患の兆候及び症状：
・ＡＺＡ：最寄りの利用可能な錠剤又は半錠製剤に丸めた２．０ｍｇ／ｋｇ／日以上（日本、韓国、台湾、シンガポール又は中国の対象については１ｍｇ／ｋｇ／日以上）（又は文書化された６－ＴＧＮレベルが２３０ｐｍｏｌ／８×１０^８ＲＢＣ以上）。
・６－ＭＰ：最寄りの利用可能な錠剤又は半錠製剤に丸めた１ｍｇ／ｋｇ／日以上（日本、韓国、台湾、シンガポール又は中国の対象については０．６ｍｇ／ｋｇ／日以上）（又は６－ＴＧＮレベルが２３０ｐｍｏｌ／８×１０^８ＲＢＣ以上）。
・ＭＴＸ：皮下（ＳＣ）又は筋肉内（ＩＭ）１５ｍｇ／週以上
・注：経口ＭＴＸ使用は、研究の際に許可されたが、経口ＭＴＸの以前又は現在の使用は、研究への組入れには十分ではなかった。
・タクロリムス：（日本、台湾及びタクロリムスを含む現地の処置指針を有するアジアの他の国について）文書化されたトラフレベルが５～１０ｎｇ／ｍＬ。
・ＵＣの生物学的療法及びトファシチニブ：以下の１つ以上の履歴にも関わらず、持続的な活動性疾患の兆候及び症状がある：
・インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内［ＩＶ］）、
・アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週目に１つの１６０ｍｇ ＳＣ用量、それに続く２週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量［又はこの投薬レジメンが承認されている国では０週目に１つの８０ｍｇ ＳＣ用量、それに続く２週目に１つの４０ｍｇ ＳＣ用量］）
・ゴリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週目に２００ｍｇ ＳＣ及び２週目に１００ｍｇ ＳＣ）、
・ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０週、２週及び６週目に３００ｍｇ ＩＶ）、
・トファシチニブの少なくとも１つの８週間誘導レジメン（１０ｍｇ ＰＯ、毎日２回）。
・上記の生物製剤による以前の臨床的利益に続く予定された維持投薬の間の症状の再発。
・注：上で定義した不十分な応答又は不寛容以外の理由（例えば、保険の変更）によって生物製剤又はトファシチニブを中止した対象は、アミノサリチレート、経口局所作用ステロイド、全身性ステロイド（プレドニソン又は等価物）及び／又は免疫調節剤に対する不寛容又は不十分な応答についての上で定義した基準を満たさなければならない。

【0549】

５．女性である場合、対象は、閉経後若しくは外科的に永久に生殖不能のいずれかでなければならず、妊娠可能な女性については、ベースラインの前から研究薬の最終用量の少なくとも１４０日後まで避妊を実行している女性でなければならない。妊娠可能な女性は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性及びベースラインにおいて尿妊娠検査が陰性でなければならない。スクリーニング中に妊娠不能な女性（閉経後又は外科的に永久に生殖不能のいずれか）は、ベースラインにおいて妊娠検査を必要としない。

【0550】

６．対象は、書面によるインフォームドコンセントを提出する、及び本研究プロトコールの要求に従う能力及び意志がなければならない。日本では、対象が２０歳未満である場合、対象の親又は後見人が、書面によるインフォームドコンセントを提出する意思がなければならない。

【0551】

主な除外
１．クローン病（ＣＤ）、分類されないＩＢＤ（ＩＢＤ－Ｕ）の現在の診断又は放射線大腸炎若しくは虚血性大腸炎の病歴を有する対象。

【0552】

併用投薬及び処置

【0553】

２．ベースライン前の１４日を超えて安定な用量を服用していなかった又は１４日以内に中止している、経口ＵＣ関連抗生物質を服用している対象。

【0554】

３．ベースライン前の少なくとも１４日を超えて安定な用量を服用していない又は１４日以内に中止している、経口アミノサリチレートを服用している対象。

【0555】

４．経口コルチコステロイドを摂取している対象：９ｍｇ／日を超えるブデソニド；５ｍｇ／日を超えるベクロメタゾン；２０ｍｇ／日を超得るプレドニソン若しくは等価物；又はベースライン前の１４日以上にわたって現在の過程を服用していない、かつベースライン前の７日以上にわたって安定な用量服用していない対象。

【0556】

５．ベースライン前の４２日以上にわたって過程を服用しておらず、かつベースライン前３５日以上にわたって安定な用量を服用していない、免疫調節剤（ＡＺＡ、６－ＭＰ、ＭＴＸ）を服用している対象。

【0557】

スクリーニング期間中の投薬及び処置
６．ベースライン来診前の３５日以内にＩＶ抗感染薬又はベースライン来診前の１４日以内に経口抗感染薬（非ＵＣ関連）を受けた対象。

【0558】

７．ベースライン前の３５日以内に任意の非経口栄養法を受けた対象。

【0559】

８．ベースライン前の３５日以内（日本では８週以内）以内に任意の生細菌又はウイルスワクチン接種を受けた対象。

【0560】

９．ベースライン前の３５日以内にシクロスポリン、タクロリムス又はミコフェノレートモフェチルを受けた対象。

【0561】

１０．ベースライン前の３５日以内に糞便微生物移植法を受けた対象。

【0562】

事前の投薬及び処置

【0563】

１１．ベースライン前の８週以内に任意の承認された生物学的薬剤（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ）又はベースライン前の３５日以内にトファシチニブを受けた対象。

【0564】

１２．以前にｐ４０阻害剤（例えばウステキヌマブ［Ｓｔｅｌａｒａ］）又はｐ１９阻害剤（例えばリサンキズマブ）に曝露された対象。

【0565】

１３．対象は、スクリーニング前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、吸入剤を除いて、以下の経口ブデソニド、経口ベクロメタゾン及び／又は経口プレドニソン（又は等価物）の２つ以上の組合せを同時に摂取している。

【0566】

１４．スクリーニング前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、ＩＶコルチコステロイドを受けた対象。

【0567】

１５．スクリーニングに使用される内視鏡検査前の１４日以内又はスクリーニング期間中に、内視鏡検査に必要なもの以外に治療用浣腸剤又は坐薬（即ち直腸アミノサリチレート／コルチコステロイド）を受けた対象。

【0568】

１６．スクリーニング前の６０日以下又はスクリーニング期間中にアフェレーシス（例えば、Ａｄａｃｏｌｕｍｎアフェレーシス）を受けた対象。

【0569】

１７．ベースライン前の１４日以内に娯楽若しくは医学的な理由で併用カンナビスを使用した又は最近１２か月に臨床的に重要な薬物若しくはアルコールの乱用の何らかの病歴がある対象。

【0570】

ＵＣ関連
１８．スクリーニング内視鏡によって査定した直腸に限定された炎症性疾患の程度

【0571】

１９．現在公知のＵＣの合併症、例えば劇症大腸炎、中毒性巨大結腸、過去の結腸切除（全切除又は部分切除）又は研究に登録する際に手術を必要とし得る他の何らかの兆候を有する対象。

【0572】

２０．オストミー又は回腸嚢を有する対象。

【0573】

安全性
２１．リサンキズマブ又は研究薬の何らかの賦形剤又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の成分に対する公知の過敏症を有する対象。

【0574】

２２．以下の慢性又は活動性の感染を有する対象：
・研究者の臨床的査定に基づく活動性、慢性又は反復性感染は、対象を研究の候補に不適切にする；
・スクリーニング中に特定されたＣ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素への感染；
・腸内病原体による公知の感染；
・ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）への感染；
・スクリーニング中、現地の指針に従って、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ検査若しくはＰｕｒｉｆｉｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ（ＰＰＤ）皮膚検査又はその両方を実施した。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ検査は、ＢＣＧ接種を受けた又は他のマイコバクテリア種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に曝露された対象に好ましかった。陽性の検査結果が出た対象は、さらなる精密検査（現地の慣例／指針）で対象が活動性の結核の証拠を有していないと確定すれば、研究に参加してもよい（抗ＴＢ療法の全過程の文書化された完了を有する活動性ＴＢ又は活動性ＴＢの病歴を有する対象は、ＡｂｂＶｉｅ ＴＡ ＭＤによる審議の後で、研究に入ることが許可される。）。潜伏ＴＢが立証された場合には、現地国の指針に従ってＴＢの予防／処置を開始し、維持した；
・以下のように定義される活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を有する：ＨＢＶ：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ Ａｇ）陽性（＋）又はＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃ Ａｂ）のＨＢＶデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）定量試験で感受性を検出して陽性の対象；ＨＣＶ：抗ＨＣＶ抗体（ＨＣＶ Ａｂ）を有する任意の対象でＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）が検出可能。

【0575】

２３．スクリーニング内視鏡検査中に実施された何らかの生検において、完全に除去された低グレードの異形成病変以外に胃腸管の異形成の過去の病歴を有するか、異形成を有することが見出された対象。

【0576】

２４．リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の公知の病歴又はリンパ節腫脹症及び／若しくは脾腫などの可能性のあるリンパ増殖性疾患を示唆する兆候及び症状のある対象。

【0577】

２５．処置に成功した非転移性扁平上皮細胞癌若しくは基底細胞癌又は子宮頚部の限局性上皮内癌以外の悪性腫瘍を有するかその病歴を有する対象。

【0578】

２６．重篤、進行性又は制御不能な腎、肝、造血、内分泌の障害又はその症状を有する対象。

【0579】

２７．研究中又は研究薬の最終用量の後、約１４０日間にわたって、妊娠している、授乳している又は妊娠を考えている女性対象。

【0580】

２８．研究者の見解において、対象の安全性又はデータの品質を損ない、対象を研究への候補として不適切にする可能性がある何らかの身体的、心理的又は精神的な状態を含む何らかの状態を有する対象。

【0581】

２９．スクリーニングラボ及びその他の分析が以下の異常な結果のいずれかを示す：
・アスパルテートトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）が参照範囲の上限の２倍超；
・白血球（ＷＢＣ）数が３．０×１０^９／Ｌ未満；
・総ビリルビンが２ｍｇ／ｄＬ以上（ジルベール症候群に関連する間接ビリルビンの孤立した上昇を有する対象を除く。）；
・「腎疾患食事療法（ＭＤＲＤ）」簡素化４変数式による推測糸球体濾過率が３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満；
・ヘモグロビンが８ｇ／ｄＬ未満；
・血小板が１００，０００／μＬ未満；又は
・スクリーニング来診の際の血清妊娠検査が陽性又はベースライン来診の際の尿妊娠検査が陽性。

【0582】

治験生成物：リサンキズマブ

【0583】

用量：リサンキズマブ１８００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ^＊、リサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ又はリサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ。

【0584】

投与様式：リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）又はリサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）。

【0585】

参照治療：リサンキズマブのプラセボ。

【0586】

投与様式：リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）又はリサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）。

【0587】

処置の期間：１２～２４週

【0588】

研究には３５日までのスクリーニング期間及び１２週の二重盲検誘導期間が含まれていた。１２週で臨床的応答を達成しなかった全ての対象は、引き続く１２週の期間にわたる盲検リサンキズマブ処置を受けるために適格であった。研究Ｍ１６－０６６に登録しなかった対象又は尚早に研究を中止した対象について、研究薬の最終用量から１４０日間にわたってフォローアップ訪問させて、任意の新たな又は進行中のＡＥについての情報を得た。

【0589】

評価の基準（下位研究４と下位研究５で同一）：
Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下；
Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：ベースラインからの２点以上かつ３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
Ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答（内視鏡検査なし）：ベースラインからの１点以上かつ３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなし；
内視鏡的改善：内視鏡サブスコアが０又は１；
内視鏡的寛解：内視鏡サブスコアが０；
組織学的寛解：Ｇｅｂｏｅｓスコアが２．０未満；
粘膜治癒：内視鏡的かつ組織学的な寛解。
注：そうでなければ「軽度の」内視鏡的活動性を有する対象における内視鏡検査の間の脆弱性の証拠があれば、内視鏡サブスコアを２とした。

【0590】

有効性（リサンキズマブ対プラセボ）：プライマリーエンドポイントは、下位研究１と２で同一であった。

【0591】

プライマリーエンドポイント：１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を有する対象の割合。

【0592】

下位研究４の順位付けしたセカンダリーエンドポイント：
１．１２週で内視鏡改善を有した対象の割合；
２．ベースラインでＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが６～１２であった対象の１２週でのＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解（Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなしによって定義される。）を達成した対象の割合；
３．１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
４．４週でＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
５．１２週で内視鏡的寛解を有する対象の割合；
６．１２週の間、入院していた対象の割合；
７．１２週で粘膜治癒を有していた対象の割合；
８．ＵＣ症状質問表（ＵＣ－ＳＱ）におけるベースラインから１２週までの変化；
９．炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）におけるベースラインから１２週までの変化；
１０．ショートフォーム３６におけるベースラインから１２週までの変化；
１１．慢性病治療－疲労の機能性評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）におけるベースラインから１２週までの変化；
１２．１２週の間、ＵＣ関連の手術を受けた対象の割合。

【0593】

評価の基準（下位研究４と下位研究５で同一）
有効性（リサンキズマブ対プラセボ）：プライマリーエンドポイントは、下位研究１と２で同一であった。

【0594】

プライマリーエンドポイント：
１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を有する対象の割合。
下位研究４の順位付けしたセカンダリーエンドポイント：
１．１２週で内視鏡改善を有した対象の割合；
２．ベースラインでＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが６～１２であった対象の１２週でのＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解（Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなしによって定義される。）を達成した対象の割合；
３．１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
４．４週でＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
５．１２週で内視鏡的寛解を有する対象の割合；
６．１２週の間、入院していた対象の割合；
７．１２週で粘膜治癒があった対象の割合；
８．ＵＣ症状質問表（ＵＣ－ＳＱ）におけるベースラインから１２週までの変化；
９．炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）におけるベースラインから１２週までの変化；
１０．ショートフォーム３６におけるベースラインから１２週までの変化；
１１．慢性病治療－疲労の機能性評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）におけるベースラインから１２週までの変化；
１２．１２週の間にＵＣ関連の手術を受けた対象の割合。

【0595】

下位研究５の順位付けしたセカンダリーエンドポイント：
１．１２週で内視鏡改善を有した対象の割合；
２．ベースラインでＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが６～１２であった対象の１２週でのＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解（Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなしによって定義される。）を達成した対象の割合；
３．１２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
４．４週でＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
５．１２週で腹痛を報告しなかった対象の割合；
６．１２週で不随意の排便を報告しなかった対象の割合；
７．１２週で内視鏡的寛解を有する対象の割合；
８．１２週で粘膜の組織学的な内視鏡的改善を有する対象の割合；
９．炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）の全スコアにおけるベースラインから１２週までの変化；
１０．慢性病治療－疲労の機能性評価（ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）におけるベースラインから１２週までの変化；
１１．１２週で夜間の排便を報告しなかった対象の割合；
１２．１２週でテネスムス（渋り）を報告しなかった対象の割合；
１３．１週間当たりの便失禁のエピソードの数のベースラインから１２週までの変化；
１４．ＵＣの症状によって中断された睡眠の１週間当たりの日数のベースラインから１２週までの変化；
１５．ベースラインで全結腸炎を有していた対象における１２週でのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を達成した対象の割合；
１６．１２週の間、ＵＣ関連で入院していた対象の割合。

【0596】

薬物動態（ＰＫ）：
リサンキズマブ血清濃度は、４週、８週及び１２週／ＰＤの投薬の直前並びに誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ処置を受けた対象については２４週で収集した試料について決定した。

【0597】

さらに、３回目の誘導用量（８～１２週）の後の下位研究４における２４人の対象については、集約的な薬物動態査定を実施した。集約的な薬物動態査定に同意した対象については、上記の時点に加えて、８週目、注入の完了の直後及び注入の完了の２時間後並びに９週、１０週及び１１週目に血液試料を収集した。

【0598】

免疫原性：
血清ＡＤＡは、ベースライン及び４週、８週及び１２週／ＰＤの投薬の直前並びに誘導期間２の間に盲検リサンキズマブ処置を受けた対象については２４週で収集した試料について決定した。

【0599】

安全性：
研究を通して、有害事象（ＡＥ）の発生率、バイタルサインの変化、身体検査の結果及び臨床検査データを査定した。

【0600】

統計的方法：

【0601】

試料サイズの決定：

【0602】

下位研究４：
下位研究４（本研究の第２ｂ相部分）については、合計で２４０人の対象を３つのリサンキズマブ処置群（６００ｍｇ、１２００ｍｇ及び１８００ｍｇ ＩＶ、Ｑ４Ｗ）及びプラセボ群に１：１：１：１の比で等しく無作為化した。１２週における臨床的寛解率をプラセボ群で７％、リサンキズマブ処置群の少なくとも１つで最大２５％と仮定し、多重比較手順及びモデリング（ＭＣＰ－Ｍｏｄ）アプローチ（Ｐｉｎｈｅｉｒｏ Ｊ，Ｂｏｒｎｋａｍｐ Ｂ及びＢｒｅｔｚ Ｆ．（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｓｔａｔ．１６：６３９～６５６頁；Ｂｒｅｔｚ Ｆ，Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ＪＣ及びＢｒａｎｓｏｎ Ｍ．（２００５）Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ ６１：７３８～７４８）を使用するアプローチによって、１処置群当たり６０人の対象の試料サイズが、有意水準５％（片側）で約８７％の平均検出力を有する用量応答シグナルの存在を試験するために十分であった。

【0603】

下位研究５：
下位研究５のため、合計で９６６人の対象をリサンキズマブ１２００ｍｇ ＩＶ用量又はプラセボに無作為化比２：１で割り付けた。下位研究４からの組合せＰＫ、安全性及び有効性の結果を分析した後で、試料サイズを再度査定した。プライマリーエンドポイント及び選択された順位付けセカンダリーエンドポイントのための適切な検出力並びに研究Ｍ１６－０６６のための試料サイズの要求を満たす適切なレスポンダーを提供することを決定した。１２週における臨床的寛解率をプラセボ群で６％、リサンキズマブ処置群で１６％と仮定すれば、群当たり６４４：３２２の対象の試料サイズは、有意水準０．０５の両側Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ ａｎｄ Ｎｕｒｍｉｎｅｎ検定を使用するプライマリーエンドポイントにおける１０％の処置差を検出するための少なくとも９０％の検出力を提供する。

【0604】

分析セット：
下位研究１と２の両方について、有効性分析は処置意図（ＩＴＴ）分析セットに基づき、安全性の分析は安全性分析セットに基づいていた。下位研究４と下位研究５の両方で１２週後の誘導期間２における処置を受けた対象は、調査の目的のために個別に分析した。

【0605】

下位研究４：
両側コクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して、それぞれのリサンキズマブ処置群とプラセボとの間のペアワイズ比較を実施し、ベースラインのコルチコステロイドの使用（あり又はなし）及びベースラインのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（７以下対７超）によって層別した。

【0606】

欠失した全てのカテゴリカルエンドポイントについて、非応答者補完法（ＮＲＩ）を一次補完法として使用した。

【0607】

混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）法及びＬＯＣＦ補完法を使用する分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して、連続セカンダリー有効性変数を分析した。

【0608】

層別変数について制御するＣＭＨ重みを有するＭＮ検定を使用して、カテゴリカルセカンダリー有効性変数を分析した。ＮＲＩ及び観察された症例分析を使用した。

【0609】

下位研究５：
リサンキズマブとプラセボとの間の全ての有効性比較は、対応するＩＴＴ分析セットに基づいていた。

【0610】

コクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）重みを付けた両側Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ ａｎｄ Ｎｕｒｍｉｎｅｎ（ＭＮ）検定を使用して、プライマリー有効性エンドポイントである１２週における臨床的寛解率についてのそれぞれのリサンキズマブ処置群とプラセボとの間の比較を実施し、以前に失敗した生物製剤の数（０、１対１超）、ベースラインのコルチコステロイドの使用（あり又はなし）及びベースラインのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（７以下対７超）によって層別した。ＣＯＶＩＤ－１９による欠失したデータを取り扱うために多重補完を組み込む間、欠失した全てのカテゴリカルエンドポイントについて、非応答者補完（ＮＲＩ－Ｃ）を一次補完法として使用した。

【0611】

混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）法を使用して、連続セカンダリー有効性変数を分析した。

【0612】

層別変数について制御するＣＭＨ重みを有するＭＮ検定を使用して、カテゴリカルセカンダリー有効性変数を分析した。ＮＲＩ－Ｃ及び観察された症例分析を使用した。

【0613】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブ血清濃度は、それぞれの時点でそれぞれの投薬レジメンについて記述統計学を使用してまとめた。

【0614】

ＡＤＡの発生率はコホート及び研究来診によってまとめた。ＡＤＡ力価は、それぞれの対象についてそれぞれの研究来診において表にした。リサンキズマブの薬物動態、有効性及び／若しくは安全性の変数に対するＡＤＡの影響並びに／又は何らかのさらなる分析を探索した。

【0615】

安全性：
処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、検査データ及びバイタルサインが、本研究における一次安全性パラメーターであった。全ての安全性比較は、対応する安全性分析セットに基づいて処置群間で実施した。

【0616】

重篤な感染、悪性腫瘍、主要な有害心臓血管事象、全身性過敏反応／注入反応、死をもたらすＴＥＡＥ及び尚早な中止をもたらすＴＥＡＥ、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ バージョン１８．１又はそれ以降）基本語及び器官別大分類によるＴＥＡＥ、研究薬との最大の関連によるＴＥＡＥ及び最大の重篤度によるＴＥＡＥなどの特別の関心のあるＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの概略を、数及びパーセンテージによってまとめた。ＴＥＡＥの全体の発生率における処置群の相違は、それぞれの基本語についてのフィッシャーの正確確率検定によって査定した。

【0617】

検査データの変化を、統計的特性を使用して記述し、処置群間で比較した。比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施した。さらに、異常値についてはシフト表及びリストを提供し、それにより、正常範囲の分析検査値を使用した。バイタルサインも同様に分析した。

【0618】

［実施例１０］ ＵＣ維持研究Ｍ１６－０６６
Ｍ１６－０６７における誘導処置に応答した潰瘍性大腸炎の対象におけるリサンキズマブの有効性及び安全性に関する多施設無作為化二重盲検プラセボ対照５２週間維持研究を行った。

【0619】

目的：
下位研究４（図２１）：無作為化二重盲検プラセボ対照の維持
研究Ｍ１６－０６７においてＩＶリサンキズマブ誘導処置に応答した中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する対象における維持療法としてのプラセボに対するリサンキズマブの有効性及び安全性を評価する。

【0620】

下位研究５（図２１）：無作為化探索的維持
研究Ｍ１６－０６７における誘導処置に応答した中程度から重度の活動性ＵＣを有する対象における維持療法としてのリサンキズマブの２つの異なる投薬レジメン（治療用薬物モニタリング対用量漸増についての臨床的査定）の有効性及び安全性を評価する。

【0621】

下位研究６（図２２）：非盲検長期延長
下位研究４又は２を完了した対象におけるリサンキズマブの長期安全性を評価する。さらなる目的は、リサンキズマブの長期有効性及び寛容性をさらに検討することであった。

【0622】

研究施設：世界中のおよそ４００か所。

【0623】

研究集団：
研究には、研究Ｍ１６－０６７を完了し、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアの誘導研究のベースラインからの２点以上かつ３０％以上の減少及び直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下として定義される臨床的応答を達成した対象を登録した。

【0624】

研究Ｍ１６－０６７の主要な登録基準：
ベースライン来診時に、年齢が１８歳以上８０歳以下若しくは地方条例に準じて成人の同意が必要な最低年齢の男性及び女性。現地で許可される場合、タナー段階５の発達の定義を満たした齢１６歳以上１８歳未満の対象。

【0625】

中央で読解された内視鏡検査によって確認された、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアが５～９点及び内視鏡サブスコアが２～３として定義される中程度から重度の活動性ＵＣ。

【0626】

登録される対象の数：
下位研究４及び下位研究５の両方について合計でおよそ９４２人。

【0627】

最初に下位研究４を登録した。誘導研究Ｍ１６－０６７の後で研究薬に対する臨床的応答を達成した対象は、Ｍａｙｏ内視鏡スコアの中央の判定によって確認された、ＩＶリサンキズマブへの臨床的応答を達成したおよそ５７３人の対象が無作為化されるまで、登録を継続した。

【0628】

下位研究５には、誘導研究Ｍ１６－０６７の後で研究薬に対して臨床的応答を達成した残りの対象を登録した。

【0629】

下位研究４には、およそ４５８人のｂｉｏ－ＩＲ対象を登録した。およそ４５８人のｂｉｏ－ＩＲ対象が登録されれば、誘導の終了時に臨床的応答を有していた残りのｂｉｏ－ＩＲ対象が下位研究５に参加した。

【0630】

下位研究１又は２を完了した対象は、下位研究６に適格であった。

【0631】

方法論：
これは３つの下位研究からなる第３相の多施設研究であった。下位研究４は、５２週間無作為化二重盲検プラセボ対照維持研究であった。下位研究５は、５２週間無作為化探索的維持研究であった。下位研究６は、下位研究４又は２を完了した対象についての非盲検（ＯＬ）長期延長であった。

【0632】

これ以降、ベースラインは誘導研究Ｍ１６－０６７のベースライン来診として定義し、０週は研究Ｍ１６－０６６の下位研究４又は下位研究５における最初の研究来診として定義した。研究Ｍ１６－０６７の最後の来診（１２週又は２４週）を、研究Ｍ１６－０６６の下位研究１又は２の０週の来診とみなした。下位研究１又は２の期間は、５２週の維持期間及び４８週で投与した研究薬の最終用量から１４０日のフォローアップ期間（下位研究６に引き継いだ対象を除く。）を含んで６８週まででもよい。下位研究６は、３００週の個別のフォローアップまでと研究を中止するまでのいずれか早い方まで継続した。

【0633】

下位研究４（無作為化二重盲検プラセボ対照維持）
研究Ｍ１６－０６７の終了時にＩＶリサンキズマブに対する臨床的応答を達成した最初のおよそ５７３人の対象を、以下の３つの処置群の１つに１：１：１の比で再無作為化した。
群１：リサンキズマブ１８０ｍｇ 皮下（ＳＣ） Ｑ８Ｗ（ｎ＝１５０）；
群２：リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ（ｎ＝１５０）；
群３：プラセボ（ｎ＝１５０）。

【0634】

中央の読取り機によって確認された、ＩＶリサンキズマブに対する臨床的応答を有する最低５７３人の対象が登録されるまで、対象の登録を続けた。

【0635】

誘導研究の１２週目又は誘導研究の誘導期間２の２４週目のＩＶリサンキズマブの後で臨床的応答を達成した対象のみを、研究Ｍ１６－０６６の下位研究１の群１、２又は３に無作為化した。誘導研究の誘導期間２の２４週目にＳＣリサンキズマブの後で臨床的応答を達成した対象は登録に適格であったが、誘導研究の誘導期間２の間にＱ８Ｗで受けた用量と同じ用量で盲検のＳＣリサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを受けるようにＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＲＴ）によって割り当てられ、一次分析から除外した。

【0636】

研究Ｍ１６－０６７でプラセボに対して臨床的応答を有した対象は、ＩＲＴによって盲検プラセボを受けることを継続するように割り当てられ、一次有効性分析から除外した。

【0637】

対象の無作為化は、最後のＩＶリサンキズマブ誘導用量及び研究Ｍ１６－０６７の最後の来診からのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（現地の読取りによる）による臨床的寛解に基づいて層別した。

【0638】

下位研究４には、およそ４５８人のｂｉｏ－ＩＲ対象を登録した。およそ４５８人のｂｉｏ－ＩＲ対象が登録されれば、誘導の終了時に臨床的応答を有した残りのｂｉｏ－ＩＲ対象は下位研究５に入った。

【0639】

下位研究４の間に不十分な応答（ＩＲ）を示した対象は、症状の活動性の増大及び／又は内視鏡による炎症の確認に基づいて、１６週目の来診時に開始するＯＬリサンキズマブ救済療法を受けていてもよい。詳細は「リサンキズマブ救済療法」のセクションに記載している。

【0640】

下位研究５（無作為化探索的維持）：
下位研究５への登録は、下位研究４への登録が完了した後で開始した。研究Ｍ１６－０６７の終了時に臨床的応答を達成した対象を、誘導又は誘導期間２の処置に関わらず、２つの処置レジメン、即ち用量漸増（目標レベルのリサンキズマブへの処置）のための臨床的査定（ＣＡ）及び用量漸増のための治療薬物モニタリング（ＴＤＭ）の間の比較のために、探索的な５２週の維持研究に１：１で無作為化した。

【0641】

対象が１６週までにリサンキズマブの定常状態に接近したことを保証するため及び誘導からの二重盲検を維持するため、０週の来診における処置を盲検とした。
・リサンキズマブに対して臨床的応答を有する対象は、リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ及びプラセボ静脈内（ＩＶ）を受けた。
・プラセボに対して臨床的応答を有する対象は、プラセボＳＣ及びリサンキズマブの選択用量ＩＶを受けた。

【0642】

全ての対象は、８週で開始するＯＬリサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣを受けた。リサンキズマブ救済療法は１６週目の来診時又はその後に随時施行し、「リサンキズマブ救済療法」のセクションに記載したＩＲ基準に従って許可した。対象はそれぞれの予定来診時にリサンキズマブ救済療法について評価した。

【0643】

ＣＡ及びＴＤＭの群にある対象は、表５の基準に基づいてリサンキズマブ救済療法を受けた。

【0644】

血清リサンキズマブ分析の結果は、約２週後に現場に提供した。投薬量の調整のために必要な血清濃度レベルを決定する適切な処理時間を保証するため、全てのリサンキズマブ試料は、これらを１６週、２４週、３２週、４０週及び４８週で収集した同じ日に発送した。

【0645】

下位研究４及び２
対象は、研究Ｍ１６－０６７のために配布された同じ対象者日記を使用した。対象には研究Ｍ１６－０６６のための患者情報カードも配布した。来診は０週、８週、１６週、２４週、３２週、４０週、４８週及び５２週／尚早な中止（ＰＤ）時に行い、疾患活動性の臨床的査定及び検査査定を収集した。さらに、対象は、研究を通して症状、生活の質（ＱｏＬ）及び労働生産性の質問表に記入した。指示された来診時に、尿検査、化学及び血液学、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）、リサンキズマブ血清濃度及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）血清レベルが挙げられるが、これらに限らない臨床検査値を収集した。さらに、内視鏡検査のための腸の準備を開始する前に、カルプロテクチン（ＦＣＰ）分析のための糞便試料を収集した。内視鏡検査は５２週／ＰＤの来診時に行い、Ｍａｙｏ内視鏡スコアを使用して評価し、中央の読取り機が確認した。異形成／悪性腫瘍を除外するための生検は、内視鏡検査と同時に実施していてもよい。任意の探索的研究試料は、下位研究４の間に採取していてもよい。早期に研究を終了した対象又は下位研究６に継続しなかった対象は中止させ、研究薬の最終用量の投与からさらなる１４０日の安全性フォローアップを有していた。

【0646】

下位研究６：ＯＬ延長
下位研究４又は２を完了した対象は、ＯＬ延長研究である下位研究６に入るために適格であった。対象が下位研究６に入るために、５２週における内視鏡検査を含む全ての研究活動を完了させた。対象は下位研究４又は２の間の割り付けに基づいて、ＯＬリサンキズマブを受けた。
・リサンキズマブ救済療法を受けずに下位研究４又は２を完了した対象：リサンキズマブ１８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ。
・リサンキズマブ救済療法を受け、下位研究４又は２を完了した対象：リサンキズマブ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ。

【0647】

下位研究６に継続した対象には、５６週目に現場への来診の際、ＯＬリサンキズマブのシリンジを配布した。５６週目の来診の際、下位研究４で救済療法を受けなかった下位研究４から登録した対象及び誘導研究Ｍ１６－０６７から直接下位研究６に登録した対象は、薬物のＳＣ投与の後、１時間、モニターした。これにより、誘導及び下位研究４の間にプラセボを受け、最初にリサンキズマブＳＣを受けた対象が、何らかの注射関連事象についてモニターされたことが保証された。さらなる来診を５６週に開始して２４週毎（現地によって許可された場合）に行い、来診の間の自宅注射のために十分なリサンキズマブのシリンジを配布した（現地の要求によって許可された場合）。内視鏡検査は１５２週で開始して９６週毎に実施した。下位研究１若しくは２の間又は誘導研究Ｍ１６－０６７の間に使用した同じ対象者日記を使用した。

【0648】

下位研究６の間にＩＲを示した対象は、「リサンキズマブ救済療法」のセクションに記載したように、ＯＬリサンキズマブ救済療法を受けるために適格であった。ＵＣ関連の抗生物質、アミノサリチレート、コルチコステロイド又は免疫調節剤の用量は研究者の裁量で変更していてもよく、適切なｅＣＲＦに文書化している。

【0649】

対象は、ＵＣ関連の抗生物質、アミノサリチレート、コルチコステロイド又は免疫調節剤（ＡＺＡ、６－ＭＰ又はＭＴＸ）を下位研究６の間に開始していてもよく、研究者の裁量で用量が変更されていてもよい。

【0650】

リサンキズマブ救済療法：
不十分な応答（ＩＲ）の定義
下位研究４、下位研究５のＣＡ群及び下位研究６の対象は、
１．臨床症状：ＲＢＳが、７～１４日離れた２回の連続する来診において、０週の値若しくは直接下位研究６に登録した対象については誘導研究Ｍ１６－０６７における最後の来診時の値より、少なくとも１点大きい、又は
２．内視鏡的活動性：現場の研究者によってスコア付けして、Ｍａｙｏ内視鏡サブスコアが２又は３、
に基づいてリサンキズマブ救済療法を受けた。

【0651】

下位研究５のＴＤＭ群に含まれる対象は、臨床症状について上のリストに挙げた基準及び内視鏡による炎症の確認並びに表５に示す血清リサンキズマブレベルに基づいてリサンキズマブ救済療法を受けた。研究者が胃腸管の感染について合理的な疑念を抱いた場合には、これらの対象が用量漸増の前に除外されたことを保証することになっている。

【0652】

下位研究５の対象を、それぞれの研究来診でＩＲについて評価した。ＴＤＭ群に含まれる対象については、同じ来診から得た血清リサンキズマブレベルを用量漸増アルゴリズムに使用した１６週の研究来診を除いて、以前の研究来診から得た血清リサンキズマブレベルを評価のために使用した^＊。

【0653】

^＊注：１６週の血清リサンキズマブレベルが利用可能になれば、救済療法を受けるために対象がクリニックに戻る必要があるか否かについて現場に通知した。

【0654】

【表17】

【0655】

リサンキズマブ救済療法の用量及び来診のタイミング
対象が上で定義したＩＲを有する場合には、対象はリサンキズマブ救済療法を受けていてもよく、この救済療法は１回の用量の１２００ｍｇのＩＶ及びそれに続くトライアルの終了までの３６０ｍｇのＳＣであった。救済来診は、対象がリサンキズマブ ＩＶを投与された日と定義した。対象をその元のＱ８Ｗ間隔のＳＣ投薬レジメンに保つよう、あらゆる試みを行った。これは、下位研究４及び２の予定された研究来診並びに下位研究６の３回に１回の割合の研究来診と揃えられた（Ｑ２４Ｗの来診）。

【0656】

対象がいつリサンキズマブ救済に移るかの研究投薬スケジュールは、救済来診がいつ起こるかに依存した。

【0657】

救済来診が予定された研究来診の前７日以内又は予定された来診の当日に起こった場合には、両方の来診（救済及び予定）を１つにして、対象はその現場でリサンキズマブＩＶを受けるのみとした。

【0658】

救済来診が計画通りの予定された来診の後、７日の範囲の中で起こり、対象がＳＣ用量をまだ受けていない場合には、両方の来診（救済及び計画）を１つにして、対象はその施設でリサンキズマブＩＶを受けるのみとした。

【0659】

救済来診が予定された研究来診の後で起こり、対象が予定された来診で既にＳＣ用量を受けていた場合には、対象は救済来診でリサンキズマブＩＶを受けた。

【0660】

ＩＶ用量の後、対象は次の予定された用量（おそらく８週未満）及びその後、研究の終了まで、Ｑ８Ｗで３６０ｍｇのリサンキズマブＳＣを受けた。

【0661】

下位研究４及び２の間、リサンキズマブ救済療法の評価が１６週目の来診時に始まっていていてもよい。対象は下位研究４又は２の間、２回までの救済来診を有していてもよいが、それぞれの救済来診について上記のＩＲの定義を満たしていなければならず、救済来診は１６週以上離れていなければならない。

【0662】

下位研究６の間、対象は１年当たり２回までの救済来診を受けていてもよく、救済来診は１６週以上離れていた。対象は下位研究６の間、全部で３回までの救済来診を受けていてもよい。

【0663】

診断及び組入れ／除外の主な基準：
主な組入れ：
１．研究Ｍ１６－０６７のエントリー及び完了。完了は研究Ｍ１６－０６７の最後の内視鏡検査を含む。

【0664】

２．研究Ｍ１６－０６７の最後の来診時におけるＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアのベースラインからの２点以上かつ３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下として定義される臨床的応答の達成。

【0665】

３．女性の場合には、対象は閉経後であるか、外科的に永久に生殖不能又は妊娠可能な女性については研究薬の最終用量の少なくとも１４０日後まで避妊の実施を続けていなければならない。

【0666】

４．対象は書面によるインフォームドコンセントを提供し、ＳＣ注射の自己投与又は介護者による投与を含む本研究プロトコールの要求に従う能力及び意志がなければならない。日本では、対象が２０歳未満の場合には、対象の親又は後見人は、書面によるインフォームドコンセントを与える意志がなければならない。

【0667】

主な除外：
１．対象はいかなる理由でも研究者によって研究に不適切な候補であるとみなされた。対象は、研究Ｍ１６－０６７の最後の来診時に実施された内視鏡検査で高グレードの結腸過形成又は結腸がんが発見された場合には、研究Ｍ１６－０６６に登録すべきではない。

【0668】

２．リサンキズマブ又は研究薬の何らかの賦形剤又はＣＨＯの成分に対する公知の過敏症を有するか、研究Ｍ１６－０６７の間に研究者の判断で対象を本研究に不適当とするＡＥを有した対象。

【0669】

３．研究Ｍ１６－０６７の最後の来診における確認された尿妊娠検査の陽性。

【0670】

４．対象が、研究Ｍ１６－０６７を通して以前及び同時の投薬要求事項に従わなかった。

【0671】

５．研究者の査定に基づいて何らかの活動性又は慢性の再発感染症を有する対象は、本研究には不適当な候補となる。

【0672】

６．リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の公知の病歴又はリンパ節腫脹症及び／若しくは脾腫などの可能性のあるリンパ増殖性疾患を示唆する兆候及び症状がある。

【0673】

治験生成物：リサンキズマブ

【0674】

用量：リサンキズマブ ３６０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ、リサンキズマブ １８０ｍｇ ＳＣ Ｑ８Ｗ又はリサンキズマブ １２００ｍｇ ＩＶ。

【0675】

投与様式：リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）又はリサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）。

【0676】

参照療法：リサンキズマブのプラセボ。

【0677】

用量：プラセボ：Ｎ／Ａ。

【0678】

投与様式：リサンキズマブ液剤の注入（ＩＶ）又はリサンキズマブ液剤の注射（ＳＣ）。

【0679】

処置期間：下位研究４及び２は５２週の期間を有し、下位研究６は中止又はリサンキズマブの承認及び償還（適用可能な場合）が現場の権限によって利用可能になるまで継続した。時期尚早に研究を中止した対象については、安全性の目的のために研究薬の最後の投与から１４０日間、フォローアップ電話コールを行った。

【0680】

エンドポイントの定義^＊：
Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０及び内視鏡サブスコアが１以下；
Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：ベースラインからの２点以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
Ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）が１以下かつベースラインを上回らず、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）が０；
Ｐａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏによる臨床的応答：ベースラインからの１以上かつベースラインから３０％以上の減少及びＲＢＳの１以上の減少又はＲＢＳの絶対値が１以下；
Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏによる臨床的寛解：Ｆｕｌｌ Ｍａｙｏスコアが２以下かつ１を超えるサブスコアなし；
内視鏡的改善：内視鏡サブスコアが１以下；
内視鏡的寛解：内視鏡サブスコアが０；
組織学的寛解：Ｇｅｂｏｅｓスコアが２未満；
粘膜治癒：内視鏡的かつ組織学的な寛解
（^＊注：ベースラインは誘導研究Ｍ１６－０６７のベースラインを意味する。そうでなければ「軽度の」内視鏡的活動性を有する対象における内視鏡検査の間の脆弱性の証拠があれば、内視鏡サブスコアを２とした。）

【0681】

評価の基準：
有効性：
下位研究４（リサンキズマブ対プラセボ）
プライマリーエンドポイント：５２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を有する対象の割合。

【0682】

順位付けしたセカンダリーエンドポイント：
１．５２週で内視鏡改善を有した対象の割合。

【0683】

２．（誘導の）ベースラインでＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコア６～１２であった対象の５２週でのＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成した対象の割合。

【0684】

３．（誘導の）ベースラインでステロイドを摂取していた対象における５２週でのコルチコステロイドの使用を中止した対象の割合。

【0685】

４．０週で臨床的寛解を有していた対象における５２週でのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を有する対象の割合。

【0686】

５．（誘導の）ベースラインでステロイドを摂取していた対象におけるコルチコステロイドの使用を中止し、９０日間はコルチコステロイドを使用せず、５２週で臨床的寛解を達成した対象の割合。

【0687】

６．０週で内視鏡的改善を有していた対象における５２週での内視鏡的改善を有した対象の割合。

【0688】

７．５２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答を有した対象の割合。

【0689】

８．５２週で組織－内視鏡での粘膜の改善を達成した対象の割合。

【0690】

９．５２週で内視鏡的寛解を有する対象の割合。

【0691】

１０．５２週の間にＵＣ関連の入院があった対象の割合。

【0692】

１１．５２週で組織学的寛解があった対象の割合。

【0693】

１２．５２週で腹痛を報告しなかった対象の割合。

【0694】

１３．５２週で不随意の排便を報告しなかった対象の割合。

【0695】

１４．５２週で粘膜治癒があった対象の割合。

【0696】

１５．炎症性腸疾患質問表（ＩＢＤＱ）の全スコアにおける（誘導の）ベースラインから５２週までの変化。

【0697】

１６．５２週の間にＵＣ関連の手術を受けた対象の割合。

【0698】

１７．ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅにおける（誘導の）ベースラインから５２週までの変化。

【0699】

１８．ベースラインにおいて全腸炎があった対象における５２週でのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答があった対象の割合。

【0700】

１９．５２週で夜間の排便を報告しなかった対象の割合。

【0701】

２０．５２週でテネスムス（渋り）を報告しなかった対象の割合。

【0702】

２１．１週間当たりの便失禁のエピソードの数の（誘導の）ベースラインから５２週までの変化。

【0703】

２２．ＵＣの症状によって中断された睡眠の１週間当たりの日数の（誘導の）ベースラインから５２週までの変化。

【0704】

薬物動態：
リサンキズマブ血清濃度は、下位研究１及び２の間は０週、１６週、３２週、４８週、５２週での投薬の直前並びに下位研究６の間は２４週毎／ＰＤで収集した試料について決定した。

【0705】

免疫原性：
血清ＡＤＡは、は、下位研究１及び２の間は０週、１６週、３２週、４８週、５２週での投薬の直前並びに下位研究６の間は２４週毎／ＰＤで収集した試料について決定した。試料はリサンキズマブ救済療法の開始の時及び予定にない来診の時にも収集した。

【0706】

安全性：
研究を通して、有害事象（ＡＥ）の発生率、バイタルサインの変化、身体検査の結果及び臨床検査データを査定した。

【0707】

統計的方法：

【0708】

有効性：
下位研究４については、試料サイズは５２週でＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する対象の予想される割合に基づいていた。５２週における臨床的寛解率をプラセボ群で２２％、リサンキズマブ処置群の１つで４２％と仮定すれば、プラセボにおける１９１人の対象及びリサンキズマブ群のそれぞれにおける１９１人の対象の試料サイズは、多重度調整を行った０．０２５％の有意水準での両側検定を使用するリサンキズマブ用量とプラセボとの間のプライマリーエンドポイントにおける２０％の処置差を検出するための９０％を超える検出力を有していた。

【0709】

下位研究５及び下位研究６の試料サイズについては検出力の計算は行わなかった。下位研究４の登録が完了すれば、下位研究５の登録を開始する。下位研究４又は２を完了した対象は、ＯＬ延長研究である下位研究６に入っていてもよい。

【0710】

有効性の分析は処置意図（ＩＴＴ）分析セットに基づき、安全性の分析は安全性分析セットに基づいていた。

【0711】

下位研究４の５２週におけるそれぞれのリサンキズマブ用量群とプラセボ群とを比較するため、一次有効性分析を実施した。下位研究４、下位研究５及び下位研究３の他のコホートについての分析も、探索目的のために行った。

【0712】

プライマリー有効性エンドポイントについてのリサンキズマブ処置群とプラセボとの比較は、誘導ベースラインのｂｉｏ－ＩＲ状態（ｂｉｏ－ＩＲ対ｎｏｎ－ｂｉｏ－ＩＲ）、最後のＩＶリサンキズマブ誘導用量及び研究Ｍ１６－０６７の最後の来診からのＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解（中央の読取りによる）によって層別したコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）重みを付けた両側Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ ａｎｄ Ｎｕｒｍｉｎｅｎ（ＭＮ）検定を使用して実施した。欠失した全てのプライマリー有効性エンドポイントについて、非応答者補完法（ＮＲＩ）を一次補完法として使用した。

【0713】

一般に、混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）を使用して、連続セカンダリー有効性変数を分析した。

【0714】

層別変数について制御するＣＭＨ検定を使用して、カテゴリカルセカンダリー有効性変数を分析した。欠失したデータについてのＮＲＩ及び観察された症例を使用した。

【0715】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブ血清濃度は、それぞれの時点でそれぞれの投薬レジメンについて記述統計学を使用してまとめた。

【0716】

ＡＤＡの発生率はコホート及び研究来診によってまとめた。ＡＤＡ力価は、それぞれの対象についてそれぞれの研究来診において表にした。

【0717】

安全性：
処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、検査データ及びバイタルサインが、本研究における一次安全性パラメーターであった。全ての安全性比較は、安全性分析セットを使用して処置群の間で実施した。

【0718】

重篤な感染、悪性腫瘍、主要な有害心臓血管事象、全身性過敏反応／注入反応、死をもたらすＴＥＡＥ及び尚早な中止をもたらすＴＥＡＥ、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ バージョン１８．１又はそれ以降）基本語及び器官別大分類によるＴＥＡＥ、研究薬との最大の関連によるＴＥＡＥ及び最大の重篤度によるＴＥＡＥなどの特別の関心のあるＴＥＡＥを含むＴＥＡＥの概略を、数及びパーセンテージによってまとめた。ＴＥＡＥの全体の発生率における処置群の相違は、基本語についてのフィッシャーの正確確率検定によって査定した。

【0719】

検査データの変化を、統計的特性を使用して記述し、処置群で比較した。比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して実施した。さらに、異常値についてはシフト表及びリストを提供し、それにより、正常範囲の分析検査値を使用した。バイタルサインも同様に分析した。

【0720】

［実施例１１］ ＵＣ誘導研究Ｍ１６－０６７（第２ｂ相）の結果
１．０ 要旨：
Ｍ１６－０６７は、以前の生物学的療法が失敗した中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の対象におけるリサンキズマブの安全性及び有効性を査定するために設計された操作上シームレスな第２ｂ／３相研究であった。Ｍ１６－０６７の第２ｂ相研究は、プロトコールの第３相部分におけるさらなる研究のための最適な誘導用量を特定するために設計された。０週、４週及び８週における６００ｍｇ、１２００ｍｇ及び１８００ｍｇの用量のＩＶリサンキズマブを評価した。プライマリーエンドポイントは１２週で分析した。３つの用量全てが、プラセボと比較して高い臨床的寛解率を示した。全体の安全性プロファイルは、用量依存性なしに、リサンキズマブの公知の安全性プロファイルと一致した。

【0721】

有効性：
１２週におけるＡｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコア（プライマリーエンドポイント）による臨床的寛解の割合は、プラセボ、リサンキズマブ６００ｍｇ、１２００ｍｇ及び１８００ｍｇの群において、それぞれ１．７％、８．２％、１１．５％及び８．６％であった。Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ－Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＭＣＰ－Ｍｏｄ）法に基づき、予め特定された用量応答モデルは統計的に有意ではなかった。全てのリサンキズマブ用量は、プラセボと比較して高い寛解率を達成した。１２００ｍｇと１８００ｍｇの群の両方は、ペアワイズ比較に基づく名目ｐ値＜０．１（両側）を達成した。

【0722】

３つ全てのリサンキズマブ用量群は、１２週でＦｕｌｌ Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解、Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアによる臨床的応答、内視鏡的寛解及びＩＢＤＱのベースラインからの変化についてプラセボと比較して高い応答率を達成した。

【0723】

安全性：
ＡＥ、重大なＡＥ、重篤なＡＥ及び中止に至るＡＥの全体の発生率は一般に、異なる処置群の間で均衡しており、ＡＥ、ＳＡＥ、感染又は重大な感染における曝露による悪化はなかった。

【0724】

新たな安全性のリスクは特定されず、全体の安全性プロファイルはリサンキズマブの公知の安全性プロファイルと一致した。

【0725】

薬物動態及び免疫原性：
リサンキズマブは評価した３つの用量にわたる曝露において用量依存性の増加を示し、以前の研究から予想される直線状のＰＫを示した。

【0726】

リサンキズマブに対する免疫原性は低く（約１％の対象が処置下で発現した抗リサンキズマブ抗体又は中和抗体を発現した。）、用量依存性及び曝露への影響はなかった。

【0727】

２．０ 人口統計、ベースラインの特徴及び対象の素性
重要な人口統計及びベースラインの特性は一般に、処置群間で均衡していた。

【0728】

下位研究４では合計で２４０人の対象を無作為化し、全てが研究薬を受けた。中止率はリサンキズマブ群で一般に低かった（１０％未満）。最大の中止率はプラセボ群で観察された（１１．７％）。

【0729】

３．０ 有効性
３．１ ペアワイズ比較
ペアワイズ比較において、全てのリサンキズマブ用量がプラセボと比較して高い寛解率を達成した。１２００ｍｇと１８００ｍｇの群の両方が名目ｐ値＜０．１を達成した。表６を参照されたい。選択したセカンダリーエンドポイントの結果を表７に提示する。

【0730】

【表18】

【0731】

【表19】

【0732】

経時的なＰａｒｔｉａｌ Ａｄａｐｔｅｄ Ｍａｙｏスコアにおける９０％信頼区間のベースラインからの平均変化（図２３）を提示する。

【0733】

４．０ 安全性
４．１ 有害事象
ＡＥ、重大なＡＥ、重篤なＡＥ及び中止に至るＡＥの全体の発生率は一般に、処置群間で均衡していた。

【0734】

ＡＥ、ＳＡＥ、感染又は重大な感染における曝露による悪化はなかった。

【0735】

リサンキズマブで処置された全ての対象の中で、対象の５％以上によって報告されたＡＥは鼻咽頭炎（６．１％）及び頭痛（５％）であり、プラセボと同様の割合であった。

【0736】

リサンキズマブで処置された対象において全部で５例の重大な感染が報告された。重大な感染の型に対する傾向はなかった。

【0737】

研究において、死亡、活動性結核、悪性腫瘍、裁決されたアナフィラキシー反応又は裁決されたＭＡＣＥの事象は報告されなかった。

【0738】

４．２ 安全性パラメーターについての曝露－応答分析
全ＡＥ、重大なＡＥ、全感染又は重大な感染における曝露依存性の悪化はなかった。

【0739】

５．０ 薬物動態及び免疫原性
リサンキズマブは評価した３つの用量にわたる曝露において用量依存性の増加を示し、時間依存性のない直線状ＰＫを示した。

【0740】

リサンキズマブに対する免疫原性は低く（１２週までにそれぞれ１．１％及び０．５％の対象が処置下で発現した抗リサンキズマブ抗体又は中和抗体を発現した。）、用量依存性及び曝露への影響はなかった。

【0741】

７．０ 追加の記載及び結果
７．１ 薬物動態及び免疫原性の結果
７．１．１ 薬物動態の結果を図２４に示す。
７．１．２ 免疫原性の結果を表８に示す。

【0742】

【表20】

【0743】

上記の詳細な説明及び付随する実施例は説明のためのみであって、本発明の範囲に対する限定とみなすべきではなく、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ定義されることが理解される。

【0744】

開示した実施形態に対する種々の変更及び改変は、当業者には明白となる。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤又は使用方法に関する変更及び改変を限定なく含むそのような変更及び改変は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【配列表】

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【国際調査報告】