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特表2024-501994ＮＫ１拮抗剤プロドラッグ化合物と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-17
(54)【発明の名称】ＮＫ１拮抗剤プロドラッグ化合物と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/661 20060101AFI20240110BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240110BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/46 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
A61K31/661
A61K45/00
A61P1/08
A61P43/00 121
A61K31/439
A61K31/454
A61K31/4184
A61K31/46
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023539378
(86)(22)【出願日】2021-12-24
(85)【翻訳文提出日】2023-06-21
(86)【国際出願番号】 CN2021141009
(87)【国際公開番号】W WO2022135549
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】202011559059.6
(32)【優先日】2020-12-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111066727.6
(32)【優先日】2021-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523236560
【氏名又は名称】上海盛迪医▲葯▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】523238368
【氏名又は名称】上海森▲輝▼医▲葯▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲許▼ 大平
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ 昌永
(72)【発明者】
【氏名】廖 成
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲連▼山
(72)【発明者】
【氏名】黄 建
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA71
4C084ZC02
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086CB05
4C086CB15
4C086CB16
4C086GA07
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA71
4C086ZC02
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、ＮＫ１拮抗剤プロドラッグ化合物と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用に関する。具体的に、本開示は、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する薬剤の調製における、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する薬剤の調製における、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用：【化1】
【請求項2】
前記５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びドラセトロンから選ばれ、好ましくはパロノセトロンである、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は１０～５００ ｍｇである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項4】
前記５－ＨＴ３受容体拮抗剤の投与量は０．０７５～１ ｍｇである、請求項１～３の何れか一項に記載の使用。
【請求項5】
前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回から選ばれる、請求項１～４の何れか一項に記載の使用。
【請求項6】
前記５－ＨＴ３受容体拮抗剤の投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回から選ばれる、請求項１～５の何れか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記悪心及び／又は嘔吐は、化学療法誘発性の悪心・嘔吐、放射線療法誘発性の悪心・嘔吐又は術後悪心・嘔吐から選ばれる、請求項１～６の何れか一項に記載の使用。
【請求項8】
前記悪心及び／又は嘔吐は、悪心急性期又は遅延期の悪心及び／又は嘔吐から選ばれる、請求項１～７の何れか一項に記載の使用。
【請求項9】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、５－ＨＴ３受容体拮抗剤と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターと、を含む医薬組成物。
【請求項10】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、５－ＨＴ３受容体拮抗剤との医薬組成物を包装した、医薬包装箱。
【請求項11】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤を患者に投与することを含む、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する方法。
【請求項12】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、嘔吐事象の発生後に投与され、又は嘔吐誘発事象発生前の１又は２時間以内に投与される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は医薬分野に属し、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する薬剤の調製における、ロラピタントプロドラッグと５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用に関する。
【背景技術】
【0002】
タキキニンは、ニューロキニン受容体のペプチドリガンドである。ＮＫ１、ＮＫ２とＮＫ３などのニューロキニン受容体は、様々な生物学的プロセスに関わっている。それらは、哺乳動物の神経系と循環系において、及び周囲組織において発見することができる。従って、このような受容体の調節は、哺乳動物の種々の疾患を潜在的に治療又は予防するために研究されている。典型的なニューロキニン受容体拮抗剤及びそれらの使用については、ＵＳ５７６００１８（１９９８）（疼痛、炎症、片頭痛と嘔吐）、ＵＳ５６２０９８９（１９９７）（疼痛、侵害受容と炎症）、ＷＯ９５／１９３４４（１９９５）、ＷＯ ９４／１３６３９（１９９４）及びＷＯ ９４／１０１６５（１９９４）を含む。他のＮＫ１受容体拮抗剤の種類については、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、３０４３～３０５１（２０００）、Ｒｏｍｂｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２、７３９７～７３９９（２００１）、及びＲｏｇｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７、８９７１～８９８１（２００１）を更に含む。
【0003】
ＵＳ７０４９３２０は、効果的且つ選択的で、有益な治療的及び薬理学的特性及び良好な代謝的安定性を有するＮＫ１拮抗剤であるロラピタントを提供し、それは、遊離塩基形又は薬学的に許容される塩形を採用し、非経口投与の製剤に適用することができ、
。
【化1】
【0004】
ＵＳ９１０１６１５は、ロラピタントのプロドラッグ、即ち、式Ｉの化合物の遊離アミン（又は２つのアミン）の水素が－Ｙ、－Ｘから選ばれる基で置換されたプロドラッグ及びその塩を提供し、そのうち、Ｙは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）Ｘ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）（アリール基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選ばれ、Ｘは、－ＮＲ２Ｒ３、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１から選ばれ、Ｒ１はＨ又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２はＨ又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３はＨ又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４はＨ又はＣ１－６アルキル基であり、ｎ１は０～４である。当該プロドラッグは、それによる治療を必要とする患者の治療のために、好適な液体製剤（前記非経口投与ベクターを含むか又は含まない）に使用することができる。
【0005】
一方、薬剤の溶血性は、薬剤がヒト体内に入った後、免疫因子による赤血球の大量破壊により引き起こされるもので、臨床的に、貧血、黄疸、醤油と尿液などの溶血現象が現れている。薬剤性溶血性貧血は、（１）抗体媒介性の溶血反応を引き起こす薬剤性免疫、（２）遺伝的酵素欠損を有する赤血球（例えば、Ｇ６ＰＤ欠損）への薬剤作用、及び（３）異常ヘモグロビンに対する薬剤の溶血反応、という３種類に分けることができる。このような疾患の治療は、合併症の発生が防止されるように、関連薬剤の使用を止め、溶血の発生を抑えることが鍵である。生理的ｐＨでの式Ｉの化合物の溶剤度が低いという問題を解決するために、研究者は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、プロピレングリコールとエタノールを含む共溶媒ベースの製剤を使用することによって化合物１の溶解度を明らかに向上させたが、共溶媒製剤は、静脈内投与後に顕著な溶血作用が現れた。ＣＮ１０２５７３４７５は、ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸と中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む改良処方を開示している。しかし、式Ｉの化合物をリン酸エステル含有のプロドラッグとして調製しても、医薬組成物の溶血作用は依然として完全に解決されていない。
【0006】
ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９８４６０は、種々の生理障害、症状と疾患の治療に対して効果的で副作用が小さい新規のＮＫ１拮抗剤プロドラッグ化合物を提供し、その構造は下記の通りである：
。
【化2】
【0007】
本開示は、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する薬剤の調製における、種々の生理障害、症状と疾患の治療に対して効果的で副作用が小さい新規のＮＫ１拮抗剤プロドラッグ化合物と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用を提供し、且つ良好な治療効果を示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＵＳ５７６００１８
【特許文献2】ＵＳ５６２０９８９
【特許文献3】ＷＯ９５／１９３４４
【特許文献4】ＷＯ ９４／１３６３９
【特許文献5】ＷＯ ９４／１０１６５
【特許文献6】ＵＳ７０４９３２０
【特許文献7】ＵＳ９１０１６１５
【特許文献8】ＣＮ１０２５７３４７５
【特許文献9】ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９８４６０
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｗｕ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６、３０４３～３０５１（２０００）
【非特許文献2】Ｒｏｍｂｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２、７３９７～７３９９（２００１）
【非特許文献3】Ｒｏｇｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７、８９７１～８９８１（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本開示は、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する薬剤の調製における、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体拮抗剤との併用使用を提供し、
。
【化3】
【0011】
幾つかの実施形態において、上記５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンとドラセトロンから選ばれ、好ましくはパロノセトロンである。
【0012】
幾つかの実施形態において、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は１０～５００ ｍｇ、例えば、１０ ｍｇ、２０ ｍｇ、２７．２５ ｍｇ、３０ ｍｇ、４０ ｍｇ、５０ ｍｇ、５４．５ ｍｇ、６０ ｍｇ、７０ ｍｇ、８０ ｍｇ、８１．７５ ｍｇ、９０ ｍｇ、１００ ｍｇ、１０９ ｍｇ、１１０ ｍｇ、１２０ ｍｇ、１３０ ｍｇ、１３６．２５ ｍｇ、１４０ ｍｇ、１５０ ｍｇ、１６０ ｍｇ、１６３．５ ｍｇ、１７０ ｍｇ、１８０ ｍｇ、１９０ ｍｇ、１９０．７５ ｍｇ、２００ ｍｇ、２１０ ｍｇ、２１８ ｍｇ、２２０ ｍｇ、２３０ ｍｇ、２４０ ｍｇ、２４５．２５ ｍｇ、２５０ ｍｇ、２６０ ｍｇ、２７０ ｍｇ、２７２．５ ｍｇ、２８０ ｍｇ、２９０ ｍｇ、２９９．７５ ｍｇ、３００ ｍｇ、３１０ ｍｇ、３２０ ｍｇ、３２７ ｍｇ、３３０ ｍｇ、３４０ ｍｇ、３５０ ｍｇ、３５４．２５ ｍｇ、３６０ ｍｇ、３７０ ｍｇ、３８０ ｍｇ、３８１．５ ｍｇ、３９０ ｍｇ、４００ ｍｇ、４０８．７５ ｍｇ、４１０ ｍｇ、４２０ ｍｇ、４３０ ｍｇ、４３６ ｍｇ、４４０ ｍｇ、４５０ ｍｇ、４６０ ｍｇ、４６３．２５ ｍｇ、４７０ ｍｇ、４８０ ｍｇ、４９０ ｍｇ、４９０．５ ｍｇ、５００ ｍｇである。投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回であってもよい。
【0013】
幾つかの実施形態において、上記５－ＨＴ３受容体拮抗剤の投与量は０．０７５～１ ｍｇ、例えば、０．１２５ ｍｇ、０．２５ ｍｇ、０．３７５ ｍｇ、０．５ ｍｇ、０．６２５ ｍｇ、０．７５ ｍｇであり、好ましくは０．２５～０．７５ ｍｇである。投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回であってもよい。
【0014】
幾つかの実施形態において、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は２７．２５ ｍｇ、５４．５ ｍｇ、８１．７５ ｍｇ、１０９ ｍｇ、１３６．２５ ｍｇ、１６３．５ ｍｇ、１９０．７５ ｍｇ、２１８ ｍｇ、２４５．２５ ｍｇ、２７２．５ ｍｇ、２９９．７５ ｍｇ、３２７ ｍｇ、３５４．２５ ｍｇ、３８１．５ ｍｇ、４０８．７５ ｍｇ、４３６ ｍｇ、４６３．２５ ｍｇ又は４９０．５ ｍｇであり、投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回であってもよい。上記５－ＨＴ３受容体拮抗剤の投与量は０．１２５ ｍｇ、０．２５ ｍｇ、０．３７５ ｍｇ、０．５ ｍｇ、０．６２５ ｍｇ又は０．７５ ｍｇであり、投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、２週１回であってもよい。
【0015】
本開示に記載の薬剤の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ペンタン酸塩、グルタミン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、バニリン酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩又はラウリルスルホン酸塩などであってもよい。
【0016】
本開示に係る方法は、中等度又は高度の催吐性化学療法による化学療法誘発性の悪心・嘔吐（「ＣＩＮＶ」）、放射線療法誘発性の悪心・嘔吐（「ＲＩＮＶ」）及び術後悪心・嘔吐（「ＰＯＮＶ」）を含む種々の事象による悪心及び／又は嘔吐の治療又は予防に用いられる。上記方法は、嘔吐誘発事象の発生直前（即ち、当該事象前の１又は２時間以内）に実施することが好ましい。上記方法は、悪心急性期又は遅延期の悪心及び／又は嘔吐の治療に使用することができる。本開示に記載の併用投与方法は、同時に投与すること、個別に調製して共投与すること、又は個別に調製して相次いで投与することから選ばれる。
【0017】
本開示に記載の併用投与経路は、経口投与、非経口投与、経皮投与から選ばれ、上記非経口投与は、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射を含むが、これらに限定されない。
【0018】
本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤を患者に投与することを含む、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療する方法に更に関する。
【0019】
本開示は、嘔吐を患っている患者又は嘔吐を患うリスクがある患者に本開示の組み合わせを投与することを含む、嘔吐を予防又は治療する方法に更に関する。他の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の１種又は複数種の組み合わせを投与することによって嘔吐を予防又は治療する方法を提供する。上記組み合わせは、嘔吐誘発事象の発生直前（即ち、上記事象前の２時間以内）に投与することが好ましい。上記嘔吐は、急性期嘔吐（即ち、嘔吐誘発事象後の約２４時間以内に発生した嘔吐）、又は遅延性嘔吐（即ち、上記急性期の後であるが、嘔吐誘発事象後の７日間、６日間、５日間又は４日間以内に発生した嘔吐）であってもよい。上記嘔吐は、中等度又は高度の催吐性化学療法による化学療法誘発性の悪心・嘔吐（「ＣＩＮＶ」）、放射線療法誘発性の悪心・嘔吐（「ＲＩＮＶ」）又は術後悪心・嘔吐（「ＰＯＮＶ」）を含んでもよい。本開示に記載の形態において、上記の併用は任意選択的に、他の制吐薬などを含むが、これらに限定されない他の成分を更に含む。
【0020】
本開示は、５－ＨＴ３受容体拮抗剤と併用する、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療するための式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【0021】
本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と併用する、悪心及び／又は嘔吐を予防又は治療するための５－ＨＴ３受容体拮抗剤を更に提供する。
【0022】
本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、５－ＨＴ３受容体拮抗剤と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターとを含む医薬組成物に更に関する。上記医薬組成物は、薬学的に許容される剤形の何れか１つに調製することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末及び注射用濃溶液を含む）、坐剤、吸入剤又は噴霧剤に調製されてもよい。
【0023】
式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、５－ＨＴ３受容体拮抗剤を含む本開示に記載の医薬組成物は、単独で投与されてもよく、１種又は複数種の治療剤と併用されてもよい。
【0024】
組み合わせるべき各成分（例えば、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、５－ＨＴ３受容体拮抗剤、及び他の何れかの成分薬剤）は、同時に投与されてもよく、順次に別個に投与されてもよい。更に、組み合わせるべき各成分は、同一の製剤形態又はそれぞれ別個の製剤形態で併用投与されてもよい。
【0025】
本開示は、本開示に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、５－ＨＴ３受容体拮抗剤との医薬組成物を包装した医薬包装箱を更に提供する。
【0026】
本開示に記載の「併用」は、一定の期間内に少なくとも１つの用量の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの用量の化学療法薬を投与する投与方法であり、投与される薬物は、何れも薬理学的作用を示す。上記の期間は、１つの投与周期以内であってもよく、４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、又は２４時間以内が好ましく、１２時間以内がより好ましい。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤は、同時に又は順次に投与することができる。このような期間は、同じ投与経路又は異なる投与経路で式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩及び５－ＨＴ３受容体拮抗剤を投与するような治療を含む。本開示に記載の併用投与方法は、同時に投与すること、個別に調製して共投与すること、又は個別に調製して相次いで投与することから選ばれる。
【0027】
「術後悪心及び／又は嘔吐」（ＰＯＮＶ）という用語は、当該分野におけるその一般的な意味を採用する。当該分野でよく知られるように、それは、手術後に起こる、１回又は数回の嘔吐発作（嘔吐及び／又は吐気）、又は嘔気の欲求（悪心）の発生を意味する。吐気は、嘔吐と同様の生理学的機序に関わっているが、声帯が閉じている状態で発生する。ＰＯＮＶは、手術終了後の４８時間以内に発生する悪心及び／又は嘔吐と定義されてもよく、手術終了後の２４時間以内に発生する悪心及び／又は嘔吐と定義されてもよい。
【0028】
「治療有効量」は、その投与により必要な効果が生じる治療剤の量を指す。幾つかの実施形態において、当該用語は、形態によって疾患、病症及び／又は病状を患っており、又は患いやすい集団に投与される場合、上記疾患、病症及び／又は病状の治療に十分な量を指す。幾つかの実施形態において、治療有効量は、疾患、病症及び／又は病状の１種又は複数種の症状の発生率及び／又は重症度を低減させ、及び／又はその発作を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語は、実際に、特定の個体での治療の成功を実現させる必要はないことを理解するであろう。逆に、治療有効量は、このような治療を必要とする患者に投与される場合、多くの対象において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であってもよい。幾つかの実施形態において、治療有効量に言及する場合は、例えば、１種又は複数種の特定の組織（例えば、疾患、病症又は病状の影響を受ける組織）又は流体（例えば、血液、唾液、血清、汗液、涙、尿など）において測定される量を指すことができる。当業者であばれ、幾つかの実施形態において、治療有効量の特定の試薬又は治療法は、単一の用量で調製及び／又は投与可能であることを理解するであろう。幾つかの実施形態において、治療上有効な薬剤は、例えば、形態の一部として、複数の用量で調製及び／又は投与することができる。
【0029】
本明細書における全ての数字は、「約」で修飾されていると理解されてもよく、例えば、量や時間持続時間などの測定可能な値に言及する場合は、±１０％、好ましくは±５％、又はそれ以上の変化をカバーする意味を持っている。特に説明のない限り、これらの変化は、必要量の薬剤を得るために好適である。好ましくは、指定値から±１％、更により好ましくは±０．１％である。
【0030】
本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と５－ＨＴ３受容体拮抗剤を併用投与することにより、悪心及び／又は嘔吐などの疾患の治療効果を改善している。
【発明を実施するための形態】
【0031】
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0032】
本開示の実施例において具体的な条件が明示されていない実験方法は、一般的に、従来の条件、又は原料や商品メーカに勧められた条件に従う。具体的な供給源が明示されていない試薬は、市販されている従来の試薬である。
【0033】
実施例１：
【化4】
【0034】
ステップ１：
Ｎ２保護下で、１００ ｍＬの三つ口フラスコに化合物１（２．４３ ｇ、４．８６ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）を秤量してジクロロメタン（３６ ｍＬ）に溶け、ジイソプロピルエチルアミン（５ ｇ、３８．７６ ｍｍｏｌ、８ ｅｑ）を加え、－３０℃に冷却し、トリメチルクロロシラン（１．３６ ｇ、１２．５２ ｍｍｏｌ、２．６ ｅｑ）を加え、室温で２ ｈ撹拌した。更に－２５℃に冷却し、クロロギ酸クロロメチル（０．７７ ｇ、６ ｍｍｏｌ、１．２３ ｅｑ）のジクロロメタン溶液を滴下し、温度を－２０℃～－５℃に制御して反応が完了するまで撹拌し、反応液を氷水に注入し、分液し、ジクロロメタンで抽出し、水と１ Ｎの塩酸溶液を加え、分液し、順に食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３．０ ｇの黄色いゲル状物が得られ、収率は１０４％であった。
【化5】
【0035】
ステップ２：
Ｎ２保護下で、５００ ｍＬの三つ口フラスコに化合物２（２．８ ｇ、４．５３ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、テトラブチルヨウ化アンモニウム（１．６８ ｇ、４．５５ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、リン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカリウム塩（５．６３ ｇ、２２．６７ ｍｍｏｌ、５ ｅｑ）及びジオキサン（８４ ｍＬ）を加え、５５℃に加熱して４ ｈ撹拌した。反応液を降温させ、酢酸エチル及び水に注入し、分液し、酢酸エチルで抽出し、亜硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、順次に水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して３．７３ ｇの黄色い泡が得られ、収率は１０７％であった。
【化6】
【0036】
ステップ３：
Ｎ２保護下で、５００ ｍＬの単口フラスコに化合物３（６．６５ ｇ、８．６７ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）を加えてジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶け、氷水で冷却しながらトリフルオロ酢酸（９．８９ ｇ、８６．７ ｍｍｏｌ、１０．０ ｅｑ）を徐々に加え、反応が完了するまで撹拌し、濃縮し、２．２９ ｇの油状物が得られ、逆相シリカゲルカラム（Ｃ１８）精製（Ａ溶液：２０ ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ溶液：アセトニトリル）により精製し、更に１ Ｍのリン酸でｐＨ＝１～２に調節し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して目的生成物である式（Ｉ）で示される化合物が２．７ ｇ得られた。
【化7】
【0037】
実施例２：式（Ｉ）で示される化合物とパロノセトロンとの併用のラットにおける毒性試験
ラットに静脈内注射により式（Ｉ）で示される化合物、パロノセトロン又は式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロン複合剤を２９日間、週１～２回続けて投与し、投薬中止して４週間回復させ、毒性反応を引き起こす可能性のある特性、程度、用量効果と時間効果の関係及び可逆性を観察し、毒性標的器官又は標的組織を判断すると共に、そのトキシコキネティクス特性を研究し、毒性研究における曝露用量と毒物学的結果との関係を明らかにした。
ラットに静脈内注射により式（Ｉ）で示される化合物、パロノセトロン又は式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロン複合剤を２９日間、週１～２回続けて投与し、投薬中止して４週間回復させ、毒性反応を引き起こす可能性のある特性、程度、用量効果と時間効果の関係及び可逆性を観察し、毒性標的器官又は標的組織を判断すると共に、そのトキシコキネティクス特性を研究し、毒性研究における曝露用量と毒物学的結果との関係を明らかにした。
【0038】
薬剤の調製
含有量で換算し、必要量の式（Ｉ）で示される化合物を秤量し、適量の０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）を加えて所望の濃度に調製し、低濃度投与製剤は高濃度投与製剤を希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
含有量で換算し、必要量の式（Ｉ）で示される化合物を秤量し、適量の０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）を加えて所望の濃度に調製し、低濃度投与製剤は高濃度投与製剤を希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
【0039】
含有量で換算し、必要量のパロノセトロンを秤量し、適量の０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）を加えて所望の濃度に調製し、低濃度投与製剤は高濃度投与製剤を希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
【0040】
一定の割合（式（Ｉ）で示される化合物：パロノセトロン遊離塩基＝８７２：１）で、必要量の式（Ｉ）で示される化合物及びパロノセトロンを所望の濃度になるまで秤量し、その濃度比を式（Ｉ）で示される化合物：パロノセトロン遊離塩基＝８７２：１となるように確保し、低濃度投与製剤は、高濃度投与製剤を０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）で希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
【0041】
１．１ 投与
本試験に係る式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロン複合群の低用量群、中用量群、高用量群は、それぞれ（以下の用量は、式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロンで示す）５＋０．０００６、１５＋０．２４、３０＋１０ ｍｇ／ｋｇとして設計された。更に、式（Ｉ）で示される化合物の５、２０、４０ ｍｇ／ｋｇ群及びパロノセトロンの１０ ｍｇ／ｋｇ群を設け、その式（Ｉ）で示される化合物の用量、パロノセトロンの用量は、複合高用量群における式（Ｉ）で示される化合物の用量、パロノセトロンの用量と同様であった。また、更に対照群を設け、静脈内注射により等体積の溶媒（０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨは約７．４０））を投与した。
本試験に係る式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロン複合群の低用量群、中用量群、高用量群は、それぞれ（以下の用量は、式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロンで示す）５＋０．０００６、１５＋０．２４、３０＋１０ ｍｇ／ｋｇとして設計された。更に、式（Ｉ）で示される化合物の５、２０、４０ ｍｇ／ｋｇ群及びパロノセトロンの１０ ｍｇ／ｋｇ群を設け、その式（Ｉ）で示される化合物の用量、パロノセトロンの用量は、複合高用量群における式（Ｉ）で示される化合物の用量、パロノセトロンの用量と同様であった。また、更に対照群を設け、静脈内注射により等体積の溶媒（０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨは約７．４０））を投与した。
【0042】
静脈内に点滴注射し、前の４週間は週に２回、５週目は１回、合計９回投与し、最終回投与後に投薬中止して４週間回復させ、１５分間／匹／回で、投与体積２０ ｍＬ／ｋｇであった。
【0043】
１．２ 動物の活動状況などを観察し、体重、摂食量を測定し、血液学、血液生化学、通常の尿検査、眼科、骨髄の塗抹標本を検出し、検査することで、関連データを分析した。
【0044】
１．３ トキシコキネティクス
サンプリング時間：
式（Ｉ）で示される化合物群、パロノセトロン群及び式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロンの各用量群：初回、最終回の投与前及び投与後の２分間（±３０秒間）、０．２５（±１分間）、０．５時間（±１分間）、２時間（±１分間）、４時間（±２分間）、８時間（±５分間）、２４時間（±３０分間）、４８時間（±３０分間）。
対照群：初回、最終回の投与前及び投与後の２分間（±１分間）。
サンプリング方法：場合によっては、採血前にＣＯ２－Ｏ２混合ガス（体積比７：３）で麻酔することができる。
サンプリング動物：各群の初回、最終回の毒性学的サンプリングから生き残ったラット。
サンプリング部位：頸静脈。
サンプリング量：≧０．３ ｍＬ。
抗凝固剤：ＥＤＴＡ－Ｋ２。
血液試料の処理：全血液試料を遠心分離前にアイスボックスに置き、２～８℃、遠心力１８００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を２本の管に分け、その一方の管に５０ μＬ、他方の管に残りの血漿を入れ、試料を分注した後、－６６℃以下で保存して検出に備えた。
サンプリング時間：
式（Ｉ）で示される化合物群、パロノセトロン群及び式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロンの各用量群：初回、最終回の投与前及び投与後の２分間（±３０秒間）、０．２５（±１分間）、０．５時間（±１分間）、２時間（±１分間）、４時間（±２分間）、８時間（±５分間）、２４時間（±３０分間）、４８時間（±３０分間）。
対照群：初回、最終回の投与前及び投与後の２分間（±１分間）。
サンプリング方法：場合によっては、採血前にＣＯ２－Ｏ２混合ガス（体積比７：３）で麻酔することができる。
サンプリング動物：各群の初回、最終回の毒性学的サンプリングから生き残ったラット。
サンプリング部位：頸静脈。
サンプリング量：≧０．３ ｍＬ。
抗凝固剤：ＥＤＴＡ－Ｋ２。
血液試料の処理：全血液試料を遠心分離前にアイスボックスに置き、２～８℃、遠心力１８００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を２本の管に分け、その一方の管に５０ μＬ、他方の管に残りの血漿を入れ、試料を分注した後、－６６℃以下で保存して検出に備えた。
【0045】
１．４ 肉眼的解剖学及び組織病理学検査
【0046】
１．５ 統計的分析
体重、摂食量、血液学、血液生化学、尿比重、骨髄の塗抹標本による各細胞株百分率及び巨核球数（ある場合）の検査、臓器重量及び係数などの定量的指標は、平均数±標準偏差（ ）で記述され、通常の尿検査（尿比重を除く）、骨髄の塗抹標本における有核細胞増殖（ある場合）などの定性的指標（二分類、無秩序多分類及び順序多分類）は、頻度計数で記述された。試料数が３よりも小さい場合、当該群のデータは、統計的な比較を行わなかった。
体重、摂食量、血液学、血液生化学、尿比重、骨髄の塗抹標本による各細胞株百分率及び巨核球数（ある場合）の検査、臓器重量及び係数などの定量的指標は、平均数±標準偏差（ ）で記述され、通常の尿検査（尿比重を除く）、骨髄の塗抹標本における有核細胞増殖（ある場合）などの定性的指標（二分類、無秩序多分類及び順序多分類）は、頻度計数で記述された。試料数が３よりも小さい場合、当該群のデータは、統計的な比較を行わなかった。
【0047】
定量的指標は、まず、ＬＥＶＥＮＥ検定により等分散性の検定を行い、等分散である場合（Ｐ＞０．０５）、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的検定を行い、不等分散である場合（Ｐ≦０．０５）、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定（Ｋ－Ｗ法）により統計的分析を行った。一元配置分散分析によって差が統計的に有意であると示した場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）により群間差を比較し、一元配置分散分析によって差が統計的に有意ではないと示した場合（Ｐ＞０．０５）は、統計的分析を終了させた。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定によって差が統計的に有意であると示した場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定（Ｍ－Ｗ法）により群間差を比較し、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定によって差が統計的に有意ではないと示した場合（Ｐ＞０．０５）は、統計的分析を終了させた。
【0048】
順序多分類指標は、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定（Ｋ－Ｗ法）により分析され、差が統計的に有意である場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ順位和検定（Ｍ－Ｗ法）により群間差を比較した。
【0049】
二分類指標は、Ｆｉｓｈｅｒ正確確率法（ＥＸＡＣＴ）により分析され、差が統計的に有意である場合（Ｐ≦０．０５）は、引き続きＦｉｓｈｅｒ正確確率法により両群間の差を比較した。
【0050】
群間差の比較は、式（Ｉ）で示される化合物の各用量群、パロノセトロン群、式（Ｉ）で示される化合物＋パロノセトロンの各用量群と対照群との間に行われた。
【0051】
何れの検定も両側検定α＝0.05である。何れの分析も性別によって行われた。体重、血液学、血液生化学、臓器重量及び係数などは、ＰＲＩＳＴＩＭＡ ７．２．０版のデータ収集システムにより統計的分析を行った。他の指標データは、Ｓｔａｔａ／ＩＣ １５．０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓにより統計的分析を行った。
【0052】
一般状態観察、眼科検査及び病理学検査などのデータは、記述的分析を行った。
【0053】
実施例３：アカゲサル体内での２９日間毒性試験
アカゲサルに静脈内注射により式（Ｉ）で示される化合物を２９日間、週１～２回続けて投与し、投薬中止して４週間回復させ、毒性反応を引き起こす可能性のある特性、程度、用量効果と時間効果の関係及び可逆性を観察し、毒性標的器官又は標的組織を判断すると共に、そのトキシコキネティクス特性を研究し、毒性研究における曝露用量と毒物学的結果との関係を明らかにした。
アカゲサルに静脈内注射により式（Ｉ）で示される化合物を２９日間、週１～２回続けて投与し、投薬中止して４週間回復させ、毒性反応を引き起こす可能性のある特性、程度、用量効果と時間効果の関係及び可逆性を観察し、毒性標的器官又は標的組織を判断すると共に、そのトキシコキネティクス特性を研究し、毒性研究における曝露用量と毒物学的結果との関係を明らかにした。
【0054】
薬剤の調製
含有量で換算し、必要量の式（Ｉ）で示される化合物を秤量し、適量の０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）を加えて所望の濃度に調製し、低濃度投与製剤は高濃度投与製剤を希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
含有量で換算し、必要量の式（Ｉ）で示される化合物を秤量し、適量の０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨが約７．４０）を加えて所望の濃度に調製し、低濃度投与製剤は高濃度投与製剤を希釈して得られ、調製後にろ過（ＰＥＳろ過膜）してから使用した。調製後の一時貯蔵条件及び有効期限：１５～２５℃、暗所で、７２時間以内に使用。
【0055】
１．１ 投与
この試験に係る式（Ｉ）で示される化合物の低用量、中用量、高用量は、それぞれ２、１０、５０ ｍｇ／ｋｇであった。更に対照群を設け、同様に、等体積の溶媒（０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨは約７．４０））を投与した。
この試験に係る式（Ｉ）で示される化合物の低用量、中用量、高用量は、それぞれ２、１０、５０ ｍｇ／ｋｇであった。更に対照群を設け、同様に、等体積の溶媒（０．０２ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨは約７．４０））を投与した。
【0056】
静脈内に点滴注射し、前の４週間は週に２回、５週目は１回、合計９回投与し、最終回投与後に投薬中止して４週間回復させ、３０分間／匹／回で、投与体積２０ ｍＬ／ｋｇであった。
【0057】
１．２ 動物の活動状況などを観察し、体重、摂食量、体温（直腸温）、心電図、血圧を測定し、血液学、血液生化学、通常の尿検査、眼科、骨髄の塗抹標本を検出し、検査することで、関連データを分析した。
【0058】
１．３ トキシコキネティクス
サンプリング時間：
式（Ｉ）で示される化合物群の各用量群：初回、最終回の投与前及び投与終了後の２分間（±３０秒）、０．２５（±１分間）、０．５（±１分間）、２（±２分間）、４（±２分間）、８（±２分間）、２４（±５分間）時間、４８時間（±１分間）。
対照群：初回、最終回の投与前及び投与後の０．２５（±１分間）時間。
サンプリング動物：各群の生き残ったサル。
サンプリング部位：伏在静脈又は他の好適な静脈。
サンプリング量：≧０．４ ｍＬ。
抗凝固剤：ＥＤＴＡ－Ｋ２。
血液試料の処理：全血液試料を遠心分離前にアイスボックスに置き、２～８℃、遠心力１８００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を２本の管に分け、その一方の管に５０ μＬ、他方の管に残りの血漿を入れ、試料を分注した後、－６６℃以下で保存して検出に備えた。
サンプリング時間：
式（Ｉ）で示される化合物群の各用量群：初回、最終回の投与前及び投与終了後の２分間（±３０秒）、０．２５（±１分間）、０．５（±１分間）、２（±２分間）、４（±２分間）、８（±２分間）、２４（±５分間）時間、４８時間（±１分間）。
対照群：初回、最終回の投与前及び投与後の０．２５（±１分間）時間。
サンプリング動物：各群の生き残ったサル。
サンプリング部位：伏在静脈又は他の好適な静脈。
サンプリング量：≧０．４ ｍＬ。
抗凝固剤：ＥＤＴＡ－Ｋ２。
血液試料の処理：全血液試料を遠心分離前にアイスボックスに置き、２～８℃、遠心力１８００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を２本の管に分け、その一方の管に５０ μＬ、他方の管に残りの血漿を入れ、試料を分注した後、－６６℃以下で保存して検出に備えた。
【0059】
１．４ 肉眼的解剖学及び組織病理学検査
【0060】
１．５ 統計的分析
体重、摂食量、体温、心電図、血圧、血液学、血液生化学、尿比重、骨髄の塗抹標本による各細胞株百分率及び巨核球数（ある場合）の検査、臓器重量と係数などの定量的指標は、平均数±標準偏差（
）で記述され、骨髄の塗抹標本における有核細胞増殖（ある場合）、通常の尿検査（尿比重を除く）などの定性的指標（二分類、無秩序多分類及び順序多分類）は、頻度計数で記述された。試料数が３よりも小さい場合、当該群のデータは、統計的な比較を行わなかった。
体重、摂食量、体温、心電図、血圧、血液学、血液生化学、尿比重、骨髄の塗抹標本による各細胞株百分率及び巨核球数（ある場合）の検査、臓器重量と係数などの定量的指標は、平均数±標準偏差（
【数1】
【0061】
定量的指標は、まず、ＬＥＶＥＮＥ検定により等分散性の検定を行い、等分散である場合（Ｐ＞０．０５）、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により統計的検定を行い、不等分散である場合（Ｐ≦０．０５）、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定（Ｋ－Ｗ法）により統計的分析を行った。一元配置分散分析によって差が統計的に有意であると示した場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）により群間差を比較し、一元配置分散分析によって差が統計的に有意ではないと示した場合（Ｐ＞０．０５）は、統計的分析を終了させた。Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定によって差が統計的に有意であると示した場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定（Ｍ－Ｗ法）により群間差を比較し、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定によって差が統計的に有意ではないと示した場合（Ｐ＞０．０５）は、統計的分析を終了させた。
【0062】
例えば、尿検査（清澄度、ブトウ糖、ビリルビン、ケトン体、潜血、ｐＨ値、タンパク質、ウロビリノーゲン、白血球）、骨髄の塗抹標本における有核細胞増殖状況のような順序多分類指標は、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ Ｈ順位和検定（Ｋ－Ｗ法）により分析され、差が統計的に有意である場合（Ｐ≦０．０５）は、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ順位和検定（Ｍ－Ｗ法）により群間差を比較した。
【0063】
二分類（尿中亜硝酸塩）及び無秩序多分類（尿色）指標は、Ｆｉｓｈｅｒ正確確率法（ＥＸＡＣＴ）により分析され、差が統計的に有意である場合（Ｐ≦０．０５）は、引き続きＦｉｓｈｅｒ正確確率法により両群間の差を比較した。
【0064】
群間差の比較は、式（Ｉ）で示される化合物の各群と対照群との間に行われた。
【0065】
何れの検定も両側検定α＝0.05である。何れの分析も性別によって行われた。体重、摂食量、血液学、血液生化学、臓器重量及び係数などは、ＰＲＩＳＴＩＭＡ ７．２．０版のデータ収集システムにより統計的分析を行った。他の指標は、Ｓｔａｔａ／ＩＣ １５．０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓにより統計分析を行った。
【0066】
一般状態観察、眼科検査及び病理学検査などのデータは、記述的分析を行った。
【0067】
試験例１：水溶性データ及び化学的安定性
１．１ 薬剤の調製
試薬：ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ
１．２ 調製方法
１００ ｍＬの仕様で以下のように調製した：
ｐＨ＝３．０：リン酸塩緩衝溶液：１００ ｍＬの２ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ＭのＨ３ＰＯ４でｐＨを３．０に調節。
１．１ 薬剤の調製
試薬：ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ
１．２ 調製方法
１００ ｍＬの仕様で以下のように調製した：
ｐＨ＝３．０：リン酸塩緩衝溶液：１００ ｍＬの２ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ＭのＨ３ＰＯ４でｐＨを３．０に調節。
【0068】
ｐＨ＝４．０：リン酸塩緩衝溶液：１００ ｍＬの２ ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ＭのＨ３ＰＯ４でｐＨを４．０に調節。
【0069】
ｐＨ＝７．０：超純水
ｐＨ＝９．０：リン酸塩緩衝溶液：１００ ｍＬの２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．１ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨを９．０に調節
１．３ 試験方法
適量の検出待ち化合物を精密に秤量し、少量で数回に分けて溶液を加えて化合物が溶解するまで撹拌し、溶液における化合物の含有量を測定した。データは表１に示されている。
ｐＨ＝９．０：リン酸塩緩衝溶液：１００ ｍＬの２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．１ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨを９．０に調節
１．３ 試験方法
適量の検出待ち化合物を精密に秤量し、少量で数回に分けて溶液を加えて化合物が溶解するまで撹拌し、溶液における化合物の含有量を測定した。データは表１に示されている。
【0070】
２．１ 化合物の安定性実験
約１ ｍｇの試料を秤量してバイアルに入れ、真空バッグに置いて真空引きし、更に変色シリカゲルが入った容器に置き、密封し、平行して２部調製した。サンプリング時点に応じて十分な部数を調製し、それぞれ４℃と室温で放置した。異なるｐＨ値での式（Ｉ）で示される化合物の溶解度を測定し、データは表１に示されている。
約１ ｍｇの試料を秤量してバイアルに入れ、真空バッグに置いて真空引きし、更に変色シリカゲルが入った容器に置き、密封し、平行して２部調製した。サンプリング時点に応じて十分な部数を調製し、それぞれ４℃と室温で放置した。異なるｐＨ値での式（Ｉ）で示される化合物の溶解度を測定し、データは表１に示されている。
【0071】
【表1】
【0072】
備考：良い ７日間放置、純度の低下＜０．５％；中等度 ７日間放置、純度の低下０．５％～２．０％；悪い ７日間放置、純度の低下＞２．０％
【0073】
試験例２：溶血作用
赤血球（ＲＢＣ）をランダムにウサギの頸静脈又は耳の中央動脈から（ＥＤＴＡ全血）１０ ｍＬ採取し、ガラス球栓付き三角フラスコに入れて１０分間振とうし、フィブリノゲンを除去し、脱線維素血とした。塩化ナトリウム注射液の約１０倍量を加え、均一に振とうし、１５００回転／分間で１０分間遠心分離し、上清液を除去し、上記方法に従って、沈殿した赤血球を更に塩化ナトリウム注射液で上清液が赤くなくなるまで３回洗浄した。得られた赤血球を塩化ナトリウム注射液で２％（ｖ／ｖ）の懸濁液に調製し、使用に備えた。
赤血球（ＲＢＣ）をランダムにウサギの頸静脈又は耳の中央動脈から（ＥＤＴＡ全血）１０ ｍＬ採取し、ガラス球栓付き三角フラスコに入れて１０分間振とうし、フィブリノゲンを除去し、脱線維素血とした。塩化ナトリウム注射液の約１０倍量を加え、均一に振とうし、１５００回転／分間で１０分間遠心分離し、上清液を除去し、上記方法に従って、沈殿した赤血球を更に塩化ナトリウム注射液で上清液が赤くなくなるまで３回洗浄した。得られた赤血球を塩化ナトリウム注射液で２％（ｖ／ｖ）の懸濁液に調製し、使用に備えた。
【0074】
試験試料（式（Ｉ）で示される化合物）をＰＢＳ（ｐＨ７．４又はｐＨ５）に溶け、ろ過し、０．４ ｍｇ／ｍＬ、０．８ ｍｇ／ｍＬ、１．２ ｍｇ／ｍＬ、１．６ ｍｇ／ｍＬ及び２ ｍｇ／ｍＬに調製し、使用に備えた。
【0075】
一定量の試験試料溶液を上記ヘモグロビンを加えて上清液において試験した。
【0076】
試験管における溶液が赤色透明で、管底に細胞が残っておらず、又は赤血球が少し残っていると、溶血が発生したことを示し、赤血球が全て沈んでおり、上清液が無色透明であると、溶血が発生していないことを示す。溶液に茶褐色又は赤茶色の綿状沈殿があり、穏やかに３～５回反転させても分散しないと、赤血球の凝集が発生した可能性があることを示し、更に顕微鏡下に置いて観察する必要があり、赤血球の集まりが見られると、凝集とされる。本開示により提供される化合物は、当該方法により溶血作用を測定した。
【0077】
結論：式（Ｉ）で示される化合物は、濃度が２ ｍｇ／ｍＬと高くなっても、溶血作用が現れなかった。
【0078】
試験例３：ロラピタント乳剤の溶血作用
ＣＮ１０２５７３４７５における方法を参照してロラピタント乳剤（処方：４．４％のポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、１．１％の中鎖脂肪酸トリグリセリド及び０．６６％の大豆油）を調製し、ＰＢＳにより０．１８ ｍｇ／ｍＬ、０．０９ ｍｇ／ｍＬ、０．０４５ ｍｇ／ｍＬ、０．０２３ ｍｇ／ｍＬ、０．０１１ ｍｇ／ｍＬ、０．０５６ ｍｇ／ｍＬと０．０２８ ｍｇ／ｍＬに調製し、使用に備えた。
ＣＮ１０２５７３４７５における方法を参照してロラピタント乳剤（処方：４．４％のポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、１．１％の中鎖脂肪酸トリグリセリド及び０．６６％の大豆油）を調製し、ＰＢＳにより０．１８ ｍｇ／ｍＬ、０．０９ ｍｇ／ｍＬ、０．０４５ ｍｇ／ｍＬ、０．０２３ ｍｇ／ｍＬ、０．０１１ ｍｇ／ｍＬ、０．０５６ ｍｇ／ｍＬと０．０２８ ｍｇ／ｍＬに調製し、使用に備えた。
【0079】
試験例２における方法を参照して溶血作用を測定した。
【0080】
結論：何れの濃度のロラピタント乳剤も、溶血作用を有する。
【0081】
試験例４：カニクイザルにおける薬物動態試験
カニクイザルを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により式（Ｉ）で示される化合物を注射投与した後の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。カニクイザル体内での当該化合物の薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
カニクイザルを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により式（Ｉ）で示される化合物を注射投与した後の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。カニクイザル体内での当該化合物の薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
【0082】
薬剤の調製
一定量の検出待ち化合物を秤量し、２０ ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウムでｐＨ＝４．０の溶液に調製し、使用に備えた。
一定量の検出待ち化合物を秤量し、２０ ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウムでｐＨ＝４．０の溶液に調製し、使用に備えた。
【0083】
１．１ 投与
静脈内に点滴注射し、注射時間が約３０ ｍｉｎ、投与量が３．５４ ｍｇ／ｋｇ、投与濃度が２ ｍｇ／ｍＬ、投与体積が５ ｍＬ／ｋｇであった。
静脈内に点滴注射し、注射時間が約３０ ｍｉｎ、投与量が３．５４ ｍｇ／ｋｇ、投与濃度が２ ｍｇ／ｍＬ、投与体積が５ ｍＬ／ｋｇであった。
【0084】
１．２ 操作
投与前及び投与終了後の５ ｍｉｎ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、１０ ｈと２４ ｈに、大腿静脈から採血し、各試料は約０．６ ｍＬ採取し、ヘパリンナトリウムにより抗凝固し、採取してからすぐ氷上に置いた。血液試料を採取した後、標識した遠心管に置き、血漿を遠心分離した（遠心分離条件：遠心力２２００ ｇ、１０ ｍｉｎ遠心分離し、２～８℃）。
投与前及び投与終了後の５ ｍｉｎ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、１０ ｈと２４ ｈに、大腿静脈から採血し、各試料は約０．６ ｍＬ採取し、ヘパリンナトリウムにより抗凝固し、採取してからすぐ氷上に置いた。血液試料を採取した後、標識した遠心管に置き、血漿を遠心分離した（遠心分離条件：遠心力２２００ ｇ、１０ ｍｉｎ遠心分離し、２～８℃）。
【0085】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより、血漿試料における式（Ｉ）で示される化合物とロラピタントの含有量を測定した。
【0086】
１．３ 薬物動態パラメータの結果
【表2】
【0087】
注記：ａは、カニクイザル体内での式（Ｉ）で示される化合物の薬物動態パラメータであり、ｂは、カニクイザル体内でのロラピタントに代謝された式（Ｉ）で示される化合物の薬物動態パラメータである。
【0088】
結論：式（Ｉ）で示される化合物は、カニクイザル体内での薬物動態研究において、カニクイザルにおいて殆ど急速に活性代謝産物であるロラピタントに転化され、良好な薬物動態特性を有する。
【国際調査報告】