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▶ アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-17
(54)【発明の名称】メロキシカムを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5415 20060101AFI20240110BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240110BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240110BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5415
A61K31/4196
A61P25/06
A61K47/02
A61K47/69
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023539990
(86)(22)【出願日】2021-12-29
(85)【翻訳文提出日】2023-08-22
(86)【国際出願番号】 US2021065552
(87)【国際公開番号】W WO2022147155
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】63/133,125
(32)【優先日】2020-12-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517279805
【氏名又は名称】アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】タビュトー、ヘリオット
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD25
4C076EE39E
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC60
4C086BC89
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA08
4C086ZC20
(57)【要約】
本明細書において、シクロデキストリンおよび／または炭酸塩または重炭酸塩と組み合わせたメロキシカムおよび／またはリザトリプタンのようなＮＳＡＩＤを含む組成物が開示される。これらの組成物は、たとえば、片頭痛、関節炎、および他の症状等の疼痛の治療のためのＮＳＡＩＤの生物学的利用能または薬物動態を改善するために、経口投与することができる。また、本明細書に記載されるのは、メロキシカムおよびリザトリプタンを、片頭痛等の疼痛で苦しんでいるヒトに投与することを含む、片頭痛等の疼痛を治療する方法である。片頭痛について、これらの方法は、ヒトが片頭痛の急性発作または片頭痛の前兆で苦しんでいる間にメロキシカムおよびリザトリプタンを投与する場合、特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、メロキシカムとリザトリプタンの組み合わせを、メロキシカムのＴｍａｘが３時間以下になるように投与してもよい。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
片頭痛患者に、少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間、片頭痛発作の間に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、前記剤形は、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせを含む、方法。
【請求項2】
少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間の使用のための、片頭痛を治療するための医薬の製造における、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせの使用であって、前記医薬は、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む剤形である、使用。
【請求項3】
前記ヒト片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、請求項１または２に記載の方法または使用。
【請求項4】
前記片頭痛患者は、片頭痛に関連する吐き気、羞明、または音声恐怖症を有する、請求項１、２、または３に記載の方法または使用。
【請求項5】
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、請求項４に記載の方法または使用。
【請求項6】
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として羞明の減少を経験する、請求項４に記載の方法または使用。
【請求項7】
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、請求項４に記載の方法または使用。
【請求項8】
前記剤形は、４００ｍｇ～６００ｍｇの重炭酸塩をさらに含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の方法または使用。
【請求項9】
前記剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムをさらに含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の方法または使用。
【請求項10】
前記剤形は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤをさらに含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の方法または使用。
【請求項11】
前記剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の方法または使用。
【請求項12】
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが前記経口剤形中に存在する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の方法または使用。
【請求項13】
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、請求項１２に記載の方法または使用。
【請求項14】
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、請求項１２または１３に記載の方法または使用。
【請求項15】
前記経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の方法または使用。
【請求項16】
前記経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、請求項１５に記載の方法または使用。
【請求項17】
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、請求項１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の方法または使用。
【請求項18】
前記経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、請求項９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法または使用。
【請求項19】
前記経口剤形は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、請求項８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の方法または使用。
【請求項20】
前記ヒト片頭痛患者は、治療を受けた後２４時間以内に通常の活動に戻ることができる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０２０年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３３，１２５号に基づき優先権を主張し、この内容全体が参照により明確に援用される。
この出願は、２０２０年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３３，１２５号に基づき優先権を主張し、この内容全体が参照により明確に援用される。
【背景技術】
【0002】
下記構造を有するメロキシカムは、抗炎症、鎮痛および解熱活性を示す非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。メロキシカムの作用機序は、アラキドン酸カスケードの初期段階に関与するプロスタグランジンシンテターゼ（シクロオキシゲナーゼ、ＣＯＸ）阻害に関連し得、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびプロスタサイリンの形成を減少させる。
【0003】
【化1】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
メロキシカムおよびいくつかの他のＮＳＡＩＤは、水溶性に乏しく、それによって生物学的利用能を低下させ、その使用に起因する疼痛の緩和の開始を遅らせる可能性がある。メロキシカムの溶解性および生物学的利用能を増加させる１つの手段は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリン（シクロアミロースとしても知られている）は、一般に、バケット様の形状を形成する環状多糖類である。シクロデキストリンは、シクロデキストリンが内部で疎水性であり、分子の輸送を促進するのに役立つ内部で親水性であるため、他の分子の生物学的利用能を増加させるのに役立つ。天然に存在するシクロデキストリンには、６個、７個および８個のグルコース単位（それぞれα、βおよびγ－シクロデキストリン）が含まれる。しかし、多かれ少なかれグルコース単位を含む合成シクロデキストリンが可能である。水溶液中では、シクロデキストリンは、薬物をシクロデキストリン環の中心／疎水性部分に組み込むことによって、薬物と複合体（すなわち、包接複合体）を形成することができる。シクロデキストリン化合物は、ミセル型構造の薬物の周囲に凝集することも知られている。シクロデキストリンのこの能力は、それらが担体として作用して、より可溶性の低い薬物の生物学的利用能を増加させる可能性がある。
【0005】
いくつかの実施形態は、以前の片頭痛治療に対して不十分な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および該片頭痛患者に剤形を投与することを含む片頭痛を治療する方法を含み、剤形は、１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）の複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含む。
【0006】
いくつかの実施形態は、シクロデキストリン中のメロキシカムの包接複合体を含む。
【0007】
いくつかの実施形態は、１）メロキシカムとシクロデキストリンとの包接複合体、または２）メロキシカムおよび炭酸塩もしくは重炭酸塩、を含む剤形を含む。
【0008】
いくつかの実施形態は、治療を必要とする患者に本明細書に記載の剤形を経口投与することを含む、メロキシカムを経口投与する方法を含む。
【0009】
いくつかの実施形態は、治療を必要とする患者に本明細書に記載の剤形を静脈内投与することを含む、メロキシカムを静脈内投与する方法を含む。
【0010】
シクロデキストリンとメロキシカムとの包接複合体を重炭酸塩と共に製剤化した製剤およびその使用方法が本明細書中に開示される。
【0011】
経口、経腸、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内または他の非経口手段による、対象へシクロデキストリンと共にメロキシカムを送達するための製剤および方法が本明細書中に開示される。
【0012】
被験体への、経口、経腸、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内または他の非経口手段による、メロキシカム、シクロデキストリンおよび重炭酸塩を含む剤形を送達することによる、疼痛および疼痛に関連する状態を治療する方法も開示される。
【0013】
リザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（本明細書では便宜上「主題の組み合わせ」ともいう）は、様々な疼痛症状を治療するために使用してもよい。
【0014】
リザトリプタンは以下に示す構造を有する。
【化2】
【0015】
いくつかの実施形態は、１）メロキシカムとシクロデキストリンの包接複合体、２）リザトリプタン、および３）重炭酸塩を含む、ヒトにおける片頭痛を治療するための組み合わせを含む。片頭痛は、治療抵抗性片頭痛であってもよい。ヒトは、以前の治療に対して不十分応答をした履歴があってもよい。
【0016】
いくつかの実施形態は、以前の治療に対して不十分な応答をした履歴がある患者の片頭痛の急性治療において、プラセボ、リザトリプタン、またはメロキシカムと比較して、迅速、持続的、実質的、かつ統計的に有意な有効性を有する、リザトリプタンおよびメロキシカムを含む主題の組み合わせを含む。
【0017】
いくつかの実施形態は、プラセボ、リザトリプタン、またはメロキシカムと比較して、救急薬の使用が著しく少ない、ザトリプタンおよびメロキシカムを含む主題の組み合わせを含む。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の図である。
【図2】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図3】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図4】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図5】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図6】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図7】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図8】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図9】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図10】実施例２に記載され、表６に含まれる結果の他の図である。
【図11】本明細書に記載される剤形の一実施形態、および市販のメロキシカム剤形について、最初の２４時間にわたる様々な時点でのメロキシカム血漿濃度のプロットである。
【図12】実施例６に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、および市販のメロキシカム剤形について、最初の２４時間にわたる様々な時点でのメロキシカム血漿濃度のプロットである。
【図13】実施例６に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、および市販のメロキシカム剤形について、最初の１２時間にわたる様々な時点でのリザトリプタン血漿濃度のプロットである。
【図14】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後最初の４時間にわたる様々な時点での、疼痛の緩和を報告した対象の割合のプロットを示す。
【図14A】メロキシカム、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、１．０時間および１．５時間においてプラセボに比べて疼痛の緩和を報告した対象の割合を示す。
【図15】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２時間、４時間、１２時間、および１６時間で、疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図16A】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２～２４時間で、持続的に疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図16B】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２～２４時間で、持続的に疼痛が緩和された対象の割合を示す。
【図17A】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２～４８時間で、持続的に疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図17B】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２～４８時間で、持続的に疼痛が緩和された対象の割合を示す。
【図17C】メロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、２～４８時間で、持続的に疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図17D】メロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、２～４８時間で、持続的に疼痛が緩和された対象の割合を示す。
【図18】実施例１１に記載されるメロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボの投与後２４時間までに、救急薬を服用した対象の割合を示す。
【図19A】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、疼痛から解放され、最も煩わしい症状が解決した対象の割合を示す。
【図19B】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、疼痛から解放され、最も煩わしい症状が解決した対象の割合を示す。
【図20】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図21】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、最も煩わしい症状から解放された対象の割合を示す。
【図22A】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、２～２４時間および２～４８時間にわたって疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図22B】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、２～２４時間および２～４８時間にわたって疼痛から解放された対象の割合を示す。
【図23】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、２～２４時間にわたって疼痛の進行から解放された対象の割合を示す。
【図24】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、救急薬を服用した対象の割合を示す。
【図25】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、２４時間で機能障害を有しない対象の割合を示す。
【図26】実施例１２においてメロキシカム／リザトリプタンおよびプラセボを摂取した対象について、２時間で変化の患者全般印象（ＰＧＩ－Ｃ）が「非常に良く改善された」または「良く改善された」対象の割合を示す。
【図27】実施例１１においてメロキシカム／リザトリプタン、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣメロキシカム、およびプラセボを摂取した対象について、投与後の様々な時点で疼痛緩和を経験する対象の確率を示す。
【図28】実施例１１においてメロキシカム／リザトリプタン、およびリザトリプタンを摂取した対象について、投与後４８時間以内に疼痛再発を経験した対象の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書では、ＮＳＡＩＤ（たとえば、メロキシカム）およびシクロデキストリン（場合により包接複合体中に）、および／または重炭酸塩を含む剤形ならびにその剤形を使用する治療方法が提供される。
【0020】
剤形は、これらに限定されないが、経口、舌下もしくは直腸送達を含む経腸的、またはこれらに限定されずに静脈内、筋肉内、鼻腔内または皮下送達を含む非経口的に投与されてもよい。
【0021】
いくつかの方法は、ａ）シクロデキストリンおよび／またはｂ）緩衝剤とともに製剤化されたＮＳＡＩＤを組み合わせた製品の投与を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、患者を、メロキシカムおよびシクロデキストリンならびに／または炭酸塩／重炭酸塩を含む医薬製剤で治療することを含む。方法の実施形態はまた、患者におけるメロキシカムの生物学的利用能を増加させる、またはメロキシカムが生体利用可能になる割合を増加させるために患者を治療することを含むことができる。
【0022】
メロキシカム、シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ等）、および重炭酸塩（重炭酸ナトリウム等）の組み合わせは、経口投与後の溶解性、およびメロキシカムの吸収を実質的に増加させる一方、経口投与後のヒト等の哺乳類における血漿濃度の半減期は延長されたままである。
【0023】
メロキシカム、シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ等）、および重炭酸塩（重炭酸ナトリウム等）の組み合わせは、経口投与後のヒト等の哺乳類におけるメロキシカムの生物学的利用能を実質的に増加させる。
【0024】
別段の記載がない限り、構造、名前、または他の任意の手段による、メロキシカムまたはリザトリプタン等の本明細書の化合物への言及には、薬学的に許容される塩、多形体等の代替固体形態、溶媒和物、水和物、光学異性体、互変異性体、重水素修飾形態、または、前駆体、プロドラッグ、もしくは本明細書に記載されるように使用される条件下で急速に本明細書に記載される化合物に急速に変換され得る任意の他の化学種等の任意の化学種が含まれる。
【0025】
主題の組み合わせは、限定されないが、経口、舌下、もしくは直腸送達を含む経腸送達で、または、限定されないが、静脈内、筋肉内、鼻腔内、もしくは皮下送達を含む非経口送達で投与してもよい。いくつかの実施形態では、メロキシカムとリザトリプタンの両方が経口投与される。いくつかの実施形態では、メロキシカムは静脈内投与され、リザトリプタンは経口投与される。いくつかの実施形態では、メロキシカムは筋肉内投与され、リザトリプタンは経口投与される。
【0026】
通常、メロキシカムとリザトリプタンの組み合わせは、ヒトが、メロキシカムおよびリザトリプタンを互いに短い期間内に受け取るように投与される。たとえば、メロキシカムおよびリザトリプタンは、互いの約２時間以内、約１時間以内、約３０分間以内、約２０分間以内、約１５分間以内、約１０分間以内、約５分間以内、または約１分間以内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは同時に投与されるが、本開示の目的では約５分以内の投与を含む。いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、単一の剤形で投与される。
【0027】
「治療する」または「治療」という用語は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、軽減もしくは予防を含む任意の種類の治療活性、または、治療活性ではないが、ヒトまたは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響を与える任意の活性を広く含む。
【0028】
剤形または主題の組み合わせは、片頭痛および他の種類の頭痛、炎症性疼痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、限局性疼痛、全身性疼痛、癌関連痛、急性疼痛、傷害による疼痛、病気による疼痛（たとえば、発熱）、術後疼痛などが含まれるがこれらに限定されない任意の種類の疼痛を治療する、またはそれらの緩和を提供するために使用され得る。いくつかの場合において、疼痛の緩和は、一時的であり得、あるいは疼痛の緩和は、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の根底にある原因の改善とは無関係に提供され得る。たとえば、根底にある疾患は改善しないかもしれない、または進行し続けるかもしれないが、疾患を患っている個人が疼痛の緩和を感じることがある。いくつかの実施形態において、疼痛は、筋肉、神経、軟骨、骨、靭帯、腱、腱鞘、鼓膜または関節に影響を及ぼす。
【0029】
片頭痛は、吐き気および光と音に対する過敏性を伴う、拍動性の頭の痛みの発作が周期的に起こることを特徴とする、障害をもたらす神経疾患である。この疼痛は中度から重度であるが、重度で動けなくなり、ベッドでの休養が必要であることがよくある。頭痛は頭の半分に影響することがあり、脈動性があり、２時間から７２時間続くことがある。関連する症状には、吐き気、嘔吐、光（羞明）、音（音声恐怖症）、または嗅覚に対する過敏症が含まれることがある。片頭痛は、視力障害を伴う場合がある。片頭痛は、身体活動により悪化し得る。片頭痛は前兆があることがあり、前兆は、まもなく頭痛が起こることを伝える短時間の視覚障害であり得る。片頭痛患者の一部は、前兆がない。
【0030】
いくつかの実施形態では、片頭痛の治療を受けているヒトは、皮膚アロディニア等の片頭痛発作を伴うアロディニアで苦しんでいる。皮膚アロディニア等のアロディニアは、通常は痛みのない刺激（髪をとかす、服を着る、シャワーを浴びる等）による痛みである。皮膚アロディニア等のアロディニアを有する患者は、トリプタン系医薬に反応し難いと考えられている。
【0031】
現在の治療法は最適ではなく、７０％以上の患者が現在の急性治療に不満を訴えている。最も一般的な患者の不満の理由は、疼痛が緩和され始めるのが遅いこと、疼痛緩和に一貫性がないこと、およびその日のうちに痛みが再発することである。最適でない急性治療は、慢性片頭痛が新たに発症する危険性を有意に高めることに関連しており、急性治療の成果を改善することで予防され得る。
【0032】
片頭痛の急性発作または前兆等の片頭痛で苦しんでいるヒトに主題の組み合わせを投与することにより、痛み、吐き気、嘔吐、羞明、または音声恐怖症等の片頭痛の症状を、約５分間もしくは以内で（「５分間で」または「５分以内で」の略語として意図される）、約１０分間もしくは以内で、約３０分間もしくは以内で、約１時間もしくは以内で、約９０分間もしくは以内で、約２時間もしくは以内で、約２．５時間もしくは以内で、または約３時間もしくは以内で減少させ得る。いくつかの実施形態では、ヒトは、約１時間もしくは以内で、約９０分間もしくは以内で、約２時間もしくは以内で、約２．５時間もしくは以内で、または約３時間もしくは以内で、頭痛もしくは片頭痛、吐き気、嘔吐、羞明、および／または音声恐怖症等の疼痛の、減少または完全な緩和を経験する。いくつかの実施形態では、経験する緩和は、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与されることにより経験するよりも大きい。いくつかの実施形態では、経験する緩和は、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与されることにより経験するよりも大きい。
【0033】
主題の組み合わせは、片頭痛疼痛の早期兆候が表れたとき、または片頭痛の早期兆候後すぐに、たとえば約１分間以内、約５分間以内、約１０分間以内、約１５分間以内、約２０分間以内、約３０分間以内、または約１時間以内に投与してもよい。この早期段階では、疼痛はまだ穏やかであるか、または疼痛が中度もしくは重度に進行する前であるかもしれない。いくつかの方法では、片頭痛疼痛が中度または中度に達したときに主題の組み合わせはを投与してもよい。
【0034】
いくつかの実施形態では、メロキシカムとリザトリプタンの組み合わせは、機能障害を有する患者、または機能障害を有するために選択される患者に投与される。いくつかの実施形態では、治療により、ヒト片頭痛患者は、治療を受けてから２４時間以内に通常の活動に戻ることができる。
【0035】
メロキシカムとリザトリプタンの組み合わせは、片頭痛の急性治療としての機能の２つの別個の機序を有し得る。メロキシカムは、強力な、ＣＯＸ－２優先的なＮＳＡＩＤであり、吸収が遅いために制限される。リザトリプタンは、片頭痛に効果的であると考えられている、強力な５－ＨＴ１Ｂ／Ｄアゴニストである。
【0036】
「２時間」等の特定の時点での症状の緩和または減少の所見は、特定の、または一貫した時点で治療の効果を評価することができ、患者間の比較が容易になるため、有用である。症状の緩和または軽減ができるだけ早く起こることが望ましく、特定の時間内に緩和されることを明確にすることは、緩和されることが望ましいとされるガイドラインを設定することであるため、「２時間以内」等の特定の時間以内での症状の緩和または減少の所見は有用である。
【0037】
いくつかの方法のために、主題の組み合わせの投与により、痛み、吐き気、嘔吐、羞明、または音声恐怖症を、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約８～２４時間、少なくとも約２４時間、または２４時間以上継続して軽減し得る。
【0038】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい疼痛緩和を経験する。
【0039】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい疼痛緩和を経験する。
【0040】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい疼痛緩和を経験する。
【0041】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい疼痛緩和を経験する。
【0042】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい吐き気の緩和を経験する。
【0043】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい吐き気の緩和を経験する。
【0044】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい吐き気の緩和を経験する。
【0045】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい吐き気の緩和を経験する。
【0046】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい嘔吐の緩和を経験する。
【0047】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい嘔吐の緩和を経験する。
【0048】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい嘔吐の緩和を経験する。
【0049】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい嘔吐の緩和を経験する。いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい羞明の緩和を経験する。
【0050】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい羞明の緩和を経験する。
【0051】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい羞明の緩和を経験する。
【0052】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい羞明の緩和を経験する。
【0053】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい音声恐怖症の緩和を経験する。
【0054】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい音声恐怖症の緩和を経験する。
【0055】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい音声恐怖症の緩和を経験する。
【0056】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の形態で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい音声恐怖症の緩和を経験する。
【0057】
いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、以前の片頭痛治療に不完全な応答をした履歴がある。たとえば、ほとんどの発作に対して治療の２時間以内に痛みがなくなったか否かをヒトに尋ね、「全くない」、「ほとんどない」、「半分未満」、または「半分以上」という選択肢が与えられ、ヒトが「全くない」、「ほとんどない」、または「半分未満」と答えた場合には、そのヒトは治療に対する不完全な応答を有する。同様に、１回の投与で大抵は頭痛が緩和され、少なくとも２４時間は頭痛が起きないかどうかを尋ね、「全くない」、「ほとんどない」、「半分未満」、または「半分以上」という選択肢が与えられ、ヒトが「全くない」、「ほとんどない」、または「半分未満」と答えた場合には、そのヒトは治療に対する不完全な応答を有する。
【0058】
いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、ほとんどの発作について、治療の２時間以内に疼痛がなくなることが「全くなかった」ことを示している。いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、ほとんどの発作について、治療の２時間以内に疼痛がなくなることが「ほとんどなかった」ことを示している。いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、ほとんどの発作について、治療の２時間以内に疼痛がなくなったのが「半分未満」であることを示している。
【0059】
いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、１回の投与で回答者の頭痛が緩和され、少なくとも２４時間は頭痛が起きないことが「全くなかった」ことを示している。いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、１回の投与で回答者の頭痛が緩和され、少なくとも２４時間は頭痛が起きないことが「ほとんどなかった」ことを示している。いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、１回の投与で回答者の頭痛が緩和され、少なくとも２４時間は頭痛が起きないことが「半分未満」であったことを示している。
【0060】
いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを投与されるヒトは、片頭痛治療最適化質問票（ｍＴＯＱ－４）における合計平均スコアが、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、または６～７であることにより評価されるように、以前の片頭痛治療に対して不十分な応答をした履歴がある。いくつかの実施形態では、ヒトは、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む組み合わせ等の主題の組み合わせを投与される前に、トリプタンを使用したことがある。
【0061】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む組み合わせ等の主題の組み合わせを投与されるヒトは、片頭痛を有しており、以前の片頭痛治療に対して不十分な応答をした履歴があってもよい。いくつかの実施形態では、片頭痛を有するヒトは、群発性頭痛または他のタイプの片頭痛を有していない。いくつかの実施形態では、片頭痛を有するヒトは、慢性連日性頭痛を有していない。いくつかの実施形態では、片頭痛を有するヒトは、１カ月あたり１５日間超、１５～２０、２０～２５、２５～２８、２８～３０、または３０～３１日間、片頭痛がない日がない。いくつかの実施形態では、片頭痛を有するヒトは、重大な循環器系疾患の履歴がない。いくつかの実施形態では、片頭痛を有するヒトは、制御されていない高血圧症がない。
【0062】
いくつかの実施形態では、剤形は、関節炎の疼痛を和らげるために投与され得る。いくつかの実施形態において、剤形は、関節炎の他の徴候および／または症状を緩和するために投与され得る。関節炎の例は、これに限定されることはないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（小関節および多関節）、骨関節炎、びらん性変形性関節症、血清陰性（非リウマチ様）、関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、軸索脊椎関節炎、股関節部の一過性変形性関節症、脊椎挫傷骨折、骨粗鬆症、およびシャルコー足を含む神経因性関節症、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症ならびにＳＡＰＨＯ症候群を含む。他の実施形態において、関節炎の疼痛は、慢性または急性であり得る。いくつかの実施形態において、剤形は、変形性関節症を含むがこれに限定されない関節炎の徴候および／または症状を緩和するために投与され得る。
【0063】
いくつかの方法では、剤形の投与は、少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、少なくとも約８時間、約８時間～約２４時間または約２４時間続く疼痛の軽減を達成することができる。他の実施形態では、剤形の投与は、剤形の投与後、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、１５分未満、２０分未満、３０分、１時間未満、２時間未満、３時間未満、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０もしくは６０分、またはこれらの範囲によって境界づけられる他の期間で観察される疼痛の軽減を達成することができる。
【0064】
いくつかの実施形態では、剤形は、糖尿病性末梢ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、単尖神経痛、幻肢痛、坐骨神経痛、陰部神経痛および中枢痛を含む神経因性疼痛を緩和するために投与され得る。神経因性疼痛の他の原因としては、限定されることなく、癌関連疼痛、腰神経根圧迫、脊髄損傷、脳卒中後疼痛、中枢性多発性硬化症疼痛、ＨＩＶ関連神経障害および放射線療法または化学療法治療に関連するニューロパチーを含み得る。治療される神経因性疼痛は、慢性または急性であり得る。
【0065】
いくつかの方法では、剤形は、炎症性筋骨格痛、傷害による疼痛、関節炎痛および複雑な局所疼痛症候群を含む炎症性疼痛を緩和するために投与され得る。他の実施形態において、炎症性疼痛は、慢性または急性であり得る。
【0066】
関節炎は、疼痛と関連し得る炎症性関節疾患を指す。関節炎の疼痛の例には、限定されることなく、変形性関節症、びらん性変形性関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、関節周囲障害、シャルコー足を含む神経障害性関節症、強直性脊椎炎を含む軸索状脊椎関節症、およびＳＡＰＨＯ症候群に関連する疼痛が挙げられる。治療される炎症性関節疾患は、慢性または急性であり得る。
【0067】
いくつかの方法では、メロキシカムを投与して筋骨格痛を緩和することができる。筋骨格痛の例には、限定されることなく、腰痛、背下部痛（たとえば、腰仙痛）、頸部痛、感染、痙攣、腱炎、甲状腺炎、手根管症候群、関節痛、線維筋痛、傷害による疼痛、手根管症候群、骨折に関連する疼痛、捻挫、線維性異形成、骨形成不全、骨のパジェット病、一過性骨粗鬆症および股関節の一過性骨粗鬆症が含まれ得る。他の実施形態において、筋骨格痛は、慢性または急性であり得る。
【0068】
いくつかの方法では、剤形または主題の組み合わせの投与により、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、約８～約２４時間、または約２４時間持続する疼痛の減少を達成し得る。別の実施形態では、主題の組み合わせの投与により、主題の組み合わせの投与後約１０分間で、約３０分間で、約１時間で、約２時間で、約３時間で、約４時間で、約５時間で、約６時間で、約５分間もしくは以内で、約１０分間もしくは以内で、約１５分間もしくは以内で、約２０分間もしくは以内で、約２５分間もしくは以内で、約３０分間もしくは以内で、約３５分間もしくは以内で、約４０分間もしくは以内で、約４５分間もしくは以内で、約５０分間もしくは以内で、または約６０分間もしくは以内で、２時間以下で、３時間以下で、これらの範囲によって境界づけられる他の期間でみられる、疼痛の減少を達成し得る。
【0069】
本明細書に記載の剤形で疾患または状態の治療を受けるヒトは、任意の年齢であり得る。たとえば、約１０歳～約９０歳、約２０歳～約８０歳、約３０歳～約７５歳、約４０歳～約７０歳、約１歳～約１６歳、約８０歳～約９５歳、約１８歳以上、約２０歳以上、約２５歳以上、約３０歳以上、約４０歳以上、約４５歳以上、約５０歳以上、約５５歳以上、約６０歳以上、約６５歳以上、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の他の年齢であり得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、たとえば、メロキシカム、リザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および、重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩を含む本明細書に記載される剤形で片頭痛の治療をされるヒトは、１８歳から６５歳、約１８～２０歳、約２０～２５歳、約２５～３０歳、約３０～４０歳、約４０～４５歳、約４０～５０歳、約５０～６０歳、約６０～６５歳、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の他の年齢であり得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、メロキシカム、リザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および、重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩を含む剤形等の、本明細書に記載される剤形で片頭痛の治療をされるヒトは、白人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、またはアジア人であり得る。
【0072】
いくつかの実施形態では、メロキシカムまたは別のＮＳＡＩＤを含む剤形で疾患または状態の治療を受けているヒトは、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年間、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の期間、疼痛に関連する疼痛または状態を患っている。
【0073】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む剤形で片頭痛を治療されるヒトは、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、約１～２年間、２～３年間、もしくはさらに長い期間、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の期間、ＩＣＨＤ－３基準により定義された、前兆のある、または前兆のない片頭痛の診断を受けている。
【0074】
いくつかの実施形態では、ヒトは、平均２～８回、２～３回、３～４回、４～５回、５～６回、６～７回、７～８回の中度から重度の片頭痛が起こる。
【0075】
メロキシカムを含む剤形で使用されるシクロデキストリンは、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体および／またはその塩を含むことができる。メロキシカムとシクロデキストリンとの包接複合体は、非複合体化メロキシカムに比してより水溶性であり得る。シクロデキストリンは、天然のシクロデキストリン（たとえば、α、βまたはγ－シクロデキストリン）または合成シクロデキストリンであり得る。 いくつかの実施形態では、α－シクロデキストリン、その誘導体または塩が使用され得る。α－シクロデキストリンには、限定されることなく、（２，３，６－トリ－Ｏ－アセチル）－α－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－メチル）－α－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－オクチル）－α－シクロデキストリン、６－ブロモ－６－デオキシ－α－シクロデキストリン、６－ヨード－６－デオキシ－α－シクロデキストリン、（６－Ｏ－ｔｅｒｔブチル－ジメチルシリル）－α－シクロデキストリン、ブチル－α－シクロデキストリン、スクシニル－α－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－α－シクロデキストリン、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、β－シクロデキストリン、その誘導体または塩が使用され得る。β－シクロデキストリンは、限定されることなく、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、６－モノデオキシ－６－モノアミノ－β－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－β－シクロデキストリン、６－Ｏ－α－マルトシル－β－シクロデキストリン、６－アジド－６－デオキシ－β－シクロデキストリン、（２，３－ジ－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－スルホ）－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、トリメチル－β－シクロデキストリン（ＴＭβＣＤ）、（２，３－ジ－Ｏ－メチル－６－Ｏ－スルホ）－β－シクロデキストリン、（２ 、６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン、（２，６－ジ－Ｏ－エチル）－β－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－アセチル）－β－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－ベンゾイル）－β－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－エチル）－β－シクロデキストリン、６－ヨード－６－デオキシ－β－シクロデキストリン、６－（ジメチル－ｔｅｒｔ－ブチルシリル）－６－デオキシ－β－シクロデキストリン、６－ブロモ－６－デオキシ－β－シクロデキストリン、モノアセチル－β－シクロデキストリン、ジアセチル－β－シクロデキストリン、トリアセチル－β－シクロデキストリン、（３－Ｏ－アセチル－２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン、（６－Ｏ－マルトシル）－β－シクロデキストリン、（６－Ｏ－スルホ）－β－シクロデキストリン、（６－Ｏ－ｔ－ブチルジメチルシリル－２，３－ジ－Ｏ－アセチル）－β－シクロデキストリン、スクシニル－（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２，６－ジ－Ｏ－）エチル－β－シクロデキストリン、（２－カルボキシエチル）－β－シクロデキストリン（ＣＭＥβＣＤ）、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン（ＨＥβＣＤ）、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（３ＨＰβＣＤ）、（２，３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（ＤＨＰβＣＤ）、ブチル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、シリル（６－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル）－２，３，－ジ－Ｏ－アセチル）－β－シクロデキストリン、スクシニル－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシイソブチル）－β－シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ－シクロデキストリン、分枝－β－シクロデキストリンまたはそれらの組み合わせを含み得る。
【0077】
他の実施形態において、β－シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン、その誘導体または塩であり得る。スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の例は、限定されることなく、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（たとえば、ＳＢＥβＣＤ、ベータデックス、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））を含み得る。いくつかの実施形態において、ＳＢＥβＣＤは、シクロデキストリン分子当たり約４～８個、約５～８個、約４～７個、約６～７個または約６．５個のスルホブチルエーテル基を有し得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、γ－シクロデキストリン、その誘導体または塩が使用され得る。γ－シクロデキストリンは、カルボキシメチル－γ－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－アセチル）－γ－シクロデキストリン、（２，３，６－トリ－Ｏ－メチル）－γ－シクロデキストリン、（２，６－ジ－Ｏ－ペンチル）－γ－シクロデキストリン、６－（ジメチル－ｔｅｒｔ－ブチルシリル）－６－デオキシ－γ－シクロデキストリン、６－ブロモ－６－デオキシ－γ－シクロデキストリン、６－ヨード－６－デオキシ－γ－シクロデキストリン、（６－Ｏ－ｔ－ブチルジメチルシリル）－γ－シクロデキストリン、スクシニル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（２－ヒドロキシプロピル）－γ－シクロデキストリン、アセチル－γ－シクロデキストリン、ブチル－γ－シクロデキストリンまたはそれらの組み合わせを含み得る。
【0079】
いくつかの実施形態において、剤形は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウムまたはそれらの組み合わせなどの重炭酸塩を含み得る。重炭酸塩は、メロキシカムの生物学的利用能を増加させるのに役立ち得る。
【0080】
他の実施形態において、剤形は、炭酸塩、その誘導体または塩を含み得る。炭酸塩の例は、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸コバルト（ＩＩ）、炭酸ランタン、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸マンガン（ＩＩ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせを含み得る。
【0081】
いくつかの実施形態において、剤形の増強された生物学的利用能は、メロキシカムの塩形態を含む剤形を投与することによって、メロキシカムとシクロデキストリンとの包接複合体を生成することによって、および／または重炭酸塩を含むことによって、これらの状態の１つの治療において、達成され得る。これにより、他のメロキシカム剤形と比較して、使用するメロキシカムのモル量を低減することができる。
【0082】
他に示されない限り、構造、名称または他の任意の手段による本明細書の化合物、たとえばメロキシカムまたはシクロデキストリンは、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、鏡像異性体、互変異性体、重水素修飾形態または本明細書に記載の化合物が使用される条件下で、本明細書に記載の化合物に迅速に変換され得る任意の他の化学種といった他の固体形態を含む。
【0083】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、炭酸塩または重炭酸塩の使用は、メロキシカムの経口生物学的利用能を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、最大約１００％、最大約２００％、またはメロキシカム単独の投与と比較したこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量だけ向上させ得る。
【0084】
改善された生物学的利用能に起因して、投薬形態は、別の方法で投与されるであろうメロキシカムよりも少ないモル基準で、メロキシカムを含有するか、または対象に投与することができる。たとえば、剤形は、別の方法で投与されるであろうメロキシカムに比べて、少なくとも約１０モル％少ない、少なくとも約２０モル％少ない、少なくとも約３０モル％少ない、少なくとも約４０モル％少ない、少なくとも約５０モル％少ない、少なくとも約６０モル％少ない、少なくとも約７０モル％少ない、少なくとも約８０モル％少ない、少なくとも約８５モル％少ない、および／または最大約９０モル％少ない、９５モル％少ない、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量のメロキシカムを含有するか、または哺乳動物に投与することができる。
【0085】
他の実施形態では、他のＮＳＡＩＤ、オピオイド、または他の鎮痛薬の使用は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、最大約１００％まで、シクロデキストリン、炭酸塩および／または重炭酸塩と共にメロキシカムを投与しない、他のＮＳＡＩＤ、オピオイドまたは他の鎮痛薬の使用と比較して、低減され得る。
【0086】
いくつかの実施形態において、剤形は、約１～５０ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１～５ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１～３５ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量のメロキシカムを含み得る。これらの用量は、１時間に１回投与～１回投与、１日２回投与、１日１の～１２回投与、１日３回、４回、５回または６回など、反復投与のための安全な用量であり得る。いくつかの実施形態において、メロキシカムは、１日２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５回、１日約３から約１０回、１日１回またはより少ない頻度、たとえば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで安全に投与することができる。
【0087】
いくつかの剤形では、メロキシカムは、置換βシクロデキストリンまたは固体剤形に製剤化することができる他のシクロデキストリンと複合体を形成する。そのような剤形は、経口投与に適し得る。メロキシカム－シクロデキストリン包接複合体はまた、水または別の溶媒に溶解して、非経口製剤を形成してもよい。しかし、メロキシカムと置換β－シクロデキストリンまたは他のシクロデキストリンとの物理的混合物もまた、経口または非経口剤形で使用され得る。
【0088】
メロキシカムとシクロデキストリンとの包接複合体の形成は、剤形の特性を改善するのに役立ち得る。いくつかの包接複合体について、メロキシカムおよびシクロデキストリン（たとえば、ＳＢＥβＣＤ）は、約０．５～２（０．５のモル比はシクロデキストリン１モルに対してメロキシカム０．５モル）、約０．５～０．７、約０．６～０．８、約０．７～０．９、約０．８～１、約０．９～１．１、約１～１．２、約１．１～１．３、約１．２～１．４、約１．３～１．５、約１．４～１．６、約１．５～１．７、約１．６～１．８、約１．７～１．９、約１．８～２、約０．８～１．２、約１、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のモル比を有し得る。
【0089】
いくつかの剤形では、シクロデキストリン（たとえば、ＳＢＥβＣＤ）を約１～１０００（たとえば、１ｇのメロキシカム当たり１ｇのシクロデキストリンは１の重量比）、約１～２０、約１～１０、約１～１５、約２～４、約３～５、約４～６、約５～７、約６～８、約７～９、約８～１０またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のメロキシカムに対する重量比で使用され得る。いくつかの剤形では、シクロデキストリン（たとえば、ＳＢＥβＣＤ）を、約０．００１～１（たとえば、１ｇのメロキシカム当たり０．１ｇのシクロデキストリンが０．１の重量比）、約０．０１～１、約０．０５～１、約０．１～１、約０．２～１、約０．３～１、約０．４～１、約０．５～１、約０．６～１、約０．７～１、約０．８～１またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のメロキシカムに対する重量比で使用され得る。使用される各種類のシクロデキストリンは、異なる比を有し得る。
【0090】
いくつかの剤形では、シクロデキストリンは、約１～２００ｍｇ、約２５～１７５ｍｇ、約５０～１５０ｍｇ、約２５～１００ｍｇ、約７５～１５０ｍｇ、約１００～１７５ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２５～５０ｍｇ、約６０～１００ｍｇ、約８０～１００ｍｇ、約８０～１２０ｍｇ、約１００～１２０ｍｇ、約１００～１４０ｍｇ、約１２０～１６０ｍｇ、約１４０～１８０ｍｇ、約３０～９０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約５５～６５ｍｇ、約６０～６２ｍｇまたはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量で存在し得る。
【0091】
いくつかの方法では、メロキシカムおよびシクロデキストリン（たとえば、置換β－シクロデキストリン）の包接複合体は、経口的に（たとえば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などによって）送達される。他の可能性のある投与経路には、静脈内、筋肉内、鼻腔内、凍結乾燥非経口、皮下、経皮、経粘膜または他の非経口手段が含まれる。メロキシカムは、単独で、またはシクロデキストリンとの非複合体として送達されてもよい。
【0092】
いくつかの剤形は、約１～２０００ｍｇ、約１～１０００ｍｇ、約１００～１０００ｍｇ、約２００～８００ｍｇ、約１～５００ｍｇ、約１～２００ｍｇ、約１～１００ｍｇ、約５０～７５０ｍｇ、約５００～１０００ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、約５００～１０００ｍｇ、約３００～７００ｍｇ、約４００～６００ｍｇ、約５０～２５０ｍｇ、約２５０～７５０ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約４１０～５１０ｍｇ、約４２０～５２０ｍｇ、約４３０～５３０ｍｇ、約４４０～５４０ｍｇ、約４５０～５５０ｍｇ、約４６０～５６０ｍｇ、約４７０～５７０ｍｇ、約４８０～５８０ｍｇ、約４９０～５９０ｍｇ、約５００～６００ｍｇ、約６００～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～９００ｍｇ、約１５０～６５０ｍｇ、約３５０～８５０ｍｇ、、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量の重炭酸塩（たとえば、重炭酸ナトリウム）を含む。
【0093】
いくつかの剤形は、約１～１０００ｍｇ、約１～５００ｍｇ、約１～２００ｍｇ、約１～１００ｍｇ、約５０～７５０ｍｇ、約５００～１０００ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、約２００～８００ｍｇ、約５００～１０００ｍｇ、約３００～７００ｍｇ、約４００～６００ｍｇ、約５０～２５０ｍｇ、約２５０～７５０ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、約５００～６００ｍｇ、約６００～７００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、約８００～９００ｍｇ、約１５０～６５０ｍｇ、約３５０～８５０ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量の炭酸塩を含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、メロキシカムの毎日の用量（たとえば、経口用量、非経口用量など）は、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約２～１１ｍｇ、約２～１２ｍｇ、約２～１３ｍｇ、約２～１４ｍｇ、約２～１５ｍｇ、約２～１６ｍｇ、約２～１７ｍｇ、約２～１８ｍｇ、約２～１９ｍｇ、約２～２０ｍｇ、約２～２１ｍｇ、約２～２２ｍｇ、約２～２３ｍｇ、約２～２４ｍｇ、約２～２５ｍｇ、約２～２６ｍｇ、約２～２７ｍｇ、約２～２８ｍｇ、約２～２９ｍｇ、約２～３０ｍｇ、約２～３５ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約２０～２５ｍｇ、約２５～３０ｍｇ、約３０～３５ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量である。
【0095】
いくつかの実施形態において、メロキシカムの毎週の用量（たとえば、経口用量）は、約１～１０００ｍｇ、約１～５００ｍｇ、約１０～２５０ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～３００ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～６０ｍｇ、約３０～７０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約７０～９０ｍｇ、約９０～１１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約３０～１００ｍｇまたはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量である。毎週の用量は、週に１回与えられる単回用量として与えられてもよく、または週に２、３、４、５、６または７回の別個の用量で与えられてもよい。
【0096】
いくつかの実施形態において、メロキシカムの毎月の用量（たとえば、経口用量）、または１ヶ月の期間にわたって投与される用量は、約５０００ｍｇ以下、約４０００ｍｇ以下、約３０００ｍｇ以下、約２０００ｍｇ以下、約１０００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約１～４０００ｍｇ、約１～１０００ｍｇ、約１０～１０００ｍｇ、約５０～１０００ｍｇ、約１０～６００ｍｇ、約４０～６００ｍｇ、約５０～６００ｍｇ、約４０～４００ｍｇ、約５０～２００ｍｇ、約２００～２４０ｍｇ、約２４０～２８０ｍｇ、約２８０～３２０ｍｇ、約３２０～３６０ｍｇ、約３６０～４００ｍｇ、約４００～４５０ｍｇ、約４５０～５００ｍｇ、約５００～６００ｍｇ、約２５０～３５０ｍｇ、約１００～６００ｍｇ、約４０～２０００ｍｇ、約４０～８００ｍｇ、約１００～９００ｍｇ、約１００～８００ｍｇ、約４０～１０００ｍｇ、約５０～１０００ｍｇ、約１００～１０００ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量である。毎月の用量は、単回投与として、またはその月に投与される２回以上の別個の投与として与えられ得る。いくつかの実施形態では、毎月の用量は、２回または３回の隔週毎の用量で投与される。いくつかの実施形態では、毎月の用量は、４回または５回の週用量で投与される。いくつかの実施形態では、毎月の用量は、２８～３１の毎日の用量で、または５６～６２の毎日の用量以上で投与される。いくつかの実施形態において、月間の用量は、月に５～１５の別個の用量で投与される。毎月の用量は、１カ月間だけ投与してもよいし、２カ月以上繰り返し投与してもよい。
【0097】
片頭痛の治療のために、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせを投与して、月に少なくとも２回の片頭痛発作、月に少なくとも３回の片頭痛発作、月に少なくとも４回の片頭痛発作、月に少なくとも５回の片頭痛発作、月に少なくとも６回の片頭痛発作、月に少なくとも８回の片頭痛発作、月に少なくとも１０回の片頭痛発作、および／または月に最大１０回の片頭痛発作、月に最大２０回の片頭痛発作、月に最大３０回の片頭痛発作、月に２～５回の片頭痛発作、月に５～１０回の片頭痛発作、月に１０～１５回の片頭痛発作、月に１５～２０回の片頭痛発作、または月に２０～３０回の片頭痛発作を治療し得る。治療は、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、および／または最大６カ月間、最大１２カ月間、最大１８カ月間、最大２年間、最大５年間、最大１０年間、最大２０年間、最大５０年間、最大８０年間、最大１００年間、またはそれ以上の期間継続することができる。
【0098】
他の実施形態では、剤形は、約１、２、３、４またはそれ以上の連続週にわたって毎週、１週おき、すなわち隔週、または３週間に１回、投与することができる。このレジメンは、毎週１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または医療従事者の指示に従って繰り返すことができる。
【0099】
特定の実施形態では、医薬組成物は、メロキシカムを含有するがシクロデキストリン、酸阻害剤または緩衝剤（たとえば、重炭酸塩）を含有しない剤形と比較して、剤形からのメロキシカムの向上した生物学的利用能（たとえば、Ｔｍａｘの低下、Ｃｍａｘの増加、ＡＵＣの増加など）をもたらす。いくつかの実施形態では、メロキシカムの生物学的利用能は複数回投与で増加する。たとえば、剤形中のメロキシカムの生物学的利用能は、シクロデキストリン、酸阻害剤または緩衝剤（たとえば、重炭酸塩）を含有しない剤形中のメロキシカムの生物学的利用能と比較して、投与の約１～１０日後、投与の約２～６日、投与の約３～５日、投与の約４～６日、投与の約５～８日、投与の約５日、投与の約６日、投与の約７日、投与の約８日、投与の約１０日、投与の約１５日後、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の期間の後に増加し得る。
【0100】
剤形のいくつかは、メロキシカムの血漿濃度曲線（ＡＵＣ）下の領域の所望の範囲をもたらし得る。たとえば、メロキシカムの用量は、約１～１５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０～３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２０～４０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３０～５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４０～６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５０～７０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６０～８０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７０～９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８０～１００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０～１００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５０～１５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２５～１２５μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７５～１５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２０～５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４０～７０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６０～９０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８０～１１０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１００～１３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１２０～１５０μｇ・ｈｒ／ｍＬのメロキシカムのＡＵＣ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のＡＵＣをもたらし得る。
【0101】
別段の指示がない限り、ＡＵＣは、６時間の期間にわたるＡＵＣ（ＡＵＣ０－６）、１２時間の期間にわたるＡＵＣ（ＡＵＣ０－１２）、２４時間の期間に渡るＡＵＣ（ＡＵＣ０－２４）等の最後に測定された濃度（ＡＵＣ０－ｔ）に対して計算されたＡＵＣ、または無限大に外挿されたＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）を指す。
【0102】
以下の実施例３では、重炭酸ナトリウムおよびスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む経口剤形について、ヒトにおけるメロキシカムのＡＵＣ０－２４は、約２７μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。この剤形には、１５ｍｇのメロキシカムが含まれていた。
【0103】
１５ｍｇのＩＶおよび筋肉内投与でも、ヒトにおけるメロキシカムのＡＵＣ０－２４は、約２７μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。メロキシカムのＡＵＣは、用量にほぼ比例すると考えられている。したがって、この経口剤形について、またはＩＶもしくは筋肉内剤形について、たとえば、約１７ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムの投与により、メロキシカムのＡＵＣ０－２４は、約３０～５０μｇ・ｈｒ／ｍＬになると考えられる。
【0104】
片頭痛または他のタイプの頭痛等の急性疼痛症状について、６時間にわたって測定されたＡＵＣ（ＡＵＣ０－６）等の、投与後短期間でのＡＵＣは特に興味深い。たとえば、いくつかの剤形は、少なくとも約６μｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７μｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ・ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６～１０μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７～１１μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８～１２μｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９～１３μｇ・ｈｒ／ｍＬのメロキシカムのＡＵＣ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のＡＵＣをもたらし得る。
【0105】
いくつかの実施形態において、剤形は、約１０～２５００ｎｇ／ｍＬ、約１００－２２５０ｎｇ／ｍＬ、約５００～２０００ｎｇ／ｍＬ、約１０００～２５００ｎｇ／ｍＬ、約１０００～２０００ｎｇ／ｍＬ、約１００～９００ｎｇ ／ｍＬ、約７５０～１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０～２０００ｎｇ／ｍＬ、 約１５００～２３００ｎｇ／ｍＬ、約８００－１２００ｎｇ／ｍＬ、約１９００～２４００ｎｇ／ｍＬ、約５０～５００ｎｇ／ｍＬ、約４００－９５０ｎｇ ／ｍＬ、約９００～１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１００～２２００ｎｇ／ｍＬ、約１３００～１６００ｎｇ／ｍＬ、約１２００～１５００ｎｇ／ｍＬ、約１４００～２１００ｎｇ／ｍＬ、約１５００～１９００ｎｇ／ｍＬ、約１６００～２１００ｎｇ／ｍＬ、約１７００～２０００ｎｇ／ｍＬ、約１８００～２０００ｎｇ／ｍＬ、約１９００～２５００ｎｇ／ｍＬ、約１５０～１７００ｎｇ／ｍＬ、約１６００－１８００ｎｇ／ｍＬ、約１７００～１９００ｎｇ／ｍＬ、約１８００～２０００ｎｇ／ｍＬ、約１９００～２１００ｎｇ／ｍＬ、約２０００～２２００ｎｇ／ｍＬ、約２１００～２３００ｎｇ／ｍＬ、約２２００～２４００ｎｇ／ｍＬ、約２３００～２５００ｎｇ／ｍＬ、約２５００～３０００ｎｇ／ｍＬのメロキシカムのＣｍａｘ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のＣｍａｘをもたらし得る。
【0106】
たとえば、本明細書に記載の方法は、メロキシカムのＴｍａｘを低下させることができる。いくつかの実施形態では、この方法は、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約１００分、約１１０分、約１２０分、約１８０分、約１～１０時間、約２～９時間、約３～７時間、約４～６時間、約１～５時間、約２～７時間、約３～８時間、約４～９時間、約１～４時間、約２～５時間、約３～６時間、約４～７時間、約５～８時間、約６～９時間、約７～１０時間以内もしくはその投与後のメロキシカムのＴｍａｘ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のＴｍａｘを達成するために患者を治療することを含み得る。
【0107】
いくつかの実施形態では、ある経口剤形は、筋肉内注射によるメロキシカムの投与により達成されるより短いメロキシカムのＴｍａｘを有し得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、筋肉注射で観察されるものと比較して、少なくとも約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１５、約２０倍、もしくは約１．５～１０００、約２～１００、約３～１００、約４～１００、約５～１００、約６～１００、約７～１００、約８～１００、約９～１００、約１０～１００、約１２～１００、約１５～１００、約２０～１００倍の速さ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の倍率の速さで、より短いメロキシカムのＴｍａｘを有し得、またはメロキシカムの血漿濃度を増加させ得る。
【0108】
後述する実施例３の経口剤形は、おおよそ３０分間でメロキシカムのＴｍａｘをもたらす。静脈注射メロキシカムのＴｍａｘは、点滴ではおおよそ３０分間、ボーラスではおおよそ３分間であることが報告されている。筋肉注射メロキシカムのＴｍａｘは、おおよそ６０～８４分間であることが報告されている。
【0109】
いくつかの実施形態では、メロキシカムを含む剤形は、約０．０１～０．５μｇ／ ｍＬ、約０．５～０．７μｇ／ｍＬ、約０．６～０．８μｇ／ｍＬ、約０．７～０．９μｇ／ｍＬ、約０．８～１μｇ／ｍＬ、約０．９～１．１μｇ／ｍＬ、約１～１．２μｇ／ｍＬ、約１．１～１．３μｇ／ｍＬ、約１．２～１．４μｇ／ｍＬ、約１．３～１．５μｇ／ｍＬ、約１．４～１．６μｇ／ｍＬ、約１．５～１．７μｇ／ｍＬ、約１．６～１．８μｇ／ｍＬ、約１．７～１．９μｇ／ｍＬ、約１．８～２μｇ／ｍＬ、約１．９～２．１μｇ／ｍＬ、約２－２．２μｇ／ｍＬ、約２．１～２．３μｇ／ｍＬ、約２．２～２．４μｇ／ｍＬ、 約２．３～２．５μｇ／ｍＬ、約２．４～２．６μｇ／ｍＬ、約２．５～２．７μｇ／ｍＬ、約２．６～２．８μｇ／ｍＬ、約２．７～２．９μｇ／ｍＬ、約２．８～３μｇ／ｍＬ、約２．９～３．１μｇ／ｍＬ、約３～３．２μｇ／ｍＬ、約３．１－３．３μｇ／ｍＬ、約３．２～３．４μｇ／ｍＬ、約３．３－３．５μｇ／ｍＬ、約３．４－３．６μｇ／ｍＬ、約３．５～３．７μｇ／ｍＬ、約３．６～３．８μｇ／ｍＬ、約３．７～３．９μｇ／ｍＬ、約３．８～４μｇ／ｍＬ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の血漿濃度である、１２時間でのメロキシカムの血漿濃度をもたらし得る。
【0110】
いくつかの実施形態では、メロキシカムは、約０．０１～０．５μｇ／ｍＬ、約０．５～０．７μｇ／ｍＬ、約０．６～０．８μｇ／ｍＬ、約０．７～０．９μｇ／ｍＬ、約０．８～１μｇ／ｍＬ、約０．９～１．１μｇ／ｍＬ、約１～１．２μｇ／ｍＬ、約１．１～１．３μｇ／ｍＬ、約１．２～１．４μｇ／ｍＬ、約１．３～１．５μｇ／ｍＬ、約１．４～１．６μｇ／ｍＬ、約１．５～１．７μｇ／ｍＬ、約１．６～１．８μｇ／ｍＬ、約１．７～１．９μｇ／ｍＬ、約１．８～２μｇ／ｍＬ、約１．９～２．１μｇ／ｍＬ、約２～２．２μｇ／ｍＬ、約２．１～２．３μｇ／ｍＬ、約２．２～２．４μｇ／ｍＬ、約２．３～２．５μｇ／ｍＬ、約２．４～２．６μｇ／ｍＬ、約２．５～２．７μｇ／ｍＬ、約２．６～２．８μｇ／ｍＬ、約２．７～２．９μｇ／ｍＬ、約２．８～３μｇ／ｍＬ、約２．９～３．１μｇ／ｍＬ、約３～３．２μｇ／ｍＬ、約３．１～３．３μｇ／ｍＬ、約３．２～３．４μｇ／ｍＬ、約３．３～３．５μｇ／ｍＬ、約３．４～３．６μｇ／ｍＬ、約３．５～３．７μｇ／ｍＬ、約３．６～３．８μｇ／ｍＬ、約３．７～３．９μｇ／ｍＬ、約３．８～４μｇ／ｍＬ、約０．１～２０μｇ／ｍＬ、約０．５～１５μｇ／ｍＬ、約０．５～１０μｇ／ｍＬ、約５～１５μｇ／ｍＬ、約１０～２０μｇ／ｍＬ、約７．５～１５μｇ／ｍＬ、約２～１０μｇ／ｍＬ、約１～８μｇ／ｍＬ、約１～６μｇ／ｍＬ、約１～２μｇ／ｍＬ、約０．５～３．５μｇ／ｍＬ、約０．５～７μｇ／ｍＬ、約１２～２０μｇ／ｍＬ、約８～１２μｇ／ｍＬ、約１～４μｇ／ｍＬ、約４～７μｇ／ｍＬ、約７～１１μｇ／ｍＬ、約１１～１５μｇ／ｍＬ、約１５～１９μｇ／ｍＬ、約１６～２０μｇ／ｍＬ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意のメロキシカム血漿レベル（たとえば、Ｃａｖｇまたは平均血漿レベル）をもたらす用量で投与される。
【0111】
本明細書に記載される剤形の投与は、メロキシカムの治療血漿濃度到達時間を減少させ得る。治療血漿濃度は、１５ｍｇのＭｏｂｉｃ（登録商標）メロキシカムでのＣａｖｇである。いくつかの実施形態では、メロキシカムの治療血漿濃度到達時間（Ｔｔｈｅｒａ）は、約１０～３０分間、約１０～１５分間、約１５～２０分間、約２０～２５分間、約２５～３０分間、約１０～２０分間、約２０～３０分間、約１６～１８分間、または約１７分間である。
【0112】
本明細書に記載される方法は、リザトリプタンのＴｍａｘを減少させ得る。たとえば、方法は、投与後約５０分間以内、約６０分間以内、約７０分間以内、約８０分間以内、約９０分間以内、約４０～６０分間、約４０～４５分間、約４５～５０分間、約５０～５５分間、もしくは約５５～６０分間の患者におけるリザトリプタンのＴｍａｘ、またはこれらの値によって境界づけられる任意のＴｍａｘを達成し得る。
【0113】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の剤形で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２時間後に経験するよりも大きい、皮膚アロディニア等のアロディニアからの緩和を経験する。
【0114】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の剤形で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、リザトリプタンなしで同量のメロキシカムを投与して２４時間後に経験するよりも大きい、皮膚アロディニア等のアロディニアからの緩和を経験する。
【0115】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の剤形で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２時間後に経験するよりも大きい、皮膚アロディニア等のアロディニアからの緩和を経験する。
【0116】
いくつかの実施形態では、メロキシカムおよびリザトリプタンは、同時に（たとえば、単一の経口剤形等の単一の剤形で）投与され、メロキシカムおよびリザトリプタンの投与後２４時間で、ヒトは、メロキシカムなしで同量のリザトリプタンを投与して２４時間後に経験するよりも大きい、皮膚アロディニア等のアロディニアからの緩和を経験する。
【0117】
１つの実施形態は、疼痛の緩和のために、および他の状態、特に慢性治療中にＮＳＡＩＤを服用している人々における胃腸の副作用のリスクを低減し、ＮＳＡＩＤの生物学的利用能を改善する方法である。一実施形態では、この方法は、ａ）胃内ｐＨを能動的に上昇させる薬剤、およびｂ）シクロデキストリンと製剤化されたＮＳＡＩＤを組み合わせた製品の投与に関する。別の実施形態において、この方法は、ａ）胃内ｐＨを能動的に上昇させる薬剤、ｂ）シクロデキストリンと製剤化されたＮＳＡＩＤ、およびｃ）緩衝剤を組み合わせた製品の投与に関する。短時間または長時間作用型の酸阻害剤のいずれも剤形に効果的に使用され得る。この方法は、ＮＳＡＩＤ療法に起因する胃保護的なプロスタグランジンの崩壊によってその効果が増強され得る他の胃腸潰瘍源から患者を保護することができるという追加の利点を有する。
【0118】
水性非経口形態のメロキシカム製剤は、水性製剤のｐＨを約２～約５、約３．５～約５、約５～約１１、約６～約９、約６～約８、約６～約７、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の他のｐＨに調整するための緩衝剤を含み得る。経口形態のメロキシカム製剤は、約２～約５、約３．５～約５、約５～約１１、約６～約９、約６～約８、約６～約７、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の他のｐＨの胃液のｐＨを調整するための緩衝剤を含み得る。本明細書での使用に適した緩衝液の例には、硫酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液などが含まれる。
【0119】
いくつかの実施形態では、剤形は、たとえば不活性希釈剤または食用担体と共に経口投与用に製剤化され得、または硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、あるいは食餌療法食に直接含められていてもよい。経口治療用投与の場合、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、被覆錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、ウエハース、パッチなどの形態で使用され得る。
【0120】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下の１つ以上、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリー香味料のような香味剤の１つ以上を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含有してもよい。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、たとえば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーのような色素および香味料を含み得る。剤形または医薬組成物中の物質は、薬学的に純粋であり、使用される量において実質的に非毒性であることが望ましい場合がある。
【0121】
いくつかの組成物または剤形は、液体であり得るか、または液体中に分散された固体相を含み得る。
【0122】
剤形は、制酸剤または鎮痛剤等の第２の治療活性剤を含み得る。
【0123】
いくつかの実施形態では、剤形は、１つ以上の単位剤形が投与される場合、患者の胃のｐＨを少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３、少なくとも３．５、少なくとも４、およびより高い少なくとも５に上昇させるのに有効な量で存在する酸阻害剤をさらに含むことができる。用語「酸阻害剤」は、胃酸分泌を阻害し、胃のｐＨを上昇させる薬剤を指す。特定のＨ２ブロッカーは、Ｈ２拮抗薬またはヒスタミンＨ２ブロッカーもしくは拮抗薬とも呼ばれ、限定されることなく、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロクスチジン、ファモチジンまたはそれらの組み合わせが含まれる。
【0124】
酸阻害剤として効果的に使用され得る他の薬剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールおよびテナトプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤である。いくつかの実施形態において、酸阻害剤の毎日の用量は、約１～２００ｍｇ、約１～１００ｍｇ、約１～５０ｍｇ、約４０～８０ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約１５～５０ｍｇ、約３０～６０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量である。
【0125】
特定のプロトンポンプ阻害剤の例は、５ｍｇと５０ｍｇとの間の量の単位剤形中に存在するエソメプラゾール、５ｍｇと５０ｍｇとの間の量の単位剤形で存在するオメプラゾール、５ｍｇと１５０ｍｇとの間（好ましくは５ｍｇと３０ｍｇとの間）の量の単位剤形で存在するランソプラゾール、および１０ｍｇと２００ｍｇとの間の量の単位剤形中に存在するパントプラゾールを含む。いくつかの実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、約１０～３０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、約４０～６０ｍｇ、約５０～７０ｍｇ、約６０～８０ｍｇ、約７０～９０ｍｇ、または約８０～１００ｍｇの量の剤形中に存在する。最近、酸ポンプでカリウムと競合する、より新しい種類の酸阻害剤が開発されている。このクラスの化合物は、「可逆性プロトンポンプ阻害剤」または「酸ポンプ拮抗薬」と呼ばれ、使用されてもよい。例には、ＡＺＤ－０８６５、ＡＲ－Ｈ０４７１０８、ＣＳ－５２６、プマプラゾール、レバプラザンおよびソラプラザンが含まれる（国際公開第９６／０５１７７号および国際公開第９６／０５１９９号参照）。この群の他の化合物は、Ｈ－３３５／２５（アストラゼネカ、ダイアログファイル１２８、受託番号０２０８０６）、Ｓｃｈ－２８０８０（シェリングプラウ、ダイアログファイル１２８、受託番号００９６６３）、 Ｓｃｈ－３２６５１（シェリングプラウ、ダイアログファイル１２８、受託番号００６８８３）およびＳＫ＆Ｆ－９６０６７（ＣＡＳ登録番号１１５６０７－６１－９）である。
【0126】
第２の治療活性剤は、第２の非ステロイド抗炎症剤、オピオイド、ステロイド、トリプタン等の鎮痛剤を含み得る。いくつかの実施形態では、剤形または治療はまた、疼痛または炎症を軽減または排除するのに有効な量の第２の非ステロイド系抗炎症薬を投与することをさらに含む。ＮＳＡＩＤには、限定されることなく、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ－５０２、ＪＴＥ－５２２、Ｌ－７４５，３３７、ＮＳ３９８、アスピリン、アセトアミノフェン（本開示の目的のためにＮＳＡＩＤとみなされる）、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、ドロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、ジフルニサル、スリンダク、トルメチン、フェノプロフェン、スプロフェン、ベノキサプロフェン、アセクロフェナク、トルフェナミン酸、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェニルブタゾン、またはそれらの組み合わせが含まれる。本開示の目的のために、酸阻害剤、ＮＳＡＩＤまたは鎮痛剤は、これらの化合物の一般的形態のすべて、特にその薬学的に許容される塩を含むことが理解される。治療上有効なＮＳＡＩＤの量は、酸阻害剤の存在下で、または緩衝剤の存在下で、潜在的な正の速度論的相互作用およびＮＳＡＩＤ吸収のために、実際に他で見られるものよりも現在の実施形態においてはより低くなり得る。
【0127】
他の実施形態では、剤形または治療はさらに、疼痛または炎症を軽減または排除するのに有効な量のオピオイドを投与することをさらに含むことができる。オピオイドは、限定されることなく、（デキストロ）プロポキシフェン、Ａ－メチルフェンタニル、アルフェンタニル、アリルプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、デスメチルプロジン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイノン、ジヒドロエトルフィン、ジモルホン、ジフェノキシレート、ジピパノン、エトルフィン、フェンタニル、ケトベミドン、レフェタミン、レバセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタドン、メチルモルフィン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ニコモルヒネ、オメフェンタニル、オリパビン、オキシコドン、オキシモルフォン、ＰＥＰＡＰ、パラモルヒネ、ペンタゾシン、フェナタゾシン、ピリトラミド、プロジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【0128】
有用なトリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アルビトリプタン、ゾルミトリプタン等を含み得る。いくつかの実施形態では、トリプタンはリザトリプタンを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、約１～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約３～７ｍｇ、約４～８ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約６～１１ｍｇ、約７～１２ｍｇ、約８～１３ｍｇ、約９～１４ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、もしくは約２０～３０ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる範囲内の任意の量のリザトリプタン等のトリプタンを含み得る。
【0129】
いくつかの実施形態では、主題の組み合わせを含む剤形は、約１～５０ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約３０～４０ｍｇ、または約４０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１～３５ｍｇ、約１～２５ｍｇ、約１～１５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約１～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約３～７ｍｇ、約４～８ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約６～１１ｍｇ、約７～１２ｍｇ、約８～１３ｍｇ、約９～１１ｍｇ、約９～１４ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、約１１～１６ｍｇ、約１２～１７ｍｇ、約１３～１８ｍｇ、約１４～１９ｍｇ、約１５～２０ｍｇ、約５～１５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる、またはその間の範囲内の任意の量のリザトリプタンを含み得る。
【0130】
急性片頭痛について、単回投与におけるメロキシカムおよび／またはリザトリプタンの量、または単回投与に関連するメロキシカムおよび／またはリザトリプタンのＡＵＣは、特に興味深い。たとえば、単回投与の後、短期間では繰り返しの投与が必要とされないような、長期間にわたって症状が緩和される場合がある。慢性の、継続的な、または頻繁な片頭痛症状を含むさらに継続的な症状についての、毎日、毎週、または毎月の投与量は、特に興味を引き得る。
【0131】
本明細書に記載されるリザトリプタンの量について、リザトリプタンの塩形態は、上記に記載された量、またはリザトリプタン遊離塩基についてのそれらの量のモル当量で存在し得る。たとえば、リザトリプタン遊離塩基の分子量が２６９．３ｇ／ｍｏｌであるとすると、１０ｍｇのリザトリプタンは３７．１ｍｍｏｌのリザトリプタンである。したがって、１０ｍｇのリザトリプタン遊離塩基のモル当量は、３７．１ｍｍｏｌの塩形態の量である。たとえば、安息香酸塩（ｍｗ＝３９１．２ｇ／ｍｏｌ）について、１０ｍｇの遊離塩基（または３７．１ｍｍｏｌ）のモル当量は、１４．５ｍｇである。これらの用量は、１日１、２、３、もしくは４回、または２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、４週間、４～６週間、約１～２カ月間、約６週間、約２～３カ月間、約３～４カ月間、約４～５カ月間、約５～６カ月間、約６～７カ月間、約７～８カ月間、約８～９カ月間、約９～１０カ月間、約１０～１１カ月間、約１１～１２カ月間等の間隔での繰り返し投与で安全であり得る。
【0132】
医薬組成物は、（ａ）酸阻害剤、および／または（ｂ）緩衝剤、（ｃ）前記単位剤形の１以上の投与時に患者の疼痛または炎症を軽減または排除するのに有効な量で存在する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を有する錠剤またはカプセルの形態であり得る。医薬組成物の成分は、個々にまたは全体として即時放出形態または持続放出形態であり得る。
【0133】
本明細書で使用される「単位剤形」という用語は、薬物投与のための単一の実体を指す。たとえば、酸阻害剤およびＮＳＡＩＤの両方を組み合わせた単一の錠剤またはカプセル剤は、単位剤形であろう。「単位剤形」（または「単位用量剤形」）は、「固定剤形」（または「固定用量剤形」）または「固定剤形の組み合わせ」（または「固定用量剤形の組み合わせ」）とも呼ばれ、他の文献では交換可能である。一実施形態では、単位剤形は多層錠剤である。
【0134】
他の実施形態では、単位剤形は、患者への経口投与に適している。さらに別の実施形態において、単位剤形は錠剤である。さらに別の実施形態において、単位剤形は、単一のコアと、コアの外側の１つ以上の層とを含む多層錠剤である。
【0135】
いくつかの剤形は、メロキシカム、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸塩を含む第１層、ならびに、第２治療活性剤、および重炭酸塩を含む第２層を含み得る。
【0136】
第１層は、たとえば、上述の１つの範囲の任意の量のメロキシカムを含み得る。たとえば、剤形中のすべてのメロキシカムは、第１層に存在し得る。第２治療活性剤に関する上述の範囲での任意の量が、第２層に適用され得るように、第２層は、すべての第２治療活性剤を含み得る。
【0137】
いくつかの実施形態では、第１層は、約１０～２００ｍｇ、約５０～１５０ｍｇ、約５０～１００ｍｇ、約７０～１２０ｍｇ、約９０～１４０ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる範囲の任意の量の、重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩を含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、第２層は、約１００～５００ｍｇ、約２００～５００ｍｇ、約３００～５００ｍｇ、約３５０～４５０ｍｇ、約３８０～４２０ｍｇ、もしくは約４００ｍｇ、またはこれらの値によって境界づけられる範囲の任意の量の、重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩を含む。
【0139】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、メロキシカムの生物学的利用能を高めるために有効量のメロキシカム、シクロデキストリン、および炭酸塩または重炭酸塩を有することができる。他の実施形態では、医薬組成物は、メロキシカムの生物学的利用能を増加させるか、またはメロキシカムのＴｍａｘを低下させるために、有効量のメロキシカム、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）、および重炭酸ナトリウムを有し得る。
【0140】
いくつかの経口剤形は、腸溶性コーティングまたはフィルムコーティングを有し得る。いくつかの実施形態では、剤形は、腸溶コーティングを有する錠剤またはカプセルを含み得る。いくつかの実施形態では、剤形は、フィルムコーティングを有する錠剤またはカプセルを含み得る。
【0141】
本開示の一実施形態は、患者への投与に適した単位剤形中の医薬組成物であって、
（ａ）腸溶性コーティングによって囲まれていてもいなくてもよいエソメプラゾール、
（ｂ）重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムおよび／または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ならびに
（ｃ）シクロデキストリンと製剤化されていてもいなくてもよく、腸溶コーティングによって囲まれていてもいなくてもよいメロキシカム
を含む医薬組成物に関する。
（ａ）腸溶性コーティングによって囲まれていてもいなくてもよいエソメプラゾール、
（ｂ）重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムおよび／または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ならびに
（ｃ）シクロデキストリンと製剤化されていてもいなくてもよく、腸溶コーティングによって囲まれていてもいなくてもよいメロキシカム
を含む医薬組成物に関する。
【0142】
本開示の一実施形態は、片頭痛等の疾患、病状、または障害を治療するための、患者への投与に適した単位剤形中の、医薬組成物であって、
（１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）の包接複合体、
（２）重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウム等の重炭酸塩、ならびに、
（３）リザトリプタン等のトリプタン
を含む医薬組成物に関する。
（１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）の包接複合体、
（２）重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウム等の重炭酸塩、ならびに、
（３）リザトリプタン等のトリプタン
を含む医薬組成物に関する。
【0143】
特定の実施形態では、医薬組成物は、メロキシカムを含有するが、酸阻害剤を含まないか、または緩衝剤を含まない剤形と比較して、剤形からのメロキシカムの放出または溶解を速くする。
【0144】
リザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（「主題の組み合わせ」）を含む剤形は、片頭痛を治療するために使用され得る。主題の組み合わせは、片頭痛の急性治療のために使用され得る。主題の組み合わせは、リザトリプタン、メロキシカム、またはプラセボと比較して、より大きく、より持続的な片頭痛の緩和をもたらし得る。主題の組み合わせは、片頭痛疼痛の迅速な緩和をもたらし得る。主題の組み合わせは、リザトリプタン、メロキシカム、またはプラセボと比較して、救急薬の使用を有意に減少させ得る。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、以前の急性治療に対して不十分な応答をした履歴があってもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、皮膚アロディニア等のアロディニアを有していてもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、重症の疼痛を有していてもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、肥満であってもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、朝の片頭痛を有していてもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、片頭痛治療最適化質問票（ｍＴＯＱ－４）における合計平均スコアが７未満、たとえば、１～２、２～３、３～４、４～５、５～６、または６～７であってもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせで治療される片頭痛患者は、皮膚アロディニア等のアロディニアを有し、重症の疼痛を有し、肥満であり、朝の片頭痛を有し、ｍＴＯＱ－４における合計平均スコアが７未満であり、かつ以前の急性治療に対して不十分な応答をした履歴があってもよい。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせを含む剤形は、治療される患者にとって、安全であり、かつ忍容性が良好である。
【0145】
本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせを含む剤形は、投与後１５分間未満、約１５分間、３０分間未満、１５～３０分間、１時間未満、０．５～０．７５時間、または０．７５～１時間での、片頭痛疼痛の迅速な緩和をもたらし得る。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせは、投与後１５分間未満、約５分間、約５～１０分間、約１０～１５分間、約１５分間、約１５～３０分間、約３０～４５分間、約４５～６０分間、約１～１．５時間、約１．５～２時間、約２～２．５時間、約２．５～３時間、約３～３．５時間、約３．５～４時間、約４～５時間、約５～６時間、約６～８時間、約８～１０時間、約１０～１２時間、約１２～２４時間、約２４～４８時間、またはさらに長く、リザトリプタンより数値的に大きい片頭痛疼痛の緩和をもたらし得る。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせの治療での疼痛緩和を報告する片頭痛患者の割合は、１～１００％、３～１００％、４～１００％、５～１００％、３～５％、５～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、９０～９５％、または９５～１００％であり得る。
【0146】
本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（「主題の組み合わせ」）を含む剤形を投与される片頭痛患者は、投与後２時間未満、約２時間、約２～３時間、約３～４時間、約４～６時間、約６～８時間、約８～１０時間、約１０～１２時間、約１２～１６時間、約１６～２０時間、約２０～２４時間、約２４～３０時間、約３０～３６時間、約３６～４０時間、約４０～４４時間、約４４～４８時間、またはさらに長く、疼痛からの解放を達成し得る。
【0147】
片頭痛患者が疼痛からの開放を達成する割合は、本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせの投与を投与した後、時間と共に増加する。たとえば、投与後２時間では、疼痛からの開放を達成する片頭痛患者の割合は、約１５～２５％、約１５～２０％、約２０％、約約２０～２５％であり得る。投与後４時間では、疼痛からの開放を達成する片頭痛患者の割合は、約３０～５０％、約３０～４０％、約４０％、約４０～４５％、約４５～４７％、約４７～５０％であり得る。投与後１２時間では、疼痛からの開放を達成する片頭痛患者の割合は、約４５～７０％、約４５～５０％、約５０～５５％、約５５～６０％、約５６～５７％、約６０～６５％、約６５～７０％であり得る。投与後１６時間では、疼痛からの開放を達成する片頭痛患者の割合は、約４５～７０％、約４５～５０％、約５０～５５％、約５５～６０％、約５８～５９％、約６０～６５％、約６５～７０％であり得る。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせは、片頭痛患者の疼痛からの開放において、リザトリプタンに対して著しい改善をもたらし得る。本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせを投与した片頭痛患者の約２～１０％、２～３％、３～５％、５～７％、６～７％、７～８％、８～９％、または９～１０％以上が、投与後２～１６時間で、リザトリプタンを投与された患者より約１０～２５％、１０～１５％、１４～１５％、１５～１６％、１６～１７％、１７～１８％、１８～１９％、１９～２０％、２０～２１％、または２１～２５％の改善で疼痛からの開放を達成し得る。たとえば、投与後４時間で、主題の組み合わせを投与された片頭痛患者の４０％が疼痛からの開放を達成し、リザトリプタンを投与された片頭痛患者の３３％が疼痛からの開放を達成した場合、主題の組み合わせの改善は約２１％［（（４０ー３３）／３３）×１００％］である。疼痛からの開放を達成している片頭痛患者にける、主題の組み合わせでの治療のメロキシカムに対する改善は、リザトリプタンに対する改善より大きくなり得る。たとえば、疼痛からの開放を達成している片頭痛患者にける、主題の組み合わせによるメロキシカムに対する改善は、投与後２～１６時間で、約２５～７５％、２５～３０％、２７～２８％、２８～２９％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、５５～５０％、６０～７０％、６５～７５％、または７０～７５％であり得る。
【0148】
本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（「主題の組み合わせ」）を投与される片頭痛患者の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、約７０～８０％、約８０～９０％、約９０～９５％、約８０％が、投与後２時間で疼痛から解放され、投与後２４時間までそれを維持し得る。主題の組み合わせの投与後２～２４時間で持続的な疼痛からの開放を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、リザトリプタンの投与と比較して、約３５～５５％、約３５～４０％、約４０～４５％、約４５～５０％、または約５０～５５％増加し得る。主題の組み合わせの投与後２～２４時間で持続的な疼痛からの開放を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、メロキシカムの投与と比較して、約１００～１６５％、約１００～１１０％、約１１０～１２０％、約１２０～１３０％、約１３０～１４０％、約１４０～１５０％、約１５０～１６０％、または約１６０～１６５％増加し得る。
【0149】
主題の組み合わせの投与後２～２４時間で持続的な痛みの緩和を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、リザトリプタンの投与と比較して、約１５～３０％、約１５～２０％、約２０～２５％、約２５～３０％、約２０～２２％、または約２１％増加し得る。主題の組み合わせの投与後２～２４時間で持続的な痛みの緩和を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、メロキシカムの投与と比較して、約２０～３５％、約２０～２５％、約２５～３０％、約３０～３５％、約２５～２６％、約２６～２７％、約２７～２８％、約２８～３０％、または約２７％増加し得る。
【0150】
本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（「主題の組み合わせ」）を投与される片頭痛患者の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、約７０～８０％、約８０～９０％、約９０～９５％、または約７７％が、投与後２時間で疼痛から解放され、投与後４８時間までそれを維持し得る。主題の組み合わせの投与後２～４８時間で持続的な疼痛からの開放を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、リザトリプタンの投与と比較して、約６０～９０％、約６０～７０％、約７０～７５％、約７５～８０％、約８０～９０％、または約７５％増加し得る。主題の組み合わせの投与後２～４８時間で持続的な疼痛からの開放を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、メロキシカムの投与と比較して、約７０～１１０％、約７０～８０％、約８０～９０％、約９０～１００％、約１００～１１０％、または約９０％増加し得る。
【0151】
主題の組み合わせの投与後２～４８時間で持続的な痛みの緩和を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、リザトリプタンの投与と比較して、約２０～３５％、約２０～２５％、約２５～３０％、約３０～３５％、約２５～２６％、約２６～２７％、約２７～２８％、約２８～２０％、または約２７％増加し得る。主題の組み合わせの投与後２～４８時間で持続的な痛みの緩和を達成する片頭痛患者数（または改善度）は、メロキシカムの投与と比較して、約１５～３０％、約１５～２０％、約２０～２５％、約２５～３０％、約２０～２１％、約２１～２２％、約２２～２３％、約２３～２４％、約２４～２５％、または約２３％増加し得る。
【0152】
本明細書に記載されるリザトリプタンとメロキシカムの組み合わせ（「主題の組み合わせ」）を投与される片頭痛患者の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、約６０～６５％、約６５～７０％、約７０～７５％、約７５～８０％、約８０～８５％、約８５～９０％、約９０～９５％、または約７７％が、救急薬を必要としない場合がある。主題の組み合わせの投与後２４時間までに救急薬を摂取する片頭痛患者の数は、プラセボの投与と比較して、約３５～６０％、約３５～４０％、約４０～４５％、約４５～５０％、約５０～５５％、約５５～６０％、約４７～４８％、または約４７％減少し得る。主題の組み合わせの投与後２４時間までに救急薬を摂取する片頭痛患者の数は、メロキシカムの投与と比較して、約２５～４５％、約２５～３０％、約３０～３５％、約３５～４０％、約４０～４５％、約３４～３６％、または約３５％減少し得る。主題の組み合わせの投与後２４時間までに救急薬を摂取する片頭痛患者の数は、リザトリプタンの投与と比較して、約２５～４０％、約２５～３０％、約３０～３５％、約３５～４０％、約３３～３５％、または約３４％減少し得る。いくつかの実施形態では、片頭痛患者は、主題の組み合わせを投与された後の２４時間で救急薬を摂取していない。
【0153】
以下の実施形態が意図される。
【0154】
実施形態１．
シクロデキストリン中のメロキシカムの包接複合体。
シクロデキストリン中のメロキシカムの包接複合体。
【0155】
実施形態２．
１）実施形態１の包接複合体、または２）メロキシカムと炭酸塩または重炭酸塩とを含む剤形。
１）実施形態１の包接複合体、または２）メロキシカムと炭酸塩または重炭酸塩とを含む剤形。
【0156】
実施形態３．
シクロデキストリンが置換β－シクロデキストリンを含む、包接複合体を含む実施形態２の剤形。
シクロデキストリンが置換β－シクロデキストリンを含む、包接複合体を含む実施形態２の剤形。
【0157】
実施形態４．
置換β－シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）またはヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、実施形態３の剤形。
置換β－シクロデキストリンがスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）またはヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、実施形態３の剤形。
【0158】
実施形態５．
シクロデキストリンがＳＢＥβＣＤである、実施形態４の剤形。
シクロデキストリンがＳＢＥβＣＤである、実施形態４の剤形。
【0159】
実施形態６．
ＳＢＥβＣＤが、β－シクロデキストリンの各分子について約６～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態５の剤形。
ＳＢＥβＣＤが、β－シクロデキストリンの各分子について約６～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態５の剤形。
【0160】
実施形態７．
メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤが約０．８～約１．２のモル比を有する、実施形態６の剤形。
メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤが約０．８～約１．２のモル比を有する、実施形態６の剤形。
【0161】
実施形態８．
メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤが約１のモル比を有する、実施形態６の剤形。
メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤが約１のモル比を有する、実施形態６の剤形。
【0162】
実施形態９．
重炭酸塩を含む、実施形態２、３、４、５、６、７または８の剤形。
重炭酸塩を含む、実施形態２、３、４、５、６、７または８の剤形。
【0163】
実施形態１０．
重炭酸塩が重炭酸ナトリウムを含む、実施形態９の剤形。
重炭酸塩が重炭酸ナトリウムを含む、実施形態９の剤形。
【0164】
実施形態１１．
経口剤形である、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９または１０の剤形。
経口剤形である、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９または１０の剤形。
【0165】
実施形態１２．
約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが剤形中に存在する、実施形態２、３、４、５、６、９、１０または１１に記載の剤形。
約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが剤形中に存在する、実施形態２、３、４、５、６、９、１０または１１に記載の剤形。
【0166】
実施形態１３．
炭酸塩または重炭酸塩が、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の量で存在する、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の剤形。
炭酸塩または重炭酸塩が、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の量で存在する、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の剤形。
【0167】
実施形態１４．
メロキシカムのＴｍａｘが、炭酸塩、重炭酸塩またはシクロデキストリンを有さない剤形と比較して減少する、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の剤形。
メロキシカムのＴｍａｘが、炭酸塩、重炭酸塩またはシクロデキストリンを有さない剤形と比較して減少する、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の剤形。
【0168】
実施形態１５．
メロキシカムのＴｍａｘが、投与後約１０分～約１８０分の範囲の時点で患者において達成される、実施形態１４の方法。
メロキシカムのＴｍａｘが、投与後約１０分～約１８０分の範囲の時点で患者において達成される、実施形態１４の方法。
【0169】
実施形態１６．
炭酸塩、重炭酸塩またはシクロデキストリンを有さない剤形よりも高いメロキシカムの経口生物学的利用能を有する実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の剤形。
炭酸塩、重炭酸塩またはシクロデキストリンを有さない剤形よりも高いメロキシカムの経口生物学的利用能を有する実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の剤形。
【0170】
実施形態１７．
さらに酸阻害剤を含む、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の剤形。
さらに酸阻害剤を含む、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の剤形。
【0171】
実施形態１８．
酸阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、実施形態１７の剤形。
酸阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、実施形態１７の剤形。
【0172】
実施形態１９．
プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールである、実施形態１８の剤形。
プロトンポンプ阻害剤がエソメプラゾールである、実施形態１８の剤形。
【0173】
実施形態２０．
約３０ｍｇ～約５０ｍｇのエソメプラゾールが剤形中に存在する、実施形態１９の剤形。
約３０ｍｇ～約５０ｍｇのエソメプラゾールが剤形中に存在する、実施形態１９の剤形。
【0174】
実施形態２１．
実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の剤形を、治療を必要とする患者に経口投与することを含む、メロキシカムを経口投与する方法。
実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の剤形を、治療を必要とする患者に経口投与することを含む、メロキシカムを経口投与する方法。
【0175】
実施形態２２．
剤形が疼痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
剤形が疼痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
【0176】
実施形態２３．
剤形が炎症性疼痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
剤形が炎症性疼痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
【0177】
実施形態２４．
剤形が、変形性関節症、関節リウマチまたは若年性関節リウマチを治療するために投与される、実施形態２１の方法。
剤形が、変形性関節症、関節リウマチまたは若年性関節リウマチを治療するために投与される、実施形態２１の方法。
【0178】
実施形態２５．
実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４または１５の剤形を、治療の必要な患者に静脈内投与することを含む、メロキシカムを静脈内投与する方法。
実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４または１５の剤形を、治療の必要な患者に静脈内投与することを含む、メロキシカムを静脈内投与する方法。
【0179】
実施形態２６．
剤形が片頭痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
剤形が片頭痛を治療するために投与される、実施形態２１の方法。
【0180】
実施形態２７．
１）シクロデキストリン中のメロキシカムの包接複合体、２）重炭酸塩、および３）トリプタンを含む剤形。
１）シクロデキストリン中のメロキシカムの包接複合体、２）重炭酸塩、および３）トリプタンを含む剤形。
【0181】
実施形態２８．
トリプタンはリザトリプタンである、実施形態２７の剤形。
トリプタンはリザトリプタンである、実施形態２７の剤形。
【0182】
実施形態２９．
重炭酸塩には重炭酸ナトリウムが含まれる、実施形態２７の剤形。
重炭酸塩には重炭酸ナトリウムが含まれる、実施形態２７の剤形。
【0183】
実施形態３０．
シクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）である、実施形態２７の剤形。
シクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）である、実施形態２７の剤形。
【0184】
実施形態３１．
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態３０の剤形。
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態３０の剤形。
【0185】
実施形態３２．
メロキシカムとＳＢＥβＣＤのモル比は、約０．８～約１．２である、実施形態３０の剤形。
メロキシカムとＳＢＥβＣＤのモル比は、約０．８～約１．２である、実施形態３０の剤形。
【0186】
実施形態３３．
メロキシカムとＳＢＥβＣＤのモル比は、約１である、実施形態３２の剤形。
メロキシカムとＳＢＥβＣＤのモル比は、約１である、実施形態３２の剤形。
【0187】
実施形態３４．
経口剤形である、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３の剤形。
経口剤形である、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３の剤形。
【0188】
実施形態３５．
約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが剤形中に存在する、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４の剤形。
約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが剤形中に存在する、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４の剤形。
【0189】
実施形態３６．
重炭酸塩が約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で存在する、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５の剤形。
重炭酸塩が約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの量で存在する、実施形態２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５の剤形。
【0190】
実施形態３７．
メロキシカム、少なくとも４００ｍｇの重炭酸塩、およびリザトリプタンを含む剤形を片頭痛で苦しんでいるヒトに投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形中のリザトリプタンのＴｍａｘは、ａ）同量のリザトリプタンを含み、ｂ）メロキシカムを含まず、かつｃ）重炭酸塩を含まない参照剤形のものより短い、方法。
メロキシカム、少なくとも４００ｍｇの重炭酸塩、およびリザトリプタンを含む剤形を片頭痛で苦しんでいるヒトに投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形中のリザトリプタンのＴｍａｘは、ａ）同量のリザトリプタンを含み、ｂ）メロキシカムを含まず、かつｃ）重炭酸塩を含まない参照剤形のものより短い、方法。
【0191】
実施形態３８．
メロキシカムと、遊離塩基形態のリザトリプタン重量に基づいて約８ｍｇ～約１３ｍｇのリザトリプタンを、片頭痛の急性発作または片頭痛の前兆で苦しんでいるヒトに投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、メロキシカムおよびリザトリプタンはお互いに３０分以内に投与され、メロキシカムのヒトへの投与は、１１０分以下のメロキシカムのＴｍａｘ、および約３０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのメロキシカムのＡＵＣ０－２４をもたらす、方法。
メロキシカムと、遊離塩基形態のリザトリプタン重量に基づいて約８ｍｇ～約１３ｍｇのリザトリプタンを、片頭痛の急性発作または片頭痛の前兆で苦しんでいるヒトに投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、メロキシカムおよびリザトリプタンはお互いに３０分以内に投与され、メロキシカムのヒトへの投与は、１１０分以下のメロキシカムのＴｍａｘ、および約３０μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬのメロキシカムのＡＵＣ０－２４をもたらす、方法。
【0192】
実施形態３９．
１）約０．０２８ｍｍｏｌ～０．０８５ｍｍｏｌの遊離酸または塩形態のメロキシカム、２）約０．０１９ｍｍｏｌ～０．０５６ｍｍｏｌの遊離塩基または塩形態のリザトリプタン、３）約１００ｍｇ～約１７５ｍｇのスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）、および４）約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む医薬剤形。
１）約０．０２８ｍｍｏｌ～０．０８５ｍｍｏｌの遊離酸または塩形態のメロキシカム、２）約０．０１９ｍｍｏｌ～０．０５６ｍｍｏｌの遊離塩基または塩形態のリザトリプタン、３）約１００ｍｇ～約１７５ｍｇのスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）、および４）約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む医薬剤形。
【0193】
実施形態４０．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含む、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含む、方法。
【0194】
実施形態４１．
ヒト片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、実施形態４０の方法。
ヒト片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、実施形態４０の方法。
【0195】
実施形態４２．
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は片頭痛疼痛がない状態である、実施形態４０または４１の方法。
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は片頭痛疼痛がない状態である、実施形態４０または４１の方法。
【0196】
実施形態４３．
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、吐き気の軽減を経験する、実施形態４０、４１、または４２の方法。
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、吐き気の軽減を経験する、実施形態４０、４１、または４２の方法。
【0197】
実施形態４４．
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は吐き気がない状態である、実施形態４０、４１、４２または４３の方法。
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は吐き気がない状態である、実施形態４０、４１、４２または４３の方法。
【0198】
実施形態４５．
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、羞明の軽減を経験する、実施形態４０、４１、４２、４３、または４４の方法。
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、羞明の軽減を経験する、実施形態４０、４１、４２、４３、または４４の方法。
【0199】
実施形態４６．
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は羞明がない状態である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、または４５の方法。
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は羞明がない状態である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、または４５の方法。
【0200】
実施形態４７．
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、音声恐怖症の軽減を経験する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６の方法。
片頭痛患者は、片頭痛患者への剤形の経口投与の結果として、音声恐怖症の軽減を経験する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６の方法。
【0201】
実施形態４８．
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は音声恐怖症がない状態である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７の方法。
剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は音声恐怖症がない状態である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７の方法。
【0202】
実施形態４９．
剤形には４００ｍｇ～６００ｍｇの重炭酸塩が含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８の方法。
剤形には４００ｍｇ～６００ｍｇの重炭酸塩が含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８の方法。
【0203】
実施形態５０．
剤形には約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９の方法。
剤形には約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９の方法。
【0204】
実施形態５１．
剤形には約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０の方法。
剤形には約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０の方法。
【0205】
実施形態５２．
剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５１の方法。
剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５１の方法。
【0206】
実施形態５３．
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが経口剤形中に存在する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２の方法。
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが経口剤形中に存在する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２の方法。
【0207】
実施形態５４．
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、実施形態５３の方法。
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、実施形態５３の方法。
【0208】
実施形態５５．
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、実施形態５３または５４の方法。
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、実施形態５３または５４の方法。
【0209】
実施形態５６．
経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５の方法。
経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５の方法。
【0210】
実施形態５７．
経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態５６の方法。
経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態５６の方法。
【0211】
実施形態５８．
経口剤形は、約１５ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態５６の方法。
経口剤形は、約１５ｍｇのメロキシカムを含む、実施形態５６の方法。
【0212】
実施形態５９．
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、または５８の方法。
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、または５８の方法。
【0213】
実施形態６０．
経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９の方法。
経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９の方法。
【0214】
実施形態６１．
経口剤形は、約１００ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、実施形態６０の方法。
経口剤形は、約１００ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、実施形態６０の方法。
【0215】
実施形態６２．
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約０．５～約２である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０または６１の方法。
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約０．５～約２である、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０または６１の方法。
【0216】
実施形態６３．
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約０．８～約１．２である、実施形態６２の方法。
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約０．８～約１．２である、実施形態６２の方法。
【0217】
実施形態６４．
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約１である、実施形態６２の方法。
ＳＢＥβＣＤ対メロキシカムのモル比が約１である、実施形態６２の方法。
【0218】
実施形態６５．
経口剤形は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇのメロキシカム、および約５ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４の方法。
経口剤形は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇのメロキシカム、および約５ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、または６４の方法。
【0219】
実施形態６６．
経口剤形は、ＳＢＥβＣＤのリザトリプタンに対する重量比が約１～約１００の範囲でＳＢＥβＣＤを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５の方法。
経口剤形は、ＳＢＥβＣＤのリザトリプタンに対する重量比が約１～約１００の範囲でＳＢＥβＣＤを含む、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５の方法。
【0220】
実施形態６７．
経口剤形は、リザトリプタンに対する重量比が約１０であるＳＢＥβＣＤを含む、実施形態６６の方法。
経口剤形は、リザトリプタンに対する重量比が約１０であるＳＢＥβＣＤを含む、実施形態６６の方法。
【0221】
実施形態６８．
重炭酸塩には重炭酸ナトリウムが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７の方法。
重炭酸塩には重炭酸ナトリウムが含まれる、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７の方法。
【0222】
実施形態６９．
経口剤形は、５００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、実施形態６８の方法。
経口剤形は、５００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、実施形態６８の方法。
【0223】
実施形態７０．
経口剤形は、空腹時のヒト対象において、メロキシカムのＴｍａｘの中央値が約９０分間未満であることが示されている、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９の方法。
経口剤形は、空腹時のヒト対象において、メロキシカムのＴｍａｘの中央値が約９０分間未満であることが示されている、実施形態４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９の方法。
【0224】
実施形態７１．
経口剤形は、空腹時のヒト対象において、メロキシカムのＴｍａｘの中央値が約２時間未満であることが示されている、実施形態７０の方法。
経口剤形は、空腹時のヒト対象において、メロキシカムのＴｍａｘの中央値が約２時間未満であることが示されている、実施形態７０の方法。
【0225】
実施形態７２．
経口剤形は、参照剤形と比較して、ヒトにおいて治療血漿濃度に到達するまでの時間が早いことが示されている、実施形態５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、または７１の方法。
経口剤形は、参照剤形と比較して、ヒトにおいて治療血漿濃度に到達するまでの時間が早いことが示されている、実施形態５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、または７１の方法。
【0226】
実施形態７３．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、ヒト片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として片頭痛疼痛の緩和を経験する、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、ヒト片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として片頭痛疼痛の緩和を経験する、方法。
【0227】
実施形態７４．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は片頭痛疼痛がない状態である、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は片頭痛疼痛がない状態である、方法。
【0228】
実施形態７５．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、方法。
【0229】
実施形態７６．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は吐き気がない状態である、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は吐き気がない状態である、方法。
【0230】
実施形態７７．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として羞明の減少を経験する、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として羞明の減少を経験する、方法。
【0231】
実施形態７８．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は羞明がない状態である、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は羞明がない状態である、方法。
【0232】
実施形態７９．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、片頭痛患者は、剤形の片頭痛患者へ経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、方法。
【0233】
実施形態８０．
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は音声恐怖症がない状態である、方法。
以前の片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があるヒト片頭痛患者を選択すること、および片頭痛患者に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、剤形は、１）メロキシカム（任意でスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体）、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、剤形がヒト片頭痛患者に投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は音声恐怖症がない状態である、方法。
【0234】
実施形態８１．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、リザトリプタン治療に関連する片頭痛疼痛緩和をより迅速に改善する方法であって、組み合わせが投与された１時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンを単独で投与された１時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、リザトリプタン治療に関連する片頭痛疼痛緩和をより迅速に改善する方法であって、組み合わせが投与された１時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンを単独で投与された１時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0235】
実施形態８２．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる時に経口投与され、組み合わせが投与された２時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい、該ヒトにおける最も煩わしい症状の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる時に経口投与され、組み合わせが投与された２時間後に、ヒトは、同量のリザトリプタンを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい、該ヒトにおける最も煩わしい症状の減少を経験する、方法。
【0236】
実施形態８３．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは皮膚アロディニアを伴う片頭痛で苦しんでおり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは皮膚アロディニアを伴う片頭痛で苦しんでおり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0237】
実施形態８４．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0238】
実施形態８５．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは肥満であり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは肥満であり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0239】
実施形態８６．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは朝の片頭痛があり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、ヒトは朝の片頭痛があり、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0240】
実施形態８７．
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、組み合わせがヒトに経口投与される少なくとも１年前に、該ヒトは、国際頭痛分類第３版（ＩＣＨＤ－３）により定義された前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛を有するとして診断されており、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
１）メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンの複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを、緩和を必要とするヒトに経口投与することを含む、片頭痛疼痛を緩和する方法であって、組み合わせは、ヒトが急性片頭痛の中度から重度の片頭痛疼痛で苦しんでいる場合に経口投与され、組み合わせがヒトに経口投与される少なくとも１年前に、該ヒトは、国際頭痛分類第３版（ＩＣＨＤ－３）により定義された前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛を有するとして診断されており、組み合わせが経口投与された２時間後に、ヒトは、同量のメロキシカムを単独で投与された２時間後に該ヒトが経験するであろう減少よりも大きい片頭痛疼痛の減少を経験する、方法。
【0241】
実施形態８８．
剤形をヒト片頭痛患者に経口投与することを含む片頭痛を治療する方法であって、経口剤形は、メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）の複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、ヒト片頭痛患者は、剤形を投与された時に皮膚アロディニアを伴う片頭痛で苦しんでおり、剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は、皮膚アロディニアから解放されている、方法。
剤形をヒト片頭痛患者に経口投与することを含む片頭痛を治療する方法であって、経口剤形は、メロキシカムとスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）の複合体、２）重炭酸塩、および３）リザトリプタンの組み合わせを含み、ヒト片頭痛患者は、剤形を投与された時に皮膚アロディニアを伴う片頭痛で苦しんでおり、剤形がヒト片頭痛患者に経口投与された２時間後に、ヒト片頭痛患者は、皮膚アロディニアから解放されている、方法。
【0242】
実施形態８９．
片頭痛疼痛が視力障害を伴う、実施形態８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、または８８の方法。
片頭痛疼痛が視力障害を伴う、実施形態８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、または８８の方法。
【0243】
実施形態９０．
組み合わせが投与された２時間後に、ヒトは視力障害がなくなる、実施形態８９の方法。
組み合わせが投与された２時間後に、ヒトは視力障害がなくなる、実施形態８９の方法。
【0244】
（実施例１）
酸性媒体のｐＨに対する種々の量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の効果を試験した。酸性媒体は、胃の状態をシミュレートするように選択した。Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３を０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ２）５０ｍＬに加えた。Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の添加後、溶液のｐＨを測定した。次いで、脱イオン水（２４０ｍＬ）を混合物に加え、ｐＨを再び測定した。結果を表１～４に示す。
酸性媒体のｐＨに対する種々の量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の効果を試験した。酸性媒体は、胃の状態をシミュレートするように選択した。Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３を０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ２）５０ｍＬに加えた。Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の添加後、溶液のｐＨを測定した。次いで、脱イオン水（２４０ｍＬ）を混合物に加え、ｐＨを再び測定した。結果を表１～４に示す。
【0245】
【表1】
【0246】
【表2】
【0247】
【表3】
【0248】
【表4】
【0249】
（実施例２）
メロキシカム、および、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）（β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を含むシクロデキストリン）と、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３との組み合わせを含む錠剤を製造し、溶解について試験した。メロキシカム単独（ＭＯＢＩＣ（登録商標））を含有する錠剤を購入し、溶解についても試験した。試験した錠剤を表５に列挙する。メロキシカム／ＳＢＥβＣＤ包接複合体の形態のメロキシカムを、メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤを含有する錠剤において使用した。包接複合体は、ｐＨ調整した水溶液中でメロキシカムとＳＢＥβＣＤとを混合することによって形成された。緩衝剤を用いて溶液のｐＨを調整した。得られた可溶性メロキシカム／ＳＢＥβＣＤ包接複合体をその後噴霧乾燥した。この噴霧乾燥した分散液を、ＳＢＥβＣＤを含有する錠剤の製造に使用した。
メロキシカム、および、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）（β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を含むシクロデキストリン）と、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３との組み合わせを含む錠剤を製造し、溶解について試験した。メロキシカム単独（ＭＯＢＩＣ（登録商標））を含有する錠剤を購入し、溶解についても試験した。試験した錠剤を表５に列挙する。メロキシカム／ＳＢＥβＣＤ包接複合体の形態のメロキシカムを、メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤを含有する錠剤において使用した。包接複合体は、ｐＨ調整した水溶液中でメロキシカムとＳＢＥβＣＤとを混合することによって形成された。緩衝剤を用いて溶液のｐＨを調整した。得られた可溶性メロキシカム／ＳＢＥβＣＤ包接複合体をその後噴霧乾燥した。この噴霧乾燥した分散液を、ＳＢＥβＣＤを含有する錠剤の製造に使用した。
【0250】
【表5】
【0251】
（胃の状態をシミュレートするように選択された）酸性媒体での溶解試験は、錠剤を０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液中、７５ＲＰＭの攪拌速度および約３７℃の容器温度に置くことによって行われた。結果を表６および図１～１０に示す。種々の時点（０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分）における結果は、溶解したメロキシカムのパーセント（％）として示される。
【0252】
【表6】
【0253】
メロキシカムの溶解は、メロキシカムのみを含む錠剤と比較して、メロキシカムおよびＳＢＥβＣＤ、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａＨＣＯ３の様々な組み合わせを含有する錠剤で大きかった。たとえば、１２０分後、ＮａＨＣＯ３を含有するメロキシカム錠剤の溶解は、メロキシカム単独を含有する錠剤の２％と比較して、９５％であった。
【0254】
メロキシカムの溶解は、ＳＢＥβＣＤの非存在下でのＫ２ＣＯ３の量の増加と共に増加した。しかし、ＳＢＥβＣＤの存在下では、Ｋ２ＣＯ３の量の増加は、メロキシカムの溶解を増加させないようであった。試験した炭酸カリウムの最高用量では、ＳＢＥβＣＤの存在下でのメロキシカムの溶解は、１２０分でのＳＢＥβＣＤの非存在下でのメロキシカムの溶解と比較して、約５０％減少した。
【0255】
メロキシカムのＮａＨＣＯ３での溶解は、１５分間（５０％対３０％）および１２０分（９２％対２３％）で最高用量のＫ２ＣＯ３で観察されたものよりも有意に大きかった。ＳＢＥβＣＤの存在下でのメロキシカムの溶解も、１５分（８５％対２６％）および１２０分（８６％対１２％）の最高用量のＫ２ＣＯ３と比較して、ＮａＨＣＯ３で有意に大きかった。ＳＢＥβＣＤの存在下でのＮａＨＣＯ３は、溶解が減少した炭酸カリウムと比較して、１５分でメロキシカムの溶解をより増加させた。
【0256】
（実施例３）
１）下記の記載に従って調製されたメロキシカムを含むＳＢＥβＣＤの包接複合体と、２）重炭酸ナトリウムとを含有する二層錠剤を調製した（ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／重炭酸塩）。第１層は、メロキシカム１５ｍｇとＳＢＥβＣＤ１００ｍｇとの包接複合体、および、重炭酸ナトリウム１００ｍｇを含有していた。第２層は、エソメプラゾール４０ｍｇおよび重炭酸ナトリウム４００ｍｇを含有していた。
１）下記の記載に従って調製されたメロキシカムを含むＳＢＥβＣＤの包接複合体と、２）重炭酸ナトリウムとを含有する二層錠剤を調製した（ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／重炭酸塩）。第１層は、メロキシカム１５ｍｇとＳＢＥβＣＤ１００ｍｇとの包接複合体、および、重炭酸ナトリウム１００ｍｇを含有していた。第２層は、エソメプラゾール４０ｍｇおよび重炭酸ナトリウム４００ｍｇを含有していた。
【0257】
合計２０名のヒト対象を、上述のＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／重炭酸塩錠剤による処置、または、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）錠剤（メロキシカム１５ｍｇ）による処置（６日間、１日１回、絶食条件）のいずれかに１：１の割合で無作為に割り当てた。
【0258】
複数の時点でのメロキシカムの濃度分析を行うために、投薬初日に血漿サンプルを採取した。メロキシカムの濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて求めた。薬物動態パラメータを算出した。結果を図１１に示す。
【0259】
試験の主要評価項目であるメロキシカムについてのＴｍａｘの中央値は、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）に比べて、ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／重炭酸塩錠剤が９倍ほど速かった（それぞれ０．５時間対４．５時間、ｐ＜０．０００１）。
【0260】
また、ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／重炭酸塩錠剤は、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）に比べて、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）のより高い平均値（ｐ＝０．００１８）、より迅速な治療血漿濃度到達時間（ｐ＜０．０００１）、およびより迅速な血漿濃度最大半分値到達時間（ｐ＜０．０００１）を示した。
【0261】
メロキシカムとシクロデキストリンとを含有する錠剤では、メロキシカム／ＳＢＥβＣＤの包接複合体の形態のメロキシカムを用いた。この包接複合体は、メロキシカムとＳＢＥβＣＤとをｐＨ調整済水溶液中で混合することにより形成した。この溶液のｐＨは緩衝剤を用いて調整した。その後、得られた溶解性のメロキシカム／ＳＢＥβＣＤの包接複合体を、噴霧乾燥した。この噴霧乾燥分散物を、ＳＢＥβＣＤを含有する錠剤の作成に用いた。
【0262】
（実施例４）
１）メロキシカムを含むＳＢＥβＣＤの包接複合体と、２）リザトリプタンと、３）重炭酸ナトリウムとを含有する単層錠剤を調整した（ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／リザトリプタン／バイカーボネート）。この単層錠剤は、メロキシカム２０ｍｇと、リザトリプタン１０ｍｇと、重炭酸ナトリウム５００ｍｇとを含有していた。包接複合体は、実施例３の包接複合体と同様である。
１）メロキシカムを含むＳＢＥβＣＤの包接複合体と、２）リザトリプタンと、３）重炭酸ナトリウムとを含有する単層錠剤を調整した（ＳＢＥβＣＤ－メロキシカム／リザトリプタン／バイカーボネート）。この単層錠剤は、メロキシカム２０ｍｇと、リザトリプタン１０ｍｇと、重炭酸ナトリウム５００ｍｇとを含有していた。包接複合体は、実施例３の包接複合体と同様である。
【0263】
この錠剤の酸性培地（胃条件を模すよう選択）での溶解度試験は、錠剤を、７５ＲＰＭの撹拌速度および約３７℃の容器温度で０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液中に置くことで、行われた。結果を、表７に示す。様々な時点（０、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０分）での結果を、溶解したメロキシカムのパーセント（％）および溶解したリザトリプタンのパーセント（％）として示す。
【0264】
【表7】
【0265】
表７に示すように、実施例４の錠剤の溶解結果は、実施例３の溶解結果と非常に良く似ていた。そこで、発明者等は、実施例４の錠剤の薬物動態特性（生物学的利用能、メロキシカムのＴｍａｘなど）が、実施例３および図１１に記載のものと類似していると考える。下記の実施例に示すように、この予想は正しいことがわかった。
【0266】
（実施例５）
実施例４の単層錠剤を６名の被験者に投与した。投与初日に、複数の時点でリザトリプタンの濃度分析のために血漿サンプルを採取した。リザトリプタンの濃度およびメロキシカムの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて求めた。薬物動態パラメータを計算した。メロキシカムについての結果は、実施例３の二層剤形について報告されたものに匹敵するほどであった。リザトリプタンのＴｍａｘの中央値は、０．７５時間であり、リザトリプタンのＣｍａｘの平均値は、２０．７１０ｎｇ／ｍＬであった。これに対し、市販のリザトリプタン剤形であるＭａｘａｌｔ（登録商標）の報告されているＴｍａｘは、１．０－１．５時間である。
実施例４の単層錠剤を６名の被験者に投与した。投与初日に、複数の時点でリザトリプタンの濃度分析のために血漿サンプルを採取した。リザトリプタンの濃度およびメロキシカムの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて求めた。薬物動態パラメータを計算した。メロキシカムについての結果は、実施例３の二層剤形について報告されたものに匹敵するほどであった。リザトリプタンのＴｍａｘの中央値は、０．７５時間であり、リザトリプタンのＣｍａｘの平均値は、２０．７１０ｎｇ／ｍＬであった。これに対し、市販のリザトリプタン剤形であるＭａｘａｌｔ（登録商標）の報告されているＴｍａｘは、１．０－１．５時間である。
【0267】
（実施例６）
第１相、ランダム化、単回投与、並行群臨床試験を行い、絶食条件下での経口投与後の健康なヒトボランティアにおける、２）Ｍａｘａｌｔ（登録商標）（１０ｍｇリザトリプタン）と比較した、１）メロキシカム（２０ｍｇ）と、リザトリプタン（１０ｍｇ）と、ＳＢＥβＣＤと、重炭酸ナトリウムとの組み合わせ（メロキシカム／リザトリプタン）のＰＫ、安全性、および忍容性を評価した。合計２０人の健康な成人の男性または女性ボランティアは、メロキシカム／リザトリプタンまたはＭａｘａｌｔ（登録商標）（１０ｍｇリザトリプタン）の単回投与群に１：１で無作為に割り当てられて投与された。
第１相、ランダム化、単回投与、並行群臨床試験を行い、絶食条件下での経口投与後の健康なヒトボランティアにおける、２）Ｍａｘａｌｔ（登録商標）（１０ｍｇリザトリプタン）と比較した、１）メロキシカム（２０ｍｇ）と、リザトリプタン（１０ｍｇ）と、ＳＢＥβＣＤと、重炭酸ナトリウムとの組み合わせ（メロキシカム／リザトリプタン）のＰＫ、安全性、および忍容性を評価した。合計２０人の健康な成人の男性または女性ボランティアは、メロキシカム／リザトリプタンまたはＭａｘａｌｔ（登録商標）（１０ｍｇリザトリプタン）の単回投与群に１：１で無作為に割り当てられて投与された。
【0268】
ＰＫ解析のための血液サンプルは、投与前、および投与後の複数時点で採取された。事前に規定された主要評価項目は、標準メロキシカムの最大許容量（１５ｍｇ）の投与後のメロキシカムのＣａｖｇとして定義されるＴｔｈｅｒａ、メロキシカムの治療血漿濃度到達時間であり、おおよそ１０００ｎｇ／ｍＬである。メロキシカム／リザトリプタンのリザトリプタン成分についてのＰＫの結果を、Ｍａｘａｌｔ（登録商標）（／リザトリプタン）についての結果と比較した。
【0269】
メロキシカム／リザトリプタンのメロキシカム（２０ｍｇ）成分についてのＰＫの結果を、実施例３のＭｏｂｉｃ（登録商標）（１５ｍｇメロキシカム）についてのＰＫの結果と比較した。
【0270】
（第１相の結果）
メロキシカムは、メロキシカム／リザトリプタン（２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン）の経口投与後、迅速に吸収され、主要評価項目である治療血漿濃度到達時間（Ｔｔｈｅｒａ）の中央値は１７分間であった（図１２および表８）。Ｔｍａｘの中央値は、標準メロキシカム１５ｍｇ（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））で４．５時間であるのと比較して、１時間である。非常に短いＴｍａｘは、メロキシカム／リザトリプタンの片頭痛治療における迅速な作用発現の可能性を示唆している。メロキシカムについての平均血漿排泄半減期（Ｔ１／２）は、標準メロキシカムでは２１．５時間であるのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンの投与後１８．２時間であった。長い排泄半減期は、メロキシカム／リザトリプタンの効果を高めて持続させ、かつ片頭痛の痛みの再発を減少させる可能性を示唆している。
メロキシカムは、メロキシカム／リザトリプタン（２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン）の経口投与後、迅速に吸収され、主要評価項目である治療血漿濃度到達時間（Ｔｔｈｅｒａ）の中央値は１７分間であった（図１２および表８）。Ｔｍａｘの中央値は、標準メロキシカム１５ｍｇ（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））で４．５時間であるのと比較して、１時間である。非常に短いＴｍａｘは、メロキシカム／リザトリプタンの片頭痛治療における迅速な作用発現の可能性を示唆している。メロキシカムについての平均血漿排泄半減期（Ｔ１／２）は、標準メロキシカムでは２１．５時間であるのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンの投与後１８．２時間であった。長い排泄半減期は、メロキシカム／リザトリプタンの効果を高めて持続させ、かつ片頭痛の痛みの再発を減少させる可能性を示唆している。
【0271】
【表8】
【0272】
リザトリプタンは、メロキシカム／リザトリプタンの経口投与後、迅速に吸収され、Ｔｍａｘは、同量の標準リザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））で０．８８時間であるのと比較して、０．６４時間（３８分）であった（図１３および表９）。ＣｍａｘおよびＡＵＣを用いて測定した全身暴露は、標準リザトリプタンに対して、メロキシカム／リザトリプタン投与後のリザトリプタンのほうが数値的に大きかった。
【0273】
【表9】
【0274】
メロキシカム／リザトリプタンは忍容性が良好であり、２つの治療群間で安全性プロファイルにおける関連性のある差はなかった。本試験では、深刻な有害事象はなかった。
【0275】
（実施例７）
第３相、ランダム化、二重盲検、多施設、陽性対照およびプラセボ対照試験を実施し、以前の急性治療に対して不完全な応答をした履歴気がある患者の、中度および重度の片頭痛の急性片頭痛治療におけるメロキシカム／リザトリプタンの有効性および安全性を評価した。適格患者は、メロキシカム／リザトリプタン（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム）群、リザトリプタン（１０ｍｇ）（リザトリプタン群）、メロキシカム（２０ｍｇ）、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム（メロキシカム群）、またはプラセボ群に、２：２：２：１で無作為に割り当てられて治療した。共主要評価項目は、メロキシカム／リザトリプタンについて、プラセボと比較して、投与後２時間での頭痛疼痛からの開放、および最も煩わしい片頭痛関連症状（吐き気、羞明、または音声恐怖症）からの開放である。
第３相、ランダム化、二重盲検、多施設、陽性対照およびプラセボ対照試験を実施し、以前の急性治療に対して不完全な応答をした履歴気がある患者の、中度および重度の片頭痛の急性片頭痛治療におけるメロキシカム／リザトリプタンの有効性および安全性を評価した。適格患者は、メロキシカム／リザトリプタン（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム）群、リザトリプタン（１０ｍｇ）（リザトリプタン群）、メロキシカム（２０ｍｇ）、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム（メロキシカム群）、またはプラセボ群に、２：２：２：１で無作為に割り当てられて治療した。共主要評価項目は、メロキシカム／リザトリプタンについて、プラセボと比較して、投与後２時間での頭痛疼痛からの開放、および最も煩わしい片頭痛関連症状（吐き気、羞明、または音声恐怖症）からの開放である。
【0276】
リザトリプタン群およびメロキシカム群（成分の寄与）に対するメロキシカム／リザトリプタン群の優位性は、投与後２時間から２４時間までの頭痛疼痛からの持続的な開放（重要な副次的評価項目）に基づいて確立されるであろう。
【0277】
適格患者は、片頭痛治療最適化質問票（ｍＴＯＱ－４）を用いて評価された、以前の急性片頭痛治療に対して不十分な応答をした履歴を有していなければならない。ｍＴＯＱ－４は、４つの観点（２時間で疼痛から解放、１回の投与で少なくとも２４時間有効性があること、日々の活動を計画する能力、および日常生活への支障）に基づいて以前の急性治療に対する有効性の応答を評価する、検証済みの質問表である。
【0278】
メロキシカム／リザトリプタンは、迅速な吸収、および本明細書に記載されるメロキシカム／リザトリプタンの異なる２つの作用メカニズムのために、プラセボ群に対する有意な改善を示し、リザトリプタン群およびメロキシカム群に対する優位性を示すであろう。
【0279】
（実施例８）
女性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼女の主治医を訪ねた。彼女の医師は、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和されるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼女に処方する。彼女は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼女が経験した少しの緩和に対して、約１０～３０％改善したことを報告した。
女性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼女の主治医を訪ねた。彼女の医師は、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和されるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼女に処方する。彼女は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼女が経験した少しの緩和に対して、約１０～３０％改善したことを報告した。
【0280】
（実施例９）
男性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼の主治医を訪ねた。彼の医師は、彼が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和されるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼に処方する。彼は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼が経験した少しの緩和に対して、約３０～６０％改善したことを報告した。
男性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼の主治医を訪ねた。彼の医師は、彼が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和されるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼に処方する。彼は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼が経験した少しの緩和に対して、約３０～６０％改善したことを報告した。
【0281】
（実施例１０）
女性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼女の主治医を訪ねた。彼女の医師は、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼女に処方する。彼女は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼女が経験した改善に対して、約６０～１００％改善したことを報告した。
女性の片頭痛患者が、片頭痛からの緩和を期待して彼女の主治医を訪ねた。彼女の医師は、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する１０ｍｇリザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ（登録商標））を処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、ＳＢＥβＣＤおよび５００ｍｇ重炭酸ナトリウムも含有する錠剤で、彼女が次の急性片頭痛の間に摂取する２０ｍｇメロキシカムを処方した。それにより、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および音声恐怖症が少し緩和われるが、それらの症状が完全に緩和されることはない。次回訪問時に、彼女の医師は、上記の実施例４の錠剤を彼女に処方する。彼女は、錠剤の摂取後２時間および２４時間で、疼痛、吐き気、皮膚アロディニア等のアロディニア、羞明、および／または音声恐怖症が、メロキシカムまたはリザトリプタン単独の摂取後に彼女が経験した改善に対して、約６０～１００％改善したことを報告した。
【0282】
（実施例１１）
疾病管理センターによると、３７００万人のアメリカ人が片頭痛で苦しんでおり、米国片頭痛財団によると、米国における神経疾患の中で障害の原因の第1位となっている。片頭痛は、拍動性の発作、重度で障害を起こすことが多い眩暈に関連する疼痛、および光およびまたは音への過敏を特徴とする。米国では、片頭痛による直接費用（たとえば、受信、投薬）および間接（たとえば、欠勤、生産性の損失）は、毎年７８０億ドルに上ると推定されている［Ｇｏｏｃｈ ＣＬ，Ｐｒａｃｈｔ Ｅ，Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＲ，Ｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｃａｌｌ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７Ａｐｒ；８１（４）：４７９－４８４］。片頭痛患者の公表された調査は、７０％超が現在の治療に十分満足していないこと、８０％近くが新しい治療を試す意思があること、より早く、より安定した効果が得られ、症状の再発が少ない治療を彼らが求めていることを示す［（１）Ｓｍｅｌｔ ＡＦ，Ｌｏｕｔｅｒ ＭＡ，Ｋｉｅｓ ＤＡ，Ｂｌｏｍ ＪＷ，Ｔｅｒｗｉｎｄｔ ＧＭ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ ＧＪ，Ｄｅ Ｇｕｃｈｔ Ｖ，Ｆｅｒｒａｒｉ ＭＤ，Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔ ＷＪ，Ｗｈａｔ ｄｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ？ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｄｅｌｐｈｉ ｓｔｕｄｙ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４Ｊｕｎ１６；９（６）：ｅ９８９３３，６、および（２）Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＷＦ，Ａｃｕｔｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ： ｄｏ ｄｏｃｔｏｒｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｗｈａｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｗａｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅｒａｐｙ？ Ｈｅａｄａｃｈｅ．１９９９；３９（ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ２０－Ｓ２６］。
疾病管理センターによると、３７００万人のアメリカ人が片頭痛で苦しんでおり、米国片頭痛財団によると、米国における神経疾患の中で障害の原因の第1位となっている。片頭痛は、拍動性の発作、重度で障害を起こすことが多い眩暈に関連する疼痛、および光およびまたは音への過敏を特徴とする。米国では、片頭痛による直接費用（たとえば、受信、投薬）および間接（たとえば、欠勤、生産性の損失）は、毎年７８０億ドルに上ると推定されている［Ｇｏｏｃｈ ＣＬ，Ｐｒａｃｈｔ Ｅ，Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＲ，Ｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｃａｌｌ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７Ａｐｒ；８１（４）：４７９－４８４］。片頭痛患者の公表された調査は、７０％超が現在の治療に十分満足していないこと、８０％近くが新しい治療を試す意思があること、より早く、より安定した効果が得られ、症状の再発が少ない治療を彼らが求めていることを示す［（１）Ｓｍｅｌｔ ＡＦ，Ｌｏｕｔｅｒ ＭＡ，Ｋｉｅｓ ＤＡ，Ｂｌｏｍ ＪＷ，Ｔｅｒｗｉｎｄｔ ＧＭ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ ＧＪ，Ｄｅ Ｇｕｃｈｔ Ｖ，Ｆｅｒｒａｒｉ ＭＤ，Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔ ＷＪ，Ｗｈａｔ ｄｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ？ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｄｅｌｐｈｉ ｓｔｕｄｙ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４Ｊｕｎ１６；９（６）：ｅ９８９３３，６、および（２）Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ，Ｓｔｅｗａｒｔ ＷＦ，Ａｃｕｔｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ： ｄｏ ｄｏｃｔｏｒｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｗｈａｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｗａｎｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅｒａｐｙ？ Ｈｅａｄａｃｈｅ．１９９９；３９（ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ２０－Ｓ２６］。
【0283】
世界保健機関は、重度の片頭痛発作を、認知症、四肢麻痺、活動性精神病に匹敵する最も障害のある病気の1つとして分類している［（１）Ｍｅｎｋｅｎら、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；５７：４１８－４２０、および（２）Ｓｈａｐｉｒｏ ａｎｄ Ｇｏａｄｓｂｙ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００７；２７：９９１－４］。衰弱させる痛み、および次の片頭痛発作の絶え間ない恐怖は、家庭生活、社会生活、および仕事を害する［Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１７；３９０：１２１１－１２５９］。片頭痛のヒトは、健常者に比べて、憂鬱および不安が２倍である［Ａｎｔｏｎａｃｉら、Ｊ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｉｎ．２０１１；１２：１１５－１２５］。片頭痛の深刻さについての誤った認識が広がっていることが、片頭痛の認識不足と治療不足の一因となっている［Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１７；３９０：１２１１－１２５９］。患者の大半は、現在の治療に十分満足していない。したがって、この深刻な神経疾患についての有効性の改善を提供する新しい治療が緊急に求められている。
【0284】
第３相、ランダム化、二重盲検、多施設、プラセボ対照および陽性対照試験を行い、中度および重度の片頭痛の急性治療におけるメロキシカムとリザトリプタンの組み合わせ（メロキシカム／リザトリプタン）の有効性および安全性を評価した。的確な患者は１８～６５歳であり、ＩＣＨＤ－３基準により前兆のあるまたはない片頭痛の診断が確定しており（少なくとも１年間）、１カ月あたり平均で２～８日の中度から重度の片頭痛があり、以前の急性片頭痛治療に対して不完全な応答をした履歴があり、以前の急性治療に対する乏しい反応に対応する、片頭痛治療最適化質問票（ｍＴＯＱ－４）（平均スコアは３．６）を用いたスコア７で評価されていなければならない。除外基準に、群発性片頭痛または他のタイプの片頭痛、慢性的な毎日の頭痛（１カ月あたり１５日以上の非片頭痛の日）、重大な心血管疾患の履歴、およびコントロールされていない高血圧が含まれる。不十分な応答の履歴に加えて、登録された患者は、皮膚アロディニア（７５．４％）、重度の片頭痛疼痛（４１．２％）、肥満（４３．７％）、朝の片頭痛（３６．６％）を含む、悪い治療成績と強く関連する特徴を高い比率で示した。合計１，５９４人の患者は、実施例４の単層錠剤（２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタンと、ＳＢＥβＣＤおよび重炭酸ナトリウム）、リザトリプタン（１０ｍｇ）、メロキシカム（２０ｍｇ）とＳＢＥβＣＤ（ＭｏＳＥＩＣメロキシカム）、またはプラセボに２：２：２：１の比率で無作為に割り当てられ、中度または重度の強度の単回片頭痛発作を治療した。本試験の２つの共主要評価項目は、プラセボと比較したメロキシカム／リザトリプタンについて、投与後２時間で頭痛疼痛から解放された患者の割合、および投与後２時間で最も煩わしい片頭痛関連症状（吐き気、羞明、または音声恐怖症）にもはや苦しまなくなった患者の割合である。リザトリプタンおよびメロキシカム群（成分の寄与）に対するメロキシカム／リザトリプタンの優位性は、投与後２～２４時間で頭痛疼痛からの持続的な開放に基づいて確立されることになった（重要な副次的評価項目）。試験は、ＦＤＡの特別プロトコル評価（ＳＰＡ）に基づいて実施された。本試験における活性比較物であるリザトリプタンは、最も早く作用する経口トリプタンであり、片頭痛の急性治療のために現在入手可能な最も効果的な医薬の１つである。（Ｆｅｒｒａｒｉ ＭＤ，Ｒｏｏｎ ＫＩ，Ｌｉｐｔｏｎ ＲＢ，Ｇｏａｄｓｂｙ ＰＪ．Ｏｒａｌ ｔｒｉｐｔａｎｓ（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ（１Ｂ／１Ｄ） ａｇｏｎｉｓｔｓ） ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５３ ｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２００１Ｎｏｖ１７；３５８（９２９４）：１６６８－７５）
【0285】
メロキシカム／リザトリプタンは、片頭痛疼痛の迅速な緩和をもたらし、１５分後から測定したすべての時点で、メロキシカム／リザトリプタンでの疼痛の緩和を達成した患者の割合が、リザトリプタンでのものより数値的に大きく、６０分だけ統計的に有意であった（ｐ＝０．０４）（図１４）。投与後１．５時間で疼痛の緩和を経験する患者の割合は、リザトリプタンでは５２．５％、プラセボでは４８．３％（対メロキシカム／リザトリプタンでそれぞれＰ＝０．０１９、Ｐ＝００４）であったのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンでは６０．５％であった（図１４）。図１４Ａは、メロキシカム、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、１．０時間および１．５時間においてプラセボに比べて疼痛の緩和を報告した対象の割合を示す。
【0286】
メロキシカム／リザトリプタンは、投与２時間後に、プラセボと比較して、疼痛から解放された患者の高い割合（１９．９％対６．７％、ｐ＜０．００１、図１５）、および最も煩わしい症状がなくなった患者の高い割合（３６．９％対２４．４％、ｐ＝０．００２）という高い統計的優位性を示すことにより、２つの既定の共主要評価項目を満たした。
【0287】
メロキシカム／リザトリプタンのリザトリプタン（活性比較物）およびＭｏＳＥＩＣ（登録商標）メロキシカム（成分の寄与）に対する優位性は、投与後２時間～２４時間で持続的な疼痛からの開放の達成が、リザトリプタン、ＭｏＳＥＩＣ（登録商標）メロキシカム、およびプラセボ（それぞれ１６．１％、１１．２％、６．８％、および５．３％、対メロキシカム／リザトリプタンでそれぞれｐ＝０．０３８、ｐ＝０．００１、およびｐ＜０．００１、図１６Ａ）と比較して、メロキシカム／リザトリプタンを投与された患者の高い割合、成分の寄与を示す事前に設定された重要な副次的主要項目を示すことで、ＳＰＡで指定されているように確立された。メロキシカム／リザトリプタンで治療され、２時間で疼痛からの開放を達成した患者の約８０％は、２４時間を通じて疼痛からの開放を維持した。これらの結果から、片頭痛の治療における、疼痛からの開放の有意な改善、およびメロキシカム／リザトリプタンのリザトリプタンに対する優位性が示された。
【0288】
メロキシカム/リザトリプタンは、プラセボおよびリザトリプタンと比較して、実質的により大きい片頭痛疼痛のより持続的な緩和をもたらし、これは、プラセボおよびリザトリプタンと比較して、メロキシカム／リザトリプタンについて、救急薬の使用の著しい減少をもたらすと解釈できる。投与後２～２４時間の持続的な疼痛の緩和を経験した患者の割合は、プラセボについて３３．５％、リザトリプタンについて４３．９％（対メロキシカム／リザトリプタンでそれぞれＰ＜０．００１、Ｐ＝０．００６））であったのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンについて５３．３％であった（図１６Ｂ）。
【0289】
２時間～４８時間での持続的な疼痛緩和も、プラセボ（３１．３％）およびリザトリプタン（３６．５％）患者（対メロキシカム／リザトリプタンでそれぞれＰ＜０．００１、P=０．００３）と比較して、メロキシカム／リザトリプタン患者（４６．５％）は、統計的に有意に高い割合で経験した（図１７Ｂ）。図１７Ｄは、メロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、２～４８時間で、持続的に疼痛が緩和された対象の割合を示す。２時間～４８時間での持続的な疼痛からの開放も、プラセボ（５．３％）、およびリザトリプタン（８．８％）、およびＭｏＳＥＩＣ（登録商標）メロキシカム（８．１％）患者（対メロキシカム／リザトリプタンでそれぞれｐ＜０．００１、ｐ＝０．００３、ｐ＜０．００１）と比較してメロキシカム／リザトリプタン患者（１５．４％）は、統計的に有意に高い割合で経験した（図１７Ａ）。図１７Ｃは、メロキシカム／リザトリプタン剤形、リザトリプタン、およびメロキシカム／リザトリプタンについて、２～４８時間で、持続的に疼痛から解放された対象の割合を示す。メロキシカム／リザトリプタンで治療され、２時間で疼痛からの開放を達成した患者の約７７％は、４８時間を通じて疼痛からの開放を維持した。
【0290】
プラセボを投与された患者の４３％、およびリザトリプタンを投与された患者の３４．７％（対メロキシカム／リザトリプタンで各群についてｐ＜０．００１）と比較して、メロキシカム／リザトリプタンを投与された患者の２３．０％が救急薬を使用した（図１８）。メロキシカム／リザトリプタンを投与された患者の約７７％は救急薬を要求しなかった。これらの結果は、片頭痛治療における、活性比較物であるリザトリプタンに対するメロキシカム／リザトリプタンの優位性を示した。
【0291】
メロキシカム／リザトリプタンは、変化の患者全般印象（ＰＧＩ－Ｃ）（ｐ＝０．０２２）、および２４時間での通常機能への復帰（ｐ＝０．０２７）を含む他のいくつかの副次的評価項目において、リザトリプタンより統計的に有意に優れていた。
【0292】
様々な評価項目について、メロキシカム／リザトリプタン対リザトリプタンのｐ値のいくつかを、片頭痛治療におけるメロキシカム／リザトリプタンのリザトリプタンに対する統計的に有意な優位性を示す以下の表１０にリスト化した。
【0293】
【表10】
【0294】
さらに、図２７に示すように、メロキシカム／リザトリプタンは、疼痛緩和のより高い確率を示し、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した患者が、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した２４時間後におおよそ７０％の確率で疼痛緩和を経験したのに対し、リザトリプタンまたはＭｏＳＥＩＣメロキシカムを摂取した患者ではおおよそ６０％、プラセボを摂取した患者ではおおよそ５０％であった。メロキシカム／リザトリプタンで疼痛緩和を達成する確率は、投与後３０分以内のリザトリプタンの場合より高く、メロキシカム／リザトリプタンは、リザトリプタンに比べて、疼痛緩和までの平均時間がそれぞれ１．５時間および４時間であり、３倍近く早くなった。
【0295】
さらに、リザトリプタンを摂取した患者に対して、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した患者が疼痛再発を経験する確率が減少した。図２８に示すように、リザトリプタンを摂取した後に疼痛が再発した患者は４５．２％であったのに対し、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した後に疼痛が再発した患者は２１．２％に過ぎず、メロキシカム／リザトリプタンは、リザトリプタンと比較して、投与後４８時間にわたって疼痛再発を５０％超減少させた。
【0296】
本試験の活性比較物であるリザトリプタンは、最も早く作用する経口トリプタンであり、片頭痛の急性治療のために現在入手可能な最も効果的な医薬の１つであると考えられること、および本試験では、治療が困難な片頭痛を有する患者を対象としたことを考えると、リザトリプタンよりも大きく、より持続的な片頭痛疼痛の緩和をもたらしたメロキシカム／リザトリプタンの治療効果が観察されたことは、非常に重要である。多くの患者は、頭痛に関連する障害および慢性片頭痛への進行のリスクが高くなり、医療費の増加に関連する要因になる、現在の急性片頭痛治療に対する準最適な応答を経験している。本試験の結果は、メロキシカム／リザトリプタンが、治療が困難な片頭痛を有する人々に重要な治療オプションを提供し得ることを示唆している。
【0297】
メロキシカム／リザトリプタンは、ＭＯＭＥＮＴＵＭ第３相臨床試験の間に、一般的に安全であり、良好な忍容性であり、有害事象は患者の１～３％に起こった。患者の１１．１％は、メロキシカム／リザトリプタンの摂取後に何らかの治療により生じた有害事象を経験し、２．７％、１．６％、および１．４％の患者がメロキシカム／リザトリプタン服用後にそれぞれ吐き気、めまい、傾眠を経験した（表１１）。患者がメロキシカム／リザトリプタンの投与後に治療により生じた有害事象を経験した割合は、試験された他の治療法とほぼ同じであった（表１１）。
【0298】
【表11】
【0299】
この試験の結果は、治療が困難な片頭痛を有する患者で厳格に設計された試験において、メロキシカム／リザトリプタンが、強力な活性比較物であるリザトリプタンと比較して、片頭痛疼痛を迅速、強力、かつ持続的に緩和する独自の利益を片頭痛患者に提供することを示した。これらの結果は、これらの結果は、現在の治療に対する不十分な反応、および患者の不満の割合が高いことに基づいて、患者の治療にとって重要な意味を持つ可能性がある。
【0300】
メロキシカム／リザトリプタンは、複数の作用機序を組み込んで、様々な片頭痛プロセスに対処し、効果を高めることを目的としている。メロキシカム／リザトリプタンは、ＣＧＲＰ放出を阻害し、ＣＧＲＰを介した血管拡張を逆転させ、神経炎症、疼痛信号伝達、および中枢性感作を阻害することにより作用すると考えられている。この試験の結果は、このアプローチを実証し、メロキシカム／リザトリプタンが、治療が困難な片頭痛を有する患者においてさえ、現在入手可能な治療の利益より有意に大きい利益をもたらし得ることを示している。メロキシカム／リザトリプタンは、前兆のある、またはない成人の片頭痛の急性治療のために効果的に使用され得る。
【0301】
（実施例１２）
メロキシカム／リザトリプタンでの片頭痛の早期治療を評価する、第３相、ランダム化、二重盲検、多施設、プラセボ対照試験が行われた。片頭痛の最も早期の兆候で、疼痛が穏やかな間に、中度または重度の痛みに進行する前に、メロキシカム／リザトリプタン（２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム）、またはプラセボの単回用量で単回片頭痛発作を治療するために、合計３０２の患者１：１の比で無作為に振り分けられた。
メロキシカム／リザトリプタンでの片頭痛の早期治療を評価する、第３相、ランダム化、二重盲検、多施設、プラセボ対照試験が行われた。片頭痛の最も早期の兆候で、疼痛が穏やかな間に、中度または重度の痛みに進行する前に、メロキシカム／リザトリプタン（２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウム）、またはプラセボの単回用量で単回片頭痛発作を治療するために、合計３０２の患者１：１の比で無作為に振り分けられた。
【0302】
この臨床試験は、実施例１１の臨床試験とは異なる。実施例１１の臨床試験は、片頭痛疼痛が中度または重度の強度になっていた患者であり、以前の急性治療に対して不完全な応答をした履歴があり、発作の治療を待つ患者だけが登録された。実施例１１の臨床試験は、すべての希望者が登録され、患者は、片頭痛の最も早期の兆候で、疼痛が、中度または重度の強度に進行する前の、穏やかな間に、メロキシカム／リザトリプタンを投与することを指示されたこの臨床試験とは対照的である。
【0303】
患者は、前兆のあるまたはない片頭痛の診断が確定している成人の対象である。
【0304】
共主要評価項目は、プラセボと比較したメロキシカム／リザトリプタンについて、投与後２時間での頭痛疼痛からの開放、および最も煩わしい片頭痛関連症状（吐き気、羞明、または音声恐怖症）からの開放である。
【0305】
副次的主要項目には、持続的な疼痛からの解放、片頭痛疼痛の進行からの解放、機能障害の変化、救急薬の使用が含まれる。
【0306】
対象患者基準には、ＩＣＨＤ－３基準による前兆のあるまたはない片頭痛の診断が確定しており（少なくとも１年）、１カ月あたり平均２～８回の片頭痛がある、１８～６５歳の男性または女性が含まれる。除外患者基準には、群発性頭痛、緊張性頭痛、または他のタイプの片頭痛、慢性的な毎日の頭痛（１カ月あたり１５日以上の非片頭痛タイプの頭痛の日）、重大な心血管疾患の履歴、およびコントロールされていない高血圧が含まれる。
【0307】
片頭痛の早期治療でのメロキシカム／リザトリプタンの第３相試験において、メロキシカム／リザトリプタンは、実質的かつ有意に片頭痛疼痛を除去し、実質的かつ有意に片頭痛疼痛の強度の進行を予防した。本試験では、メロキシカム／リザトリプタンは、プラセボと比較した片頭痛疼痛からの解放および最も煩わしい症状からの解放の共主要評価項目を満たした。
【0308】
メロキシカム／リザトリプタンは、投与後２時間での疼痛からの解放（３２．６％対１６．３％、ｐ＝０．００２）、および最も煩わしい症状からの解放（４３．９％対２６．７％、ｐ＝０．００３）の両方の共主要評価項目において、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示した（図１９Ａおよび図１９Ｂ）。最も煩わしい症状は、吐き気、羞明、または音声恐怖症である。
【0309】
メロキシカム／リザトリプタンは、片頭痛疼痛からの解放（図２０）および最も煩わしい症状からの解放（図２１）について、３０分という早期にプラセボより数値的に有意であり、９０分（ｐ＝０．００３）およびそれ以降のすべての時間において、片頭痛疼痛からの解放について統計的有意性を達成した（図２０）。１２時間では、プラセボを投与された患者の４２％と比較して、メロキシカム／リザトリプタンを投与された患者の６４％が疼痛から解放された。２４時間では、プラセボを投与された患者の４７％と比較して、メロキシカム／リザトリプタンを投与された患者の６９％が疼痛から解放された。
【0310】
メロキシカム／リザトリプタンは、プラセボと比較して、統計的に有意なより多くの割合の患者の片頭痛疼痛を緩和し、投与後２～２４時間（２２．７％対１２．６％、ｐ＝０．０３０）、および投与後２～４８時間（２０．５％対９．６％、ｐ＝０．０１３）の持続的な疼痛からの解放を達成した（図２２Ａおよび図２２Ｂ）。
【0311】
メロキシカム／リザトリプタンは、プラセボを摂取した患者では４７．４％であったのに対し、７３．５％の患者において、２～２４時間で軽度を超える片頭痛疼痛強度の進行を予防した（ｐ＜０．００１）（図２３）。メロキシカム／リザトリプタンの単回投与は片頭痛疼痛の軽度から先への進行を予防した。
【0312】
疼痛の進行における効果は、救急薬の使用の有意な減少をもたらし、プラセボを摂取した患者では４２．２％であったのに対し、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した患者の１５．３％のみが、投与後２４時間を通じて救急薬を要求した（ｐ＜０．００１）（図２４）。
【0313】
メロキシカム／リザトリプタンは、実質的かつ有意に機能障害を減少させ、全体的な疾患の改善を示した。通常の活動を行う能力は、２４時間で、プラセボを摂取した患者では４７．４％であったのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した患者の７３．５％に達した（ｐ＜０．００１）（図２５）。
【0314】
変化の患者全般印象（ＰＧＩ－Ｃ）尺度において、２時間で、プラセボを摂取した患者では２７．７％であったのと比較して、メロキシカム／リザトリプタンを摂取した患者の５２．４％が非常に大幅に、または大幅に改善された（ｐ＜０．００１）（図２６)。
【0315】
メロキシカム／リザトリプタンは、試験において、一般的に安全かつ良好な忍容性であった。最も多く報告されたメロキシカム／リザトリプタンでの有害事象は、傾眠、めまい、および知覚障害であり、いずれも５％未満の割合で生じた（表１２）。本試験では深刻な有害事象はなかった。
【0316】
【表12】
【0317】
ダートマスのガイゼル医科大学の神経学の教授であるＳｔｅｗａｒｔ Ｔｅｐｐｅｒ博士は、「本研究は、メロキシカム／リザトリプタンでの治療により高い確率で片頭痛疼痛から解放されることを示し、片頭痛疼痛の進行を評価するための革新的なデザインが採用された。メロキシカム／リザトリプタンでの早期治療により大多数の患者において片頭痛疼痛の進行を予防し、同様に高い割合の患者が通常機能を回復できたことは驚くべきことである。」と語った。「メロキシカム/リザトリプタンの複数のメカニズムは、片頭痛発作に関与する多くの生理的プロセスの障害に対応する。これらの結果は、活性比較剤に対するメロキシカム／リザトリプタンの優位性を示すこれまでの臨床データと併せて、この相乗的でマルチメカニズム的なアプローチ、およびメロキシカム／リザトリプタンの迅速な吸収は、広範な患者に重要な利益をもたらし得る、臨床証拠を提供した。臨床医は、彼らの患者のために、現在利用できる治療法よりも効果が改善する選択肢を模索し続けているため、メロキシカム／リザトリプタンは、この日常生活に支障を来すほどの状態に対する重要な新規の治療を提示し得る。」
【0318】
この第３相試験は、メロキシカム／リザトリプタンの優位性および持続的な有効性を確認した。片頭痛疼痛進行の予防、および片頭痛疼痛から解放された割合の実質的な増加は、メロキシカム／リザトリプタンでの早期治療により片頭痛の急性治療のための差別化されたプロファイルを拡大および強化させることを示す。この第３相試験、および以前の急性治療に対して不十分な応答をした履歴のある患者での実施例１１に記載された第３相試験とともに、メロキシカム／リザトリプタンは、現在、二重陽性対照試験で評価されている。これらの試験は、片頭痛の治療時期、疾患の重症度、またはベースラインの疼痛強度にかかわらず、さまざまな片頭痛発作の環境にわたって、強力な活性物質およびプラセボの比較物質に対するメロキシカム／リザトリプタンの有効性を示した。
【0319】
アクスサムの臨床開発および医務の上席副社長であるＣｅｄｒｉｃ Ｏ’Ｇｏｒｍａｎ医師は、「片頭痛は、患者から活動を奪い、家庭生活、社会活動、および働く能力に深刻な損害を与える、最も日常生活に支障を来すほどの障害の１つである。公表された調査は、患者が現在利用可能な治療方法の効果に不満を残していることを強調している。」と語った。「この試験の結果は、メロキシカム／リザトリプタンが、中度または重度の強度に達する前に片頭痛疼痛の進行を停止することができることを初めて示している。これらのデータは、メロキシカム／リザトリプタンが、現在の標準的な治療に対して優位な、有効な片頭痛のマルチメカニズム治療になる可能性を支持する臨床証拠を増やしており、迅速に、ロバストに、かつ持続的に症状を緩和することができ、患者を通常の日々の活動に戻すことができる。」
【0320】
（実施例１３）
メロキシカム／リザトリプタン（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタンに、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウムを含む）の長期非盲検第３相試験を行った。この試験において、メロキシカム／リザトリプタンでの治療は、片頭痛疼痛および関連する症状を迅速に、大幅に、かつ耐久性をもって緩和した。メロキシカム／リザトリプタンは、以前に報告された対照試験で観察されたものと一致する安全性プロファイルで、長期治療にわたって忍容性が良好であった。
メロキシカム／リザトリプタン（上記実施例４に記載の、２０ｍｇメロキシカム／１０ｍｇリザトリプタンに、ＳＢＥβＣＤ、および重炭酸ナトリウムを含む）の長期非盲検第３相試験を行った。この試験において、メロキシカム／リザトリプタンでの治療は、片頭痛疼痛および関連する症状を迅速に、大幅に、かつ耐久性をもって緩和した。メロキシカム／リザトリプタンは、以前に報告された対照試験で観察されたものと一致する安全性プロファイルで、長期治療にわたって忍容性が良好であった。
【0321】
この臨床試験は、片頭痛発作がある患者において最大１２カ月間投与し、メロキシカム／リザトリプタン（２０ｍｇＭｏＳＥＩＣ（商標）メロキシカム／１０ｍｇリザトリプタン）の長期安全性を評価した。本研究では実施例１１または実施例１２に記載された臨床試験を完了した患者を登録した。登録された患者は、片頭痛が起こるたびに１用量のメロキシカム／リザトリプタンで、最大１２カ月間、月に１０回までの片頭痛発作を治療することが許可された。試験の間、メロキシカム／リザトリプタンの安全性および効果を評価した。合計７０６名の患者が登録された。試験は、事前に規定されたように、少なくとも３００名の患者が、月に少なくとも２回の片頭痛治療を６カ月間受け、おおよそ１００名の患者が、月に少なくとも２回の片頭痛治療を１２カ月間受けた時点で終了した。研究終了時点で、５１５名の患者が少なくとも６カ月間、１５５名の患者が少なくとも１２カ月間の治療に達した。本試験の間に、２１，０００回超の片頭痛発作をメロキシカム／リザトリプタンで治療した。効果の測定には、片頭痛疼痛および最も煩わしい症状（羞明、音声恐怖症、吐き気）の緩和、および救急薬の使用が含まれた。
【0322】
この臨床試験では、メロキシカム／リザトリプタンの投与により、片頭痛疼痛および関連する症状が、迅速かつ大幅に緩和された。投与後１時間以内に、患者の３９％（範囲：３７～４１％）が片頭痛疼痛の緩和を達成し、メロキシカム／リザトリプタンの速効性が示された。メロキシカム／リザトリプタンの投与後２時間で、片頭痛疼痛の緩和は患者の６８％（範囲：６５～７１％）に達し、疼痛からの解放は患者の３８％（範囲：３７～４０％）であった。最も煩わしい症状（羞明、音声恐怖症、吐き気）からの解放は、投与後２時間以内で患者の４７％（範囲：４６～４９％）であった。
【0323】
メロキシカム／リザトリプタンは片頭痛の疼痛を持続的に緩和し、メロキシカム／リザトリプタンの単回投与後２４時間を通して患者の８５％（範囲：８４～８６％）、投与後４８時間を通して患者の８３％（範囲：８２～８５％）が救急薬の使用から解放された。２～２４時間および２～４８時間の持続的な疼痛の緩和率は、それぞれ６０％（範囲：５９～６２％）および５９％（５８～６０％）であった。２～２４時間および２～４８時間の持続的な疼痛からの解放率は、それぞれ３３％（範囲：３３～３５％）および３２％（３２～３４％）であった。
【0324】
メロキシカム／リザトリプタンは、長期間の投与で忍容性が良好である。１２カ月間の治療期間にわたるメロキシカム／リザトリプタンの安全性プロファイルは、短期間の対照試験で以前報告されたものと一致していた。最も多く報告された有害事象（≧３％）は、吐き気、めまい、嘔吐であった。１２カ月間の試験の間、患者の１．６％は、有害事象のために試験を中止した。
【0325】
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、量、百分率などの特性を表す数字は、すべての場合において、示されている正確な値と、「約」という用語により修正された値の両方を示すものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。
【0326】
実施形態を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な言語（たとえば、「等の」）の使用は、実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、特許請求の範囲に制限を設けるものではない。本明細書中の記載は、請求項の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【0327】
本明細書に開示した代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性および／または実施促進の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用される場合、マーカッシュグループのすべての記載を満たす。
【0328】
本明細書では、発明者が知る請求項に記載された実施形態を実施するための最良の形態を含む、本発明のいくつかの実施形態について説明する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で請求項に記載された実施形態を実施することを意図している。したがって、特許請求の範囲は、適用される法律によって許可されるように、特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、あらゆる可能な変形をした上述の要素の組み合わせが考えられる。
【0329】
最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、特許請求の範囲の範囲内である。したがって、本発明の代替構成は、限定ではなく一実施例として、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、示され、記載されたとおりに正確に実施形態に限定されるものではない。
【0330】
（付記）
（付記１）
片頭痛患者に、少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間、片頭痛発作の間に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、前記剤形は、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせを含む、方法。
（付記１）
片頭痛患者に、少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間、片頭痛発作の間に剤形を経口投与することを含む、片頭痛を治療する方法であって、前記剤形は、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせを含む、方法。
【0331】
（付記２）
少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間の使用のための、片頭痛を治療するための医薬の製造における、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせの使用であって、前記医薬は、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む剤形である、使用。
少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間の使用のための、片頭痛を治療するための医薬の製造における、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせの使用であって、前記医薬は、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む剤形である、使用。
【0332】
（付記３）
前記ヒト片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、付記１または２に記載の方法または使用。
前記ヒト片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、付記１または２に記載の方法または使用。
【0333】
（付記４）
前記片頭痛患者は、片頭痛に関連する吐き気、羞明、または音声恐怖症を有する、付記１、２、または３に記載の方法または使用。
前記片頭痛患者は、片頭痛に関連する吐き気、羞明、または音声恐怖症を有する、付記１、２、または３に記載の方法または使用。
【0334】
（付記５）
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
【0335】
（付記６）
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として羞明の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として羞明の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
【0336】
（付記７）
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、付記４に記載の方法または使用。
【0337】
（付記８）
前記剤形は、４００ｍｇ～６００ｍｇの重炭酸塩をさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の方法または使用。
前記剤形は、４００ｍｇ～６００ｍｇの重炭酸塩をさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、または７に記載の方法または使用。
【0338】
（付記９）
前記剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムをさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の方法または使用。
前記剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムをさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の方法または使用。
【0339】
（付記１０）
前記剤形は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤをさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の方法または使用。
前記剤形は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤをさらに含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の方法または使用。
【0340】
（付記１１）
前記剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の方法または使用。
前記剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の方法または使用。
【0341】
（付記１２）
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが前記経口剤形中に存在する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の方法または使用。
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが前記経口剤形中に存在する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の方法または使用。
【0342】
（付記１３）
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、付記１２に記載の方法または使用。
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、付記１２に記載の方法または使用。
【0343】
（付記１４）
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、付記１２または１３に記載の方法または使用。
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、付記１２または１３に記載の方法または使用。
【0344】
（付記１５）
前記経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の方法または使用。
前記経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の方法または使用。
【0345】
（付記１６）
前記経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、付記１５に記載の方法または使用。
前記経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、付記１５に記載の方法または使用。
【0346】
（付記１７）
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、付記１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の方法または使用。
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、付記１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の方法または使用。
【0347】
（付記１８）
前記経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、付記９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法または使用。
前記経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、付記９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の方法または使用。
【0348】
（付記１９）
前記経口剤形は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、付記８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の方法または使用。
前記経口剤形は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、付記８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の方法または使用。
【0349】
（付記２０）
前記ヒト片頭痛患者は、治療を受けた後２４時間以内に通常の活動に戻ることができる、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の方法または使用。
前記ヒト片頭痛患者は、治療を受けた後２４時間以内に通常の活動に戻ることができる、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の方法または使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図14A】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図17D】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図20】
【図21】
【図22A】
【図22B】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト片頭痛患者における片頭痛を治療するための医薬の製造における、メロキシカムおよびリザトリプタンの組み合わせの使用であって、前記医薬は、少なくとも月に２回、少なくとも６カ月間、前記ヒト片頭痛患者に投与され、前記医薬は、メロキシカムおよびリザトリプタンを含む剤形である、使用。
【請求項2】
前記ヒト片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として片頭痛の緩和を経験する、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記ヒト片頭痛患者は、片頭痛に関連する吐き気、羞明、または音声恐怖症を有する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項4】
前記ヒト片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として吐き気の減少を経験する、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として羞明の減少を経験する、請求項３に記載の使用。
【請求項6】
前記片頭痛患者は、前記片頭痛患者への前記剤形の経口投与の結果として音声恐怖症の減少を経験する、請求項３に記載の使用。
【請求項7】
前記剤形は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸塩をさらに含む、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の使用。
【請求項8】
前記剤形は、約５ｍｇ～約５０ｍｇのメロキシカムを含む、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の使用。
【請求項9】
前記剤形は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＢＥβＣＤをさらに含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、または８に記載の使用。
【請求項10】
前記剤形は、ヒトにおけるメロキシカムのＴｍａｘが、１）同量のメロキシカムを含み、２）ＳＢＥβＣＤを含まず、かつ３）重炭酸塩を含まない参照剤形より短い固体経口剤形である、請求項９に記載の使用。
【請求項11】
遊離塩基形態のリザトリプタンの重量に基づいて約１ｍｇ～約５０ｍｇのリザトリプタンが前記経口剤形中に存在する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の使用。
【請求項12】
リザトリプタンは、約１０ｍｇの遊離塩基形態のリザトリプタンのモル当量である量で、塩形態で存在する、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
リザトリプタンは、リザトリプタン安息香酸塩として存在する、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項14】
前記経口剤形は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇのメロキシカムを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の使用。
【請求項15】
前記経口剤形は、約２０ｍｇのメロキシカムを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項16】
ＳＢＥβＣＤは、β－シクロデキストリンの各分子について約６個～約７個のスルホブチルエーテル基を有する、請求項９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の使用。
【請求項17】
前記経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇのＳＢＥβＣＤを含む、請求項９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の使用。
【請求項18】
前記経口剤形は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む、請求項７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の使用。
【請求項19】
前記ヒト片頭痛患者は、治療を受けた後２４時間以内に通常の活動に戻ることができる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の使用。
【国際調査報告】