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特表2024-502083ピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-17
(54)【発明の名称】ピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 213/73 20060101AFI20240110BHJP
C07D 401/10 20060101ALI20240110BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240110BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20240110BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240110BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240110BHJP
A61K 39/00 20060101ALI20240110BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240110BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20240110BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20240110BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20240110BHJP
C07F 9/58 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
C07D213/73
C07D401/10 CSP
C07D471/04 113
A61K31/454
A61K31/4545
A61K31/5377
A61K31/496
A61K31/4375
A61K31/55
A61K31/675
C07D491/107
A61K45/00
A61P31/00
A61P35/00
A61P37/02
A61P43/00 111
A61P29/00
A61P31/18
A61K39/00 A
A61K39/395
A61K39/39
A61K38/19
A61K38/22
A61K31/7088
C07F9/58 Z
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023540696
(86)(22)【出願日】2021-12-31
(85)【翻訳文提出日】2023-06-28
(86)【国際出願番号】 CN2021143703
(87)【国際公開番号】W WO2022143985
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】202011644306.2
(32)【優先日】2020-12-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】502192546
【氏名又は名称】清華大学
【氏名又は名称原語表記】Ｔｓｉｎｇｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【住所又は居所原語表記】Ｔｓｉｎｇｈｕａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００８４，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】523247175
【氏名又は名称】北京森妙生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】廖学斌
(72)【発明者】
【氏名】王志松
(72)【発明者】
【氏名】張岩
【テーマコード（参考）】
4C050
4C055
4C063
4C065
4C084
4C085
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C050AA04
4C050BB02
4C050CC15
4C050EE01
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C055AA01
4C055BA03
4C055BA06
4C055BA27
4C055BA52
4C055CA03
4C055CA06
4C055CA27
4C055CA33
4C055CA34
4C055CB02
4C055CB11
4C055DA01
4C063AA01
4C063BB06
4C063CC12
4C063DD03
4C063EE01
4C065AA04
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH02
4C065JJ07
4C065KK06
4C065LL01
4C065PP09
4C084AA02
4C084AA19
4C084DA01
4C084DB01
4C084NA05
4C084ZB071
4C084ZB072
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZC021
4C084ZC022
4C085AA03
4C085AA13
4C085AA38
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC31
4C086BC50
4C086BC73
4C086CB09
4C086CB22
4C086DA38
4C086EA16
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB31
4C086ZB33
4C086ZC02
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB20
(57)【要約】
本発明は、ピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物及び使用を開示する。上記ピリジン－２－アミン誘導体は、ＴＬＲ８選択的アゴニストとして有用であり、選択性が高く、活性が高く、安全性に優れるという特徴があり、ＴＬＲ活性関連疾患、例えば、病原体感染により引き起こされる又は病原体感染に関連する疾患、免疫疾患、炎症及び腫瘍を予防及び／又は治療するために使用され、また、免疫反応を強化させるためにワクチンアジュバントを調製するためにも使用され、応用の将来性及び研究の価値が期待される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記構造を有するピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。（式中、
Ｒ１～Ｒ４は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択され、又は、
Ｒ１～Ｒ４のうちのいずれか２つ（例えば、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４）は、これらが連結する炭素原子とともに置換又は非置換のアリール又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換の又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、又は
Ｒ５とＲ６は、両方が共に連結する窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｔは、０、１、及び２から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及びハロゲンから選択される。）
【請求項2】
前記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。（式中、
Ｒ９～Ｒ１１は、独立して、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択され、
Ｌは、下記構造：
Ａは、
【請求項3】
前記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する、ことを特徴とする請求項１に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。（式中、
Ｌは、下記構造：
Ａは、
【請求項4】
前記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する、ことを特徴とする請求項２又は３に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。ＲＡ、ＲＡｐ、ＲＡｏ、ＲＡｏ’は、環上の独立した置換基であり、下記構造：
【請求項5】
前記Ｘは、単結合であり、ｍは、０、１、２、３、４、５から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５から選択される、ことを特徴とする請求項４に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。
【請求項6】
前記Ｚは、【請求項7】
前記Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、好ましくは、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）、
【請求項8】
前記Ｒ１は、好ましくは、Ｑは、単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）－から選択され、
より好ましくは、前記Ｒ１は、
【請求項9】
Ｒ２は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ２は、Ｈである、ことを特徴とする請求項４に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。
【請求項10】
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～１０アルキルである、ことを特徴とする請求項４に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。
【請求項11】
Ｒ５とＲ６は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ５とＲ６は、いずれもＨである、ことを特徴とする請求項４に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。
【請求項12】
Ｒ１０とＲ１１は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は、いずれもＨである、ことを特徴とする請求項４に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。
【請求項13】
前記ピリジン－２－アミン誘導体は、下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体。【請求項14】
請求項１～１３のいずれか１項に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体と、薬学的に許容される医薬添加剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬組成物は、少なくとも１種の他の治療剤を含有しており、前記治療剤は、化学療法剤、免疫活性化剤、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、ポリヌクレオチド、抗体、ワクチン、免疫活性フラグメントから選択される、ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
請求項１～１３のいずれか１項に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、又は請求項１４に記載の医薬組成物の、ＴＬＲ活性関連疾患を予防及び／又は治療する医薬品の調製における使用であって、好ましくは、前記ＴＬＲは、ＴＬＲ８である、使用。
【請求項17】
請求項１～１３のいずれか１項に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、又は請求項１４に記載の医薬組成物の、病原体感染により引き起こされる又は病原体感染に関連する疾患、免疫疾患、炎症又は腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品の調製における使用。
【請求項18】
請求項１～１３のいずれか１項に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、又は請求項１４に記載の医薬組成物の、ワクチンアジュバントの調製における使用。
【請求項19】
請求項１～１３のいずれか１項に記載のピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、又は請求項１４に記載の医薬組成物の、免疫反応強化、化学療法効果強化、抗エイズウイルス効果強化のための医薬品における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、製薬の技術分野に関し、具体的には、ＴＬＲ８選択的アゴニストとして有用なピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ１、２、３－１３）は病原関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を特異的に認識する非常に重要な受容体である。これらの受容体は免疫細胞や上皮細胞に広く発現している。それらのうち、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ１０は細胞表面に発現し、細菌代謝の産物を迅速に認識し、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９は核内体に発現し、主にウイルス核酸に対するモニタリングと認識を行い、ＴＬＲ３は二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７とＴＬＲ８は主に細胞質内の一本鎖ウイルスＲＮＡを認識し、ＴＬＲ９はメチル化されていないＣＧ補酵素Ｉ（ＣＰＧ）を認識し、それによって細菌ＤＮＡとあるウイルスの反応を調節する。
【0003】
ＴＬＲは病原関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を特異的に認識することができ、先天的免疫と獲得性免疫に重要な作用を発揮し、自然免疫と獲得性免疫をつなぐ橋渡しである。ＴＬＲ８はウイルスの一本鎖ＲＮＡあるいは人工的に合成されたプリン様小分子化合物を認識した後、特異的なリンカータンパク質ＭｙＤ８８を募集し、一連のシグナルカスケード反応を活性化し、先天的免疫応答を開始するとともに、高いレベルの全身性適応免疫応答を誘導し、ウイルスに感染した細胞を殺傷することで、ウイルスを完全に除去する。臨床実験では、ＴＬＲ８アゴニストを利用し、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎などの慢性ウイルス性感染症の治療を開始した。ほとんどのＨＩＶ－１感染者の中で、潜伏感染したＣＤ４＋Ｔリンパ細胞中のウイルス保有庫はウイルスのリバウンドを担当し、それによって抗ウイルス治療（ＡＲＴ）の効果を阻害し、エイズを治癒する巨大な挑戦である。ＨＩＶ－１治療のための複数の戦略が現在進行中である。ウイルス保有庫を活性化することで、免疫媒介性の殺傷を受けやすくする可能性があるという仮説がある。ＴＬＲ８の活性化は、潜伏ウイルス保有庫を有効に活性化する重要な手段である。骨髄様樹状細胞の発現を活性化するＴＬＲ８は、分泌ＴＮＦ－αを誘導して、隣接する潜伏感染ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＨＩＶウイルス保有庫を傍分泌的に活性化するが、ＣＤ４＋Ｔ細胞自体はＴＬＲ８を発現しない。
【0004】
現在、ＴＬＲ７アゴニストはＨＩＶの治療分野で非常に重要な進展を遂げており、ＴＬＲ８アゴニストの治療の将来性についての研究が必要であり、これは、現在、使用可能な高選択性のＴＬＲ８アゴニストが少ないことに制限される可能性がある。既存の研究によると、ＴＬＲ７に比べ、ＴＬＲ８の活性化は、ＨＩＶウイルスの複製と転写においてもっと重要であることが報告されている。ＴＬＲ８活性化は、ＤＣ細胞だけでなく、隣接するＣＤ４＋Ｔ細胞に潜伏するウイルスバンクも活性化する。高効率の抗レトロウイルス治療後のＨＩＶ＋患者のウイルス保有庫で沈黙しているＨＩＶウイルスを活性化するというＴＬＲ８の作用や、ＴＬＲ８アゴニストによるエイズ治療効果を研究するために、選択性が高くかつ高効率のＴＬＲ８アゴニストを設計、合成することは非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、ＴＬＲ８選択的アゴニストとして有用であって、選択性が高く、活性が高く、安全性に優れるという特徴がある、ピリジン－２－アミン誘導体又はその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は、下記構造を有する。
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１～Ｒ４は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択され、又は、
Ｒ１～Ｒ４のうちのいずれか２つ（例えば、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４）は、これらが連結する炭素原子とともに置換又は非置換のアリール又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換の又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、又は
Ｒ５とＲ６は、両方が共に連結する窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｔは、０、１、及び２から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及びハロゲンから選択される。）
（式中、
Ｒ１～Ｒ４は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択され、又は、
Ｒ１～Ｒ４のうちのいずれか２つ（例えば、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４）は、これらが連結する炭素原子とともに置換又は非置換のアリール又はヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換の又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、又は
Ｒ５とＲ６は、両方が共に連結する窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリルを形成し、
ｔは、０、１、及び２から選択され、
Ｒ７とＲ８は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、及びハロゲンから選択される。）
【0007】
本発明の一実施形態では、Ｒ３とＲ４は、これらが連結する炭素原子とともに置換又は非置換のアリール又はヘテロシクリルを形成し、例えば、上記ピリジン－２－アミン誘導体は、以下に示される構造を有する。
（ＩＩ）
（式中、
Ｒ９～Ｒ１１は、独立して、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択される。）
（式中、
Ｒ９～Ｒ１１は、独立して、置換又は非置換のアルキル、置換の又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ＝ＮＲ７、－ＣＮ、－ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＯ２、－Ｎ＝ＣＲ７Ｒ８、及びハロゲンから選択される。）
【0008】
本発明の一実施形態では、Ｒ９は、－Ｌ－Ａであり、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩ－１）
（式中、
Ｌは、下記構造：
を有する連結基であり、Ｘは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ７－、
、－Ｓ（Ｏ）ｔ－から選択される１種又は複数種の組み合わせであり、ｍは、０～１０の整数であり、ｎは、０～１０の整数であり、
Ａは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、例えば、
であり、ＲＡは、環上の１つ又は複数の独立した置換基であり、下記構造：
を有し、Ｚは、
、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ７－、－Ｓ（Ｏ）ｔ－から選択される１種又は複数種の組み合わせであり、ｐは、０～１０の整数であり、Ｙは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７ＯＲ８、－Ｎ３、－ＣＮ、
、置換又は非置換のヘテロシクリル（特に窒素含有ヘテロシクリル）から選択される。）
（式中、
Ｌは、下記構造：
Ａは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、例えば、
【0009】
本発明の一実施例では、式ＩＩ－１中、Ａは、
である。
【0010】
具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩ－２）
【0011】
より具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩ－３）
【0012】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、－Ｌ－Ａであり、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩＩ）
（式中、
Ｌは、下記構造：
を有する連結基であり、Ｘは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ７－、
、－Ｓ（Ｏ）ｔ－から選択される１種又は複数種の組み合わせであり、ｍは、０～１０の整数であり、ｎは、０～１０の整数であり、
Ａは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、例えば、
であり、ＲＡは、環上の１つ又は複数の独立した置換基であり、下記構造：
を有し、Ｚは、
、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ７－、－Ｓ（Ｏ）ｔ－から選択される１種又は複数種の組み合わせであり、ｐは、０～１０の整数であり、Ｙは、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）ｔ－Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７ＯＲ８、－Ｎ３、－ＣＮ、
、置換又は非置換のヘテロシクリル（特に窒素含有ヘテロシクリル）から選択される。）
（式中、
Ｌは、下記構造：
Ａは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、例えば、
【0013】
本発明の一実施例では、式ＩＩＩ中、Ａは、
である。
【0014】
具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩＩ－１）
【0015】
より具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は下記の構造を有する。
（ＩＩＩ－２）
（式中、ＲＡｐ、ＲＡｏ、ＲＡｏ’は、環上の独立した置換基であり、それぞれ上記ＲＡと同義である。）
（式中、ＲＡｐ、ＲＡｏ、ＲＡｏ’は、環上の独立した置換基であり、それぞれ上記ＲＡと同義である。）
【0016】
具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体構造において、
本発明の一実施例では、Ｘは、単結合である。
本発明の一実施例では、Ｘは、単結合である。
【0017】
具体的には、ｍは、０、１、２、３、４、５から選択される。
【0018】
具体的には、ｎは、０、１、２、３、４、５から選択される。
【0019】
本発明の一実施例では、Ｌは、
又は
である。
【0020】
具体的には、ｐは、０、１、２、３、４、５から選択される。
【0021】
具体的には、Ｚは、
から選択され、ｐ、ｐ’、ｐ’’は、独立して、０、１、２、３、４、５から選択され、Ｒ７は、Ｈ又はアルキル（例えばメチル）であり、より具体的には、Ｚは、
から選択される。
【0022】
具体的には、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｒ８、
から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）から選択され、より具体的には、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１０シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）、
から選択される。
【0023】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、
であり、ａは、０～１０の整数であり、ｂは、０～１０の整数であり、Ｑは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ７－から選択され、Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、具体的には、Ｑは、単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）－から選択され、具体的には、ａは、０、１、２、４、５から選択され、具体的には、ｂは、０、１、２、４、５から選択される。本発明の実施例では、Ｒ１は、
である。
【0024】
具体的には、Ｒ２は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、より具体的には、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）から選択され、本発明の一実施例では、Ｒ２は、Ｈである。
【0025】
具体的には、Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、より具体的には、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）から選択される。本発明の実施例では、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～１０アルキル（例えばメチル）である。
【0026】
具体的には、Ｒ５とＲ６は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキルから選択され、本発明の実施例では、Ｒ５とＲ６は、いずれもＨである。
【0027】
具体的には、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＲ７、－ＣＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され、Ｒ７とＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルから選択され、より具体的には、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、ハロゲン、－ＳＨ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～１０アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～１０アルキル）（Ｃ１～１０アルキル）から選択される。本発明の実施例では、Ｒ１０とＲ１１は、いずれも、Ｈである。
【0028】
具体的には、上記ピリジン－２－アミン誘導体は、下記構造を有する。
【0029】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体の薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体を提供する。
【0030】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体と、薬学的に許容される医薬添加剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【0031】
具体的には、上記薬学的に許容される医薬添加剤は、甘味剤、希釈剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、着色剤、矯味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、溶剤などを含んでもよいが、これらに限定されない。
【0032】
具体的には、上記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、乳剤、懸濁剤、液剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤などに調製されてもよい。
【0033】
具体的には、上記医薬組成物の投与経路は、経口、直腸、経粘膜、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻内、筋肉内、皮下、静脈内投与などを含んでもよいが、これらに限定されない。
【0034】
具体的には、上記医薬組成物は、少なくとも１種他の治療剤、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、ポリヌクレオチド、抗体、免疫学的活性フラグメントを含有してもよい。
【0035】
具体的には、上記抗体の例としては、ＰＲＯ５４２（ＣＤ４と融合する抗ＨＩＶｇｐ１２０抗体（プロジェニクス社／ジェンザイムトランスジェニックス社（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／ＧｅｎｚｙｍｅＴｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）））；ＭＤＸ－０１０（ヒト化抗ＣＴＬＡ－４抗体、（ニュージャージー州のメダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）社製）；ＳＹＮＡＧＩＳ（ヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体、メリーランド州のメディミューン社製（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（（トラスツズマブ）（カリフォルニア州ジェネンテック社製）、ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体）；ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２（ジェネンテック社製（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ＣＤＰ８６０（ヒト化抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ’）２（イギリスのセルテック社製（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、ＵＫ）））；Ｏｓｔａｖｉｒ（ヒト抗ＨＢＶ抗体（プロテインデザインラボ／ノバルティス（ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎＬａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＰＲＯＴＯＶＩＲＴＭ（ヒト化抗ＣＭＶＩｇＧ１抗体（プロテインデザインラボ/ノバルティス社製））；ＭＡＫ－１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（マウス抗ＴＮＦ－αＦ（ａｂ’）２（ノールファーマ社／ＢＡＳＦ社（ＫｎｏｌｌＰｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；ＩＣ１４（抗ＣＤ１４抗体（ＩＣＯＳ製薬社製（ＩＣＯＳＰｈａｒｍ）））；ヒト化抗ＶＥＧＦＩｇＧ１抗体（ジェネンテック社）；ＯＶＡＲＥＸＴＭ（マウス抗ＣＡ１２５抗体（アルタレックス社製（Ａｌｔａｒｅｘ）））；ＰＡＮＯＲＥＸＴＭ（マウス抗１７－ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体（グラクソ ウェルカム/セントコア社製（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）））；ＢＥＣ２（マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体（イムクローンシステム社製（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍ）））；ＩＭＣ－Ｃ２２５（キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体（イムクローンシステム社製））；ビタキシン（ＶＩＴＡＸＩＮ）ＴＭ（ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体（応用分子進化／メディミューン社製（ＡｐｐｌｉｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）））；キャンプパス（Ｃａｍｐａｔｈ）１Ｈ／ＬＤＰ－０３（ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体（ロイコサイト社製（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）））；ＳｍａｒｔＭ１９５（ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体（プロテインデザインラボ（ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎＬａｂ）／カネボウ社製（Ｋａｎｅｂｏ）））；ＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（リツキサンＴＭ）（キメラ抗ＣＤ２０ＩｇＧ１抗体（ＩＤＥＣ製薬（ＩＤＥＣＰｈａｒｍ）／ジェネンテック社、ロシュ社／ゼッチャク社製（Ｚｅｔｔｙａｋｕ）））；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ（ヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体（イミュノメディチクス社製（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）））；ＳｍａｒｔＩＤ１０（ヒト化抗ＨＬＡ抗体（プロテインデザインラボ社製））；ＯＮＣＯＬＹＭＴＭ（Ｌｙｍ－１）（放射性同位元素標識マウス抗ＨＬＡＤＲ抗体（テクニクロン社製（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）））；ＡＢＸ－ＩＬ８（ヒト抗ＩＬ８抗体（アブジェニックス社製（Ａｂｇｅｎｉｘ）））；抗ＣＤ１１ａ（ヒト化ＩｇＧ１抗体（ジェネンテック／ゾマ社製（Ｘｏｍａ）））；ＩＣＭ３（ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体（ＩＣＯＳ製薬社製））；ＩＤＥＣ－１１４（霊長類化抗体ＣＤ８０抗体（ＩＤＥＣ製薬公司／三菱社製（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）））；ＺＥＶＡＬＩＮＴＭ（放射性同位元素標識マウス抗－ＣＤ２０抗体（ＩＤＥＣ／シェーリングＡＧ社製（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）））；ＩＤＥＣ－１３１（ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体（ＩＤＥＣ／エーザイ社製（Ｅｉｓａｉ）））；ＩＤＥＣ－１５１（霊長類化抗体ＣＤ４抗体（ＩＤＥＣ））；ＩＤＥＣ－１５２（霊長類化抗体－ＣＤ２３抗体（ＩＤＥＣ／ＳＫＫ社製（Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）））；ＳＭＡＲＴ抗－ＣＤ３（ヒト化抗ＣＤ３ＩｇＧ（プロテインデザインラボ））；５Ｇ１．１（ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体（アレクシオン製薬公司社製（ＡｌｅｘｉｏｎＰｈａｒｍ）））；Ｄ２Ｅ７（ヒト化抗ＴＮＦ－α抗体（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ社製））；ＣＤＰ８７０（ヒト化抗ＴＮＦ－αＦａｂ断片（セルテック社製））；ＩＤＥＣ－１５１（霊長類化抗体ＣＤ４ＩｇＧ１抗体（ＩＤＥＣ製薬社／スミスクライン・ビーチャム社製（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）））；ＭＤＸ－ＣＤ４（ヒト抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体（メダレックス社（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ社／ジェネマブ社製（Ｇｅｎｍａｂ）））；ＣＤＰ５７１（ヒト化抗ＴＮＦ－αＩｇＧ４抗体（セルテック社製））；ＬＤＰ－０２（ヒト化抗α４β７抗体（ロイコサイト社／ジェネンテック社製））；Ｏｒｔｈ℃ｌｏｎｅＯＫＴ４Ａ（ヒト化抗ＣＤ４ＩｇＧ抗体（オルトバイオテック社製（ＯｒｔｈｏＢｉｏｔｅｃｈ）））；ＡＮＴＯＶＡＴＭ（ヒト化抗ＣＤ４０ＬＩｇＧ抗体（バイオジェン社製（Ｂｉｏｇｅｎ）））；ＡＮＴＥＧＲＥＮＴＭ（ヒト化抗ＶＬＡ－４ＩｇＧ抗体（エラン社製（Ｅｌａｎ）））；ＭＤＸ－３３（ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体（メダレックス社／センテオン社製（Ｃｅｎｔｅｏｎ）））；ＳＣＨ５５７００（ヒト化抗ＩＬ－５ＩｇＧ４抗体（セルテック社／シェリング社製））；ＳＢ－２４０５６３とＳＢ－２４０６８３（それぞれヒト化抗ＩＬ－５と抗ＩＬ－４抗体（スミスクライン・ビーチャム社製（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）））；ｒｈｕＭａｂ－Ｅ２５（ヒト化抗ＩｇＥＩｇＧ１抗体（ジェネンテック社／ノーバルティス社（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）／タノックス・バイオシステムズ社製（ＴａｎｏｘＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）））；ＡＢＸ－ＣＢＬ（マウス抗ＣＤ－１４７ＩｇＭ抗体（アブジェニックス社製（Ａｂｇｅｎｉｘ）））；ＢＴＩ－３２２（大マウス抗ＣＤ２ＩｇＧ抗体（メディミューン社／バイオトランスプラント社製（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ）））；オルソクロン／ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３）（マウス抗ＣＤ３ＩｇＧ２ａ抗体（オルソバイオテック社製（ｏｒｔｈｏＢｉｏｔｅｃｈ）））；ＳＩＭＵＬＥＣＴＴＭ（キメラ抗ＣＤ２５ＩｇＧ１抗体（ノーバルティス製薬））；ＬＤＰ－０１（ヒト化抗β２－インテグリンＩｇＧ抗体（ロイコサイト社製））；抗ＬＦＡ－１（マウス抗ＣＤ１８Ｆ（ａｂ′）２（ＰＭ社製（Ｐａｓｔｅｕｒ－Ｍｅｒｉｅｕｘ）／イムノテック社製（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）））；ＣＡＴ－１５２（ヒト抗ＴＧＦ－β２抗体（ケンブリッジ アブテック社製（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＡｂＴｅｃｈ）））；ＣｏｒｓｅｖｉｎＭ（キメラ抗因子ＶＩＩ抗体（レミケード社製））；ＭＤＸ－１１０６（ＰＤ－１抗体（ブリストルマイヤーズスクイブ社製（ｂｒｉｓｔｏｌ－ｍｙｅｒｓｓｑｕｉｂｂ）））；ＭＤＸ－１１０５（ＰＤＬ１抗体（ロシュ社製（Ｒｏｃｈｅ）））が含まれるが、これらに限定されない。
【0036】
本発明の一実施形態では、上記抗体は、ＨＩＶ抗体及びＰＤ－１抗体である。
【0037】
具体的には、上記抗癌剤の例としては、アシビシン、アルビシン、アルコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンポマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリジン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリシン、アザシチジン、アザテパ、アゾマイシン、パルマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナファド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、アクチノマイシンC、カルステロン、カラセミド、カルベトシン、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、カルボプラチン、デザグアニン、メタンスルホン酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ダゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、アザウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム塩、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イモフォシン、インターロイキンII（組み換えインターロイキンII又はrIL2を含む）、インターフェロンα2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、インターフェロンγ-Ib、イソプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアラゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロキソアントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、塩酸クロルメチン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メトレデパ、ミチンドマイド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタネ、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノラマイシン、オマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガス、ペリマイシン、ネムスチン、硫酸ペロマイシン、ペホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、ミトラマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、ホスホアセチルアスパラギン酸ナトリウム、スパーソマイシン、ゲルマノスピラミン塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチナ、ストレプトメラニン、ストレプトゾトシン、スロフェヌール、タリスロマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサンドロン、ティモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストステロン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、チューブロゾール塩酸塩、ウラムスチン、ウレデパ、ヴァプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロイロシン、硫酸ビンカメジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが含まれているが、これらに限定されない。使用可能な他の抗癌剤としては、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫ拮抗剤、アルトレタミン、アンムムスチン、２，４ジクロロフェノキシ酢酸（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリジン、アングレライド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、拮抗剤Ｄ、拮抗剤Ｇ、アンタレリクス、抗背側化形成タンパク質１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシンアフィジコリン、アポトーシス遺伝子制御因子、アポトーシス調節因子、アプリン性核酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１、アキナスタチン２、アキナスタチン３、アザセトロン、アザロマイシン、ジアゾチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β－アレシン（β－ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ベタクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）Ｂ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビザントレン、ジアジリジンスペルミン、ビスナフィド、ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ、ビゼレシン、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルフォスチン（ｃａｌｐｈｏｓｔｉｎ）Ｃ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨誘導阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロルン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビンエンクロミド類似体、クロトリマゾール、コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）、クランプシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６、クリスナトール、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ、シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ）、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクトホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）、ダシキシマブ、デシタビン、デヒドロディデムニンＢ、デロレリン、デキサメタゾン、イホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ディデムニンＢ、３，４－ジヒドロキシベンゾヒドロキサム酸（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、ジヒドロパクリタキセル、９－ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エーデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテルル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作動薬、エストロゲン拮抗剤、エタニダゾール、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フレゼラスチン、フルステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、フルオロジュノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）、ホルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、ホルムスチン、ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、硝酸ガリウム、ガロタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、シクロヘキシルビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、ビリフラビン、エドキシフェン、イドラマントン、イモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子 １ 受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨードベンジルグアニジン、ヨードドキソルビシン、４－イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、イタセトロン、ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ、ラメラリン（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ）－Ｎ三酢酸、ランレオチド、レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロリド、レバミゾール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性ジグリコペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７、ロバプラチン、グアニジルホスホセリン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロキソアントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチン（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、マリマスタット、マソプロコール、乳腺セリンプロテアーゼ阻害剤（ｍａｓｐｉｎ）、マトリックス溶解因子阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メータリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスティム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ジブロモズルシトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリアの細胞壁の骨格、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、複数の腫瘍抑制剤１ベースの治療、マスタード類抗癌剤、マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナプテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナトスティム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ナイサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、窒素酸化物調整剤、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口サイトカイン誘導剤、オマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、
パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾマイシン、パミドロネート、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン、ペガスパルガス、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、パーフルオロブロメタン、ペホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、酢酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシン、プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ、プラセンタＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、クロルプレドニン、プロピルジアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾリナクリジン、ピリドキサリル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体、ｒａｆ拮抗剤、ラルティトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾマイシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロモタイド、ロキニメックス、ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトール（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ）Ａ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、信号伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプタート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシン（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ）Ｄ、スピロムスチン、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性な血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成ムコ多糖類、タムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、サリブスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイントリアセチルウリジン、リシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン阻害剤（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、キャリアシステム，赤血球遺伝子治療、ベラレソル、ベラミン、ベルジン類（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれているが、これらに限定されない。
パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾマイシン、パミドロネート、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン、ペガスパルガス、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、パーフルオロブロメタン、ペホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、酢酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシン、プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ、プラセンタＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、クロルプレドニン、プロピルジアクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾリナクリジン、ピリドキサリル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体、ｒａｆ拮抗剤、ラルティトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾマイシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）、ログレチミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロモタイド、ロキニメックス、ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトール（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ）Ａ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、信号伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプタート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシン（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ）Ｄ、スピロムスチン、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、超活性な血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成ムコ多糖類、タムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、サリブスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイントリアセチルウリジン、リシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン阻害剤（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、キャリアシステム，赤血球遺伝子治療、ベラレソル、ベラミン、ベルジン類（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、ビタキシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが含まれているが、これらに限定されない。
【0038】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、ＴＬＲ活性関連疾患を予防及び／又は治療する医薬品の調製における使用を提供する。
【0039】
本発明の一実施形態では、上記ＴＬＲは、ＴＬＲ８である。
【0040】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、病原体感染により引き起こされる又は病原体感染に関連する疾患、免疫疾患、炎症又は腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品の調製における使用を提供する。
【0041】
具体的には、病原体は、微生物、寄生虫（原生動物、線虫など）又は他の媒体であってもよく、具体的には、上記微生物は、ウイルス、クラミジア、リケッチア、マイコプラズマ、細菌、スピロヘータ、真菌から選択される１種又は複数種であってもよい。具体的には、上記ウイルスの例としては、エボラウイルス病、炭疽菌、性器いぼ、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎、デング熱ウイルス、単純ヘルペスウイルス（例、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、伝染性軟属腫、牛痘、天然痘、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポバウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス（ＬＣＭ、ジュニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、ラッサ熱など）、及びフィロウイルス（エボラウイルスやマールブルグウイルスなど）が含まれているが、これらに限定されず、特にＨＩＶ及びＨＢＶである。
【0042】
具体的には、上記の免疫疾患は、自己免疫疾患であり、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬関節炎、ベーチェット病などを含むが、これらに限定されない。
【0043】
具体的には、上記の腫瘍の例としては、ヒト肉腫及び癌腫、例えば、線維肉腫、筋肉腫瘍、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫瘍、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病（骨髄芽球、前骨髄細胞、骨髄単球、単球及び赤血球性白血病）などの白血病、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ性白血病)、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病及び非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンシュトロームマクログロブリン血症及び重鎖疾患が含まれるが、これらに限定されず、特に結腸癌、膀胱癌、黒色腫、髄膜腫、肺癌、又は膵臓癌である。
【0044】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、ワクチンアジュバントの調製における使用を提供する。
【0045】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、免疫反応を強化させる医薬品における使用を提供する。
【0046】
具体的には、上記医薬品は、ＴＬＲ８を選択的に調整する。
【0047】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、化学療法効果を強化させる医薬品における使用を提供する。
【0048】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、抗エイズウイルス効果を強化させる医薬品における使用を提供する。
【0049】
本発明は、また、上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物の、エイズリバウンドを予防する医薬品における使用を提供する。
【0050】
本発明は、また、ＴＬＲ活性関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、これを必要とする被験者に有効量の上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物を投与するステップ含む方法を提供する。
【0051】
本発明は、また、病原体感染により引き起こされる又は病原体感染に関連する疾患、免疫疾患、炎症又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法であって、これを必要とする被験者に有効量の上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0052】
本発明は、また、これを必要とする被験者に有効量の上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物を投与するステップを含む、免疫反応を強化させる方法を提供する。
【0053】
本発明は、また、これを必要とする被験者に有効量の上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物を投与するステップを含む、化学療法効果を強化させる方法を提供する。
【0054】
本発明は、また、これを必要とする被験者に有効量の上記ピリジン－２－アミン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、同位体誘導体、医薬組成物を投与するステップを含む、抗エイズウイルス効果を強化させる方法を提供する。
具体的には、上記被験者は、哺乳類、特に人間である。
具体的には、上記被験者は、哺乳類、特に人間である。
【発明を実施するための形態】
【0055】
別段の定義がない限り、本発明において使用されるすべての科学用語及び技術用語は、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
【0056】
「アルキル」という用語は、不飽和結合を含まない直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、この炭化水素鎖ラジカルは、分子の他の部分と単結合で連結されている。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなど、１～１２個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の炭素原子を含む。アルキルがシクロアルキルで置換されている場合、シクロプロピルメチルなどの「シクロアルキルアルキル」となる。アルキルがアリールで置換されている場合、ベンジル、ジフェニルメチル、又はフェネチルなどの「アラルキル」となる。アルキルがヘテロシクリルで置換されている場合、「ヘテロシクリルアルキル」となる。
【0057】
「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子、少なくとも１つの不飽和結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、この炭化水素鎖ラジカルは、分子の他の部分と単結合で連結されている。典型的なアルケニル基は、ビニル、１－メチル－ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル又はブテニルなど、２～１２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の炭素原子を含むものである。
【0058】
「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、この炭化水素鎖ラジカルは、分子の他の部分と単結合で連結されている。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、１－プロピニル、２－プロピニル）、ブチニル（例えば、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル）など、２～１２個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の炭素原子を含むものである。
【0059】
シクロアルキルという用語は脂環式炭化水素を指す。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アダマンチルなど、１～４個の単環及び／又は縮合環を含み、３～１８個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２）の炭素原子を含むものである。
【0060】
「アリール」という用語は、モノアリール基及び／又は縮合アリール基を含む多環式ラジカルを含む、単環式又は多環式ラジカルを指す。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フェナントレニル又はアントラセンなど、１～３個の単環又は縮合環と、６～１８個（例えば、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８）の炭素環原子とを含むものである。
【0061】
「ヘテロシクリル」という用語は、１～３個の単環及び／又は縮合環と、３～１８個の環原子（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８）を含むヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環基を含む。ヘテロアリールは、１種、２種又は３種のヘテロ原子を含んでもよいし、ヘテロ原子は、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子から選択されてもよい。ヘテロアリールは、例えば、８－クマリンを含むクマリン、８－キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、プテリジル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラジル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラクリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリルリニル、キノキサリニル、ナフチリジル及びフロピリジルを含む。ヘテロ脂環式基は、１種、２種又は３種のヘテロ原子を含んでもよいし、ヘテロ原子は、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子から選択されてもよい。ヘテロ脂環式基は、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチオラニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキシラニル、チアニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジチアニル、トリチアニル、１,２,３,６-テトラヒドロピリジル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、ジヒドロインドリル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１ . ０]ヘキシル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ－インドリル、及びキノジニルなどを含む。
【0062】
上記の基は、１つ又は複数の利用可能な位置で１つ又は複数の適切な基で置換されていてもよく、前記基は、ＯＲ’、＝ Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、＝Ｎ－Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）ＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’）Ｒ’）、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルであって、Ｒ’は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、これらの基は、それ自体が置換されており、置換基は、上記リストから選択されてもよい。
【0063】
「ハロゲン」とは、臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素を意味する。
【0064】
「ＴＬＲ」という用語は、Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、すなわちＴｏｌｌ様受容体を指す。
【0065】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的又は他の側面に悪影響を及ぼさない材料を指し、例えば、当該材料は、いかなる生物学的な悪影響を引き起こすことなく、又はそれを含む組成物中のいかなる他の成分と有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される」という用語が薬物運搬担体又は賦形剤を指すために使用される場合、それは、前記運搬担体又は賦形剤が毒性及び製造試験のために必要な基準を満たしていること、又はそれが米国食品医薬品局によって制定された不活性成分ガイドラインに含まれていることを意味する。
【0066】
「薬学的に許容される塩」という用語は、理論的に毒性、刺激性及びアレルギー反応がなく、かつ、薬物分子の臨床的に許容される薬物動態特性、吸収、分布及び代謝特性を達成又は提供し、所期の目的を達成することができる酸性塩又は塩基性塩をいう。本発明の前記塩は、化合物の酸性基、塩基性基又は両性基の薬学的に許容される酸性塩又は塩基性塩を含む。適切な塩のリストは、S.M.Birge, et al.，J .Pharm .Sci .,66 ,1-19 (1977)を参照することができる。
【0067】
「医薬組成物」という用語は、１つ以上の有効成分を混合又は結合して得られ、有効成分の固定化及び非固定化の組み合わせを含む製品を意味する。
「ＴＬＲ疾患」又は「ＴＬＲ活性関連疾患」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体に関連するあらゆる疾患状態を意味する。
「ＴＬＲ疾患」又は「ＴＬＲ活性関連疾患」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体に関連するあらゆる疾患状態を意味する。
【0068】
本発明の前記室温は２０～３０℃である。
【0069】
本明細書で引用されている各種出版物、特許、及び公開されている特許明細書の開示内容は、全体として引用により本明細書に組み込まれている。
【0070】
以下、本発明の実施例を参照して、本発明の技術的態様を明確かつ完全に説明するが、説明される実施例は本発明の一部の実施例にすぎず、全ての実施例ではないことは明らかである。本発明の実施例に基づいて、当業者が創造的な労働を行わないことを前提として取得した他のすべての実施例は、本発明の保護の範囲に属する。
化合物の調製実施例：
化合物の調製実施例：
【0071】
本発明で使用される出発原料及び試薬はいずれも市販のものであり、供給者には、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄが含まれるが、これらに限定されない。それらのうち、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサンはすべて百霊威社から購入した超乾燥溶剤であり、グローブボックスに貯蔵し、ジクロロメタンとアセトンはそれぞれ溶剤精製システムから得られ、水に敏感なすべての反応に用いるガラス器具は、すべて、まず、１００℃のオーブンで乾燥した。特に明記されている場合を除き、使用される原料及び試薬は、更なる処理なしに直接使用される。
１Ｈ ＮＭＲと１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００型ＮＭＲ計を用いて測定し、ケミカルシフトはｐｐｍで示される。溶媒（又は他の溶媒）として、テトラメチルシラン内部基準（０．００ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６を使用する。１Ｈ ＮＭＲの表示方法：ｓ＝単峰、ｄ＝二重峰、ｔ＝三重峰、ｍ＝多重峰、ｂｒ＝広がり、ｄｄ＝二重峰の二重峰、ｄｔ＝三重峰の二重峰。結合定数を与える場合、その単位はＨｚである。質量分析はＦｉｎｎｉｇａｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅ型質量分析計で測定し、イオン化方式はＥＳＩとする。化合物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＧＦ２５４：２００～４００メッシュ）により精製される。化合物の純度は特に明記されていない場合、ＨＰＬＣを用いて測定し、すべて、分離収率を指す。
１Ｈ ＮＭＲと１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００型ＮＭＲ計を用いて測定し、ケミカルシフトはｐｐｍで示される。溶媒（又は他の溶媒）として、テトラメチルシラン内部基準（０．００ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６を使用する。１Ｈ ＮＭＲの表示方法：ｓ＝単峰、ｄ＝二重峰、ｔ＝三重峰、ｍ＝多重峰、ｂｒ＝広がり、ｄｄ＝二重峰の二重峰、ｄｔ＝三重峰の二重峰。結合定数を与える場合、その単位はＨｚである。質量分析はＦｉｎｎｉｇａｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅ型質量分析計で測定し、イオン化方式はＥＳＩとする。化合物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＧＦ２５４：２００～４００メッシュ）により精製される。化合物の純度は特に明記されていない場合、ＨＰＬＣを用いて測定し、すべて、分離収率を指す。
【0072】
実施例１：化合物３の調製方法は、下記のステップを含む。
（１）１００ｍＬ丸底フラスコに３－アミノ－５ブロモピリミジンギ酸メチル（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３０ｍＬを加えて溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（７６０．０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．５時間撹拌し続け、反応終了後、反応液に水０．７６ｍＬ、１０％ ＮａＯＨ 水溶液０．７６ｍＬ、水２．２８ｍＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、淡黄色固体１（ｙｉｅｌｄ＝５８．０％）を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物１（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン（０．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、淡黄色固体２を得た。反応式は、以下のとおりである。
（３）窒素ガス保護下で、化合物２（６００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を超乾燥ジメチルスルホキシド１０ｍＬに溶解し、ｎ－ヘプタノニトリル（６７２．０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ－ブトキシド（５７６．６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃に昇温させて２時間撹拌し、反応終了後、水２０ｍＬを加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を併せて、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って化合物３を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 － 1.66 (m, 2H), 1.50 － 1.31 (m, 4H), 1.02 － 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 156.57，141.58，140.36，136.83，135.35，135.31，128.57，128.18，77.26，31.43，30.87， 26.90，22.48，13.95 . m/z:[M+H]+ 294.2, 296.2.
（１）１００ｍＬ丸底フラスコに３－アミノ－５ブロモピリミジンギ酸メチル（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３０ｍＬを加えて溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（７６０．０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．５時間撹拌し続け、反応終了後、反応液に水０．７６ｍＬ、１０％ ＮａＯＨ 水溶液０．７６ｍＬ、水２．２８ｍＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、淡黄色固体１（ｙｉｅｌｄ＝５８．０％）を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0073】
実施例２：化合物６の調製方法は、下記のステップを含む。
（１）窒素ガス保護下で、実施例１で得られた化合物３（５８８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、ｐ－ギ酸メチル臭化ベンジル（６８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３９２．４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温で８時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物４を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物４（５４４．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で２時間撹拌し続け、反応終了後、反応液に水１１４μＬ、１０％ ＮａＯＨ水溶液１１４μＬ、水３４２μＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥し、黄色固体５を得た。反応式は、以下のとおりである。
（３）化合物５（３３５．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色粉末６を得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
（１）窒素ガス保護下で、実施例１で得られた化合物３（５８８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、ｐ－ギ酸メチル臭化ベンジル（６８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３９２．４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温で８時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物４を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0074】
実施例３：化合物Ｎ１の調製方法は、下記のステップを含む。
実施例２で調製された化合物６を原料として、化合物６（８８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．３７５ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（６９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って淡黄色固体Ｎ１を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.80 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (tq, J = 13.7, 7.8, 6.0 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157.27,156.02,140.58, 140.25,138.64,135.99,133.56,129.54,129.10,127.41,124.01,63.77,45.04,44.63,31.57,31.07,27.18,22.54,13.98 . m/z:[M+H]+ 363.4.
実施例２で調製された化合物６を原料として、化合物６（８８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．３７５ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（６９．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って淡黄色固体Ｎ１を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0075】
実施例４：化合物Ｎ２～Ｎ３の合成
化合物Ｎ２～Ｎ３は、化合物ジメチルアミンをテトラヒドロピロール又はモルホリンに変更した以外、実施例３の化合物Ｎ１の合成方法に従って得た。
m/z:[M+H]+ 389.4.
m/z:[M+H]+405.4.
化合物Ｎ２～Ｎ３は、化合物ジメチルアミンをテトラヒドロピロール又はモルホリンに変更した以外、実施例３の化合物Ｎ１の合成方法に従って得た。
【0076】
実施例５：化合物１２ａの調製方法は、下記のステップを含む。
（１）窒素ガス保護下で、２－アミノ－３ブロモ－５メチルピリジン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、ｎ－ペンチルボロン酸（１．３９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム・三水和物（５．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＳ－Ｐｈｏｓ（２０５．２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を１１０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物８ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物８ａ（８９０．７４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９７８．８９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を緩やかに加え、室温で３０分間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を行って化合物１０ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 4 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.9，151.9，140.2，120.6，108.9，31.6，30.2，27.5，23.7，22.5，14.1. m/z:[M+H]+ 257.3, 259.3.
（３）窒素ガス保護下で、４－ブロモメチル安息香酸メチル（１２０２．６２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、亜鉛粉末（６８６．６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で５時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、亜鉛試薬を調製した。化合物１０ａ（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（４０．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｑ－Ｐｈｏｓ（４９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛試薬を順次加え、反応液を８０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物１２ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.8Hz, 2H),1.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 4 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ177.70,167.08,154.68,146.35,145.81,139.84,129.83,128.44,128.10,122.79,52.09,37.71,31.64,30.33,27.62,22.50,20.44, 14.05. m/z:[M+H]+ 327.3.
（１）窒素ガス保護下で、２－アミノ－３ブロモ－５メチルピリジン（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、ｎ－ペンチルボロン酸（１．３９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム・三水和物（５．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＳ－Ｐｈｏｓ（２０５．２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を１１０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物８ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
（３）窒素ガス保護下で、４－ブロモメチル安息香酸メチル（１２０２．６２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、亜鉛粉末（６８６．６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で５時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、亜鉛試薬を調製した。化合物１０ａ（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（４０．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｑ－Ｐｈｏｓ（４９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛試薬を順次加え、反応液を８０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物１２ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
【0077】
実施例６：化合物１２ｂの合成
化合物１２ｂは、ｎ－ペンチルボロン酸を２（３－メトキシプロピル）ピナコールボレートに変更した以外、実施例５の化合物１２ａの合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 177.82，154.96，151.78，139.89，139.52，139.19，130.98，128.82，128.50，127.22，123.74，118.10，71.17，58.52，37.45，28.73，26.57, 21.21 . m/z:[M+H]+ 329.3.
化合物１２ｂは、ｎ－ペンチルボロン酸を２（３－メトキシプロピル）ピナコールボレートに変更した以外、実施例５の化合物１２ａの合成方法に従って得た。
【0078】
実施例７：化合物１６ａの調製方法は、下記のステップを含む。
（１）化合物１２ａ（４８９．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．５時間撹拌し続けた後、反応終了後、反応液に水１１４μＬ、１０％ ＮａＯＨ水溶液１１４μＬ、水３４２μＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を行って化合物１４ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.38 － 2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 － 1.54 (m, 2H), 1.32 (dq, J = 7.5, 3.4 Hz, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.48，152.18，140.01，139.18，138.76，128.57，127.22，123.89，118.46，64.97，37.61，31.72，30.55，27.82，22.54，21.48，14.09 . m/z:[M+H]+ 299.3.
（２）化合物１４ａ（２９８．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色固体１６ａを得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
（１）化合物１２ａ（４８９．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．５時間撹拌し続けた後、反応終了後、反応液に水１１４μＬ、１０％ ＮａＯＨ水溶液１１４μＬ、水３４２μＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を行って化合物１４ａを得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物１４ａ（２９８．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色固体１６ａを得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
【0079】
実施例８：化合物１４ｂの合成
化合物１４ｂは、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.87 － 4.73 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 (q, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.93，151.75，139.86，139.53，139.12，130.93，128.83，128.49，127.19，123.67，117.97，71.13，64.50，58.51，37.40，28.7，26.54，21.01 . m/z:[M+H]+ 301.3.
化合物１４ｂは、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。
【0080】
実施例９：化合物１６ｂの合成
化合物１６ｂは、実施例７の化合物１６ａの合成方法に従って得た。反応式は、以下のとおりである。
化合物１６ｂは、実施例７の化合物１６ａの合成方法に従って得た。反応式は、以下のとおりである。
【0081】
実施例１０：化合物Ｎ４の調製方法
実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１３（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ４を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.4，152.0, 139.4, 139.2，136.3，129.3，128.4，124.1，118.5，64.0，45.3，37.6，31.7，30.5，27.8，22.5，21.5，14.1 . HRMS (ESI) calcd for : C21H32N3[M + H]+ 326.2596, found 326.2589.
実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１３（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ４を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0082】
実施例１１：化合物Ｎ５の調製方法は、下記のステップを含む。
（１）実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１３（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ビス(ｔ－ブトキシカルボニル)アミン（１９５．５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で５時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を行って黄色固体２２を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物１６（４９．７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（７４．２７μＬ、１ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で２時間撹拌し、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して反応をクエンチングし、ジクロロメタン／水で３回抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、淡黄色固体Ｎ５を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.4, 151.9，140.9，139.3, 139.1，128.6，127.2，124.0，118.6，46.1，37.5，31.7，30.5，27.8，22.5，21.4，14.0 . HRMS (ESI) calcd for : C19H28N3[M + H]+ 298.2283, found 298.2283.
（１）実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１３（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ビス(ｔ－ブトキシカルボニル)アミン（１９５．５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で５時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）を行って黄色固体２２を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0083】
実施例１２：化合物Ｎ６～Ｎ２６の調製方法
化合物Ｎ６～Ｎ２６は、原料としてジメチルアミンを、メチルアミン、テトラヒドロピロール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘプチルアミン、又はＮメチルピペラジンなどに変更した以外、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.22 － 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (t, J= 7.8Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.61 － 1.52 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.4，152.2，139.3，139.1，137.8, 128.5，128.3，124.1, 118.4，55.8，37.6，36.1，31.7，30.6，27.8，22.5，21.6，14.0 . HRMS (ESI) calcd for : C20H30N3[M + H]+ 312.2440, found 312.2443.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.39 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.80 (m 4H), 1.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.94 － 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.37，152.2, 139.16，139.08，136.99，129.00，128.30，124.19，118.36，60.41，54.17，37.57，31.69，30.55，27.81，23.42，22.51，21.59，14.05 . HRMS (ESI) calcd for : C23H34N3 [M + H]+ 352.2753, found 352.2742.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.42 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.39 ,152.1, 139.50，139.18，135.34，129.30，128.32，124.04，118.44，67.02，63.16，53.61，37.56，31.67，30.52，27.78，22.51，21.50，14.05 . HRMS (ESI) calcd for : C23H34N3O [M + H]+ 368.2702, found 368.2700.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.42 － 2.32 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.39 ,152.2, 139.16，139.12，136.05，129.36，128.18，124.17，118.38，63.55，54.45，37.58，31.68，30.53，27.79，25.94，24.38，22.51，21.57，14.05 . m/z:[M+H]+ 366.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 7H), 2.28 (s, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.39 -1.26 (m，4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.41，152.1, 139.4, 139.16，135.56，129.32，128.26，124.06，118.43，63.31，54.22，45.93，37.56，31.67，30.52，27.78，22.51，21.51，14.05 . m/z:[M+H]+ 367.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.58-2.33 (m,10H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.41，152.2, 139.3, 139.08，135.75，129.27，128.26, 124.1, 118.4，62.72，55.15，53.07，46.05，37.57，31.67，30.53，27.79，22.50，21.58，14.04 . m/z:[M+H]+ 381.5.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.71 (tt, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 － 2.08 (m, 2H), 1.83 － 1.76 (m, 2H), 1.58 (tt, J= 19.4, 8.2 Hz, 6H), 1.35 (dt, J = 7.4, 3.5 Hz, 4H), 1.19 (m, 4H), 0.93 － 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.27, 150.93, 141.05，139.64，130.11，128.94，123.43，119.05，55.20，47.60，37.42，31.67，30.38，29.90，27.74，25.04，24.55，22.49，20.91，14.04 . HRMS (ESI) calcd for : C25H38N3 [M + H]+ 380.3066, found 380.3069.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.42 － 2.37 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.63 － 1.57 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 171.49，154.35，151.90，139.56，139.26，135.76，129.25 (2C)，128.41(2C)，124.03，118.52，60.91，57.44，51.53，42.40，37.54，31.68，30.50，27.77，22.52，21.44，14.07 . HRMS (ESI) calcd for : C23H34N3O2 [M + H]+384.2651, found 384.2650.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.92 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ175.10, 154.21,147.57, 142.21, 141.44, 130.96 (2C), 128.89 (2C)，128.23, 122.86, 120.71, 59.20,57.49, 40.05, 36.22，31.17，29.31, 27.40，22.18，18.02, 13.03 . HRMS (ESI) calcd for : C22H32N3O2 [M + H]+ 370.2495, found 370.2495.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (dq, J = 7.3, 3.8, 3.3 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 173.07, 154.32，151.86，139.30，139.26, 136.39，129.07(2C), 128.30 (2C)，124.09，118.54，61.74，52.66，51.61，41.86，37.52，32.67，31.68，30.50，27.78，22.52，21.42，14.07 . HRMS (ESI) calcd for : C24H36N3O2 [M + H]+398.2808, found 398.2805.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 176.75, 155.07, 150.10, 142.46 ,139.98, 130.33 (2C)，128.91 (2C) ,128.65, 122.85, 119.42, 59.01，52.96, 38.28, 36.68，31.28，30.03, 29.60，27.54, 22.30, 19.24, 13.03 . m/z:[M+H]+ 384.4.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 － 2.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.63 － 1.55 (m, 2H), 1.36 (tt, J = 5.6, 3.1 Hz, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 155.13，150.50，141.10，139.66，131.79，129.11，128.53，123.15，119.10，60.49，54.05，36.75，31.30，29.66，27.57，22.22，19.49，16.40，13.06
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (ddt, J= 7.4, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (m, 3H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.77 － 2.63 (m, 2H), 2.45 (td, J= 9.0, 6.1 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20 (dtd, J = 15.7, 8.5, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.85 － 1.74 (m, 1H), 1.63 － 1.54 (m, 2H), 1.35 (dp, J = 7.4, 4.5, 3.8 Hz, 4H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.34，151.48, 139.65，139.45，135.24，129.19，128.43，123.85，118.73，70.92，62.64，59.77，52.34，37.47，34.78，31.65，30.43，27.73, 22.50, 21.22，14.05.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (ddt, J= 7.3, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (ddd, J = 9.7, 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 2.57 (td, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (ddd, J= 13.5, 8.6, 6.7 Hz, 1H), 1.89 － 1.80 (m, 1H), 1.63 － 1.54 (m, 2H), 1.34 (dq, J= 7.4, 3.8, 3.3 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.21，150.82, 139.88，139.78，134.26，129.42，128.54，123.72，119.09，70.73，62.37，59.66，52.30，37.37，34.61，31.63，30.34，27.69，22.49，20.92，14.05 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.39(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 － 2.14 (m, 1H), 1.63 － 1.55 (m, 2H), 1.35 (dt, J= 8.5, 3.2 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.48 － 0.38 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.36，151.95，139.22，139.11，138.23，128.45，128.31，124.09，118.51，53.40，37.51，31.68，30.52，30.06，27.80，22.51，21.40，14.04，6.44 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.45 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.68 － 3.59 (m, 4H), 3.08 － 2.97 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.62 － 1.51 (m, 2H), 1.31 (dq, J= 7.5, 3.8, 3.4 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.34，151.55，139.67，139.47，134.67，128.80，128.52，123.88，118.72，63.93，62.93，62.06，37.48，31.66，30.43，27.74，22.50，21.22，14.05 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.63 － 1.55 (m, 2H), 1.35 (dq, J = 7.5, 3.8, 3.4 Hz, 4H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.33 ,151.89, 139.45，139.27，135.41，128.54，128.47，124.00，118.53，81.41，63.68，63.24，39.06，37.51，31.67，30.50，27.78，22.51，21.42，14.05 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.05 － 6.86 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 － 1.28 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.5 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 160.89 (J= 243.7Hz),154.46，151.97, 139.27 (J = 7.2Hz), 139.09，129.98(J = 4.9 Hz)，126.01(J = 15.8 Hz),124.48 (J = 3.1 Hz)，122.73，118.53, 115.62 (J = 22.1 Hz)，63.59，45.33，31.63，30.52 (J = 3.0Hz), 30.47，27.71，22.49，21.32，14.03 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.91 － 6.84 (m, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.36 (s, 4H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ160.89 (J = 244.0Hz), 154.46，151.81，139.18，138.13 (J = 7.3Hz), 130.12 (J =5.1 Hz) ,126.12 (J = 14.8 Hz),123.82 (J = 2.9Hz), 122.54，118.59，115.0 (J = 22.2 Hz)，81.32，63.71，62.7 (J = 1.4 Hz)，39.05，31.62，30.47，30.44，27.70，22.50，21.22，14.04 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (s.1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.28 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.64 － 1.54 (m, 2H), 1.42 － 1.32 (m, 10H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -111.00 (t, J = 19.7 Hz), -111.28 (t, J= 19.7 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 － 7.06 (p, J = 7.4 Hz), 6.61 (p, J = 7.4 Hz), 5.94 (p, J = 7.3Hz). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ154.1, 151.06, 139.67 ,139.18,136.02, 129.37，128.30 ,124.03, 121.00,118.95, 118.87, 118.41, 70.45，70.25，69.39，64.54，64.47，63.79 (q, J = 6.1 Hz),62.23，56.21，42.62，37.38，34.35 (td, J = 20.5, 14.3 Hz),31.63，30.38，27.71，22.49，20.97，16.42，16.37，14.03 . m/z:[M+H]+ 614.5.
1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 － 2.06 (m, 2H), 1.39 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.09 (dq, J = 8.1, 4.6, 3.3 Hz, 4H), 0.66 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxide) δ 151.45，146.70, 146.07, 144.76，141.84，141.64，131.29，129.11，127.21，123.28，123.21，69.19，69.10，64.27 (m), 63.50，59.84，53.99，40.28，35.10，33.24 (td, J = 21.0, 17.9 Hz), 30.28，28.33，26.19，21.69，15.83，13.20 . 19F NMR (376 MHz, Deuterium Oxide) δ -111.80 (t, J= 20.0 Hz), -112.03 (t, J = 20.2 Hz). 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxide) δ 5.42(m)，4.90(m)，4.34(m) . m/z:[M+H]+ 558.4.
化合物Ｎ６～Ｎ２６は、原料としてジメチルアミンを、メチルアミン、テトラヒドロピロール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘプチルアミン、又はＮメチルピペラジンなどに変更した以外、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
【0084】
実施例１３：化合物Ｎ２７の調製方法
実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１６ａ（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で５時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って、白色固体Ｎ２７を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz 2H), 2.28 (s, 3H), 1.60 － 1.53 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.91 － 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.41，152.04，140.05，139.19，135.83，128.48，127.97，123.95，118.49，74.53，58.07，37.58，31.69，30.54，27.81，22.52，21.46，14.05 . HRMS (ESI) calcd for : C20H28N2O [M + H]+313.2280, found313.2280.
実施例７で調製された化合物１６ａを原料として、化合物１６ａ（９４．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で５時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って、白色固体Ｎ２７を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0085】
実施例１４：化合物Ｎ２８～Ｎ３０の調製方法
化合物Ｎ２８～Ｎ３０は、反応物１６ａを化合物１６ｂに変更した以外、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.88 － 1.81 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.69,151.3, 140.18,139.29,135.9, 129.42,128.40,123.79,118.25,71.00,63.81,58.56,45.10,37.31,28.77,26.48,20.94 . HRMS (ESI) calcd for : C20H30N3O [M + H]+328.2389, found 328.2388.
m/z:[M+H]+ 354.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 － 7.03 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.65 － 2.30 (m, 16H), 1.88 － 1.82 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ154.81, 151.96, 139.85, 139.29, 135.61, 129.35, 128.32, 123.93, 117.92, 71.07, 62.57, 58.55, 55.05, 52.73, 45.88, 37.43, 28.81, 26.56, 21.35. HRMS (ESI) calcd for : C23H35N4O [M + H]+ 383.2811, found 383.2801.
化合物Ｎ２８～Ｎ３０は、反応物１６ａを化合物１６ｂに変更した以外、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
【0086】
実施例１５：化合物Ｎ３１の調製方法
化合物Ｎ３１は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.63 － 1.56 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 155.12，145.15，139.98，137.59，136.50，129.28，128.53，126.98，121.06，64.03，45.31，37.93，31.68，30.95，27.55，22.49，14.02 . HRMS (ESI) calcd for: C20H30N3[M + H]+ 312.2440, found 312.2434.
化合物Ｎ３１は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
【0087】
実施例１６：化合物Ｎ３２の調製方法
化合物Ｎ３２は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.39 －2.34 (t, J = 7.8, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.91 －0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.36, 150.95, 140.35, 139.65, 138.70, 129.35, 128.37, 127.23, 127.01, 123.77, 118.88, 64.18, 45.19, 37.59, 31.62, 30.36, 27.66, 22.49, 20.67, 14.02. HRMS (ESI) calcd for: C21H32N3[M + H]+ 326.2596, found 326.2589.
化合物Ｎ３２は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
【0088】
実施例１７：化合物Ｎ３３の調製方法
化合物Ｎ３３は、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (dd, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58 － 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.43,152.14,138.76 ,138.72, 138.26,129.25,128.01,127.95,126.50,123.24,118.54,63.14,34.09,31.64,30.51,27.74,22.50,21.42,14.06. HRMS (ESI) calcd for C19H27N2O [M + H]+299.2123, found 299.2119.
化合物Ｎ３３は、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。反応式は、以下のとおりである。
【0089】
実施例１８：化合物Ｎ３４－Ｎ３６の調製方法
化合物Ｎ３４～Ｎ３６は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 － 7.29 (m, 1H), 7.23 － 7.15 (m, 2H), 6.94 － 6.89 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.59 － 1.50 (m, 2H), 1.34 － 1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8Hz,3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.20, 152.16, 139.51, 138.77, 137.06，130.22，129.26，127.26，125.90，123.98，118.34，62.17，45.58，34.13，31.61，30.53，27.78，22.49，21.45，14.03 . HRMS (ESI) calcd for : C21H32N3 [M + H]+ 326.2596, found 326.2589.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 － 7.34 (m, 1H), 7.18 (tt, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.34 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.60 － 1.51 (m, 2H), 1.36 － 1.29 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.19，152.23,139.11，138.76，137.73，129.57，129.12，127.00，125.93，124.05，118.29, 58.30，54.29，34.15，31.64，30.57，27.83，23.60，22.50，21.44，14.03 . m/z:[M+H]+352.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.28 (m, 1H), 7.22 － 7.16 (m, 2H), 6.95 － 6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.47 － 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 － 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 － 1.51 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.92 － 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 154.30，152.24, 139.94，138.82，135.67，130.50，129.28，127.51，125.79，123.78，118.32，67.11，61.56，53.69，34.19，31.65，30.57，27.83，22.52，21.51，14.07. HRMS (ESI) calcd for : C23H34N3O [M + H]+ 368.2702, found 368.2700.
化合物Ｎ３４～Ｎ３６は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
【0090】
実施例１９：化合物Ｎ３７の調製方法
化合物Ｎ３７は、実施例１１の化合物Ｎ５の合成方法に従って得た。
化合物Ｎ３７は、実施例１１の化合物Ｎ５の合成方法に従って得た。
【0091】
実施例２０：化合物Ｎ３８の調製方法は、下記のステップを含む。
（１）化合物１２ａ（３２６．２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）３ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１２５．８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、有機溶媒を回転蒸発により除去し、氷浴の条件下で２Ｍ ＨＣｌを滴下し、ｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル／水で３回抽出し、有機相を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥し、淡黄色固体として化合物２３を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物２３（７８．０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ（１４２．５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８７．１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（０．３７５ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）を順次加え、室温で２時間反応し、反応終了後、酢酸エチル／水で３回抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って、淡黄色固体Ｎ３８を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ171.6, 154.6,152.2, 142.3, 139.1, 134.0,128.4,127.3, 123.4,118.5,39.6,37.7, 35.4, 31.7,30.6,27.8,22.5,21.6, 14.03. HRMS (ESI) calcd for : C21H30N3O [M + H]+ 340.2389, found 340.2394.
（１）化合物１２ａ（３２６．２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１）３ｍＬに溶解し、水酸化リチウム一水和物（１２５．８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、有機溶媒を回転蒸発により除去し、氷浴の条件下で２Ｍ ＨＣｌを滴下し、ｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル／水で３回抽出し、有機相を併せて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥し、淡黄色固体として化合物２３を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0092】
実施例２１：化合物Ｎ３９～Ｎ４１の調製方法
化合物Ｎ３９～Ｎ４１は、反応物としてジメチルアミンをテトラヒドロピロール、モルホリン、Ｎ－メチルピペラジンに変更した以外、実施例２０の化合物Ｎ３８の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 (td, J = 13.0, 10.5, 7.2 Hz, 2H), 1.33 (dq, J = 7.2, 3.8, 3.3 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 169.66，154.53，151.98，142.51，139.21，134.95，128.26，127.36，123.41，118.61，49.64，46.19，37.73，31.69，30.52，27.80，26.41，24.45，22.50，21.42，14.04 . HRMS (ESI) calcd for : C23H32N3O [M + H]+ 366.2545, found 366.2547.
m/z:[M+H]+382.3.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.46 (br, 2H), 2.54 － 2.21 (m, 12H), 1.60 (dqd, J = 12.1, 5.9, 4.7, 2.2 Hz, 2H), 1.35 (dq, J = 7.2, 3.7, 3.2 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ170.3, 154.59 ,152.2, 142.51,139.12,133.5, 128.46,127.31,123.33,118.54,56.2,54.7, 47.7,46.05,42.2, 37.74,31.69,30.55,27.81,22.50,21.54,14.05 . m/z:[M+H]+394.5.
化合物Ｎ３９～Ｎ４１は、反応物としてジメチルアミンをテトラヒドロピロール、モルホリン、Ｎ－メチルピペラジンに変更した以外、実施例２０の化合物Ｎ３８の合成方法に従って得た。
【0093】
実施例２２：化合物２５の調製方法は、下記のステップを含む。
（１）窒素ガス保護下で、３－メトキシ－４－ブロモメチル安息香酸メチル（１３６０．２８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、亜鉛粉末（６８６．６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で５時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、亜鉛試薬を調製した。化合物９（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（４０．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｑ－Ｐｈｏｓ（４９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛試薬を順次加え、反応液を８０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物２４を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物２４（５３４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．０時間撹拌し続け、反応終了後、反応液に水１１４μＬ、１０％ ＮａＯＨ 水溶液１１４μＬ、水３４２μＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を行って、化合物２５を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (d, J=8Hz,2H), 6.90 (d, J=8Hz,2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157.43，154.24，151.88，140.70，139.43，129.27，127.99，123.52，118.78，118.50，108.86，64.88，55.27，31.65，31.58，30.45，27.77，22.52，21.04，14.04 . m/z:[M+H]+329.4.
（１）窒素ガス保護下で、３－メトキシ－４－ブロモメチル安息香酸メチル（１３６０．２８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、亜鉛粉末（６８６．６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で５時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、亜鉛試薬を調製した。化合物９（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（４０．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｑ－Ｐｈｏｓ（４９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛試薬を順次加え、反応液を８０℃に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って化合物２４を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0094】
実施例２３：化合物２６の調製方法
化合物２５（３２８．２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色固体２６を得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
化合物２５（３２８．２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色固体２６を得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
【0095】
実施例２４：化合物Ｎ４２の調製方法
実施例２３で調製された化合物２６を原料として、化合物２６（１０３．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ４２を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.62 － 1.53 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 7.7, 3.9, 3.4 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157.34，154.18，152.17, 139.22，138.18，129.06，127.69，123.77，121.04，118.29，110.69，64.49，55.34，45.44，31.64，31.63，30.50，27.78，22.52，21.37，14.03 . HRMS (ESI) calcd for C22H34N3O [M + H]+356.2702, found 356.2696.
実施例２３で調製された化合物２６を原料として、化合物２６（１０３．８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ４２を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0096】
実施例２５：化合物Ｎ４３～Ｎ４５の調製方法
化合物Ｎ４３～Ｎ４５は、原料としてジメチルアミンをテトラヒドロピロール、モルホリン又はＮメチルピペラジンに変更した以外、実施例２４の化合物Ｎ４２の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.56 (td, J = 5.1, 4.3, 2.3 Hz, 4H), 2.40 － 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.94 －0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157.30，154.16，152.1, 139.30，138.24，129.07，127.58，123.75，120.85，118.35，110.77，60.73，55.38，54.17，31.64，31.60，30.49，27.77，23.43，22.52，21.29，14.03 . m/z:[M+H]+ 382.5.
m/z:[M+H]+ 398.3.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 － 6.76 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.64 －2.29 (m, 16H), 1.57 (m, 2H), 1.36 － 1.29 (m, 4H), 0.91 － 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157.25，153.96，151.1, 139.79，137.47，129.07，127.42，123.64，121.12，118.72，110.88，62.94，55.33，55.06，52.92，45.94，31.59，31.53，30.33，27.67，22.50，20.82，14.03. HRMS (ESI) calcd for C25H39N4O [M + H]+411.3124, found 411.3115.
化合物Ｎ４３～Ｎ４５は、原料としてジメチルアミンをテトラヒドロピロール、モルホリン又はＮメチルピペラジンに変更した以外、実施例２４の化合物Ｎ４２の合成方法に従って得た。
【0097】
実施例２６：化合物Ｎ４６の調製方法
化合物Ｎ４２（３５．５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、０℃に冷却して、三臭化ホウ素（４７．２７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、滴下終了後、反応液を室温に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、氷浴条件下で、過量のメタノールを加えて反応をクエンチングし、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製し、化合物Ｎ４６を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.39 － 1.33 (m, 4H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ155.8, 152.0, 144.44,142.3, 130.67,129.6, 127.6, 123.3, 122.7, 121.59,116.90,60.59,41.61,30.89,30.1, 28.63,27.09,22.11 .15.7, 14.0. HRMS (ESI) calcd for C21H32N3O [M + H]+342.2545, found 342.2544.
化合物Ｎ４２（３５．５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、０℃に冷却して、三臭化ホウ素（４７．２７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、滴下終了後、反応液を室温に昇温させて３時間撹拌し、反応終了後、氷浴条件下で、過量のメタノールを加えて反応をクエンチングし、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製し、化合物Ｎ４６を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0098】
実施例２７：化合物Ｎ４７～Ｎ５０の調製方法
化合物Ｎ４７～Ｎ４９は、化合物Ｎ４２をＮ４３、Ｎ４４又はＮ４５に変更した以外、実施例２６の化合物Ｎ４６の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.30 － 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (dq, J = 10.2, 6.7, 5.1 Hz, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 155.62，153.89，147.62，141.31，130.21，128.25，127.09，122.98，120.80，120.25，116.15，57.93，53.39，31.13，30.55，29.28，27.39，22.38，22.17，18.05，12.99 . HRMS (ESI) calcd for C23H34N3O [M + H]+368.2702, found 368.2702.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.36 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H),, 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H). m/z: [M+H]+ 384.3.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.58 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 － 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.81 (s, 7H), 2.51 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Methanol-d4) δ 155.2, 152.0, 144.32,142.4, 136.1, 129.84,124.9, 123.9, 122.4, 120.30,115.63,61.03,53.40,49.86,42.63,30.87,30.11,28.65,27.07,22.13,15.9, 13.00 . HRMS (ESI) calcd for : C24H37N4O [M + H]+397.2967, found 397.2962.
化合物Ｎ４７～Ｎ４９は、化合物Ｎ４２をＮ４３、Ｎ４４又はＮ４５に変更した以外、実施例２６の化合物Ｎ４６の合成方法に従って得た。
【0099】
実施例２８：化合物Ｎ５０の調製方法
化合物Ｎ４６（１７．０６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、塩化アセチル（４．２４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、次に、トリエチルアミン（１３．８６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温に昇温させて０．５時間撹拌し、反応終了後、氷浴条件下で、過量の水を加えて反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、化合物Ｎ５０を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 169.23, 154.39, 151.49, 148.88, 139.43, 138.25, 130.99, 129.64, 126.79, 122.78, 122.43, 118.83, 63.50, 45.26, 31.65, 31.63, 30.39, 27.66, 22.49, 21.02, 20.87, 14.02. HRMS (ESI) calcd for: C23H34N3O2[M + H]+ 384.2651, found 384.2649.
化合物Ｎ４６（１７．０６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、塩化アセチル（４．２４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、次に、トリエチルアミン（１３．８６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応液を室温に昇温させて０．５時間撹拌し、反応終了後、氷浴条件下で、過量の水を加えて反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、化合物Ｎ５０を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0100】
実施例２９：化合物Ｎ５１～Ｎ５３の調製方法
化合物Ｎ５１～Ｎ５３は、化合物Ｎ４６をＮ４７、Ｎ４８又はＮ４９に変更した以外、実施例２８の化合物Ｎ５０の合成方法に従って得た。
m/z:[M+H]+ 410.4.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 － 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 171.33, 154.37,151.40,148.92,139.48,138.16,130.95,129.59,126.74,122.83,122.47,118.86,63.53,60.41, 45.24,43.22,31.63,31.60,30.37,27.66,25.74,22.49,20.91,14.02 .HRMS (ESI) calcd for : C26H39N3O2 [M + H]+426.3121, found 426.3117.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.10 － 7.02 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.41(s, 3H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J= 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 169.3, 154.32，150.86，148.86，139.76，137.76，130.85，129.57，126.85，122.76，122.27，119.11，62.06，54.85，52.53，45.63，31.60，31.54，30.29，27.60，22.48，20.90，20.63，14.02 . HRMS (ESI) calcd for : C26H39N4O2[M + H]+ 439.3073, found 439.3066.
化合物Ｎ５１～Ｎ５３は、化合物Ｎ４６をＮ４７、Ｎ４８又はＮ４９に変更した以外、実施例２８の化合物Ｎ５０の合成方法に従って得た。
【0101】
実施例３０：以下のステップを含む化合物Ｎ５４の調製方法
（１）窒素ガス保護下で、化合物９（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＤＭＦ：ＤＩＥＡ＝２：１）６ｍＬに溶解し、４－エチニル安息香酸メチル（３２０．１０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) （４０４．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（７６．３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って、化合物２７を得た。反応式は、以下のとおりである。
（２）化合物２７（６７２．３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％ パラジウム/炭素（２１２８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、０．４ｍＰａの圧力で、水素ガス反応釜にて一晩撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を行って、化合物２８を得た。反応式は、以下のとおりである。
（３）化合物２８（５１０．３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を緩やかにバッチ式で加え、０℃で１．０時間撹拌し続け、反応終了後、反応液に水１１４μＬ、１０％ ＮａＯＨ 水溶液１１４μＬ、水３４２μＬを順次加えて、反応をクエンチングし、１０ｍｉｎ超音波処理した後、ろ過し、ろ滓をアセトンで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を行って、化合物２９を得た。反応式は、以下のとおりである。
（４）化合物２９（３１２．２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、塩化チオニル（１０８．９μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、室温で０．５時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮し、乾燥し、黄色固体３０を得て、精製せずにそのまま使用した。反応式は、以下のとおりである。
（５）化合物Ｎ５４の調製方法
化合物３０（９９．０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ５４を得た。反応式は、以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (d, J =7.8Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 4H), 2.39 (t, J= 7.7Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 153.31, 147.41, 143.3, 140.50，134.4, 129.72，128.66，124.25，120.15，63.29，44.53，36.36，33.27，31.54，29.93，27.54，22.47，18.93，14.00. HRMS (ESI) calcd for: C22H34N3[M + H]+ 340.2753, found 340.2756.
（１）窒素ガス保護下で、化合物９（９００．１１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＤＭＦ：ＤＩＥＡ＝２：１）６ｍＬに溶解し、４－エチニル安息香酸メチル（３２０．１０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) （４０４．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（７６．３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を行って、化合物２７を得た。反応式は、以下のとおりである。
化合物３０（９９．０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（０．４５０ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を行って、白色固体Ｎ５４を得た。反応式は、以下のとおりである。
【0102】
実施例３１：化合物１３ａの調製方法は、下記のステップを含む。
５－ブロモ－Ｎ３－ブチルピリジン－２、３－ジアミンを原料として、実施例５の化合物１２ａ の調製方法に従って、化合物１３ａを調製した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 387 (s, 2H), 3.00 (td, J= 7.2, 5.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (h, J= 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 166.85, 144.40, 144.01, 132.01, 130.04, 129.40, 128.57, 128.44, 123.00, 119.52, 52.14, 43.75, 36.79, 30.29, 20.39, 16.38, 13.82.
５－ブロモ－Ｎ３－ブチルピリジン－２、３－ジアミンを原料として、実施例５の化合物１２ａ の調製方法に従って、化合物１３ａを調製した。
【0103】
実施例３２：化合物１５ａの調製方法は、下記のステップを含む。
化合物１３ａを原料として、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。
(4-((6-amino-5-(butylamino)-2-methylpyridin-3-yl)methyl)phenyl)methanol1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.68 (s, 4 H), 3.87 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.66 －1.60 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例３３：化合物Ｎ５５～Ｎ６０は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.57 (dtd, J = 8.7, 7.4, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 146.50, 141.78，139.38，136.39，130.39，129.20，128.33，124.96，120.26，64.05，45.31，43.88，37.92，31.52，20.56，20.36，13.93.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.01 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.57 － 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (p, J = 3.1 Hz, 4H), 1.65 － 1.58 (m, 2H), 1.43 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 146.50，142.27, 139.43，136.35, 130.37，129.10，128.36，125.08，120.43，60.27，54.07，43.92，37.95，31.60，23.40，20.71，20.37，13.94 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.16 (s, 1H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ146.51, 141.83, 139.52, 135.37, 130.40, 128.51, 128.44, 124.87,120.34,81.39,63.66,63.24,43.90,39.06,37.90,31.55,20.54,20.37,13.93 .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.99 － 6.85 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.00 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (h, J= 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ160.9 (J = 243.0Hz), 146.6, 141.5, 138.2 (J= 7.2 Hz), 130.5, 130.1(J = 4.9 Hz),126.2 (J = 16.0 Hz),123.8 (J= 3.1 Hz), 123.5, 120.3, 115.0 (J = 22.3 Hz), 81.34,63.74,62.74,43.88,39.11,31.50,30.80 (J = 3.0 Hz),20.37,20.27,13.93 . 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -117.78.
生物学的試験の実施例：
化合物１３ａを原料として、実施例７の化合物１４ａの合成方法に従って得た。
実施例３３：化合物Ｎ５５～Ｎ６０は、実施例１０の化合物Ｎ４の合成方法に従って得た。
生物学的試験の実施例：
【0104】
実施例１：小分子アゴニストのＥＣ５０測定
試薬：ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８、及び対照ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２ｋ細胞の培養及び検出に必要な試薬：ＤＭＥＭ（４．５ｇ／ｌ ｇｌｕｃｏｓｅ）、ウシ血清ＦＢＳ、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（１０ｍｇ／ｍｌ）、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（５０ｍｇ／ｍｌ）、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ。基礎培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋ストレプトマイシン＋ペニシリン＋Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）。耐性遺伝子を対象とする選択培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋ストレプトマイシン＋ペニシリン＋Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）＋Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）＋ＺｅｏｃｉｎＴＭ（１００μｇ／ｍｌ）。
細胞準備：ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８細胞株はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入した。液体窒素に凍結保存した細胞を取り出し、速やかに３７℃の水浴に入れ、時々振って１分以内に完全に溶かし、細胞を事前に予熱された基礎培地１５ｍＬに移して再懸濁させ、１０００ｒ／ｍｉｎで５分間遠心分離し、上層液を捨てた。基礎培地１ｍｌに再懸濁させ、Ｔ２５培養フラスコに移し、培地を５ｍｌまで補充し、３７℃インキュベータで培養した。２回安定的に継代してから、選択的抗生物質として、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７又はＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８：１００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ＋Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（３０μｇ／ｍｌ）、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２－ｋ：１００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎを加えて、スクリーニングを行い、１週間に３回液体を交換し、細胞量が７０％～８０％に達すると、ＰＢＳを加えて軽く叩いて、細胞を脱落させた。
活性検出ステップ：（１）９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０μＬの被測定試料を加えた（３つの重複ウェルを設置）。（２）陽性対照（例えば、Ｒ８４８）２０μＬ、陰性対照（例えば、ｄｄＨ２Ｏ）２０μＬを加えた。（３）Ｔ７５培養フラスコをインキュベータから取り出し、培地を捨てて、事前に予熱されたＰＢＳ ５～１０ｍＬを加えて、細胞を軽くピペッティングし、ＰＢＳ ２～５ｍＬを培養フラスコに入れて、インキュベータに戻して１～２分間インキュベートし、軽くピペッティングして、細胞を散らした。（４）均一に混合し、細胞をカウントし、遠心分離は不可であった。ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ検出液を重懸濁させて細胞数を調整し、背景が深すぎたり偽陽性が現れないように、インキュベート時間が長すぎてはならない。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ細胞量は、約２．２×１０５／ｍＬであり、１ウェル当たり１８０μＬ（約４００００細胞）を加え、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２－ｋ細胞量は、約２．８×１０５／ｍｌであり、１ウェル当たり１８０μＬ（約５００００細胞）を加えた。（５）３７℃インキュベータで６～１６ｈ培養し、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰの読み取り値を検出した。
効果％＝（各濃度における投与群ＯＤ平均値－Ｈ２Ｏ群ＯＤ平均値）／（陽性薬群ＯＤｍａｘ平均値－Ｈ２Ｏ群ＯＤ平均値）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いてＬｇ［濃度］－効果曲線をフィッティングし、ＥＣ５０を計算した。
実験結果：半最大効果濃度（ＥＣ５０：ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ）とは、５０％最大のアゴニスト効果を引き起こすことができる小分子濃度である。実験の結果：陽性対照ＶＴＸ２３３７の半最大効果濃度はｈＴＬＲ８（１０２ ｎＭ）であり、本発明の化合物Ｎ５５：ｈＴＬＲ８（１５ ｎＭ）、化合物Ｎ９：ｈＴＬＲ８（４０ ｎＭ）では、ＥＣ５０はＴＬＲ８受容体を作動させる力価を示し、値が小さいほど効果が良いことを示した。本発明に含まれるＴＬＲ８アゴニストは、２５μＭの濃度で、ｈＴＬＲ７細胞株に対するアゴニスト活性が検出されず（ｎｄはＥＣ５０＞２５μＭを示し）、このため、特異的なＴＬＲ８アゴニストである。次の表では、アゴニスト活性の単位は、特記事項を除いて、ナノモルである。
表１ 検出結果
試薬：ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８、及び対照ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２ｋ細胞の培養及び検出に必要な試薬：ＤＭＥＭ（４．５ｇ／ｌ ｇｌｕｃｏｓｅ）、ウシ血清ＦＢＳ、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（１０ｍｇ／ｍｌ）、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（５０ｍｇ／ｍｌ）、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ。基礎培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋ストレプトマイシン＋ペニシリン＋Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）。耐性遺伝子を対象とする選択培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋ストレプトマイシン＋ペニシリン＋Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）＋Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）＋ＺｅｏｃｉｎＴＭ（１００μｇ／ｍｌ）。
細胞準備：ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８細胞株はＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社から購入した。液体窒素に凍結保存した細胞を取り出し、速やかに３７℃の水浴に入れ、時々振って１分以内に完全に溶かし、細胞を事前に予熱された基礎培地１５ｍＬに移して再懸濁させ、１０００ｒ／ｍｉｎで５分間遠心分離し、上層液を捨てた。基礎培地１ｍｌに再懸濁させ、Ｔ２５培養フラスコに移し、培地を５ｍｌまで補充し、３７℃インキュベータで培養した。２回安定的に継代してから、選択的抗生物質として、ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７又はＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ８：１００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ＋Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（３０μｇ／ｍｌ）、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２－ｋ：１００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎを加えて、スクリーニングを行い、１週間に３回液体を交換し、細胞量が７０％～８０％に達すると、ＰＢＳを加えて軽く叩いて、細胞を脱落させた。
活性検出ステップ：（１）９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０μＬの被測定試料を加えた（３つの重複ウェルを設置）。（２）陽性対照（例えば、Ｒ８４８）２０μＬ、陰性対照（例えば、ｄｄＨ２Ｏ）２０μＬを加えた。（３）Ｔ７５培養フラスコをインキュベータから取り出し、培地を捨てて、事前に予熱されたＰＢＳ ５～１０ｍＬを加えて、細胞を軽くピペッティングし、ＰＢＳ ２～５ｍＬを培養フラスコに入れて、インキュベータに戻して１～２分間インキュベートし、軽くピペッティングして、細胞を散らした。（４）均一に混合し、細胞をカウントし、遠心分離は不可であった。ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ検出液を重懸濁させて細胞数を調整し、背景が深すぎたり偽陽性が現れないように、インキュベート時間が長すぎてはならない。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ細胞量は、約２．２×１０５／ｍＬであり、１ウェル当たり１８０μＬ（約４００００細胞）を加え、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｎｕｌｌ２－ｋ細胞量は、約２．８×１０５／ｍｌであり、１ウェル当たり１８０μＬ（約５００００細胞）を加えた。（５）３７℃インキュベータで６～１６ｈ培養し、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰの読み取り値を検出した。
効果％＝（各濃度における投与群ＯＤ平均値－Ｈ２Ｏ群ＯＤ平均値）／（陽性薬群ＯＤｍａｘ平均値－Ｈ２Ｏ群ＯＤ平均値）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いてＬｇ［濃度］－効果曲線をフィッティングし、ＥＣ５０を計算した。
実験結果：半最大効果濃度（ＥＣ５０：ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ）とは、５０％最大のアゴニスト効果を引き起こすことができる小分子濃度である。実験の結果：陽性対照ＶＴＸ２３３７の半最大効果濃度はｈＴＬＲ８（１０２ ｎＭ）であり、本発明の化合物Ｎ５５：ｈＴＬＲ８（１５ ｎＭ）、化合物Ｎ９：ｈＴＬＲ８（４０ ｎＭ）では、ＥＣ５０はＴＬＲ８受容体を作動させる力価を示し、値が小さいほど効果が良いことを示した。本発明に含まれるＴＬＲ８アゴニストは、２５μＭの濃度で、ｈＴＬＲ７細胞株に対するアゴニスト活性が検出されず（ｎｄはＥＣ５０＞２５μＭを示し）、このため、特異的なＴＬＲ８アゴニストである。次の表では、アゴニスト活性の単位は、特記事項を除いて、ナノモルである。
表１ 検出結果
【0105】
上記は、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の精神及び原理の範囲内において、行われたあらゆる修正、同等の置換などは、すべて本発明の保護範囲に含まれるものとする。
【0106】
本発明に記載された前述の実施例及び方法は、当業者の能力、経験及び嗜好によって、異なってもよい。
【0107】
本発明における方法のステップをある順序で列挙するだけでは、方法のステップの順序に対するいかなる制限も構成しない。
【国際調査報告】