特表 2024-502130 チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）阻害剤の形態及び製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-17

(54)【発明の名称】チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）阻害剤の形態及び製剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240110BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240110BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240110BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/506

A61K45/00

A61K47/38

A61K47/14

A61K47/26

A61K9/48

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P1/00

A61P29/00

A61P43/00 105

A61P31/04

A61P37/06

A61P1/18

A61P17/02

A61P13/08

A61P7/00

A61P35/02

A61P19/00

A61P11/00

A61P9/00

A61P37/08

A61P1/16

A61P25/00

A61P17/06

A61P19/02

A61P19/06

A61P21/00

A61P29/00 101

A61P3/10

A61P5/14

A61P1/04

A61K31/69

A61P43/00 121

A61K39/395 U

A61K39/395 T

A61K39/395 G

A61K39/395 E

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541076

(86)(22)【出願日】2022-01-04

(85)【翻訳文提出日】2023-08-29

(86)【国際出願番号】 US2022070007

(87)【国際公開番号】W WO2022150801

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/133,983

(32)【優先日】2021-01-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】510055334

【氏名又は名称】スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】ウィルコックス，ミカ ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】フォークス，ジェイソン エム

(72)【発明者】

【氏名】ワーナー，スティーブン エル

【テーマコード（参考）】

4C063

4C076

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC29

4C063DD12

4C063EE01

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC09

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4C076CC14

4C076CC15

4C076CC16

4C076CC17

4C076CC18

4C076CC19

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4C076CC26

4C076CC27

4C076CC30

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4C076CC46

4C076DD47

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4C076EE32

4C076FF63

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA37

4C084MA52

4C084NA03

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4C084ZB26

4C084ZB27

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4C084ZC06

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4C084ZC35

4C084ZC75

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4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

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4C086ZA31

4C086ZA36

4C086ZA51

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4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB35

4C086ZC02

4C086ZC06

4C086ZC31

4C086ZC35

4C086ZC75

(57)【要約】

組成物、例えば、以下の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のいずれかの水和物の固体形態、医薬組成物、医薬組合せ、及び単位剤形が本明細書に提供される。本明細書に記載される組成物は、チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）媒介性疾患、障害、及び／又は病態を治療するために使用できる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式：

【化1】

の化合物のメシル酸塩又はその水和物の固体形態。

【請求項2】

以下の構造式：

【化2】

の化合物のメシル酸塩又はその水和物の結晶形態。

【請求項3】

Ａ型を含む、請求項２に記載の形態。

【請求項4】

Ａ型からなる、請求項２に記載の形態。

【請求項5】

実質的に純粋である、請求項１～４のいずれか一項に記載の形態。

【請求項6】

７．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．７±０．２°、２０．２±０．２°、及び２５．２±０．２°からなる群から選択される２θ角での少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の形態。

【請求項7】

７．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．７±０．２°、２０．２±０．２°、及び２５．２±０．２°からなる群から選択される２θ角での少なくとも４つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６に記載の形態。

【請求項8】

以下の２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．２±０．２°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の形態。

【請求項9】

以下の２θ角：１６．９±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６～８のいずれか一項に記載の形態。

【請求項10】

以下の２θ角：１２．４±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６～９のいずれか一項に記載の形態。

【請求項11】

以下の２θ角：２０．６±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６～１０のいずれか一項に記載の形態。

【請求項12】

以下の２θ角：１５．２±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６～１１のいずれか一項に記載の形態。

【請求項13】

図１に描写されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の形態。

【請求項14】

密閉された容器中で、６か月間約２５℃及び約６０％相対湿度での保存の後で、前記Ｘ線粉末回折パターンが図１に描写されるものと実質的に一致する、請求項１３に記載の形態。

【請求項15】

前記Ｘ線粉末回折パターンが、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸ線粉末回折により測定される通りである、請求項６～１４のいずれか一項に記載の形態。

【請求項16】

２６６℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の形態。

【請求項17】

６７℃の熱的シグナルを含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の形態。

【請求項18】

図２に描写されるものと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の形態。

【請求項19】

前記示差走査熱量測定サーモグラムが、２５℃～３００℃の範囲にわたり１０℃／分の走査速度を使用して示差走査熱量測定により測定される通りである、請求項１６、１７、又は１８のいずれか一項に記載の形態。

【請求項20】

２６２℃の融解温度を特徴とする、請求項１～１９のいずれか一項に記載の形態。

【請求項21】

約２５℃～約１００℃の範囲にわたり約１．４％重量減少を有する熱重量分析熱曲線を特徴とする、請求項１～２０のいずれか一項に記載の形態。

【請求項22】

図２に示されるものと実質的に一致する熱重量分析熱曲線を特徴とする、請求項１～２１のいずれか一項に記載の形態。

【請求項23】

前記熱重量分析熱曲線が、１０℃／分の加熱速度を使用して測定される通りである、請求項２１又は２２に記載の形態。

【請求項24】

前記メシル酸塩が構造式Ｉの化合物のメシル酸塩である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の形態。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか一項の形態及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【請求項26】

請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組合せ。

【請求項27】

以下の構造式：

【化3】

の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物；及び
ケイ酸処理微結晶性セルロース；又は
クロスカルメロースナトリウム；又は
フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物。

【請求項28】

前記構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物；ケイ酸処理微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約５重量％～約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項２７又は２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約３５重量％の構造式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記構造式（Ｉ）の化合物が請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態である、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

約２５重量％～約５０重量％のケイ酸処理微結晶性セルロースを含む、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

約３０重量％のケイ酸処理微結晶性セルロースを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記ケイ酸処理微結晶性セルロースが、約１２５μｍのレーザー回折による平均粒径を有する、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記ケイ酸処理微結晶性セルロースが、約０．２５～約０．３７ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

約１重量％～約１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項37】

約５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

約０．１重量％～約５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

約０．５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

マンニトール又はその薬学的に許容できる塩をさらに含む、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

約２５重量％～約５０重量％のマンニトール又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

約３０重量％のマンニトール又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項４１に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記マンニトール又はその薬学的に許容できる塩がＤ－マンニトールである、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記マンニトール又はその薬学的に許容できる塩が、約４０μｍのｄ_１０、約１３０μｍのｄ_５０、及び約２００μｍのｄ_９０を有する、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項45】

経口投与用に製剤される、請求項２５及び２７～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項２６に記載の医薬組合せ。

【請求項46】

密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、カールフィッシャー滴定により測定されて３重量％未満の水を含む、請求項２５及び２７～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定されて少なくとも９５％の純度を有する、請求項２５及び２７～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項48】

密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、ＨＰＬＣにより測定されて１％未満の総不純物を含む、請求項２５及び２７～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項49】

密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、ＨＰＬＣにより測定されて０．７５％未満の総不純物を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。

【請求項50】

請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。

【請求項51】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約５ｍｇ～約２５０ｍｇの前記構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項５０に記載の単位剤形。

【請求項52】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約５０ｍｇの前記構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項５０に記載の単位剤形。

【請求項53】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約１００ｍｇの前記構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項５０に記載の単位剤形。

【請求項54】

遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約２００ｍｇの前記構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む、請求項５０に記載の単位剤形。

【請求項55】

経口投与用に製剤される、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項56】

カプセルの形態の、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項57】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項58】

前記ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態が、癌、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項60】

前記癌が固形腫瘍を含む、請求項５８又は５９に記載の方法。

【請求項61】

前記癌が膵臓癌である、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記癌が前立腺癌である、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記癌が血液系癌である、請求項５８又は５９に記載の方法。

【請求項64】

前記癌が急性白血病である、請求項５８、５９、又は６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記急性白血病が、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病である、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記癌が慢性白血病である、請求項５８、５９、又は６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記慢性白血病が、慢性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記癌がリンパ腫を含む、請求項５８、５９、又は６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項５８、５９、６３、又は６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項５８、５９、６３、又は６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記癌が多発性骨髄腫である、請求項５８、５９、又は６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記癌がＴＮＫ１変異と関連する、請求項５８～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記癌が結腸直腸癌である、請求項７２に記載の方法。

【請求項75】

前記癌が肺癌である、請求項７２に記載の方法。

【請求項76】

前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

ＴＮＫ１変異を保有する対象におけるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、
前記対象がＴＮＫ１変異を保有するかどうかを決定すること；並びに
前記対象がＴＮＫ１変異を保有することが決定された場合、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与すること
を含む方法。

【請求項78】

前記ＴＮＫ１変異がＣ末端短縮型変異である、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態が、結腸直腸癌、ホジキンリンパ腫、又は肺癌から選択される癌である、請求項７７又は７８に記載の方法。

【請求項80】

それを必要とする対象において、炎症性疾患を治療するか又は炎症を減少させる方法であって、前記対象に、治療上有効な量の以下の構造式：

【化4】

の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物、請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項81】

それを必要とする対象における組織損傷を治療する方法であって、
前記対象に、治療上有効な量の以下の構造式：

【化5】

の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物、請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項82】

それを必要とする対象における腸のバリア機能を改善する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項83】

腸のバリア機能の改善から利益を得るだろう対象における疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項84】

前記疾患、障害、又は病態が、癌、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態である、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記消化器疾患が、多発性腸腫瘍、虚血／再潅流障害、大腸炎、感染性下痢、セリアック病、又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項５８又は８４に記載の方法。

【請求項86】

前記炎症性疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、心血管疾患、肝炎、喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、乾癬、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、痛風、関節炎、筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、又は血管炎である、請求項５８、８０、８４、又は８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記組織損傷が、外傷、出血性ショック、又は物理的、化学的、若しくは多発外傷により誘発される、請求項５８、８１、及び８４～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記自己免疫疾患が、線維症、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ＩＢＤ、多発筋炎、皮膚筋炎、炎症性筋炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、血管炎、シェーグレン病、又は移植片拒絶である、請求項５８及び８４～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

それを必要とする対象における脾腫大を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項90】

前記対象に、１種以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記対象に、１種以上の標準治療剤を投与することを含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記対象に、プロテアソーム阻害剤を投与することを含む、請求項９０又は９１に記載の方法。

【請求項93】

前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、若しくはＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）、又はそれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記疾患、障害、又は病態が多発性骨髄腫である、請求項９０～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記対象に、免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項９０～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

細胞中のアポトーシスを媒介する方法であって、前記細胞を、以下の構造式：

【化6】

の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物、請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形と接触させることを含む方法。

【請求項99】

細胞中の炎症を減少させる方法であって、前記細胞を、以下の構造式：

【化7】

の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物、請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形と接触させることを含む方法。

【請求項100】

細胞中のＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形と接触させることを含む方法。

【請求項101】

前記細胞がヒト中にある、請求項９８、９９、又は１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の形態、請求項２５及び２７～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２６に記載の医薬組合せ、又は請求項５０～５６のいずれか一項に記載の単位剤形を投与することを含む方法。

【請求項103】

前記ＴＮＫ１が突然変異を保有する、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記突然変異が短縮型変異である、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記対象に、遊離塩基としての前記構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約６２ｍｇ～約２２９ｍｇの前記構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を投与することを含む、請求項５７～９７及び１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

以下の構造式：

【化8】

の化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造する方法であって、前記構造式Ｉの化合物を、溶媒中でメタンスルホン酸と接触させ、それにより構造式Ｉの化合物の前記メシル酸塩又はその水和物を製造することを含む方法。

【請求項107】

前記溶媒中の前記構造式Ｉの化合物の混合物を形成すること、及び前記混合物をメタンスルホン酸と接触させ、それにより構造式Ｉの化合物の前記メシル酸塩又はその水和物を製造することを含む、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記混合物が溶液である、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記混合物が懸濁液である、請求項１０７に記載の方法。

【請求項110】

前記溶媒が、有機溶媒又はその水性混合物である、請求項１０６～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリルと水の混合物、アセトン、又は酢酸エチルである、請求項１１０に記載の方法。

【請求項112】

構造式Ｉの化合物の前記メシル酸塩又はその水和物を沈殿させることをさらに含む、請求項１０６～１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

構造式Ｉの化合物の前記沈殿したメシル酸塩又はその水和物を単離することをさらに含む、請求項１１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年１月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１３３，９８３号明細書の利益を主張する。この出願の教示全体は参照により本明細書に組み込まれている。

【背景技術】

【0002】

チロシンキナーゼ非受容体１（ＴＮＫ１）は、非受容体型チロシンキナーゼのＡＣＫファミリーのメンバーであり、その調節不全は癌などの障害に関連付けられてきた。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

したがって、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、及び病態の新たな治療及び療法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

ＴＮＫ１を阻害する化合物の組成物、例えば、結晶形態及び多形形態などの固体形態、医薬組成物、医薬組合せ、及び単位剤形が本明細書に提供される。本明細書に記載される組成物は、例えば本明細書に記載されるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、及び／又は病態（例えば、障害又は疾患）を治療する方法に使用できる。

【0005】

一態様は、以下の構造式：

【化1】

の化合物のメシル酸塩又はその水和物の固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）である。

【0006】

別の態様は、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物である。

【0007】

別の態様は、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組合せである。

【0008】

さらに別の態様は、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物；及びケイ酸処理（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物である。

【0009】

別の態様は、本明細書に記載される医薬組成物を含む単位剤形である。

【0010】

別の態様は、それを必要とする対象などの対象における本明細書に記載される疾患、障害、又は病態（例えば、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態；癌；炎症性疾患；組織損傷；腸のバリア機能の改善から利益を得るだろう疾患、障害、又は病態；脾腫大）を治療する方法であって、対象に、（例えば、治療上有効な量の）本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における本明細書に記載される疾患、障害、又は病態（例えば、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態；癌；炎症性疾患；組織損傷；腸のバリア機能の改善から利益を得るだろう疾患、障害、又は病態；脾腫大）を治療することにおいて使用するための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における本明細書に記載される疾患、障害、又は病態（例えば、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態；癌；炎症性疾患；組織損傷；腸のバリア機能の改善から利益を得るだろう疾患、障害、又は病態；脾腫大）を治療するための医薬品の製造のための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形の使用である。

【0011】

別の態様は、ＴＮＫ１変異を保有する対象における、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、対象がＴＮＫ１変異を保有するかどうかを決定すること；及び、対象がＴＮＫ１変異を保有することが決定された場合、対象に、（例えば、治療上有効な量の）本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形を投与することを含む方法である。

【0012】

別の態様は、それを必要とする対象などの対象における炎症を減少させる方法であって、対象に、（例えば、治療上有効な量の）本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における炎症を減少させることに使用するための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における炎症を減少させるための医薬品の製造のための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形の使用である。

【0013】

別の態様は、それを必要とする対象などの対象における腸のバリア機能を改善する方法であって、対象に、（例えば、治療上有効な量の）本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における腸のバリア機能を改善することに使用するための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象における腸のバリア機能を改善するための医薬品の製造のための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形の使用である。

【0014】

別の態様は、細胞中のアポトーシスを媒介し、且つ／又は炎症を減少させ、且つ／又はＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形と接触させることを含む方法である。

【0015】

さらに別の態様は、それを必要とする対象などの対象におけるＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、対象に、（例えば、治療上有効な量の）本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形を投与することを含む方法である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象におけるＴＮＫ１活性を阻害することに使用するための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形である。別の態様は、例えば、それを必要とする対象などの対象におけるＴＮＫ１活性を阻害するための医薬品の製造のための、本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態、多形形態）、医薬組成物、医薬組合せ、又は単位剤形の使用である。

【0016】

別の態様は、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造する方法であって、構造式Ｉの化合物を、溶媒中でメタンスルホン酸と接触させ、それにより構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造することを含む方法である。

【0017】

上記のことは、例の実施形態の以下のより詳細な説明から明らかだろう。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】密閉された容器中で、６か月間２５℃及び６０％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図2】表１．４に記載される手順に従って調製されたメシル酸塩Ａ型（８２０１０５－０１－Ｄ７）の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。

【図3】Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型バッチのＸＲＰＤスペクトルの重ね書きである。

【図4】コハク酸塩Ｂ型バッチのＸＲＰＤスペクトルの重ね書きである。

【図5】示される条件に付されたメシル酸塩Ａ型のＶＴ－ＸＲＰＤスペクトルの重ね書きである。

【図6】構造式Ｉの化合物の遊離塩基形態のＸＲＰＤスペクトルの重ね書きである。

【図7】密閉された容器中で、６か月間４０℃及び７５％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型のＸＲＰＤスペクトルである。

【図8A】実施例６のＡｐｃＭｉｎマウスモデルにおける雌のＡｐｃ^{Ｍｉｎ＋／－}マウスの体重増加曲線を示す。

【図8B】構造式Ｉの化合物が、実施例６のＡｐｃＭｉｎマウスモデルにおいてポリープ成長を阻害することを示す。

【図8C】実施例６のＡｐｃＭｉｎマウスモデルにおいて構造式Ｉの化合物により処置されたマウスで脾腫大及び炎症が弱められることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

例の実施形態の説明が続く。

【0020】

定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が当てはまり、適切な場合は常に、単数で使用される用語は複数も含む。本明細書に使用される用語は、文脈により別途明確に示されない限り、以下の意味を有する。

【0021】

本明細書に記載される全方法の工程は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、あらゆる好適な順序で実施できる。本明細書に提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別途特許請求された本開示の範囲に限定を課さない。

【0022】

用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「前記（ｔｈｅ）」、及び本開示の文脈で（特に請求項の文脈で）使用される類似の用語は、本明細書に特記されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈されるものとする。

【0023】

用語「約」は、当業者により決定される通り、特定の値の許容できる誤差範囲内を意味する。典型的には、特定の値の許容できる誤差範囲は、少なくとも一部分、その値がどのように測定又は決定されるか、例えば、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当分野の慣習に従って、許容できる標準偏差内を意味し得る。或いは、「約」は、所与の値の±２０％、±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％の範囲を意味し得る。いくつかの実施形態において、「約」は、所与の値の±２０％、例えば、±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％である。用語「約」が、本明細書の図面及び実施例に使用される特定の値を例外として、本明細書で明示される任意の特定の値の前にあり得ることが理解されるべきである。

【0024】

当業者であれば理解する通り、例えば、分子中のケトン（－Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ））基は、そのエノール形態（－Ｃ＝Ｃ（ＯＨ））に互変異性化し得る。本開示は、構造が互変異性体のうち１つしか示さない場合でも、可能性のある全互変異性体を含むものとする。

【0025】

句「薬学的に許容できる」は、句が修飾する物質又は組成物が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適でなくてはならず、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合っていることを意味する。物質が組成物又は製剤の一部である場合、物質は、また、組成物又は製剤中の他の成分と、化学的且つ／又は毒物学的に適合性がなくてはならない。

【0026】

特記されない限り、用語「本開示の化合物」は、本明細書に描写されるあらゆる構造式の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物）、又はその塩、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びラセミ体を含む）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアストロプ異性体（ａｓｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）を含む）及び互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び上記のものの本質的に形成される部分（ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ ｆｏｒｍｅｄ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）（例えば、多形体及び／又は水和物などの溶媒和物）を指す。

【0027】

薬学的に許容できる塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る単離又は精製工程において有用であり得て、そのため、本開示の範囲内であることが企図される。

【0028】

本明細書で使用される通り、「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩を指す。

【0029】

薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などがある。薬学的に許容できる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩があるが、これらに限定されない。

【0030】

薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成できる。塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、又は銅から誘導される；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。有機アミンの例としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがあるが、これらに限定されない。

【0031】

本開示の薬学的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成できる。一般的に、そのような塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中で反応させることにより調製できる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その関連する開示は参照により本明細書に全体として組み込まれる。

【0032】

本開示の化合物が、不斉中心、キラル軸、及び／又はキラル面を有する場合（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載の通り）、そのような化合物は、ラセミ混合物、個別の異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体を含む）、互変異性体）、及び／又は中間の混合物として存在し得て、その可能性のある全ての異性体及び混合物は本明細書に含まれる。

【0033】

本明細書で使用される通り、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び配置が異なる、異なる化合物を指す。

【0034】

「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」又は「ラセミ」は、適切な場合ラセミ混合物を示すように使用される。本開示の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳシステム（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して示される；相対的配置が既知であるが絶対配置が未知の単一の立体異性体は、スターにより（例えば、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊））；及びラセミ体は２文字により示される（例えば、（１ＲＳ，２ＲＳ）を（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として；（１ＲＳ，２ＳＲ）を、（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ））のラセミ混合物として）。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学は、ＲかＳのいずれかで明示され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）により示すことができる。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣにより、対応するエナンチオマー／ジアステレオマーの相対的な保持時間により定義できる。

【0035】

化合物が二重結合又は分子に特定の量の構造的硬直性を与えるいくらかの他の特徴を有する場合、幾何異性体が存在し得る。化合物が二重結合を含む場合、二重結合は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。

【0036】

配座異性体（又はコンフォーマー）は、１つ以上の結合の周りの回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、１つの単結合のみの周りの回転により異なる配座異性体である。

【0037】

本明細書で使用される用語「アトロプ異性体」は、分子中の束縛回転から生じるアキシャル又は平面キラリティに基づく構造異性体を指す。

【0038】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技法を使用して分割され得る（例えば、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用して、株式会社ダイセルから利用可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラム又は他の同等なカラムなどのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離して好適な分離を達成する）。

【0039】

光学活性な形態は、ラセミ形態の分割によっても、光学活性な出発物質からの合成によっても調製され得る。プロセス内で製造される本開示の化合物及び中間体を調製するのに使用される全プロセスは、本開示の一部であると考えられる。エナンチオマー的又はジアステレオマー的生成物が調製される場合、それらは、従来の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別晶析により分離され得る。

【0040】

プロセス条件によって、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態と塩の両方が本開示の範囲内にある。所望される場合、化合物の一形態が別の形態に転化され得る。遊離の塩基又は酸は、塩に転化され得る；塩は、遊離の化合物又は別の塩に転化され得る；本開示の異性体化合物の混合物は、個別の異性体に分離され得る。

【0041】

水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして作用することが可能な基を含む本開示の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、本開示の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製され得る。そのような手順としては、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は溶解状態で本開示の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させること、及びそれにより形成された共結晶を単離することである。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものがある。そのため、本開示は、本開示の化合物及び共結晶形成剤を含む共結晶をさらに提供する。

【0042】

本明細書に与えられるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位元素、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、及び^１２５Ｉがある。本開示は、本明細書に定義される種々の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位元素又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法、又は患者の放射線治療に有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。

【0043】

さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち^２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の減少又は治療指数の改善を与え得る。この文脈での重水素が、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指示された各重水素原子の少なくとも３５００（指示された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。

【0044】

同位体標識された本開示の化合物は、一般的に、従来の当業者に公知である従来の技法により、又はスキームに、若しくは以下に記載される実施例及び調製に開示されるプロセス（又は本明細書で以下に記載されるものに類似のプロセス）により、そうでない場合利用される同位体標識されていない試薬を、適切又は容易に利用可能である同位体標識された試薬に替えることにより調製できる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質若しくは受容体に結合する能力の決定における標準及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するための種々の潜在的な用途を有する。

【0045】

用語「溶媒和物」は、本開示の化合物と、有機であれ無機であれ１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を含む。特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離が可能だろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列及び／又は秩序のない配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量か非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、水和物（溶媒分子が水である溶媒和物）、エタノレート、メタノレート、及びイソプロパノレートがあるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野に公知である。

【0046】

本開示の化合物は、固体形態で、例えば、非晶質固体又は結晶性固体として提供できる。例えば、凍結乾燥を利用して、本開示の化合物を固体形態で提供できる。

【0047】

本明細書で使用される「結晶性」は、構成部分の間に一定の距離を有する原子、イオン、又は分子の三次元パターンを繰り返すことにより形成された均質な固体を指す。単位格子は、このパターンにおける最も簡単な繰り返し単位である。理想的な結晶の均質な性質にもかかわらず、完全な結晶は、皆無ではないとしても、稀にしか存在しない。本明細書で使用される「結晶性」は、結晶欠陥、例えば、本明細書に記載される結晶形態を処理すること（例えば、調製すること、精製すること）により通常形成される結晶欠陥を含む結晶形態を包含する。当業者は、そのような欠陥の存在にかかわらず、化合物の試料が結晶性であるかどうかを決定することが可能である。

【0048】

本明細書で使用される通り、「多形体」又は「多形形態」は、同じ化学構造／組成を有するが、結晶を形成する分子及び／又はイオンの空間配列が異なる結晶形態を指す。多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析などの分析方法により特性化できる。

【0049】

本明細書に記載される固体形態（例えば、結晶形態及び／又は多形体）は実質的に純粋であり得る。本明細書で使用される通り、さらなる限定無しに使用される「実質的に純粋」は、示された化合物が、化合物の重量に基づいて、例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９重量パーセントを超え、約１００重量パーセントに等しい純度も含む９０重量パーセントを超える純度を有することを意味する。残りの物質は、例えば、他の形態の化合物、及び／又は反応不純物及び／又はその調製から生じる処理不純物を含む。純度は、当技術分野に公知である技法を使用して、例えば、本明細書に記載されるＨＰＬＣアッセイを使用して評価できる。「実質的に純粋」は、「他の物理的形態の構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物がなく実質的に純粋な（ｐｕｒｅ ｏｆ）」のように限定することもできる。そのように限定される場合、「実質的に純粋」は、示された化合物が、重量で１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満、最も好ましくは１％未満の示される不純物を含むことを意味する。

【0050】

本明細書でＸＲＰＤパターン若しくはディフラクトグラム又はＤＳＣサーモグラムをそれぞれ示す１つ以上の図と「実質的に一致する」ＸＲＰＤパターン又はＤＳＣサーモグラムは、本明細書に提供される１つ以上の図のパターン若しくはディフラクトグラム又はサーモグラムを与えた構造式Ｉの化合物の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物の試料と同じ単結晶形態の構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を表すと当業者により考えられるだろうものである。そのため、実質的に一致するＸＲＰＤパターン又はＤＳＣサーモグラムは、図のうちの１つのものと同一であり得るか、又は、おそらく図の１つ以上と幾分異なり得る。例えば、図の１つ以上と幾分異なるＸＲＰＤパターンは、本明細書に表される回折パターンの線のそれぞれを必ずしも示さないことがあり、且つ／又は線の外観若しくは強度のわずかな変化若しくは線の位置のシフトを示すことがある。これらの差異は、典型的には、データを得る際に関与する条件の差異又はデータを得るのに使用された試料の純度の差異から生じる。当業者は、結晶性化合物の試料が、本明細書に開示される形態と同じ形態であるか、異なる形態であるかを、試料のＸＲＰＤパターン又はＤＳＣサーモグラムと本明細書に開示される対応するＸＲＰＤパターン又はＤＳＣサーモグラムとの比較により決定することが可能である。

【0051】

特記されない限り、本明細書に明示されるあらゆる２θ角が、図又は実施例中の２θ角を除いて、明示された値±０．２°を意味することが理解されるべきである。例えば、実施形態又は請求項が７．５°の２θ角を追加情報なく（ｗｉｔｈｏｕｔ ｍｏｒｅ）明示する場合、これは、７．５°±０．２°、すなわち、７．３°～７．７°の２θ角を意味すると理解されるものとする。好ましい実施形態において、２θ角は明示された値±０．１°であり、より好ましい実施形態において、明示された値±０．０５°である。

【0052】

本明細書に提供される結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）に基づいても特定できる。ＤＳＣは、試料の温度を上げるのに要する熱の量の差異が温度の関数として測定される熱分析技法である。ＤＳＣは、試料の相転移などの物理的変換を検出するために使用できる。例えば、ＤＳＣは、試料が、結晶化、融解、又はガラス転移を起こす温度を検出するために使用できる。本明細書で明示されるＤＳＣと関連するあらゆる温度が、図又は実施例中のＤＳＣ温度を除いて、明示された値±５℃以下を意味することが理解されるべきである。例えば、実施形態又は請求項が２６４℃の吸熱ピークを明示する場合、これは、２６４℃±５℃以下、すわなち、２５９℃～２６９℃の温度を意味すると理解されるものとする。好ましい実施形態において、ＤＳＣは、明示された値±３℃以下、より好ましい実施形態において、±２℃以下である。

【0053】

本明細書で使用される用語「チロシンキナーゼ非受容体阻害剤１媒介性疾患、障害、又は病態」及び「ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態」は、ＴＮＫ１により直接又は間接に調節されるあらゆる疾患、障害、又は病態を指す。ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態の非限定的な例としては、癌、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷及び／若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態がある。

【0054】

用語「悪性腫瘍」及び「癌」は本明細書において互換的に使用され、異常な細胞が制御されずに分裂し、近くの組織を侵す疾患を指す。悪性細胞は、血液及びリンパ系により体の他の部分にも広がることもできる。いくつかの主要なタイプの悪性腫瘍がある。癌腫は、皮膚中、又は内臓を裏打ち若しくは覆う組織中で始まる悪性腫瘍である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋、血管、又は他の結合若しくは支持組織中で始まる悪性腫瘍である。白血病は、骨髄などの血液形成組織中で始まり、多数の異常な血液細胞を産生して血液に入るようにする悪性腫瘍である。リンパ腫及び多発性骨髄腫は、免疫系の細胞中で始まる悪性腫瘍である。中枢神経系癌は、脳及び脊髄の組織中で始まる悪性腫瘍である。

【0055】

本明細書で使用される用語「固形腫瘍」は、嚢胞又は液体部分を通常含まない組織の異常な塊から形成される悪性腫瘍／癌を指す。固形腫瘍は、発端の組織／細胞に応じて命名／分類される。例としては、肉腫及び癌腫があるが、これらに限定されない。

【0056】

本明細書で使用される用語「白血病」は、骨髄などの血液形成組織中で始まる血液系又は血液細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、慢性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）があるが、これらに限定されない。

【0057】

本明細書で使用される用語「リンパ腫」は、免疫系の細胞中で始まるリンパ性細胞悪性腫瘍／癌を指す。例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫があるが、これらに限定されない。

【0058】

本明細書で使用される通り、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。

【0059】

本明細書で使用される通り、対象（例えば、ヒト）は、そのような対象が、生物学的に、医学的に、又は生活の質の点でそのような治療から利益を得る場合、治療「を必要としている」。

【0060】

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、医薬品又は医療の、着目する疾患又は病態、例えば癌を有するヒトなどの対象への投与を指し、（ｉ）特に、対象が病態になる素因を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合、疾患若しくは病態がそのような対象に起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患若しくは病態を阻害すること、例えば、その発生を停止させること；（ｉｉｉ）疾患若しくは病態を軽減すること、例えば、疾患若しくは病態の退縮を起こすこと；又は（ｉｖ）疾患若しくは病態から生じる症状（例えば、疼痛、体重減少、咳、疲労、衰弱など）を軽減することを含む。

【0061】

本明細書で使用される用語「治療上有効な量」は、ヒトなどの対象に投与される場合に治療を達成するのに充分である、本開示の化合物などの治療剤の量を指す。「有効量」を構成する治療剤の量は、治療剤、治療されている病態及びその重症度、投与の方法、治療の継続期間、又は治療される対象（例えば、対象の年齢、体重、健康）によって変わるだろうが、当業者により、彼自身の知識及び本開示に基づいて規定通りに決定され得る。実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断用試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化により測定されて治療をもたらす。他の実施形態において、「有効量」は、１つ以上のしるし、症状、徴候、診断試験、バイタルサインなどの統計的に有意な変化がないことにより測定されて病態を管理又は予防する。

【0062】

投与のレジメンは、何が治療上有効な量を構成するかに影響を与え得る。本開示の化合物は、ＴＮＫ１媒介性病態の発症の前でも、その後でも対象に投与できる。さらに、いくつかの分割された用量並びに交互の用量は、毎日又は連続して投与でき、又は投与量は連続的に注入でき、ボーラス注入でもあり得る。さらに、本開示の化合物の用量は、治療的又は予防的状態の要件に示される通り比例的に増加させることも減少させることもできる。

【0063】

固体形態
構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物が、種々の固体結晶形態及び多形形態で存在し得ることが見出された。

【0064】

一態様において、以下の構造式：

【化2】

の化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）が本明細書に提供される。いくつかの態様において、メシル酸塩は固体形態である。いくつかの態様において、メシル酸塩は結晶形態である。いくつかの態様において、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）の固体及び／又は結晶形態はＡ型を含む。いくつかの態様において、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）の固体及び／又は結晶形態は基本的にＡ型からなる。いくつかの態様において、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）の固体及び／又は結晶形態はＡ型からなる。上記態様のいずれかのさらなる態様において、メシル酸塩は実質的に純粋である。

【0065】

Ａ型は、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩に相当し、いくつかの態様において、７．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．７±０．２°、２０．２±０．２°、及び２５．２±０．２°からなる群から選択される２θ角での少なくとも３つのピーク（例えば、３つのピーク、少なくとも４つのピーク、４つのピーク、又は５つのピーク）を含むＸＲＰＤパターンにより特性化される。いくつかの態様において、Ａ型は、以下の２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、及び１８．７±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特性化される。いくつかの態様において、Ａ型は、以下の２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、１８．７±０．２°、及び２０．２±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンにより特性化される。上記態様のいずれかのさらなる態様において、Ａ型は、以下の２θ角：１６．９±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特性化される。上記態様のいずれかのさらなる態様において、Ａ型は、以下の２θ角：１２．４±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特性化される。上記態様のいずれかのさらなる態様において、Ａ型は、以下の２θ角：２０．６±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特性化される。上記態様のいずれかのさらなる態様において、Ａ型は、以下の２θ角：１５．２±０．２°でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特性化される。上記態様のいずれかのさらなる態様において、Ａ型は、以下の２θ角：４．４±０．２°、１０．７±０．２°、１４．５±０．２°、２１．９±０．２°、及び２４．５±０．２°のいずれか１つ以上でのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンにより特性化される。

【0066】

いくつかの態様において、Ａ型は、図１に描写されるものと実質的に一致するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの態様において、Ａ型のＸＲＰＤパターンは、密閉された容器中で、６か月間約２５℃及び約６０％相対湿度での保存の後で、図１に描写されるものと実質的に一致する。

【0067】

いくつかの態様において、Ａ型は、図７に描写されるものと実質的に一致するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの態様において、Ａ型のＸＲＰＤパターンは、密閉された容器中で、６か月間約４０℃及び約７５％相対湿度での保存の後で、図７に描写されるものと実質的に一致する。

【0068】

上記態様のいずれかにおいて、ＸＲＰＤパターンは、１．５４０６ÅのＸ線波長を使用してＸＲＰＤにより測定される通りである。

【0069】

いくつかの態様において、Ａ型は、２６６℃での吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムにより特性化される。いくつかの態様において、Ａ型は、６７℃での熱的シグナルを含むＤＳＣサーモグラムにより特性化又はさらに特性化される。いくつかの態様において、Ａ型は、図２に描写されるものと実質的に一致するＤＳＣサーモグラムを有する。ＤＳＣを含む上記態様のいずれかにおいて、ＤＳＣサーモグラムは、２５℃～３００℃の範囲で、１０℃／分の走査速度を使用して、示差走査熱量測定により測定される通りである。

【0070】

いくつかの態様において、Ａ型は、例えばＤＳＣにより測定される２６２℃の融解温度により特性化される。

【0071】

いくつかの態様において、Ａ型は、約２５℃～約１００℃の範囲にわたり約１．４％の重量減少を有するＴＧＡ熱曲線により特性化される。いくつかの態様において、Ａ型は、図２に示されるものと実質的に一致するＴＧＡ熱曲線を有する。上記態様のいずれかにおいて、ＴＧＡ熱曲線は、１０℃／分の加熱速度を使用して測定される通りである。

【0072】

構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を製造する方法は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４０７３７号パンフレットに開示されており（その内容全体は参照により本明細書に組み込まれている）、本明細書の実施例５に記載されている。構造式Ｉの化合物の遊離塩基を、その薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物に変換する方法は、本明細書の実施例１に記載されている。

【0073】

構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）を製造する方法も本明細書に提供される。方法は、構造式Ｉの化合物を、メタンスルホン酸と、溶媒中（例えば、有機溶媒、又はその水性混合物）で接触させ、それにより、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造することを含む。いくつかの態様において、方法は、構造式Ｉの化合物の溶媒（例えば、有機溶媒、又はその水性混合物）中の混合物（例えば、溶液、懸濁液）を形成すること、及び混合物をメタンスルホン酸と接触させて、それにより、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造することを含む。いくつかの態様において、方法は、混合物を濾過して濾液を形成すること及び濾液をメタンスルホン酸と接触することをさらに含む。

【0074】

いくつかの態様において、例えば、Ａ型など、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩の固体及び／又は結晶形態を製造するために、方法は、以下の構造式：

【化3】

の化合物又はその塩を、以下の構造式：

【化4】

の化合物（１３－１０）又はその塩にカップリングして（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノールなどの極性プロトン性溶媒などの溶媒及びトリフルオロ酢酸などの酸の存在下）、それにより、構造式Ｉの化合物又はその塩（例えば、構造式Ｉの化合物）を製造することをさらに含む。いくつかのさらなる態様において、方法は、以下の構造式：

【化5】

の化合物又はその塩を、以下の構造式：

【化6】

の化合物又はその塩にカップリングして（例えば、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒などの溶媒及びジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基などの塩基の存在下）、それにより、構造式１３－６の化合物又はその塩を製造することをさらに含む。

【0075】

特定の態様において、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物（例えば、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩）を製造する方法は、構造式（１３－４）の化合物又はその塩を、構造式の化合物（１３－５）又はその塩にカップリングして（例えば、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒などの溶媒及びジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基などの塩基の存在下で）、それにより、構造式１３－６の化合物又はその塩を製造すること；構造式（１３－６）の化合物又はその塩を、構造式（１３－１０）の化合物又はその塩にカップリングして（例えば、ｔｅｒｔ－ブタノールなどの極性プロトン性溶媒などの溶媒及びトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で）、それにより、構造式Ｉの化合物を製造すること；及び構造式Ｉの化合物の溶媒（例えば、有機溶媒、又はその水性混合物）中の混合物（例えば、溶液、懸濁液）を形成すること、及び混合物をメタンスルホン酸と接触させ、それにより、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を製造することを含む。いくつかの態様において、方法は、混合物を濾過して濾液を形成すること及び濾液をメタンスルホン酸と接触させることをさらに含む。

【0076】

いくつかの態様において、例えば、Ａ型など、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩の固体及び／又は結晶形態を製造するために、方法は、構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物を（例えば、溶媒又は混合物から）沈殿させることをさらに含む。いくつかの態様において、沈殿した構造式Ｉの化合物のメシル酸塩又はその水和物は、例えば、濾過及び／又は遠心分離及び真空乾燥（例えば、約５０℃で）により単離される。固体及び／又は結晶形態が、自然に形成し得て、且つ／又は結晶のシーディング若しくは混合物が曝されている条件を変更すること（例えば、混合物が冷却される場合のような）などにより形成するように誘導され得ることが認識されるだろう。本明細書で使用される「沈殿させること」は、固体及び／又は結晶形態の形成が誘導される状況と固体及び／又は結晶形態の形成が自然に起こる状況の両方を含むことが意図される。

【0077】

本明細書で使用される通り、「溶媒」は、化学反応又は化合物が処理されている（例えば、結晶化）他の手順のための媒体として作用する液体を指す。典型的には、本明細書に開示される方法における溶媒は、有機溶媒若しくは水、又はそれらの組合せである。有機溶媒の例としては、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのブタノールなどのアルコール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン）又は非極性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）がある。いくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約１９：１混合物）、アセトン、又は酢酸エチルである。

【0078】

医薬組成物及び組合せ
本開示の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本開示の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物、及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物）中で使用される。「薬学的に許容できる担体」は、動物、特に哺乳動物への、生物活性薬剤の送達のために当分野において一般的に認められている媒体を指し、当業者に知られている通り、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、及びこれらの組合せがある（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）。

【0079】

一態様において、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）（例えば、治療上有効な量の本開示の化合物）及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなど少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本開示の目的には、別途指定されない限り、溶媒和物は、一般的に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は滅菌されている。

【0080】

医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤できる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態で（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又は坐剤を含む）、又は液体形態で（非限定的に、液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む）調合できる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤などを含み得る。典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記の１種以上と共に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
錠剤は、当技術分野に公知である方法に従って、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。

【0081】

いくつかの態様において、組成物又は単位剤形は、経口投与用に、例えば、カプセルの形態で製剤される。

【0082】

経口投与用の好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤の形態で含む。経口使用向けの組成物は、当技術分野に公知である医薬組成物の製造のための任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｌｅｇａｎｔ）味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために公知の技法により被覆される。例えば、ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を利用できる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈され得る。

【0083】

特定の注射用組成物は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を、等張性水溶液又は懸濁液の形態で含み、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を含む特定の坐剤は、好都合には、脂肪質乳剤又は懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌され得て、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）、浸透圧を制御する塩、及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、又は被覆方法に従って調製され、約０．１～７５％の有効成分を含むか、又は約１～５０％の有効成分を含む。

【0084】

経皮塗布のための好適な組成物は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通る移動を補助するための吸収性の薬理学的に許容できる溶媒がある。例えば、経皮装置は、裏打ち材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバー、任意選択で、化合物を、宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達する速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。

【0085】

例えば皮膚及び眼への外用適用のための、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を含む好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧可能製剤がある。そのような外用送達系は、特に、皮膚塗布のために、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用のために適切だろう。そのため、それらは、当技術分野に周知である化粧用を含む外用製剤における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤、及び保存剤を含み得る。

【0086】

本明細書で使用される通り、外用適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。吸入又は鼻腔内投与に好適な組成物は、簡便には、乾燥粉末吸入器からのドライパウダー（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子）、又は好適な噴射剤の使用の有無を問わず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で送達され得る。

【0087】

いくつかの特定の態様において、本開示の化合物；及びケイ酸処理微結晶性セルロース；又はクロスカルメロースナトリウム；又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物が提供される。例えば、いくつかの態様において、医薬組成物は、本開示の化合物；ケイ酸処理微結晶性セルロース；クロスカルメロースナトリウム；及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、重量で約５％～約５０％（例えば、約３５％）の本開示の化合物を含む。

【0088】

重量（又は重量パーセント）が「遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて」いる場合、示された重量（又は重量パーセント）は、存在する化合物が、その遊離塩基形態か、例えばメシル酸塩などの薬学的に許容できる塩としての他の形態かにかかわらず、遊離塩基として計算された、構造式Ｉの化合物の対応する重量（又は重量パーセント）を指す。構造式Ｉの化合物がその遊離塩基形態で存在する場合、構造式Ｉの化合物の示された重量は、存在する構造式の化合物の実際の重量に相当することが認識されるだろう。しかし、構造式Ｉの化合物がメシル酸塩として存在する場合、構造式Ｉの化合物の示された重量は、存在する構造式Ｉの化合物と遊離塩基としての構造式Ｉの化合物のモル比を考慮して、存在する構造式Ｉの化合物の実際の重量をその分子量で割り、生じた商に、遊離塩基としての構造形態の化合物の分子量をかけることにより、存在する構造式Ｉの化合物の実際の重量から計算される重量である。遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量は５４３．４ｇ／ｍｏｌである。

【0089】

ケイ酸処理微結晶性セルロースを含む医薬組成物のいくつかの態様において、医薬組成物は、重量で約２５％～約５０％（例えば、約３０％）のケイ酸処理微結晶性セルロースを含む。ケイ酸処理微結晶性セルロースを含む医薬組成物の上記態様のいずれかの態様において、ケイ酸処理微結晶性セルロースは、約１２５μｍのレーザー回折による平均粒径を有する。ケイ酸処理微結晶性セルロースを含む医薬組成物の上記態様のいずれかの態様において、ケイ酸処理微結晶性セルロースは、約０．２５～約０．３７ｇ／ｍＬの嵩密度を有する。

【0090】

クロスカルメロースナトリウムを含む医薬組成物のいくつかの態様において、医薬組成物は、重量で約１％～約１０％（例えば、約５％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0091】

フマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物のいくつかの態様において、医薬組成物は、重量で約０．１％～約５％（例えば、約０．５％）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0092】

いくつかの態様において、医薬組成物は、マンニトール（例えば、Ｄ－マンニトール）又はその薬学的に許容できる塩、例えば、重量で約２５％～約５０％（例えば、約３０％）のマンニトール（例えば、Ｄ－マンニトール）又はその薬学的に許容できる塩を含むか、又はさらに含む。マンニトール又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の上記態様の態様において、マンニトール又はその薬学的に許容できる塩は、約４０μｍのｄ_１０、約１３０μｍのｄ_５０、及び約２００μｍのｄ_９０を有する。

【0093】

本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、患者に洗練され容易に扱える製品を与えるために医薬剤形に製剤される。したがって、いくつかの態様は、本明細書に記載される医薬組成物又は組合せを含む単位剤形を提供する。いくつかの態様において、単位剤形は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば、約７ｍｇ、約２８ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇの構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む。特定の態様において、単位剤形は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約５０ｍｇの構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む。別の特定の態様において、単位剤形は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約１００ｍｇの構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む。さらに別の特定の態様において、単位剤形は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約２００ｍｇの構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物を含む。

【0094】

本開示の化合物の投与計画は、当然ながら、特定の薬剤の薬力学特性並びにその投与の様式及び経路；受容者の人種、年齢、性別、健康、病状、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに望まれる効果などの公知の因子により変わるだろう。本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）は、単一の１日量で投与され得るか、又は総１日用量が、分割された投与量で、例えば、１日２回、３回、又は４回投与され得る。

【0095】

特定の安定性特性を有する医薬組成物及び剤形も本明細書に提供される。そのため、いくつかの態様において、本明細書に記載される医薬組成物又は剤形は、密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、カールフィッシャー滴定により測定されて３重量％未満の水を含む。さらに又は或いは、いくつかの態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定されて、少なくとも９５％の純度を有する。さらに又は或いは、いくつかの態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、密閉された容器中で、約４０℃及び約７５％相対湿度で４週間後、ＨＰＬＣにより測定されて、１％未満（例えば、０．７５％未満）の総不純物を含む。

【0096】

水は特定の化合物の分解を促進し得るので、本開示は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製できる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが好適な処方キット（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｋｉｔｓ）に収納され得るように水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密封されたフォイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。

【0097】

本開示は、有効成分としての本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）が分解する速度を減少させる１種以上の作用物質を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書で「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されない。

【0098】

特定の場合では、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を、１種以上の追加の治療活性のある薬剤と組み合わせて投与することが好都合であり得る。例えば、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を、抗癌剤（例えば、化学療法剤）、抗アレルギー剤、鎮吐剤、鎮痛剤、免疫調節物質、又は細胞保護剤から独立に選択される１種以上の追加の治療活性のある薬剤と組み合わせて投与して、癌を治療することが好都合であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態、例えば、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷及び／若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、又は病態を治療するために１種以上の治療活性のある薬剤と組み合わせて投与される。

【0099】

用語「併用療法」は、本明細書に記載される疾患、障害、又は病態を治療するための２種以上の治療活性のある薬剤の投与を指す。そのような投与は、一定比の有効成分を有する単一のカプセル中など、治療活性のある薬剤の実質的に同時の方法での共投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分の多数又は別な容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）中の共投与を包含する。そのような投与は、およそ同時か異なる時間のいずれかで、連続的な方法での各種類の治療活性のある薬剤の使用も包含する。本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）及び追加の治療活性のある薬剤は、同じ投与経路によっても、異なる投与経路によっても投与できる。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の投与量に再構成又は希釈され得る。典型的には、治療レジメンは、本明細書に記載される疾患、病態、又は障害を治療する際に薬物組合せの有益な効果を提供するだろう。

【0100】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法は、本開示の化合物により調節される経路、成分、若しくはセットとは異なる経路若しくは同じ経路の異なる成分、又は標的酵素の重複するセットを調節することが知られている治療活性のある薬剤を提供する。一態様において、そのような療法としては、本開示の化合物と、相乗的又は相加的治療効果を与える化学療法剤、治療用抗体、及び／又は放射線治療の組合せがあるが、これらに限定されない。

【0101】

併用療法に使用するための組成物は、医薬組合せとして共に製剤されるか、又は別々な投与（例えば、キット中で関連づける）用に提供されるだろう。したがって、さらなる実施形態は、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）（例えば、治療上有効な量の本開示の化合物）及び１種以上の追加の治療活性のある薬剤（例えば、治療上有効な量の１種以上の追加の治療活性のある薬剤）を含む医薬組合せである。医薬組合せは、本明細書に記載される薬学的に許容できる担体の１種以上など、１種以上の薬学的に許容できる担体をさらに含み得る。

【0102】

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための療法の例としては、標準治療療法（例えば、標準治療剤）がある。標準治療療法は、臨床医が、特定の種類の患者、病気、及び／又は臨床状況のために使用すべき療法である。例えば、膵臓癌の標準治療剤の非限定的な例はゲムシタビンである。結腸直腸癌の標準治療剤の非限定的な例は、フォルフィリノックス（フォリン酸、フロオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）がある。多くの場合、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）などの組織が、特定の患者、病気、及び／又は臨床状況の治療の最善の方法を説明するガイドライン及び／又は治療アルゴリズムを発表している。ｎｃｃｎ．ｏｒｇを参照されたい。これらのガイドラインは、多くの場合、標準治療療法を確立し、説明し、且つ／又は要約している。

【0103】

放射線療法は、いくつかの実施形態における本開示の化合物と組み合わせて投与できる。例示的な放射線療法としては、外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線療法、及び永久的又は一次的組織内小線源療法がある。本明細書で使用される用語「小線源療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位に、又はその近くで体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。その用語は、非限定的に、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むものとする。本発明の細胞調整剤（ｃｅｌｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）として使用するための好適な放射線源としては、固体と液体の両方がある。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、固体源としてのＩｒ１９２、固体源としてのＩ１２５などの放射性核種、又は光子、ベータ粒子、ガンマ線、若しくは他の治療用の線を発する他の放射性核種がある。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ１２５若しくはＩ１３１の溶液から製造された流体でもあり得て、又は放射性流体は、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアにまとめられ得る。

【0104】

どのような理論にも限定されないが、本開示の化合物は、異常な細胞を殺傷し、且つ／又はその成長を阻害する目的で、放射線による治療に対してそのような細胞の感受性を高めるようにすることができる。したがって、いくつかの実施形態は、放射線による治療に対する哺乳動物中の異常な細胞の感受性を高める方法であって、哺乳動物に、放射線による治療に対する異常な細胞の感受性を高めるのに有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法を含む。この方法における本開示の化合物の量は、そのような化合物の有効量を解明する手段に従って決定できる。いくつかの実施形態において、標準治療療法は放射線療法を含む。

【0105】

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤の非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。さらなる例はボルテゾミブである。なおさらなる例としては、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、エルロチニブ、フロオロウラシル、及びフォルフィリノックス（フォリン酸、フロオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンで構成された化学療法レジメン）、又は例えば、膵臓癌（例えば、進行膵臓癌、膵管腺癌）を治療するための上記のものの２種以上のあらゆる組合せがある。

【0106】

本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い抗癌剤としては下記がある：

【0107】

デノボプリン合成のプリン代謝拮抗剤及び／又は阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、及びＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）及びＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）、及びＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）及びＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））、及びシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。抗血管新生剤としては、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブがある。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、及びロフェコキシブがある。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日に公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号明細書（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号明細書（１９９９年１０月２９日に出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日に公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日に公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日に公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公報６０６，０４６号明細書（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公報９３１，７８８号明細書（１９９９年７月２８日に公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日に公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号パンフレット（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日に出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号明細書（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号明細書（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号明細書（１９９９年１月１９日に発行）、及び欧州特許公報第７８０，３８６号明細書（１９９７年６月２５日に公開）に記載されており、その全ては参照により全体として本明細書に組み込まれている。ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤の実施形態としては、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんど又は全くないものがある。他の実施形態としては、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものがある。いくつかの実施形態において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。

【0108】

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなど、ｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物があるが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与している）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。

【0109】

他の実施形態において、本開示の化合物との併用療法の方法に有用である薬剤としては、下記があるが、これらに限定されない：エルロチニブ、アファチニブ、Ｉｒｅｓｓａ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスツチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシン、又はＭＬＮ０１２８。

【0110】

Ｂ－細胞受容体シグナリングアンタゴニスト（例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）：イブルチニブ及びベネトクラクス。

【0111】

ブロモドメイン阻害剤。ブロモドメイン阻害剤は、Ｂｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４、及び／又はＢｒｄＴなどの少なくとも１種のブロモドメインタンパク質、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ブロモドメイン阻害剤は、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０ Ｄｅｃ ２３；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｍａｙ １６；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１３１２；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｏｃｔ １０；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２ Ａｐｒ １５；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２ Ｎｏｖ ２６；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｊｕｎ １；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）、又は（ｏｆ）ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。いくつかの実施形態において、ブロモドメイン阻害剤は、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１、又はＰＦＩ－１である。

【0112】

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１種のＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母のＨＤＡＣタンパク質への相同性に基づいて数クラスに分類され得て、クラスＩは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８で構成され；クラスＩＩａは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９で構成され；クラスＩＩｂは、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０で構成され；クラスＩＶはＨＤＡＣ１１で構成される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８ Ｍａｒ １７；９５（６）：３００３－７）、ジビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３ Ａｕｇ；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ａｕｇ １；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ １；１９（１９）：５４９４－５０４）、キジノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｕｇ １；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１ Ｎｏｖ １；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９ Ａｐｒ １３；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８ Ｆｅｂ １；１８（３）：１０６７７１）、又はバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１ Ｄｅｃ １７；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、又はＬＢＨ５８９である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット又はＳＡＨＡである。

【0113】

実施形態において、本開示の化合物は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、及びネシツムマブがある。本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵臓癌、乳癌、及び結腸癌など、ＥＧＦＲ調節不全に関連する癌の治療において有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０、又は２１における活性化突然変異により調節不全であり得る。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ又はオシメルチニブである。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療するために使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組合せは、ＥＧＦＲ阻害剤耐性癌を治療するために使用され、本明細書に記載される化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する癌の感受性を高めた。

【0114】

ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

【0115】

ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。

【0116】

メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。

【0117】

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））及びゲフィトニブ（ｇｅｆｉｔｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））。

【0118】

ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））。

【0119】

ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。

【0120】

血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、別名ＡＢＴ ８６９、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ｖａｒｇａｔｅｆ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；及びモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公報国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。

【0121】

ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ１２０又はＮＶＰ－ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）、及びエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。

【0122】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドール又はＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても知られ、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。

【0123】

ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］－アミノ｝－フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（ヌトリン－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）、及びｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。

【0124】

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られ、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から利用可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９；１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから利用可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５又はＲｏ ４９８７６５５）；及び５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。

【0125】

Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（別名ＬＧＸ８１８）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９０８８５）；（±）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（別名ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６２）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（別名ＰＬＸ４７２０）。

【0126】

ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。

【0127】

ＰＩＭキナーゼ阻害剤：

【化7】

又はその薬学的に許容できる塩。

【0128】

プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カーフィルゾミブ及びイキサゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（オプロゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＰＲ－０４７）（例えば、ボルテゾミブ）。ＲＮＡｉスクリーンは、ＴＮＫ１を、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的な調節物質として特定した。Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又は上記のものの薬学的に許容できる塩）は、例えば多発性骨髄腫の治療のために、ボルテゾミブなどの本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与される。

【0129】

本開示の化合物と組み合わせて使用できる治療活性のある薬剤のさらなる非限定的な例としては、化学療法剤、細胞毒性剤、並びに非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ並びに多くの化学療法剤がある。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルチェロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；及び上記のもののいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、又は誘導体。

【0130】

いくつかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

【0131】

本開示の化合物と組み合わせて（例えば、併用療法において、医薬組合せにおいて）使用するための化学療法剤のさらなる非限定的な例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フロオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、及び注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））がある。

【0132】

通常処方される抗癌薬のあらなる非限定的な例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、又はゾスキダルがある。

【0133】

好適な化学療法細胞調整剤としてやはり含まれるのは、例えばタモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、４（５）－イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；並びに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤など、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。

【0134】

本開示の化合物と組み合わせて使用できる治療活性のある薬剤の非限定的な例としては、ｍＴＯＲ阻害剤がある。例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダホロリムス（以前はデフェロリムス（ｄｅｆｅｒｏｌｉｍｕｓ）として知られていた、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公報国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ｓｉｍａｐｉｍｏｄ）（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス（ｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ^２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－分子内塩（配列番号：１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、及びＸＬ７６５がある。

【0135】

特定の他の実施形態において、癌を治療する方法であって、有効量の本開示の化合物及びＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

【0136】

実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、及び／又はＣＤＫ１１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤、又は両方である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ディナシクリブ（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０ Ｍａｙ １７；１（５）：２０４－８；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ａｕｇ；９（８）：２３４４－５３；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）、ＡＴ７５１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８ Ａｕｇ ２８；５１（１６）：４９８６－９９；Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、又はパルボシクリブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５ Ａｐｒ ７；４８（７）：２３８８－４０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。特定の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは、遊離塩基として、薬学的に許容できる塩として、又はプロドラッグとして投与され得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤はアルボシジブである。他の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブの薬学的に許容できる塩である。他の実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／１８７３１６号パンフレットに開示されるものがあり、その開示全体は参照により本明細書に全体として組み込まれる。

【0137】

一実施形態において、本開示の化合物は、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて投与される。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与の前に、並行して、又は後であり得る。具体的な一実施形態において、本開示の化合物は、それを必要とする対象に、ＡＺＤ６７３８又はＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、非小細胞肺癌の治療のために投与される。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０である。上記実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤は、ＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組合せである。

【0138】

患者の一部は、投与の間又は後に、本開示の化合物及び／又は他の治療活性のある薬剤（例えば、抗癌剤）に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療活性のある薬剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて投与して、アレルギー反応のリスクを最小限にすることができる。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、商標ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）で販売されているヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標））、プレドニゾロン（商標ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）、及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）で販売）、メチルプレドニゾロン（別名６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、商標ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）、及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）で販売）；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；並びに気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））がある。

【0139】

患者の一部は、本明細書に記載される化合物及び／又は他の治療活性のある薬剤（例えば、抗癌剤）の投与の間又は後に、悪心を経験し得る。したがって、鎮吐剤を、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用して、悪心（上腹部）及び嘔吐を予防できる。好適な鎮吐剤としては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、及びこれらの組合せがある。

【0140】

治療期間の間に経験される疼痛を緩和する医薬品が、多くの場合、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な処方箋不要の鎮痛剤も、本開示の化合物及び／又は他の治療活性のある薬剤（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。オピオイド鎮痛剤、例えば、ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））は、中程度又は重度疼痛に有用であり得て、本開示の化合物及び／又は他の治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、抗癌剤）と組み合わせて使用できる。

【0141】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に興味深い免疫調節剤（例えば、癌免疫剤）としては、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から利用可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））；アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから利用可能）がある。

【0142】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために特に興味深いキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法としては、チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）、及びトシリズマブ（アトリズマブ；Ｒｏｃｈｅ）がある。

【0143】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ（別名ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される通り）、ニボルマブ（別名ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標））及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される通り）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、シンチリマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、別名ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）別名ＣＴ－０１１及び他の抗ＰＤ－１抗体（参照により全体として組み込まれるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される通り）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）別名ＡＮＢ０１１、又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、参照により全体として組み込まれる米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものがある。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に開示されるＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅ又はＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、参照により全体として組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により製造できる。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、参照により全体として組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。

【0144】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、アテゾリズマブ（別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、及び参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）又はＭＥＤＩ４７３６）、及び参照により全体として組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）もある。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ；Ａｓｃｌｅｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）、エンバフォリマブ（ＴＲＡＣＯＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ、Ｌｏｎｚａ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＮａｎｔＷｏｒｋｓ）、ＬＹＮ００１０２（Ｌｙｎｋｃｅｌｌ）、Ａ１６７（Ｈａｒｂｏｕｒ ＢｉｏＭｅｄ、Ｋｅｌｕｎ Ｇｒｏｕｐ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又はＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照により全体として組み込まれている米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、コシベリマブ（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＬＹ３３０００５４又はＩｏｄａｐｏｌｉｍａｂ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＧＳ－４２２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＴＩ－Ａ１０１５（Ｙｕｈａｎ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＣＤ－１３５（ＢＩＯＣＡＤ）、コシベリマブ（Ｄａｎａ－Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＰＬ－５０２（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＡＫ１０６（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＳＢ２３１１（Ｔｒａｎｓｃｅｎｔａ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、ＴＧ－１５０１（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＴ－６０３５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、イカリチン及びＺＫＡＢ００１（Ｌｏｎｚａ、Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｈｅｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）、ＴＲＩＤＥＮＴ抗体（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｚａｉ Ｌａｂ）、ＹＢＬ－００７（Ａｎｈ－Ｇｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｙ－Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＨＴＩ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｗｅｉｚｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＤ０２１（Ｎｕｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｔｏｃａ ５２１（Ｔｏｃａｇｅｎ）、ＳＴＴ０１（ＳＴＣｕｂｅ）である。特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＤＢ００４（ＤｏｔＢｉｏ）、ＭＴ－５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ）、ＫＤ０３６（Ｋａｄｍｏｎ）である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、参照により全体として組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されているＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ Ｏ又はＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ ＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖及び／又は軽鎖を含む。

【0145】

さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されているものがある。

【0146】

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連調節物質である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４を標的とする薬物、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＬＰＮ－２０２（Ａｌｐｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＲＰ２（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＢＭＳ－９８６２４９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ－９８６２１８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ザリフレリマブ（Ａｇｅｎｕｓ、Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵｒｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍａ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＢＣＤ－２１７（ＢＩＯＣＡＤ）、Ｏｎｃ－３９２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｅ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＫＮ０４６（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＭＫ－１３０８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＲＥＧＮ４６５９（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ）、ＸｍＡｂ２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ）、Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ＮＦ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ５７５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＴＯＲ－１０１５（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＢＣＤ－１４５（ＢＩＯＣＡＤ）、ＰＳＢ２０５（Ｓｏｕｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＵ－１６０４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＰＦ－０６７５３５１２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ－Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ、Ｒｅｃｅｐｔａ Ｂｉｏｐｈａｒａｍ）、ＡＴＯＲ－１１４４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＬＸ１３（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩＳＡ２０３（ＩＳＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＳ－３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ（Ｐｉｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＡ３０７１（ＢｉｏＡｔｌａ）、ＣＴＬＡ４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｂｉｏｓｏｒｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＰ３（Ｒｅｐｌｉｍｕｎｅ）、ＣＧ０１６１（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＡＰＬ－５０９（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ、ＪＳＲ）、ＡＧＥＮ２０４１（Ｌｕｄｗｉｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＰＣ １０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）、ＢＡ３０７１（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＴＬＡ－４抗体（Ｔｉｋｃｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｉｍｍｕｎｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ ＩＩ（ＯｌｉＰａｓｓ）、ＰＢＰ１７０１（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＤＢ００２（ＤｏｔＢｉｏ）、ＤＢ００３（ＤｏｔＢｉｏ）、ＯＲ－２２９９（ＯｎｃｏＲｅｓｐｏｎｓｅ）、ＮＫ０４４（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。他の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害剤はトレメリムマブである。

【0147】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としてはＬＡＧ－３阻害剤もある。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示された抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示されたＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ Ｉ又はＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されているものがある。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば参照により全体として組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されている例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

【0148】

本開示の化合物と組み合わせた使用のために興味深い免疫チェックポイント阻害剤としてはＴｉｍ－３阻害剤もある。いくつかの実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、参照により全体として組み込まれる２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖、及び／又は軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、参照により全体として組み込まれる国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものがある。

【0149】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）は、例えば膵臓癌（例えば、膵管腺癌）を治療するために、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）は、例えば、膵臓癌（例えば、進行膵臓癌、膵管腺癌）を治療するために、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤及び／又は（例えば、又は）ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、エルロチニブ、フロオロウラシル、若しくはフォルフィリノックス（フォリン酸、フロオロウラシル、イリノテカン、及びオキサリプラチンで構成される化学療法レジメン）、若しくは上記のものの２種以上のあらゆる組合せから選択される薬剤と組み合わせて投与される。

【0150】

正常細胞を治療毒性から保護し、臓器毒性を制限しようとする努力の中で、細胞保護剤（神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン漏出中和剤（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒｓ）、栄養素など）が、本開示の化合物と組み合わせた補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（別名ロイコボリンカルシウム、シトロボルム因子、及びフォリン酸）がある。

【0151】

コード番号、一般名、又は商品名により特定される活性化合物の構造は、現行版の標準的な一覧表“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”から、又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。

【0152】

本開示の別の態様において、２種以上の別々な医薬組成物であって、その少なくとも一方が本開示の化合物を含む２種以上の医薬組成物を含むキットが提供される。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために典型的に使用されるブリスターパックである。

【0153】

本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために、別々な組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々な組成物を互いに対して用量調整するために使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、投与の指示書を含む。

【0154】

本開示の化合物は、公知の治療プロセス、例えば、ホルモン又は特に放射線の投与との組合せで利益を得るためにも使用され得る。本開示の化合物は、特に、放射線増感剤として、特に放射線療法に対して乏しい感受性を示す腫瘍の治療のために使用され得る。

【0155】

本開示の併用療法において、本開示の化合物及び他の治療活性のある薬剤は、同じ製造業者によっても、異なる製造業者によっても、製造及び／又は製剤され得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療活性のある薬剤は、（ｉ）医師への配合剤の発売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療活性のある薬剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師により（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本開示の化合物及び他の治療活性のある薬剤の連続的な投与の間に、共に併用療法にされ得る。

【0156】

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般的に、流通用の物品は、内部に適切な形態の医薬製剤が配置された容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料を含む。容器は、包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐための不正開封防止組合せ品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含み得る。さらに、容器は、容器の内容物を説明するラベルがその表面に配置されている。ラベルは、適切な警告も含み得る。

【0157】

本開示の医薬組成物又は組合せは、約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約１０００ｍｇの有効成分を含む、又は約５０～約７０ｋｇの対象のために約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、若しくは約１～約５０ｍｇの有効成分を含む単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又は医薬組合せの治療上有効な用量は、例えば、対象の人種、対象の体重、年齢、及び個人の状態、並びに治療されている疾患、障害、若しくは病態又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医、又は獣医は、疾患、障害、又は病態の進行を予防又は治療するのに必要な有効成分のそれぞれの治療上有効な量を容易に決定できる。

【0158】

上記で引用された投与性（ｄｏｓａｇｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）は、好都合には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離されたその器官、組織、及び標本を使用して、インビトロ及びインビボ試験において実証可能であり得る。本開示の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで経腸的、非経口的、好都合には静脈内、例えば、懸濁剤として、又は水溶液中で適用され得る。インビトロの用量は、約１０^－３モル～１０^－９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、とりわけ投与経路に応じて、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0159】

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。

【0160】

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ超である。

【0161】

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

【0162】

いくつかの実施形態において、医薬組成物中に提供される１種以上の治療剤の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの範囲である。

【0163】

治療の方法
本開示の化合物がＴＮＫ１活性を阻害することが今や見出された。ＴＮＫ１は非受容体型チロシンキナーゼである。最近、ＴＮＫ１のＳ５０２でのＭＡＲＫにより媒介されるリン酸化がＴＮＫ１と１４－３－３の相互作用を促進し、それが、ＴＮＫ１キナーゼ活性を封鎖し、阻害することが報告された。Ｃｈａｎ，Ｔ．－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．（２０２１）１２：５３３７、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。ＴＮＫ１活性は、１４－３－３からのＴＮＫ１の放出及びユビキチンクラスターでの蓄積と同時に回復する。Ｃｈａｎ，Ｔ．－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．（２０２１）１２：５３３７。ＴＮＫ１は、そのＣ－末端でのユビキチン関連ドメインのためポリ－ユビキチンに高い親和性を有する。Ｃｈａｎ，Ｔ．－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．（２０２１）１２：５３３７。

【0164】

したがって、細胞（例えば、ＴＮＫ１を発現する細胞）中のＴＮＫ１活性を調節する（例えば、阻害する）方法であって、細胞を、治療上有効な量の本開示の化合物などの本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１は、短縮型変異又は染色体再配列（例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される通り）から生じる遺伝子変化（例えば、Ｃ末端短縮）を保有する。

【0165】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１活性を阻害する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１は、短縮型変異（例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される通り）などの突然変異（例えば、Ｃ末端変異）を保有する。

【0166】

細胞（例えば、ＳＴＡＴを発現している細胞）中のＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５）リン酸化を阻害する方法であって、細胞を、治療上有効な量の本開示の化合物などの本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１は、短縮型変異（例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される通り）などの突然変異（例えば、Ｃ末端変異）を保有する。

【0167】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ（例えば、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５）リン酸化を阻害する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１は、短縮型変異（例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される通り）などの突然変異（例えば、Ｃ末端変異）を保有する。

【0168】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態（例えば、癌、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷及び／若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態）を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0169】

それを必要とする対象におけるＴＮＫ１依存性疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１依存性疾患、障害、又は病態は、癌、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、ＭＯＤＳ、敗血症、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態、又は外傷若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態である。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ１依存性疾患、障害、又は病態は、ホジキンリンパ腫、ＡＬＬ又はＡＭＬである。ＡＬＬ及びＡＭＬは、ＴＮＫ１依存性であると特定された。Ｃｈａｎ，Ｔ．－Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．（２０２１）１２：５３３７、その全内容は参照により本明細書に組み込まれている。

【0170】

それを必要とする対象における敗血症、菌血症、急性腎障害、敗血症ショック、及び／又は臓器不全（例えば、多臓器不全）を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0171】

それを必要とする対象における腸のバリア機能を改善し、且つ／又は腸の透過性を減少させ、且つ／又は腸の恒常性を制御する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。腸のバリア機能を改善すること、及び／又は腸の透過性を減少させること、及び／又は腸の恒常性を制御することは、腸のバリアが損傷されているか又は調節不全である徴候を示し得る、癌（例えば、結腸癌）、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、ＭＯＤＳ、敗血症（例えば、腸から生じる敗血症）、自己免疫疾患、マイクロバイオーム健康、及び癌免疫剤に対する感受性、及び外傷（例えば、重度外傷、出血性外傷）及び／又は腸管損傷における課題であり得る。したがって、腸のバリア機能の改善及び／又は腸の透過性の減少及び／又は腸の恒常性の調節から利益を得るだろう対象、例えば、癌（例えば、癌免疫剤により治療可能な癌を有する対象、癌を有し癌免疫剤を投与されている対象）、消化器疾患、炎症性疾患、組織損傷、ＭＯＤＳ、敗血症（例えば、腸から生じる敗血症）、自己免疫疾患、マイクロバイオームの疾患、障害、若しくは病態（例えば、調節不全又は不健康なマイクロバイオーム）又は外傷（例えば、重度外傷、出血性外傷）及び／若しくは腸管損傷から生じる疾患、障害、若しくは病態を有する対象における疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。外傷（例えば、重度外傷、出血性外傷）及び／又は腸管損傷の後の対象を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0172】

それを必要とする対象における脾腫大又は肝硬変、マラリア、ウイルス性、細菌性、若しくは寄生虫感染、若しくは鎌状赤血球症など、脾腫大を起こし得る疾患を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。脾腫大は場合によっては全く症状を起こさないことがあるが、それは以下の症状の１つ以上を起こし得る：左肩に広がることもある左上腹部の疼痛又は膨満；食べないか、少量しか食べない後の膨満感；貧血；疲労；頻繁な感染；及び出血傾向。したがって、脾腫大と関連する疼痛、膨満、貧血、疲労、感染、及び／又は出血を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0173】

それを必要とする対象における炎症性疾患を治療するか、又は炎症を減少させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0174】

それを必要とする対象における感染（例えば、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染）を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0175】

それを必要とする対象における組織損傷を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0176】

本明細書に開示される方法が適している消化器疾患の例としては、多発性腸腫瘍、虚血／再潅流障害、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、感染性下痢、セリアック病、家族性大腸腺腫症、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、慢性ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）がある。

【0177】

本明細書に開示される方法が適している炎症性疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、心血管疾患、肝炎、喘息、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、乾癬、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、痛風、関節炎、筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス及び血管炎がある。

【0178】

本明細書に開示される方法が適している組織損傷の例としては、外傷により誘導された組織損傷、出血性ショック、並びに物理的、化学的、及び多発外傷がある。

【0179】

本明細書に開示される方法が適している自己免疫疾患の例としては、線維症、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ＩＢＤ（例えば、慢性ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、多発筋炎、皮膚筋炎、炎症性筋炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｏｌｙｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎、乾癬、血管炎、シェーグレン病、及び移植片拒絶がある。

【0180】

それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。

【0181】

固形腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む多種多様な癌には、本明細書に開示される方法が適している。いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍（例えば、結腸直腸、乳房、前立腺、肺、膵臓、腎臓、又は卵巣腫瘍）を含む。したがって、いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肺系統の癌、脳癌、消化管の癌、皮膚癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肉腫、癌腫、及び神経内分泌癌の１種以上から選択される。種々の実施形態において、固形腫瘍癌は、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、ウイルスにより誘導された癌、メラノーマ、又は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は膀胱癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。他の実施形態において、癌は肝臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肉腫、膀胱癌、又は腎臓癌である。いくつかの実施形態において、癌は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌、去勢感受性前立腺癌）である。他の実施形態において、癌は、膀胱癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膠芽腫、腎臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、精巣癌、又は外陰癌である。いくつかの実施形態において、癌は、子宮内膜癌、膵臓癌、精巣癌、腎臓癌、メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、膵臓癌、外陰癌、肉腫、前立腺癌、肺癌、又は肛門癌である。いくつかの実施形態において、癌は肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は腎細胞癌である。

【0182】

いくつかの実施形態において、癌は非固形腫瘍癌である。いくつかの実施形態において、癌は血液系癌である。本明細書に記載される方法に従って治療できる血液系癌としては、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）、及び多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液系癌は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉症、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は骨髄線維症から選択される。

【0183】

本明細書に提供されるいくつかの実施形態において、血液系癌は、変異白血病（例えば、変異ＡＭＬ、変異ＪＭＭＬ）などの白血病である。ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ、Ｄ６１Ｖ、及びＤ６１Ｙ）白血病などの変異白血病は、少なくともＡＭＬ及び若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）に関与している。Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．１１（５３９）；ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｓｉｇｎａｌ．ａａｏ５６１７。Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．は、ＴＮＫ２が直接ＰＴＰＮ１１と相互作用し、ＰＴＰＮ１１－変異ＪＭＭＬ及びＡＭＬ細胞がＴＮＫ２阻害に感受性があることを報告している。

【0184】

ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異は固形腫瘍にも観察されてきた。Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。いくつかの実施形態において、癌は、（例えば、乳房、肺、前立腺、消化管、腎臓の）ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ、Ｄ６１Ｖ、及びＤ６１Ｙ）固形腫瘍を含む。

【0185】

それを必要とする対象（例えば、ＡＭＬ若しくはＪＭＭＬなどの変異白血病又は乳房若しくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍を有する対象）におけるＴＮＫ２活性を阻害する方法であって、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、対象は、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異を有する癌（例えば、ＡＭＬ若しくはＪＭＭＬなどの変異白血病、又は乳房若しくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍）を有する。細胞（例えば、ＡＭＬ若しくはＪＭＭＬなどの変異白血病又は乳房若しくは肺の変異固形腫瘍などの変異固形腫瘍を有する対象由来の細胞）におけるＴＮＫ２活性を阻害する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容できる塩）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＴＮＫ２は、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２変異細胞中及び／又はそれにより発現する。

【0186】

いくつかの実施形態において、癌は前転移癌である。いくつかの実施形態において、癌は転移性癌である。

【0187】

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の例としては、乳房、前立腺、及び結腸の腺癌；全形態の肺の気管支原性癌；骨髄性；メラノーマ；肝癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；及び癌腫（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、乳管、エールリッヒ腫瘍、Ｋｒｅｂｓ ２、メルケル細胞、粘液性、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺などの大細胞肺癌）、燕麦細胞、乳頭状、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮細胞、及び移行上皮）があるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌の追加の例としては、組織球性障害；白血病；悪性組織球症；ホジキン疾患；過好酸球増多症、免疫増殖性小（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；メラノーマ；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；隆起性皮膚線維肉腫、線維性癌（骨髄線維症、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺癌）、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、高異型度重篤卵巣癌（ｓｅｒｉｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、子宮内膜癌、子宮癌、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞癌、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、隆起性皮膚線維肉腫）及び肝細胞癌）；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児の悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍があるが、これらに限定されない。さらに、以下の種類の癌も、治療に適していることが企図される：腺腫；胆管癌；真珠腫性中耳炎；サイクリンドローマ（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝細胞癌、肝癌；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫瘍；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節細胞腫；グリオーマ；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、被角血管腫；好酸球性血管リンパ球増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頚部異形成があるが、これらに限定されない。

【0188】

本明細書に記載される方法に従って治療可能な癌のさらなる例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域の癌；肛門癌；虫垂癌；小児星状細胞腫；非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒｓ）、髄芽細胞腫、脳幹グリオーマ又は下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群（ｐｒｅ－ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、及び菌状息肉症（ｍｙｃｏｓｅｓ ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、皮膚の基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌（ユーイング肉腫、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍／癌；乳癌；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸の）；小児カルチノイド腫瘍；小児心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））腫瘍；小児胎児性腫瘍；小児胚細胞腫瘍；原発ＣＮＳリンパ腫；子宮頸癌；小児子宮頸癌；胆管癌；小児脊索腫；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性腫瘍；結腸直腸癌；小児結腸直腸癌；小児頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胎児性腫瘍、中枢神経系、小児；内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺、又は副腎の癌）、子宮内膜癌（子宮癌）；小児上衣腫；食道癌；小児食道癌；嗅神経芽腫；ユーイング肉腫；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；眼癌；小児眼内メラノーマ；眼内メラノーマ；網膜芽細胞腫；卵管癌；骨原発悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；小児胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；消化管カルチノイド腫瘍；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児消化管間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣癌）；妊娠性絨毛性疾患；婦人科の腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、又は外陰部の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部癌；小児心臓腫瘍；肝細胞（肝臓）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；皮膚又は眼内メラノーマ；小児眼内メラノーマ；膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；ランゲルハンス細胞組織球症；喉頭癌；白血病；口唇口腔癌；肝臓癌；肺癌（非小細胞及び小細胞）；小児肺癌；リンパ腫；男性の乳癌；骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫；メラノーマ；小児メラノーマ；眼内メラノーマ（眼）；小児眼内メラノーマ；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；小児中皮腫；転移性癌；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；口腔癌；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉症；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、口唇口腔癌及び中咽頭癌；骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌；小児卵巣癌；膵臓癌；小児膵臓癌；膵神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；咽頭癌；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫；原発性腹膜癌；前立腺癌；直腸癌；再発性癌；腎細胞（腎臓）癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨癌）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮癌；転移性原発不明扁平上皮性頸部癌；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；小児胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉症及びセザリー症候群）；精巣癌；小児精巣癌；咽頭癌（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）；胸腺腫及び胸腺癌；甲状腺癌；腎盂と尿管の移行上皮癌；尿管及び腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺癌、移行上皮癌；尿道癌；子宮内膜の子宮癌；子宮肉腫；膣癌；小児膣癌；血管の腫瘍；外陰癌；及びウィルムス腫瘍、並びに他の小児腎臓腫瘍があるが、これらに限定されない。

【0189】

上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療できる。

【0190】

いくつかの実施形態において、癌は、ホジキンリンパ腫、膵臓癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、子宮内膜癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、骨癌、髄芽細胞腫、グリオーマ、腎臓癌、卵巣癌、乳癌、又は星状細胞腫である。

【0191】

いくつかの実施形態において、癌は前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）である。いくつかの実施形態において、癌は膵臓癌（例えば、膵管腺癌、進行膵臓癌）である。いくつかの実施形態において、癌はホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、癌は結腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、癌は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。

【0192】

Ｋ５６２ ＣＭＬ細胞に見出されるものなどのヒト完全長ＴＮＫ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｑ１３４７０と関連している。ＴＮＫ１の変異（例えば、短縮型変異、逆位などの再構成）（例えば、Ｃ末端短縮型変異などのＣ末端変異）は、また、ヒトにおいて、例えば、ホジキンリンパ腫細胞株Ｌ５４０に観察されてきた。例えば、Ｇｕ，Ｔ．－Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１０），２４，８６１－８６５（その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）は、キナーゼドメインを含むＴＮＫ１の５’部分が、５’非翻訳領域由来の３１塩基対、腕内逆位（１７）（ｐ１３．１）から生じた染色体１７オープンリーディングフレーム６１（Ｃ１７ＯＲＦ６１）遺伝子の完全なエクソン２及びエクソン３の最初の５２塩基対から構成される配列に融合しているＴＮＫ１のバリアントを開示している。特に、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．の図１（ｃ）を参照されたい。Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に開示されたＴＮＫ１のバリアントは、完全長ＴＮＫ１のＣ末端阻害性配列を欠いている。Ｇｕ ｅｔ ａｌ．は、ＳＴＡＴ５のリン酸化がチロシンキナーゼ活性の信頼できる代用マーカーであることを開示している。

【0193】

そのため、いくつかの実施形態において、癌は、短縮型変異（例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される通り）などのＴＮＫ１変異（例えば、Ｃ末端変異）と関連している。いくつかの実施形態において、癌は、調節不全の（例えば、増大した、増加した）ＴＮＫ１リン酸化と関連している。ＴＮＫ１変異と関連する癌の例としては、ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）がある。結腸直腸癌におけるＴＮＫ１変異の例としては、Ｒ４５８Ｗ、Ｒ５６２Ｉ、及びＥ５２２ｆｓがあるが、これらに限定されない。調節不全の（例えば、増大した、増加した）ＴＮＫ１リン酸化と関連する癌の例はホジキンリンパ腫である。

【0194】

いくつかの実施形態において、癌はＴＮＫ１依存性ＳＴＡＴ５リン酸化と関連している。いくつかの実施形態において、癌は、調節不全の（例えば、増大した、増加した）ＳＴＡＴ５リン酸化と関連している。ＴＮＫ１依存性及び／又は調節不全の（例えば、増大した、増加した）ＳＴＡＴ５リン酸化と関連する癌の例はホジキンリンパ腫である。

【0195】

ＴＮＫ１変異（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１変異、例えばＧｕ ｅｔ ａｌ．に記載される短縮型変異などの、例えばＣ末端変異）を保有する対象における、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態）を治療する方法であって、ＴＮＫ１変異を保有すると決定された対象を提供すること；及び対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＫ１遺伝子に突然変異を保有する。いくつかの実施形態において、対象は、例えばＴＮＫ１遺伝子中の突然変異から生じたＴＮＫ１タンパク質に突然変異を保有する。

【0196】

ＴＮＫ１変異（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１変異、例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．に記載される短縮型変異などの、例えばＣ末端変異）を保有する対象における、ＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態（例えば、本明細書に記載されるＴＮＫ１媒介性疾患、障害、又は病態）を治療する方法であって、対象がＴＮＫ１変異を保有するかどうかを決定すること；及び、対象がＴＮＫ１変異を保有することが決定された場合、対象に、治療上有効な量の本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、対象は、ＴＮＫ１遺伝子に突然変異を保有する。いくつかの実施形態において、対象は、例えばＴＮＫ１遺伝子中の突然変異から生じたＴＮＫ１タンパク質に突然変異を保有する。

【0197】

細胞中のアポトーシスを媒介する方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。

【0198】

細胞中の炎症を減少させる方法であって、細胞を、本開示の化合物（例えば、構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物）と接触させることを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、細胞は、ヒトなどの対象中にある。

【0199】

本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるべき治療活性のある薬剤（例えば、本開示の化合物）の治療上有効な量は、通常の技量の臨床医により、本明細書に提供される指針及び当技術分野に公知である他の方法を使用して決定され得る。例えば、好適な用量は、とりわけ投与経路によって、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の好適な用量は、遊離塩基としての構造式Ｉの化合物の分子量に基づいて、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約６２ｍｇ～約２２９ｍｇの構造式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記のものの水和物である。

【0200】

本開示の化合物は、化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて、例えば、経口、食事、外用、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、点鼻剤）投与経路を含む種々の投与経路により投与できる。投与は、適応に応じて、局所でも全身性でもあり得る。好ましい投与様式は、選択される特定の化合物により変わり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は経口投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は静脈内投与される。

【0201】

本開示の化合物は、１種以上の他の療法（例えば、化学療法剤などの化学療法；免疫療法剤、癌免疫剤などの免疫療法）と組み合わせても投与できる。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、対象に、治療上有効な量の１種以上の追加の療法（例えば、治療活性のある薬剤）を投与することをさらに含む。本明細書に開示される方法において本開示の化合物と組み合わせて使用するための好適な療法及び治療活性のある薬剤としては、併用療法及び医薬組合せと関連して本明細書で議論されたものがある。

【0202】

別の療法と組み合わせて投与される場合、本開示の化合物は、他の療法（例えば、追加の治療活性のある薬剤）の前に、後に、又は並行して投与できる。２種以上の治療活性のある薬剤が、同時に（例えば、並行して）共投与される場合、本開示の化合物及び追加の治療活性のある薬剤は、別々な製剤中でも同じ製剤中でもあり得る。或いは、本開示の化合物及び他の療法は、熟練した臨床医により決定される適切な時間枠内（例えば、本開示の化合物及び他の療法の薬効の重複を可能にするのに充分な時間）で連続的に（例えば、別な組成物として）投与できる。

【実施例】

【0203】

実施例１．形態選択
塩スクリーニングを、遊離塩基形態の構造式Ｉの化合物に実施して、塩形態が遊離塩基形態に優る利益を与えるかどうかを評価した。出発物質（ロット番号：ＳＹ１８００２５８１－８、ＩＤ番号：８１８７１８－０１－Ａ）は結晶性であり、最初に遊離塩基Ａ型と名付けた。遊離塩基Ａ型試料を、遊離塩基の多形体スクリーニングを実施した後に、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型の混合物であると決定した。このバッチの遊離塩基試料（遊離塩基Ｅ＋Ｆ型）（８１８７１８－０１－Ａ）から出発して、塩スクリーニングを、４種の溶媒系中で、１７種の酸を使用して８４の条件下で（Ｈ_２ＳＯ_４で２：１の、ＨＣｌで２：１、３：１、４：１の追加のモル変化比）実施した。全てのスクリーニング実験から、全部で３５種の結晶性塩ヒット（ｓａｌｔ ｈｉｔ）を単離し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により特性化した。塩ヒットの化学量論比を、プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）又はイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。スクリーニングからのヒットの物性に基づいて、コハク酸塩Ｂ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、メシル酸塩Ａ型、ベシル酸塩Ａ型、及びＬ－酒石酸塩Ａ型を、規模拡大のための潜在的な候補塩として選択した。

【0204】

Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型及びメシル酸塩Ａ型の塩リード（ｓａｌｔ ｌｅａｄ）を、首尾よく再調製した。Ｌ－酒石酸塩Ａ型及びベシル酸塩Ａ型の調製実験は、それぞれ、Ｌ－酒石酸塩Ａ＋Ｂ型混合物及びベシル酸塩Ａ＋Ｂ型混合物をもたらした。再調製したコハク酸塩Ｂ型の結晶性は比較的低く、それはコハク酸塩Ｂ型の吸水に影響し得る（動的水蒸気収着（ＤＶＳ）により２５℃／８０％ＲＨで８．２２％）。潜在的な候補塩の再現性及び結晶性と組み合わせて、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型及びメシル酸塩Ａ型を、さらなる評価のための主要な塩として選択した。

【0205】

Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型及びメシル酸塩Ａ型を、対照として受け取った遊離塩基試料（遊離塩基Ｅ＋Ｆ型）を使用して、吸湿性、生体関連緩衝液（水／ＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ）への動力学的溶解度、並びに２週間２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）での固体状態安定性で評価した。特性化及び評価データを表１．１にまとめる。結果は、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型とメシル酸塩Ａ型が両方とも吸湿性であり、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型（８１８７１８－０１－Ａ）がわずかに吸湿性であることを示した。ＤＶＳの後に、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型で形態変化は観察されなかった。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型及びメシル酸塩Ａ型は、遊離塩基出発物質（遊離塩基Ｅ＋Ｆ型）を対照として使用して、３７℃の水への増加した溶解度を示した。遊離塩基Ｅ＋Ｆ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型は、３７℃へのＳＧＦへの比較的高い溶解度を示した。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型は、メシル酸塩Ａ型及び遊離塩基Ｅ＋Ｆ型より、３７℃のＦａＳＳＩＦへのはるかに高い溶解度を示した。３種の媒体中の２種の塩では固体残渣が得られなかったので（ＦａＳＳＩＦ中のメシル酸塩Ａ型以外）、ＸＲＰＤ試験は実施しなかった。メシル酸塩Ａ型を３７℃のＦａＳＳＩＦに１時間懸濁させた後に、結晶性が低い新たな形態が観察された。３種の全ての媒体中の動力学的溶解度試験の後に、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型は遊離塩基Ｅ型に変わった。遊離塩基Ｅ＋Ｆ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型の全ては、２週間の保存後に形態変化も実質的なＨＰＬＣ純度低下もないことから証明される通り、良好な物理的及び化学的安定性を示した。

【0206】

新たなバッチの遊離塩基試料（ＩＤ番号：８１８７１８－４５－Ａ）を多形評価に使用した。特性化データは、バッチ８１８７１８－４５－Ａが、遊離塩基Ｂ型と称される新たなＸＲＰＤパターンを示したことを示した。遊離塩基Ｂ型を出発物質として使用して、メシル酸塩Ａ型を、多形体スクリーニングのために５．０ｇの規模で首尾よく再調製した。

【0207】

メシル酸塩Ａ型及び遊離塩基Ｂ型を出発物質として使用して、予備的な多形体スクリーニングを、スラリー転化、蒸発、液体蒸気拡散、固体蒸気拡散、緩徐な冷却、及び貧溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）添加の異なる方法を使用して、それぞれ、６６及び６７種の条件で実施した。メシル酸塩に関しては、メシル酸塩Ａ型以外の新たな形態は多形体スクリーニングから発見されなかった。遊離塩基に関しては、無水物遊離塩基Ｂ／Ｅ／Ｆ／Ｇ型、水和物遊離塩基Ｃ型、及びＤＣＭ溶媒和物遊離塩基Ｄ型を発見した。遊離塩基Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｆ型、及びＧ型の間のスラリー競合実験結果は、ａ）５℃～５０℃のＩＰＡｃ系中で、及び室温（ＲＴ）の異なるａ_ｗを有するアセトン／Ｈ２Ｏ系中で、遊離塩基Ｅ型が観察されたこと；ｂ）ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ａ_ｗ＝０．２）、及びＥｔＯＨ系中で、ＥｔＯＨ又はＡＣＮ溶媒和物などの潜在的な準安定形態があり得て、それは、すばやく遊離塩基Ｃ型又はＧ型になり得ることを示した。

【0208】

表１．１は、塩リード及び遊離塩基の特性化及び評価をまとめるものである。

【0209】

【表1】

【0210】

室温（２５±３℃）での遊離塩基出発物質（８１８７１８－０１－Ａ）のＭａｒｖｉｎにより見積もった６．８８の塩基性ｐＫａ値及びおおよその溶解度により、１７種の酸及び４種の溶媒系をスクリーニングに使用した。アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）の各溶媒で、遊離塩基と対応する酸を、１：１のモル変化比（Ｈ２ＳＯ４で２：１の１つの追加のモル変化比及びＨＣｌで２：１、３：１、４：１の３つの追加のモル変化比）で混合し、室温で一晩撹拌した。得られた固体をＸＲＰＤにより特性化し、透明な溶液を移して、５℃で３日間撹拌した。ゲルを移して５０℃で３日間スラリー化した（ＤＣＭ系は除く）。得られた固体をＸＲＰＤにより試験した。透明な溶液及びゲルに関して、貧溶媒（アセトン、ＥｔＯＡｃ、及びＤＣＭにはｎ－ヘプタン；ＴＨＦ／Ｈ２ＯにはＨ２Ｏ）を加えた。次いで、混合物を５℃で一晩撹拌した。固体をＸＲＰＤにより特性化し、透明な溶液を移して、室温で緩徐な蒸発をさせた。ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）系から得られた透明な溶液を移して、室温で真空揮発させた。表１．２にまとめる通り、合計で３５種の結晶性ヒットを得た。得られた全ての潜在的な塩ヒットを単離し、５０℃で２～３時間乾燥させ、次いでＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＨＰＬＣ純度により特性化し、化学量論をＮＭＲ又はＨＰＬＣ／ＩＣにより決定した。特性化データを表１．３にまとめる。

【0211】

【表2】

【0212】

【表3】

【0213】

【表4】

【0214】

【表5】

【0215】

【表6】

【0216】

Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、コハク酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型を、数百ミリグラムに首尾よく再調製した。詳細な調製手順を表１．４に記載し、特性化データを表１．１にまとめる。ベシル酸塩Ａ型及びＬ－酒石酸塩Ａ型では、ベシル酸塩Ａ＋Ｂ型混合物及びＬ－酒石酸塩Ａ＋Ｂ型混合物が、それぞれ、ベシル酸塩Ａ型及びＬ－酒石酸塩Ａ型の再調製実験から得られた。再現性の観点から、ベシル酸塩Ａ型及びＬ－酒石酸塩Ａ型をさらなる評価のために選択しなかった。

【0217】

【表7】

【0218】

Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ１）を、図３のＸＲＰＤ結果により証明される通り首尾よく再調製した。表１．１にまとめたＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、試料は１５０℃まで３．７％の重量減少を示し、ＤＳＣ曲線は、２つの熱的シグナルを６２．５℃及び１６８．６℃（ピーク温度；ピークオンセットは１６４．１℃に起こった）に示した。およそ０．０８モルのＥｔＯＡｃ（約１．０重量パーセント）を^１Ｈ ＮＭＲにより検出した。面積に基づいて、Ｌ－リンゴ酸と遊離塩基の化学量論比を１．１７であると決定した。

【0219】

コハク酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ２）を、図４のＸＲＰＤ結果により証明される通り首尾よく再調製した。表１．１にまとめたＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、試料は、１５０℃まで１．８％の重量減少並びに５３．０℃及び１５７．２℃（ピーク温度；ピークオンセットは１５１．１℃で起こった）の２つの熱的シグナルを示した。ＥｔＯＡｃのピークは^１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。面積に基づいて、コハク酸と遊離塩基の化学量論比を１．０８であると決定した。

【0220】

メシル酸塩Ａ型（８１８７１８－２１－Ａ５）を、ＸＲＰＤにより証明される通り首尾よく再調製した。表１．１にまとめたＴＧＡ及びＤＳＣデータの通り、試料は、１５０℃まで１．０％の重量減少並びに７０．２℃及び２６３．３℃（ピーク温度；ピークオンセットは２５８．５℃で起こった）の２つの熱的シグナルを示した。ＴＨＦのピークは^１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。面積に基づいて、メタンスルホン酸と遊離塩基の化学量論比を０．９７であると決定した。

【0221】

吸湿性、動力学的溶解度、及び固体状態安定性に関するさらなる評価試験を実施して、候補塩の物理化学的性質を、遊離塩基を対照として使用してより良く理解した。

【0222】

吸湿性。ＤＶＳ等温プロットを２５℃で収集して、固体形態安定性を湿度の関数として調査した。遊離塩基Ｅ＋Ｆ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、コハク酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型の全てを周囲湿度（７０％ＲＨ又は８０％ＲＨ）で平衡化させて、試験前の形態変化を防いだ。

【0223】

８０％ＲＨまででＬ－リンゴ酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ１）の３．００％の吸水、コハク酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ２）の８．２２％の吸水、及びメシル酸塩Ａ型（８１８７１８－２１－Ａ５）の２．７４％の吸水により証明される通り、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、コハク酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型の全ては吸湿性であった。遊離塩基Ｅ＋Ｆ型（８１８７１８－０１－Ａ）は８０％ＲＨで１．５５％の吸水を有してわずかに吸湿性であった（図３～７）。形態変化は、ＤＶＳ試験の前後で、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、コハク酸塩Ｂ型、メシル酸塩Ａ型、及び遊離塩基Ｅ＋Ｆ型の全てで観察されなかった。湿度が５０％ＲＨより高い場合、著しい質量増加がコハク酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ２）に観察されたことが注目に値する。再調製したコハク酸塩Ｂ型は低い結晶性を示したが、それは、コハク酸塩Ｂ型の吸水に影響し得る。コハク酸塩Ｂ型の比較的低い結晶性及び吸湿性を考慮して、コハク酸塩Ｂ型にはさらなる試験を実施しなかった。

【0224】

動力学的溶解度。塩リードの動力学的溶解度を、水、ＳＧＦ、及びＦａＳＳＩＦ中で測定し、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型（８１８７１８－０１－Ａ）を対照として使用して、それらの溶解度及び不均化リスクを評価した。全ての溶解度試料（約１０ｍｇ／ｍＬの初期固体充填量）を、２５ｒｐｍのスピードで、ローリングインキュベーターで回転したままにして、３７℃で１、４及び２４時間でサンプリングした。遠心分離後、上清をＨＰＬＣ及びｐＨ試験のために収集し、ウェットケーキをＸＲＰＤ特性化のために収集した。

【0225】

結果を表１．５にまとめる。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型及びメシル酸塩Ａ型は、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型を対照として使用して、３７℃の水への増加した溶解度を示した。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、メシル酸塩Ａ型、及び遊離塩基Ｅ＋Ｆ型は、３７℃のＳＧＦに比較的高い溶解度を示した。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型は、メシル酸塩Ａ型及び遊離塩基Ｅ＋Ｆ型よりはるかに高い、３７℃のＦａＳＳＩＦへの溶解度を示した。Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型を、３種の媒体に１、４及び２４時間懸濁させた後、透明な溶液が得られた。メシル酸塩Ａ型では、メシル酸塩Ａ型を、１及び２４時間Ｈ_２Ｏに懸濁させた後、透明な溶液が得られた（４時間懸濁させた後わずかな濁り（ｔｕｒｂｉｄ）が観察されたが、試料はＸＲＰＤ試験には充分でなかった）。メシル酸塩Ａ型を、１、４、及び２４時間ＳＧＦに懸濁させた後、透明な溶液が得られた。メシル酸塩Ａ型を、１、３、又は２４時間ＦａＳＳＩＦに懸濁させた後には、透明な溶液が得られなかった。

【0226】

【表8】

【0227】

【表9】

【0228】

固体状態安定性。遊離塩基Ｅ＋Ｆ型（８１８７１８－０１－Ａ）、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型（８１８７１８－２１－Ａ１）、及びメシル酸塩Ａ型（８１８７１８－２１－Ａ５）の固体状態安定性を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ（開放）で２週間評価した。安定性試料をＸＲＰＤにより特性化して固体形態変化を確認し、ＨＰＬＣにより特性化して純度変化を確認した。結果を表１．６にまとめる。ＸＲＰＤデータは、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型、Ｌ－リンゴ酸塩Ｂ型、及びメシル酸塩Ａ型が、保存後に形態変化も実質的なＨＰＬＣ純度低下もないことにより証明される通り、試験した条件下で良好な物理化学的安定性を示したことを示した。

【0229】

【表10】

【0230】

メシル酸塩及び遊離塩基を多形体スクリーニングに提出した。調査結果に基づいて、水和メシル酸塩Ａ型以外、新たなメシル酸塩形態は、多形体スクリーニングの間に発見されなかった。遊離塩基に関して、無水物遊離塩基Ｂ／Ｅ／Ｆ／Ｇ型、水和物遊離塩基Ｃ型及びＤＣＭ溶媒和物遊離塩基Ｄ型を含む、６種の結晶性ヒットが得られた。塩スクリーニングに使用した遊離塩基出発物質（８１８７１８－０１－Ａ）は、最初は遊離塩基Ａ型であると帰属したが、遊離塩基Ｅ＋Ｆ型の混合物であると決定したことは注目に値する。

【0231】

メシル酸塩Ａ型（８１８７１８－４８－Ａ）を、新たなバッチの遊離塩基物質（８１８７１８－４５－Ａ）を使用して、表１．７に示す詳細な調製手順を使用して、室温のＥｔＯＡｃ中のメタンスルホン酸と遊離塩基（モル比１：１）の混合物のスラリーにより再調製した。真空乾燥後に形態変化は観察されなかった。ＴＧＡ及びＤＳＣのデータは、１５０℃まで２．０％の重量減少並びに６１．４℃及び２６５．１℃（ピーク温度；ピークオンセットは２６２．４℃で起こった）での２つの熱的シグナルを示した。およそ０．０７モルＥｔＯＡｃ（約０．９５重量パーセント）を^１Ｈ ＮＭＲにより検出した。ＰＬＭにより示される通り、メシル酸塩Ａ型（８１８７１８－４８－Ａ）は、棒状及び針状粒子で構成されていた。面積に基づいて、メタンスルホン酸と遊離塩基の化学量論比を１．０１であると決定した。メシル酸塩Ａ型（８１８７１８－４８－Ａ）のＨＰＬＣ純度を、９９．８４面積パーセントであると決定した。このバッチのメシル酸塩Ａ型を、多形体スクリーニング実験に使用した。結果として、メシル酸塩Ａ型の１つの結晶性ヒットのみが、多形体スクリーニング実験から観察された。

【0232】

【表11】

【0233】

メシル酸塩Ａ型を特定するために、メシル酸塩Ａ型をＶＴ－ＸＲＰＤにより試験した。図５に示されるＸＲＰＤ結果は、試料がＮ_２下で２０分間吹かれた後に、回折ピークシフト（四角内に示す）が観察されたことを示したが、それは脱水により起こされた可能性がある。さらなる著しい変化は、試料を１００℃に加熱した後にも、Ｎ_２下で３０℃に冷却した後にも観察されなかった。試料を３０分間周囲条件に再び曝露した後、メシル酸塩Ａ型が再び得られた。そのため、メシル酸塩Ａ型は、水和物を形成し、脱水後に水を吸収することが可能であると推測した。

【0234】

新たなバッチの遊離塩基（ＳＹ１８００２５８１－１２）を多形体スクリーニングに使用した。ＸＲＰＤ結果は、新たなバッチ（８１８７１８－４５－Ａ）が以前のバッチ（ＳＹ１８００２５８１－８）とは異なるＸＲＰＤパターンを有する結晶性であることを示し、そのため、この新たな形態を遊離塩基Ｂ型と帰属した。遊離塩基Ｂ型を出発物質として使用して、合計で６７の多形体スクリーニング実験を実施した。結果として、無水物遊離塩基Ｂ／Ｅ／Ｆ／Ｇ型、水和物遊離塩基Ｃ型、及びＤＣＭ溶媒和物遊離塩基Ｄ型が、それぞれ表１．８及び図６に示される特性化データ及びＸＲＰＤパターンと共に発見された。

【0235】

【表12】

【0236】

遊離塩基Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型、Ｆ型及びＧ型の間の熱力学的安定性関係を、スラリー競合実験により調査した。結果として：ａ）５℃～５０℃のＩＰＡｃ系中、及び室温の異なるａ_ｗを有するアセトン／Ｈ_２Ｏ系中で、遊離塩基Ｅ型が観察された；ｂ）ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（ａ_ｗ＝０．２）及びＥｔＯＨ系中で、ＥｔＯＨ又はＡＣＮ溶媒和物などの潜在的な準安定形態があり得て、それは、すばやく遊離塩基Ｃ型又はＧ型に変わり得る。

【0237】

メシル酸塩Ａ型の安定性をさらに検討するために、ＸＲＰＤスペクトルを、密閉された容器中で、６か月間２５℃及び６０％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型の試料及び密閉された容器中で、６か月間４０℃及び７５％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型の試料から得た。図１は、密閉された容器中で、６か月間２５℃及び６０％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型のＸＰＲＤスペクトルを示し、表１．９は、図１のＸＲＰＤスペクトルと関連する種々のデータを列記する。図７は、密閉された容器中で、６か月間４０℃及び７５％相対湿度で保存されたメシル酸塩Ａ型のＸＰＲＤスペクトルを示し、表１．１０は、図７のＸＲＰＤスペクトルと関連する種々のデータを列記する。

【0238】

【表13】

【0239】

【表14】

【0240】

結論として、塩スクリーニングを遊離塩基形態の構造式Ｉの化合物に実施した。合計で３５種の結晶性塩ヒットを、８４の塩スクリーニング実験から得た。メシル酸塩Ａ型及びＬ－リンゴ酸塩Ｂ型を、遊離塩基を対照として使用して、吸湿性、異なる生体関連媒体への動力学的溶解度、及び固体状態安定性を含むさらなる評価のための塩リードとして選択した。特性化及び評価結果に基づいて、メシル酸塩と遊離塩基の両方を多形体スクリーニングに選択した。メシル酸塩に関して、水和物メシル酸塩Ａ型以外、新たなメシル酸塩形態は多形体スクリーニングから発見されなかった。遊離塩基に関して、無水物遊離塩基Ｂ／Ｅ／Ｆ／Ｇ型、水和物遊離塩基Ｃ型、及びＤＣＭ溶媒和物遊離塩基Ｄ型が発見された。遊離塩基Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型及びＧ型の間のスラリー競合実験結果は、ＩＰＡｃ系中、及び異なるａ_ｗを有するアセトン／Ｈ２Ｏ系中で遊離塩基Ｅ型が観察されたことを示した。ＡＣＮ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ａ_ｗ＝０．２）及びＥｔＯＨ系中で、潜在的な準安定ＥｔＯＨ又はＡＣＮ溶媒和物があり得て、それは、すばやく遊離塩基Ｃ型又はＧ型に変わり得る。

【0241】

スクリーニング及び評価から収集したデータに基づいて、メシル酸塩Ａ型は、良好な物理的化学的安定性及び低い多形リスクを示した。

【0242】

装置及び方法：
ＸＲＰＤ分析。ＸＲＰＤ分析には、反射モードのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計を使用した。ＸＲＰＤパラメーターを表１．１１に列記する。

【0243】

【表15】

【0244】

ＴＧＡ及びＤＳＣ。ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ５０００ ＴＧＡ又はＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００を使用して収集し、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００を使用してＤＳＣを実施した。使用した詳細なパラメーターを表１．１２に列記する。

【0245】

【表16】

【0246】

ＨＰＬＣ。Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣを利用し、純度試験の詳細なクロマトグラフィー条件を表１．１３に列記する。

【0247】

【表17】

【0248】

ＩＣ。化学量論比を決定するための対アニオンイオン含量測定のためのイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）方法を表１．１４に列記する。

【0249】

【表18】

【0250】

ＤＶＳ。動的水蒸気収着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃにより測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの潮解点に対して平衡化した。ＤＶＳ試験の実際のパラメーターを表１．１５に列記する。

【0251】

【表19】

【0252】

溶液ＮＭＲ。溶液ＮＭＲを、ＤＭＳＯ－ｄ_６を溶媒として使用してＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。

【0253】

実施例２．カプセル製剤実験計画法（ＤＯＥ）
製剤開発作業を、６因子、４応答ＤＯＥで開始した。表２．１に示される通り、８種の製剤を調製して、以下の６因子を評価した：
・充填剤タイプ（マンニトール又はラクトース）；
・崩壊剤レベル；
・滑沢剤タイプ（フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウム）；
・流動促進剤レベル；
・微結晶性セルロース（ＭＣＣ）－対－充填剤比；及び
・カプセルサイズ（１ｍｇ又は５０ｍｇ）。

【0254】

【表20】

【0255】

以下の４つの応答を使用して、製剤を評価した（表２．２参照）：
・崩壊時間；
・嵩密度；
・流動性；及び
・重量変動。

【0256】

【表21】

【0257】

ＤＯＥの結果を、ＡＮＯＶＡにより分析して、どの因子が異なる応答に対して統計的に有意な（ｐ－値＜０．１）影響を有したかを決定した。ＤＯＥ分析を表２．３に示す。

【0258】

【表22】

【0259】

これらの結果に基づいて、マンニトールを充填剤として選択し、５％の崩壊剤レベルを選択し、フマル酸ステアリルナトリウムを滑沢剤として選択し、０．５％の流動促進剤レベルを選択し、１：１のＭＣＣ－対－充填剤比を選択した。

【0260】

４種の追加の製剤を、上記の選択を使用して製造して、第２ラウンドのＤＯＥ実験で製剤を改良した。第２ラウンドにおいて、ブレンド特性化応答（流動性及び嵩密度）及びカプセル特性化応答（重量均一性及び含量均一性）に着目した。含量均一性試験を、開発のこの段階で加えて、特に１ｍｇカプセルに関して製造フィージビリティを確実にした。ＤＯＥラウンド２製剤を表２．４に示す。

【0261】

【表23】

【0262】

ラウンド２製剤を、ラウンド１のものと同じ応答を使用して評価して、両ラウンド１及び２の結果を表２．５に示す。含量均一性データを、別に表２．６に示すが、１ｍｇ製剤を製造することが実現可能でないだろうことが示された。表２．５及び２．６のデータに基づいて、より高い医薬品有効成分（ＡＰＩ）充填量が最終製剤中に必要とされるだろうが、以前のパラメーター選択（例えば、マンニトール）が適切であったことが決定された。

【0263】

【表24】

【0264】

【表25】

【0265】

実施例３．ローラー圧縮体（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）開発
ローラー圧縮体を使用して、より高い薬物充填量（５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇの）をカプセルに充填するフィージビリティを決定するために、ブレンドを、実施例２で使用したブレンド及び表３．１に示される計算に基づいて調製して、造粒中に３５％薬物充填量を得た。約０．５ｇ／ｍＬの造粒嵩密度を開発の目標とした。顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）をカプセルに製剤した。表３．２を参照されたい。

【0266】

【表26】

【0267】

【表27】

【0268】

実施例４．４週間安定性試験
材料：５０ｍｇカプセル（ロット番号：Ｔ１２－７０４－５２）；１００ｍｇカプセル（ロット番号：Ｔ１２－７０４－５４）；２００ｍｇカプセル（ロット番号：Ｔ１２－７０４－５３）。

【0269】

方法：試料を４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で（密閉して）保存した。外観、含水量、アッセイ、及び関連物質（ＨＰＬＣ）を試験した（ｎ＝６）、沈下溶解（ｓｉｎｋ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）。

【0270】

結果：外観、含水量、及びアッセイ及び関連物質は、ｔ＝０に類似のままであった。表４．１に見られる通り、ｔ＝４週間で、カプセルは、２．６～２．８重量％の水を含有していたが、それはｔ＝０と同等である。また、外観は、試験のｔ＝０と同じままであった。表４．２に見られる通り、アッセイ値はｔ＝０と同等であった；不純物プロファイルは、ＡＰＩ標準のものと一致した。４週希釈剤ピークを、不純物後処理から排除した。

【0271】

【表28】

【0272】

【表29】

【0273】

実施例５．構造式Ｉの化合物の代表的な合成

【化8】

工程１において、２－クロロ－３－ニトロピリジン（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８０ｍｌ）に、ピロリジン－２－オン（６．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３０．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を１５分間アルゴン脱気した。次いで、脱気された反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．７１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、密閉されたチューブ中で１２時間１００℃に加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗製物質を得て、それを、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：２０８．１（Ｍ＋１）。

【0274】

工程２において、１－（３－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で、水素雰囲気下で１２時間撹拌したままにした。反応物のＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をエタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの床により濾過した。濾過された反応混合物を蒸発させて、粗製物質を得て、それを、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を黒色の固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋１）。

【0275】

工程３において、密閉されたチューブ中の１－（３－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）及び２，４，５－トリクロロピリミジン（８．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物のＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、粗製物質を得て、それを、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１０．９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を黒色の固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋１）。

【0276】

工程４において、１－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、丸底フラスコ中で１－メチルピペラジン（２．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応物のＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水によりクエンチし、固体をブフナー漏斗により濾過して、純粋な１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、収率９５．０％）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋１）。

【0277】

工程５において、１－（２－クロロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（６．６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍｌ）に、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（６．１ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）、及び水（１２．０ｍｌ）を加えた。生じた反応混合物を８０℃に６時間加熱した。反応物のＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて、粗製物質を得て、それを、ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（５．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を紫色の固体として得た、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋１）。

【0278】

工程６において、１－（３－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（０．７８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール溶液（１０．０ｍｌ）に、密閉されたチューブ中で１ｍｌ ＴＦＡを加え、それを９０℃に１４時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を蒸発させて、粗製物質を得た。次いで、粗生成物をＰＲＥＰ ＨＰＬＣを使用して精製して、１－（３－（（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を薄茶色の固体として得た、^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ ２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．１（ｍ，３Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋，ｍ／ｚ）：５４４．２（Ｍ＋１）．

【0279】

実施例６．ＡｐｃＭｉｎマウス効能モデル
ＴＮＫ１上方制御が、増加したＴＮＫ１発現／活性化の遺伝子導入マウスモデルでの腸バリア破壊の発病過程において役割を果たすことが報告されている（ＰＭＩＤ：３０３２０６００）。したがって、構造式Ｉの化合物の効能を、腸バリア機能不全も誘導することが知られている腸の新生物及びカヘキシーの生殖細胞系変異マウスモデル、Ａｐｃ^{Ｍｉｎ＋／－}モデルで評価した（ＰＭＩＤ：２１９１４４７３）。Ａｐｃ^{Ｍｉｎ＋／－}マウスは、およそ４週齢で腫瘍の発生を開始することが報告されている。２０匹の雌のＡｐｃ^{Ｍｉｎ＋／－}マウス（ＪＡＸ Ｓｔｏｃｋ Ｎｏ：００２０２０）を１０週齢で試験に登録した。体重に基づいて無作為割付を実施し、動物を４つの処置群に分割した（５マウス／群）。処置は、１日目に無作為割付の後で開始し、マウスに、ビヒクル（水中２％Ｔｗｅｅｎ－８０、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ４００（ｖ／ｖ））、２５若しくは５０ｍｇ／ｋｇの構造式Ｉの化合物、又は１２０ｍｇ／ｋｇのセレコキシブを１日１回強制経口投与した。セレコキシブはＣＯＸ－２阻害剤であり、ＡＰＣモデルにおいて腺腫を予防し退行させることが報告されているので陽性対照として使用した（ＰＭＩＤ：１１０１６６２６）。マウスを、全部で１０週間の投薬（７１日）の最後の投与の２時間後に、２０週齢で犠死させた。投薬を開始した後、動物を、罹患率及び死亡率に関して毎日確認した。

【0280】

図８Ａは、処置による体重変化に有意差が観察されなかったことを示す。図８Ｂは、ビヒクルを投与されたマウスに比べて、構造式Ｉの化合物（２５ｍｇ／ｋｇでおよそ４９％）及びセレコキシブ（およそ９０％）により処置されたマウスの腸にポリープの数の著しい減少が観察されたことを示す。

【0281】

処置群は、ビヒクル処置群に比べて脾臓サイズの著しい減少も示した。図８Ｃは、１０ｍｇ／ｋｇの構造式Ｉの化合物が脾臓サイズをおよそ５２％減少させ、２５ｍｇ／ｋｇの構造式Ｉの化合物が脾臓サイズをおよそ４０％減少させ、１２０ｍｇ／ｋｇのセレコキシブが脾臓サイズをおよそ２６％減少させたことを示す。ビヒクルを投与されたマウスの平均脾臓重量は４８４ｍｇであり、１０ｍｐｋの構造式Ｉの化合物で処置されたマウスの平均脾臓重量は２５３ｍｇであり、２５ｍｐｋの構造式Ｉの化合物で処置されたマウスの平均脾臓重量は１９１ｍｇであり、１２０ｍｐｋのセレコキシブで処置されたマウスの平均脾臓重量は１２５ｍｇであった。

【0282】

実施例７．３Ｄ生存率アッセイ
癌研究において、天然の細胞特性及び構造は、多くの場合、単層培養より３Ｄ細胞モデルによって、より近く模倣され得る。構造式Ｉの化合物の相対的な効能を、２Ｄ及び３Ｄ培養システムにおいて、軟寒天コロニー形成アッセイ及びＰＤＸＯ培養を使用して調査した。各場合において、培養物の生存能力を、構造式Ｉの化合物による処理の後に評価した。

【0283】

軟寒天コロニー形成アッセイ。軟寒天コロニー形成アッセイを、肺癌から結腸直腸及び前立腺癌に及ぶ種々の腫瘍タイプ由来の１０の細胞株で実施した（Ｐｒｏ Ｑｕｉｎａｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ：１７２６２）。アッセイに使用した腫瘍タイプの完全なリストは表７．１に見出すことができる。表７．１は、試験した細胞株のほとんどにおいて、構造式Ｉの化合物による処理に対する感受性の増加が、２Ｄ対応物と比べて３Ｄコロニーにおいて観察されたことを示す。感受性の最も顕著な増加は、ＤＵ１４５、ＨＴ２９、及びＡ５４９細胞に観察され、それぞれ、およそ１９倍、およそ３２倍、及びおよそ４０倍のＩＣ_５０のシフトが観察された。

【0284】

【表30】

【0285】

患者由来異種移植片オルガノイド細胞株（ＰＤＸＯ）での生存率アッセイ。癌組織様の構造をより近く模倣するために、患者由来異種移植片組織から誘導されたＰＤＸオルガノイドを利用した。生存率アッセイを、１０種のＰＤＸＯモデルで実施し、ＩＣ_５０値を、構造式Ｉの化合物による処理の５日後に、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ Ｇｌｏを使用して評価した。表７．２は、構造式Ｉの化合物が、ＣＲ６８６３Ｂ以外の試験された全オルガノイドに対して１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有したことを示す。最も応答性が高いオルガノイドは、ＢＬ５００１Ｂ、ＬＵ６８００Ｂ、ＬＵ１１８７３Ｂ、及びＥＳ６４７０Ｂであり、構造式Ｉの化合物は、それぞれ、０．４０、０．４０、０．４４、及び０．５１μＭのＩＣ_５０値を示した。

【0286】

【表31】

【0287】

本明細書に引用される全ての特許、公開された出願、及び参考文献の教示は、参照により全体として組み込まれる。

【0288】

例の実施形態が、詳細に示され記載されてきたが、添付される特許請求の範囲により包含される実施形態の範囲から逸脱せずに、形態及び詳細の種々の変更がその中になされ得ることが、当業者により理解されるだろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【国際調査報告】