(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-17
(54)【発明の名称】グルホシネート又はその類似体を調製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07F 9/30 20060101AFI20240110BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240110BHJP
【ＦＩ】
C07F9/30
C07B61/00 C
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541093
(86)(22)【出願日】2022-07-20
(85)【翻訳文提出日】2023-07-05
(86)【国際出願番号】 CN2022106741
(87)【国際公開番号】W WO2023001185
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】202110820719.X
(32)【優先日】2021-07-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522225099
【氏名又は名称】リアー ケミカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＥＲ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】リウ， ヨンジアン
(72)【発明者】
【氏名】シュー， ミン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ， レイ
(72)【発明者】
【氏名】ゼン， ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン， ケ
【テーマコード（参考）】
4H006
4H050
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H050AA02
4H050BD81
4H050BD84
4H050WA15
4H050WA24
(57)【要約】
本発明は、グルホシネート又はその類似体及び中間体を調製するための方法に関する。この方法は：ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ；ｂ）上記の反応の生成物を加水分解して、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップを含む。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって、【化1】
前記プロセスは：
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
【化2】
ｂ）上記反応から得られた生成物を加水分解にかけて、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ、
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ここで、ＰＧがアミノ保護基である場合、前記プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、これらの基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りであることを特徴とする、プロセス。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はフェニルであり、ここで、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ若しくはジアルキルアミノで置換されており；好ましくはフェニル又はＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルであり；より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルであり；好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２がそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、ＰＧが水素であり、Ｈａｌ１及びＨａｌ２がそれぞれ独立して塩素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項4】
式（ＩＩ）の化合物が、ジクロロメチルホスフィン、ジクロロエチルホスフィン、ジクロロプロピルホスフィン、ジクロロブチルホスフィン、ジクロロシクロヘキシルホスフィン、ジクロロフェニルホスフィン、ジクロロ－４－メトキシフェニルホスフィン又はジクロロ－４－ジメチルアミノフェニルホスフィンであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項5】
式（ＩＩＩ）のアルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、好ましくはエタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、より好ましくはｎ－ブタノール又はエタノールであり、最も好ましくはエタノールであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップａ）が：式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール、式（Ｖ）の化合物及び溶媒を一緒に混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを混合し、次いで得られた生成物と式（Ｖ）の化合物を混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を混合し、次いで得られた生成物と式（ＩＩＩ）のアルコールを混合することによって行われることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
ステップａ）の全ての反応がマイクロチャンネル反応器で行われる場合、ステップａ）の反応が、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲の反応温度で実施され；或いはステップａ）の反応がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる反応器、又はタンク形反応器で行われる場合、ステップａ）の反応が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～１０℃、より好ましくは－１５℃～５℃の範囲の反応温度で実施されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比が、１：（０．１～１．９）：（０．１～２）、好ましくは１：（０．５～１．５）：（０．５～１）、より好ましくは１：（０．９～１．１）：（０．７～１）であることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
Ｈａｌ２が塩素であり；ＰＧがＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ７又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはフェニルであり；Ｒ６が、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはトリルであり；Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アラルキル又はＣ７～Ｃ１２アルカリルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、エチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、最も好ましくはメチル、エチル、又はプロピル若しくはブチルの全ての異性体であり；Ｘが－ＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項10】
加水分解が酸加水分解又は塩基加水分解であり、ここで、酸加水分解は、好ましくは無機又は有機酸を用いて実施され、塩基加水分解は、好ましくは無機又は有機塩基を用いて実施され、ここで無機酸は、好ましくは塩酸又は硫酸であることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
ステップａ）が、溶媒の不在下又は不活性溶媒の存在下で実施され、ここで、不活性溶媒は、好ましくはベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒、スルホン若しくはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒又はエステル溶媒のうちのいずれか１つ又は２つ以上であり；好ましくは、不活性溶媒が、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルのうちのいずれか１つ又は２つ以上から選択されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
塩基が、ステップａ）の反応開始時、反応中、及び／又は反応後、好ましくはステップａ）の反応後に加えられ、ここで塩基は、好ましくは有機塩基又はアンモニアであり、より好ましくはアンモニアであることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
有機塩基が、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、或いはピペリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体であることを特徴とする、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項14】
ステップａ）が：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れて、互いに反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器が、それぞれ独立して、マイクロチャンネル反応器、管型反応器、管状充填反応器、撹拌タンク形反応器又はその任意の組合せから選択され；例えば、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器が、それぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器からなり；或いはそれぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器及び１つ又は複数の管型反応器からなることを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
ステップａ）が：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２のマイクロチャンネル反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下又溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に管型反応器に入れて、互いに反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１４～１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項17】
実施形態（ｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器及び／又は第２のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｖ）において、第１のマイクロチャンネル反応器の温度が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～５℃、より好ましくは－２０℃～－１０℃の範囲であり；及び／又は管型反応器の温度が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～１０℃、より好ましくは－２０℃～５℃であることを特徴とする、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
ステップａ）において、反応器がマイクロチャンネル反応器だけからなる場合、全ての反応器における総滞留時間が、０．１秒～３００秒、好ましくは１秒～５０秒、より好ましくは１０秒～４０秒の範囲であり；又は反応器がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる場合、全ての反応器における総滞留時間が、１分～２０分、好ましくは５分～１８分、より好ましくは９分～１４分の範囲であることを特徴とする、請求項１４～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項19】
ステップｂ）が：ステップａ）から得られた反応生成物の温度を３０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１２０℃、より好ましくは９０℃～１００℃の範囲に入るように１～２４時間、好ましくは２～１０時間、より好ましくは５～８時間上げること；次いで５０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１２０℃、より好ましくは１００℃～１１０℃の範囲の温度で生成物を酸、好ましくは塩酸で加水分解することにより実施されることを特徴とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載のプロセス。【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［発明の分野］
本発明は、グルホシネート又はその類似体及び中間体を調製するためのプロセスに関する。
本発明は、グルホシネート又はその類似体及び中間体を調製するためのプロセスに関する。
【0002】
［発明の背景］
グルホシネートは、１９８０年代にＨｏｅｃｈｓｔ ＡＧによって開発された部分的な全身作用を有する高効率、広範囲、低毒性、非選択的（殺菌性）有機リン系除草剤であり、一年生及び多年生の双子葉類及びイネ科雑草の制御に使用することができる。
グルホシネートは、１９８０年代にＨｏｅｃｈｓｔ ＡＧによって開発された部分的な全身作用を有する高効率、広範囲、低毒性、非選択的（殺菌性）有機リン系除草剤であり、一年生及び多年生の双子葉類及びイネ科雑草の制御に使用することができる。
【0003】
グルホシネートを調製するための既存のプロセスは複雑であり、限られた原料を使用し、したがって、グルホシネート又はその類似体を調製するための新しいプロセスを開発する必要がある。
【0004】
［発明の概要］
本発明は、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって、プロセスは：
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
ｂ）上記反応から得られた生成物を加水分解にかけて、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ、
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンであり、
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ここで、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、これらの基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
本発明は、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって、プロセスは：
【化1】
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
【化2】
ｂ）上記反応から得られた生成物を加水分解にかけて、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ、
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンであり、
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ここで、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、これらの基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】実施例Ａ１からＡ３の反応フロー図である。
【図2】実施例Ｂ１からＢ３の反応フロー図である。
【図3】実施例Ｃ１からＣ２の反応フロー図である。
【図4】実施例Ｄ１からＤ１４の反応フロー図である。
【0006】
［発明の詳細な説明］
本発明を、以下の段落でより詳細に説明する。明白に反対の指摘がない限り、このように説明された各態様は、任意の１つ又は複数の他の態様と組み合わせることができる。特に、任意の好ましい又は有利な特徴は、任意の１つ又は複数の他の好ましい又は有利な特徴と組み合わせることができる。
本発明を、以下の段落でより詳細に説明する。明白に反対の指摘がない限り、このように説明された各態様は、任意の１つ又は複数の他の態様と組み合わせることができる。特に、任意の好ましい又は有利な特徴は、任意の１つ又は複数の他の好ましい又は有利な特徴と組み合わせることができる。
【0007】
本発明の文脈において、使用される用語は、文脈上特に指示されない限り、以下の定義に従って説明される。
【0008】
本明細書では、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、文脈上特に明白に指示されない限り、対象物の単数形及び複数形の対象物を含む。
【0009】
本明細書では、用語「含む」及び「からなる」は、「含めた」、「有する」又は「含有する」と同じ意味であり、包括的又は非制限的であり、列挙されていない他の構成要素、要素又はプロセスステップを除外するものではない。
【0010】
数値の端点の列挙には、対応する範囲内の全ての数及び分数、並びに列挙された端点が含まれる。
【0011】
特に指示されない限り、本発明を開示しているプロセスに使用される全ての用語（専門用語及び科学用語を含む）は、本発明が関連する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【0012】
定義
本明細書では、用語「マイクロチャンネル反応器」は、反応チャンネルの等価直径が５ミリメートル未満の連続流反応器を指す。
本明細書では、用語「マイクロチャンネル反応器」は、反応チャンネルの等価直径が５ミリメートル未満の連続流反応器を指す。
【0013】
本明細書では、用語「管型反応器」は、反応チャンネルが充填剤で充填されておらず、有効径が上記の「マイクロチャンネル反応器」のものよりも大きい連続流反応を指す。
【0014】
本明細書では、用語「管状充填反応器」は、反応チャンネルが充填剤で充填され、等価直径が上記の「マイクロチャンネル反応器」のものよりも大きい連続流反応器を指す。
【0015】
本明細書では、用語「滞留時間」は、反応に関与する反応物を反応器内で同時に混合して反応させ、反応後に反応器から出るまでにかかる時間を指す。滞留時間は以下の方法によって計算することができる：
滞留時間Ｔｓは、以下のように計算される：
式中：Ｔｓ－滞留時間、秒（複数可）；
Ｖ－反応器の全容積、ｍＬ；
Ｑ－反応物質の総体積流速、ｍＬ／分；
Ｇｉ－各反応物質の質量流速、ｇ／分；及び
ρｉ－各反応物質の密度、ｇ／ｍＬ。
滞留時間Ｔｓは、以下のように計算される：
【数1】
式中：Ｔｓ－滞留時間、秒（複数可）；
Ｖ－反応器の全容積、ｍＬ；
Ｑ－反応物質の総体積流速、ｍＬ／分；
Ｇｉ－各反応物質の質量流速、ｇ／分；及び
ρｉ－各反応物質の密度、ｇ／ｍＬ。
【0016】
本開示では、反応物にアンモニアガスが含まれる場合、アンモニアガスは、上記の計算方法の反応物として含まれていない。
【0017】
本明細書では、用語「アミノ保護基」は、アミノ基中の窒素原子に結合してアミノ基を反応に関与することから保護することができ、その後の反応において容易に除去することができる基を指す。適切なアミノ保護基としては、以下の保護基が挙げられるが、これらに限定されない：式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－などである）のカルバメート基；式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）のアミド基；式－ＳＯ２－Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル－、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンなどである）のＮ－スルホニル誘導体基。
【0018】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって：
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルコールを１：２よりも高いモル比で反応させるステップ、
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンである
プロセスを提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化3】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルコールを１：２よりも高いモル比で反応させるステップ、
【化4】
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンである
プロセスを提供する。
【0019】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はフェニルであり、ここで、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、若しくはジアルキルアミノで置換されており；好ましくはフェニル又はＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルであり；より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；最も好ましくはメチルである。
【0020】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルなどであり；好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；より好ましくはエチルである。
【0021】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｈａｌ１は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である。
【0022】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメチルホスフィン、ジクロロエチルホスフィン、ジクロロプロピルホスフィン、ジクロロブチルホスフィン、ジクロロシクロヘキシルホスフィン、ジクロロフェニルホスフィン、ジクロロ－４－メトキシフェニルホスフィン又はジクロロ－４－ジメチルアミノフェニルホスフィンである。
【0023】
別の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、メタノールアルコール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、好ましくはエタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、より好ましくはｎ－ブタノール又はエタノールであり、最も好ましくはエタノールである。
【0024】
さらに別の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルコールとのモル比は、１：（０．１～１．９）であり、好ましくは１：（０．５～１．５）であり、より好ましくは１：（０．９～１．１）である。例えば、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルコールとのモル比は、１：０．２、１：０．３、１：０．４、１：０．５、１：０．６、１：０．７、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３；１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８又は１：１．９であり、最も好ましくは１：１である。
【0025】
別の好ましい実施形態では、反応は、－３５℃～５０℃、好ましくは－３０℃～３０℃、より好ましくは－２０℃～０℃、最も好ましくは－１０℃～０℃の範囲の温度で実施される。例えば、反応温度は、－３５℃、－３４℃、－３３℃、－３２℃、－３１℃、－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃であってもよい。
【0026】
別の好ましい実施形態では、反応は、マイクロチャンネル反応器、管型反応器、管状充填反応器、撹拌タンク形反応器又はその任意の組合せから選択される連続流反応器で実施される。例えば、反応器は、１つ若しくは複数のマイクロチャンネル連続流反応器からなり、又は反応器は、１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器及び１つ若しくは複数の管型反応器からなる。
【0027】
さらに別の好ましい実施形態では、連続流反応器内の温度は、－３５℃～５０℃、好ましくは－３０℃～３０℃、より好ましくは－２０℃～３０℃、最も好ましくは－１０℃～３０℃の範囲である。例えば、温度は、－３５℃、－３４℃、－３３℃、－３２℃、－３１℃、－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃であってもよい。
【0028】
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールの流速は限定されず、デバイスの寸法によって異なる場合がある。
【0029】
さらに好ましい実施形態では、連続流反応器がマイクロチャンネル反応器からなる場合、連続流反応器における式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールの滞留時間は、０．１秒～３００秒、好ましくは１秒～３０秒、より好ましくは１５秒～２８秒の範囲である。例えば、滞留時間は、０．１秒、０．２秒、０．５秒、０．８秒、１秒、１．２秒、１．４秒、１．６秒、１．８秒、２秒、２．５秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２１秒、２２秒、２３秒、２４秒、２５秒、２６秒、２７秒、２８秒、２９秒、３０秒、３１秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、６０秒、６５秒、７０秒、７５秒、８０秒、８５秒、９０秒、９５秒、１００秒、１０５秒、１１０秒、１１５秒、１２０秒、１２５秒、１３０秒、１３５秒、１４０秒、１４５秒、１５０秒、１５５秒、１６０秒、１６５秒、１７０秒、１７５秒、１８０秒、１８５秒、１９０秒、１９５秒、２００秒、２０５秒、２１０秒、２１５秒、２２０秒、２２５秒、２３０秒、２３５秒、２４０秒、２４５秒、２５０秒、２５５秒、２６０秒、２６５秒、２７０秒、２７５秒、２８０秒、２８５秒、２９０秒、２９５秒又は３００秒であってもよい。
【0030】
別の好ましい実施形態では、反応は、タンク形反応器で実施される。
【0031】
さらに好ましい実施形態では、タンク形反応器は、連続タンク形反応器である。
【0032】
さらに別の好ましい実施形態では、タンク形反応器内の温度は、－３５℃～５０℃、好ましくは－３０℃～３０℃、より好ましくは－２０℃～３０℃、最も好ましくは－１８℃～３０℃の範囲である。例えば、温度は、－３５℃、－３４℃、－３３℃、－３２℃、－３１℃、－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃であってもよい。
【0033】
式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセス
本発明はさらに、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって：
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
ｂ）上記反応から得られた生成物を加水分解にかけて、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ
を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１は、それぞれ、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスで定義された通りであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
本発明はさらに、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって：
【化5】
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
【化6】
ｂ）上記反応から得られた生成物を加水分解にかけて、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ
を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１は、それぞれ、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスで定義された通りであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
【0034】
Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１に関して、式（Ｉ）の化合物に対する先行のプロセスで定義された全ての基、好ましい基、より好ましい基及び最も好ましい基は、本発明における式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスに適用される。
【0035】
本発明では、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物の供給順序は、３つの物質が反応した場合、本発明の実施形態によって達成された効果に影響を与えない。好ましい実施形態では、ステップａ）は：式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール、式（Ｖ）の化合物及び溶媒を一緒に混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを混合し、次いで好ましくは他の溶媒を必要としないで、得られた生成物と式（Ｖ）の化合物を混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を混合し、次いで得られた生成物と式（ＩＩＩ）のアルコールを混合することによって行うことができる。
【0036】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）の全ての反応がマイクロチャンネル反応器で行われる場合、ステップａ）の反応は、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲の反応温度で実施され；或いはステップａ）の反応がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる反応器、又はタンク形反応器で行われる場合、ステップａ）の反応は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～１０℃、より好ましくは－１５℃～５℃の範囲の反応温度で実施される。例えば、反応温度は－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃であってもよい。
【0037】
さらに別の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比は、１：（０．１～１．９）：（０．１～２）、好ましくは１：（０．５～１．５）：（０．５～１）、より好ましくは１：（０．９～１．１）：（０．７～１）、最も好ましくは１：１：（０．７～０．９）である。例えば、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比は、１：０．１：０．１、１：０．１：０．２、１：０．１：０．３、１：０．１：０．４、１：０．１：０．５、１：０．１：０．６、１：０．１：０．７、１：０．１：０．８、１：０．１：０．９、１：０．１：１、１：０．１：１．１、１：０．１：１．２、１：０．１：１．３、１：０．１：１．４、１：０．１：１．５、１：０．１：１．６、１：０．１：１．７、１：０．１：１．８、１：０．１：１．９、１：０．１：２、１：０．２：０．１、１：０．２：０．２、１：０．２：０．３、１：０．２：０．４、１：０．２：０．５、１：０．２：０．６、１：０．２：０．７、１：０．２：０．８、１：０．２：０．９、１：０．２：１、１：０．２：１．１、１：０．２：１．２、１：０．２：１．３、１：０．２：１．４、１：０．２：１．５、１：０．２：１．６、１：０．２：１．７、１：０．２：１．８、１：０．２：１．９、１：０．２：２、１：０．３：０．１、１：０．３：０．２、１：０．３：０．３、１：０．３：０．４、１：０．３：０．５、１：０．３：０．６、１：０．３：０．７、１：０．３：０．８、１：０．３：０．９、１：０．３：１、１：０．３：１．１、１：０．３：１．２、１：０．３：１．３、１：０．３：１．４、１：０．３：１．５、１：０．３：１．６、１：０．３：１．７、１：０．３：１．８、１：０．３：１．９、１：０．３：２、１：０．４：０．１、１：０．４：０．２、１：０．４：０．３、１：０．４：０．４、１：０．４：０．５、１：０．４：０．６、１：０．４：０．７、１：０．４：０．８、１：０．４：０．９、１：０．４：１、１：０．４：１．１、１：０．４：１．２、１：０．４：１．３、１：０．４：１．４、１：０．４：１．５、１：０．４：１．６、１：０．４：１．７、１：０．４：１．８、１：０．４：１．９、１：０．４：２、１：０．５：０．１、１：０．５：０．２、１：０．５：０．３、１：０．５：０．４、１：０．５：０．５、１：０．５：０．６、１：０．５：０．７、１：０．５：０．８、１：０．５：０．９、１：０．５：１、１：０．５：１．１、１：０．５：１．２、１：０．５：１．３、１：０．５：１．４、１：０．５：１．５、１：０．５：１．６、１：０．５：１．７、１：０．５：１．８、１：０．５：１．９、１：０．５：２、１：０．６：０．１、１：０．６：０．２、１：０．６：０．３、１：０．６：０．４、１：０．６：０．５、１：０．６：０．６、１：０．６：０．７、１：０．６：０．８、１：０．６：０．９、１：０．６：１、１：０．６：１．１、１：０．６：１．２、１：０．６：１．３、１：０．６：１．４、１：０．６：１．５、１：０．６：１．６、１：０．６：１．７、１：０．６：１．８、１：０．６：１．９、１：０．６：２、１：０．７：０．１、１：０．７：０．２、１：０．７：０．３、１：０．７：０．４、１：０．７：０．５、１：０．７：０．６、１：０．７：０．７、１：０．７：０．８、１：０．７：０．９、１：０．７：１、１：０．７：１．１、１：０．７：１．２、１：０．７：１．３、１：０．７：１．４、１：０．７：１．５、１：０．７：１．６、１：０．７：１．７、１：０．７：１．８、１：０．７：１．９、１：０．７：２、１：０．８：０．１、１：０．８：０．２、１：０．８：０．３、１：０．８：０．４、１：０．８：０．５、１：０．８：０．６、１：０．８：０．７、１：０．８：０．８、１：０．８：０．９、１：０．８：１、１：０．８：１．１、１：０．８：１．２、１：０．８：１．３、１：０．８：１．４、１：０．８：１．５、１：０．８：１．６、１：０．８：１．７、１：０．８：１．８、１：０．８：１．９、１：０．８：２、１：０．９：０．１、１：０．９：０．２、１：０．９：０．３、１：０．９：０．４、１：０．９：０．５、１：０．９：０．６、１：０．９：０．７、１：０．９：０．８、１：０．９：０．９、１：０．９：１、１：０．９：１．１、１：０．９：１．２、１：０．９：１．３、１：０．９：１．４、１：０．９：１．５、１：０．９：１．６、１：０．９：１．７、１：０．９：１．８、１：０．９：１．９、１：０．９：２、１：１：０．１、１：１：０．２、１：１：０．３、１：１：０．４、１：１：０．５、１：１：０．６、１：１：０．７、１：１：０．８、１：１：０．９、１：１：１、１：１：１．１、１：１：１．２、１：１：１．３、１：１：１．４、１：１：１．５、１：１：１．６、１：１：１．７、１：１：１．８、１：１：１．９、１：１：２、１：１．１：０．１、１：１．１：０．２、１：１．１：０．３、１：１．１：０．４、１：１．１：０．５、１：１．１：０．６、１：１．１：０．７、１：１．１：０．８、１：１．１：０．９、１：１．１：１、１：１．１：１．１、１：１．１：１．２、１：１．１：１．３、１：１．１：１．４、１：１．１：１．５、１：１．１：１．６、１：１．１：１．７、１：１．１：１．８、１：１．１：１．９、１：１．１：２、１：１．２：０．１、１：１．２：０．２、１：１．２：０．３、１：１．２：０．４、１：１．２：０．５、１：１．２：０．６、１：１．２：０．７、１：１．２：０．８、１：１．２：０．９、１：１．２：１、１：１．２：１．１、１：１．２：１．２、１：１．２：１．３、１：１．２：１．４、１：１．２：１．５、１：１．２：１．６、１：１．２：１．７、１：１．２：１．８、１：１．２：１．９、１：１．２：２、１：１．３：０．１、１：１．３：０．２、１：１．３：０．３、１：１．３：０．４、１：１．３：０．５、１：１．３：０．６、１：１．３：０．７、１：１．３：０．８、１：１．３：０．９、１：１．３：１、１：１．３：１．１、１：１．３：１．２、１：１．３：１．３、１：１．３：１．４、１：１．３：１．５、１：１．３：１．６、１：１．３：１．７、１：１．３：１．８、１：１．３：１．９、１：１．３：２、１：１．４：０．１、１：１．４：０．２、１：１．４：０．３、１：１．４：０．４、１：１．４：０．５、１：１．４：０．６、１：１．４：０．７、１：１．４：０．８、１：１．４：０．９、１：１．４：１、１：１．４：１．１、１：１．４：１．２、１：１．４：１．３、１：１．４：１．４、１：１．４：１．５、１：１．４：１．６、１：１．４：１．７、１：１．４：１．８、１：１．４：１．９、１：１．４：２、１：１．５：０．１、１：１．５：０．２、１：１．５：０．３、１：１．５：０．４、１：１．５：０．５、１：１．５：０．６、１：１．５：０．７、１：１．５：０．８、１：１．５：０．９、１：１．５：１、１：１．５：１．１、１：１．５：１．２、１：１．５：１．３、１：１．５：１．４、１：１．５：１．５、１：１．５：１．６、１：１．５：１．７、１：１．５：１．８、１：１．５：１．９、１：１．５：２、１：１．６：０．１、１：１．６：０．２、１：１．６：０．３、１：１．６：０．４、１：１．６：０．５、１：１．６：０．６、１：１．６：０．７、１：１．６：０．８、１：１．６：０．９、１：１．６：１、１：１．６：１．１、１：１．６：１．２、１：１．６：１．３、１：１．６：１．４、１：１．６：１．５、１：１．６：１．６、１：１．６：１．７、１：１．６：１．８、１：１．６：１．９、１：１．６：２、１：１．７：０．１、１：１．７：０．２、１：１．７：０．３、１：１．７：０．４、１：１．７：０．５、１：１．７：０．６、１：１．７：０．７、１：１．７：０．８、１：１．７：０．９、１：１．７：１、１：１．７：１．１、１：１．７：１．２、１：１．７：１．３、１：１．７：１．４、１：１．７：１．５、１：１．７：１．６、１：１．７：１．７、１：１．７：１．８、１：１．７：１．９、１：１．７：２、１：１．８：０．１、１：１．８：０．２、１：１．８：０．３、１：１．８：０．４、１：１．８：０．５、１：１．８：０．６、１：１．８：０．７、１：１．８：０．８、１：１．８：０．９、１：１．８：１、１：１．８：１．１、１：１．８：１．２、１：１．８：１．３、１：１．８：１．４、１：１．８：１．５、１：１．８：１．６、１：１．８：１．７、１：１．８：１．８、１：１．８：１．９、１：１．８：２、１：１．９：０．１、１：１．９：０．２、１：１．９：０．３、１：１．９：０．４、１：１．９：０．５、１：１．９：０．６、１：１．９：０．７、１：１．９：０．８、１：１．９：０．９、１：１．９：１、１：１．９：１．１、１：１．９：１．２、１：１．９：１．３、１：１．９：１．４、１：１．９：１．５、１：１．９：１．６、１：１．９：１．７、１：１．９：１．８、１：１．９：１．９、１：１．９：２、１．１：１．１：１、１．２：１．２：１又は１．３：１．３：１である。
【0038】
別の好ましい実施形態では、Ｈａｌ２は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である。
【0039】
さらに好ましい実施形態では、ＰＧは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ７又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはフェニルであり；Ｒ６は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはトリルであり；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アラルキル又はＣ７～Ｃ１２アルカリルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、エチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、最も好ましくはメチル、エチル、又はプロピル若しくはブチルの異性体である。
【0040】
さらに好ましい実施形態では、Ｘは－ＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルである。
【0041】
別の好ましい実施形態では、Ｘは－ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルであり、特に好ましくはメチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり；Ｒ４はＨ又はＲ３に定義される通りであり、好ましくはＨ又はメチルである。
【0042】
好ましい実施形態では、加水分解は酸加水分解又は塩基加水分解であり、ここで、酸加水分解は、好ましくは無機又は有機酸を用いて実施され、塩基加水分解は、好ましくは無機又は有機塩基を用いて実施され、ここで無機酸は、好ましくは塩酸又は硫酸である。
【0043】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）は、溶媒の不在下又は不活性溶媒の存在下で実施され、ここで、不活性溶媒は、好ましくはベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒、スルホン若しくはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒又はエステル溶媒のうちのいずれか１つ又は２つ以上であり；好ましくは、不活性溶媒は、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルのうちのいずれか１つ又は２つ以上から選択される。
【0044】
好ましい実施形態では、塩基は、ステップａ）の反応開始時、反応中、及び／又は反応後、好ましくはステップａ）の反応後に加えられ、ここで塩基は、好ましくは有機塩基又はアンモニアであり、より好ましくはアンモニアである。
【0045】
別の好ましい実施形態では、有機塩基は、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、或いはピペリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体である。
【0046】
さらに別の好ましい実施形態では、ステップａ）は：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れて、互いに反応させることによって行われる。
【0047】
好ましい実施形態では、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して１つ又は複数の反応器である。
【0048】
別の好ましい実施形態では、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して、マイクロチャンネル反応器、管型反応器、管状充填反応器、撹拌タンク形反応器又はその任意の組合せから選択される。例えば、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器からなり；或いはそれぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器及び１つ又は複数の管型反応器からなる。
【0049】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）は：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２のマイクロチャンネル反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下又溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に管型反応器に入れて、互いに反応させることによって行われる。
【0050】
さらに別の好ましい実施形態では、実施形態（ｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器及び／又は第２のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。例えば、反応温度は、－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃であってもよい。
【0051】
実施形態（ｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。例えば、反応温度は－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃であってもよい。
【0052】
実施形態（ｉｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。
【0053】
実施形態（ｉｖ）において、第１のマイクロチャンネル反応器の温度は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～５℃、より好ましくは－２０℃～－１０℃の範囲であり；及び／又は管型反応器の温度は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～１０℃、より好ましくは－２０℃～５℃である。
【0054】
好ましい実施形態では、ステップａ）において、反応器がマイクロチャンネル反応器だけからなる場合、全ての反応器における総滞留時間は、０．１秒～３００秒、好ましくは１秒～５０秒、より好ましくは１０秒～４０秒の範囲であり；又は反応器がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる場合、全ての反応器における総滞留時間は、１分～２０分、好ましくは５分～１８分、より好ましくは９分～１４分の範囲である。例えば、滞留時間は、０．１秒、０．２秒、０．５秒、０．８秒、１秒、１．２秒、１．４秒、１．６秒、１．８秒、２秒、２．５秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２１秒、２２秒、２３秒、２４秒、２５秒、２６秒、２７秒、２８秒、２９秒、３０秒、３１秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、６０秒、６５秒、７０秒、７５秒、８０秒、８５秒、９０秒、９５秒、１００秒、１０５秒、１１０秒、１１５秒、１２０秒、１２５秒、１３０秒、１３５秒、１４０秒、１４５秒、１５０秒、１５５秒、１６０秒、１６５秒、１７０秒、１７５秒、１８０秒、１８５秒、１９０秒、１９５秒、２００秒、２０５秒、２１０秒、２１５秒、２２０秒、２２５秒、２３０秒、２３５秒、２４０秒、２４５秒、２５０秒、２５５秒、２６０秒、２６５秒、２７０秒、２７５秒、２８０秒、２８５秒、２９０秒、２９５秒又は３００秒であってもよい。
【0055】
さらに好ましい実施形態では、ステップｂ）は：ステップａ）から得られた反応生成物の温度を３０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１２０℃、より好ましくは９０℃～１００℃の範囲に入るように１～２４時間、好ましくは２～１０時間、より好ましくは５～８時間上げること；次いで５０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１２０℃、より好ましくは１００℃～１１０℃の範囲の温度で生成物を酸、好ましくは塩酸で加水分解することにより実施される。例えば、ステップａ）の反応生成物は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃又は１３０℃の温度で維持してもよい。例えば、ステップａ）の反応生成物は、これらの温度で１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、１９．５時間、２０時間、２０．５時間、２１時間、２１．５時間、２２時間、２２．５時間、２３時間、２３．５時間又は２４時間維持してもよい。例えば、加水分解温度は、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃又は１２０℃であってもよい。
【0056】
式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセス
本発明はさらに、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって：
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応器内に供給して、混合物流を得るステップ、
ｂ）混合物流を、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～５℃の範囲の温度で反応させるステップ、
ｃ）ステップｂ）から得られた生成物を加水分解にかけて、化合物（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ
を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスで定義された通りであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
本発明はさらに、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって：
【化7】
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応器内に供給して、混合物流を得るステップ、
【化8】
ｂ）混合物流を、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～５℃の範囲の温度で反応させるステップ、
ｃ）ステップｂ）から得られた生成物を加水分解にかけて、化合物（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を得るステップ
を含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスで定義された通りであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ＰＧがアミノ保護基である場合、プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りである
プロセスを提供する。
【0057】
Ｒ１、Ｒ２及びＨａｌ１に関して、式（Ｉ）の化合物に対する先行のプロセスで定義された全ての基、好ましい基、より好ましい基及び最も好ましい基は、本発明における式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスに適用される。
【0058】
本発明では、「式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応器内に供給すること」は、３つの物質を任意の順序で供給することを包含し、任意の２つの物質の供給を同時に又は時間差で実施することもでき、その全てが本発明の実施形態によって達成された効果に影響を与えない。好ましい実施形態では、ステップａ）は：式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール、式（Ｖ）の化合物及び溶媒を一緒に混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを混合し、次いで好ましくは他の溶媒を必要としないで、得られた生成物と式（Ｖ）の化合物を混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を混合し、次いで得られた生成物と式（ＩＩＩ）のアルコールを混合することによって行うことができる。
【0059】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）の全ての反応がマイクロチャンネル反応器で行われる場合、ステップａ）の反応は、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲の反応温度で実施され；或いはステップａ）の反応がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる反応器、又はタンク形反応器で行われる場合、ステップａ）の反応は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～１０℃、より好ましくは－１５℃～５℃の範囲の反応温度で実施される。例えば、反応温度は－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃又は５０℃であってもよい。
【0060】
さらに別の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比は、１：（０．１～１．９）：（０．１～２）、好ましくは１：（０．５～１．５）：（０．５～１）、より好ましくは１：（０．９～１．１）：（０．７～１）、最も好ましくは１：１：（０．７～０．９）である。例えば、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比は、１：０．１：０．１、１：０．１：０．２、１：０．１：０．３、１：０．１：０．４、１：０．１：０．５、１：０．１：０．６、１：０．１：０．７、１：０．１：０．８、１：０．１：０．９、１：０．１：１、１：０．１：１．１、１：０．１：１．２、１：０．１：１．３、１：０．１：１．４、１：０．１：１．５、１：０．１：１．６、１：０．１：１．７、１：０．１：１．８、１：０．１：１．９、１：０．１：２、１：０．２：０．１、１：０．２：０．２、１：０．２：０．３、１：０．２：０．４、１：０．２：０．５、１：０．２：０．６、１：０．２：０．７、１：０．２：０．８、１：０．２：０．９、１：０．２：１、１：０．２：１．１、１：０．２：１．２、１：０．２：１．３、１：０．２：１．４、１：０．２：１．５、１：０．２：１．６、１：０．２：１．７、１：０．２：１．８、１：０．２：１．９、１：０．２：２、１：０．３：０．１、１：０．３：０．２、１：０．３：０．３、１：０．３：０．４、１：０．３：０．５、１：０．３：０．６、１：０．３：０．７、１：０．３：０．８、１：０．３：０．９、１：０．３：１、１：０．３：１．１、１：０．３：１．２、１：０．３：１．３、１：０．３：１．４、１：０．３：１．５、１：０．３：１．６、１：０．３：１．７、１：０．３：１．８、１：０．３：１．９、１：０．３：２、１：０．４：０．１、１：０．４：０．２、１：０．４：０．３、１：０．４：０．４、１：０．４：０．５、１：０．４：０．６、１：０．４：０．７、１：０．４：０．８、１：０．４：０．９、１：０．４：１、１：０．４：１．１、１：０．４：１．２、１：０．４：１．３、１：０．４：１．４、１：０．４：１．５、１：０．４：１．６、１：０．４：１．７、１：０．４：１．８、１：０．４：１．９、１：０．４：２、１：０．５：０．１、１：０．５：０．２、１：０．５：０．３、１：０．５：０．４、１：０．５：０．５、１：０．５：０．６、１：０．５：０．７、１：０．５：０．８、１：０．５：０．９、１：０．５：１、１：０．５：１．１、１：０．５：１．２、１：０．５：１．３、１：０．５：１．４、１：０．５：１．５、１：０．５：１．６、１：０．５：１．７、１：０．５：１．８、１：０．５：１．９、１：０．５：２、１：０．６：０．１、１：０．６：０．２、１：０．６：０．３、１：０．６：０．４、１：０．６：０．５、１：０．６：０．６、１：０．６：０．７、１：０．６：０．８、１：０．６：０．９、１：０．６：１、１：０．６：１．１、１：０．６：１．２、１：０．６：１．３、１：０．６：１．４、１：０．６：１．５、１：０．６：１．６、１：０．６：１．７、１：０．６：１．８、１：０．６：１．９、１：０．６：２、１：０．７：０．１、１：０．７：０．２、１：０．７：０．３、１：０．７：０．４、１：０．７：０．５、１：０．７：０．６、１：０．７：０．７、１：０．７：０．８、１：０．７：０．９、１：０．７：１、１：０．７：１．１、１：０．７：１．２、１：０．７：１．３、１：０．７：１．４、１：０．７：１．５、１：０．７：１．６、１：０．７：１．７、１：０．７：１．８、１：０．７：１．９、１：０．７：２、１：０．８：０．１、１：０．８：０．２、１：０．８：０．３、１：０．８：０．４、１：０．８：０．５、１：０．８：０．６、１：０．８：０．７、１：０．８：０．８、１：０．８：０．９、１：０．８：１、１：０．８：１．１、１：０．８：１．２、１：０．８：１．３、１：０．８：１．４、１：０．８：１．５、１：０．８：１．６、１：０．８：１．７、１：０．８：１．８、１：０．８：１．９、１：０．８：２、１：０．９：０．１、１：０．９：０．２、１：０．９：０．３、１：０．９：０．４、１：０．９：０．５、１：０．９：０．６、１：０．９：０．７、１：０．９：０．８、１：０．９：０．９、１：０．９：１、１：０．９：１．１、１：０．９：１．２、１：０．９：１．３、１：０．９：１．４、１：０．９：１．５、１：０．９：１．６、１：０．９：１．７、１：０．９：１．８、１：０．９：１．９、１：０．９：２、１：１：０．１、１：１：０．２、１：１：０．３、１：１：０．４、１：１：０．５、１：１：０．６、１：１：０．７、１：１：０．８、１：１：０．９、１：１：１、１：１：１．１、１：１：１．２、１：１：１．３、１：１：１．４、１：１：１．５、１：１：１．６、１：１：１．７、１：１：１．８、１：１：１．９、１：１：２、１：１．１：０．１、１：１．１：０．２、１：１．１：０．３、１：１．１：０．４、１：１．１：０．５、１：１．１：０．６、１：１．１：０．７、１：１．１：０．８、１：１．１：０．９、１：１．１：１、１：１．１：１．１、１：１．１：１．２、１：１．１：１．３、１：１．１：１．４、１：１．１：１．５、１：１．１：１．６、１：１．１：１．７、１：１．１：１．８、１：１．１：１．９、１：１．１：２、１：１．２：０．１、１：１．２：０．２、１：１．２：０．３、１：１．２：０．４、１：１．２：０．５、１：１．２：０．６、１：１．２：０．７、１：１．２：０．８、１：１．２：０．９、１：１．２：１、１：１．２：１．１、１：１．２：１．２、１：１．２：１．３、１：１．２：１．４、１：１．２：１．５、１：１．２：１．６、１：１．２：１．７、１：１．２：１．８、１：１．２：１．９、１：１．２：２、１：１．３：０．１、１：１．３：０．２、１：１．３：０．３、１：１．３：０．４、１：１．３：０．５、１：１．３：０．６、１：１．３：０．７、１：１．３：０．８、１：１．３：０．９、１：１．３：１、１：１．３：１．１、１：１．３：１．２、１：１．３：１．３、１：１．３：１．４、１：１．３：１．５、１：１．３：１．６、１：１．３：１．７、１：１．３：１．８、１：１．３：１．９、１：１．３：２、１：１．４：０．１、１：１．４：０．２、１：１．４：０．３、１：１．４：０．４、１：１．４：０．５、１：１．４：０．６、１：１．４：０．７、１：１．４：０．８、１：１．４：０．９、１：１．４：１、１：１．４：１．１、１：１．４：１．２、１：１．４：１．３、１：１．４：１．４、１：１．４：１．５、１：１．４：１．６、１：１．４：１．７、１：１．４：１．８、１：１．４：１．９、１：１．４：２、１：１．５：０．１、１：１．５：０．２、１：１．５：０．３、１：１．５：０．４、１：１．５：０．５、１：１．５：０．６、１：１．５：０．７、１：１．５：０．８、１：１．５：０．９、１：１．５：１、１：１．５：１．１、１：１．５：１．２、１：１．５：１．３、１：１．５：１．４、１：１．５：１．５、１：１．５：１．６、１：１．５：１．７、１：１．５：１．８、１：１．５：１．９、１：１．５：２、１：１．６：０．１、１：１．６：０．２、１：１．６：０．３、１：１．６：０．４、１：１．６：０．５、１：１．６：０．６、１：１．６：０．７、１：１．６：０．８、１：１．６：０．９、１：１．６：１、１：１．６：１．１、１：１．６：１．２、１：１．６：１．３、１：１．６：１．４、１：１．６：１．５、１：１．６：１．６、１：１．６：１．７、１：１．６：１．８、１：１．６：１．９、１：１．６：２、１：１．７：０．１、１：１．７：０．２、１：１．７：０．３、１：１．７：０．４、１：１．７：０．５、１：１．７：０．６、１：１．７：０．７、１：１．７：０．８、１：１．７：０．９、１：１．７：１、１：１．７：１．１、１：１．７：１．２、１：１．７：１．３、１：１．７：１．４、１：１．７：１．５、１：１．７：１．６、１：１．７：１．７、１：１．７：１．８、１：１．７：１．９、１：１．７：２、１：１．８：０．１、１：１．８：０．２、１：１．８：０．３、１：１．８：０．４、１：１．８：０．５、１：１．８：０．６、１：１．８：０．７、１：１．８：０．８、１：１．８：０．９、１：１．８：１、１：１．８：１．１、１：１．８：１．２、１：１．８：１．３、１：１．８：１．４、１：１．８：１．５、１：１．８：１．６、１：１．８：１．７、１：１．８：１．８、１：１．８：１．９、１：１．８：２、１：１．９：０．１、１：１．９：０．２、１：１．９：０．３、１：１．９：０．４、１：１．９：０．５、１：１．９：０．６、１：１．９：０．７、１：１．９：０．８、１：１．９：０．９、１：１．９：１、１：１．９：１．１、１：１．９：１．２、１：１．９：１．３、１：１．９：１．４、１：１．９：１．５、１：１．９：１．６、１：１．９：１．７、１：１．９：１．８、１：１．９：１．９、１：１．９：２、１．１：１．１：１、１．２：１．２：１又は１．３：１．３：１である。
【0061】
別の好ましい実施形態では、Ｈａｌ２は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である。
【0062】
さらに好ましい実施形態では、ＰＧは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ７又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはフェニルであり；Ｒ６は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはトリルであり；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アラルキル又はＣ７～Ｃ１２アルカリルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、エチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、最も好ましくはメチル、エチル、又はプロピル若しくはブチルの全ての異性体である。
【0063】
さらに好ましい実施形態では、Ｘは－ＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルである。
【0064】
別の好ましい実施形態では、Ｘは－ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルであり、特に好ましくはメチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであり；Ｒ４はＨ又はＲ３に定義される通りであり、好ましくはＨ又はメチルである。
【0065】
好ましい実施形態では、加水分解は酸加水分解又は塩基加水分解であり、ここで、酸加水分解は、好ましくは無機又は有機酸を用いて実施され、塩基加水分解は、好ましくは無機又は有機塩基を用いて実施され、ここで無機酸は、好ましくは塩酸又は硫酸である。
【0066】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）は、溶媒の不在下又は不活性溶媒の存在下で実施され、ここで、不活性溶媒は、好ましくはベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒、スルホン若しくはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒又はエステル溶媒のうちのいずれか１つ又は２つ以上であり；好ましくは、不活性溶媒は、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルのうちのいずれか１つ又は２つ以上から選択される。
【0067】
好ましい実施形態では、塩基は、ステップａ）の反応開始時、反応中、及び／又は反応後、好ましくはステップａ）の反応後に加えられ、ここで塩基は、好ましくは有機塩基又はアンモニアであり、より好ましくはアンモニアである。
【0068】
別の好ましい実施形態では、有機塩基は、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、或いはピペリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体である。
【0069】
さらに別の好ましい実施形態では、ステップａ）は：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れて、互いに反応させることによって行われる。
【0070】
好ましい実施形態では、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して１つ又は複数の反応器である。
【0071】
別の好ましい実施形態では、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して、マイクロチャンネル反応器、管型反応器、管状充填反応器、撹拌タンク形反応器又はその任意の組合せから選択される。例えば、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器は、それぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器からなり；或いはそれぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器及び１つ又は複数の管型反応器からなる。
【0072】
さらに好ましい実施形態では、ステップａ）は：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２のマイクロチャンネル反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下又溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に管型反応器に入れて、互いに反応させることによって行われる。
【0073】
さらに別の好ましい実施形態では、実施形態（ｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器及び／又は第２のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。例えば、反応温度は－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃であってもよい。
【0074】
実施形態（ｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。例えば、反応温度は－３０℃、－２９℃、－２８℃、－２７℃、－２６℃、－２５℃、－２４℃、－２３℃、－２２℃、－２１℃、－２０℃、－１９℃、－１８℃、－１７℃、－１６℃、－１５℃、－１４℃、－１３℃、－１２℃、－１１℃、－１０℃、－９℃、－８℃、－７℃、－６℃、－５℃、－４℃、－３℃、－２℃、－１℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃であってもよい。
【0075】
実施形態（ｉｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度はそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なる。
【0076】
実施形態（ｉｖ）において、第１のマイクロチャンネル反応器の温度は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～５℃、より好ましくは－２０℃～－１０℃の範囲であり；及び／又は管型反応器の温度は、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～１０℃、より好ましくは－２０℃～５℃である。
【0077】
好ましい実施形態では、ステップａ）において、反応器がマイクロチャンネル反応器からなる場合、全ての反応器における総滞留時間は、０．１秒～３００秒、好ましくは１秒～３０秒、より好ましくは２秒～８秒の範囲である。例えば、滞留時間は、０．１秒、０．２秒、０．５秒、０．８秒、１秒、１．２秒、１．４秒、１．６秒、１．８秒、２秒、２．５秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２１秒、２２秒、２３秒、２４秒、２５秒、２６秒、２７秒、２８秒、２９秒、３０秒、３１秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、６０秒、６５秒、７０秒、７５秒、８０秒、８５秒、９０秒、９５秒、１００秒、１０５秒、１１０秒、１１５秒、１２０秒、１２５秒、１３０秒、１３５秒、１４０秒、１４５秒、１５０秒、１５５秒、１６０秒、１６５秒、１７０秒、１７５秒、１８０秒、１８５秒、１９０秒、１９５秒、２００秒、２０５秒、２１０秒、２１５秒、２２０秒、２２５秒、２３０秒、２３５秒、２４０秒、２４５秒、２５０秒、２５５秒、２６０秒、２６５秒、２７０秒、２７５秒、２８０秒、２８５秒、２９０秒、２９５秒又は３００秒であってもよい。
【0078】
さらに好ましい実施形態では、ステップｂ）は：ステップａ）から得られた反応生成物の温度を３０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１２０℃、より好ましくは９０℃～１００℃の範囲に入るように１～２４時間、好ましくは２～１０時間、より好ましくは５～８時間上げること；次いで５０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１２０℃、より好ましくは１００℃～１１０℃の範囲の温度で生成物を酸、好ましくは塩酸で加水分解することにより実施される。例えば、ステップａ）の反応生成物は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃又は１３０℃の温度で維持してもよい。例えば、ステップａ）の反応生成物は、これらの温度で１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、１９．５時間、２０時間、２０．５時間、２１時間、２１．５時間、２２時間、２２．５時間、２３時間、２３．５時間又は２４時間維持してもよい。例えば、加水分解温度は、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃又は１２０℃であってもよい。
【0079】
本発明のプロセスでは、式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体は、Ｌ－立体配置又はＤ－立体配置、又はＬ－及びＤ－立体配置の混合物であってもよい。
【0080】
［実施例］
本発明をさらに詳細に説明及び例示するために以下の実施例を参照する。実施例は、当業者が本発明をより良く理解し実施するのを助けることを意図しているが、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明をさらに詳細に説明及び例示するために以下の実施例を参照する。実施例は、当業者が本発明をより良く理解し実施するのを助けることを意図しているが、本発明の範囲を限定するものではない。
【0081】
以下の実施例における反応液の絶対収率は、液体クロマトグラフィーから得られた反応液中のＬ－グルホシネートの質量パーセントから全て計算された。
【0082】
以下の反応は、全ての実施例で行われた。
【化9】
【0083】
実施例Ａ１からＡ３：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製（マイクロチャンネルにより供給）
１０ｗｔ．％の濃度のメチルジクロロホスフィン（以下「ＭＤＰ」と呼ぶ）のクロロベンゼン溶液及び１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン／エタノール溶液をそれぞれ調製した。
１０ｗｔ．％の濃度のメチルジクロロホスフィン（以下「ＭＤＰ」と呼ぶ）のクロロベンゼン溶液及び１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン／エタノール溶液をそれぞれ調製した。
【0084】
反応プロセスの概略図を図１に示した。上記ＭＤＰ溶液を、マイクロチャンネル反応器に以下の表１に示した流速で通過させ、温度を、表１のＴ１に示した温度まで下げた。次いでＭＤＰ溶液及びＨ３溶液は同時に別のマイクロチャンネル反応器に入れ、温度Ｔ２で反応させ、滞留時間はｔである。前のマイクロチャンネル反応器からアンモニアガスと一緒に出てくる原料流を後続のマイクロチャンネル反応器に入れ（反応温度はＴ３である）；その後、マイクロチャンネル反応器から流れ出てくる反応液の温度を９０℃まで上げ、温度を８時間保持し、次いで１００℃の温度で反応液を塩酸で加水分解し、それによってＬ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0085】
【表1】
【0086】
実施例Ｂ１からＢ３：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製（マイクロチャンネルにより供給）
実施例Ｂ１からＢ３で行われた反応は、上記反応を含んでいた。
【化10】
実施例Ｂ１からＢ３で行われた反応は、上記反応を含んでいた。
【0087】
１０ｗｔ．％の濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン溶液、及び１０ｗｔ．％の濃度のエタノールのクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【0088】
反応プロセスの概略図を図２に示した。上記ＭＤＰ溶液を、マイクロチャンネル反応器に以下の表２に示した流速で通過させ、温度を、表中のＴ１に示した温度まで下げた。次いでＭＤＰ溶液及びエタノール溶液を同時に別のマイクロチャンネル反応器に入れ、温度Ｔ１で反応させ、反応条件は以下の表２に示し、滞留時間はｔ１であり、ＭＣＰが生成した。得られたＭＣＰ反応液及び上記Ｈ３溶液を、以下の表２に列挙した流速で、別のセットの直列に接続された２つのマイクロチャンネル反応器（反応温度はＴ２である）の第１のマイクロチャンネル反応器に入れ、滞留時間はｔ２であり；第１のマイクロチャンネル反応器からアンモニアガスと一緒に出てくる原料流を第２のマイクロチャンネル反応器に入れ（反応温度はＴ３である）、反応条件は以下の表に示した。その後、マイクロチャンネル反応器から流れ出てくる反応液の温度を９０℃まで上げ、温度を８時間保持し、次いで１００℃の温度で反応液を塩酸で加水分解し、それによってＬ－グルホシネート塩酸塩を得た。その後、マイクロチャンネル反応器から流れ出てくる反応液の温度を９０℃まで上げ、温度を８時間保持し、次いで１００℃の温度で反応液を塩酸で加水分解し、それによってＬ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0089】
【表2】
【0090】
実施例Ｃ１からＣ２：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製（マイクロチャンネルにより供給）
１０ｗｔ．％の濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン溶液、及び１０ｗｔ．％の濃度のエタノールのクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
１０ｗｔ．％の濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン溶液、及び１０ｗｔ．％の濃度のエタノールのクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【0091】
反応プロセスの概略図を図３に示した。上記ＭＤＰ溶液を、マイクロチャンネル反応器に以下の表３に示した流速で通過させた後、そのＭＤＰ溶液及びＨ３溶液を同時に別のマイクロチャンネル反応器に入れ、温度Ｔ１で反応させ、反応条件は以下の表３に示し、滞留時間はｔ１であった。得られた反応液及び上記エタノール溶液を、以下の表３に列挙した流速で、別のセットの直列に接続された２つのマイクロチャンネル反応器（反応温度はＴ２である）の第１のマイクロチャンネル反応器に入れ、滞留時間はｔ２であり；第１のマイクロチャンネル反応器からアンモニアガスと一緒に出てくる原料流を第２のマイクロチャンネル反応器に入れた。その後、マイクロチャンネル反応器から流れ出てくる反応液の温度を９０℃まで上げ、温度を８時間保持し、次いで１００℃の温度で反応液を塩酸で加水分解し、それによってＬ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0092】
【表3】
【0093】
実施例Ｄ１からＤ１４：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製（マイクロチャンネル及び管型反応器により供給）
以下の表４に示した濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、Ｈ３のクロロベンゼン溶液、及びエタノールのクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
以下の表４に示した濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液、Ｈ３のクロロベンゼン溶液、及びエタノールのクロロベンゼン溶液をそれぞれ調製した。
【0094】
反応プロセスの概略図を図４に示した。上記ＭＤＰ溶液及びエタノール溶液を、マイクロチャンネル反応器に以下の表４に示した流速で通過させることによってそれぞれ予冷した後、それらを同時に別のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させ（温度Ｔ１で）、滞留時間はｔ１であり；得られた反応液を、以下の表４に示した流速で（温度Ｔ２で）管型反応器に通過させて、上記Ｈ３溶液及びアンモニアガスと反応させ、滞留時間はｔ２であり；その後、管型反応器から流れ出てくる反応液の温度を９０℃まで上げ、温度を８時間保持し、次いで１００℃の温度で反応液を塩酸で加水分解し、それによってＬ－グルホシネート塩酸塩を得た。
【0095】
【表4】
【0096】
実施例Ｄ１１において、同じモル数のトリエチルアミンを使用してアンモニアガスと置き換えることを除いて、実施例Ｄ１１の反応は、上記表４中の実施例Ｄ５のものと同じ方法で行われ、ここで、反応物の流速、反応物の当量比、反応物の濃度比、反応温度、滞留時間及び収率を表５に示した。
【0097】
【表5】
【0098】
実施例Ｄ１２からＤ１４において、表６に列挙したアルコールを使用してエタノールと置き換えることを除いて、実施例Ｄ１２からＤ１４の反応は、上記表４の実施例Ｄ５のものと同じ方法で行われ、ここで、Ｈ３の流速、反応物の当量比、反応温度、滞留時間及び収率を以下の表６に示した。
【0099】
【表6】
【0100】
実施例Ｅ：Ｌ－グルホシネート塩酸塩の調製（タンク形反応器）
１０ｗｔ．％の濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液１５５ｇ、１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン溶液２００ｇ、及び１０ｗｔ．％の濃度のエタノールのクロロベンゼン溶液６１．１２ｇをそれぞれ調製した。
１０ｗｔ．％の濃度のＭＤＰのクロロベンゼン溶液１５５ｇ、１０ｗｔ．％の濃度のＨ３のクロロベンゼン溶液２００ｇ、及び１０ｗｔ．％の濃度のエタノールのクロロベンゼン溶液６１．１２ｇをそれぞれ調製した。
【0101】
上記エタノール溶液６１．１２ｇをタンク形反応器に加え、－１５℃に冷却し、上記ＤＭＰ溶液１５５ｇをゆっくり１滴ずつ加え、加えた後、反応液を５分間撹拌した。次いで、上記Ｈ３溶液２００ｇ及びトリエチルアミン３２．２ｇを１滴ずつ加え、加えた後、得られた混合物を９０℃に加熱して、転位反応を約２時間行った。その後、得られた混合物を減圧下で脱溶媒和し、濃塩酸で加水分解させて、Ｌ－グルホシネート塩酸塩を得た。生成物の反応液の絶対収率は６５．４％であった。
【0102】
上記の説明は、限定されているのではなく、例示である。上記で開示された実施形態の変更及び変形は、当業者には明らかであり、実際に本開示に含まれる範囲内にある。したがって、本開示の法的保護の範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲の研究を通してのみ決定することができる。
【0103】
説明及び記述するために、実施形態の上記説明を提供している。これは本開示を列挙又は限定することを意図したものではない。特定の実施形態の個々の要素又は特徴は、一般に、特定の実施形態に限定されず、適用可能な場合には交換可能であり、特に図示又は説明されていなくても、選択された実施形態で使用することができる。これらは様々に変化することもできる。このような変更は、本開示から逸脱するものと考えるべきではなく、このような修正は全て本開示の範囲内に含まれるものとする。
【0104】
例示的な実施形態は、本開示が詳細なものとなり、その範囲が当業者に完全に伝えられるようにするために提供されるものである。本開示の実施形態を完全に理解するために、多くの具体的な詳細、例えば、特定の構成要素、デバイス、及び方法の例が記載されている。特定の詳細を適用する必要がなく、例示的な実施形態は多くの異なる形態で具体化することができ、それらのいずれも本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことは、当業者には明らかであろう。いくつかの例示的な実施形態では、よく知られているプロセス、よく知られているデバイス構造、及びよく知られている技術は、詳細に説明されていない。
【0105】
本明細書で使用されている用語は、特定の例示的な実施形態を記載することのみを目的としており、限定することを意図したものではない。用語「含む」、「含めた」及び「有する」は、包括的であり、したがって特徴、整数、ステップ、操作、要素、及び／又は構成要素の存在を指定するが、１つ又は複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、構成要素及び／又はその組合せの存在又は追加を排除するものではない。実行シーケンスとして明白に識別されない限り、本明細書に記載されたプロセスステップ、手順、及び操作は、説明又は例示された特定のシーケンスで実行することを必ずしも必要とするものとして解釈してはならない。追加又は代替のステップを使用できることも理解されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2023-07-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＶ）のグルホシネート又はその類似体を調製するためのプロセスであって、【化1】
ａ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を反応させるステップ、
【化2】
を含み、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルカリル及びＣ７～Ｃ１２アラルキルから選択され、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジアルキル若しくはジアルキルアミノで置換されており；例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルフェニル、エチルフェニル及びプロピルフェニルから選択され、Ｒ２はＣ１～Ｃ８アルキルであり；
Ｈａｌ１はハロゲンであり；
Ｈａｌ２はハロゲンであり、
ＰＧは水素又はアミノ保護基であり、ここで、ＰＧがアミノ保護基である場合、前記プロセスはアミノ保護基を除去するステップをさらに含み、
Ｘは－ＯＲ３又は－ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、ここで、これらの基はそれぞれ非置換又はＣ１～Ｃ６アルキルで置換されており；Ｒ４は水素又はＲ３に定義される通りであることを特徴とする、プロセス。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はフェニルであり、ここで、各基は非置換又はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ若しくはジアルキルアミノで置換されており；好ましくはフェニル又はＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルであり；より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミル又はヘキシルであり；好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；
Ｈａｌ１及びＨａｌ２がそれぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、ＰＧが水素であり、Ｈａｌ１及びＨａｌ２がそれぞれ独立して塩素であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
式（ＩＩ）の化合物が、ジクロロメチルホスフィン、ジクロロエチルホスフィン、ジクロロプロピルホスフィン、ジクロロブチルホスフィン、ジクロロシクロヘキシルホスフィン、ジクロロフェニルホスフィン、ジクロロ－４－メトキシフェニルホスフィン又はジクロロ－４－ジメチルアミノフェニルホスフィンであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項5】
式（ＩＩＩ）のアルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、好ましくはエタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールであり、より好ましくはｎ－ブタノール又はエタノールであり、最も好ましくはエタノールであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップａ）が：式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール、式（Ｖ）の化合物及び溶媒を一緒に混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを混合し、次いで得られた生成物と式（Ｖ）の化合物を混合すること；又は式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を混合し、次いで得られた生成物と式（ＩＩＩ）のアルコールを混合することによって行われることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
ステップａ）の全ての反応がマイクロチャンネル反応器で行われる場合、ステップａ）の反応が、－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲の反応温度で実施され；或いはステップａ）の反応がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる反応器、又はタンク形反応器で行われる場合、ステップａ）の反応が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２０℃～１０℃、より好ましくは－１５℃～５℃の範囲の反応温度で実施されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物のモル比が、１：（０．１～１．９）：（０．１～２）、好ましくは１：（０．５～１．５）：（０．５～１）、より好ましくは１：（０．９～１．１）：（０．７～１）であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
Ｈａｌ２が塩素であり；ＰＧがＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－ＳＯ２－Ｒ６、－ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ７又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはフェニルであり；Ｒ６が、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ６～Ｃ１２アリール、Ｃ７～Ｃ１３アラルキル又はＣ７～Ｃ１３アルカリルであり、より好ましくはフェニル、トリル、ベンジル又はフェニルエチルであり、最も好ましくはトリルであり；Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１６アルキル、Ｃ６～Ｃ１６アリール、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１６アラルキル又はＣ７～Ｃ１６アルカリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アラルキル又はＣ７～Ｃ１２アルカリルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、トリル、エチルフェニル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、最も好ましくはメチル、エチル、又はプロピル若しくはブチルの全ての異性体であり；Ｘが－ＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ７～Ｃ１０アラルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ７～Ｃ９アラルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項10】
加水分解が酸加水分解又は塩基加水分解であり、ここで、酸加水分解は、好ましくは無機又は有機酸を用いて実施され、塩基加水分解は、好ましくは無機又は有機塩基を用いて実施され、ここで無機酸は、好ましくは塩酸又は硫酸であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
ステップａ）が、溶媒の不在下又は不活性溶媒の存在下で実施され、ここで、不活性溶媒は、好ましくはベンゼン溶媒、アミド溶媒、炭化水素溶媒、ハロ炭化水素溶媒、スルホン若しくはスルホキシド溶媒、エーテル溶媒又はエステル溶媒のうちのいずれか１つ又は２つ以上であり；好ましくは、不活性溶媒が、クロロベンゼン、トリメチルベンゼン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、及び酢酸ブチルのうちのいずれか１つ又は２つ以上から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
塩基が、ステップａ）の反応開始時、反応中、及び／又は反応後、好ましくはステップａ）の反応後に加えられ、ここで塩基は、好ましくは有機塩基又はアンモニアであり、より好ましくはアンモニアであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
有機塩基が、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピリジン誘導体、或いはピペリジン又は複素環中の１個若しくは複数の炭素原子に結合した１～３個の置換基を有するピペリジン誘導体であることを特徴とする、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項14】
ステップａ）が：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２の反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３の反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１の反応器に入れて、溶媒の存在下で又は他の溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２の反応器に入れて、互いに反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器が、それぞれ独立して、マイクロチャンネル反応器、管型反応器、管状充填反応器、撹拌タンク形反応器又はその任意の組合せから選択され；例えば、第１の反応器、第２の反応器及び／又は第３の反応器が、それぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器からなり；或いはそれぞれ独立して１つ又は複数のマイクロチャンネル連続流反応器及び１つ又は複数の管型反応器からなることを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
ステップａ）が：（ｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコール及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第２のマイクロチャンネル反応器に入れること；或いは（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下又溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（Ｖ）の化合物を第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを第２のマイクロチャンネル反応器に入れ、最後に得られた生成物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に第３のマイクロチャンネル反応器に入れて、互いに反応させること；或いは（ｉｖ）式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアルコールを同時に第１のマイクロチャンネル反応器に入れて、溶媒の存在下で又は溶媒の不在下で互いに反応させ、次いで得られた生成物、式（Ｖ）の化合物及び塩基、好ましくはアンモニアガスを一緒に管型反応器に入れて、互いに反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項17】
実施形態（ｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器及び／又は第２のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｉｉ）において、第１のマイクロチャンネル反応器、第２のマイクロチャンネル反応器及び／又は第３のマイクロチャンネル反応器の温度がそれぞれ、それぞれ独立して－３０℃～５０℃、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは－５℃～３０℃の範囲であり、上記温度は同じ又は異なり；実施形態（ｉｖ）において、第１のマイクロチャンネル反応器の温度が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～５℃、より好ましくは－２０℃～－１０℃の範囲であり；及び／又は管型反応器の温度が、－３０℃～５０℃、好ましくは－２５℃～１０℃、より好ましくは－２０℃～５℃であることを特徴とする、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
ステップａ）において、反応器がマイクロチャンネル反応器だけからなる場合、全ての反応器における総滞留時間が、０．１秒～３００秒、好ましくは１秒～５０秒、より好ましくは１０秒～４０秒の範囲であり；又は反応器がマイクロチャンネル反応器及び管型反応器からなる場合、全ての反応器における総滞留時間が、１分～２０分、好ましくは５分～１８分、より好ましくは９分～１４分の範囲であることを特徴とする、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項19】
ステップｂ）が：ステップａ）から得られた反応生成物の温度を３０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１２０℃、より好ましくは９０℃～１００℃の範囲に入るように１～２４時間、好ましくは２～１０時間、より好ましくは５～８時間上げること；次いで５０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１２０℃、より好ましくは１００℃～１１０℃の範囲の温度で生成物を酸、好ましくは塩酸で加水分解することにより実施されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。【手続補正書】
【提出日】2023-07-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項3】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルであり、ＰＧが水素であり、Ｈａｌ１及びＨａｌ２がそれぞれ独立して塩素であることを特徴とする、請求項２に記載のプロセス。
【国際調査報告】