特表 2024-502189 癌を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-17

(54)【発明の名称】癌を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/04 20060101AFI20240110BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240110BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240110BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240110BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240110BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20240110BHJP

【ＦＩ】

A61K38/04

A61P35/00 ZNA

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61K47/18

A61K47/26

A61K9/08

C07K16/28

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541750

(86)(22)【出願日】2022-01-11

(85)【翻訳文提出日】2023-09-07

(86)【国際出願番号】 GB2022050055

(87)【国際公開番号】W WO2022148979

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/135,858

(32)【優先日】2021-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/135,865

(32)【優先日】2021-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/138,019

(32)【優先日】2021-01-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522208933

【氏名又は名称】バイシクルティーエクス・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢｉｃｙｃｌｅＴｘ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】キーン，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】マッド，ジェマ エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ラーデンランタ，ジョハンナ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューロフ，クリステン

(72)【発明者】

【氏名】バットゥラ，サイラジャ

(72)【発明者】

【氏名】ブランディッシュ，フィリップ イー

(72)【発明者】

【氏名】ウパディアヤ，プニト

(72)【発明者】

【氏名】マクドネル，ケビン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC27

4C076DD51

4C076DD67

4C084AA02

4C084AA07

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA23

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG01

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA28

(57)【要約】

本発明は、患者における癌を処置する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者における癌を処置する方法であって、該患者に治療有効量のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含み、ここで、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含むものである、方法。

【請求項2】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々が少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む、請求項１の方法。

【請求項3】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド
を含む、請求項１または２の方法。

【請求項4】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド
を含む、請求項１または２の方法。

【請求項5】

ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６)；
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦ[Ｄ－Ａｌａ]ＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＫ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号９)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]Ｐ[Ｋ(ＰＹＡ)][Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１０)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１１)；
(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ１４６０１と称する)；
Ｃ_ｉＩＥＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ(Ｎｌｅ)Ｃ_iii(配列番号１２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６０)；
Ｃ_ｉＩＥＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６１)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ(ｄＫ)ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６３)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６４)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＮＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＥＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６６)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡ[Ａａｄ]ＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＱＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号６９)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７０；ここでＢＣＹ１２３５３と称する)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号７１；ここでＢＣＹ１２３５４と称する)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７３)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７４；ここでＢＣＹ１２３７２と称する)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤ[ＮＭｅＡｌａ]Ｙ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤ[ＮＭｅＤＡｌａ]Ｙ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７６)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]Ｐ[Ｋ(ＰＹＡ)][ｄＡ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(Ｍｅ,ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７９)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(Ｍｅ,ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８０)；および
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ[ｄＫ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８１；ここでＢＣＹ１３１３７と称する)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiがシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、Ｎｌｅがノルロイシンを表し、ｔＢｕＡｌａがｔ－ブチル－アラニンを表し、ＰＹＡが４－ペンチン酸を表し、Ａａｄがアルファ－Ｌ－アミノアジピン酸を表し、ＭｅｒＰｒｏが３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍがシステアミンを表し、ＮＭｅＡｌａがＮ－メチル－アラニンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～４の何れかの方法。

【請求項6】

ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１１)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiがそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ｔＢｕＡｌａがｔ－ブチル－アラニンを表し、ＰＹＡが４－ペンチン酸を表し、Ｎｌｅがノルロイシンを表す。〕
であるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～５の何れかの方法。

【請求項7】

ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドがＮ末端およびＣ末端修飾を含み、
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ７７３２と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ７７４１と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ９１７２と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１１０１４と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号７)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ８０４５と称する)；
Ａｃ－(配列番号８)－Ａ(ここでＢＣＹ８９１９と称する)；
Ａｃ－(配列番号９)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２０と称する)；
Ａｃ－(配列番号１０)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２７と称する)；
Ａｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号１２)－Ａ(ここでＢＣＹ７７４４と称する)；
Ａｃ－(配列番号６０)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１１１４４と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号６１)－Ｋ(ここでＢＣＹ１１６１３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６２)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１２０２３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６３)(ここでＢＣＹ１２１４９と称する)；
Ａｃ－(配列番号６４)(ここでＢＣＹ１２１４３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６５)(ここでＢＣＹ１２１４７と称する)；
Ａｃ－(配列番号６６)(ここでＢＣＹ１２１４５と称する)；
Ａｃ－(配列番号６７)(ここでＢＣＹ１２１４６と称する)；
Ａｃ－(配列番号６８)(ここでＢＣＹ１２１５０と称する)；
Ａｃ－(配列番号６９)(ここでＢＣＹ１２３５２と称する)；
Ａｃ－(配列番号７２)－[１,２－ジアミノエタン](ここでＢＣＹ１２３５８と称する)；
[パルミチン酸]－[ｙＧｌｕ]－[ｙＧｌｕ]－(配列番号７３)(ここでＢＣＹ１２３６０と称する)；
Ａｃ－(配列番号７５)(ここでＢＣＹ１２３８１と称する)；
Ａｃ－(配列番号７６)(ここでＢＣＹ１２３８２と称する)；
Ａｃ－(配列番号７７)－Ｋ(ここでＢＣＹ１２３５７と称する)；
Ａｃ－(配列番号７８)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３０９５と称する)；
[Ａｃ]－(配列番号７８)－Ｋ(ここでＢＣＹ１３３８９と称する)；
Ａｃ－(配列番号７９)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３０９６と称する)；および
Ａｃ－(配列番号８０)(ここでＢＣＹ１３０９７と称する)
〔式中、Ａｃがアセチル基を表し、Ｄａｐがジアミノプロピオン酸を表し、そしてＰＹＡが４－ペンチン酸を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～６の何れかの方法。

【請求項8】

ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドがＮ末端およびＣ末端修飾を含み、
Ａｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)
〔式中、Ａｃがアセチル基を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７の何れかの方法。

【請求項9】

癌細胞に存在する成分がネクチン－４および第一ペプチドリガンドがネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含む、請求項１～８の何れかの方法。

【請求項10】

ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１；ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ](Ｓａｒ_１０－(Ｂ－Ａｌａ))Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号３)；
Ｃ_ｉＰＦＧＣ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号４；ここでＢＣＹ１１４１４と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１４)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１５；ここでＢＣＹ１２３６３と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]Ｗ[Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１６)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]Ｗ[Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１７；ここでＢＣＹ１２３６５と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＨＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１８)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＥＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１９)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２０；ここでＢＣＹ１２３６８と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＡ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２１；ここでＢＣＹ１２３６９と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＬ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２２；ここでＢＣＹ１２３７０と称する)；および
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＥＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２３；ここでＢＣＹ１２３８４と称する)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiがシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、１Ｎａｌが１－ナフチルアラニンを表し、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表し、ＨｙＰがｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、Ｓａｒ_１０が１０個のサルコシン単位を表し、Ｂ－Ａｌａがベータ－アラニンを表し、ＭｅｒＰｒｏが３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍがシステアミンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９の方法。

【請求項11】

ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドが所望によりＮ末端修飾を含み、
配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ８８４６と称する)；
[ＰＹＡ]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ１１０１５と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ１１０１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号２)(ここでＢＣＹ１１９４２と称する)；
Ａｃ－(配列番号３)(ここでＢＣＹ８８３１と称する)；
配列番号４(ここでＢＣＹ１１４１４と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１１１４３と称する)；
パルミチン－ｙＧｌｕ－ｙＧｌｕ－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１２３７１と称する)；
Ａｃ－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１２０２４と称する)；
Ａｃ－(配列番号１６)(ここでＢＣＹ１２３６４と称する)；
Ａｃ－(配列番号１８)(ここでＢＣＹ１２３６６と称する)；および
Ａｃ－(配列番号１９)(ここでＢＣＹ１２３６７と称する)
〔式中、ＹＡが４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａがベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０が１０個のサルコシン単位を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９または１０の方法。

【請求項12】

ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドが配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)を含む、請求項９～１１の何れかの方法。

【請求項13】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体がＢＣＹ１１０２７、ＢＣＹ１１８６３およびＢＣＹ１１８６４などの表ＡおよびＢに挙げるものまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項９～１２の何れかの方法。

【請求項14】

癌細胞に存在する成分がＥｐｈＡ２であり、第一ペプチドリガンドがＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドを含む、請求項１～８の何れかの方法。

【請求項15】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)；
Ｃ_ｉＬＷＤＰＴＰＣ_iiＡＮＬＨＬ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｋ(ＰＹＡ)]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｋ(ＰＹＡ)]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_ii[Ｋ(ＰＹＡ)]ＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＫＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＫＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＫＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＥ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３３)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＡ]ＷＴＣ_iii(配列番号３６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３７；ここでＢＣＹ１２８６０と称する)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号４０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄ１Ｎａｌ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[１Ｎａｌ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４３)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄ１Ｎａｌ]ＷＴＣ_iii(配列番号４４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[１Ｎａｌ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号４５；ここでＢＣＹ１３１１９と称する)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＡ]ＷＴＣ_iii(配列番号４６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][ｈＧｌｕ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_ii[ｈＧｌｕ]ＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[ｈＧｌｕ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＮｌｅ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号５０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｎｌｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号５１)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号１５４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１５５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｈｉｓ３Ｍｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｈｉｓ１Ｍｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[４ＴｈｉＡｚ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＦＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｔｈｉ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３Ｔｈｉ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＮＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＱＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６３)；および
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｋ(ＰＹＡ－(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６４)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiがシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、ＨｙＰがｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表し、ＰＹＡが４－ペンチン酸を表し、３,３－ＤＰＡが３,３－ジフェニルアラニンを表し、Ｃｂａがβ－シクロブチルアラニンを表し、１Ｎａｌが１－ナフチルアラニンを表し、ｈＧｌｕがホモグルタミン酸を表し、Ｔｈｉがチエニル－アラニンを表し、４ＴｈｉＡｚがベータ－(４－チアゾリル)－アラニンを表し、Ｈｉｓ１ＭｅがＮ１－メチル－Ｌ－ヒスチジンを表し、Ｈｉｓ３ＭｅがＮ３－メチル－Ｌ－ヒスチジンを表し、３Ｔｈｉがを表し、パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３[ＰＹＡ]が

【化1】

を表し、[Ｋ(ＰＹＡ－(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)]が

【化2】

を表し、Ｎｌｅがノルロイシンを表し、ＭｅｒＰｒｏが３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍがシステアミンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４の方法。

【請求項16】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiが第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)システイン基を表し、ＨｙＰがｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表す。〕
であるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４または１５の方法。

【請求項17】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドが
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄ１Ｎａｌ]ＷＴＣ_iii(配列番号４４)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiが第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)システイン基を表し、ＨｙＰがｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、１Ｎａｌが１－ナフチルアラニンを表す。〕
であるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４～１６の何れかの方法。

【請求項18】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドが所望によりＮ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)；
[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ６０９９と称する)；
[ＰＹＡ]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ１１８１３と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)－[Ｋ(ＰＹＡ)](ここでＢＣＹ１１８１４と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)－Ｋ(ここでＢＣＹ１２７３４と称する)；
[ＮＭｅＡｌａ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ１３１２１と称する)；
[Ａｃ]－(配列番号２４)－Ｌ[ｄＨ]Ｇ[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２５と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－ＶＧＰ－(配列番号２５)(ここでＢＣＹ８９４１と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２６)(ここでＢＣＹ１１８１５と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２７)(ここでＢＣＹ１１８１６と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２８)(ここでＢＣＹ１１８１７と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２９)(ここでＢＣＹ１２７３５と称する)；
(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)[ＰＹＡ]Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号２９)(以後ＢＣＹ１４３２７と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３０)(ここでＢＣＹ１２７３６と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３１)(ここでＢＣＹ１２７３７と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３２)(ここでＢＣＹ１２７３８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｅ－(配列番号３２)(ここでＢＣＹ１２７３９と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３３)(ここでＢＣＹ１２８５４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３４)(ここでＢＣＹ１２８５５と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１２８５６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８５７と称する)；
(配列番号３５)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６１と称する)；
[ＮＭｅＡｌａ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２２と称する)；
[ｄＡ]－ＥＤ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２６と称する)；
[ｄＡ]－[ｄＡ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２７と称する)；
ＡＤ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３６)(ここでＢＣＹ１２８５８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３７)(ここでＢＣＹ１２８５９と称する)；
Ａｃ－(配列番号３７)－[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２０と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３８)(ここでＢＣＹ１２８６２と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３９)(ここでＢＣＹ１２８６３と称する)；
[ｄＡ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３９)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６４と称する)；
(配列番号４０)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６５と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４１)(ここでＢＣＹ１２８６６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４２)(ここでＢＣＹ１３１１６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４３)(ここでＢＣＹ１３１１７と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４４)(ここでＢＣＹ１３１１８と称する)；
[ｄＡ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４６)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３１２３と称する)；
[ｄ１Ｎａｌ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４６)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３１２４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４７)(ここでＢＣＹ１３１３０と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４８)(ここでＢＣＹ１３１３１と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４９)(ここでＢＣＹ１３１３２と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号５０)(ここでＢＣＹ１３１３４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号５１)(ここでＢＣＹ１３１３５と称する)；
(配列番号１５４)－[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２９と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５５)(ここでＢＣＹ１３１３３と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５６)(ここでＢＣＹ１３９１７と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５７)(ここでＢＣＹ１３９１８と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５８)(ここでＢＣＹ１３９１９と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５９)(ここでＢＣＹ１３９２０と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６０)(ここでＢＣＹ１３９２２と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６１)(ここでＢＣＹ１３９２３と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６２)(ここでＢＣＹ１４０４７と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６３)(ここでＢＣＹ１４０４８と称する)；および
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６４)(ここでＢＣＹ１４３１３と称する)
〔式中、ＹＡが４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａがベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０が１０個のサルコシン単位を表し、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表し、ＮＭｅＡｌａがＮ－メチル－アラニンを表し、１Ｎａｌが１－ナフチルアラニンを表し、パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３[ＰＹＡ]が

【化3】

を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４～１７の何れかの方法。

【請求項19】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンド所望によりがＮ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)
〔式中、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４～１８の何れかの方法。

【請求項20】

ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンド所望によりがＮ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４４)(ここでＢＣＹ１３１１８と称する)
〔式中、ＨＡｒｇがホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４～１９の何れかの方法。

【請求項21】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体がＢＣＹ１２４９１、ＢＣＹ１２７３０、ＢＣＹ１３０４８、ＢＣＹ１３０５０、ＢＣＹ１３０５３およびＢＣＹ１３２７２などの表Ｃに挙げるものまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４～２０の何れかの方法。

【請求項22】

分子足場が１,１’,１’’－(１,３,５－トリアジナン－１,３,５－トリイル)トリプロプ－２－エン－１－オン(ＴＡＴＡ)である、請求項１～２１の何れかの方法。

【請求項23】

癌免疫療法剤がチェックポイント阻害剤である、請求項１～２２の何れかの方法。

【請求項24】

チェックポイント阻害剤がＰＤ－１アンタゴニストである、請求項２３の方法。

【請求項25】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が同時にまたは逐次的に投与される、請求項１～２４の何れかの方法。

【請求項26】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日以内に投与される、請求項１～２５の何れかの方法。

【請求項27】

患者における癌を処置する方法であって、該患者に治療有効量のＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法。

【請求項28】

癌免疫療法剤がチェックポイント阻害剤である、請求項２７の方法。

【請求項29】

チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項２８の方法。

【請求項30】

抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項２９の方法。

【請求項31】

チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２８の方法。

【請求項32】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体がデュルバルマブまたはアテゾリズマブである、請求項３１の方法。

【請求項33】

チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項２８の方法。

【請求項34】

抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブである、請求項３３の方法。

【請求項35】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が同時にまたは逐次的に投与される、請求項２７～３４の何れかの方法。

【請求項36】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日以内に投与される、請求項２７～３５の何れかの方法。

【請求項37】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩が静脈内点滴により投与される、請求項２７～３６の何れかの方法。

【請求項38】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩が週１回の頻度で投与される、請求項２７～３７の何れかの方法。

【請求項39】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩が週２回の頻度で投与される、請求項２７～３７の何れかの方法。

【請求項40】

ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩が約０.１～７５mg／kgの用量で投与される、請求項２７～３９の何れかの方法。

【請求項41】

癌の処置のための医薬の製造におけるＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩の使用であって、医薬がチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用されるものである、使用。

【請求項42】

医薬がさらにヒスチジンを含む、請求項４１の使用。

【請求項43】

医薬がさらにスクロースを含む、請求項４１または４２の使用。

【請求項44】

医薬がＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロースおよび水を含む、約ｐＨ７の製剤である、請求項４１～４３の何れかの使用。

【請求項45】

癌が高ネクチン－４発現である、請求項２７～４０の何れかの方法または請求項４１～４４の何れかの使用。

【請求項46】

癌が固形腫瘍である、請求項２７～４０の何れかの方法または請求項４１～４４の何れかの使用。

【請求項47】

固形腫瘍が肉腫、癌またはリンパ腫である、請求項４６の方法または使用。

【請求項48】

患者における癌を処置する方法であって、該患者に治療有効量のＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法。

【請求項49】

癌免疫療法剤がチェックポイント阻害剤である、請求項４８の方法。

【請求項50】

チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項４９の方法。

【請求項51】

抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項５０の方法。

【請求項52】

チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項４９の方法。

【請求項53】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体がデュルバルマブまたはアテゾリズマブである、請求項５２の方法。

【請求項54】

チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項４９の方法。

【請求項55】

抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブである、請求項５４の方法。

【請求項56】

ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が同時にまたは逐次的に投与される、請求項４８～５５の何れかの方法。

【請求項57】

ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤が互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日以内に投与される、請求項４８～５６の何れかの方法。

【請求項58】

ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩が静脈内点滴により投与される、請求項４８～５７の何れかの方法。

【請求項59】

ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩が週１回の頻度で投与される、請求項４８～５８の何れかの方法。

【請求項60】

ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩が週２回の頻度で投与される、請求項４８～５８の何れかの方法。

【請求項61】

癌の処置のための医薬の製造におけるＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩の使用であって、医薬がチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用されるものである、使用。

【請求項62】

医薬がさらにヒスチジンを含む、請求項６１の使用。

【請求項63】

医薬がさらにスクロースを含む、請求項６１または６２の使用。

【請求項64】

医薬がＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロースおよび水を含む、約ｐＨ７の製剤である、請求項６１～６３の何れかの使用。

【請求項65】

癌が高ＥｐｈＡ２発現である、請求項４８～６０の何れかの方法または請求項６１～６４の何れかの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌の処置のための、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩の、癌免疫療法剤と組み合わせた使用に関する。本発明はまた薬学的に許容される１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物も提供する。

【背景技術】

【0002】

環状ペプチドは、高親和性および標的特異性でタンパク質標的に結合でき、故に治療剤開発のための魅力的な分子群である。実際、例えば、抗細菌ペプチドバンコマイシン、免疫抑制剤薬物シクロスポリンまたは抗癌薬物オクトレオチドのように、数種の環状ペプチドが既に臨床での使用に成功している(Driggers et al. (2008), Nat Rev Drug Discov 7 (7), 608-24)。良好な結合性質はペプチドと標的の間で形成される比較的大きな相互作用表面および環状構造の低い配座柔軟性に起因する。典型的に、大環状分子は、例えば、環状ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５(４００Å^２; Wu et al. (2007), Science 330, 1066-71)、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環状ペプチド(３５５Å^２)(Xiong et al. (2002), Science 296 (5565), 151-5)またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクティベーターに結合する環状ペプチド阻害剤ウパイン－１(６０３Å^２; Zhao et al. (2007), J Struct Biol 160 (1), 1-10)のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。

【0003】

環状配置のため、ペプチド大環状分子は直線状ペプチドより柔軟性が低く、標的への結合によるエントロピーの喪失が小さくなり、その結果、結合親和性が高くなる。低い柔軟性によりまた標的特異的配座がロックされ、直線状ペプチドと比較して結合特異性が増加する。この効果は、開環したとき、他のＭＭＰに対する選択性を喪失する、マトリクスメタロプロテイナーゼ８(ＭＭＰ－８)の強力かつ選択的阻害剤により例示される(Cherney et al. (1998), J Med Chem 41 (11), 1749-51)。大環状化を介して達成される好ましい結合性質は、例えばバンコマイシン、ナイシンおよびアクチノマイシンのような１を超えるペプチド環を有する多環状ペプチドでより顕著である。

【0004】

種々の研究チームが、これまでにシステイン残基を有するポリペプチドを合成分子構造に係留している(KempおよびMcNamara (1985), J. Org. Chem; Timmerman et al. (2005), ChemBioChem)。Meloenおよび共同研究者らはトリス(ブロモメチル)ベンゼンおよび関連分子を、タンパク質表面の構造上の模倣のための合成足場への複数ペプチドループの迅速かつ定量的環化のために使用した(Timmerman et al. (2005), ChemBioChem)。システイン含有ポリペプチドの例えばトリス(ブロモメチル)ベンゼンなどの分子足場への連結により産生される、候補薬物化合物を産生する方法は、ＷＯ２００４／０７７０６２およびＷＯ２００６／０７８１６１に開示される。

【0005】

ファージディスプレイベースのコンビナトリアル・アプローチが、目的の標的に対する二環式ペプチドの大ライブラリーの産生およびスクリーニングのために開発されている(Heinis et al. (2009), Nat Chem Biol 5 (7), 502-7およびWO2009/098450)。簡潔には、３個のシステイン残基および６個のランダムアミノ酸の２領域を含む直線状ペプチド(Ｃｙｓ－(Ｘａａ)_６－Ｃｙｓ－(Ｘａａ)_６－Ｃｙｓ)のコンビナトリアル・ライブラリーをファージ上に提示させ、システイン側鎖を小分子(トリス－(ブロモメチル)ベンゼン)に共有結合で連結させることにより環化した。

【発明の概要】

【0006】

１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩が、腫瘍に浸潤する免疫細胞および免疫応答を有意に増加させることが本発明により判明した。例えば、実施例１の転写解析は、ＢＣＹ１２４９１およびＢＴ７４８０の各々での処理による、免疫細胞スコアおよび数種のＴ細胞走化性ケモカイン／サイトカインのｍＲＮＡの有意な増加を示す。従って、ある態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加する方法であって、患者に、治療有効量の１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0007】

１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩と癌免疫療法剤の組み合わせが、各単剤処置と比較して抗腫瘍活性を有意に改善することも本発明により判明した。例えば、実施例２のＢＣＹ１２４９１とＰＤ－１アンタゴニストペムブロリズマブの組み合わせ療法は、各単剤での処置と比較して、抗腫瘍活性を有意に増加させる。従って、ある態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】ＢＣＹ１２４９１が腫瘍免疫微小環境を調節し、Ｔ細胞浸潤を誘導することを示す。(Ａ)ＭＣ３８腫瘍担持マウスを媒体、１５mg／kg ＥｐｈＡ２／ＣＤ１３７ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体(ＢＣＹ１２４９１)、エナンチオマー非結合対照ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体(ＢＣＹ１３６２６)をｑ３ｄ ｉ.ｖ.または２mg／kg αＣＤ１３７をｑ３ｄ ｉ.ｐ.で処置した。個々の腫瘍体積(処置開始日の腫瘍体積に対して正規化)を処置で群分けして示す。(Ｂ)腫瘍のナノストリング解析は、Ｔ細胞(プローブセット：Ｃｄ３ｄ、Ｃｄ３ｅ、Ｃｄ３ｇ、Ｃｄ６、Ｓｈ２ｄ１ａおよびＴｒａｔ１)、細胞毒性細胞(プローブセット：Ｃｔｓｗ、Ｇｚｍａ、Ｇｚｍｂ、Ｋｌｒｂ１、Ｋｌｒｄ１、Ｋｌｒｋ１、Ｎkg７およびＰｒｆ１)およびマクロファージ(プローブセット：Ｃｄ１６３、Ｃｄ６８、Ｃｄ８４およびＭｓ４ａ４ａ)含量に対するＢＣＹ１２４９１およびαＣＤ１３７の効果を示す。(Ｃ)腫瘍のナノストリング解析は、チェックポイント阻害剤Ｐｄｃｄ１(タンパク質ＰＤ－１)、Ｃｄ２７４(タンパク質ＰＤ－Ｌ１)およびＣｔｌａ４(タンパク質ＣＴＬＡ－４)転写に対するＢＣＹ１２４９１およびαＣＤ１３７の効果を示す。(Ｄ)媒体、１５mg／kg ＢＣＹ１２４９１、ＢＣＹ１３６２６または２mg／kg αＣＤ１３７ Ｑ３Ｄで処置し、マウスＣＤ８で染色した腫瘍の組織切片の代表的画像。(ＢおよびＣ)^＊＜０.０５、^＊＊＊ｐ＜０.００１、一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定。

【0009】

【図2】選択サイトカイン／ケモカインに対するＢＴ７４８０の効果を示す。(Ａ)正規化線形カウントデータを、ＢＴ７４８０処置後のＭＣ３８＃１３腫瘍組織の５個の異なるサイトカイン／ケモカインｍＲＮＡについて、左手側にグラフで示す。(Ｂ)細胞毒性細胞スコアおよびＣｃｌ１、Ｃｃｌ－１７およびＣｃｌ２４正規化ＲＮＡカウントの重ね合わせは、サイトカイン／ケモカイン転写物の初期増加、続いて細胞毒性細胞スコアの増加を示す。

【0010】

【図3】ＢＴ７４８０が腫瘍免疫微小環境を調節し、ＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を誘導することを示す。ＭＣ３８＃１３腫瘍担持マウスを媒体、５mg／kg(０時間、２４時間)のＢＴ７４８０または非結合ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体対照ＢＣＹ１２７９７(ＮＢ－ＢＣＹ)ｉ.ｖ.または２mg／kg αＣＤ１３７ ｉ.ｐ.で処置した。腫瘍のナノストリング解析は、腫瘍組織の(Ａ)マクロファージ(プローブセット：Ｃｄ１６３、Ｃｄ６８、Ｃｄ８４およびＭｓ４ａ４ａ)および(Ｂ)細胞毒性細胞(プローブセット：Ｃｔｓｗ、Ｇｚｍａ、Ｇｚｍｂ、Ｋｌｒｂ１、Ｋｌｒｄ１、Ｋｌｒｋ１、Ｎkg７およびＰｒｆ１)スコアに対する経時的なＢＴ７４８０およびαＣＤ１３７の効果を示す。(Ｃ)細胞毒性細胞スコアおよびマクロファージ細胞スコアの重ね合わせはマクロファージ細胞スコアの初期増加、続いて細胞毒性細胞スコアの増加を示す。(ＡおよびＢ)^＊＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１、一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定。

【0011】

【図4】ＢＴ７４８０が数種の免疫チェックポイントｍＲＮＡを増加させることを示す。ＭＣ３８＃１３腫瘍担持マウスを、媒体、５mg／kg(０時間、２４時間)のＢＴ７４８０または非結合ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体対照ＢＣＹ１２７９７(ＮＢ－ＢＣＹ)ｉ.ｖ.または２mg／kg αＣＤ１３７ ｉ.ｐ.で処置した。腫瘍のナノストリング解析は数種の免疫チェックポイントｍＲＮＡのレベルに対するＢＴ７４８０およびαＣＤ１３７の効果を示す。^＊＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１、^＊＊＊ｐ＜０.００１ 一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定。

【0012】

【図5】０日目(処置開始後)からのＢＣＹ１２４９１＋ペムブロリズマブ組み合わせが、２２日目までに１００％完全応答率に至ることを示す。ＭＣ３８腫瘍担持マウスを、媒体、５mg／kg ＢＣＹ１２４９１ ＱＷ(０、２４時間)、３mg／kg ペムブロリズマブＱＷまたはそれらの組み合わせで処置した。上のグラフは処置開始から２８日目までの平均腫瘍体積を示す。単剤療法および組み合わせ処置何れも腫瘍増殖に有意に影響した(^＊＊＊ｐ＜０.０００１、媒体と比較したＤ１８のダネットの事後検定での混合効果解析)。さらに、組み合わせ処置は、単剤療法の何れかよりも効果的であり(^＊＊＊ｐ＜０.０００１、組み合わせ対単剤療法を比較するＤ２０のダネットの事後検定での混合効果解析)、２２日目までに全処置動物の完全応答をもたらした。右手側グラフは、処置コホートからの個々の腫瘍の増殖曲線を示す。

【0013】

【図6】ＢＣＹ１２４９１＋ペムブロリズマブ組み合わせが、種々の投与順で有意な抗腫瘍活性に至ることを示す。ＭＣ３８腫瘍担持マウスを、媒体、５mg／kg ＢＣＹ１２４９１ ＱＷ(０、２４時間)、３mg／kg ペムブロリズマブＱＷまたはそれらの組み合わせで、３つの異なる投与スケジュールで処置した：ＢＣＹ１２４９１およびペムブロリズマブ処置両方を０日目に開始、ＢＣＹ１２４９１処置を０日目に開始、続いてペムブロリズマブ処置を５日目に開始またはペムブロリズマブ処置を０日目に開始、続いてＢＣＹ１２４９１処置を５日目に開始。上のグラフは、処置開始から２８日目までの平均腫瘍体積を示す。全組み合わせ処置は、有意な抗腫瘍活性を示し、４２日目までに１０／１０(Ｄ０からＢＣＹ１２４９１＋ペムブロリズマブ)、９／１０(Ｄ０からＢＣＹ１２４９１＋Ｄ５からペムブロリズマブ)および８／１０(Ｄ０からペムブロリズマブおよびＤ５からＢＣＹ１２４９１)完全応答であった。^＊＊＊ｐ＜０.０００１、媒体と比較したＤ１８のダネットの事後検定での混合効果解析。右手側グラフは、処置コホートからの個々の腫瘍の増殖曲線を示す。

【0014】

【図7】抗ＰＤ－１単剤療法へのＢＣＹ１１８６４の追加は、ＣＴ２６＃７(ネクチン－４を過剰発現するよう操作したＣＴ２６)担持マウスの生存(ヒトエンドポイントに達するとして定義、腫瘍体積＞２０００mm^３)を有意に[ｐ＝０.００４、抗ＰＤ－１アームと抗ＰＤ－１＋ＢＣＹ１１８６４組み合わせアームを比較するログランク(マンテル・コックス)検定]増加させることを示す。

【0015】

【図8】抗ＰＤ－１単剤療法へのＢＴ７４８０の追加はＭＣ３８＃１３(ネクチン－４を過剰発現するよう操作したＭＣ３８)担持マウスにおける完全応答率(ＣＲ)を増加させることを示す。

【0016】

【図9】抗ＣＴＬＡ－４単剤療法へのＢＴ７４８０の追加は、ＭＣ３８＃１３(ネクチン－４を過剰発現するよう操作したＭＣ３８)担持マウスの生存(ヒトエンドポイントに達するとして定義、腫瘍体積＞２０００mm^３)を有意に[ｐ＝０.０４９９、抗Ｃｔｌａ－４アームと抗Ｃｔｌａ－４＋ＢＴ７４８０組み合わせアームを比較するログランク(マンテル・コックス)検定]増加させ、完全応答率を増加させることを示す。

【0017】

【図10】ＢＴ７４５５は数種の免疫チェックポイントｍＲＮＡを増加させることを示す。ＭＣ３８腫瘍担持マウスを、媒体、８mg／kg(０時間、２４時間)のＢＴ７４５５の静脈内投与または２mg／kg抗ＣＤ１３７抗体または１０mg／kg抗ＰＤ－１抗体の腹腔内投与により処置した。腫瘍のナノストリング解析は数種の免疫チェックポイントｍＲＮＡのレベルに対する処置の効果を示す。２４時間、４８時間および１４４時間時点のＭＣ３８腫瘍組織のｍＲＮＡの正規化Ｌｏｇ２カウントを示す。^＊＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１、^＊＊＊ｐ＜０.００１ 同じ時点での処置対媒体を比較する一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定。

【0018】

【図11】２４時間、４８時間および２４時間時点にわたる５種の選択サイトカイン／ケモカインに対するＢＴ７４５５(８mg／kg)、抗ＰＤ－１および抗ＣＤ１３７(ウレルマブアナログ)処置の効果を示す。２４時間、４８時間および１４４時間時点のＭＣ３８腫瘍組織のｍＲＮＡの正規化Ｌｏｇ２カウントを示す。^＊ｐ＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１、^＊＊＊＊ｐ＜０.０００１、０.０１ 一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定。

【0019】

【図12】細胞毒性細胞に対するＢＴ７４５５(８mg／kg)、抗ＰＤ－１および抗ＣＤ１３７(ウレルマブアナログ)処置の効果を示す。２４時間、４８時間および１４４時間時点での細胞毒性細胞に対する処置の効果を、ＭＣ３８腫瘍組織における正規化Ｌｏｇ２(平均と標準偏差)スコアとしての細胞毒性細胞型スコアとして示す。(^＊ｐ＜０.０５、処置対媒体を比較する一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定)。

【0020】

【図13】転写解析は、ＢＴ７４５５による処置開始後早期時点(４８時間)での数種の遺伝子セットの有意な調節(^＊ｐ＜０.０５、^＊＊ｐ＜０.０１ 一元配置ＡＮＯＶＡとダネットの事後検定)を確認したが、抗ＰＤ－１およびウレルマブアナログ(抗ＣＤ１３７)の効果は有意ではなかった。遺伝子セットに対する処置の効果は、ＭＣ３８腫瘍組織におけるシグネチャースコア(平均と標準偏差)として示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

１. 本発明のある実施態様の記載：
１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩が腫瘍に浸潤する免疫細胞および免疫応答を有意に増加させ、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩と癌免疫療法剤の組み合わせが各単剤処置と比較して抗腫瘍活性を有意に増加させることが、本発明により判明した。例えば、実施例１におけるＢＣＹ１２４９１およびＢＴ７４８０各々での処置のデータおよび実施例２におけるＢＣＹ１２４９１単独、ＰＤ－１アンタゴニストペムブロリズマブ単独およびＢＣＹ１２４９１とペムブロリズマブの組み合わせでの処置のデータ参照。従って、ある態様において、癌患者における免疫応答の増加のための、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩の組合せ方法または使用が提供される。他の態様において、患者における癌の処置のための１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩と癌免疫療法剤の組み合わせの方法または使用が提供される。

【0022】

ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加する方法であって、患者に、治療有効量の１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加するための医薬の製造における、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0023】

ある実施態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に、治療有効量の１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、患者における癌の処置のための医薬製造における１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、医薬が癌免疫療法剤と組み合わせて使用される、使用を提供する。

【0024】

ある実施態様において、癌はここに記載するものから選択される。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌はＭＴ１－ＭＭＰと関連する。ある実施態様において、癌はネクチン－４と関連する。ある実施態様において、癌はＥｐｈＡ２と関連する。ある実施態様において、癌はＰＤ－Ｌ１と関連する。ある実施態様において、癌はＰＳＭＡと関連する。

【0025】

ある実施態様において、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、ここに記載する、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体から選択される。ある実施態様において、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、ここに記載する、２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体から選択される

【0026】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１１８６３(ＢＴ７４８０とも称する)またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１３２７２(ＢＴ７４５５とも称する)またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１２４９１またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１１８６４またはその薬学的に許容される塩である。

【0027】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はここに記載するものから選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤はチェックポイント阻害剤である。ある実施態様において、癌免疫療法剤はＰＤ－１アンタゴニストである。ある実施態様において、癌免疫療法剤はペムブロリズマブである。ある実施態様において、癌免疫療法剤はニボルマブである。

【0028】

ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加するための医薬の製造における、ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ある実施態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、患者における癌の処置のための医薬製造におけるＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該医薬が癌免疫療法剤と組み合わせて使用される、使用を提供する。

【0029】

ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌患者における免疫応答を増加するための医薬の製造における、ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ある実施態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、患者における癌の処置のための医薬製造におけるＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該医薬が癌免疫療法剤と組み合わせて使用される、使用を提供する。

【0030】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約０.００１～１００mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はここに記載するもの、例えば、ＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約０.００１～０.０１mg／kg、約０.０１～０.１mg／kg、約０.１～１mg／kg、約１～１０mg／kg、約１０～２５mg／kg、約２５～５０mg／kgまたは約５０～１００mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約０.１～７５mg／kg、約１～５０mg／kg、約５～２５mg／kgまたは約７.５～２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約０.００１mg／kg、約０.００５mg／kg、約０.０１mg／kg、約０.０５mg／kg、約０.１mg／kg、約０.２５mg／kg、約０.５mg／kg、約１mg／kg、約３mg／kg、約５mg／kg、約７.５mg／kg、約１０mg／kg、約１２.５mg／kg、約１５mg／kg、約２０mg／kg、約２５mg／kg、約３０mg／kg、約４０mg／kgまたは約５０mg／kgの用量で投与される。

【0031】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は週に１回、２回、３回または４回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はここに記載するもの、例えば、ＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は１日１回投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は２日毎に１回投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は３日毎に１回投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は４日毎に１回投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は５日毎に１回投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は週１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は１.５週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は２週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は２.５週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は３週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は４週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は月１回の頻度で投与される。

【0032】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約１～４週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はここに記載するもの、例えば、ＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約５～８週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約９～１２週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約１３～２０週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約２１～２８週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間または２８週間の処置期間投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は約３０週間以上の処置期間投与される。

【0033】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は患者に静脈内ボーラス注射により投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はここに記載するもの、例えば、ＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は患者に静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約５～１０分間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約１０～２０分間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約２０～４０分間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約４５または５０または５５分間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約１時間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約１～１.５時間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約１.５～２時間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は約２～３時間点滴である。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の静脈内点滴は３時間を超える点滴である。

【0034】

癌免疫療法剤はＦＤＡ推奨または承認に従う投与レジメンで投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約１～２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約１～５mg／kg、約６～１０mg／kg、約１１～１５mg／kgまたは約１６～２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約１～１０mg／kg、約５～１５mg／kgまたは約１０～２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約２mg／kg、３mg／kg、４mg／kg、５mg／kg、６mg／kg、７mg／kg、８mg／kg、９mg／kgまたは１０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約１１mg／kg、１２mg／kg、１３mg／kg、１４mg／kg、１５mg／kg、１６mg／kg、１７mg／kg、１８mg／kg、１９mg／kgまたは２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は週に１回、２回、３回または４回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は１日１回投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は２日毎に１回投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は３日毎に１回投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は４日毎に１回投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は５日毎に１回投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は週１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は１.５週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は２週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は２.５週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は３週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は４週間毎に１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は月１回の頻度で投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約１～４週間の処置期間投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約９～１２週間、約１３～２０週間、約２１～２８週間または約２９～３６週間の処置期間投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は約３６週間以上の処置期間投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は患者に静脈内注射により投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は患者に静脈内点滴により投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤の静脈内点滴は約５～１０分間点滴である。ある実施態様において、癌免疫療法剤の静脈内点滴は約１０～２０分間または約２０～４０分間点滴である。ある実施態様において、癌免疫療法剤の静脈内点滴は約３０分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間または６０分間点滴である。ある実施態様において、癌免疫療法剤の静脈内点滴は約１～１.５時間、約１.５～２時間または約２～３時間点滴である。

【0035】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬は、本実施例に示すヘテロタンデム二環式ペプチド複合体製剤から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はここに記載するもの、例えば、ＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬は、さらにヒスチジンを含む。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬およびヒスチジンは約ｐＨ７で含まれる。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬は、さらにスクロースを含む。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬は、さらに約１０％ｗ／ｖ スクロースを含む。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬は、さらに水を含む。ある実施態様において、本発明は、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロースおよび水を含む医薬であって、ここで、該医薬は約ｐＨ７で提供される。

【0036】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の例
ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0037】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は、少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0038】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0039】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は、少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0040】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0041】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は、少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0042】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0043】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)２個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は、少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0044】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)３個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は少なくとも２個のループ配列により離された少なくとも３個の反応性基および少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドの反応性基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0045】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩は
(ａ)リンカーを介して次の(ｂ)にコンジュゲートした癌細胞に存在する成分に結合する第一ペプチドリガンド；
(ｂ)３個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンド；
を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々は、少なくとも２個のポリペプチドループが分子足場上に形成されるようにポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子足場を含むポリペプチドを含む。

【0046】

第一ペプチドリガンド
ここでの用語「癌細胞」は、癌に含まれることが知られているあらゆる細胞を含む。癌細胞は、細胞分裂を担う遺伝子が損傷されたときに、発生する。発癌は、増殖と細胞死の間の正常なバランスを乱す、正常細胞の遺伝物質の変異およびエピ変異により引き起こされる。これは、制御されていない細胞分裂および体内の自然淘汰によるこのような細胞の進化をもたらす。細胞の制御されていないおよびしばしば迅速な増殖は良性または悪性腫瘍(癌)に至り得る。良性腫瘍は体の他の部分に広がらすまたは他の組織を侵襲しない。悪性腫瘍は他の臓器を侵襲し、遠位に広がり(転移)、生命の脅威となり得る。

【0047】

ある実施態様において、癌細胞はＨＴ１０８０、Ａ５４９、ＳＣ－ＯＶ－３、ＰＣ３、ＨＴ１３７６、ＮＣＩ－Ｈ２９２、ＬｎＣａｐ、ＭＣ３８、ＭＣ３８ ＃１３、４Ｔ１－Ｄ０２、Ｈ３２２、ＨＴ２９、Ｔ４７ＤおよびＲＫＯ腫瘍細胞から選択される。

【0048】

ある実施態様において、癌細胞に存在する成分はネクチン－４である。

【0049】

ネクチン－４は、４個のメンバーを含むタンパク質のネクチンファミリーに属する表面分子である。ネクチンは、生育中および成人期の上皮、内皮、免疫および神経細胞の分極、拡散、分化および遊走などの種々の生物学的過程に重要な役割を有する細胞接着分子である。いくつかのヒトにおける病理過程に関与する。ポリオウイルス、単純ヘルペスウイルスおよび麻疹ウイルスの主受容体である。ネクチン－１(ＰＶＲＬ１)またはネクチン－４(ＰＶＲＬ４)をコードする遺伝子の変異は、他の異常と関連する外胚葉形成不全症候群を引き起こす。ネクチン－４は胎児発達中に発現される。成人組織では、その発現はファミリーの他のメンバーより限定的である。ネクチン－４は、乳癌、卵巣癌および肺癌のそれぞれ５０％、４９％および８６％における腫瘍関連抗原であり、大部分は予後不良の腫瘍である。その発現は、対応する正常組織では検出されない。乳房腫瘍において、ネクチン－４は主にトリプルネガティブおよびＥＲＢＢ２＋癌腫で発現される。これらの癌を有する患者の血清で、可溶性形態のネクチン－４検出は予後不良と関連する。血清ネクチン－４レベルは転移進行中増加し、処置後減少する。これらの結果は、ネクチン－４が癌処置の信頼できる標的であることを示唆する。従って、数種の抗ネクチン－４抗体が先行文献に記載されている。特に、エンホルツマブベドチン(ＡＳＧ－２２ＭＥ)はネクチン－４をターゲティングする抗体－薬物コンジュゲート(ＡＤＣ)であり、現在固形腫瘍を有する患者の処置のための臨床試験がされている。

【0050】

ある実施態様において、第一ペプチドリガンドは、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含む。

【0051】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは、内容を引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１９／２４３８３２に開示のものから選択される。

【0052】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１；ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]Ｄ[ｄＷ]ＳＴＰ[ＨｙＰ][ｄＷ]Ｃ_iii(配列番号２)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ](Ｓａｒ_１０－(Ｂ－Ａｌａ))Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号３)；
Ｃ_ｉＰＦＧＣ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号４；ここでＢＣＹ１１４１４と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１４)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１５；ここでＢＣＹ１２３６３と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]Ｗ[Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１６)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]Ｗ[Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１７；ここでＢＣＹ１２３６５と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＨＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１８)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＥＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１９)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２０；ここでＢＣＹ１２３６８と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＡ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２１；ここでＢＣＹ１２３６９と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＬ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２２；ここでＢＣＹ１２３７０と称する)；および
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＥ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＥＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号２３；ここでＢＣＹ１２３８４と称する)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiはシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＨｙＰはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、ＭｅｒＰｒｏは３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍはシステアミンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0053】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１；ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ](Ｓａｒ_１０－(Ｂ－Ａｌａ))Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号３)；および
Ｃ_ｉＰＦＧＣ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号４；ここでＢＣＹ１１４１４と称する)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＨｙＰはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0054】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端修飾を含み、
配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ８８４６と称する)；
[ＰＹＡ]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ１１０１５と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ１１０１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号２)(ここでＢＣＹ１１９４２と称する)；
Ａｃ－(配列番号３)(ここでＢＣＹ８８３１と称する)；
配列番号４(ここでＢＣＹ１１４１４と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１１１４３と称する)；
パルミチン－ｙＧｌｕ－ｙＧｌｕ－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１２３７１と称する)；
Ａｃ－(配列番号１４)(ここでＢＣＹ１２０２４と称する)；
Ａｃ－(配列番号１６)(ここでＢＣＹ１２３６４と称する)；
Ａｃ－(配列番号１８)(ここでＢＣＹ１２３６６と称する)；および
Ａｃ－(配列番号１９)(ここでＢＣＹ１２３６７と称する)
〔式中、ＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0055】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端修飾を含み、
配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ８８４６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号２)(ここでＢＣＹ１１９４２と称する)；
Ａｃ－(配列番号３)(ここでＢＣＹ８８３１と称する)；および
配列番号４(ここでＢＣＹ１１４１４と称する)
〔式中、ＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0056】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは、配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)を含む。

【0057】

ある実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号１；ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＤ]Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]Ｄ[ｄＷ]ＳＴＰ[ＨｙＰ][ｄＷ]Ｃ_iii(配列番号２；ここでＢＣＹ１１４１５と称する)；および
Ｃ_ｉＰ[１Ｎａｌ][ｄＫ](Ｓａｒ_１０－(Ｂ－Ａｌａ))Ｃ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号３)；
Ｃ_ｉＰＦＧＣ_iiＭ[ＨＡｒｇ]ＤＷＳＴＰ[ＨｙＰ]ＷＣ_iii(配列番号４；ここでＢＣＹ１１４１４と称する)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＨｙＰはヒドロキシプロリンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0058】

さらなる実施態様において、ネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端修飾を含み、
配列番号１(ここでＢＣＹ８１１６と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号１)(ここでＢＣＹ８８４６と称する)；
配列番号２(ここでＢＣＹ１１４１５と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号２)(ここでＢＣＹ１１９４２と称する)；
Ａｃ－(配列番号３)(ここでＢＣＹ８８３１と称する)；および
配列番号４(ここでＢＣＹ１１４１４と称する)
〔式中、ＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0059】

ある実施態様において、癌細胞に存在する成分はＥｐｈＡ２である。

【0060】

Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼ(Ｅｐｈｓ)は、タンパク質のチロシン残基をリン酸化するキナーゼである受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)の大きな群に属する。Ｅｐｈｓおよびその膜結合エフリンリガンド(エフリン)は、細胞ポジショニングおよび組織組織化を制御する(Poliakov et al. (2004) Dev Cell 7, 465-80)。機能的および生化学的Ｅｐｈ応答は、高次リガンドオリゴマー化状態で生ずる(Stein et al. (1998) Genes Dev 12, 667-678)。

【0061】

数あるパターン形成機能の中で、種々のＥｐｈｓおよびエフリンは、血管発生において役割を果たすことが示されている。ＥｐｈＢ４およびエフリン－Ｂ２のノックアウトは、毛細血管床から血管にリモデルする能力を喪失させ(Poliakov et al., supra)、胚致死性である。あるＥｐｈ受容体およびエフリンの永続的発現が、新規形成された、成人微小血管で観察されている(Brantley-Sieders et al. (2004) Curr Pharm Des 10, 3431-42; Adams (2003) J Anat 202, 105-12)。

【0062】

成人におけるあるエフリンおよびその受容体の無秩序な再出現も、腫瘍侵襲、転移および新規血管形成への寄与が観察されている(Nakamoto et al. (2002)Microsc Res Tech 59, 58-67; Brantley-Sieders et al., supra)。さらに、あるＥｐｈファミリーメンバーは、多種多様なヒト腫瘍からの腫瘍細胞で過剰発現することが判明している(Brantley-Sieders et al., supra); Marme (2002) Ann Hematol 81 Suppl 2, S66; Booth et al. (2002) Nat Med 8, 1360-1)。

【0063】

ＥＰＨ受容体Ａ２(エフリンＡ型受容体２)は、ヒトにおいて、ＥＰＨＡ２遺伝子によりコードされるタンパク質である。

【0064】

ＥｐｈＡ２は、しばしば疾患進行、転移および予後不良と関連透けられ、ヒトの複数の癌、例えば：乳房(Zelinski et al (2001) Cancer Res. 61, 2301-2306; Zhuang et al (2010) Cancer Res. 70, 299-308; Brantley-Sieders et al (2011) PLoS One 6, e24426)、肺(Brannan et al (2009) Cancer Prev Res(Phila) 2, 1039-1049; Kinch et al (2003) Clin Cancer Res. 9, 613-618; Guo et al (2013) J Thorac Oncol. 8, 301-308)、胃(Nakamura et al (2005) Cancer Sci. 96, 42-47; Yuan et al (2009) Dig Dis Sci 54, 2410-2417)、膵臓(Mudali et al (2006) Clin Exp Metastasis 23, 357-365)、前立腺(Walker-Daniels et al (1999) Prostate 41, 275-280)、肝臓(Yang et al (2009) Hepatol Res. 39, 1169-1177)および神経膠芽腫(Wykosky et al (2005)MolCancer Res. 3, 541-551; Li et al (2010) Tumor Biol. 31, 477-488)で上方制御される。

【0065】

癌進行におけるＥｐｈＡ２の完全な役割はなお規定されていないが、腫瘍細胞増殖、生存、侵襲および血管形成を含む癌進行の種々のステージで相互作用している証拠がある。ＥｐｈＡ２発現の下方制御は、腫瘍癌細胞繁殖を抑制し(Binda et al (2012) Cancer Cell 22, 765-780)、一方ＥｐｈＡ２遮断はＶＥＧＦ誘導細胞遊走(Hess et al (2001) Cancer Res. 61, 3250-3255)、出芽および血管形成(Cheng et al (2002) Mol Cancer Res. 1, 2-11; Lin et al (2007) Cancer 109, 332-40)ならびに転移進行(Brantley-Sieders et al (2005) FASEB J. 19, 1884-1886)を阻害する。

【0066】

ＥｐｈＡ２への抗体薬物コンジュゲートは、ラットおよびマウス異種移植モデルで腫瘍増殖を有意に減少させることが示され(Jackson et al (2008) Cancer Research 68, 9367-9374)、同様のアプローチがヒトでも試されているが、処置関連有害事象により処置は中断された(Annunziata et al (2013) Invest New drugs 31, 77-84)。

【0067】

ある実施態様において、第一ペプチドリガンドは、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドを含む。

【0068】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは、各内容を引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１９／１２２８６０、ＷＯ２０１９／１２２８６１およびＷＯ２０１９／１２２８６３に開示のものから選択される。

【0069】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)；
Ｃ_ｉＬＷＤＰＴＰＣ_iiＡＮＬＨＬ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｋ(ＰＹＡ)]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｋ(ＰＹＡ)]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_ii[Ｋ(ＰＹＡ)]ＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＫＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＫＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＫＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＥ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３３)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＡ]ＷＴＣ_iii(配列番号３６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３７；ここでＢＣＹ１２８６０と称する)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号３８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号３９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号４０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄ１Ｎａｌ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[１Ｎａｌ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４３)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄ１Ｎａｌ]ＷＴＣ_iii(配列番号４４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[１Ｎａｌ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号４５；ここでＢＣＹ１３１１９と称する)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][Ｃｂａ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄＡ]ＷＴＣ_iii(配列番号４６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ][ｈＧｌｕ]ＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_ii[ｈＧｌｕ]ＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[ｈＧｌｕ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号４９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＮｌｅ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号５０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｎｌｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号５１)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３,３－ＤＰＡ]Ｐ[ｄＤ]ＷＴＣ_iii(配列番号１５４)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号１５５)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｈｉｓ３Ｍｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５６)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｈｉｓ１Ｍｅ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５７)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[４ＴｈｉＡｚ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５８)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＦＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１５９)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｔｈｉ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６０)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[３Ｔｈｉ]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６１)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＮＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６２)；
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＱＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６３)；および
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬ[Ｋ(ＰＹＡ－(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)]Ｐ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号１６４)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiはシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、ＨｙＰはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、３,３－ＤＰＡは３,３－ジフェニルアラニンを表し、Ｃｂａはβ－シクロブチルアラニンを表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、ｈＧｌｕはホモグルタミン酸を表し、Ｔｈｉは２－チエニル－アラニンを表し、４ＴｈｉＡｚはベータ－(４－チアゾリル)－アラニンを表し、Ｈｉｓ１ＭｅはＮ１－メチル－Ｌ－ヒスチジンを表し、Ｈｉｓ３ＭｅはＮ３－メチル－Ｌ－ヒスチジンを表し、３Ｔｈｉは３－チエニルアラニンを表し、パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３[ＰＹＡ]は

【化1】

を表し、[Ｋ(ＰＹＡ－(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)]は

【化2】

を表し、Ｎｌｅはノルロイシンを表し、ＭｅｒＰｒｏは３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍはシステアミンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0070】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiは第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)システイン基を表し、ＨｙＰはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
であるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0071】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＥＰ[ｄ１Ｎａｌ]ＷＴＣ_iii(配列番号４４)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiは第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)システイン基を表し、ＨｙＰはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表す。〕
であるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0072】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)；
[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ６０９９と称する)；
[ＰＹＡ]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ１１８１３と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)－[Ｋ(ＰＹＡ)](ここでＢＣＹ１１８１４と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)－Ｋ(ここでＢＣＹ１２７３４と称する)；
[ＮＭｅＡｌａ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ１３１２１と称する)；
[Ａｃ]－(配列番号２４)－Ｌ[ｄＨ]Ｇ[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２５と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－ＶＧＰ－(配列番号２５)(ここでＢＣＹ８９４１と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２６)(ここでＢＣＹ１１８１５と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２７)(ここでＢＣＹ１１８１６と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２８)(ここでＢＣＹ１１８１７と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２９)(ここでＢＣＹ１２７３５と称する)；
(パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３)[ＰＹＡ]Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号２９)(以後ＢＣＹ１４３２７と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３０)(ここでＢＣＹ１２７３６と称する)；
Ａｃ－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３１)(ここでＢＣＹ１２７３７と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３２)(ここでＢＣＹ１２７３８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｅ－(配列番号３２)(ここでＢＣＹ１２７３９と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３３)(ここでＢＣＹ１２８５４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３４)(ここでＢＣＹ１２８５５と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１２８５６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８５７と称する)；
(配列番号３５)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６１と称する)；
[ＮＭｅＡｌａ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２２と称する)；
[ｄＡ]－ＥＤ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２６と称する)；
[ｄＡ]－[ｄＡ]－Ｄ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２７と称する)；
ＡＤ－(配列番号３５)(ここでＢＣＹ１３１２８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３６)(ここでＢＣＹ１２８５８と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３７)(ここでＢＣＹ１２８５９と称する)；
Ａｃ－(配列番号３７)－[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２０と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３８)(ここでＢＣＹ１２８６２と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３９)(ここでＢＣＹ１２８６３と称する)；
[ｄＡ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号３９)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６４と称する)；
(配列番号４０)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１２８６５と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４１)(ここでＢＣＹ１２８６６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４２)(ここでＢＣＹ１３１１６と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４３)(ここでＢＣＹ１３１１７と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４４)(ここでＢＣＹ１３１１８と称する)；
[ｄＡ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４６)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３１２３と称する)；
[ｄ１Ｎａｌ]－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４６)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３１２４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４７)(ここでＢＣＹ１３１３０と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４８)(ここでＢＣＹ１３１３１と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４９)(ここでＢＣＹ１３１３２と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号５０)(ここでＢＣＹ１３１３４と称する)；
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号５１)(ここでＢＣＹ１３１３５と称する)；
(配列番号１５４)－[ｄＫ](ここでＢＣＹ１３１２９と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５５)(ここでＢＣＹ１３１３３と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５６)(ここでＢＣＹ１３９１７と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５７)(ここでＢＣＹ１３９１８と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５８)(ここでＢＣＹ１３９１９と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１５９)(ここでＢＣＹ１３９２０と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６０)(ここでＢＣＹ１３９２２と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６１)(ここでＢＣＹ１３９２３と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６２)(ここでＢＣＹ１４０４７と称する)；
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６３)(ここでＢＣＹ１４０４８と称する)；および
Ａ[ＨＡｒｇ]Ｄ－(配列番号１６４)(ここでＢＣＹ１４３１３と称する)
〔式中、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＮＭｅＡｌａはＮ－メチル－アラニンを表し、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニンを表し、パルミトイル－Ｇｌｕ－ＬｙｓＮ_３[ＰＹＡ]は

【化3】

を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0073】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)
〔式中、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0074】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み、
Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号４４)(ここでＢＣＹ１３１１８と称する)
〔式中、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0075】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドはアミノ酸
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)；および
Ｃ_ｉＬＷＤＰＴＰＣ_iiＡＮＬＨＬ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２５)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ＨｙＰはヒドロキシプロリンを表し、ｄＤはＤ－配置のアスパラギン酸を表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0076】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドはアミノ酸
Ｃ_ｉ[ＨｙＰ]ＬＶＮＰＬＣ_iiＬＨＰ[ｄＤ]Ｗ[ＨＡｒｇ]Ｃ_iii(配列番号２４)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ＨｙＰはヒドロキシプロリンを表し、ｄＤはＤ－配置のアスパラギン酸を表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0077】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端修飾を含み、
Ａ－ＨＡｒｇ－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)；
[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ６０９９と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－Ａ－[ＨＡｒｇ]－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ６１６９と称する)；および
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－ＶＧＰ－(配列番号２５)(ここでＢＣＹ８９４１と称する)
〔式中、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0078】

ある実施態様において、ＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端修飾を含み、
Ａ－ＨＡｒｇ－Ｄ－(配列番号２４)(ここでＢＣＹ９５９４と称する)
〔式中、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0079】

ある実施態様において、癌細胞に存在する成分はＰＤ－Ｌ１である。

【0080】

プログラム細胞死１リガンド１(ＰＤ－Ｌ１)は、マウス染色体１９およびヒト染色体９のＣＤ２７４遺伝子によりコードされる２９０アミノ酸Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１発現は、慢性感染、例えば、慢性ウイルス感染(例えば、とりわけ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＨＴＬＶを含む)、慢性細菌感染(例えば、とりわけ、ヘリコバクター・ピロリを含む)および慢性寄生性感染(例えば、マンソン住血吸虫を含む)に関与する免疫応答の回避に関与する。ＰＤ－Ｌ１発現は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞ならびに内皮細胞、肝細胞、筋肉細胞および胎盤を含む非造血細胞を含むいくつかの組織および細胞型で検出されている。

【0081】

ＰＤ－Ｌ１発現はまた抗腫瘍免疫活性の抑制にも関連する。腫瘍は宿主Ｔ細胞により認識され得る抗原を発現するが、腫瘍の免疫性クリアランスは希である。この欠如の一部は、腫瘍微小環境による免疫抑制である。多くの腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現は、この抑制性環境の成分であり、他の免疫抑制性シグナルと協調して働く。ＰＤ－Ｌ１発現は、乳房、肺、結腸、卵巣、黒色腫、膀胱、肝臓、唾液腺、胃、神経膠腫、甲状腺、胸腺上皮性、頭頚部を含む広範な固形腫瘍についてインサイチュで示されている(Brown JA et al. 2003 Immunol. 170:1257-66; Dong H et al. 2002 Nat. Med. 8:793-800; Hamanishi J, et al. 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65; Strome SE et al. 2003 Cancer Res. 63:6501-5; Inman BA et al. 2007 Cancer 109:1499-505; Konishi J et al. 2004 Clin. Cancer Res. 10:5094-100; Nakanishi J et al. 2007 Cancer Immunol. Immunother. 56:1173-82; Nomi T et al. 2007 Clin. Cancer Res. 13:2151-57; Thompson RH et al. 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 17174-79; Wu C et al. 2006 Acta Histochem. 108:19-24)。さらに、ＰＤ－Ｌ１の受容体、プログラム細胞死タンパク質１(ＰＤ－１およびＣＤ２７９としても知られる)の発現は腫瘍浸潤リンパ球で上方制御され、これもまた腫瘍免疫抑制に寄与する(Blank C et al. 2003 Immunol. 171:4574-81)。最も重要なことに、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現と疾患アウトカムに関連する試験は、腎臓、卵巣、膀胱、乳房、胃および膵臓癌の好ましくない予後とＰＤ－Ｌ１発現が強く相関することを示す(Hamanishi J et al. 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65; Inman BA et al. 2007 Cancer 109:1499-505; Konishi J et al. 2004 Clin. Cancer Res. 10:5094-100; Nakanishi J et al. 2007 Cancer Immunol. Immunother. 56:1173-82; Nomi T et al. 2007 Clin. Cancer Res. 13:2151-57; Thompson RH et al. 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:17174-79; Wu C et al. 2006 Acta Histochem. 108:19-24)。さらに、これらの試験は、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現のレベルが高いほど、腫瘍ステージの進行およびより深い組織構造への侵襲が促進され得ることを示唆する。

【0082】

ＰＤ－１経路は血液悪性腫瘍にも役割を有し得る。ＰＤ－Ｌ１は多発性骨髄腫細胞に発現されるが、正常形質細胞には発現されない(Liu J et al. 2007 Blood 110:296-304)。ＰＤ－Ｌ１は一部の原発Ｔ細胞リンパ腫、特に未分化大細胞Ｔリンパ腫に発現される(Brown JA et al, 2003 Immunol. 170:1257-66)。ＰＤ－１は血管免疫芽細胞性リンパ腫のＴ細胞に高度に発現され、ＰＤ－Ｌ１は関連濾胞性樹状細胞ネットワークに発現される(Dorfman DM et al. 2006 Am. J. Surg. Pathol. 30:802-10)。結節性リンパ球優勢ホジキンリンパ腫において、リンパ球性または組織球性(Ｌ＆Ｈ)細胞と関連するＴ細胞はＰＤ－１を発現する。ＰＤ－１ライゲーションにより誘導される遺伝子の読み出しを使用するマイクロアレイ解析は、腫瘍関連Ｔ細胞がホジキンリンパ腫においてインサイチュでＰＤ－１シグナルに応答することを示唆する(Chemnitz JM et al. 2007 Blood 110:3226-33)。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１はＨＴＬＶ－１介在成人Ｔ細胞白血病およびリンパ腫のＣＤ４ Ｔ細胞で発現される(Shimauchi T et al. 2007 Int. J. 癌121: 2585-90)。これらの腫瘍細胞はＴＣＲシグナルに低応答性である。

【0083】

動物モデルでの試験は、腫瘍のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞活性化および腫瘍細胞の溶解を阻害し、ある場合、腫瘍特異的Ｔ細胞死を増加させることを示す(Dong H et al. 2002 Nat. Med. 8:793-800; Hirano F et al. 2005 Cancer Res. 65:1089-96)。腫瘍関連ＡＰＣもまた抗腫瘍Ｔ細胞応答制御のためにＰＤ－１：ＰＤ－Ｌ１経路を利用できる。腫瘍関連骨髄ＤＣ集団のＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍環境因子により上方制御される(Curiel TJ et al. 2003 Nat. Med. 9:562-67)。Ｂ１６黒色腫の腫瘍流入領域リンパ節における形質細胞様樹状細胞(ＤＣ)はＩＤＯを発現し、これは制御性Ｔ細胞の抑制活性を強く活性化する。ＩＤＯ処理制御性Ｔ細胞の抑制活性は、ＩＤＯ発現ＤＣとの細胞接触を必要とする(Sharma MD et al. 2007 Clin. Invest. 117:2570-82)。

【0084】

ある実施態様において、第一ペプチドリガンドは、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドを含む。

【0085】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドは、各内容を引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０２０／１２８５２６およびＷＯ２０２０／１２８５２７に開示のものから選択される。

【0086】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱＫＬＨＬＣ_iii(配列番号５２)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱ[Ｋ(ＰＹＡ)]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５３)；
Ｃ_ｉＳＫＧＷＬＴＭＣ_iiＱ[Ｋ(Ａｃ)]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５４)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＫＣ_iiＱ[Ｋ(Ａｃ)]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５５)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＫ[Ｋ(Ａｃ)]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５６)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱ[Ｋ(Ａｃ)]ＬＫＬＣ_iii(配列番号５７)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱ[ＨＡｒｇ]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５８)；および
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_ii[ＨＡｒｇ]ＱＬＮＬＣ_iii(配列番号５９)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、そしてＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0087】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドは所望によりＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み、
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－ＳＤＫ－(配列番号５２)(ここでＢＣＹ１００４３と称する)；
Ａｃ－Ｄ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５２)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１１８６５と称する)；
Ａｃ－ＳＤＫ－(配列番号５３)(ここでＢＣＹ１１０１３と称する)；
Ａｃ－ＳＤＫ－(配列番号５３)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１０８６１と称する)；
Ａｃ－Ｄ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５４)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１１８６６と称する)；
Ａｃ－Ｄ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５５)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１１８６７と称する)；
Ａｃ－Ｄ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５６)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１１８６８と称する)；
Ａｃ－Ｄ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５７)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１１８６９と称する)；
Ａｃ－ＳＤ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５８)－ＰＳＨＫ(ここでＢＣＹ１２４７９と称する)；および
Ａｃ－ＳＤ－[ＨＡｒｇ]－(配列番号５９)－ＰＳＨＫ(ここでＢＣＹ１２４７７と称する)
〔式中、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表し、そしてＨＡｒｇはホモアルギニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0088】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドは、
Ｃ_ｉ[ＨＡｒｇ]ＤＷＣ_iiＨＷＴＦＳＨＧＨＰＣ_iii(配列番号８２)；
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱＫＬＨＬＣ_iii(配列番号５２)；および
Ｃ_ｉＳＡＧＷＬＴＭＣ_iiＱ[Ｋ(ＰＹＡ)]ＬＨＬＣ_iii(配列番号５３)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ＨＡｒｇはホモアルギニンを表し、そしてＰＹＡは４－ペンチン酸を表す。〕
から選択されるアミノ酸配列またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0089】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み、
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－(配列番号８２)(ここでＢＣＹ８９３８と称する)；
[ＰＹＡ]－[Ｂ－Ａｌａ]－[Ｓａｒ_１０]－ＳＤＫ－(配列番号５２)(ここでＢＣＹ１００４３と称する)；
ＮＨ_２－ＳＤＫ－(配列番号５２)－[Ｓａｒ_１０]－[Ｋ(ＰＹＡ)](ここでＢＣＹ１００４４と称する)；
ＮＨ_２－ＳＤＫ－(配列番号５３)(ここでＢＣＹ１００４５と称する)；および
Ａｃ－ＳＤＫ－(配列番号５３)－ＰＳＨ(ここでＢＣＹ１０８６１と称する)
〔ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｂ－Ａｌａはベータ－アラニンを表し、Ｓａｒ_１０は１０個のサルコシン単位を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0090】

ある実施態様において、癌細胞に存在する成分は前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)である。

【0091】

前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)(グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(ＧＣＰII)、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタミン酸ペプチダーゼＩ(ＮＡＡＬＡＤａｓｅ Ｉ)およびＮＡＡＧペプチダーゼとしても知られる)は、ヒトにおいてＦＯＬＨ１(葉酸加水分解酵素１)遺伝子によりコードされる酵素である。ヒトＧＣＰIIは７５０個のアミノ酸を含み、質量約８４kDaである。

【0092】

ヒトＰＳＭＡは、前立腺で高度に発現され、大部分の他の組織より大まかに１００倍多い。一部前立腺癌において、ＰＳＭＡは二番目に最も上方制御される遺伝子産物であり、非癌前立腺細胞のレベルの８～１２倍増加する。この高発現のため、ＰＳＭＡは一部癌の治療および造影のバイオマーカーの可能性のあるとして開発されている。ヒト前立腺癌において、腫瘍の発現が高いほど、進行の時間が速く、再発に苦しむ患者のパーセンテージが増える。

【0093】

ある実施態様において、第一ペプチドリガンドは、ＰＳＭＡ結合二環式ペプチドリガンドを含む。

【0094】

ある実施態様において、ＰＳＭＡ結合二環式ペプチドリガンドは、各内容を引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１９／２４３４５５およびＷＯ２０２０／１２０９８０に開示のものから選択される。

【0095】

ある実施態様において、癌細胞に存在する成分は膜１型メタロプロテアーゼ(ＭＴ１－ＭＭＰ)である。

【0096】

ある実施態様において、第一ペプチドリガンドは、ＭＴ１－ＭＭＰ結合二環式ペプチドリガンドを含む。

【0097】

ある実施態様において、ＭＴ１－ＭＭＰ結合二環式ペプチドリガンドは、各内容を引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／０６７０３５、ＷＯ２０１７／１９１４６０およびＷＯ２０１８／１１５２０４に開示のものから選択される。

【0098】

ＣＤ１３７結合ペプチドリガンド
ＣＤ１３７は腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)受容体ファミリーのメンバーである。別名は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９(ＴＮＦＲＳＦ９)、４－１ＢＢであり、リンパ球活性化(ＩＬＡ)により誘導される。ＣＤ１３７は活性化Ｔ細胞により発現され得るが、大部分はＣＤ４＋Ｔ細胞ではなくＣＤ８＋である。さらに、ＣＤ１３７発現は樹状細胞、濾胞性樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球および炎症部位の血管壁の細胞に見られる。ＣＤ１３７の一つの特徴づけされた活性は、活性化Ｔ細胞のその共刺激活性である。ＣＤ１３７の架橋は、Ｔ細胞増殖、ＩＬ－２分泌、生存および細胞溶解活性を増強する。さらに、免疫活性を増強し、マウスで腫瘍を排除できる。

【0099】

ＣＤ１３７はＴＣＲ活性化により誘導されるＴ細胞共刺激受容体である(Nam et al., Curr. Cancer Drug Targets, 5:357-363 (2005); Waits et al., Annu. Rev, Immunol., 23:23-68 (2005))。活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞への発現に加えて、ＣＤ１３７はまたＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)およびＮＫ－Ｔ細胞、単球、好中球および樹状細胞にも発現する。その天然リガンド、ＣＤ１３７Ｌは、Ｂ細胞、単球／マクロファージおよび樹状細胞を含む抗原提示細胞に記載されている(Watts et al. Annu. Rev. Immunol, 23:23-68 (2005))。そのリガンドとの相互作用により、ＣＤ１３７ＴＣＲ誘導Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、機能的成熟およびＣＤ８＋Ｔ細胞生存延長を増加させる(Nam et al, Curr. Cancer Drug Targets, 5:357-363 (2005), Watts et d - l., Annu. Rev. Immunol, 23:23-68 (2005))。

【0100】

ＣＤ１３７ＬまたはＣＤ１３７に対するアゴニストモノクローナル抗体(ｍＡｂ)によるＣＤ１３７を介するシグナル伝達により、ＴＣＲ誘導Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生および機能的成熟およびＣＤ８＋Ｔ細胞生存延長が増加される。これらの効果は、(１)ＮＦ－κΒ、ｃ－Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ／ストレス活性化タンパク質キナーゼ(ＪＮＫ／ＳＡＰＫ)およびｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)シグナル伝達経路の活性化および(２)抗アポトーシスおよび細胞周期関連遺伝子発現の制御に起因する。

【0101】

両ＣＤ１３７およびＣＤ１３７Ｌ欠損マウスで実施された実験は、さらに、十分に適格なＴ細胞応答の産生におけるＣＤ１３７共刺激を示す。

【0102】

ＩＬ－２およびＩＬ－１５活性化ＮＫ細胞はＣＤ１３７を発現し、アゴニストｍＡｂによるＣＤ１３７のライゲーションはＮＫ細胞増殖およびＩＦＮ－γ分泌を刺激するが、細胞溶解活性は刺激しない。

【0103】

さらに、ＣＤ１３７刺激ＮＫ細胞は、インビトロでの活性化Ｔ細胞の拡大を促進する。

【0104】

共刺激機能により、ＣＤ１３７に対するアゴニストｍＡｂは、心臓および皮膚同種移植の拒絶を促進し、確立された腫瘍を根絶し、一次抗ウイルスＣＤ８＋Ｔ細胞応答を拡大し、Ｔ細胞細胞溶解能を増加することが示されている。これらの試験は、ＣＤ１３７シグナル伝達が、腫瘍および感染に対する免疫を増強し得るＴ細胞機能を促進するとの観点を支持する。

【0105】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの２以上は同じペプチド配列を有する。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの２以上は異なるペプチド配列を有する。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの２以上は同一である。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの２以上は異なる。

【0106】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドである。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの２以上はＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドである。

【0107】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはＷＯ２０１９／０２５８１１に開示のものから選択される。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、ＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＷＯ２０１９／０２５８１１に開示のものから選択されるＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドである。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドの２以上は独立してＷＯ２０１９／０２５８１１に開示のものから選択される。ＷＯ２０１９／０２５８１１の内容は、引用により全体として本明細書に包含させる。

【0108】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはアミノ酸
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６)；
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦ[Ｄ－Ａｌａ]ＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＫ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号９)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]Ｐ[Ｋ(ＰＹＡ)][Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１０)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１１)；
Ｃ_ｉＩＥＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ(Ｎｌｅ)Ｃ_iii(配列番号１２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６０)；
Ｃ_ｉＩＥＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６１)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ(ｄＫ)ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６３)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６４)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＮＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＥＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６６)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡ[Ａａｄ]ＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＱＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号６９)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７０；ここでＢＣＹ１２３５３と称する)；
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ][Ｃｙｓａｍ]_iii(配列番号７１；ここでＢＣＹ１２３５４と称する)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７２)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７３)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７４；ここでＢＣＹ１２３７２と称する)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤ[ＮＭｅＡｌａ]Ｙ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤ[ＮＭｅＤＡｌａ]Ｙ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７６)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]Ｐ[Ｋ(ＰＹＡ)][ｄＡ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(Ｍｅ,ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７９)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[ｄＫ(Ｍｅ,ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８０)；および
[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＥＥ[ｄＫ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８１；ここでＢＣＹ１３１３７と称する)
〔式中、[ＭｅｒＰｒｏ]_ｉ、Ｃ_ｉ、Ｃ_ii、Ｃ_iiiおよび[Ｃｙｓａｍ]_iiiはシステイン、ＭｅｒＰｒｏおよびＣｙｓａｍから選択される第一(ｉ)、第二(ii)および第三(iii)反応性基を表し、Ｎｌｅはノルロイシンを表し、ｔＢｕＡｌａはｔ－ブチル－アラニンを表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ａａｄはアルファ－Ｌ－アミノアジピン酸を表し、ＭｅｒＰｒｏは３－メルカプトプロピオン酸を表し、そしてＣｙｓａｍはシステアミンを表し、ＮＭｅＡｌａはＮ－メチル－アラニンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0109】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはアミノ酸
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号５)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号６)；
Ｃ_ｉＩＥＥＧＱＹＣ_iiＦ[Ｄ－Ａｌａ]ＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号７)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＫ[Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号８)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号９)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]Ｐ[Ｋ(ＰＹＡ)][Ｄ－Ａｌａ]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１０)；
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１１)；および
Ｃ_ｉＩＥＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＱＹＣ_iiＦＡＤＰＹ(Ｎｌｅ)Ｃ_iii(配列番号１２)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、Ｎｌｅはノルロイシンを表し、ｔＢｕＡｌａはｔ－ブチル－アラニンを表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0110】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはアミノ酸
Ｃ_ｉ[ｔＢｕＡｌａ]ＰＥ[Ｄ－Ｌｙｓ(ＰＹＡ)]ＰＹＣ_iiＦＡＤＰＹ[Ｎｌｅ]Ｃ_iii(配列番号１１)
〔式中、Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiはそれぞれ第一、第二および第三システイン残基を表し、ｔＢｕＡｌａはｔ－ブチル－アラニンを表し、ＰＹＡは４－ペンチン酸を表し、Ｎｌｅはノルロイシンを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0111】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端およびＣ末端修飾を含み、
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ７７３２と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ７７４１と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ９１７２と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１１０１４と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号７)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ８０４５と称する)；
Ａｃ－(配列番号８)－Ａ(ここでＢＣＹ８９１９と称する)；
Ａｃ－(配列番号９)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２０と称する)；
Ａｃ－(配列番号１０)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２７と称する)；
Ａｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)；
(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ１４６０１と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号１２)－Ａ(ここでＢＣＹ７７４４と称する)；
Ａｃ－(配列番号６０)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１１１４４と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号６１)－Ｋ(ここでＢＣＹ１１６１３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６２)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１２０２３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６３)(ここでＢＣＹ１２１４９と称する)；
Ａｃ－(配列番号６４)(ここでＢＣＹ１２１４３と称する)；
Ａｃ－(配列番号６５)(ここでＢＣＹ１２１４７と称する)；
Ａｃ－(配列番号６６)(ここでＢＣＹ１２１４５と称する)；
Ａｃ－(配列番号６７)(ここでＢＣＹ１２１４６と称する)；
Ａｃ－(配列番号６８)(ここでＢＣＹ１２１５０と称する)；
Ａｃ－(配列番号６９)(ここでＢＣＹ１２３５２と称する)；
Ａｃ－(配列番号７２)－[１,２－ジアミノエタン](ここでＢＣＹ１２３５８と称する)；
[パルミチン酸]－[ｙＧｌｕ]－[ｙＧｌｕ]－(配列番号７３)(ここでＢＣＹ１２３６０と称する)；
Ａｃ－(配列番号７５)(ここでＢＣＹ１２３８１と称する)；
Ａｃ－(配列番号７６)(ここでＢＣＹ１２３８２と称する)；
Ａｃ－(配列番号７７)－Ｋ(ここでＢＣＹ１２３５７と称する)；
Ａｃ－(配列番号７８)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３０９５と称する)；
[Ａｃ]－(配列番号７８)－Ｋ(ここでＢＣＹ１３３８９と称する)；
Ａｃ－(配列番号７９)－[ｄＡ](ここでＢＣＹ１３０９６と称する)；および
Ａｃ－(配列番号８０)(ここでＢＣＹ１３０９７と称する)
〔式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｄａｐはジアミノプロピオン酸を表し、そしてＰＹＡは４－ペンチン酸を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0112】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端およびＣ末端修飾を含み、
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ７７３２と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号５)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ７７４１と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ９１７２と称する)；
Ａｃ－(配列番号６)－Ｄａｐ(ＰＹＡ)(ここでＢＣＹ１１０１４と称する)；
Ａｃ－Ａ－(配列番号７)－Ｄａｐ(ここでＢＣＹ８０４５と称する)；
Ａｃ－(配列番号８)－Ａ(ここでＢＣＹ８９１９と称する)；
Ａｃ－(配列番号９)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２０と称する)；
Ａｃ－(配列番号１０)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２７と称する)；
Ａｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)；および
Ａｃ－Ａ－(配列番号１２)－Ａ(ここでＢＣＹ７７４４と称する)
〔式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｄａｐはジアミノプロピオン酸を表し、そしてＰＹＡは４－ペンチン酸を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0113】

ある実施態様において、ＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドはＮ末端およびＣ末端修飾を含み、
Ａｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)
〔式中、Ａｃはアセチル基を表す。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0114】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの各々は同じペプチド配列を有し、該ペプチド配列はＡｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)(ここで、Ａｃはアセチル基を表す)またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0115】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、該２個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドの何れも同じペプチド配列を有し、それはＡｃ－(配列番号１１)－Ａ(ここでＢＣＹ８９２８と称する)(ここで、Ａｃはアセチル基を表す)またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0116】

リンカー
２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体
第一ペプチドリガンドを、任意の適当なリンカーを介して２以上の第二ペプチドリガンドにコンジュゲートし得ることは認識される。典型的に、該リンカーの設計は、３個の二環式ペプチドが、何れか単独で各標的に妨害されないで結合できるような方法でまたは両標的受容体に同時に結合しながら存在するようなものである。さらに、リンカーは、所望の機能的アウトカムに至る標的細胞間の適切な距離を維持しながら、同時に両標的への結合を可能としなければならない。リンカーの性質は、所望の機能的アウトカムを最適化するために、長さ、剛性または溶解度を増加するよう調節され得る。リンカーはまた１を超える二環の同じ標的への結合を可能とするようにも設計され得る。結合ペプチド何れかの価数の増加は、標的細胞へのヘテロタンデムの親和性に作用し得てまたは標的受容体の一方または両方のオリゴマー化の誘導を助け得る。

【0117】

ある実施態様において、リンカーは、一端に１つの第一ペプチドおよび他端に２以上の第二ペプチドを可能とする分岐リンカーである。

【0118】

ある実施態様において、分岐リンカーは

【化4】

Ｎ－(酸－ＰＥＧ_３)－Ｎ－ビス(ＰＥＧ_３－アジド)；

【化5】

トリメシン酸－[Ｐｅｇ_１０]_３；

【化6】

ＴＣＡ－[Ｐｅｇ_１０]_３；

【化7】

Ｔｅｔ－[Ｐｅｇ_１０]_４；および

【化8】

ＢＡＰＧ－(Ｐｅｇ_５)_２
から選択される。

【0119】

ある実施態様において、分岐リンカーは

【化9】

Ｎ－(酸－ＰＥＧ_３)－Ｎ－ビス(ＰＥＧ_３－アジド)
である。

【0120】

１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体
第一ペプチドリガンドは任意の適当なリンカーを介して第二ペプチドリガンドにコンジュゲートし得ると認識される。典型的に該リンカーの設計は、２個の二環式ペプチドがが、何れか単独で各標的に妨害されないで結合できるような方法でまたは両標的受容体に同時に結合しながら存在するようなものである。さらに、リンカーは、所望の機能的アウトカムに至る標的細胞間の適切な距離を維持しながら、同時に両標的への結合を可能としなければならない。リンカーの性質は、所望の機能的アウトカムを最適化するために、長さ、剛性または溶解度を増加するよう調節され得る。リンカーはまた１を超える二環の同じ標的への結合を可能とするようにも設計され得る。結合ペプチド何れかの価数の増加は、標的細胞へのヘテロタンデムの親和性に作用し得てまたは標的受容体の一方または両方のオリゴマー化の誘導を助け得る。

【0121】

ある実施態様において、リンカーは次の配列から選択される：－ＰＥＧ５－およびＴＣＡ－[ＰＥＧ_１０]_３。

【0122】

これらのリンカーの構造を下に詳述する：

【化10】

－ＰＥＧ５－；および

【化11】

ＴＣＡ－[ＰＥＧ_１０]_３。

【0123】

ある実施態様において、リンカーは次の配列から選択される：－ＣＨ_２－、－ＰＥＧ_５－、－ＰＥＧ_１０－、－ＰＥＧ_１２－、－ＰＥＧ_２３－、－ＰＥＧ_２４－、－ＰＥＧ_１５－Ｓａｒ_５－、－ＰＥＧ_１０－Ｓａｒ_１０－、－ＰＥＧ_５－Ｓａｒ_１５－、－ＰＥＧ_５－Ｓａｒ_５－、－Ｂ－Ａｌａ－Ｓａｒ_２０－、－Ｂ－Ａｌａ－Ｓａｒ_１０－ＰＥＧ_１０－、－Ｂ－Ａｌａ－Ｓａｒ_５－ＰＥＧ_１５－および－Ｂ－Ａｌａ－Ｓａｒ_５－ＰＥＧ_５－。

【0124】

ある実施態様において、リンカーは次のものから選択される。

【化12】

【化13】

【0125】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体
ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含み、２以上のＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドの各々はＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ａに挙げる複合体から選択される。

【表1】

【0126】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１１０２７、ＢＣＹ１１８６３およびＢＣＹ１１８６４から選択される。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１１８６３およびＢＣＹ１１８６４から選択される。

【0127】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１１８６３(ＢＴ７４８０とも称する)は、以下に図的に示す、Ｎ－(酸－ＰＥＧ_３)－Ｎ－ビス(ＰＥＧ_３－アジド)リンカーを介して２個のＣＤ１３７特異的ペプチド(その何れもＢＣＹ８９２８である)に連結したネクチン－４特異的ペプチドＢＣＹ８１１６からなる。

【化14】

【0128】

ＣＤ１３７はホモ三量体タンパク質であり、天然リガンドＣＤ１３７Ｌは免疫細胞に発現されるかまたは分泌されるホモ三量体として存在する。ＣＤ１３７の生物学は、免疫細胞でＣＤ１３７活性を誘導するための多量体化に高度に依存する。ＣＤ１３７多量体化を産生する一つの方法は、他の細胞に存在する特異的受容体との相互作用を介するＣＤ１３７特異的アゴニストの細胞性架橋である。本発明のヘテロタンデム複合体の利点は、ＣＤ１３７などの免疫細胞成分に特異的な２以上のペプチドリガンドの存在が、ＣＤ１３７のより有効なクラスター形成を提供することである。例えば、ＢＣＹ１１８６３が強いＣＤ１３７活性化を示し、ロバストなＩＬ－２およびＩＦＮ－γサイトカイン分泌を誘導し、ＢＣＹ１１８６３が、ＳＤラットで４.１時間およびカニクイザルで５.３時間の終末相半減期の優れたＰＫプロファイルを示すことである。

【0129】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１１０２７は、以下に図的に示す、ＴＣＡ－[Ｐｅｇ_１０]_３リンカーを介して２個のＣＤ１３７特異的ペプチド(その何れもＢＣＹ８９２８である)に連結したネクチン－４特異的ペプチドＢＣＹ１１０１５からなる。

【化15】

【0130】

ネクチン－４／ＣＤ１３７ヘテロタンデムＢＣＹ１１０２７が原発患者由来肺腫瘍のエクスビボ培養で標的依存的サイトカイン放出を誘導し、ネクチン－４発現レベルと相関する、患者由来サンプルにおける数種の免疫マーカー(媒体に対して正規化)および％ＣＤ８＋ｋｉ６７＋Ｔ細胞のネクチン－４依存的変化を誘導することが判明した。

【0131】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含み、２以上のＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドの各々はＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ｂに挙げる複合体から選択される。

【表2】

【0132】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドを含み、２以上のＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドの各々はＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ｃに挙げる複合体から選択される。

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【0133】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１２４９１、ＢＣＹ１２７３０、ＢＣＹ１３０４８、ＢＣＹ１３０５０、ＢＣＹ１３０５３およびＢＣＹ１３２７２から選択される。

【0134】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１２４９１、ＢＣＹ１２７３０、ＢＣＹ１３０４８、ＢＣＹ１３０５０およびＢＣＹ１３０５３から選択される。

【0135】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１２４９１である。

【0136】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１２４９１は、以下に図で示す、Ｎ－(酸－ＰＥＧ_３)－Ｎ－ビス(ＰＥＧ_３－アジド)リンカーを介して２個のＣＤ１３７特異的ペプチド(その何れもＢＣＹ８９２８である)に連結したＥｐｈＡ２特異的ペプチドＢＣＹ９５９４からなる。

【化16】

【0137】

ＢＣＹ１２４９１
ＢＣＹ１２４９１が顕著な抗腫瘍応答ならびに腫瘍浸潤免疫細胞および免疫応答の調節(増加)をもたらすことが判明した。

【0138】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１３２７２である。

【0139】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１３２７２は、以下にで示す、Ｎ－(酸－ＰＥＧ_３)－Ｎ－ビス(ＰＥＧ_３－アジド)リンカーを介して２個のＣＤ１３７特異的ペプチド(その何れもＢＣＹ８９２８である)に連結したＥｐｈＡ２特異的ペプチドＢＣＹ１３１１８からなる。

【化17】

【0140】

ＢＣＹ１３２７２
ＢＣＹ１３２７２がマウスのＭＣ３８腫瘍モデルで顕著な抗腫瘍効果をもたらすことが判明した。

【0141】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が２以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドを含み、ＴＡＴＡ足場に結合した２以上のＣＤ１３７結合二環式ペプチドリガンドの各々および該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ｄに挙げる複合体から選択される。

【表7】

【0142】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ｅに挙げる複合体から選択される。

【表8】

【0143】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１２３７５およびＢＣＹ１２０２１から選択される。

【0144】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＰＤ－Ｌ１結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は表Ｅ－２に挙げる複合体から選択される。

【表9】

【0145】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム複合体は表Ｆに挙げる複合体から選択される。

【表10】

【表11】

【0146】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１３０３５、ＢＣＹ１３０４０、ＢＣＹ１３２５３、ＢＣＹ１３２５４、ＢＣＹ１３３４０およびＢＣＹ１３３４２から選択される。

【0147】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したＥｐｈＡ２結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム複合体は表Ｆ－２に挙げる複合体から選択される。

【表12】

【0148】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ７９８５であり、ここで、ＣＤ１３７特異的ペプチドＢＣＹ７８５９はＰＥＧ_１２を介してＥｐｈＡ２特異的ペプチドＢＣＹ６１６９のＮ末端ＰＹＡ基に連結されている。

【化18】

【0149】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム複合体は表Ｇに挙げる複合体から選択される。

【表13】

【0150】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＣＹ１１４６８、ＢＣＹ１１６１８、ＢＣＹ１１７７６、ＢＣＹ１１８６０、ＢＣＹ１２０２０、ＢＣＹ１２６６１およびＢＣＹ１２９６９から選択される。

【0151】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むある実施態様において、第一ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合したネクチン－４結合二環式ペプチドリガンドを含み、１個のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドはＴＡＴＡ足場に結合し、該ヘテロタンデム複合体は表Ｇ－２に挙げる複合体から選択される。

【表14】

【0152】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は内容を引用により全体として本明細書に包含させる米国特許出願１７／０６２,６６２に開示のものから選択される。

【0153】

ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は内容を引用により全体として本明細書に包含させる米国特許公開２０１９０３０７８３６に開示のものから選択される。

【0154】

他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、ペプチド化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生化学分野などの、当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。引用により本明細書に包含させる、分子生物学、遺伝学および生化学的方法の標準技術を使用する(Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., 2001, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4^th ed., John Wiley & Sons, Inc.)参照。

【0155】

命名法
ナンバリング
本発明の化合物内のアミノ酸残基位置を示すとき、システイン残基(Ｃ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iii)は、不変であるためナンバリングから省き、故に、配列番号１内のアミノ酸残基のナンバリングは下記のとおりである：
Ｃ_ｉ－Ｐ_１－１Ｎａｌ_２－ｄＤ_３－Ｃ_ii－Ｍ_４－ＨＡｒｇ_５－Ｄ_６－Ｗ_７－Ｓ_８－Ｔ_９－Ｐ_１０－ＨｙＰ_１１－Ｗ_１２－Ｃ_iii(配列番号１)。

【0156】

本発明の目的のために、全二環式ペプチドはＴＢＭＢ(１,３,５－トリス(ブロモメチル)ベンゼン)または１,１’,１’’－(１,３,５－トリアジナン－１,３,５－トリイル)トリプロプ－２－エン－１－オン(ＴＡＴＡ)で環化され、三置換構造を生ずると仮定される。ＴＢＭＢおよびＴＡＴＡでの環化はＣ_ｉ、Ｃ_iiおよびＣ_iiiで起こる。

【0157】

分子形式
二環コア配列へのＮ末端またはＣ末端伸長を、ハイフンで離した配列の左側または右側に付加する。例えば、Ｎ末端βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａｌａテイルは次のとおり示される：
βＡｌａ－Ｓａｒ１０－Ａ－(配列番号Ｘ)。

【0158】

逆方向ペプチド配列
Nair et al (2003) J Immunol 170(3), 1362-1373の記載に照らし、ここに開示するペプチド配列がそのレトロ－インベルソ形態でも有用であることは予測される。例えば、配列は逆順(すなわちＮ末端がＣ末端となるおよびその逆)であり、その立体化学も同様である(すなわちＤ－アミノ酸はＬ－アミノ酸となるおよびその逆)。疑いを避けるために、アミノ酸の完全な名称またはアミノ酸一文字もしくは三文字コードでの記載は、特に断らない限りここではＬ－アミノ酸を表すことを意図する。このようなアミノ酸がＤ－アミノ酸を表すことが意図されるならば、アミノ酸を角括弧内で小文字ｄを前に付す、例えば[ｄＡ]、[ｄＤ]、[ｄＥ]、[ｄＫ]、[ｄ１Ｎａｌ]、[ｄＮｌｅ]など。

【0159】

ペプチドリガンドの利点
ある本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、注射、吸入、経鼻、眼、経口または局所投与のための薬らしい分子に適するようにすると考えられる、いくつかの有利な性質を有する。このような有利な性質は
－ 種交差反応性。これは前臨床薬力学および薬物動態評価のための典型的必要条件である；
－ プロテアーゼ安定性。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は理想的には血漿プロテアーゼ、上皮性(「膜固定」)プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼなどに対する安定性を示すべきである。プロテアーゼ安定性は、ヘテロタンデム二環式ペプチドリード候補が動物モデルで開発できるようにおよびヒトに自信を持って投与されるように、異なる種間で維持されるべきである；
－望ましい溶解度プロファイル。これは、製剤および吸収目的で重要な荷電および親水性対疎水性残基および分子内／間Ｈ結合の比率の関数である；
－ 選択性。ある本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は他の標的を超える良好な選択性を示す；
－ 循環における最適血漿半減期。臨床的適用および処置レジメンにより、急性疾病管理状況で短暴露のためのヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の開発または循環での保持が長い、故に、より慢性の疾患状態の管理に最適なヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の開発が必要となり得る。望ましい血漿半減期に至る他の因子は、最高治療効率のための持続暴露対薬剤の持続暴露による付随する毒性の必要性である。重要なことに、選択ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が化合物のインビトロＥＣ_５０を超える血漿濃度を維持しない頻度で投与したとき、抗腫瘍有効性を示すデータがここに提供される。これは、ＣＤ１３７アゴニズムまたは二特異的ＣＤ１３７アゴニズムの大型組み換え生物学的(すなわち抗体ベースの)アプローチと対照的である(Segal et al., Clin Cancer Res., 23(8):1929-1936 (2017), Claus et al., Sci Trans Med., 11(496): eaav5989, 1-12 (2019), Hinner et al., Clin Cancer Res., 25(19):5878-5889 (2019))。理論に拘束されないが、この観察の理由は、ヘテロタンデム二環複合体が比較的低分子量(典型的に＜１５kDa)を有し、完全合成であり、ＣＤ１３７の腫瘍標的化アゴニストであるとの事実によると考えられる。すなわち、血漿半減期は比較的短いが、腫瘍浸透率および保持は良好である。これらの利点を十分に支持するデータがここに提供される。例えば、マウスの同系齧歯類モデルにおけるヒト化ＣＤ１３７での抗腫瘍有効性は毎日または３日毎に示される。さらに、腹腔内薬物動態データは、複合体の循環濃度が投与間にインビトロＥＣ_５０より下に一貫して下がる＜３時間の血漿半減期を示す。さらに、腫瘍薬物動態データは腫瘍組織におけるヘテロタンデム二環複合体のレベルが血漿レベルと比較して高く、かつより持続性であり得ることを示す。この観察は、重要な本発明のさらなる態様を形成することは認識される。故に、本発明のさらなる態様により、ここに定義するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体を、該複合体のインビトロＥＣ_５０を超える該複合体の血漿濃度を維持しない投与頻度で投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。
－ 免疫記憶。癌細胞結合二環式ペプチドリガンドと免疫細胞結合二環式ペプチドリガンドのカップリングは、免疫記憶の相乗的利点を提供する。選択した本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体が腫瘍を根絶するだけでなく、腫瘍原性因子の再投与により、接種された完全応答者マウスの何れも腫瘍を発症しないことを示すデータがここに提供される(図５参照)。これは、選択した本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体での処置が完全応答者マウスに免疫原性記憶を誘導していることを示す。これは、最初に制御されかつ根絶されたら、該腫瘍の再発を予防するための相当な臨床的利点である。

【0160】

ペプチドリガンド
ここでいうペプチドリガンドは、分子足場に共有結合で結合したペプチドをいう。典型的に、このようなペプチドは、足場への共有結合を形成できる２以上の反応性基(すなわちシステイン残基)およびペプチドが足場に結合したときループを形成するためループ配列と称される該反応性基に包まれた配列を含む。本件の場合、ペプチドはシステイン、３－メルカプトプロピオン酸および／またはシステアミンから選択される少なくとも３個の反応性基を含み、足場上の少なくとも２個のループを形成する。

【0161】

反応性基
本発明の分子足場は、ポリペプチドの官能性または反応性基を介してポリペプチドに結合し得る。これらは、典型的にポリペプチドポリマーに見られる特定のアミノ酸の側鎖から形成される。このような反応性基は、システイン側鎖、リシン側鎖またはＮ末端アミン基またはペニシラミンなどの任意の他の適当な反応性基であり得る。適当な反応性基の詳細はＷＯ２００９／０９８４５０に見られ得る。

【0162】

天然アミノ酸の反応性基の例は、システインのチオール基、リシンのアミノ基、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボキシル基、アルギニンのグアニジニウム基、チロシンのフェノール性基またはセリンのヒドロキシル基である。非天然アミノ酸は、アジド、ケト－カルボニル、アルキン、ビニルまたはアリールハライド基を含む広範な反応性基を提供できる。ポリペプチドの末端のアミノおよびカルボキシル基も、分子足場／分子コアへの共有結合を形成する反応性基として役立ち得る。

【0163】

本発明のポリペプチドは少なくとも３個の反応性基を含む。該ポリペプチドは４以上の反応性基も含んでよい。使用される反応性基が多いほど、分子足場に形成され得るループが多い。

【0164】

好ましい実施態様において、３個の反応性基を有するポリペプチドが産生される。該ポリペプチドと３部の回転対称を有する分子足場／分子コアの反応は、単一生成物異性体を産生する。単一生成物異性体の産生は、いくつかの理由により好ましい。化合物ライブラリーの核酸はポリペプチドの一次配列しかコードせず、ポリペプチドと分子コアの反応により形成される分子の異性状態はコードしない。２個だけの生成物異性体が形成され得るならば、核酸の生成物異性体への割り当ては明確に定義される。複数生成物異性体が形成されるならば、核酸はスクリーニングまたは選択過程で単離された生成物異性体の性質に関する情報を提供しない。本発明のライブラリーの特異的メンバーが合成されるならば、単一生成物異性体の形成はまた有利である。この場合、ポリペプチドと分子足場の化学反応は、異性体混合物ではなく、単一生成物異性体を生ずる。

【0165】

他の実施態様において、４個の反応性基を有するポリペプチドが産生される。該ポリペプチドと４面体対称を有する分子足場／分子コアの反応は、２個の生成物異性体を産生する。２個の異なる生成物異性体が１個の同一核酸によりコードされていても、単離異性体の異性性が両異性体の化学合成により決定し、２個の異性体を分離し、両異性体を標的リガンドへの結合について試験できる。

【0166】

本発明のある実施態様において、ポリペプチドの反応性基の少なくとも１個は残りの反応性基と直交する。直交反応性基の使用により、該直交反応性基を分子コアの特異的位置に指向させることができる。直交反応性基が関与する連結戦略は、形成される生成物異性体の数を限定するために使用し得る。換言すると、少なくとも３個の結合の１以上を少なくとも３個の結合の残りについて選択したのと別個のまたは異なる反応性基を選択することにより、ポリペプチドの特異的反応性基の分子足場上の特異的位置への特定の順番の結合または指向が有用に達成され得る。

【0167】

他の実施態様において、本発明のポリペプチドの反応性基を分子リンカーと反応させ、ここで、該リンカーは、最終結合状態でリンカーが分子足場とポリペプチド間に介在するように、分子足場と反応できる。

【0168】

ある実施態様において、ポリペプチドのライブラリーまたはセットのメンバーのアミノ酸を、任意の天然または非天然アミノ酸で置き換え得る。これらの交換可能アミノ酸から除外されるのは、ループ配列単独が交換可能であるようなポリペプチドの分子コアへの架橋のための官能基を有するものである。交換可能ポリペプチド配列は無作為配列、一定配列または無作為および一定アミノ酸を有する配列を有する。反応性基を有するアミノ酸は、これらのアミノ酸の位置がループサイズを決定するため、ポリペプチド内の規定位置に位置する。

【0169】

ある実施態様において、３個の反応性基を有するポリペプチドは配列(Ｘ)_ｌＹ(Ｘ)_ｍＹ(Ｘ)_ｎＹ(Ｘ)_ｏを有し、ここで、Ｙは反応性基を有するアミノ酸を表し、Ｘは無作為アミノ酸を表し、ｍおよびｎは同一でも異なってもよい介在ポリペプチドセグメントの長さを規定する３～６の数値であり、ｏは隣接ポリペプチドセグメントの長さを規定する０～２０の数値である。

【0170】

チオール介在コンジュゲーションの代替が、共有結合相互作用を介する分子足場のペプチドへの結合に使用できる。あるいはこれらの技術を、本発明により選択または単離後、ポリペプチドの修飾またはさらなる部分(例えば分子足場と異なる目的の小分子)の結合のために使用し得る － この実施態様において、そうであれば、明らかに結合は共有である必要はなく、非共有結合結合を含み得る。これらの方法を、相補的反応性基を有する小分子と組み合わせて、必須化学反応性基を有する非天然アミノ酸を担持するタンパク質およびペプチドを提示するファージを産生することによりまたは分子が選択／単離相後製造されるならば化学合成または組み換え合成ポリペプチドに非天然アミノ酸を組み込むことにより、チオール介在方法の代わりに(または組み合わせて)使用し得る。さらなる詳細はＷＯ２００９／０９８４５０またはHeinis et al., Nat Chem Biol 2009, 5 (7), 502-7に見ることができる。

【0171】

ある実施態様において、反応性基はシステイン、３－メルカプトプロピオン酸および／またはシステアミン残基から選択される。

【0172】

薬学的に許容される塩
塩形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドは塩形態の該リガンドを含むことは認識される。

【0173】

本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載される方法などの慣用の化学方法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物と、適切な塩基または酸を水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中で反応させることにより製造できる。

【0174】

酸付加塩(一または二塩)は、無機および有機両方の広範な酸から形成され得る。酸付加塩の例は、酢酸、２,２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えばＬ－アスコルビン酸)、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(＋)－(１Ｓ)－カンファー１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１,２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、グルクロン酸(例えばＤ－グルクロン酸)、グルタミン酸(例えばＬ－グルタミン酸)、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば(＋)－Ｌ－乳酸、(±)－ＤＬ－乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(－)－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、(±)－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１,５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂と形成された一または二塩を含む。

【0175】

塩のある特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成された塩からなる。ある特定の塩は塩酸塩である。他の特定の塩は酢酸塩である。

【0176】

化合物がアニオン性であるかまたはアニオン性であり得る官能基を有するならば(例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ^－であり得る)、塩は、適当なカチオンを形成する有機または無機塩基と形成され得る。適当な無機カチオンの例は、アルカリ金属イオン、例えばＬｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋、アルカリ土類金属カチオン、例えばＣａ^２＋およびＭｇ^２＋および他のカチオン、例えばＡｌ^３＋またはＺｎ^＋を含むが、これらに限定されない。適当な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン(すなわち、ＮＨ_４ ^＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋)を含むが、これらに限定されない。ある適当な置換アンモニウムイオンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン由来のものである。一般的４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ(ＣＨ_３)_４ ^＋である。

【0177】

本発明の化合物がアミン官能基を含むとき、例えば当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応により、４級アンモニウム塩を形成し得る。このような４級アンモニウム化合物は本発明の範囲内である。

【0178】

修飾誘導体
ここに記載するペプチドリガンドの修飾誘導体は本発明の範囲内であることは認識される。このような適当な修飾誘導体の例は、Ｎ末端および／またはＣ末端修飾；１以上のアミノ酸残基の１以上の非天然アミノ酸残基での置き換え(例えば１以上の極性アミノ酸残基の１以上の等比体積または等電子数アミノ酸での置き換え；１以上の非極性アミノ酸残基の他の非天然等比体積または等電子数アミノ酸での置き換え)；スペーサー基の付加；１以上の酸化感受性アミノ酸残基の１以上の酸化抵抗性アミノ酸残基での置き換え；１以上のアミノ酸残基のアラニンでの置き換え、１以上のＬ－アミノ酸残基の１以上のＤ－アミノ酸残基での置き換え；二環式ペプチドリガンド内の１以上のアミド結合のＮ－アルキル化；１以上のペプチド結合のサロゲート結合での置き換え；ペプチド主鎖長修飾；１以上のアミノ酸残基のアルファ－炭素の水素の他の化学基での置換、システイン、リシン、グルタミン酸／アスパラギン酸およびチロシンなどのアミノ酸の該アミノ酸を官能化するための適当なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性剤での修飾および官能化に適する直交反応性を導入するアミノ酸、例えばそれぞれアルキンまたはアジド担持部分での官能化を可能とするアジドまたはアルキン基担持アミノ酸の導入または置き換えから選択される１以上の修飾を含む。

【0179】

ある実施態様において、修飾誘導体はＮ末端および／またはＣ末端修飾を含む。さらなる実施態様において、修飾誘導体は適当なアミノ反応性化学を使用するＮ末端修飾および／または適当なカルボキシ反応性化学を使用するＣ末端修飾を含む。さらなる実施態様において、該Ｎ末端またはＣ末端修飾は、細胞毒性剤、ラジオキレーターまたは発色団を含むが、これらに限定されないエフェクター基の付加を含む。

【0180】

ある実施態様において、修飾誘導体はＮ末端修飾を含む。さらなる実施態様において、Ｎ末端修飾はＮ末端アセチル基を含む。この実施態様において、Ｎ末端システイン基(この基はここではＣ_ｉと称する)を、ペプチド合成中酢酸無水物または他の適切な試薬でキャップして、分子のＮ末端をアセチル化する。この実施態様は、アミノペプチダーゼの潜在的認識点を除去し、二環式ペプチドが分解する可能性を回避する利点を提供する。

【0181】

ある実施態様において、Ｎ末端修飾は、エフェクター基のコンジュゲートおよび二環式ペプチドのその標的への能力の保持を促進する分子スペーサー基の付加を含む。

【0182】

ある実施態様において、修飾誘導体はＣ末端修飾を含む。さらなる実施態様において、Ｃ末端修飾はアミド基を含む。この実施態様において、Ｃ末端システイン基(この基はここではＣ_iiiと称する)を、ペプチド合成中アミドとして合成して、分子のＣ末端をアミド化する。この実施態様は、カルボキシペプチダーゼの潜在的認識点を除去し、二環式ペプチドがタンパク質分解される可能性を低減する利点を有する。

【0183】

ある実施態様において、修飾誘導体は、１以上のアミノ酸残基の１以上の非天然アミノ酸残基での置き換えを含む。この実施態様において、分解性プロテアーゼにより認識されず、標的能に何ら有害効果を有しない等比体積／等電子数側鎖を有する、非天然アミノ酸から選択され得る。

【0184】

あるいは、近隣ペプチド結合のタンパク質分解的加水分解が立体配座的および立体的に妨げられるように、拘束アミノ酸側鎖を有する、非天然アミノ酸が使用され得る。特に、これらはプロリンアナログ、嵩高い側鎖、Ｃα－二置換誘導体(例えば、アミノイソ酪酸、Ａｉｂ)およびシクロアミノ酸が考慮され、単純誘導体はアミノ－シクロプロピルカルボン酸である。

【0185】

ある実施態様において、修飾誘導体は、スペーサー基の付加を含む。ある実施態様において、修飾誘導体は、スペーサー基のＮ末端システイン(Ｃ_ｉ)および／またはＣ末端システイン(Ｃ_iii)への付加を含む。

【0186】

ある実施態様において、修飾誘導体は、１以上の酸化感受性アミノ酸残基の１以上の酸化抵抗性アミノ酸残基での置き換えを含む。ある実施態様において、修飾誘導体は、トリプトファン残基のナフチルアラニンまたはアラニン残基での置き換えを含む。この実施態様は、得られた二環式ペプチドリガンドの医薬安定性プロファイルを改善する利点を提供する。

【0187】

ある実施態様において、修飾誘導体は、１以上の荷電アミノ酸残基の１以上の疎水性アミノ酸残基での置き換えを含む。別の実施態様において、修飾誘導体は、１以上の疎水性アミノ酸残基の１以上の荷電アミノ酸残基での置き換えを含む。荷電アミノ酸残基対疎水性アミノ酸残基の正しいバランスは、二環式ペプチドリガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は血漿タンパク質の結合の程度、故に血漿中の遊離の利用可能なフラクションの濃度に影響し、一方荷電アミノ酸残基(特にアルギニン)はペプチドと細胞表面のリン脂質膜の相互作用に影響し得る。この二つは、組み合わさって、ペプチド薬物の半減期、分布容積および暴露に影響し得て、臨床的エンドポイントに応じてあつらえることができる。さらに、正しい組み合わせおよび荷電数対疎水性アミノ酸残基は、注射部位の刺激を低減し得る(ペプチド薬物が皮下投与されるならば)。

【0188】

ある実施態様において、修飾誘導体は、１以上のＬ－アミノ酸残基の１以上のＤ－アミノ酸残基での置き換えを含む。この実施態様は、立体障害およびＤ－アミノ酸がβターン配座を安定化する傾向により、タンパク質分解安定性を増加すると考えられる(Tugyi et al (2005) PNAS, 102(2), 413-418)。

【0189】

βターン配座を安定化するためのＤ－アミノ酸において、修飾誘導体は、何らかのアミノ酸残基の除去およびアラニンでの置換を含む。この実施態様は、潜在的タンパク質分解攻撃部位を除去する利点を提供する。

【0190】

上記修飾の各々は、ペプチドの有効性または安定性を意図的に改善するために役立つことは留意すべきである。修飾に基づくさらなる有効性改善は、次の機構を介して、達成され得る：
－ 高親和性が達成されるように、疎水性効果を利用し、低オフ速度に至る疎水性部分の組み込み；
－ 速いオン速度および高親和性に至る長期イオン性相互作用を利用する荷電基の組み込み(例えばSchreiber et al, Rapid, electrostatically assisted association of proteins (1996), Nature Struct. Biol. 3, 427-31参照)；および
－ 例えば、エントロピー喪失が標的結合により最小となるようにアミノ酸側鎖を正しく拘束し、エントロピー喪失が標的結合により最小となるように主鎖のねじれ角を拘束し、同じ理由により分子にさらなる環化を導入することによる、ペプチドへのさらなる拘束の組み込み。
(レビューのために、Gentilucci et al, Curr. Pharmaceutical Design, (2010), 16, 3185-203, and Nestor et al, Curr. Medicinal Chem (2009), 16, 4399-418参照)。

【0191】

本発明の修飾ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の例は、下表ＨおよびＩに挙げるものを含む：

【表15】

【表16】

【0192】

同位体バリエーション
本発明は、１以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている本発明の薬学的に許容される(放射性)同位体標識ペプチドリガンド全ておよび関連する(放射性)同位体を保持できる金属キレート基が結合している(「エフェクター」と称する)本発明のペプチドリガンドおよびある官能基が共有結合で関連する(放射性)同位体または同位体標識された官能基で置き換えられた本発明のペプチドリガンドを含む。

【0193】

本発明のペプチドリガンドへの包含に適する同位体の例は、水素の同位体、例えば^２Ｈ(Ｄ)および^３Ｈ(Ｔ)、炭素の同位体、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば^１２３Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉ、窒素の同位体、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リンの同位体、例えば^３２Ｐ、硫黄の同位体、例えば^３５Ｓ、銅の同位体、例えば^６４Ｃｕ、ガリウムの同位体、例えば^６７Ｇａまたは^６８Ｇａ、イットリウムの同位体、例えば^９０Ｙおよびルテチウムの同位体、例えば^１７７Ｌｕおよびビスマスの同位体、例えば^２１３Ｂｉを含む。

【0194】

ある本発明の同位体標識ペプチドリガンド、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布試験および罹患組織におけるネクチン－４標的の存在および／または非存在の臨床的評価に有用である。本発明のペプチドリガンドは、さらに標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体の間の複合体形成の検出または同定に使用され得る価値ある診断性質を有する。検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ)などの標識剤で使用した化合物を使用できる。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ(Ｔ)および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みの容易さおよび即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。

【0195】

重水素、すなわち^２Ｈ(Ｄ)などの重い同位体での置換は、大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少に起因する、ある治療利点を提供でき、故にある状況で好ましいことがあり得る。

【0196】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、標的占拠のための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。

【0197】

本発明のペプチドリガンドの同位体標識した化合物は、一般に当業者に既知の慣用の技術によりまたは付随する実施例に記載するものに類する方法により、先に用いた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造され得る。

【0198】

分子足場
分子足場は、例えば、ＷＯ２００９／０９８４５０およびそこで引用されている引用文献、特にＷＯ２００４／０７７０６２およびＷＯ２００６／０７８１６１に記載される。

【0199】

前記文献に記されるとおり、分子足場は小有機分子などの小分子であり得る。

【0200】

ある実施態様において、分子足場は高分子であり得る。ある実施態様において、分子足場はアミノ酸、ヌクレオチドまたは炭水化物からなる高分子である。

【0201】

ある実施態様において、分子足場は、ポリペプチドの官能基と反応して、共有結合を形成できる反応性基を含む。

【0202】

分子足場は、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジド、無水物、スクシンイミド、マレイミド、アルキルハライドおよびアシルハライドなどの、ペプチドと結合を形成する化学基を含み得る。

【0203】

ある実施態様において、分子足場は、ヘキサヒドロ－１,３,５－トリアジン、特に１,３,５－トリアクリロイルヘキサヒドロ－１,３,５－トリアジン(‘ＴＡＴＡ’)またはそれらの誘導体を含んでもこれからなってもよい。

【0204】

本発明の分子足場は、本発明のコード化ライブラリーのポリペプチドの官能基が、分子足場と共有結合を形成することを可能にする化学基を含む。該化学基は、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、無水物、スクシンイミド、マレイミド、アジド、アルキルハライドおよびアシルハライドを含む広範な官能基から選択される。

【0205】

分子足場でシステインのチオール基と反応するために使用できる足場反応性基は、アルキルハライド(または別名ハロゲノアルカンまたはハロアルカン)である。

【0206】

例は、ブロモメチルベンゼン(ＴＢＭＢが例である足場反応性基)またはヨードアセトアミドを含む。タンパク質におけるシステインへの化合物の選択的結合に使用する他の足場反応性基は、マレイミド、α－不飽和カルボニル含有化合物およびα－ハロメチルカルボニル含有化合物である。本発明において分子足場として使用され得るマレイミドの例は、トリス－(２－マレイミドエチル)アミン、トリス－(２－マレイミドエチル)ベンゼン、トリス－(マレイミド)ベンゼンを含む。α－不飽和カルボニル含有化合物の例は、１,１’,１’’－(１,３,５－トリアジナン－１,３,５－トリイル)トリプロプ－２－エン－１－オン(ＴＡＴＡ)(Angewandte Chemie, International Edition (2014), 53(6), 1602-1606)である。α－ハロメチルカルボニル含有化合物の例は、Ｎ,Ｎ’,Ｎ’’－(ベンゼン－１,３,５－トリイル)トリス(２－ブロモアセトアミド)である。セレノシステインも、システインと類似の反応性を有する天然アミノ酸であり、同じ反応に使用できる。故に、システインが記載されているならば、文脈から他のことが示唆されない限り、セレノシステインへの置き換えが典型的に許容される。

【0207】

合成
本発明のペプチドは、標準的技術により合成し、続いてインビトロで分子足場と反応させることにより製造し得る。この実施に際して、標準的化学が使用され得る。これにより、さらなる下流実験または検証のための可溶性物質の迅速な大規模製造が可能となる。このような方法は、Timmerman et al (supra)に開示のものなどの慣用の化学を使用して、達成され得る。

【0208】

故に、本発明はまたここに示すとおり選択したポリペプチドまたはコンジュゲートの製造に関し、ここで、製造は、下に説明するとおり任意的なさらなる工程を含む。ある実施態様において、これらの工程は、化学合成で製造した最終産物ポリペプチド／コンジュゲートで実施する。

【0209】

所望により目的のポリペプチドにおけるアミノ酸残基を、コンジュゲートまたは複合体の製造時に置換し得る。

【0210】

ペプチドは、例えば他のループの組み込み、故に、複数特異性導入のために伸長し得る。

【0211】

ペプチドを伸長するために、標準的固相または液相化学を使用して、単純にＮ末端またはＣ末端またはループ内で、直交保護されたリシン(およびアナログ)を使用して化学的に伸長し得る。標準的(バイオ)コンジュゲーション技術を使用して、活性化または活性化可能Ｎ末端またはＣ末端を導入できる。あるいは、例えば(Dawson et al. 1994. Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation. Science 266:776-779)に記載のフラグメント縮合または天然化学ライゲーションまたは例えば(Chang et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Dec 20; 91(26):12544-8またはHikari et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 18, Issue 22, 15 November 2008, Pages 6000-6003)に記載のサブチリガーゼを使用する酵素により、付加し得る。

【0212】

あるいは、ペプチドを、ジスルフィド結合を介するさらなるコンジュゲーションにより伸長または修飾し得る。これは、細胞の還元環境内に入ると、第一および第二ペプチドが互いに解離が可能となるさらなる利点がある。この場合、分子足場(例えばＴＡＴＡ)は、３個のシステイン基と反応するように第一ペプチドの化学合成中に付加され得る；その後、さらなるシステインまたはチオールを第一ペプチドのＮ末端またはＣ末端に付加し、このシステインまたはチオールが第二ペプチドの遊離システインまたはチオールとのみ反応し、ジスルフィド結合二環式ペプチド－ペプチドコンジュゲートを形成するようにする。

【0213】

２個の二環式および二特異的大環状分子の合成／カップリングに類似の技術を等しく適用し、四特異的分子を製造する可能性がある。

【0214】

さらに、他の官能基またはエフェクター基の付加を、Ｎ末端またはＣ末端でのまたは側鎖を介する適切な化学、カップリングを使用して、同じ方法で達成し得る。ある実施態様において、カップリングは、何れのエンティティの活性も遮断しない方法で実施される。

【0215】

２. 化合物および定義：
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなくヒトおよび下等動物の組織と接触される使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合う、塩をいう。薬学的に許容される塩は当分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al.は、引用により本明細書に包含させるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と形成されるまたは当分野で使用される他の方法、例えばイオン交換の使用により形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などを含む。

【0216】

適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋(Ｃ_１－４アルキル)_４塩を含む。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩は、適当であるならば、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などのカウンターイオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。

【0217】

特に断らない限り、ここに記載する構造はまた該構造の全異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座))形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体およびＺおよびＥ配座異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の単一立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)混合物は本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物の全互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、特に断らない限り、ここに記載する構造はまた１以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムでの置き換えまたは炭素の^１３Ｃまたは^１４Ｃ富化炭素での置き換えを含む本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、解析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとしてまたは本発明による治療剤として有用である。

【0218】

ここで使用する用語「約」は、記載する値の２０％以内をいう。ある実施態様において、用語「約」は示す値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以内である。

【0219】

ここで使用する用語「mg／kg」は、投薬される対象の体重キログラムあたりの医薬のミリグラムをいう。

【0220】

３. 薬学的に許容される組成物
ある実施態様によると、本発明は、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩、癌免疫療法剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、癌の処置に使用するための医薬組成物を提供する。

【0221】

ある実施態様において、本発明は、ＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌の処置に使用するためのＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩、癌免疫療法剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。

【0222】

ある実施態様において、本発明は、ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、ＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩、癌免疫療法剤および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、癌の処置に使用するための医薬組成物を提供する。

【0223】

ある実施態様において、組成物は薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体」は、共に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性担体、アジュバントまたは媒体をいう。本発明の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。

【0224】

ここで使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物および最も好ましくはヒトを意味する。

【0225】

本発明の組成物は、経口、非経腸、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、頬側、膣またはインプラントされたリザーバーを介して投与され得る。ここで使用する用語「非経腸」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術を含む。ある実施態様において、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で知られる技術により製剤化し得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３－ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として簡便に用いられる。

【0226】

この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様、注射剤の調製に有用である。これら油溶液または懸濁液はまた長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤で一般に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えばツイン、スパンおよび他の乳化剤または薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤の目的で使用され得る。

【0227】

本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、あらゆる経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加され得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要であるとき、活性成分を乳化および懸濁化剤と合わせる。所望により、ある甘味、風味または着色剤も添加し得る。

【0228】

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を直腸投与のための坐薬形態で投与し得る。これらは、薬剤と、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、故に直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物の混合により製造できる。このような物質は、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。

【0229】

本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含む、局所適用により容易に接近可能な領域または臓器を含むとき、局所投与もされ得る。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に製造される。

【0230】

腸管下部のための局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で実施され得る。局所経皮パッチも使用され得る。

【0231】

局所適用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適当な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適当なローションまたはクリームに製剤化され得る。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。

【0232】

眼使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張、ｐＨ調整無菌食塩水中の微粒子化懸濁液、または、好ましくは、等張、ｐＨ調整無菌食塩水の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化され得る。

【0233】

本発明の薬学的に許容される組成物はまた経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により製造され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／または他の慣用の可溶化または分散剤を用いる食塩水溶液として製剤化され得る。

【0234】

本発明の薬学的に許容される組成物はまた経口投与用に製剤化され得る。このような製剤は、食物と共にまたは共にではなく、投与され得る。ある実施態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物と共にではなく投与される。他の実施態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は食物と共に投与される。

【0235】

ある特定の患者についての具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む、多種多様な因子に依存する。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。

【0236】

４. 癌を処置する方法
ある実施態様によると、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に、治療有効量の１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。

【0237】

ある実施態様において、本発明は、癌の処置のための１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体またはその薬学的に許容される塩の、癌免疫療法剤と組み合わせた使用を提供する。

【0238】

ある実施態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌の処置のためのＢＴ７４８０またはその薬学的に許容される塩の、癌免疫療法剤と組み合わせた使用を提供する。

【0239】

ある実施態様において、本発明は、患者における癌を処置する方法であって、患者に治療有効量のＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌の処置のためのＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩の、癌免疫療法剤と組み合わせた使用を提供する。

【0240】

癌の例
ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌はＭＴ１－ＭＭＰと関連する。ある実施態様において、癌は高ＭＴ１－ＭＭＰ発現である。例えば、Adley et al. は、ＭＴ１－ＭＭＰが卵巣の明細胞癌で発現が高レベルであることを報告した(Adley et al. “Expression of Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase (MMP-14) in Epithelial Ovarian Cancer: High Level Expression in Clear Cell Carcinoma” Gynecol Oncol. 2009 February; 112(2): 319-324)。

【0241】

ある実施態様において、癌はネクチン－４と関連する。ある実施態様において、癌は高ネクチン－４発現である。

【0242】

ある実施態様において、癌はＥｐｈＡ２と関連する。ある実施態様において、癌は高ＥｐｈＡ２発現である。

【0243】

ある実施態様において、癌はＰＤ－Ｌ１と関連する。ある実施態様において、癌は高ＰＤ－Ｌ１発現である。

【0244】

ある実施態様において、癌はＰＳＭＡと関連する。ある実施態様において、癌は高ＰＳＭＡ発現である。

【0245】

ある実施態様において、癌は膀胱癌である。ある実施態様において、膀胱癌は基底、ｐ５３様および管腔からなる群から選択される。

【0246】

ある実施態様において、癌は子宮内膜癌である。ある実施態様において、子宮内膜癌はＭＭＲ－Ｄ、ＰＯＬＥ ＥＤＭ、ｐ５３ ＷＴ、ｐ５３異常、Ｉ型、II型、癌腫、癌肉腫、類内膜腺癌、漿液性癌腫、明細胞癌、粘液癌、混合型または未分化癌腫、混合型漿液性および類内膜、混合型漿液性および低悪性度類内膜および未分化体からなる群から選択される。

【0247】

ある実施態様において、癌は食道癌である。ある実施態様において、食道癌は腺癌(ＥＡＣ)、扁平上皮細胞癌(ＥＳＣＣ)、染色体不安定(ＣＩＮ)、エプスタイン・バール・ウイルス(ＥＢＶ)、ゲノム安定(ＧＳ)およびマイクロサテライト不安定(ＭＳＩ)からなる群から選択される。

【0248】

ある実施態様において、癌は神経膠芽腫である。ある実施態様において、神経膠芽腫は前神経、神経、古典的および間葉性からなる群から選択される。

【0249】

ある実施態様において、癌は中皮腫である。ある実施態様において、中皮腫は胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、類上皮中皮腫、肉腫様中皮腫、二相性中皮腫および悪性中皮腫からなる群から選択される。

【0250】

ある実施態様において、癌は多発性骨髄腫である。ある実施態様において、多発性骨髄腫は高二倍体、非高二倍体、サイクリンＤ転座、ＭＭＳＥＴ転座、ＭＡＦ転座および未分類体からなる群から選択される。

【0251】

ある実施態様において、癌は卵巣癌である。ある実施態様において、卵巣癌は明細胞、類内膜、粘液性、高悪性度漿液性および低悪性度漿液性卵巣癌からなる群から選択される。

【0252】

ある実施態様において、癌は膵臓癌である。ある実施態様において、膵臓癌は扁平上皮、膵臓前駆細胞、免疫原性およびＡＤＥＸ(内分泌・外分泌異常分化)膵臓癌からなる群から選択される。

【0253】

ある実施態様において、癌は前立腺癌である。ある実施態様において、前立腺癌はＡＺＧＰ１(サブタイプＩ)、ＭＵＣ１(サブタイプII)およびＭＵＣ１(サブタイプIII)前立腺癌からなる群から選択される。

【0254】

ある実施態様において、癌は肺癌である。ある実施態様において、肺癌はｍｅｔ増幅扁平上皮ＮＳＣＬＣ、野生型ＥＧＦＲを有する扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣまたはＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ発現肺腺癌である。

【0255】

ある実施態様において、癌は乳癌である。ある実施態様において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。ある実施態様において、乳癌は類基底トリプルネガティブ乳癌である。

【0256】

ある実施態様において、癌は結腸癌である。ある実施態様において、癌は結腸直腸腺癌である。ある実施態様において、結腸直腸腺癌は高ｐｇｐ発現結腸直腸腺癌である。

【0257】

ある実施態様において、癌は胃癌である。ある実施態様において、胃癌はＦＧＦＲ増幅胃癌である。

【0258】

ある実施態様において、癌は頭頸部癌である。ある実施態様において、頭頸部癌は鼻中隔扁平上皮細胞癌である。

【0259】

ある実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、肉腫は線維肉腫である。ある実施態様において、線維肉腫はＮ－ｒａｓ変異体／ＩＤＨ１変異体軟組織肉腫(ＳＴＳ)である。

【0260】

癌は、ある実施態様において、白血病(例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病)、真性多血症、リンパ腫(例えば、ホジキン病または非ホジキン病)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖疾患および固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ、神経膠芽腫としても知られる)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫および網膜芽細胞腫)を含むが、これらに限定されない。

【0261】

ある実施態様において、癌は神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ、神経膠芽腫としても知られる)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫または網膜芽細胞腫である。

【0262】

ある実施態様において、癌は聴神経腫瘍、星状細胞腫(例えばグレードＩ － 毛様細胞性星状細胞腫、グレードII － 低悪性度星状細胞腫、グレードIII － 未分化星状細胞腫またはグレードIV － 神経膠芽腫(ＧＢＭ))、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移脳腫瘍、乏突起膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)腫瘍またはシュワン腫である。ある実施態様において、癌は脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫(ＪＰＡ)、髄芽腫、視神経膠腫、松果腺腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍腫瘍(ＰＮＥＴ)またはラブドイド腫瘍など成人より小児で一般に見られるタイプである。ある実施態様において、患者は成人である。ある実施態様において、患者は小児または小児科患者である。

【0263】

癌は、他の実施態様において、中皮腫、肝胆汁性(肝臓および胆管)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、消化器(胃、結腸直腸および十二指腸)、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫または前記癌の１以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0264】

ある実施態様において、癌は肝細胞癌、卵巣癌、卵巣上皮性癌または卵管癌；乳頭漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；胆管肝癌癌；軟組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺癌；副腎皮質腺腫；膵臓癌；膵臓腺管癌または膵臓腺癌；消化器／胃(ＧＩＳＴ)癌；リンパ腫；頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)；唾液腺癌；神経膠腫または脳癌；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0265】

ある実施態様において、癌は肝細胞癌(ＨＣＣ)、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮性癌、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)、胆管肝癌癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵臓腺管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0266】

ある実施態様において、癌は固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に典型的に嚢胞または液体領域を含まない、組織の異常塊を含む。ある実施態様において、癌は腎細胞癌または腎臓癌；肝細胞癌(ＨＣＣ)または肝芽腫または肝臓癌；黒色腫；乳癌；結腸直腸癌腫または結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌、例えば非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)または小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)；卵巣癌、卵巣上皮性癌、卵巣癌または卵管癌；乳頭漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；胆管肝癌癌；軟組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺癌；副腎皮質癌；膵臓癌；膵臓腺管癌または膵臓腺癌；消化器／胃(ＧＩＳＴ)癌；リンパ腫；頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)；唾液腺癌；神経膠腫または脳癌；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0267】

ある実施態様において、癌は腎細胞癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)、肝芽腫、結腸直腸癌腫、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌、卵巣上皮性癌、卵巣癌、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)、胆管肝癌癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵臓腺管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳癌、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0268】

ある実施態様において、癌は肝細胞癌(ＨＣＣ)、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮性癌、卵巣癌、卵管癌、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)、胆管肝癌癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵臓腺管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。

【0269】

ある実施態様において、癌は肝細胞癌(ＨＣＣ)である。ある実施態様において、癌は肝芽腫である。ある実施態様において、癌は結腸癌である。ある実施態様において、癌は直腸癌である。ある実施態様において、癌は卵巣癌または卵巣癌である。ある実施態様において、癌は卵巣上皮性癌である。ある実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌は乳頭漿液性嚢胞腺癌である。ある実施態様において、癌は子宮乳頭漿液性癌(ＵＰＳＣ)である。ある実施態様において、癌は胆管肝癌癌である。ある実施態様において、癌は軟組織および骨滑膜肉腫である。ある実施態様において、癌は横紋筋肉腫である。ある実施態様において、癌は骨肉腫である。ある実施態様において、癌は未分化甲状腺癌である。ある実施態様において、癌は副腎皮質癌である。ある実施態様において、癌は膵臓癌または膵臓腺管癌である。ある実施態様において、癌は膵臓腺癌である。ある実施態様において、癌は神経膠腫である。ある実施態様において、癌は悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)である。ある実施態様において、癌は神経線維腫症－１関連ＭＰＮＳＴである。ある実施態様において、癌はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。ある実施態様において、癌は髄芽腫である。

【0270】

ある実施態様において、癌は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)－１６陽性治療不能固形腫瘍およびヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型(ＨＴＬＶ－Ｉ)が原因であり、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン組み込みにより特徴づけされたＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高度に侵襲性の形態である成人Ｔ細胞白血病を含む、ウイルス関連癌(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746参照)；ならびに胃癌、鼻咽頭癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、頭頚部扁平上皮細胞癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍である(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759参照;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892もまた参照)。

【0271】

ある実施態様において、癌は黒色腫癌である。ある実施態様において、癌は乳癌である。ある実施態様において、癌は肺癌である。ある実施態様において、癌は小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、癌は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。

【0272】

ある実施態様において、癌は腫瘍のさらなる増殖の停止により処置される。ある実施態様において、癌は、処置前の腫瘍のサイズと比較した、腫瘍サイズ(例えば、体積または塊)の少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％の減少により処置される。ある実施態様において、癌は、処置前の腫瘍の量と比較した、患者における腫瘍の量の少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％の減少により処置される。

【0273】

本発明の方法によるヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および組成物は、癌の処置または重症度低減のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに依存して、対象毎に変わる。ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、好ましくは投与の容易さおよび投与量均一性のために投与量単位形態に製剤化される。ここで使用する表現「投与量単位形態」は、処置する患者に適する薬剤の物理的に分離された単位をいう。しかしながら、本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および組成物の総一日使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で処置医により決定されることは理解される。ある特定の患者または生物のための具体的有効用量レベルは、処置する障害および障害の重症度；用いる具体的化合物の活性；用いる具体的組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣；投与時間、投与経路および用いる具体的化合物の排泄速度；処置期間；用いる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および医学分野で周知の同様の因子を含む、多種多様な因子に依存する。ここで使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物および最も好ましくはヒトを意味する。

【0274】

本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置する疾患または障害の重症度に依存して、経口、直腸、非経腸、大槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏または液滴として)、頬側、経口または経鼻スプレーとしてなどで投与され得る。ある実施態様において、本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、経口または非経腸で、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり対象体重の約０.０１mg／kg～約１００mg／kgまたは約１mg／kg～約２５mg／kgの投与量レベルで投与し得る。

【0275】

経口投与用液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物など、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、風味および芳香剤も含み得る。

【0276】

注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知のとおり製剤化し得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１,３－ブタンジオール中の溶液であり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は溶媒または懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用製剤に使用される。

【0277】

注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過または使用前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散させ得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤の組み込みにより、滅菌できる。

【0278】

本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、ほとんど水に溶けない結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により、達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、これは、次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与された化合物形態の吸収遅延は、油媒体への化合物の溶解または懸濁により達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリクスの形成により製造する。化合物対ポリマー比および用いる具体的ポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポー注射用製剤はまた体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンへの化合物の封入によっても製造される。

【0279】

直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、本発明のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体と、環境温度で固体であるが、体温で液体であり、故に、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋などの適当な非刺激性添加物または担体の混合により製造され得る坐薬である。

【0280】

経口投与用固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１個の不活性、薬学的に許容される添加物または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収加速剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイおよびｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤のある場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

【0281】

類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加物を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用し得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を施し得る。所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を腸管の特定部分のみにまたは優先的に、所望により、遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例はポリマー物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加物を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられ得る。

【0282】

活性化合物は、上記のとおり１以上の添加物とマイクロカプセル化した形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を施され得る。このような固体剤形において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混合し得る。このような剤形はまた、通常の実務どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠滑沢剤および他の打錠助剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を腸管の特定部分のみにまたは優先的に、所望により、遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例はポリマー物質および蝋を含む。

【0283】

例えば、ここに記載する、１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の局所または経皮投与用剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、薬学的に許容される担体および何らかの必要な防腐剤または必要に応じて緩衝液と、無菌条件下混合する。眼製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲の範囲内であるとして意図される。さらに、本発明は、体への化合物の送達を制御するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような剤形は、化合物の適切な媒体への溶解または分散により製造できる。吸収増強剤は、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるためにも使用し得る。速度は、速度制御膜の提供または化合物のポリマーマトリクスまたはゲルへの分散により制御され得る。

【0284】

ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体と癌免疫療法剤の共投与
例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤を、別々に、複数投与量レジメンの一部として投与し得る。あるいは、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤を、単一剤形としての単一組成物として一緒に混合し得る。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩である。

【0285】

ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体は、癌免疫療法剤と別に投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は同時に投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は逐次的に投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は互いに一定時間内に、例えば互いに１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１８時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間または２４時間以内に投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は、２４時間を超えて離して投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は互いに１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日以内に投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は１週間を超えて離して投与される。ある実施態様において、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は互いに１週間、２週間、３週間、４週間または５週間以内に投与される。

【0286】

ここで使用する用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明の治療剤の同時または逐次投与をいう。例えば、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体を、癌免疫療法剤と同時にまたは逐次的に、別々の単位剤形でまたは一緒に単一単位剤形で投与し得る。従って、ある実施態様において、本発明は、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体、癌免疫療法剤および所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む、単一単位剤形を提供する。

【0287】

単一剤形を作るために担体物質と組み合わせ得る、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤の量は、処置する宿主および特定の投与方法により変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０.００１～１００mg／kg体重／日の、例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体の投与量が投与できるように製剤化される。

【0288】

例えば、ここに記載する１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤は相乗的に作用し得る。故に、このような組成物における例えば、ここに記載するヘテロタンデム二環式ペプチド複合体および癌免疫療法剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要であるより少ないかもしれない。

【0289】

本発明の組成物に存在する癌免疫療法剤の量は、唯一の活性剤としてそれを含む組成物で通常投与される量を超えないものであり得る。好ましくはここに開示する組成物中の癌免疫療法剤の量は、該薬剤の唯一の治療的活性剤として含む組成物に通常存在する量の約５０％～１００％である。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、単剤療法として通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％の投与量で投与される。ここで使用する用語「通常投与される」は、ＦＤＡ添付文書に従う、ＦＤＡ承認治療剤が承認された量を意味する。

【0290】

本発明の医薬組成物はまた補装具、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどの植込み型医療機器のコーティング用組成物にも組み込まれ得る。血管ステントは、例えば、再狭窄(傷害後の血管壁の再狭窄化)に打ち勝つために使用される。しかしながら、ステントまたは他の植込み型デバイスを使用する患者は、凝血塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望まない効果を、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でデバイスをプレコーティングすることにより予防または緩和し得る。本発明の化合物で被覆された植込み型デバイスは、本発明の他の実施態様である。

【0291】

５. 癌免疫療法剤の例
ここで使用する用語「癌免疫療法剤」は、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効な薬剤をいう。ある実施態様において、例えば、ここに記載する１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体と癌免疫療法剤の投与は、癌の処置に相乗効果を有する。

【0292】

癌免疫療法剤は、例えば、小分子薬物、抗体または生物学的製剤または小分子であり得る。生物学的癌免疫療法剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、抗体はモノクローナル抗体である。ある実施態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。

【0293】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体アゴニストまたは(ii)阻害性(共阻害を含む)シグナルアンタゴニストであり、両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答の増強をもたらす。

【0294】

刺激および阻害性分子の一部は、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)メンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドのある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１(ＰＤ－Ｌ１)、Ｂ７－ＤＣ(ＰＤ－Ｌ２)、Ｂ７－Ｈ２(ＩＣＯＳ－Ｌ)、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

【0295】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、免疫応答刺激のための、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制性サイトカイン)またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

【0296】

ある実施態様において、例えば、ここに記載する１以上のＣＤ１３７結合ペプチドリガンドを含むヘテロタンデム二環式ペプチド複合体と癌免疫療法剤の組み合わせは、Ｔ細胞応答を刺激できる。ある実施態様において、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体はＢＴ７４８０またはＢＴ７４５５またはその薬学的に許容される塩である。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、(ｉ)ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、Ｇａレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、Ｇａレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１およびＴＩＭ－４などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)；または(ii)Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８ＨなどのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストである。

【0297】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストである。

【0298】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ－００８(ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むが、これに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる、薬剤である。

【0299】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、正の共刺激受容体をライゲートするアゴニスト剤、阻害性受容体を介するシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニストおよび抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に増加させる薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路に打ち勝つ薬剤(例えば、阻害性受容体結合(例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用)遮断、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞エネルギーまたは疲弊の回復／予防)および腫瘍位置での自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤の１以上から選択される。

【0300】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストはアンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体である。ある実施態様において、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体はヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブである。

【0301】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＰＤ－１アンタゴニストである。ある実施態様において、ＰＤ－１アンタゴニストは点滴により投与される。ある実施態様において、癌免疫療法剤はプログラム死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である。ある実施態様において、ＰＤ－１アンタゴニストはアンタゴニストＰＤ－１抗体である。ある実施態様において、アンタゴニストＰＤ－１抗体はオプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)またはＭＥＤＩ－０６８０(ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３)である。ある実施態様において、癌免疫療法剤はピディリズマブ(ＣＴ－０１１)であり得る。ある実施態様において、癌免疫療法剤はＡＭＰ－２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２(Ｂ７－ＤＣ)の細胞外ドメインからなる組み換えタンパク質である。

【0302】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４)、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６)、ＢＭＳ－９３６５５９(ＷＯ２００７／００５８７４)およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４)である。

【0303】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＬＡＧ－３アンタゴニストである。ある実施態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストはアンタゴニストＬＡＧ－３抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ－９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３)である。

【0304】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＣＤ１３７(４－１ＢＢ)アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)アゴニストはアゴニストＣＤ１３７抗体である。ある実施態様において、ＣＤ１３７抗体はウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)である。

【0305】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＧＩＴＲアゴニストである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストはアゴニストＧＩＴＲ抗体である。ある実施態様において、ＧＩＴＲ抗体はＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８(ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６)またはＭＫ－４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)である。

【0306】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はインドールアミン(２,３)－ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)アンタゴニストである。ある実施態様において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット(INCB024360, Incyte)；インドキシモド(NLG-8189, NewLink Genetics Corporation)；カプマチニブ(INC280, Novartis)；ＧＤＣ－０９１９(Genentech/Roche)；ＰＦ－０６８４０００３(Pfizer)；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７(Bristol-Myers Squibb)；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８(Phytoceutica)；キヌレニン分解酵素(Kynase、Ikena Oncology、以前はKyn Therapeuticsとして知られた)；およびＮＬＧ－９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)から選択される。

【0307】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＯＸ４０アゴニストである。ある実施態様において、ＯＸ４０アゴニストはアゴニストＯＸ４０抗体である。ある実施態様において、ＯＸ４０抗体はＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

【0308】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。ある実施態様において、ＯＸ４０ＬアンタゴニストはアンタゴニストＯＸ４０抗体である。ある実施態様において、ＯＸ４０ＬアンタゴニストはＲＧ－７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)である。

【0309】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＣＤ４０アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４０アゴニストはアゴニストＣＤ４０抗体である。ある実施態様において、癌免疫療法剤はＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４０アンタゴニストはアンタゴニストＣＤ４０抗体である。ある実施態様において、ＣＤ４０抗体はルカツムマブまたはダセツズマブである。

【0310】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＣＤ２７アゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ２７アゴニストはアゴニストＣＤ２７抗体である。ある実施態様において、ＣＤ２７抗体はバルリルマブである。

【0311】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)(ＷＯ１１／１０９４００)である。

【0312】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はアバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブ マフェナトックス、アポリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エピラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブ オゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブまたはトレメリムマブである。

【0313】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は活性化腫瘍反応性Ｔ細胞を解放でき、臨床治験で、従来の方法で免疫療法感受性とは考えられていなかったある腫瘍タイプを含み、腫瘍組織数の増加における持続性抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8参照。抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ(オプジーボ^{(登録商標)}、Bristol-Myers Squibb、ONO-4538、MDX1106およびBMS-936558としても知られる)は、先の抗血管形成療法の間または後に疾患進行を経験しているＲＣＣを有する患者の全体的生存を改善する可能性を示している。

【0314】

ある実施態様において、免疫調節治療は、特に腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。本発明において使用し得る承認された免疫調節治療は、ポマリドミド(ポマリスト(登録商標)、Celgene)；レナリドマイド(レブラミド(登録商標)、Celgene)；メブ酸インゲノール(ピカト(登録商標)、LEO Pharma)を含む。

【0315】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は癌ワクチンである。ある実施態様において、癌ワクチンは、無症候性または症状の少ない転移去勢抵抗性(ホルモン難治性)前立腺癌の処置について承認されているシプロイセルＴ(プロベンジ(登録商標)、Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)；および黒色腫における切除不能皮膚、皮下および結節性病変の処置について承認されている遺伝子修飾腫瘍溶解性ウイルス治療であるタリモジン ラヘルパレプベク(イムリジック(登録商標)、BioVex/Amgen、以前はＴ－ＶＥＣとして知られた)から選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、肝細胞癌(NCT02562755)および黒色腫(NCT00429312)に対するＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されたチミジンキナーゼ－(ＴＫ－)欠損ワクシニアウイルスであるペキサスティモジェネ デバシレプベク(PexaVec/JX-594、SillaJen／以前はJennerex Biotherapeutics)；結腸直腸癌(NCT01622543)；前立腺癌(NCT01619813)；頭頚部扁平上皮細胞癌(NCT01166542)；膵臓腺癌(NCT00998322)；および非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(NCT 00861627)を含む多数の癌におけるＲＡＳ活性化されていない細胞で複製しない呼吸器腸溶性オーファンウイルス(レオウイルス)のバリアントであるペラレオレプ(レオリシン(登録商標)、Oncolytics Biotech)；卵巣癌(NCT02028117)；結腸直腸癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌および唾液腺癌(NCT02636036)におけるなどの転移または進行性上皮性腫瘍におけるＴ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体フラグメントを発現するよう操作されたアデノウイルスであるenadenotucirev(NG-348、PsiOxus、以前はColoAd1として知られた)；黒色腫(NCT03003676)；および腹膜疾患、結腸直腸癌または卵巣癌(NCT02963831)におけるＧＭ－ＣＳＦを発現するよう曽佐されたアデノウイルスであるONCOS－１０２(Targovax／以前はOncos)；腹膜播種(NCT01443260)；卵管癌、卵巣癌(NCT 02759588)において試験されているそれぞれベータ－ガラクトシダーゼ(ベータ－ｇａｌ)／ベータ－グルクロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体(ｈＮＩＳ)を発現するよう操作されたワクシニアウイルスであるＧＬ－ＯＮＣ１(GLV-1h68/GLV-1h153、Genelux GmbH)；または膀胱癌(NCT02365818)におけるＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されたアデノウイルスであるＣＧ００７０(Cold Genesys)などの腫瘍溶解性ウイルス治療から選択される。

【0316】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、プロドラッグ５－フルオロシトシンから細胞毒性薬物５－フルオロウラシルに変換できるシトシンデアミナーゼを発現するよう操作されたＴＫ－およびワクシニア増殖因子欠損ワクシニアウイルスであるＪＸ－９２９(SillaJen／以前はJennerex Biotherapeutics)；難治性ＲＡＳ変異を標的化するペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２(Targovax／以前はOncos)；およびＡｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と指定される操作されたアデノウイルスであるＴＩＬＴ－１２３(TILT Biotherapeutics)；および抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を生ずるよう設計された抗原を発現するようさらに操作され得るリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(ＬＣＭＶ)の糖タンパク質(ＧＰ)を発現するよう操作された水疱性口内炎ウイルス(ＶＳＶ)であるＶＳＶ－ＧＰ(ViraTherapeutics)から選択される。

【0317】

ある実施態様において、癌免疫療法剤はキメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するよう操作されたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されたＴ細胞はＣＡＲ－Ｔ細胞と称する。

【0318】

Ｔリンパ球において活性化シグナルを産生できる、天然リガンド由来であり得る結合ドメイン、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)の機能的末端であるエンドドメインに融合した細胞表面抗原特異的モノクローナル抗体由来の一本鎖可変フラグメント(ｓｃＦｖ)、例えばＴＣＲからのＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインからなるＣＡＲが、構築されている。抗原結合により、このようなＣＡＲはエフェクター細胞内で内因性シグナル伝達経路と結合し、ＴＣＲ複合体により開始されるのに類似する活性化シグナルを産生する。

【0319】

例えば、ある実施態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖(例えばＣＤ３ゼータ)の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した抗原結合ドメイン(例えばＣＤ１９に結合するドメイン)を有する細胞外ドメインを含むよう操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞を開示する、米国特許８,９０６,６８２(June et al.；引用により全体として本明細書に包含させる)に記載のもののひとつである。Ｔ細胞で発現されたとき、ＣＡＲは、抗原結合特異性に基づき、抗原認識の再指示ができる。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞に発現される。ＣＡＲ－Ｔを用いる２００を超える臨床治験が、広範な適応症において現在進行中である[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。

【0320】

ある実施態様において、免疫刺激剤はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(ＲＯＲγｔ)のアクティベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋(Ｔｈ１７)およびＣＤ８＋(Ｔｃ１７)Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持ならびにＮＫ細胞などのＩＬ－１７発現自然免疫細胞亜集団の分化に重要な役割を有する転写因子である。ある実施態様において、ＲＯＲγｔのアクティベーターは、現在固形腫瘍(NCT02929862)の処置について臨床治験で評価中のＬＹＣ－５５７１６(Lycera)である。

【0321】

ある実施態様において、免疫刺激剤はトール様受容体(ＴＬＲ)のアゴニストまたはアクティベーターである。適当なＴＬＲのアクティベーターは、ＳＤ－１０１(Dynavax)などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクティベーターを含む。ＳＤ－１０１は、Ｂ細胞、濾胞性および他のリンパ腫(NCT02254772)について試験中の免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用し得るＴＬＲ８のアゴニストまたはアクティベーターは、頭頚部扁平上皮細胞癌(NCT02124850)および卵巣癌(NCT02431559)について試験中のモトリモド(VTX-2337、VentiRx Pharmaceuticals)を含む。

【0322】

本発明において使用できる他の癌免疫療法剤は、ウレルマブ(BMS-663513、Bristol-Myers Squibb)、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バルリルマブ(CDX-1127、Celldex Therapeutics)、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８(Bristol-Myers Squibb)、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ(IPH2102/BMS-986015、Innate Pharma、Bristol-Myers Squibb)、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ(IPH2201、Innate Pharma、AstraZeneca)抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；およびアンデカリキシマブ(GS-5745、Gilead Sciences)、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６(Merck & Co.)、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体を含む。

【0323】

ある実施態様において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、トール様受容体のアゴニストまたはアクティベーターおよびＲＯＲγｔのアクティベーターから選択される。

【0324】

ある実施態様において、免疫刺激性治療は組み換えヒトインターロイキン１５(ｒｈＩＬ－１５)である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫および腎細胞癌(NCT01021059およびNCT01369888)および白血病(NCT02689453)について治療として臨床で試験されている。ある実施態様において、免疫刺激剤は組み換えヒトインターロイキン１２(ｒｈＩＬ－１２)である。ある実施態様において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療は、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌および頭頚部扁平上皮細胞癌(NCT02452268)についてフェーズ１臨床治験で試験されている、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖(ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ)に複合体化した合成形態の内因性ＩＬ－１５からなる融合複合体であるヘテロ二量体ＩＬ－１５(ｈｅｔＩＬ－１５、Novartis/Admune)である。ある実施態様において、組み換えヒトインターロイキン１２(ｒｈＩＬ－１２)は、ＮＭ－ＩＬ－１２(Neumedicines, Inc.)、NCT02544724またはNCT02542124である。

【0325】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、内容を引用により全体として本明細書に包含させるJerry L. Adams et al., “Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,” Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622に記載のものから選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、Jerry L. Adams et al.の表１に記載の例から選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、Jerry L. Adams et al.の表２に列記されたものから選択される免疫腫瘍学標的をターゲティングする小分子である。ある実施態様において、癌免疫療法剤はJerry L. Adams et al.の表２２に列記されたものから選択される小分子剤である。

【0326】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、内容を引用により全体として本明細書に包含させるPeter L. Toogood, “Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329に記載の小分子癌免疫療法剤から選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤はPeter L. Toogoodに記載の経路をターゲティングする薬剤である。

【0327】

ある実施態様において、癌免疫療法剤は、内容を引用により全体として本明細書に包含させるSandra L. Ross et al., “Bispecific T cell engager (BITE(登録商標)) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing”, PLoS ONE 12(8): e0183390に記載のものから選択される。ある実施態様において、癌免疫療法剤は二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物である。ある実施態様において、二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二特異的抗体構築物である。ある実施態様において、二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物はＥＧＦＲ／ＣＤ３二特異的抗体構築物である。ある実施態様において、二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物はＴ細胞を活性化する。ある実施態様において、二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物は、バイスタンダー細胞の細胞間接着分子１(ＩＣＡＭ－１)およびＦＡＳを上方制御を誘導する、サイトカインを放出するＴ細胞を活性化する。ある実施態様において、二特異的Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ(登録商標))抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、これはバイスタンダー細胞溶解の誘導に至る。ある実施態様において、バイスタンダー細胞は固形腫瘍にある。ある実施態様において、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ(登録商標)活性化Ｔ細胞の近位にある。ある実施態様において、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)陰性癌細胞を含む。ある実施態様において、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性癌細胞を含む。ある実施態様において、癌免疫療法剤はＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。ある実施態様において、癌免疫療法剤はエクスビボ拡大腫瘍浸潤Ｔ細胞である。ある実施態様において、癌免疫療法剤は、Ｔ細胞と腫瘍関連表面抗原(ＴＡＡ)を直接接続する二特異的抗体構築物またはキメラ抗原受容体(ＣＡＲ)である。

【0328】

チェックポイント阻害剤の例
ある実施態様において、癌免疫療法剤はここに記載する免疫チェックポイント阻害剤である。

【0329】

ここで使用する用語「チェックポイント阻害剤」は、癌細胞が患者の免疫系を回避することを阻止するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主要な機構の一つは「Ｔ細胞疲弊」として知られ、これは、阻害性受容体の上方制御に至る抗原への慢性暴露の結果である。これらの阻害性受容体は、制御されていない免疫反応を阻止するために免疫チェックポイントとして役立つ。

【0330】

ＰＤ－１および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４(ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球減衰因子(ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２)、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３(Ｔｉｍ－３)、リンパ球活性化遺伝子－３(Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３)およびその他などの共阻害受容は、しばしばチェックポイント制御因子と称される。細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程を進行させるべきか否かを指示するための細胞外情報伝達を可能とする分子「門番」として役立つ。

【0331】

ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１はプログラム細胞死１受容体(ＰＤ－１)に結合して、受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、故に腫瘍が宿主抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

【0332】

ある実施態様において、チェックポイント阻害剤は生物学的治療または小分子である。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはこれらの組み合わせである。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはこれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはこれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤は免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはこれらの組み合わせである。ある実施態様において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。ある実施態様において、インターロイキンはグリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様において、ワクチンは樹状細胞(ＤＣ)ワクチンである。

【0333】

チェックポイント阻害剤は、統計学的に有意なように、免疫系の阻害性経路を遮断または阻害するあらゆる薬剤を含む。このような阻害剤は小分子阻害剤を含み得るまたは免疫チェックポイント受容体に結合し、遮断または阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントまたは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、遮断または阻害する抗体を含み得る。遮断または阻害の標的であり得る例示的チェックポイント分子は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４(ＣＤ２ファミリーの分子に属し、全ＮＫ、γδおよび記憶ＣＤ８^＋(αβ)Ｔ細胞に発現される)、ＣＤ１６０(ＢＹ５５とも称する)、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび種々のＢ－７ファミリーリガンドを含むが、これらに限定されない。Ｂ７ファミリーリガンドは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７を含むが、これらに限定されない。チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ １６０およびＣＧＥＮ－１５０４９の１以上と結合し、活性を遮断または阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメント、他の結合タンパク質、生物学的治療または小分子を含む。例示的免疫チェックポイント阻害剤は、トレメリムマブ(ＣＴＬＡ－４遮断抗体)、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体(抗Ｂ７－Ｈｌ；ＭＥＤＩ４７３６)、ＭＫ－３４７５(ＰＤ－１ブロッカー)、ニボルマブ(抗ＰＤ１抗体)、ＣＴ－０１１(抗ＰＤ１抗体)、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４(抗ＰＤＬ１抗体)、ＢＭＳ－９３６５５９(抗ＰＤＬ１抗体)、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ(抗ＰＤＬ１抗体)、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ(抗ＰＤＬ１抗体)およびイピリムマブ(抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤)を含むが、これらに限定されない。チェックポイントタンパク質リガンドは、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３を含むが、これらに限定されない。

【0334】

ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はニボルマブ(オプジーボ(登録商標))、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))およびペムブロリズマブ(キイトルーダ(登録商標))からなる群から選択される。ある実施態様において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(抗ＰＤ－１抗体、オプジーボ(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)；ペムブロリズマブ(抗ＰＤ－１抗体、キイトルーダ(登録商標)、Merck)；イピリムマブ(抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヤーボイ(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)；デュルバルマブ(抗ＰＤ－Ｌ１抗体、イミフィンジ(登録商標)、AstraZeneca)；およびアテゾリズマブ(抗ＰＤ－Ｌ１抗体、テセントリク(登録商標)、Genentech)から選択される。

【0335】

ある実施態様において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ(ＭＫ－３４７５)、ニボルマブ(ＢＭＳ－９３６５５８)、ピディリズマブ(ＣＴ－０１１)、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ(キイトルーダ(登録商標))およびトレメリムマブからなる群から選択される。

【0336】

ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は基底細胞癌(NCT03132636)；ＮＳＣＬＣ(NCT03088540)；皮膚扁平上皮細胞癌(NCT02760498)；リンパ腫(NCT02651662)；および黒色腫(NCT03002376)を有する患者で試験されている抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)；汎発性大Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫に対する臨床治験中であるＰＤ－１に結合する抗体であるＣＴ－０１１としても知られるピディリズマブ(CureTech)；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌および胃癌について臨床治験である完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアベルマブ(バベンチオ(登録商標)、Pfizer/Merck KGaA)、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる)；または非小細胞肺癌、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌および進行性または転移固形腫瘍について臨床治験中であるＰＤ－１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１(Novartis)である。トレメリムマブ(ＣＰ－６７５,２０６；AstraZeneca)は、中皮腫、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌および非小細胞肺癌、膵管腺癌、膵臓癌、胚芽細胞癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓における転移癌、肝臓癌、大Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、頸部癌、転移未分化甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟組織肉腫および黒色腫を含むいくつかの適応症について臨床治験で試験されているＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４(Agenus)は、進行性固形腫瘍(NCT02694822)についてフェーズ１臨床治験で試験されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。

【0337】

ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はＴ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３(ＴＩＭ－３)の阻害剤である。本発明において使用し得るＴＩＭ－３阻害剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３を含む。ＴＳＲ－０２２(Tesaro)は、固形腫瘍(NCT02817633)で試験されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７(Eli Lilly)は固形腫瘍(NCT03099109)で試験されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３(Novartis)は進行性悪性腫瘍(NCT02608268)で試験されている抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0338】

ある実施態様において、チェックポイント阻害剤は、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体またはあるＴ細胞およびＮＫ細胞の免疫受容体であるＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明で使用し得るＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＢＭＳ－９８６２０７(Bristol-Myers Squibb)、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体(NCT02913313)；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２(Oncomed)；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体(NCT03119428)を含む。

【0339】

ある実施態様において、チェックポイント阻害剤はリンパ球活性化遺伝子－３(ＬＡＧ－３)の阻害剤である。本発明で使用し得るＬＡＧ－３阻害剤はＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１を含む。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)は、神経膠芽腫および膠肉腫(NCT02658981)で試験中である。ＲＥＧＮ３７６７(Regeneron)もまた抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍(NCT03005782)で試験中である。ＩＭＰ３２１(Immutep S.A.)はＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；および転移乳癌(NCT00349934)で試験中である。

【0340】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＯＸ４０アゴニストを含む。臨床治験中のＯＸ４０アゴニストは、転移腎臓癌(NCT03092856)および進行性癌および新生物(NCT02554812；NCT05082566)におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００(Pfizer)；フェーズ１癌治験(NCT02528357)におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８(Merck)；進行性固形腫瘍(NCT02318394およびNCT02705482)におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２(Medimmune／AstraZeneca)；結腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸部癌(NCT02274155)および転移前立腺癌(NCT01303705)を有する患者におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体(Medimmune／AstraZeneca)であるＭＥＤＩ６４６９；および進行性癌(NCT02737475)におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８(Bristol-Myers Squibb)を含む。

【0341】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＣＤ１３７(別名４－１ＢＢ)アゴニストを含む。臨床治験中のＣＤ１３７アゴニストは、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(NCT02951156)および進行性癌および新生物(NCT02554812およびNCT05082566)におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ(ＰＦ－０５０８２５６６、Pfizer)；黒色腫および皮膚癌(NCT02652455)および神経膠芽腫および膠肉腫(NCT02658981)におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ(BMS-663513；Bristol-Myers Squibb)；および転移または局所進行性悪性腫瘍(NCT03881488)におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるＣＴＸ－４７１(Compass Therapeutics)を含む。

【0342】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＣＤ２７アゴニストを含む。臨床治験中のＣＤ２７アゴニストは、扁平上皮細胞頭頸部癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌および神経膠芽腫(NCT02335918)；リンパ腫(NCT01460134)；および神経膠腫および星状細胞腫(NCT02924038)におけるアゴニスト抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ(CDX-1127, Celldex Therapeutics)を含む。

【0343】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はグルココルチコイド誘導型腫瘍壊死因子受容体(ＧＩＴＲ)アゴニストを含む。臨床治験中のＧＩＴＲアゴニストは、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍(NCT01239134およびNCT02628574)におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８(Leap Therapeutics)；固形腫瘍およびリンパ腫(NCT02740270)におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３(Novartis)；進行性癌(NCT02697591およびNCT03126110)におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６(Incyte／Agenus)；固形腫瘍(NCT02132754)におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６(Merck)および進行性固形腫瘍(NCT02583165)におけるヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト六量体ＧＩＴＲ－リガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３(Medimmune／AstraZeneca)を含む。

【0344】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤は誘導型Ｔ細胞共茂樹因子(ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られる)アゴニストを含む。臨床治験中のＩＣＯＳアゴニストは、リンパ腫(NCT02520791)におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０(Medimmune)；フェーズ１(NCT02723955)におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９(Merck)；フェーズ１(NCT02904226)におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１(Jounce Therapeutics)を含む。

【0345】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はキラーＩｇＧ様受容体(ＫＩＲ)阻害剤を含む。臨床治験中のＫＩＲ阻害剤は、白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多発性骨髄腫(NCT02252263)およびリンパ腫(NCT01592370)における抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ(IPH2102/BMS-986015、Innate Pharma／Bristol-Myers Squibb)；骨髄腫(NCT01222286およびNCT01217203)におけるＩＰＨ２１０１(1-7F9、Innate Pharma)；およびリンパ腫(NCT02593045)における長細胞質テイル(ＫＩＲ３ＤＬ２)の３ドメインと結合する抗ＫＩＲ抗体であるＩＰＨ４１０２(Innate Pharma)を含む。

【0346】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＣＤ４７とシグナル制御性タンパク質アルファ(ＳＩＲＰａ)の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床治験中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤は、フェーズ１(NCT03013218)におけるＣＤ４７と結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ介在シグナル伝達を阻止する(ＳＩＲＰａ)のアンタゴニストバリアントであるＡＬＸ－１４８(Alexo Therapeutics)；フェーズ１(NCT02890368およびNCT02663518)の臨床治験におけるＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインの連結により作製し、ヒトＣＤ４７に結合し、マクロファージに「摂食しない」シグナルを伝達することを阻止することにより作用する可溶性組み換え融合タンパク質であるＴＴＩ－６２１(ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Trillium Therapeutics)、白血病(NCT02641002)における抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２(Celgene)；および結腸直腸新生物および固形腫瘍(NCT02953782)、急性骨髄性白血病(NCT02678338)およびリンパ腫(NCT02953509)におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４(Forty Seven Inc.)を含む。

【0347】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＣＤ７３阻害剤を含む。臨床治験中のＣＤ７３阻害剤は、固形腫瘍(NCT02503774)における抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７(Medimmune)；および固形腫瘍(NCT02754141)における抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９(Bristol-Myers Squibb)を含む。

【0348】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はインターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子(ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても知られる)のアゴニストを含む。臨床治験中のＳＴＩＮＧのアゴニストは、リンパ腫(NCT03010176)におけるアゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４(Merck)；およびフェーズ１(NCT02675439およびNCT03172936)における、アゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００(MIW815；Aduro Biotech/Novartis)を含む。

【0349】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床治験中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤は、結腸直腸癌、膵臓癌、転移および進行性癌(NCT02777710)および黒色腫、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞頭頸部癌、消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)および卵巣癌(NCT02452424)におけるＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ(PLX3397、Plexxikon)；および膵臓癌(NCT03153410)、黒色腫(NCT03101254)および固形腫瘍(NCT02718911)における抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４(LY3022855；Lilly)；および進行性固形腫瘍(NCT02829723)におけるＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤であるＢＬＺ９４５(４－[２((１Ｒ,２Ｒ)－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)－ベンゾチアゾール－６－イルオキシｌ]－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Novartis)を含む。

【0350】

本発明で使用できるチェックポイント阻害剤はＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床治験中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤は、頭頚部新生物(NCT02643550)および慢性リンパ球性白血病(NCT02557516)における抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ(IPH2201、Innate Pharma)を含む。

【0351】

ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピディリズマブから選択される。

【実施例】

【0352】

以下の実施例は、上記本発明を説明する；しかしながら、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することは意図されない。本発明の医薬化合物、組み合わせおよび組成物の有益な効果はまた関連する分野の当業者にそれ自体知られる他の試験モデルによっても決定され得る。

【0353】

実施例１：転写プロファイリング試験
ＢＣＹ１２４９１でのプロファイリング試験
転写および免疫組織化学的(ＩＨＣ)解析のために、６～８週齢雌ｈｕＣＤ１３７－Ｃ５７Ｂ／６Ｊマウス(Biocytogen)の皮下に１×１０^６ ＭＣ３８細胞をインプラントした。平均腫瘍体積が約２４０mm^３に達したとき、マウスを処置群に無作為化し、媒体(２５mM ヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ７)、１５mg／kg ＢＣＹ１２４９１、１５mg／kg ＢＣＹ１３６２６(非結合対照)を静脈内または２mg／kg抗ＣＤ１３７抗体ウレルマブを腹腔内で処置した。処置をＱ３Ｄで３回与え、腫瘍増殖をキャリパー測定でモニターし、腫瘍組織を６日目の最終投与１時間後に採取した。腫瘍組織の一部を転写解析のためのＲＮＡ単離に使用し、腫瘍組織の一部をＩＨＣ解析用ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)サンプル調製に使用した。ＲＮＡをＲＮＡｅａｓｙキット(Qiagen)を使用して腫瘍組織から単離し、転写解析を、１００ng ＲＮＡ／腫瘍からのnCounter Mouse PanCancer IO ３６０パネル(Nanostring)を使用して実施した。データを、高度解析プローブセットns_mm_io_360_v1.0(Nanostring)のnSolver Analysis Softwareを使用して、解析した。ＣＤ８＋腫瘍浸潤細胞を抗マウスＣＤ８抗体(Abcam, # ab217344)およびVentana Discovery OmniMap anti Rabbit-HRP Kit(Ventana #760 4310)を使用してＦＦＰＥ組織切片で染色した。

【0354】

データを図１に示す。

【0355】

所見：転写解析は、媒体処置マウスからの腫瘍と比較したとき、ＥＰｈＡ２ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１２４９１処置による腫瘍組織における細胞毒性細胞スコア、Ｔ細胞スコアおよびマクロファージ細胞スコアなどの免疫細胞スコアの有意な増加を示す。抗ＣＤ１３７抗体処置もまた腫瘍組織における細胞毒性細胞スコアおよびＴ細胞スコアを有意に増加したが、ＢＣＹ１２４９１より程度は低かった。非結合対照(ＢＣＹ１３６２６)処置動物からの腫瘍組織において免疫細胞スコアの変化は観察されなかった。腫瘍組織におけるＣＤ８＋細胞のＩＨＣ解析は、媒体または非結合因子ＢＣＹ１３６２６処置マウスからの腫瘍と比較したとき、ＢＣＹ１２４９１処置マウスからの腫瘍におけるＣＤ８＋細胞の強い浸潤を示した。抗ＣＤ１３７抗体処置マウスからの腫瘍においても、ＣＤ８＋細胞浸潤のある程度の増加が観察された。腫瘍組織における免疫細胞スコアおよびＣＤ８＋細胞におけるこれらの変化は、ＥｐｈＡ２／ＣＤ１３７ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体ＢＣＹ１２４９１による腫瘍組織におけるＣＤ１３７のアゴニズムにより腫瘍浸潤免疫細胞および免疫応答の有意な調節(増加)に至ることを示す。

【0356】

ＢＴ７４８０での試験
転写および免疫組織化学的(ＩＨＣ)解析のために、６～８週齢雌ｈｕＣＤ１３７－Ｃ５７Ｂ／６Ｊマウス(Biocytogen)マウスの皮下に１×１０^６ ＭＣ３８＃１３(ネクチン－４を発現するよう操作したＭＣ３８細胞)細胞をインプラントした。平均腫瘍体積が約２５５mm^３に達したとき、マウスを媒体、ＢＴ７４８０(ＢＣＹ０００１１８６３)、非結合因子ＢＣＹ対照ＢＣＹ０００１２７９７(ＢＣＹ１２７９７)またはαＣＤ１３７抗体(ウレルマブアナログ)を投与する処置群に無作為化した。ＢＴ７４８０およびその非結合対照を０時間および２４時間に５mg／kg(２５mM ヒスチジンＨＣｌ、１０％スクロース、ｐＨ７中；媒体)で静脈内投与し、ウレルマブアナログを２mg／kgのＰＢＳ中、ＢＩＷ(０時、７２時)用量およびスケジュールで腹腔内投与した。ＢＴ７４８０処置マウスからの腫瘍を２４時間(０時間投与後)、４８時間(最後の０時間および２４時間投与２４時間後)、９６時間(最後の０時間および２４時間投与７２時間後)および１４４時間(最後の０時間および２４時間投与１２０時間後)に採取した。αＣＤ１３７処置マウスからの腫瘍を処置開始１４４時間後に採取した。媒体処置マウスからの腫瘍を０時間投与２４時間後および１４４時間(最後の０時間および２４時間投与１２０時間後)に採取した。ＲＮＡをＲＮＡｅａｓｙキット(Qiagen)を使用して腫瘍組織から単離し、転写解析を、１００ng ＲＮＡ／腫瘍からのnCounter Mouse PanCancer IO ３６０パネル(Nanostring)を使用して実施した。データを、高度解析プローブセットns_mm_io_360_v1.0(Nanostring)のnSolver Analysis Softwareを使用して、解析した。

【0357】

データを図２～４に示す。

【0358】

所見：転写解析は、骨髄細胞により分泌され、ケモカイン分泌の部位におけるＴ細胞の動員をもたらすと考えられる、とりわけ、Ｃｃｌ１、Ｃｃｌ１７およびＣｃｌ２４などの数種のＴ細胞走化性ケモカイン／サイトカインのｍＲＮＡの有意な早期(２４時間時点)増加を示した。転写解析はまた媒体処置マウスからの腫瘍と比較したとき、ＢＴ７４８０処置による腫瘍組織における細胞毒性細胞スコアおよびマクロファージ細胞スコアなどの免疫細胞スコアの有意な増加も確認した。マクロファージ細胞スコアはＢＴ７４８０投与２４後に増加し始め、４８時間までに２４時間媒体読み出しからの有意な増加に達する。他方で細胞毒性細胞スコアは処置開始４８時間後から増加し始め、細胞毒性細胞スコアが１４４時間で媒体処置腫瘍と比較した有意に増加した１４４時間まで増加した。ＢＴ７４８０に対する応答における細胞毒性細胞スコアおよびＣｃｌ１、Ｃｃｌ１７およびＣｃｌ２４についての正規化ｍＲＮＡカウントの重ね合わせは、Ｃｃｌ１、Ｃｃｌ１７およびＣｃｌ２４転写増加がどのように細胞毒性細胞スコアの増加に先立つか示す。

【0359】

ＢＴ７４８０に対する応答におけるマクロファージおよび細胞毒性細胞スコアの重ね合わせは、マクロファージ細胞スコア増加がどのように細胞毒性細胞スコアの増加に先立つか示す。

【0360】

転写解析は、ＣＴＬＡ－４(Ｃｔｌａ４)、ＰＤ－１(Ｐｄｃｄ１)、ＰＤ－Ｌ１(Ｃｄ２７４)、ＬＡＧ３(Ｌａｇ３)、ＴＩＭ３(Ｈａｖｃｒ２)、ＰＤ－Ｌ２(Ｐｄｃｄ１ｌｇ２)およびＴＩＧＩＴ(Ｔｉｇｉｔ)を含む数種の異なる免疫チェックポイントについてのｍＲＮＡの増加または有意な増加の傾向を示し、チェックポイント阻害剤とのＢＴ７４８０組み合わせの概念を支持した。

【0361】

実施例２：ＢＣＹ１２４９１およびペムブロリズマブ組み合わせでの有効性試験
腫瘍増殖解析のために、６～８週齢雌ｈｕＣＤ１３７／ｈｕＰＤ－１－Ｃ５７Ｂ／６Ｊマウス(Biocytogen)マウスの皮下に１×１０^６ ＭＣ３８細胞をインプラントした。平均腫瘍体積が約９２mm^３に達したとき、マウスを処置群に無作為化し、媒体(２５mM ヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ７)、５mg／kg ＢＣＹ１２４９１(０、２４時間)を静脈内または３mg／kg抗ＰＤ－１抗体ペムブロリズマブまたはＢＣＹ１２４９１とペムブロリズマブの組み合わせを腹腔内で処置した。組み合わせ処置を、３つの異なる投与スケジュールで与えた：ＢＣＹ１２４９１およびペムブロリズマブ処置０日目に同時に開始、ＢＣＹ１２４９１処置１日目に開始およびペムブロリズマブ処置５日目に開始またはペムブロリズマブ処置０日目に開始およびＢＣＹ１２４９１処置５日目に開始。処置を毎週４回与え、腫瘍増殖をキャリパー測定でモニターした。

【0362】

データを図５および６に示す。

【0363】

所見：ＢＣＹ１２４９１およびペムブロリズマブ単剤療法およびそれらの組み合わせ両方とも、媒体対照と比較したとき有意な抗腫瘍活性を示した(全て^＊＊＊ｐ＜０.０００１、１８日目に処置対媒体を比較したダネットの事後検定での混合効果解析)。さらに、組み合わせ処置は、単剤療法の何れかよりも効果的であり(^＊＊＊ｐ＜０.０００１、組み合わせ対単剤療法を比較するＤ２０のダネットの事後検定での混合効果解析)、２２日目までに全処置動物の完全応答をもたらした。対照的に、これらの処置レジメンおよびスケジュールは、ＢＣＹ１２４９１単剤療法処置コホートで２／１０完全応答およびペムブロリズマブ単剤療法処置コホートで３／１０完全応答をもたらした。ＢＣＹ１２４９１とペムブロリズマブの組み合わせの交互の連続(ＢＣＹ１２４９１処置を０日目に開始およびペムブロリズマブ処置５日目に開始またはその逆)も有意な抗腫瘍活性をもたらし(何れも^＊＊＊ｐ＜０.０００１、１８日目に処置対媒体を比較したダネットの事後検定での混合効果解析)、両スケジュールとも４２日目までに処置マウスの９／１０完全応答(ＢＣＹ１２４９１処置を０日目に開始およびペムブロリズマブ処置５日目に開始)および８／１０完全応答(ペムブロリズマブ処置を０日目に開始およびＢＣＹ１２４９１処置５日目に開始)をもたらした。

【0364】

実施例３：ＢＣＹ１１８６４および抗ＰＤ－１組み合わせでの有効性試験
腫瘍増殖解析のために、６～８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃ－ｈｕＣＤ１３７－マウス(Gempharmatech)の皮下に３×１０＋ｅ５ ＣＴ２６＃７細胞(ネクチン－４を過剰発現するよう操作したＣＴ２６細胞)をインプラントした。平均腫瘍体積が約８０mm^３に達したとき、マウスを処置群に無作為化し、媒体(２５mM ヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ７)、１０mg／kg ＢＣＹ１１８６４(０、２４時間)を静脈内または１０mg／kg抗ＰＤ－１抗体(ＲＭＰ１－１４)またはＢＣＹ１１８６４と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを腹腔内で処置した。処置を毎週与え、腫瘍増殖をキャリパー測定でモニターした。ヒトエンドポイントに到達したとして、＞２０００mm^３腫瘍の動物を屠殺した。試験を処置開始後６６日目に終了し、その時点で２匹の動物のみ(何れも組み合わせ処置アーム)試験に残っていた(一方は完全応答者であり、一方はなお腫瘍サイズ退縮中であった)。

【0365】

データを図７に示す。

【0366】

所見：抗ＰＤ－１単剤療法へのＢＣＹ１１８６４の追加は、ＣＴ２６＃７担持マウスの生存(ヒトエンドポイント、すなわち、腫瘍体積＞２０００mm^３に達するまでの時間として測定したアウトカム)を有意に(ｐ＝０.００４、抗ＰＤ－１アームと抗ＰＤ－１＋ＢＣＹ１１８６４組み合わせアームを比較するマンテル・コックス・ログランク検定)増加させた。

【0367】

実施例４. 抗ＰＤ－１および抗Ｃｔｌａ－４と組み合わせたＢＴ７４８０での有効性試験
腫瘍増殖解析について、６～８週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ－ｈｕＣＤ１３７－マウス(Biocytogen)の皮下に１×１０＋ｅ６ ＭＣ３８＃１３細胞(ネクチン－４を過剰発現するよう操作したＭＣ３８細胞)をインプラントした。平均腫瘍体積が約１００mm^３に達したとき、マウスを処置群に無作為化し、媒体(２５mM ヒスチジン、１０％スクロース、ｐＨ７)、１mg／kg ＢＴ７４８０、５mg／kg抗ＰＤ－１(ＲＭＰ １－１４)、５mg／kg抗Ｃｔｌａ－４(９Ｈ１０)またはＢＴ７４８０／抗ＰＤ－１およびＢＴ７４８０／抗Ｃｔｌａ－４組み合わせを腹腔内で処置した。処置を週２回(ＢＩＷ)で２週間与え、腫瘍増殖を処置開始後３３日目までキャリパー測定でモニターした。ヒトエンドポイントに到達したとして、＞２０００mm^３腫瘍の動物を屠殺した。

【0368】

データを図８および９に示す。

【0369】

所見：抗ＰＤ－１単剤療法へのＢＴ７４８０の追加は、完全応答率(ＣＲ)を０／８(ＢＴ７４８０および抗ＰＤ－１単剤療法アーム)からＢＴ７４８０／抗ＰＤ－１組み合わせ処置アームの２／８まで増加させた。抗ＣＴＬＡ－４単剤療法へのＢＴ７４８０の追加は、処置開始後３３日目までに完全応答率(ＣＲ)を０／８または１／８(それぞれＢＴ７４８０および抗Ｃｔｌａ－４単剤療法アーム)からＢＴ７４８０／抗Ｃｔｌａ－４組み合わせ処置アームの４／８に増加させた。さらに、抗ＣＴＬＡ－４単剤療法へのＢＴ７４８０の追加は、ＭＣ３８＃１３担持マウスの生存(ヒトエンドポイント、すなわち、腫瘍体積＞２０００mm^３に達するまでの時間として測定したアウトカム)を、有意に(ｐ＝０.０４９９、抗Ｃｔｌａ－４アームと抗Ｃｔｌａ－４＋ＢＴ７４８０組み合わせアームを比較するマンテル・コックス・ログランク検定)増加させた。

【0370】

実施例５. ＢＴ７４５５での転写プロファイリング試験
免疫腫瘍微小環境におけるＢＴ７４５５の効果の転写プロファイリング解析のために、６～８週齢雌ｈｕＣＤ１３７－Ｃ５７Ｂ／６Ｊマウス(Biocytogen)マウスの皮下に１ｘ１０＋Ｅ６ ＭＣ３８細胞をインプラントした。平均腫瘍体積が約３５０mm^３に達したとき、マウスを媒体、ＢＴ７４５５、αＣＤ１３７抗体(ウレルマブアナログ)またはαＰＤ－１抗体を投与する処置群に無作為化した。ＢＴ７４５５を８mg／kg(２５mM ヒスチジンＨＣｌ、１０％スクロース、ｐＨ７中；媒体)で０時間および２４時間に静脈内投与し、ウレルマブアナログおよびαＰＤ－１抗体を０時間にＰＢＳ中２mg／kg(ウレルマブアナログ)または１０mg／kg(αＰＤ－１抗体)で腹腔内投与した。媒体、ＢＴ７４５５、ウレルマブアナログおよびαＰＤ－１抗体処置マウスからの腫瘍を２４時間、４８時間および処置開始１４４時間後に採取した。ＲＮＡをＲＮＡｅａｓｙキット(Qiagen)を使用して腫瘍組織から単離し、転写解析を、１００ng ＲＮＡ／腫瘍からのnCounter Mouse PanCancer IO ３６０パネル(Nanostring)を使用して実施した。データを、高度解析プローブセットns_mm_io_360_v1.0(Nanostring)のnSolver Analysis Softwareを使用して、解析した。

【0371】

データを図１０～１３に示す。

【0372】

所見：転写解析は、ＢＴ７４５５処置後、ＣＴＬＡ－４(Ｃｔｌａ４)、ＰＤ－１(Ｐｄｃｄ１)、ＰＤ－Ｌ１(Ｃｄ２７４)、ＬＡＧ３(Ｌａｇ３)、ＴＩＭ３(Ｈａｖｃｒ２)、ＰＤ－Ｌ２(Ｐｄｃｄ１ｌｇ２)およびＴＩＧＩＴ(Ｔｉｇｉｔ)を含む数種の異なる免疫チェックポイントについてのｍＲＮＡの有意な増加を示し、チェックポイント阻害剤とのＢＴ７４５５組み合わせの概念を支持した。転写解析はまた、骨髄細胞により分泌され、ケモカイン分泌の部位におけるＴ細胞の動員をもたらすと考えられる、とりわけ、Ｃｃｌ１、Ｃｃｌ１７およびＣｃｌ２４などの数種のＴ細胞走化性ケモカイン／サイトカインのｍＲＮＡの有意な早期(２４－４８時間時点)増加も示した。転写解析はまた媒体または抗ＰＤ－１または抗ＣＤ１３７処置マウスからの腫瘍と比較したとき、ＢＴ７４５５処置により、腫瘍組織における細胞毒性細胞スコアなどの免疫細胞スコアの有意な増加も示した。ＢＴ７４５５処置は、サイトカインおよびケモカインシグナル伝達、細胞毒性、アポトーシスおよびＮＫ－カッパＢシグナル伝達遺伝子セットと関連する遺伝子セットを含む、数種の遺伝子セットの有意な早期(４８時間)調節を誘導した。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10-1】

【図10-2】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】