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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-17
(54)【発明の名称】ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20240110BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240110BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20240110BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20240110BHJP
C07D 517/14 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 CSP
A61K31/5383
C07D471/04 119
A61K31/5025
A61P31/16
C07D517/14
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541778
(86)(22)【出願日】2022-01-07
(85)【翻訳文提出日】2023-09-11
(86)【国際出願番号】 CN2022070733
(87)【国際公開番号】W WO2022148434
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】202110024885.9
(32)【優先日】2021-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110264686.5
(32)【優先日】2021-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110513447.9
(32)【優先日】2021-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521493167
【氏名又は名称】フェーノ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｐｈａｅｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
(71)【出願人】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チェン、ケビン エックス
(72)【発明者】
【氏名】シオン、チエン
(72)【発明者】
【氏名】ワン、チンチン
(72)【発明者】
【氏名】フー、クオピン
(72)【発明者】
【氏名】リウ、チンシン
(72)【発明者】
【氏名】ハン、ユー
(72)【発明者】
【氏名】リー、チエン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
【テーマコード（参考）】
4C065
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA03
4C065BB10
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ04
4C065JJ05
4C065KK02
4C065LL01
4C065PP20
4C072MM10
4C072MM20
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086CB22
4C086CB40
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用を提供し、具体的には式（ＶＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
Ｒ７は、Ｈ及び
【化2】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化3】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化4】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
【化5】
を形成し、ｐは、０及び１から選択され、Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
各Ｒ１２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
ｑは、０及び１から選択され、
ｔは、０、１、２、３及び４から選択され、
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、各Ｒ１２はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択される。）
【請求項2】
各Ｒ１２は、それぞれ独立してＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び【化6】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
【化7】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び【化8】
から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ７は、Ｈ、【化9】
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｅ２は、Ｏから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
構造単位【化10】
は、
【化11】
から選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、Ｔ１、Ｅ１、ｑ及びＲｂは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
構造単位【化12】
は、
【化13】
から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
構造単位【化14】
は、
【化15】
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
構造単位【化16】
は、
【化17】
から選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
下記式から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化18】
（ただし、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
【化19】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化20】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化21】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
【化22】
を形成し、
Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。）
【請求項12】
下記式から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化23】
（ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｔ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１１に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。）
【請求項13】
下記式から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化24】
（ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１２に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。）
【請求項14】
下記式から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化25】
（ただし、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
ｑ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１３に定義された通りである。）
【請求項15】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＦから選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＦから選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
下記式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化26】
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１４に定義された通りである。）
【請求項18】
下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化27】
【請求項19】
インフルエンザウイルスに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１００２４８８５．９、出願日：２０２１年０１月０８日；
ＣＮ２０２１１０２６４６８６．５、出願日：２０２１年０３月１１日；
ＣＮ２０２１１０５１３４４７．９、出願日：２０２１年０５月１１日。
ＣＮ２０２１１００２４８８５．９、出願日：２０２１年０１月０８日；
ＣＮ２０２１１０２６４６８６．５、出願日：２０２１年０３月１１日；
ＣＮ２０２１１０５１３４４７．９、出願日：２０２１年０５月１１日。
【0002】
本発明は、ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用に関し、具体的には式（ＶＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
流行性インフルエンザウイルス、即ちインフルエンザウイルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）は、ヒトや動物にインフルエンザを引き起こす可能性があるセグメント化された一本鎖アンチセンスＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスは、非常に高い罹患率と死亡率を引き起こす可能性があり、特にＡ型インフルエンザウイルスは、１９１８年～１９２０年の「スペイン風邪」（Ｈ１Ｎ１亜型）、１９５７年～１９５８年の「アジア風邪」（Ｈ２Ｎ２亜型）、１９６８年～１９６９年の「アジア風邪」（Ｈ３Ｎ２亜型）、１９７７年～１９７８年の「香港風邪」（Ｈ１Ｎ１亜型）、そして２００９年３月にメキシコで初めて発生したＡ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１型）など、世界的なパンデミックを引き起こす可能性もある。インフルエンザのパンデミックは、何千人もの死者を出し、社会に広範なパニックを引き起こし、社会の不安定要因を増大させる。
【0004】
Ａ型インフルエンザウイルスは一本鎖のネガティブ鎖ＲＮＡウイルスであり、ゲノムは八つのセグメントに分割され、八つのタンパク質をコードする。インフルエンザウイルスゲノムセグメントの５’末端と３’末端は高度に保存されており、当該両末端の配列は相補的にステムループ構造を形成し、当該構造はウイルスＲＮＡ複製の開始に重要な役割を果たしている。ウイルスの各遺伝子セグメントがコードするタンパク質のサイズは異なり、且つインフルエンザウイルスのライフサイクルにおいて異なる役割を果たし、いくつかの主要なタンパク質の基本的な機能を以下に紹介する。インフルエンザウイルスのＨＡは、インフルエンザウイルスが宿主受容体を認識するためのリガンドであり、細胞表面のウイルス特異的受容体に結合し、ウイルス外膜と細胞内小胞膜の融合を媒介し、ウイルスヌクレオカプシドを細胞質に放出する。インフルエンザウイルスの受容体は特異性を有し、Ａ型インフルエンザウイルスの受容体はシアル酸糖タンパク質である。インフルエンザウイルスのＮＡタンパク質は、複製プロセス中にウイルス粒子の表面のシアル酸を除去することができ、ウイルス粒子が宿主細胞の表面で凝集し続けることができなくなり、それによってビリオンの放出を促進し、さらにより多くの宿主細胞に感染する。
【0005】
インフルエンザウイルスのＭ２タンパク質の役割：インフルエンザウイルスのＨＡタンパク質はシアル酸に結合し、インフルエンザウイルスは宿主細胞によってエンドサイトーシスされる。貪食小胞の酸性とアルカリ性は、ウイルスのコーティングの解除に重要な役割を果たし、ウイルス膜上のＭ２タンパク質のイオンチャネルは、貪食小胞のｐＨ値を徐々に低下させることができ、ｐＨ値が５．０～６．０に低下すると、ＨＡ２タンパク質の立体構造に変化があり、ＨＡ２タンパク質のアミノ末端に位置する融合ペプチドがシフトし、それによって融合プロセスが活性化され、ウイルスの二重層脂質膜と細胞膜が融合し、ウイルス粒子内のＲＮＰが宿主細胞の細胞質に放出される。Ｍ２タンパク質は、Ａ型インフルエンザウイルスにのみ見られる膜貫通イオンチャネルであり、その一部はウイルスの外膜の表面まで伸びている。
【0006】
インフルエンザウイルスのタンパク質の合成にも宿主細胞の翻訳機構を利用し、ウイルスでさえ宿主タンパク質の翻訳を一時停止して自身のタンパク質の合成を加速することができる。宿主細胞ｍＲＮＡのポリアデニル化が特異的なアデニラーゼによって達成されるのとは異なり、ウイルスｍＲＮＡのアデニル酸テールは、マイナス鎖ｖＲＮＡ上の連続した５～７個のウラシルの転写によって形成される。個々のウイルスメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のキャッピングは同様の方法で行われる：ＰＡ及びＰＢ２タンパク質は、宿主のｐｒｅ－ｍＲＮＡ転写物の５’キャッピングプライマーを捕らえ、続いてウイルスｍＲＮＡ合成を開始し、このプロセスは「キャップスナッチング（ｃａｐ ｓｎａｔｃｈｉｎｇ）」と呼ばれ、主にウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）によって行われ、そのＰＡサブユニットはＲＮＡエンドヌクレアーゼ活性を有し、宿主ｍＲＮＡの切断に関与している。ポリアデニル化プロセスとキャッピングプロセスが完了すると、ウイルスｍＲＮＡは核から出て細胞質に入り、宿主細胞のｍＲＮＡと同様に翻訳され、ウイルスｖＲＮＡフラグメントの核輸送は、ウイルスＭ１タンパク質及びＮＳ２タンパク質によって媒介され、Ｍ１タンパク質はｖＲＮＡ及びＮＰタンパク質と相互作用することができる場合、核輸送タンパク質ＮＳ２とも相互作用する。それにより、核輸送タンパク質ＮＳ２は、核タンパク質の形態で核から宿主細胞の細胞質へのＭ１－ＲＮＰの輸送を媒介する。
【0007】
インフルエンザは、生産性や関連する医療リソースの損失による直接的なコストだけでなく、予防策の間接的なコストも発生させる。米国では、インフルエンザの被害額は累計で年間約１００億ドルであり、将来のインフルエンザのパンデミックにより、直接的及び間接的なコストで数千億ドルが発生すると推定されている。予防のコストも非常に高く、世界中の政府はＨ５Ｎ１鳥インフルエンザの潜在的なパンデミックの準備と計画に数十億ドルを費やしており、予防費は、医薬品やワクチンの購入、災害訓練の開発、国境管理の強化のための戦略に関連している。
【0008】
インフルエンザの現在の治療選択肢には、ワクチン接種、抗ウイルス薬による化学療法及び化学予防療法が含まれる。インフルエンザに対する予防接種は、子供や高齢者、喘息、糖尿病、心臓病のある人などのハイリスクグループに推奨されることが多いが、ワクチン接種を受けてもインフルエンザを完全に予防できるわけではない。一部の特定のインフルエンザ株に対するワクチンはシーズンごとに再生産されるが、そのシーズン中に世界中で人々に活発に感染している様々な株をカバーすることは不可能である。さらに、インフルエンザウイルスはある程度の抗原ドリフトを起こすため、複数のウイルスが単一細胞に感染すると、ゲノム内の八つの個別のｖＲＮＡセグメントが混合又は再集合し、その結果、ウイルスの遺伝学の急速な変化により、抗原のシフトが生じ、ウイルスが新しい宿主種に感染し、防御免疫を急速に克服することができる。
【0009】
抗ウイルス薬はインフルエンザの治療にも使用でき、その中でもオセルタミビル（タミフル）などのノイラミニダーゼ阻害薬はＡ型インフルエンザウイルスに明らかな効果を発揮するが、このタイプのノイラミニダーゼ阻害薬に対して薬剤耐性ウイルス株が出現していることが臨床観察で判明している。抗インフルエンザウイルスの分野では、Ａ型インフルエンザの予防と治療のために、Ａ型インフルエンザの治療に単剤を使用したり、他の作用機序を有する市販の抗インフルエンザウイルス薬と併用したりできる新規作用機序を有する抗インフルエンザウイルス薬が臨床的に急務となっている。その中で、ＷＯ２０１６１７５２２４には、Ｓ－０３３４４７及びそのプロドラッグＳ－０３３１８８などのＲＮＡポリメラーゼＰＡサブユニット阻害剤が報告されている。
【0010】
【化1】
【発明の概要】
【0011】
本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0012】
【化2】
【0013】
ただし、
Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
を形成し、ｐは、０及び１から選択され、Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
ｑは、０及び１から選択され、
ｔは、０、１、２、３及び４から選択され、
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、各Ｒ１２はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択される。
Ｒ７は、Ｈ及び
【化3】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化4】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化5】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
【化6】
を形成し、ｐは、０及び１から選択され、Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
ｑは、０及び１から選択され、
ｔは、０、１、２、３及び４から選択され、
各Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、各Ｒ１２はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択される。
【0014】
本発明のいくつかの実施形態において、前記各Ｒ１２は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0015】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化7】
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
【化8】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0016】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ８は、ＣＨ３及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化9】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ８は、ＣＨ３及び
【化10】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、Ｈ、
【化11】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0017】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、Ｈ、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化12】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0018】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化13】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0019】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｅ２は、Ｏから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0020】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化14】
は、
【化15】
から選択され、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して１、２又は３個のＲｂにより任意選択で置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化16】
は、
【化17】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化18】
は、
【化19】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ５は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0024】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ６は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0025】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化20】
は、
【化21】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0026】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化22】
は、
【化23】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【化24】
は、
【化25】
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0028】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0029】
【化26】
【0030】
ただし、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
を形成し、
Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
【化27】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化28】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化29】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、Ｅ１は、Ｓｅから選択され、Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は、それらに連結された原子と一緒に
【化30】
を形成し、
Ｅ１及びＥ２の一方はＳｅから選択され、他方はＳ及びＯから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0031】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0032】
【化31】
【0033】
ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｔ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｔ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0034】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0035】
【化32】
【0036】
ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0038】
【化33】
【0039】
ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0040】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0041】
【化34】
【0042】
ただし、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
ｑ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
ｑ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
【0043】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0044】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0045】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0046】
【化35】
【0047】
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
【0048】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0049】
【化36】
【0050】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
ただし、式（Ｉ－１）及び式（Ｉ－２）において、ｍが１から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
ただし、式（Ｉ－１）及び式（Ｉ－２）において、ｍが１から選択される場合、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
【0051】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0052】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0053】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0054】
【化37】
【0055】
【化38】
【0056】
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に定義された通りである。
【0057】
本発明は、式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0058】
【化39】
【0059】
ただし、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は一緒に連結して
を形成し、
Ｅ１は、Ｓ及びＳｅから選択され、
Ｅ２は、Ｏ及びＳｅから選択され、且つＥ１及びＥ２の少なくとも一つはＳｅから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
【化40】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化41】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化42】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
Ｒ９は、Ｈから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１０及びＲ１１は、それらに連結された原子と一緒にＣ３－５シクロアルキルを形成し、
或いは、Ｘ１及びＲ９は一緒に連結して
【化43】
を形成し、
Ｅ１は、Ｓ及びＳｅから選択され、
Ｅ２は、Ｏ及びＳｅから選択され、且つＥ１及びＥ２の少なくとも一つはＳｅから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、且つＥ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0060】
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0061】
【化44】
【0062】
ただし、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ１は、Ｓ及びＳｅから選択され、
Ｅ２は、Ｏ及びＳｅから選択され、且つＥ１及びＥ２の少なくとも一つはＳｅから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、Ｅ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ１は、Ｓ及びＳｅから選択され、
Ｅ２は、Ｏ及びＳｅから選択され、且つＥ１及びＥ２の少なくとも一つはＳｅから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及び
【化45】
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－３アルキル及び
【化46】
から選択され、前記Ｃ１－３アルキル及び
【化47】
は、１、２又は３個のＲａにより任意選択で置換され、
ｐ及びｑは、それぞれ独立して０及び１から選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ただし、Ｔ１がＣＨから選択され、且つＥ１がＳｅから選択され、Ｅ２がＯから選択され、ｐが１から選択され、ｑが１から選択される場合、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＯＨ及びＮＨ２から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0063】
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式から選択される。
【0064】
【化48】
【0065】
ただし、
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
ｐ、ｑ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明に定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0066】
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0067】
【化49】
【0068】
ただし、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0069】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0070】
【化50】
【0071】
ただし、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｎは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｎは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0072】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0073】
【化51】
【0074】
ただし、Ｒ１、Ｒ２及びｍは本発明で定義された通りである。
【0075】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0076】
【化52】
【0077】
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ｍは、０及び１から選択され、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又は一つのエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。
【0078】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0079】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0080】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0081】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Ｒ４は、Ｆから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
【0082】
本発明の更なるいくつかの実施形態は、前記変量の任意の組み合わせによって形成される。
【0083】
本発明は、下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0084】
【化53】
【0085】
【化54】
【0086】
本発明は、インフルエンザウイルスに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【発明の効果】
【0087】
本発明の化合物は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤として、細胞レベルによるインフルエンザウイルス複製の阻害試験においてプラスの効果を示し、動物生体内薬効モデルにおいて優れた体重保護を示し、且つ回復時間が早い。血漿タンパク質結合率の試験結果は、本発明の化合物が血漿において中程度の血漿タンパク質結合率を有することを示し、ＰＫ結果は、化合物が良好な薬物動態特性及び良好な創薬特性を有することを示す。
【図面の簡単な説明】
【0088】
【図1】Ｓ－０３３４４７とタンパク質（ＰＤＢ ＩＤ：６ＦＳ６）の３Ｄ結合モードである。
【図2】Ｓ－０３３４４７とアミノ酸及び金属イオンの相互作用を示す。
【図3】Ｓ－０３３４４７の低エネルギー立体配座における二つの二面角である。
【図4】Ｓ－０３３４４７の回転中の二つの二面角のエネルギーの変化である。
【図5】化合物Ａ（濃い色）とＳ－０３３４４７（浅い色）の低エネルギー立体配座の比較である。
【図6】化合物Ａの回転中の二つの二面角のエネルギーの変化である。
【図7】化合物Ｂ（濃い色）とＳ－０３３４４７（浅い色）の低エネルギー立体配座の比較である。
【図8】化合物Ｂの回転中の二つの二面角のエネルギーの変化である。 定義と説明
【0089】
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
【0090】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
【0091】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【0092】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
【0093】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体、及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【0094】
本発明の化合物は、化合物を構成する一つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
【0095】
「任意選択」また「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
【0096】
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。
【0097】
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。したがって、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0098】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0099】
そのうち一つの変量が単結合である場合、その結合している二つの基が直接結合していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
【0100】
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【化55】
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
【化56】
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
【化57】
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【0101】
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
【化58】
【0102】
例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
は当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が一つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも
の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、
の結合方法の基が含まれるが、一つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは一つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
【化59】
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
【化60】
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表す。
【化61】
は当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が一つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも
【化62】
の四つの結合方法を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれている場合でも、
【化63】
の結合方法の基が含まれるが、一つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは一つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
【0103】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0104】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0105】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－３アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0106】
別途に説明しない限り、「Ｃ３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式環系であり、前記Ｃ３－５シクロアルキルにはＣ３－４及びＣ４－５シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0107】
別途に説明しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子の数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0108】
「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子により置換反応（例えば、求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などのアシルオキシ基などを含む。
【0109】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0110】
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0111】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
【0112】
本発明では下記の略語が使用される：ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＰＧ：プロピレングリコール、ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート。
【0113】
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
【発明を実施するための形態】
【0114】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
【0115】
参考例１
【化64】
【0116】
合成方法：
【化65】
【0117】
参考例２
【化66】
【0118】
合成方法：
【化67】
【0119】
ＳＨＩＯＮＯＧＩ ＆ ＣＯ．， ＬＴＤ．の抗インフルエンザ薬Ｓ－０３３４４７を参照化合物として、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏソフトウェアのＭａｃｒｏｍｏｄｅｌモジュールによってＳ－０３３４４７の低エネルギー立体配座を計算した。低エネルギー立体配座では、ピリドヘキサヒドロピリミジン（以下、親核と呼ぶ）の二面角（ｄｅｈｉｄａｌ １）は－１４６．６°であり、親核と２，５－ジヒドロチオフェンとの二面角（ｄｅｈｉｄａｌ ２）は５６．８°であった（図３を参照）。Ｓ－０３３４４７の低エネルギー立体配座からタンパク質結合モードの活性立体配座（親核は－１４６．６°から－１５３．７°に回転し、２，５－ジヒドロチオフェンと親核との二面角は５６．８°から５５．０°に回転する）への変換には、０．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのエネルギー障壁を克服する必要があった（図４を参照）。Ｓ－０３３４４７とタンパク質（ＰＤＢ ＩＤ：６ＦＳ６）の３Ｄ結合モードは図１に示された通りであり、Ｓ－０３３４４７とアミノ酸及び金属イオンの相互作用は図２に示された通りである。
【0120】
実施例１
Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質の活性立体配座の結合モードを観察することにより、Ｓ－０３３４４７のベンゾ２，５－ジヒドロチエノジフルオロベンジルフラグメントが自由に回転しながら、ピリドヘキサヒドロピリミジン親核との間で形成された最も低いエネルギー障壁立体配座（低エネルギー立体配座）は、Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質共結晶におけるタンパク質結合モード立体配座（活性立体配座）とより一致しており、Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質の高い結合活性が説明された。一般に、小分子の最も低いエネルギー障壁立体配座（低エネルギー立体配座）とそのタンパク質における結合モード立体構造（活性立体配座）との間のエネルギー障壁の差が小さいほど、当該小分子が低エネルギー立体配座から当該タンパク質との結合活性立体配座への変換において失われるエネルギーが少なくなり、化合物がタンパク質に結合しやすくなり、その結合活性が高くなることを意味する。
Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質の活性立体配座の結合モードを観察することにより、Ｓ－０３３４４７のベンゾ２，５－ジヒドロチエノジフルオロベンジルフラグメントが自由に回転しながら、ピリドヘキサヒドロピリミジン親核との間で形成された最も低いエネルギー障壁立体配座（低エネルギー立体配座）は、Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質共結晶におけるタンパク質結合モード立体配座（活性立体配座）とより一致しており、Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質の高い結合活性が説明された。一般に、小分子の最も低いエネルギー障壁立体配座（低エネルギー立体配座）とそのタンパク質における結合モード立体構造（活性立体配座）との間のエネルギー障壁の差が小さいほど、当該小分子が低エネルギー立体配座から当該タンパク質との結合活性立体配座への変換において失われるエネルギーが少なくなり、化合物がタンパク質に結合しやすくなり、その結合活性が高くなることを意味する。
【0121】
Ｓ－０３３４４７の活性立体配座をロックし、その回転エネルギー障壁をさらに低減するために、Ｓ－０３３４４７のテトラヒドロピランフラグメントと２，５－ジヒドロチオフェンフラグメントのＯとＳを原子置換によりＳｅに置換し、異なるシクロペンタセレン及びシクロヘキサセレンフラグメントを得、また、これらのＳｅ置換分子の最も低いエネルギー障壁立体配座と、Ｓ－０３３４４７及び６ＦＳ６タンパク質の共結晶における活性立体配座との間のエネルギー障壁の違いを探索した。
【0122】
（１）化合物Ａと化合物Ｂの低エネルギー立体配座の回転二面角と回転エネルギー障壁をＭａｃｒｏｍｏｄｅｌモジュールによって計算し、結果は表１に示された通りである。化合物Ａ（濃い色）とＳ－０３３４４７（浅い色）の低エネルギー立体配座の比較は図５に示された通りであり、化合物Ａの回転中の二つの二面角のエネルギーの変化は図６に示された通りであり、化合物Ｂ（濃い色）とＳ－０３３４４７（浅い色）の低エネルギー立体配座の比較は図７に示された通りであり、化合物Ｂの回転中の二つの二面角のエネルギーの変化は図８に示された通りである。
【0123】
【表1】
【0124】
結論：化合物Ｂの低エネルギー立体配座は、Ｓ－０３３４４７の活性立体配座とよく重なる。本発明の化合物は、６ＦＳ６タンパク質構造における最も低い結合エネルギー障壁と、参照化合物の当該タンパク質構造における活性立体配座におけるエネルギー障壁との間のエネルギーの差がより小さいため、本発明の化合物は当該タンパク質に結合しやすくなり、当該タンパク質への実際の結合において参照化合物と同様又はより優れた結合活性を示す可能性がある。
【0125】
（２）化合物Ｂの低エネルギー立体配座の回転二面角をＭａｃｒｏｍｏｄｅｌモジュールによって計算し、結果は表２に示された通りである。
【0126】
【表2】
【0127】
結論：化合物Ｂの低エネルギー立体配座は、Ｓ－０３３４４７の低エネルギー立体配座と基本的に一致する。
【0128】
実施例２
【化68】
【0129】
ステップ１：化合物２－２の合成
リン酸二水素ナトリウム（１３．５８ｇ、１１３．１９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に加え、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ジフェニルジセレニド（１．１８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、亜鉛粉末（９８６．８３ｍｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次に化合物２－１（２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
リン酸二水素ナトリウム（１３．５８ｇ、１１３．１９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に加え、アセトニトリル（１０ｍＬ）、ジフェニルジセレニド（１．１８ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、亜鉛粉末（９８６．８３ｍｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次に化合物２－１（２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
ステップ２：化合物２－３の合成
化合物２－２（１．５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加え、水酸化ナトリウム（５２７．５３ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、反応溶液を１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して化合物２－３を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
化合物２－２（１．５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加え、水酸化ナトリウム（５２７．５３ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、反応溶液を１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して化合物２－３を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
【0131】
ステップ３：化合物２－４の合成
化合物２－３（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１３ｍＬ）に加え、反応溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を８０℃まで冷却させ、攪拌下の水（５０ｍＬ）に加え、５分間攪拌し続け、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－３（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１３ｍＬ）に加え、反応溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を８０℃まで冷却させ、攪拌下の水（５０ｍＬ）に加え、５分間攪拌し続け、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
ステップ４：化合物２－５の合成
化合物２－４（３００ｍｇ、９７０．３４μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１１０．１３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調節し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で精製して、化合物２－５を得た。
化合物２－４（３００ｍｇ、９７０．３４μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１１０．１３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調節し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で精製して、化合物２－５を得た。
【0133】
ステップ５：化合物２－７の合成
化合物２－６（５０ｍｇ、１５２．７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に加え、化合物２－５（４７．５３ｍｇ、１５２．７５μｍｏｌ）を加え、次に１－プロピルホスホン酸無水物（３８８．８２ｍｇ、６１１．００μｍｏｌ、３６３．３８μＬ、５０％の酢酸エチル溶液）及びメタンスルホン酸（５８．７２ｍｇ、６１１．００μｍｏｌ、４３．５０μＬ）を加え、反応溶液を一晩還流した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ６２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－６（５０ｍｇ、１５２．７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に加え、化合物２－５（４７．５３ｍｇ、１５２．７５μｍｏｌ）を加え、次に１－プロピルホスホン酸無水物（３８８．８２ｍｇ、６１１．００μｍｏｌ、３６３．３８μＬ、５０％の酢酸エチル溶液）及びメタンスルホン酸（５８．７２ｍｇ、６１１．００μｍｏｌ、４３．５０μＬ）を加え、反応溶液を一晩還流した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物２－７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ６２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0134】
ステップ６：化合物２及び２’の合成
化合物２－７（１０ｍｇ、１６．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に加え、塩化リチウム（３．４２ｍｇ、８０．５８μｍｏｌ、１．６５μＬ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：４０％～６０％、８分）で分離精製して、化合物２（保持時間：３．２０５分）及び化合物２’（保持時間：３．３０１分）を得た。
化合物２－７（１０ｍｇ、１６．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に加え、塩化リチウム（３．４２ｍｇ、８０．５８μｍｏｌ、１．６５μＬ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：４０％～６０％、８分）で分離精製して、化合物２（保持時間：３．２０５分）及び化合物２’（保持時間：３．３０１分）を得た。
【0135】
化合物２（保持時間：３．２０５分），１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６４， １２．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８９， １０．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１４， １１．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．１７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0136】
化合物２’（保持時間：３．３０１分）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２－５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１４， １０．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．８１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ： ５３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
【0137】
実施例３
【化69】
【0138】
ステップ１：化合物３－２の合成
化合物３－１（６６ｇ、３８３．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８０．２７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２９５．０２μＬ）を加え、反応溶液に塩化オキサリル（７３．００ｇ、５７５．１５ｍｍｏｌ、５０．３５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃で３０分間撹拌し、次に減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をジクロロメタン（４６０ｍＬ）に加え、撹拌下でトリエチルアミン（７７．６０ｇ、７６６．８７ｍｍｏｌ、１０６．７４ｍＬ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．４０ｇ、３８３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ希塩酸（０．２Ｍ、５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０２－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３－１（６６ｇ、３８３．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８０．２７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２９５．０２μＬ）を加え、反応溶液に塩化オキサリル（７３．００ｇ、５７５．１５ｍｍｏｌ、５０．３５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃で３０分間撹拌し、次に減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をジクロロメタン（４６０ｍＬ）に加え、撹拌下でトリエチルアミン（７７．６０ｇ、７６６．８７ｍｍｏｌ、１０６．７４ｍＬ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．４０ｇ、３８３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ希塩酸（０．２Ｍ、５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．０２－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
【0139】
ステップ２：化合物３－３の合成
化合物３－２（２０ｇ、９２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３７．１８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応溶液を１Ｍの塩酸でクエンチングさせ、ｐＨを７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ希塩酸（０．２Ｍ、５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４７－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３－２（２０ｇ、９２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、３７．１８ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応溶液を１Ｍの塩酸でクエンチングさせ、ｐＨを７に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ希塩酸（０．２Ｍ、５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．４７－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
【0140】
ステップ３：化合物３－４の合成
化合物３－３（１５ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（９０ｍＬ）に溶解させ、二酸化セレン（１９．５６ｇ、１７６．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、減圧濃縮して乾固した。粗生成物に水（５０ｍＬ）を加え、１Ｍの塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．６４－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３－３（１５ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（９０ｍＬ）に溶解させ、二酸化セレン（１９．５６ｇ、１７６．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、減圧濃縮して乾固した。粗生成物に水（５０ｍＬ）を加え、１Ｍの塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．６４－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
【0141】
ステップ４：化合物３－５の合成
化合物３－４（１５ｇ、７４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、温度を０～２０℃に制御し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、４４．９７ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、次に酢酸（３ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾固し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～２０％）で精製して、化合物３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．５１－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３－４（１５ｇ、７４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、温度を０～２０℃に制御し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、４４．９７ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、次に酢酸（３ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾固し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～２０％）で精製して、化合物３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．５１－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
【0142】
ステップ５：化合物３－６の合成
化合物３－５（５ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．３１ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３８３．３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、それぞれ飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５％）で精製して、化合物３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．６１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物３－５（５ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．３１ｇ、４６．６９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３８３．３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、それぞれ飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５％）で精製して、化合物３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ７．６１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
【0143】
ステップ６：化合物３－７の合成
リン酸二水素ナトリウム（１１．５２ｇ、９６．０５ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶解させ、次にアセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、３－（３－ピリジルジセレニル）ピリジン（３．６２ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加え、亜鉛粉末（１．８８ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を２０℃で３０分間撹拌した。化合物３－６（５．６３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～６０％）で精製して、化合物３－７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
リン酸二水素ナトリウム（１１．５２ｇ、９６．０５ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）に溶解させ、次にアセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、３－（３－ピリジルジセレニル）ピリジン（３．６２ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加え、亜鉛粉末（１．８８ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応溶液を２０℃で３０分間撹拌した。化合物３－６（５．６３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～６０％）で精製して、化合物３－７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0144】
ステップ７：化合物３－８の合成
化合物３－７（４．２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、デス－マーチンペルヨージナン（７．１８ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－７（４．２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、デス－マーチンペルヨージナン（７．１８ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
ステップ８：化合物３－９の合成
化合物３－８（２．９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（６２６．６７ｍｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。減圧濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、水相を１Ｎの塩酸でｐＨを６に調節し、固体を濾過し、ケーキを減圧排出して、化合物３－９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－８（２．９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（６２６．６７ｍｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。減圧濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、水相を１Ｎの塩酸でｐＨを６に調節し、固体を濾過し、ケーキを減圧排出して、化合物３－９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0146】
ステップ９：化合物３－１０の合成
化合物３－９（２．３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）に溶解させ、それぞれ過硫酸アンモニウム（２．９５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１０９．６９ｍｇ、６４５．７４μｍｏｌ）及び濃硫酸（６３３．３４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液にそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、濾過し、濾液を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－９（２．３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）に溶解させ、それぞれ過硫酸アンモニウム（２．９５ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１０９．６９ｍｇ、６４５．７４μｍｏｌ）及び濃硫酸（６３３．３４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液にそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、濾過し、濾液を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0147】
ステップ１０：化合物３－１１の合成
化合物３－１０（３９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９５．１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。１Ｎの塩酸を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－１０（３９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９５．１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。１Ｎの塩酸を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチル比率：０～５０％）で精製して、化合物３－１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
ステップ１１：化合物３－１２の合成
化合物３－１１（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ジクロロスルホキシド（２５１．５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１５３．３７μＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－１２を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
化合物３－１１（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ジクロロスルホキシド（２５１．５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１５３．３７μＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾固して、化合物３－１２を得、粗生成物を次のステップの反応に直接に使用した。
【0149】
ステップ１２：化合物３－１３及び３－１３’の合成
化合物２－６（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、化合物３－１２（３４３．４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６７６．８６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン、メタノール比率：０～５％）で精製し、得られた化合物を超臨界流体クロマトグラフィーカラム（分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／エタノール］；勾配：移動相Ｂの濃度は２分間で５％から４０％に増加し、４０％を１．２分間保持し、次に５％を０．８分間保持した）で検出し、混合物として分析され、キラル分離（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％のアンモニア水／エタノール］；勾配：移動相Ｂは４０％を保持した）で分離して、キラル異性体化合物３－１３（保持時間：１．８３１分、ｅｅ＝９６．１％）及び化合物３－１３’（保持時間：２．０３１分、ｅｅ＝１００％）を得た。
化合物２－６（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、化合物３－１２（３４３．４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６７６．８６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン、メタノール比率：０～５％）で精製し、得られた化合物を超臨界流体クロマトグラフィーカラム（分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３（５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／エタノール］；勾配：移動相Ｂの濃度は２分間で５％から４０％に増加し、４０％を１．２分間保持し、次に５％を０．８分間保持した）で検出し、混合物として分析され、キラル分離（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％のアンモニア水／エタノール］；勾配：移動相Ｂは４０％を保持した）で分離して、キラル異性体化合物３－１３（保持時間：１．８３１分、ｅｅ＝９６．１％）及び化合物３－１３’（保持時間：２．０３１分、ｅｅ＝１００％）を得た。
【0150】
ステップ１３：化合物３の合成
化合物３－１３（６ｍｇ、９．６５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、塩化リチウム（２．０５ｍｇ、４８．２７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５３％、５分）で分離精製して、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９８－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５２， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－１３（６ｍｇ、９．６５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、塩化リチウム（２．０５ｍｇ、４８．２７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５３％、５分）で分離精製して、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．９８－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５２， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0151】
ステップ１４：化合物３’の合成
化合物３－１３’（５ｍｇ、８．０５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、塩化リチウム（１．７１ｍｇ、４０．２３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５３％、５分）で分離精製して、化合物３’を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ８．３９－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５１， １１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－１３’（５ｍｇ、８．０５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、塩化リチウム（１．７１ｍｇ、４０．２３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗生成物の反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％のギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５３％、５分）で分離精製して、化合物３’を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ８．３９－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５１， １１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0152】
実施例４
【化70】
【0153】
化合物３（１３０．００ｍｇ、２４４．６５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に加え、次に炭酸クロロメチルメチル（４５．７０ｍｇ、３６６．９８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７．６３ｍｇ、４８９．３０μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４０．６１ｍｇ、２４４．６５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化クロロホルム） δ ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， ４．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝４．５２， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４－５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， １３．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ＝３．０１， １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ＝３．０１， １１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ＝３．０１， １２．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝１０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｔ， Ｊ＝２．５１， １１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
化合物４は、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）により絶対配置が下記に確認された：
【0155】
【化71】
【0156】
実施例５
【化72】
【0157】
化合物２（３０．００ｍｇ、５６．５６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、次に炭酸クロロメチルメチル（１４．０９ｍｇ、１１３．１３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．６４ｍｇ、１１３．１３μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９．３９ｍｇ、５６．５６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．６４， １２．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝３．０１， １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ＝２．１３， １３．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝３．２６， １１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ＝１０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ＝２．５１， １１．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８－３．０８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0158】
実施例６
【化73】
【0159】
【化74】
【0160】
ステップ１：化合物６－２の合成
氷浴下で、化合物６－１（３．３５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍ、１３．６１ｍＬ、２７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃まで昇温させて１時間攪拌した。反応溶液に飽和クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて、化合物６－２の粗生成物を得、次のステップの反応に直接に使用した。
氷浴下で、化合物６－１（３．３５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍ、１３．６１ｍＬ、２７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応溶液を２０℃まで昇温させて１時間攪拌した。反応溶液に飽和クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて、化合物６－２の粗生成物を得、次のステップの反応に直接に使用した。
【0161】
ステップ２：化合物６－３の合成
化合物６－２（３．９８ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０２ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（３．８４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）に加え、反応溶液を６０℃で１２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：２）で精製して、化合物６－３を得た。
化合物６－２（３．９８ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０２ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（３．８４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）に加え、反応溶液を６０℃で１２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、それぞれ水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：２）で精製して、化合物６－３を得た。
【0162】
ステップ３：化合物６－４の合成
化合物６－３（２．７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．２４ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を５０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮してスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：２、体積比）で精製して、化合物６－４を得た。
化合物６－３（２．７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．２４ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を５０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮してスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：２、体積比）で精製して、化合物６－４を得た。
【0163】
ステップ４：化合物６－５の合成
化合物６－４（１．６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化水素・酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、塩酸塩の粗生成物６－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。
化合物６－４（１．６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に塩化水素・酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、塩酸塩の粗生成物６－５を得、次のステップの反応に直接に使用した。
【0164】
ステップ５：化合物６－６の合成
化合物６－５（１．１８ｇ、塩酸塩）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５５．３２ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、濃縮し、スピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１、体積比、次にジクロロメタン：メタノール＝１０：１～０：１）で分離精製して、化合物６－６を得た。
化合物６－５（１．１８ｇ、塩酸塩）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５５．３２ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、濃縮し、スピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１、体積比、次にジクロロメタン：メタノール＝１０：１～０：１）で分離精製して、化合物６－６を得た。
【0165】
ステップ６：化合物６－７の合成
化合物６－６（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、塩化ナトリウム（１．０７ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－７を得た。
化合物６－６（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、塩化ナトリウム（１．０７ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－７を得た。
【0166】
ステップ７：化合物６－８の合成
化合物６－７（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（４８２．６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．６ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５０６．９３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－８を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－７（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（４８２．６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．６ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５０６．９３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－８を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0167】
ステップ８：化合物６－９の合成
化合物６－８（７０ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ）及び化合物２－５（７３．５１ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に加え、次にトリ－ｎ－プロピルシクロリン酸無水物（５０％の酢酸エチル溶液、３００．６６ｍｇ、４７２．４６μｍｏｌ、２８０．９９μＬ）及びメタンスルホン酸（２２．７０ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ、１６．８２μＬ）を加え、反応溶液を７７℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－８（７０ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ）及び化合物２－５（７３．５１ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に加え、次にトリ－ｎ－プロピルシクロリン酸無水物（５０％の酢酸エチル溶液、３００．６６ｍｇ、４７２．４６μｍｏｌ、２８０．９９μＬ）及びメタンスルホン酸（２２．７０ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ、１６．８２μＬ）を加え、反応溶液を７７℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾固し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、化合物６－９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0168】
ステップ９：化合物６－９Ａ及び６－９Ｂの合成
化合物６－９を超臨界流体クロマトグラフィーカラム（分析方法：カラムタイプ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－３（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／エタノール］；勾配：Ｂ％：４分間で５％から４０％に増加し、次に２．５分間保持し、次に５％を１．５分間保持した）で検出し、ラセミ化合物として分析され、キラル分離（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％のアンモニア水／エタノール］；勾配：Ｂ％：４０％～４０％）で化合物６－９Ａ（保持時間：４．０２４分）及び化合物６－９Ｂ（保持時間：４．４４７分）を得た。
化合物６－９を超臨界流体クロマトグラフィーカラム（分析方法：カラムタイプ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－３（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／エタノール］；勾配：Ｂ％：４分間で５％から４０％に増加し、次に２．５分間保持し、次に５％を１．５分間保持した）で検出し、ラセミ化合物として分析され、キラル分離（カラムタイプ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％のアンモニア水／エタノール］；勾配：Ｂ％：４０％～４０％）で化合物６－９Ａ（保持時間：４．０２４分）及び化合物６－９Ｂ（保持時間：４．４４７分）を得た。
【0169】
ステップ１０：化合物６の合成
化合物６－９Ａ（２０ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、次に塩化リチウム（７．１９ｍｇ、１６９．６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、５分）で分離精製して、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－９Ａ（２０ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、次に塩化リチウム（７．１９ｍｇ、１６９．６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、５分）で分離精製して、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0170】
ステップ１１：化合物６’の合成
化合物６－９Ｂ（２０．００ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、次に塩化リチウム（７．１９ｍｇ、１６９．６４μｍｏｌ、３．４７μＬ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、５分）で分離精製して、化合物６’を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－９Ｂ（２０．００ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加え、次に塩化リチウム（７．１９ｍｇ、１６９．６４μｍｏｌ、３．４７μＬ）を加え、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、５分）で分離精製して、化合物６’を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水素化メタノール） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0171】
生物学的試験データ
実験例１：インフルエンザウイルス細胞変性（ＣＰＥ）実験
化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）値を測定することによってインフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
実験例１：インフルエンザウイルス細胞変性（ＣＰＥ）実験
化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）値を測定することによってインフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
【0172】
インフルエンザウイルスＣＰＥ実験
ＭＤＣＫ細胞を１ウェルあたり２０００細胞の密度で黒色の３８４ウェル細胞培養プレートに播種し、その後３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５音響技術の非接触型ナノリッター分注システムで希釈し、細胞ウェルに加えた（４倍希釈、８個の試験濃度ポイント）。その後、インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）株を１ウェル当たり１～２の９０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ９０）で細胞培養ウェルに加え、培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯとウイルスを加え、化合物なし）、細胞対照ウェル（ＤＭＳＯを加え、化合物とウイルスなし）、及び培地対照ウェル（培地のみ、細胞なし）を設置した。化合物の細胞毒性測定と抗ウイルス活性測定を並行して行い、ウイルスを加えないことを除き、他の実験条件は抗ウイルス活性実験と一致した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで５日間培養した。５日間の培養後、細胞生存率検出キットＣＣＫ８を使用して細胞生存率を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性の計算に使用された。
ＭＤＣＫ細胞を１ウェルあたり２０００細胞の密度で黒色の３８４ウェル細胞培養プレートに播種し、その後３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５音響技術の非接触型ナノリッター分注システムで希釈し、細胞ウェルに加えた（４倍希釈、８個の試験濃度ポイント）。その後、インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）株を１ウェル当たり１～２の９０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ９０）で細胞培養ウェルに加え、培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯとウイルスを加え、化合物なし）、細胞対照ウェル（ＤＭＳＯを加え、化合物とウイルスなし）、及び培地対照ウェル（培地のみ、細胞なし）を設置した。化合物の細胞毒性測定と抗ウイルス活性測定を並行して行い、ウイルスを加えないことを除き、他の実験条件は抗ウイルス活性実験と一致した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで５日間培養した。５日間の培養後、細胞生存率検出キットＣＣＫ８を使用して細胞生存率を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性の計算に使用された。
【0173】
化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性は、それぞれウイルスによる細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率（％）で表される。計算式は下記の通りである：
【0174】
【数1】
【0175】
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物の阻害率と細胞毒性に関する非線形フィッティング分析を行い、化合物のＥＣ５０値を得た。実験結果は表３に示された通りである。
【0176】
【表3】
【0177】
結論：本発明の化合物は、細胞レベルによるインフルエンザウイルス複製の阻害試験においてプラスの効果を示した。
【0178】
実験例２：生体内薬効試験
実験目的：Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１マウス感染モデルにおける化合物の有効性を評価することである。
実験目的：Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１マウス感染モデルにおける化合物の有効性を評価することである。
【0179】
実験プロトコール：マウスを鼻腔内点滴によりＡ型インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）に感染させ、感染後の４８時間から化合物で処理し、１日２回、連続７日間経口投与した。このモデルにおける化合物の抗Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１効果は、マウスの体重変化と生存率を観察することによって評価された。
【0180】
実験にはＳＰＦグレードのＢＡＬＢ／ｃマウス、６～７週、メスを使用した。マウスはＢＳＬ－２動物室に到着した後、少なくとも３日間順応させてから実験を開始した。感染日を実験０日目とした。マウスにペントバルビタールナトリウム（７５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔をかけ、マウスが深い麻酔状態に入った後、マウスを鼻腔内点滴によりＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）ウイルスに感染させ、感染量は５０μＬであった。２日目から８日目まで、試験化合物５ｍｇ／ｋｇ（投与体積１０ｍＬ／ｋｇ）を１日２回経口投与した。最初の投与時間は感染後４８時間であった。毎日マウスの状態を観察し、マウスの体重と生存率を記録した。１４日目に、生き残ったすべての動物を安楽死させた。
【0181】
実験結果：
動物の生存率と体重減少率を検出し、体重減少率＝（０日目の体重－Ｎ日目の体重）／０日目の体重×１００％である。結果は表４に示された通りである：化合物５は、７日目に１３．７７％の最大体重減少率で動物を保護することができ、その後回復し始め、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。化合物４は、３日目に７．０３％の最大体重減少率で動物を保護することができ、その後回復し始め、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。
動物の生存率と体重減少率を検出し、体重減少率＝（０日目の体重－Ｎ日目の体重）／０日目の体重×１００％である。結果は表４に示された通りである：化合物５は、７日目に１３．７７％の最大体重減少率で動物を保護することができ、その後回復し始め、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。化合物４は、３日目に７．０３％の最大体重減少率で動物を保護することができ、その後回復し始め、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。
【0182】
【表4】
【0183】
結論：本発明の化合物は、動物生体内薬効モデルにおいて優れた体重保護を示し、且つ回復時間が早い。
【0184】
実験例３：バロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）Ｉ３８Ｔインフルエンザウイルス株の細胞変性効果（ＣＰＥ）実験
【0185】
実験目的：化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）値を測定することによってバロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）Ｉ３８Ｔインフルエンザウイルス株に対する化合物の抗ウイルス活性を評価することである。
【0186】
実験プロトコル：ＭＤＣＫ細胞を１ウェルあたり１５０００細胞の密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。翌日、化合物溶液（３倍段階希釈、８個の濃度ポイント、三つの複製ウェル）とバロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルス株を加え、細胞培養液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。化合物のないウイルス感染対照ウェル内の細胞変性が８０～９５％に達するまで、細胞を５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで５日間培養した。次に、ＣＣＫ８を使用して各ウェルの細胞生存率を検出した。化合物を含むウェルの細胞生存率がウイルス感染対照ウェルの細胞生存率よりも高い場合、即ちＣＰＥが弱まっている場合、化合物が試験ウイルスに対して阻害効果があることを示す。
【0187】
実験結果：
化合物の抗ウイルス活性は、ウイルスによるサイトウイルス効果に対する化合物の阻害活性（％）で表される。計算式は下記の通りである：
化合物の抗ウイルス活性は、ウイルスによるサイトウイルス効果に対する化合物の阻害活性（％）で表される。計算式は下記の通りである：
【0188】
【化75】
【0189】
ＥＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５）ソフトウェアを使用して、化合物の阻害活性と細胞生存率に関する非線形フィッティング分析を行い、フィッティング方法は、「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」である。実験結果は表５に示された通りである。
【0190】
【表5】
【0191】
結論：本発明の化合物は、細胞レベルによるバロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルス株複製の阻害試験においてプラスの効果を示す。
【0192】
実験例４：生体内薬効試験
実験目的：Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１薬剤耐性株のマウス感染モデルにおける化合物の有効性を評価することである。
実験目的：Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１薬剤耐性株のマウス感染モデルにおける化合物の有効性を評価することである。
【0193】
実験プロトコール：マウスを鼻腔内点滴によりＡ型インフルエンザウイルスバロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）Ｉ３８Ｔウイルス株に感染させ、感染前の２時間に化合物で処理し、１日２回、連続７日間経口投与した。このモデルにおける化合物の抗Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１効果は、マウスの体重変化と生存率を観察することによって評価された。
【0194】
実験にはＳＰＦグレードのＢＡＬＢ／ｃマウス、６～７週、メスを使用した。マウスはＢＳＬ－２動物室に到着した後、少なくとも３日間順応させてから実験を開始した。感染日を実験０日目とした。マウスをゾレチル（Ｚｏｌｅｔｉｌ）５０／キシラジン塩酸塩の腹腔内注射によって深く麻酔した後、鼻腔内点滴によりバロキサビル耐性Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）Ｉ３８Ｔウイルス株に感染させ、感染量は５０μＬであった。２日目から８日目まで、試験化合物１５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ（投与量１０ｍＬ／ｋｇ）を１日２回経口投与した。最初の投与時間は感染前２時間であった。毎日マウスの状態を観察し、マウスの体重と生存率を記録した。１４日目に、生き残ったすべての動物を安楽死させた。
【0195】
実験結果：
動物の生存率と体重減少率を検出し、体重減少率＝（０日目の体重－Ｎ日目の体重）／０日目の体重×１００％である。実験結果は下記の表６に示された通りである。化合物４が５０ｍｇ／ｋｇの投与量である場合、マウスの体重はほとんど減少せず、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。
動物の生存率と体重減少率を検出し、体重減少率＝（０日目の体重－Ｎ日目の体重）／０日目の体重×１００％である。実験結果は下記の表６に示された通りである。化合物４が５０ｍｇ／ｋｇの投与量である場合、マウスの体重はほとんど減少せず、実験終了時のマウスの生存率は１００％であった。
【0196】
【表6】
【0197】
結論：本発明の化合物は、動物生体内薬効モデルにおいて優れた体重保護を示し、且つ回復時間が早い。
【0198】
実験例５ 化合物の血漿タンパク質結合率試験
実験目的：平衡透析により、ＣＤ－１マウス、ＳＤラット及びヒト血漿における本発明の化合物のタンパク質結合率を評価することである。
実験目的：平衡透析により、ＣＤ－１マウス、ＳＤラット及びヒト血漿における本発明の化合物のタンパク質結合率を評価することである。
【0199】
試験プロトコール：試験化合物をそれぞれ透析緩衝液で上記５種の血漿に希釈し、最終濃度２μＭの試料を調製し、次に、試料を９６ウェル平衡透析装置に加え、３７℃でリン酸緩衝液で４時間透析した。実験では対照化合物としてワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）を使用した。血漿及び緩衝液中の試験化合物及びワルファリンの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。
【0200】
実験結果：結果は表７に示された通りである。
【0201】
【表7】
【0202】
結論：本発明の化合物は、５種の血漿において中程度の血漿タンパク質結合率を有し、これは、上記５種の血漿において、試験化合物の遊離薬物濃度比が中程度であり、良好な創薬特性を有することを示す。
【0203】
実験例６：ラットにおける薬物動態研究試験
実験目的：本発明の化合物の単回静脈内注射及び胃内投与後のオスのＳＤラットにおける血漿薬物動態を考察することである。
実験目的：本発明の化合物の単回静脈内注射及び胃内投与後のオスのＳＤラットにおける血漿薬物動態を考察することである。
【0204】
実験動物：オスのＳＤラット、６～８週齢、体重２００～３００ｇ；
【0205】
実験手順：注射投与（ｉ．ｖ．）で、投与量は１ｍｐｋであり、濃度は０．５０ｍｇ／ｍＬであり、溶媒は４０％のＤＭＡＣ＋４０％のＰＧ＋２０％の（２０％のＨＰ－β－ＣＤ＋水）である；経口投与（ｐｏ）で、投与量は１０ｍｐｋであり、濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、溶媒は３％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ＋８７％の水である。
【0206】
試料採取：各時点で実験動物の伏在静脈から穿刺により０．０３ｍＬの血液試料を採取し、実際の採血時間を記録した。すべての血液試料を１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに加えた。採血後の血漿マトリックスに安定化剤としてＤＤＶを加え、ここで、血漿：ジクロルボス溶液＝４０：１であり、ジクロルボス溶液は４０ｍＭのジクロルボスのアセトニトリル／水（１：１）溶液であり、３０分以内に、４℃で、３０００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、すぐにドライアイスに入れ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために－８０℃の冷蔵庫で保存した。
【0207】
データ分析：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメーター：Ｃｌ（見かけのクリアランス率）、Ｔ１／２（化合物の半分をクリアするのに必要な時間）、Ｃｍａｘ（ピーク濃度）、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ（０から最後のサンプリング時間までの濃度－時間曲線下の積分面積）を計算し、結果は表８に示された通りである。
【0208】
【表8】
【0209】
実験の結論：本発明の化合物は、比較的高い経口血漿曝露量を有し、良好な薬物動態特性を有する。
【0210】
実験例７：ビーグル犬における薬物動態研究実験
実験目的：本発明の化合物の単回静脈内注射及び胃内投与後のオスのビーグル犬における血漿薬物動態を考察することである。
実験目的：本発明の化合物の単回静脈内注射及び胃内投与後のオスのビーグル犬における血漿薬物動態を考察することである。
【0211】
実験動物：オスのビーグル犬、生後６ヶ月以上、体重６～１２ｋｇ；
【0212】
実験手順：注射投与（ｉ．ｖ．）で、投与量は１ｍｐｋであり、濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、溶媒は１０％のＤＭＡＣ＋９０％の（２０％のＨＰ－β－ＣＤ＋水）である；経口投与（ｐｏ）で、投与量は１０ｍｐｋであり、濃度は２ｍｇ／ｍＬであり、溶媒は３％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ＋８７％の水である。
【0213】
試料採取：各時点で実験動物の伏在静脈から穿刺により０．８ｍＬの血液試料を採取し、実際の採血時間を記録した。すべての血液試料を１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに加えた。採血後の血漿マトリックスに安定化剤としてＤＤＶを加え、ここで、血漿：ジクロルボス溶液＝４０：１であり、ジクロルボス溶液は４０ｍＭのジクロルボスのアセトニトリル／水（１：１）溶液であり、３０分以内に、４℃で、３０００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、すぐにドライアイスに入れ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために－８０℃の冷蔵庫で保存した。
【0214】
データ分析：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメーターＣｌ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｌａｓｔを計算し、結果は表９に示された通りである。
【0215】
【表9】
【0216】
実験の結論：本発明の化合物は、低いクリアランス率、長い半減期、高い経口血漿曝露量、及び良好な薬物動態特性を有する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】