特表 2024-502212 アルファ粒子放射線療法の治療計画作成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-17

(54)【発明の名称】アルファ粒子放射線療法の治療計画作成

(51)【国際特許分類】

   A61N 5/10 20060101AFI20240110BHJP

【ＦＩ】

A61N5/10 P

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023564264

(86)(22)【出願日】2021-12-13

(85)【翻訳文提出日】2023-09-01

(86)【国際出願番号】 IB2021061607

(87)【国際公開番号】W WO2022149024

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】17/141,251

(32)【優先日】2021-01-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】17/497,937

(32)【優先日】2021-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＭＡＴＬＡＢ

(71)【出願人】

【識別番号】519371231

【氏名又は名称】アルファ タウ メディカル リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100067013

【弁理士】

【氏名又は名称】大塚 文昭

(74)【代理人】

【識別番号】100109335

【弁理士】

【氏名又は名称】上杉 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120525

【弁理士】

【氏名又は名称】近藤 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100139712

【弁理士】

【氏名又は名称】那須 威夫

(74)【代理人】

【識別番号】100141553

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 信彦

(74)【代理人】

【識別番号】100176418

【弁理士】

【氏名又は名称】工藤 嘉晃

(72)【発明者】

【氏名】ケルソン イツァーク

(72)【発明者】

【氏名】アラジ リオル

(72)【発明者】

【氏名】ガット アムノン

(72)【発明者】

【氏名】ヘーガー ガイ

【テーマコード（参考）】

4C082

【Ｆターム（参考）】

4C082AC02

4C082AC03

4C082AC04

4C082AC05

4C082AC06

4C082AN02

4C082AN04

(57)【要約】

拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ）治療セッションを計画するための装置（１００）。この装置は、出力インターフェース（１１０）と、複数のテーブルを含むように構成されたメモリ（１１２）とを含み、複数のテーブルは、源から娘放射性核種を放出する１つまたは複数のタイプのＤａＲＴ放射線療法源に起因する、ＤａＲＴ放射線療法源に対する複数の異なる距離および角度に関する、特定の期間にわたる放射線の蓄積測度を提供する。さらに、プロセッサ（１０８）が、腫瘍内の複数のＤａＲＴ放射線療法源のレイアウトの記述を受け取り、レイアウトに応じて、腫瘍内の放射線量分布を、メモリ内のテーブルを使用して計算し、放射線量分布に応じて、治療に対するフィードバックを、出力インターフェースを通して出力するように構成されている。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ）治療セッションを計画するための装置であって、
出力インターフェースと、
複数のテーブルを含むように構成されたメモリであり、前記複数のテーブルが、娘放射性核種を放出する１つまたは複数のタイプのＤａＲＴ放射線療法源に起因する、前記ＤａＲＴ放射線療法源に対する複数の異なる距離および角度に関する、特定の期間にわたる放射線の蓄積測度を提供する、メモリと、
腫瘍内の複数のＤａＲＴ放射線療法源のレイアウトの記述を受け取り、前記レイアウトに応じて、前記腫瘍内の放射線量分布を、前記メモリ内の前記テーブルを使用して計算し、前記放射線量分布に応じて、前記治療に対するフィードバックを、前記出力インターフェースを通して出力するように構成されたプロセッサと
を備える、装置。

【請求項2】

前記メモリが、単一の源タイプに関する、異なる期間に対する複数のテーブルを含むように構成されており、前記プロセッサが、前記レイアウトの治療継続期間を決定し、前記治療継続期間に応じて、前記放射線量分布の計算に使用するテーブルを選択するように構成されている、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記メモリが、前記腫瘍の異なるゾーン内の単一の源タイプの源に対する複数のテーブルを含むように構成されており、前記プロセッサが、前記レイアウト内のそれぞれの源からの前記放射線量の計算に使用するテーブルを、前記源が位置する前記ゾーンに応じて選択するように構成されている、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記プロセッサが、源が位置する前記ゾーンを、前記源と前記腫瘍の縁との間の距離に応じて決定する、請求項３に記載の装置。

【請求項5】

前記プロセッサが、前記線量がしきい値よりも低い前記腫瘍のエリアを識別し、前記識別されたエリア内の前記放射線量を前記しきい値よりも高くする前記レイアウトに対する変更を提案するように構成されている、請求項１に記載の装置。

【請求項6】

前記プロセッサが、放射線量分布の前記計算を複数の異なる治療継続期間に対して繰り返し、前記計算に応じて前記継続期間のうちの１つを選択するように構成されている、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記テーブルによって提供された放射線の前記蓄積測度が、アルファ放射線だけによる蓄積放射線量を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置。

【請求項8】

前記テーブルによって提供された放射線の前記蓄積測度が、アルファ放射線と電子放射線および光子放射線のうちの１つまたは複数とによる蓄積放射線量を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置。

【請求項9】

前記テーブルによって提供された放射線の前記蓄積測度が、放射性核種の１つまたは複数の数密度を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の装置。

【請求項10】

放射線療法治療セッションを計画する方法であって、
プロセッサによって、腫瘍内の複数のＤａＲＴ放射線療法源のレイアウトの記述を受け取ることと、
前記プロセッサによって、前記レイアウトに応じて、前記腫瘍内の放射線量分布を複数のテーブルを使用して計算することであり、前記複数のテーブルが、娘放射性核種を放出する１つまたは複数のタイプのＤａＲＴ放射線療法源に起因する、前記ＤａＲＴ放射線療法源に対する複数の異なる距離および角度に関する、特定の期間にわたる放射線の蓄積測度を提供する、計算することと、
前記放射線量分布に応じて、前記プロセッサから、前記治療に対するフィードバックを出力することと
を含む、方法。

【請求項11】

前記放射線量分布を計算することが、前記レイアウトの治療継続期間を決定することと、前記治療継続期間に応じて、前記放射線量分布の計算に使用するテーブルを選択することとを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記放射線量分布を計算することが、前記レイアウト内のそれぞれの源からの前記放射線量の計算に使用するテーブルを、前記源が位置する前記腫瘍のゾーンに応じて選択することを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

放射線量分布の前記計算を複数の異なる治療継続期間に対して繰り返すことと、前記計算に応じて前記継続期間のうちの１つを選択することとを含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

放射線療法治療セッションを計画する方法であって、
プロセッサによって、放射線治療を必要とする腫瘍の組織の複数のパラメータを受け取ることと、
前記プロセッサによって、前記腫瘍内に配置する拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ）源のレイアウトの指示を受け取ることと、
源の前記レイアウトに応じて、前記腫瘍内のラドン２２０放射性核種、鉛２１２放射性核種およびビスマス２１２放射性核種の分布を計算することと、
前記計算された分布に応じて、前記腫瘍内に放出されたアルファ放射線に由来する線量の分布を決定することと、
前記源に応じて、前記腫瘍内の電子および光子放射線量分布を決定することと、
前記アルファ、電子および光子放射線の前記決定された分布に応じて、前記放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することと
を含む、方法。

【請求項15】

ラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算することが、前記腫瘍内のラドン２２０および鉛２１２の拡散係数の関数として実行される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算することが、鉛２１２の濃度と定数との積である漏れ係数を含む、鉛２１２の移動方程式を解くことによって実行される、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記放射性核種の前記分布を計算することが、単一の源に関する前記放射性核種の分布を計算することと、前記レイアウト内の前記源の前記分布を合計することとを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを前記設定することが、前記源の放射能を選択することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

前記放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することが、前記源の前記レイアウトを調整することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、複数の異なる腫瘍タイプに対する放射線分布のテーブルを予め準備することと、前記テーブルのうちの１つのテーブルからの、前記レイアウトに整合する値を合計することによって、アルファ放射線の前記分布を計算することとを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項21】

放射線分布のテーブルを予め準備することが、前記腫瘍タイプごとに、それぞれの治療継続期間に対する複数のテーブルを準備することを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記テーブルを準備する対象の前記治療継続期間が、前記レイアウトの前記源の有効性の持続期間にわたって不均等に分布している、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記腫瘍内の放射性核種の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、前記決定を複数の異なる継続期間に対して繰り返すことを含み、前記放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することが、前記繰り返された決定に応じて、前記治療の継続期間を選択することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項24】

前記レイアウトの前記指示を受け取ることが、前記源をその内部に有する前記腫瘍の画像を受け取ることと、前記画像に応じて、前記腫瘍内の前記源の位置を決定することとを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項25】

前記電子放射線量分布および前記光子放射線量分布を決定することが、前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を無視する手法で実行される、請求項１４に記載の方法。

【請求項26】

ラドン２２０放射性核種、鉛２１２放射性核種およびビスマス２１２放射性核種の前記分布を計算することが、鉛２１２の拡散係数に依存する少なくとも１つの方程式に基づいて計算することを含み、鉛２１２の前記拡散係数の値が、鉛２１２の拡散長の関数として計算される、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

鉛２１２の前記拡散長に、０．２～０．４ミリメートルの範囲の値が割り当てられる、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

鉛２１２の前記拡散長に、前記腫瘍の組織タイプに応じた値が割り当てられる、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含む、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、有限要素２次元時間依存解を決定することを含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、前記源の各々に対する前記源の外面と前記源の軸上の両方の境界条件を用いて、有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の前記分布を計算すること、およびアルファ放射線の前記分布を決定することが、前記源の各々を取り囲むそれぞれの円筒形ドメインに対して有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含み、前記円筒形ドメインの外側では数密度がゼロに設定される、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、放射線療法に関し、特に、放射線療法パラメータを選択する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アルファ粒子は、悪性腫瘍を含む、一定のタイプの腫瘍の放射線療法のための強力な手段である。アルファ放射線療法源の１つのタイプは、治療目的に関して長すぎず、短すぎない半減期を有するラジウム２２４原子が装填された、本明細書ではアルファＤａＲＴ源とも呼ぶ、拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ：ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ａｌｐｈａ－ｅｍｉｔｔｅｒ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）源である。

【0003】

Ｋｅｌｓｏｎの米国特許第８，８３４，８３７号はＤａＲＴ治療の方法を記載している。

【0004】

腫瘍の治療が有効であるためには、治療に使用される密封小線源療法（ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）シードが、腫瘍を破壊するのに十分な数の粒子を放出すべきである。他方、患者の健康な組織を傷つけうるため、シードは、過量の粒子を放出すべきでない。

【0005】

Ｓｇｏｕｒｏｓ他の米国特許出願公開第２０１３／０１６５７３２号は、投与する放射性医薬品治療（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）（ＲＰＴ）の最適量を決定するためのコンピュータ化されたシステムを記載している。

【0006】

ＴＧ－４３パブリケーション（ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）（Recommendations of the AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No. 43, Med. Phys. 22: 209-234）は、さまざまな間質性密封小線源療法源に対する定量的線量測定データを計算するための必要な物理量（例えば空気カーマ強度（ａｉｒ ｋｅｒｍａ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、半径方向線量関数（ｒａｄｉａｌ ｄｏｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、異方性関数（ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、線量率定数（ｄｏｓｅ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）など）を規定している。

【0007】

米国特許出願公開第２０１９／００９９６２０号は、ターゲット領域に対する単位強度放出当たりの放射線の影響をターゲット領域の解剖学的構成に従って定量化する一組の影響パラメータに基づいて放射線療法治療計画を適合させることを提案している。

【0008】

米国特許出願公開２０１１／０１８４２８３号は、モンテカルロ法を使用し、特定の組織タイプに対する線量を計算する密封小線源療法治療計画作成システム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）（ＴＰＳ）を記載している。

【発明の概要】

【0009】

本発明のいくつかの実施形態の一態様は、拡散アルファエミッタ放射線療法のパラメータを選択する方法であって、腫瘍放射線療法の線量分布を計算することと、その線量分布に基づいてパラメータを調整することとを含む方法に関する。

【0010】

したがって、本発明の実施形態によれば、拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ）治療セッションを計画するための装置であって、出力インターフェースと、複数のテーブルを含むように構成されたメモリであり、複数のテーブルが、源から娘放射性核種を放出する１つまたは複数のタイプのＤａＲＴ放射線療法源に起因する、ＤａＲＴ放射線療法源に対する複数の異なる距離および角度に関する、特定の期間にわたる放射線の蓄積測度を提供する、メモリと、腫瘍内の複数のＤａＲＴ放射線療法源のレイアウトの記述を受け取り、レイアウトに応じて、腫瘍内の放射線量分布を、メモリ内のテーブルを使用して計算し、放射線量分布に応じて、治療に対するフィードバックを、出力インターフェースを通して出力するように構成されたプロセッサとを備える装置が提供される。

【0011】

任意選択で、メモリは、単一の源タイプに関する、異なる期間に対する複数のテーブルを含むように構成されており、プロセッサは、レイアウトの治療継続期間を決定し、治療継続期間に応じて、放射線量分布の計算に使用するテーブルを選択するように構成されている。任意選択で、メモリは、腫瘍の異なるゾーン内の単一の源タイプの源に対する複数のテーブルを含むように構成されており、プロセッサは、レイアウト内のそれぞれの源からの放射線量の計算に使用するテーブルを、源が位置するゾーンに応じて選択するように構成されている。任意選択で、プロセッサは、源が位置するゾーンを、源と腫瘍の縁との間の距離に応じて決定する。任意選択で、プロセッサは、線量がしきい値よりも低い腫瘍のエリアを識別し、識別されたエリア内の放射線量をしきい値よりも高くするレイアウトに対する変更を提案するように構成されている。

【0012】

任意選択で、プロセッサは、放射線量分布の計算を複数の異なる治療継続期間に対して繰り返し、計算に応じて継続期間のうちの１つを選択するように構成されている。任意選択で、テーブルによって提供された放射線の蓄積測度は、アルファ放射線だけによる蓄積放射線量を含む。

【0013】

任意選択で、テーブルによって提供された放射線の蓄積測度は、アルファ放射線と電子放射線および光子放射線のうちの１つまたは複数とによる蓄積放射線量を含む。任意選択で、テーブルによって提供された放射線の蓄積測度は、放射性核種の１つまたは複数の数密度（ｎｕｍｂｅｒ ｄｅｎｓｉｔｙ）を含む。

【0014】

さらに、本発明の実施形態によれば、放射線療法治療セッションを計画する方法であって、プロセッサによって、腫瘍内の複数のＤａＲＴ放射線療法源のレイアウトの記述を受け取ることと、プロセッサによって、レイアウトに応じて、腫瘍内の放射線量分布を複数のテーブルを使用して計算することであり、複数のテーブルが、源から娘放射性核種を放出する１つまたは複数のタイプのＤａＲＴ放射線療法源に起因する、ＤａＲＴ放射線療法源に対する複数の異なる距離および角度に関する、特定の期間にわたる放射線の蓄積測度を提供する、計算することと、放射線量分布に応じて、プロセッサから、治療に対するフィードバックを出力することとを含む方法が提供される。

【0015】

任意選択で、放射線量分布を計算することは、レイアウトの治療継続期間を決定することと、治療継続期間に応じて、放射線量分布の計算に使用するテーブルを選択することとを含む。任意選択で、放射線量分布を計算することは、レイアウト内のそれぞれの源からの放射線量の計算に使用するテーブルを、源が位置する腫瘍のゾーンに応じて選択することを含む。任意選択で、この方法は、放射線量分布の計算を複数の異なる治療継続期間に対して繰り返すこと、および計算に応じて継続期間のうちの１つを選択することを含む。

【0016】

さらに、本発明の実施形態によれば、放射線療法治療セッションを計画する方法であって、プロセッサによって、放射線治療を必要とする腫瘍の組織の複数のパラメータを受け取ることと、プロセッサによって、腫瘍内に配置する拡散アルファエミッタ放射線療法（ＤａＲＴ）源のレイアウトの指示を受け取ることと、源のレイアウトに応じて、腫瘍内のラドン２２０放射性核種、鉛２１２放射性核種およびビスマス２１２放射性核種の分布を計算することと、計算された分布に応じて、腫瘍内に放出されたアルファ放射線に由来する線量の分布を決定することと、源に応じて、腫瘍内の電子および光子放射線量分布を決定することと、アルファ、電子および光子放射線の決定された分布に応じて、放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することとを含む方法が提供される。

【0017】

任意選択で、ラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の分布を計算することは、腫瘍内のラドン２２０および鉛２１２の拡散係数の関数として実行される。任意選択で、ラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の分布を計算することは、鉛２１２の濃度と定数との積である漏れ係数（ｌｅａｋａｇｅ ｆａｃｔｏｒ）を含む、鉛２１２の移動方程式（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を解くことによって実行される。任意選択で、放射性核種の分布を計算することは、単一の源に関する放射性核種の分布を計算することと、レイアウト内の源の分布を合計することとを含む。

【0018】

任意選択で、放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することは、源の放射能を選択することを含む。任意選択で、放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することは、源のレイアウトを調整することを含む。任意選択で、腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の分布を計算すること、およびアルファ放射線の分布を決定することは、複数の異なる腫瘍タイプに対する放射線分布のテーブルを予め準備することと、テーブルのうちの１つのテーブルからの、レイアウトに整合する値を合計することによって、アルファ放射線の分布を計算することとを含む。任意選択で、放射線分布のテーブルを予め準備することは、腫瘍タイプごとに、それぞれの治療継続期間に対する複数のテーブルを準備することを含む。任意選択で、テーブルを準備する対象の治療継続期間は、レイアウトの源の有効性の持続期間にわたって不均等に分布している。任意選択で、腫瘍内の放射性核種の分布を計算すること、およびアルファ放射線の分布を決定することは、決定を複数の異なる継続期間に対して繰り返すことを含み、放射線療法治療セッションの１つまたは複数のパラメータを設定することは、繰り返された決定に応じて、治療の継続期間を選択することを含む。

【0019】

任意選択で、レイアウトの指示を受け取ることは、源をその内部に有する腫瘍の画像を受け取ることと、画像に応じて、腫瘍内の源の位置を決定することとを含む。任意選択で、電子および光子放射線量分布を決定することは、腫瘍内のラドン２２０、鉛２１２およびビスマス２１２の分布を無視する手法で実行される。任意選択で、ラドン２２０放射性核種、鉛２１２放射性核種およびビスマス２１２放射性核種の分布を計算することは、鉛２１２の拡散係数に依存する少なくとも１つの方程式に基づいて計算することを含み、鉛２１２の拡散係数の値は、鉛２１２の拡散長の関数として計算される。任意選択で、鉛２１２の拡散長に、０．２～０．４ミリメートルの範囲の値が割り当てられる。任意選択で、鉛２１２の拡散長に、腫瘍の組織タイプに応じた値が割り当てられる。

【0020】

任意選択で、分布を計算することは、有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含む。任意選択で、分布を計算することは、有限要素２次元時間依存解を決定することを含む。任意選択で、分布を計算することは、源の各々に対する源の外面と源の軸上の両方の境界条件を用いて、有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含む。任意選択で、分布を計算することは、源の各々を取り囲むそれぞれの円筒形ドメインに対して有限要素を使用して方程式を数値的に解くことを含み、円筒形ドメインの外側では数密度がゼロに設定される。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】本発明の一実施形態による、放射線療法治療を計画するためのシステムの概略図である。

【図2】本発明の一実施形態による、腫瘍放射線療法の線量分布を計算する方法の動作の流れ図である。

【図3】本発明の一実施形態による、メモリ内にテーブルを生成する際に実行される動作の概略図である。

【図4A】源から２ｍｍの²¹²Ｐｂ数密度に対するＤＡＲＴ１Ｄ解と漸近解との間の比較を示すグラフである。

【図4B】源軸からのさまざまな距離における²²⁰Ｒｎ数密度のＤＡＲＴ１Ｄ解と漸近解との間の比を示すグラフである。

【図5A】無限円筒形源に対するＤＡＲＴ１Ｄ ²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏおよび²²⁰Ｂｉ／²²⁰Ｐｏアルファ線量と０Ｄ近似との間の線量値の比較を示すグラフである。

【図5B】無限円筒形源に対するＤＡＲＴ１Ｄ ²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏおよび²²⁰Ｂｉ／²²⁰Ｐｏアルファ線量と０Ｄ近似との近似比を示すグラフである。

【図6】時間ステップ対時間のＤＡＲＴ２Ｄ変動を示すグラフである。

【図7A】 ²²⁴Ｒａ初期放射能３μＣｉ、シード半径０．３５ｍｍおよびシード長１０ｍｍのＤａＲＴシードによる４０日の治療の間に蓄積した総アルファ線量を示すグラフである。

【図7B】総アルファ線量を、シードエイジからの、中間平面内のｒに沿った距離およびシード軸上のｚに沿った距離の関数として示すグラフである。

【図8A】低拡散高漏れケースにおける、ＤＡＲＴ２Ｄによって計算されたシード中間平面の総アルファ線量と、０Ｄ線源近似、０Ｄ無限円筒近似、およびＤＡＲＴ１Ｄを使用した無限円筒形源に対する完全な１Ｄ計算を使用して計算された、シード中間平面の総アルファ線量との間の比を示すグラフである。

【図8B】高拡散低漏れケースにおける、ＤＡＲＴ２Ｄによって計算されたシード中間平面の総アルファ線量と、０Ｄ線源近似、０Ｄ無限円筒近似、およびＤＡＲＴ１Ｄを使用した無限円筒形源に対する完全な１Ｄ計算を使用して計算された、シード中間平面の総アルファ線量との間の比を示すグラフである。

【図9A】線源０Ｄ近似に関する、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．３ｍｍ、Ｐ_leak（Ｐｂ）＝０．８に対する格子総アルファ線量マップ比較を示す図である。

【図9B】線源０Ｄ近似に関する、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．６ｍｍ、Ｐ_leak（Ｐｂ）＝０．３に対する格子総アルファ線量マップ比較を示す図である。

【図9C】ＤＡＲＴ２Ｄを用いた完全な２Ｄ計算に関する、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．３ｍｍ、Ｐ_leak（Ｐｂ）＝０．８に対する格子総アルファ線量マップ比較を示す図である。

【図9D】線源０Ｄ近似に関する、ＤＡＲＴ２Ｄを用いた完全な２Ｄ計算に関する、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．６ｍｍ、Ｐ_leak（Ｐｂ）＝０．３に対する格子総アルファ線量マップ比較を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明のいくつかの実施形態の一態様は、治療される腫瘍に娘放射性核種を放出するアルファＤａＲＴ源に由来する推定放射線量を計算する際に、放射線療法源による放射線分布の予め計算されたテーブルを使用することに関する。それらのテーブルは、源に対する複数の位置に関して、その位置における蓄積放射線量を提供する。

【0023】

いくつかの実施形態では、放射線療法治療の異なる期間に対して別々のテーブルまたはテーブルエントリが使用される。

【0024】

いくつかの実施形態では、腫瘍内の異なるエリア、例えば腫瘍の縁からの距離に基づく腫瘍内の異なるエリアに対して別々のテーブルが提供される。

【0025】

治療期間の全体にわたる蓄積線量を示すテーブルを使用することは、放射性核種の空間分布が時間依存であり、時間依存および空間依存成分に分解することができない問題を解決する。さらに、テーブル中の線量の使用は、ＤａＲＴに関してｔ＝０における線量率が０であり、線量率が時間とともに増大し、次いで低下する問題を回避する。

【0026】

図１は、本発明の一実施形態による、放射線療法治療を計画するためのシステム１００の概略図である。この治療は一般に、破壊対象の腫瘍に複数の源を埋入することを含む。「シード」としても知られている源は一般に、例えば参照によって本明細書に組み込まれている米国特許第８，８９４，９６９号に記載されているように、ラジウム２２４によってコーティングされたベースを含む。このベースは、細円筒形などの任意の適当な形状を有するものとすることができる。

【0027】

システム１００は、放射線療法を必要とする腫瘍の画像を取得する撮像カメラ１０２を備える。さらに、システム１００は、キーボードおよび／またはマウスなど、医師などの人間オペレータから入力を受け取るための入力インターフェース１０４を含む。代替としてまたは加えて、システム１００は、遠隔コンピュータまたは人間オペレータから命令および／またはデータを受け取るための通信インターフェース１０６を備える。システム１００はさらに、腫瘍内に放射線療法源を配置するレイアウト計画を生成するように構成されたプロセッサ１０８を備える。プロセッサ１０８はさらに、腫瘍内の点の各々に到達すると予想される放射線量を推定し、それに応じて、コンピュータスクリーンなどの出力デバイス１１０によって人間オペレータに出力を提供するように構成されている。

【0028】

プロセッサ１０８はメモリ１１２に結合されており、メモリ１１２は、源からの距離の関数としての放射線量、任意選択でさらに源からの角度の関数としての放射線量のテーブルを格納していることが好ましい。それらのテーブルは、後に論じるように、異なるタイプの源および腫瘍組織のパラメータに関して予め計算されたものである。

【0029】

図２は、本発明の一実施形態による、システム１００によって実行される動作の流れ図である。システム１００は、腫瘍に関する入力を受け取り（２０２）、腫瘍に対する放射線療法源のレイアウトを生成する（２０４）。任意選択で、このレイアウトは、源の相対位置に加えて、源に関する情報（例えば源の放射能レベル）および治療期間を含む。

【0030】

プロセッサ１０８は、そのレイアウトの源からの放射線の線量分布を計算し（２０６）、かつ／または線量体積ヒストグラムおよび／もしくは線量率分布など、源の放射線の任意の他のパラメータを計算する（２０８）。いくつかの実施形態では、線量分布および／または他のパラメータが満足のいくものであるかどうかに関する判定（２１０）を実施し、満足のいくものでない場合には、新たなレイアウトを生成し（２０４）、その新たなレイアウトに関して、線量分布および／または放射線の他のパラメータの計算を繰り返す。任意選択で、レイアウトの生成（２０４）、ならびに線量分布の計算（２０６）および／または他のパラメータの計算（２０８）を、腫瘍に源を挿入するための適当なレイアウトが識別および提供される（２１２）まで繰り返す。

【0031】

いくつかの実施形態では、線量分布および／または他のパラメータが満足のいくものであるかどうかに関する判定（２１０）ならびに新たなレイアウトの生成が、人間オペレータによって実行される。代替として、プロセッサ１０８が、線量分布が十分なものであるかどうかを、例えば放射線が第１のしきい値よりも低い腫瘍のエリアを決定することによって自動的に判定する（２１０）。任意選択で、この第１のしきい値は、腫瘍のタイプ、例えば腫瘍の細胞の核サイズに応じて選択される。いくつかの実施形態では、プロセッサ１０８が、放射線量が第１のしきい値よりも高い腫瘍の百分率を自動的に決定し、この百分率を第２のしきい値と比較する。任意選択で、放射線が第１のしきい値よりも実質的に高いエリアから放射線量が第１のしきい値よりも低いエリアに源を移動させることにより、新たなレイアウトの生成（２０４）を自動的に実行する。代替としてまたは加えて、追加の源を追加することによって新たなレイアウトの自動生成を実行する。

【0032】

いくつかの実施形態では、腫瘍に源を挿入した後に、源を含む腫瘍の画像を取得し（２１４）、腫瘍内の源の実際のレイアウトを決定する（２１６）。次いで、任意選択で、プロセッサ１０８が、実際のレイアウトの源からの放射線の線量分布を計算し（２１８）、必要な場合にはレイアウトの改良のための提案を提供する（２２０）。

【0033】

レイアウトの改良のための提案（２２０）および新たなレイアウトの生成（２０４）は、腫瘍に挿入する源を追加すること、不必要な源を除くこと、レイアウト内の１つもしくは複数の源を移動させること（例えば源間の間隔を変更すること）、源のうちの１つもしくは複数の源の放射能および／もしくは脱離確率（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）を変更すること、ならびに／または源のタイプもしくはサイズを変更することを含んでもよい。

【0034】

いくつかの実施形態では、プロセッサ１０８が、腫瘍全体にわたって源を、その特定の腫瘍タイプに対するデフォルトの間隔で分布させることによって、レイアウトを自動的に生成する（２０４）。代替としてまたは加えて、人間オペレータによって指示された間隔を用いてレイアウトを生成する。さらに、代替としてまたは加えて、人間オペレータが、入力インターフェース１０４によって、源の位置を、腫瘍の表示された画像上で指示する。任意選択で、このレイアウトはさらに、源の長さおよび／または源の放射能レベル（すなわち源上の放射性原子の量）など、そのレイアウトで使用されている源の１つまたは複数の特性の指示を含む。源に関するこれらの情報は、人間ユーザが提供してもよく、またはプロセッサ１０８が、例えばデフォルトの値に基づいてもしくは人間オペレータによって提供されたコード番号に基づいて自動的に選択してもよい。いくつかの実施形態では、その分析が既に埋入された源の分析である場合に、プロセッサ１０８が、その中に源を含む腫瘍の画像から源の特性を決定する。これらの実施形態では、源が、腫瘍の画像から容易に判定可能な、源のタイプおよび／または特性の印を含んでいてもよい。

【0035】

任意選択で、レイアウトに関する情報はさらに、分析が実行される継続期間、例えば、源が腫瘍内にあると計画された時間、または治療が完了した後に分析が実行される場合には、源が患者の体内にあった時間を含む。本発明のいくつかの実施形態では、治療に最も適した継続期間を選択するために、これらの計算を、複数の異なる継続期間に対して実行する。例えば、源を除去する時期を決定するため、これらの計算を治療中に実行してもよい。

【0036】

いくつかの実施形態では、線量分布の計算（２０６）が、メモリ１１２に格納された予め生成されたテーブルに基づく。計算（２０６）は、任意選択で、腫瘍の組織のタイプおよびそのレイアウトで使用されている源のタイプに応じて、メモリ１１２の中のテーブルのうちの１つのテーブルを選択することを含む。図３を参照して後に説明するが、これらのテーブルは、組織のタイプごとに予め計算されたものである。それぞれのテーブルは、任意選択で、テーブルの源タイプに対する複数の位置について、その位置に到達する放射線の量を、源の単位放射能当たりで示している。任意選択で、これらの位置は、源の中心からの角度（θ）および距離（ｒ）によって指定される。このテーブルは、例えば、０°～１８０°の範囲の可能な角度を２°の粒度で表している９０の行、および０～１０ミリメートルの距離を０．１ミリメートルの粒度で表している１００の列を含む。行および列のこれらの数は例として示したものであり、本発明の範囲内で、これよりも粗いまたは細かい粒度を有するこれよりも大きなまたは小さなテーブルも検討される。例えば、このテーブルは、粒度１°の１８０の行を含んでもよい。いくつかの実施形態では、テーブル中の線量値がグレイ（ｇｒａｙ）を単位として提供される。他の実施形態では、テーブル中の値が、例えばマイクロキュリーに対するグレイを単位とした、ラドンの初期放出率（ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ）当たりの線量の値である。

【0037】

本明細書に記載されたテーブルは、任意の適当なデータ構造でメモリ１１２に格納されていてもよい。それぞれのテーブルは、例えば単一のアレイとしてまたは複数のアレイとして格納されていてもよい。テーブルの各々が別々に格納されていてもよく、または、複数のテーブルが、より大きな寸法の単一のテーブルとして一緒に格納されていてもよい。

【0038】

線量分布の計算（２０６）では、関心の位置（例えば腫瘍内の位置、ことによるとさらに腫瘍に隣接する位置）ごとに、プロセッサ１０８が、テーブルを調べて、源の各々から受け取られる、源の単位放射能当たりの放射線量を見つけ、この値に源の放射能を乗じる。これらの値を合計して、その点に到達する総放射線量を提供する。源の放射能を乗じることの代替として、テーブルからの線量に源からのラドンの放出率を乗じる。

【0039】

全ての源が同じ放射能を有するいくつかの実施形態では、合計した後に源の放射能または源のラドンの放出率を乗じてもよい。

【0040】

代替としてまたは加えて、この乗算が必要ないように、放射能レベル（またはラドンの放出率）ごとに別々のテーブルを提供し、それらのテーブルが、放射能またはラドンの放出率の値を提供する。

【0041】

いくつかの実施形態では、組織タイプごとに、異なる治療継続期間に対する複数のテーブルを提供する。例えば、任意選択で、１日または２日の粒度の等間隔の継続期間の範囲に対してテーブルを提供する。代替として、これらのテーブルを、追加のテーブルを正当化するのに十分な程度に計算された線量が異なる、不均等に分布した継続期間に対して準備する。特定の源に対して使用するテーブルを選択する際には治療の継続期間も考慮する。いくつかの実施形態では、治療継続期間が２つの異なるテーブルの継続期間と継続期間との間にあるときには、両方のテーブルからの値を取り出し、それらのテーブル値から補間によって実際の値を計算する。代替として、治療が常に比較的に長い継続期間にわたると予想されるケースでは、ラジウム２２４のいくつかの半減期よりも長い長継続期間の単一のテーブルを使用する。

【0042】

他の実施形態では、テーブルが、線量を比較的に容易に計算することができる他のパラメータを示す。例えば、いくつかの実施形態では、テーブルが、源に対する位置ごとに、治療に関与する２種以上の放射性核種の累積崩壊数を提供する。放射線量を、最初に、テーブルに含まれていない治療に関与する放射性核種の累積崩壊数を決定し、次いで累積崩壊数から線量を計算することにより、テーブル中の値から計算する。累積崩壊数からの放射線量の計算は、レイアウト内の全ての源の効果を合計する前または合計した後に実行することができる。任意選択で、テーブルに累積崩壊数を含める２種以上の放射性核種がラドン２２０およびビスマス２１２である。ラドン２２０の代替としてポロニウム２１６の累積崩壊数が与えられる。さらに、代替としてまたは加えて、ビスマス２１２の累積崩壊数の代わりとして、テーブル中の累積崩壊数が、鉛２１２、ポロニウム２１２および／またはタリウム２０８の累積崩壊数である。いくつかの実施形態では、テーブルが、３種以上または４種以上の放射性核種、ことによると治療に関与する全ての放射性核種に対する累積崩壊数を与えてもよい。

【0043】

いくつかの実施形態では、腫瘍のタイプが、生検で採取された腫瘍の一部分の分析など、臨床的および／または組織病理学的観察に基づいて決定される。腫瘍のタイプは、例えば、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌および大腸癌を含むリストの中から選択される。腫瘍タイプのこのリストは単に一例として示しただけであり、テーブルは、上のリストに記載されたタイプおよび／またはこのリストに記載されていない他のタイプの全部または一部を含む、腫瘍タイプのより大きなまたはより小さなリストに対して準備してもよい。

【0044】

図３は、本発明の一実施形態による、メモリ１１２内にテーブルを生成する際に実行される動作の概略図である。この方法は、任意選択で、治療対象の異なるタイプの癌の腫瘍内の源からの放射性同位体の拡散を表す１つまたは複数の組織特異的パラメータを決定すること（３０２）を含む。任意選択で、それらのパラメータは、異なる腫瘍タイプ内における同位体ラドン２２０（²²⁰Ｒｎ）、鉛２１２（²¹²Ｐｂ）およびビスマス２１２（²¹²Ｂｉ）の拡散係数Ｄ_Rn、Ｄ_PbおよびＤ_Biをそれぞれ含む。任意選択で、拡散係数Ｄ_Rn、Ｄ_PbおよびＤ_Biは、参照によってその開示が本明細書に組み込まれているLior Arazi, "Diffusing Alpha-Emitters Radiation Therapy: Theoretical and Experimental Dosimetry", Thesis submitted to the senate of Tel Aviv University, September 2008および／または参照によってその開示が本明細書に組み込まれているLior Arazi et al., "Treatment of solid tumors by interstitial release of recoiling short-lived alpha emitters", Physics in Medicine & Biology, 2007に記載されている方法などの当技術分野で知られている方法を使用して測定される。

【0045】

いくつかの実施形態では、拡散係数Ｄ_Rn、Ｄ_PbおよびＤ_Biが、マウスまたは他の試験動物で測定される。このような測定は、例えば対流の影響により、完全に正確であるわけではないが、これらの不正確さを無視したときでもこの計算は適当な結果を達成すると出願人は判定した。

【0046】

任意選択で、これらの組織特異的パラメータはさらに、それぞれ血液を通した腫瘍からの漏れによる鉛２１２およびＢｉ２１２の漏れ率（ｌｅａｋａｇｅ ｒａｔｅ）（腫瘍全体にわたって均一であると仮定する）を表すパラメータα_Pbおよびα_Biを含む。任意選択で、漏れ率パラメータα_Pbおよびα_Biは、平均漏れ時間（²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉが血液を通して腫瘍を出る平均時間）が１／α_Pbおよび１／α_Biになるように決定される。

【0047】

いくつかの実施形態では、α_Pbの値が、鉛２１２の漏れ確率の測定値から決定される。鉛２１２の漏れ確率は、上述の論文Lior Arazi et al., "Treatment of solid tumors by interstitial release of recoiling short-lived alpha emitters", Physics in Medicine & Biology, 2007に記載されているマウスでの測定など、当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して測定される。代替としてまたは加えて、α_Pbの値は、例えば参照によってその開示の全体が本明細書に組み込まれているLior Arazi et al., "The Treatment Of Solid Tumors By Alpha Emitters Released From ²²⁴Ra-Loaded Sources - Internal Dosimetry Analysis", Physics in Medicine and Biology, February 2010に記載されている生体動力学モデルを使用した人間患者の血液および／または尿の放射能測定から推論される。

【0048】

ＤａＲＴ治療を受けた腫瘍の検体から集められた前臨床データは、²¹²Ｐｂの漏れから独立した腫瘍からの²¹²Ｂｉ漏れが小さな効果であることを示した。このことは、α_Bi≪λ_Bi（λ_Biはビスマス２１２の崩壊率定数（ｄｅｃａｙ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）である）であることを暗示している。さらに、²¹²Ｂｉは、²¹²Ｐｂと局所トランジット平衡（ｌｏｃａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）状態にあることが分かった。このことは、Ｄ_Bi≦０．２Ｄ_Pbであることを暗示している。したがって、いくつかの実施形態では、α_Bi＝０およびＤ_Bi＝０．１Ｄ_Pbであると仮定される。代替として、α_Biは、Ｂｉ２１２と鉛２１２の放射能の比が小さな検体で測定されるマウスベースの実験での測定から推論される。さらに、代替として、α_Biは、α_Biと定数ｋの積に設定され、定数ｋは、１よりも小さい、０．２５よりも小さい、または０．２以下である、例えば０．２もしくは０．１である定数である。いくつかの実施形態では、Ｄ_Biが、Ｄ_Pbと定数ｋ₂の積として設定される。通常はｋ₂＜１である。

【0049】

この方法はさらに、放射線療法源を表すパラメータを決定すること（３０４）を含む。いくつかの実施形態では、源が、源の初期²²⁴Ｒａ放射能である

【数1】

、源からの²²⁰Ｒｎ脱離確率（すなわち²²⁴Ｒａが崩壊するときに源から²²⁰Ｒｎが放出される確率）であるＰ_des（Ｒｎ）、および源からの可能な²¹²Ｐｂ放出経路のうちのいずれかによる源からの²¹²Ｐｂの有効脱離確率である

【数2】

によって表される。任意選択で、

【数3】

は、２つの²¹⁶Ｐｏチャネル、および源の表面からの²²⁰Ｒｎの放出後の源の外側の²¹²Ｐｂの生成を考慮する。これらのパラメータは、上述の論文Lior Arazi, "Diffusing alpha-emitters radiation therapy: approximate modeling of the macroscopic alpha particle dose of a point source", Physics in Medicine and Biology, 2020に記載された方法のうちのいずれかの方法など、当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して決定される。

【0050】

時刻ｔおよび源に対する位置ｒの関数としての同位体の空間分布ｎ_Rn（ｒ，ｔ）、ｎ_Pb（ｒ，ｔ）およびｎ_Bｉ（ｒ，ｔ）を決定するため、これらの組織特異的パラメータおよび源パラメータを使用して、源に由来する同位体²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの各々の移動方程式を解く（３０６）。一般に、位置ｒは３次元ベクトルだが、いくつかのケースでは、単純にするために、位置のより単純な測度、例えば対称性の考慮に基づく測度が使用される。任意選択で、²¹⁶Ｐｏ、²¹²Ｐｏおよび²⁰⁸Ｔｌの短い半減期のため、これらの同位体は、それらの親同位体と局所トランジットおよび／または永続平衡状態にあると仮定され、それらの空間分布を計算するための別個の方程式を必要としない。

【0051】

同位体の決定された空間分布からその結果であるアルファ放射線量を計算する（３０８）。さらに、源からの電子（β、オーガ、転換電子）および光子（ガンマ、Ｘ線）放射線量を、当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して計算する（３１０）。任意選択で、計算されたアルファ、電子および光子放射線量分布Ｄ（ｒ，θ，ｔ）を、腫瘍タイプおよび源タイプのパラメータのそれぞれのセットに対する参照用テーブルに組み込む（３１２）。ここで、軸対称を仮定すると、ｒは、源中心からの関心の点までの半径方向距離を指定し、θは、関心の点と源中心とをつなぐ線と源軸との間の角度を指定する。

【0052】

移動方程式
いくつかの実施形態では、ラドン移動方程式（輸送方程式とも呼ばれる）が下式によって与えられる。

【数4】

(1)
上式で、

【数5】

は、ラドンの量の変化率、ｎ_Rn（ｒ，ｔ）は、²²⁰Ｒｎ原子の局所濃度（数密度）（単位はｃｍ^-3）、Ｓ_Rn（ｒ，ｔ）は、²²⁰Ｒｎ源項（ｓｏｕｒｃｅ ｔｅｒｍ）（すなわち²²⁴Ｒａの崩壊によって組織内に放出されたラドンの量）（単位はｃｍ^-3秒^-1）、λ_Rnは、崩壊率定数λ_Rn＝ｌｎ（１／τ_1/2）であり、τ_1/2は、ラドン２２０の半減期定数である。²²⁴Ｒａが源に完全に閉じ込められている場合、腫瘍体積内でＳ_Rn（ｒ，ｔ）＝０であり、この源項は、放出された²²⁰Ｒｎ原子のフラックスを記述する源表面に関する適当な境界条件によって置き換えられる。流量密度（ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ）ｊ_Rn（ｒ，ｔ）は、²²⁰Ｒｎ原子の正味のベクトルフラックスである（単位はｃｍ^-2秒^-1）。

【0053】

最も一般的なケースでは、ｊ_Rn（ｒ，ｔ）が、拡散項と対流項の両方からなる。
ｊ_Rn（ｒ，ｔ）＝－Ｄ_Rn（ｒ，ｔ）∇ｎ_Rn（ｒ，ｔ）＋ｎ_Rn（ｒ，ｔ）ｖ（ｒ，ｔ） （２）
ｖ（ｒ，ｔ）は、腫瘍の内側の血管流と間質性流の両方を記述するベクトル場である。

【0054】

任意選択で、Ｐｂ移動方程式は下式のとおりであり、

【数6】

(3)
上式で、
ｊ_Pb（ｒ，ｔ）＝－Ｄ_Pb（ｒ，ｔ）∇ｎ_Pb（ｒ，ｔ）＋ｎ_Pb（ｒ，ｔ）ｖ（ｒ，ｔ） （４）
である。

【0055】

任意選択で、総²¹²Ｂｉ数密度に関する輸送方程式は下式のとおりであり、

【数7】

(5)
上式で、
ｊ_Bi（ｒ，ｔ）＝－Ｄ_Bi（ｒ，ｔ）∇ｎ_Bi（ｒ，ｔ）＋ｎ_Bi（ｒ，ｔ）ｖ（ｒ，ｔ） （６）
である。

【0056】

源から離れた腫瘍内に有意味な量の²²⁴Ｒａが存在する場合には、別個の輸送方程式を解くことによってその数密度ｎ_Ra（ｒ，ｔ）を見つけることができ、次いで、ｓ_Rn（ｒ，ｔ）＝λ_Raｎ_Ra（ｒ，ｔ）を用いて、数密度ｎ_Ra（ｒ，ｔ）を²²⁰Ｒｎに対する体積測定（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ）源項として使用することができる。

【0057】

任意選択で、源項ｓ_Rn（ｒ，ｔ）およびｓ_Pb（ｒ，ｔ）は、腫瘍の内側の源の所与の物理的配置に基づいて、源表面における適切なフラックス境界条件を用いて決定される。

【0058】

上記の方程式は、²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの確率的運動を記述するモンテカルロシミュレーションなどの当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して解かれ（３０６）、または（任意の源幾何学的配置に対して、適切な境界条件を用いて）有限要素を使用して数値的に解かれる（３０６）。有限要素を使用してこれらの方程式を数値的に解く１つの方法が本出願の付録に記載されている。これらの解法は、腫瘍を、拡散係数および速度場が空間および時間に依存する異種遺伝子型の媒質、ことによると時間依存媒質と考えた場合に必要となる。代替として、腫瘍が、均質で、等方性で、時間に依存しない媒質としてモデル化されている場合には、近似解を得ることができる。このケースでは、上述の解法に加えて、理想的な点源、無限線源もしくは無限円筒、および／または無限平面源などの単純な幾何学的配置に対して閉形式の式を使用して、輸送方程式を近似的に解くこともできる。使用することができる例示的な解が、参照によってその開示が本明細書に組み込まれているLior Arazi, "Diffusing alpha-emitters radiation therapy: approximate modeling of the macroscopic alpha particle dose of a point source", Physics in Medicine and Biology, 2020に記載されている。

【0059】

いくつかの実施形態では、これらの方程式が、最初に点源に対する解を準備し、次いで源の実際の幾何学的配置を形成する点源の効果を合計することによって解かれる。

【0060】

任意選択で、²²⁴Ｒａの点源に関して、²²⁰Ｒｎ源項は下式のとおりである。

【数8】

(7)
上式で、ｒは、源からの半径方向距離である。

【数9】

は、初期²²⁴Ｒａ放射能であり（手技の時刻をｔ＝０とする）、これは

【数10】

として指数関数的に崩壊し、Ｐ_des（Ｒｎ）は、源からの²²⁰Ｒｎ脱離確率（すなわち、²²⁴Ｒａが崩壊するときに²²⁰Ｒｎが源から放出される確率）であり、δ（ｒ）は、ディラックのデルタ関数である。

【0061】

任意選択で、²¹²Ｐｂに対する源項は下式のとおりである。

【数11】

(8)

【0062】

第１項は、源から離れた²¹⁶Ｐｏを経た²²⁰Ｒｎの崩壊による²¹²Ｐｂの局所生成を表す。第２項は、²¹⁶Ｐｏが源上で崩壊したときの直接の反跳による源からの²¹²Ｐｂの放出、または以前に源から反跳した²¹⁶Ｐｏが崩壊したときの源のすぐ近くでの²¹²Ｐｂの放出を表す。

【数12】

は、２つの²¹⁶Ｐｏ崩壊チャネルに加えて、源の表面からの²²⁰Ｒｎの放出後の源の外側での²¹²Ｐｂの生成をさらに含む、源からの²¹²Ｐｂの有効脱離確率であることに留意されたい。²²⁰Ｒｎの寄与は第１項λ_Rnｎ_Rnによって既に考慮されているため、第２項では差

【数13】

を使用する。

【0063】

任意選択で、²¹²Ｂｉは、源から離れた²¹²Ｐｂの崩壊によってのみ腫瘍に入ると仮定する。したがって、方程式（３）の²¹²Ｂｉ源項は以下のとおりである。
ｓ_Bi（ｒ，ｔ）＝λ_Pbｎ_Pb（ｒ，ｔ） （９）

【0064】

いくつかの実施形態では、源からのビスマス２１２の拡散をカバーするため、このような拡散を可能にする源が使用されるときに、その源に対する適当な境界条件が追加される。代替として理想的な点源に対しては、ビスマス２１２に対してディラックのデルタ関数項を、ラドン２２０および鉛２１２に対して上で使用したとおりに使用することができる。

【0065】

いくつかの実施形態では、以下の仮定のうちの１つまたは複数の仮定に基づいてこれらの方程式を単純化して、それらの方程式の解の複雑さを低減させる。
・ 腫瘍媒質は、均質で、等方性で、時間に依存しない。拡散係数および漏れ率係数は空間および時間において一定である。
・ 腫瘍の内側の²²⁴Ｒａ娘移動は主に拡散性である。蛇行性毛細血管による血管対流は、（治療的に有意の距離に対して）短い相関長によって特徴づけられ、したがってランダム方向であると仮定される。したがって、これを有効拡散係数に組み込むことができる。
・ 源の位置は、治療の全体を通じて固定されたままであると仮定される。
・ 全ての源が同じである。すなわち同じ長さ、同じ放射能、同じ脱離確率である。
・ ²²⁰Ｒｎは腫瘍の内側で完全に崩壊する。
・ 間質性対流は無視される。
・ ²¹²Ｐｂ移動は、全ての²¹²Ｐｂ分子種の平均を表す単一の有効拡散係数を使用して記述することができる。
・ 大血管に到達した²¹²Ｐｂ原子は赤血球（ＲＢＣ）にトラップされ、腫瘍から迅速に除去される。この過程は、均一な体積測定シンク項（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｓｉｎｋ ｔｅｒｍ）によって記述される。有限のクリアランス率は、²¹²Ｐｂ原子を移動させてこのようなトラップに到達させるのにかかる時間を反映する。
・ 短命の²²⁰Ｒｎ原子は、血管およびＲＢＣによる化学的相互作用なしで自由に拡散するため、²²⁰Ｒｎに対する方程式はシンク項を含まない（すなわち血管は²²⁰Ｒｎのトラップとして機能しない）。しかしながら、いくつかの実施形態では、腫瘍の血液が豊富な領域において、²²⁰Ｒｎの方程式に同様のシンク項を追加することもできる。
・ ²¹²Ｂｉの拡散方程式はシンク項を含む。しかしながら、これは一般に２次効果とみなされる。

【0066】

この一組の仮定の下で、上記の方程式を以下のように単純化することができる。

【数14】

(10)

【数15】

(11)

【数16】

(12)

【0067】

方程式（１０）～（１２）において、ｎ_Rn（ｒ，ｔ）、ｎ_Pb（ｒ，ｔ）およびｎ_Bi（ｒ，ｔ）は、腫瘍の全体に及ぶ²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの局所時間依存数密度である。Ｄ_Rn、Ｄ_PbおよびＤ_Biは、位置および時間から独立していると仮定される３つの同位体の有効拡散係数である。λ_Rn、λ_Pbおよびλ_Biは、それぞれの崩壊率定数である。²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの方程式は、血液を通した²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの漏れ（すなわち腫瘍からの除去）を記述するシンク項α_Pbｎ_Pbおよびα_Biｎ_Biを含む。

【0068】

一般的な方程式（１）、（３）、（５）に関して上で述べたとおり、方程式（１０）～（１２）は、²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの確率的運動を記述するモンテカルロシミュレーションなどの、当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して解かれ（３０６）、（任意の源幾何学的配置に対して、適切な境界条件を用いて）有限要素を使用して数値的に解かれ（３０６）、あるいは理想的な点源、無限線源もしくは無限円筒、および／または無限平面源などの単純な幾何学的配置に対して閉形式の式を使用して近似的に解かれる（３０６）。

【0069】

いくつかの実施形態では、単純にするために、²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの３つの全てに対する移動方程式を解く代わりに、放射性核種のうちの１種または数種が、固定された分布、または残りの放射性核種のうちの１種または数種に依存する分布を有すると仮定される。例えば、一実施形態では、線量の計算を、²¹²Ｐｂの移動方程式に基づいて計算し、²²⁰Ｒｎの分布を無視できるとみなし、²¹²Ｂｉの分布を、²¹²Ｐｂ分布の固定された関数であると仮定する。代替として、²²⁰Ｒｎおよび²¹²Ｐｂに対する方程式を解き、²¹²Ｂｉの数密度を、（例えばトランジットまたは永続平衡状態にある）²¹²Ｐｂの数密度に比例すると仮定する。

【0070】

アルファ線量計算
手技の時刻から時刻ｔまでのアルファ粒子線量は２つの成分を有する。１つは、²²⁰Ｒｎおよび²¹⁶Ｐｏのアルファ崩壊から生じ（これは、²¹⁶Ｐｏの０．１５秒の半減期のため本質的に同じ位置で直後に起こる）、１つは、²¹²Ｂｉ（３６％分岐）または²¹²Ｐｏ（６４％分岐）のアルファ崩壊から生じる。蓄積線量は、以下の方程式によって要約することができ、それらの方程式は、移動方程式を解く際に計算されたｎ_Rn（ｒ，ｔ）、ｎ_Pb（ｒ，ｔ）およびｎ_Bi（ｒ，ｔ）の値に依存する。

【0071】

【数17】

(13)

【数18】

(14)

【0072】

Ｅ_α（ＲｎＰｏ）＝（６．２９＋６．７８）ＭｅＶ＝１３．０７ＭｅＶ＝２．０９・１０^-12Ｊは、²²⁰Ｒｎおよび²¹⁶Ｐｏによって（本質的に同じ位置で）放出されたアルファ粒子のエネルギーの和である。Ｅ_α（ＢｉＰｏ）＝７．８０ＭｅＶ＝１．２５・１０^-12Ｊは、²¹²Ｂｉまたは²¹²Ｐｏによって放出されたアルファ粒子の平均エネルギーであり、ρは、組織密度（全ての実用的目的上１ｇ／ｃｍ³に設定することができる）である。腫瘍に源を埋入する時刻から無限の時刻（実用上は²²⁴Ｒａの約５半減期）までに供給される線量として、漸近線量（ａｓｙｍｐｔｏｔｉｃ ｄｏｓｅ）を以下のように定義する。

【0073】

【数19】

(15)

【数20】

(16)

【0074】

いくつかの実施形態では、これらの方程式を、源の周囲の領域全体にわたる数密度の均一な時間的振る舞いの仮定に基づいて解く。この仮定は「０Ｄ近似」と呼ばれる。

【0075】

点源に対する０Ｄ近似の下で²²⁰Ｒｎおよび²¹⁶Ｐｏが寄与する漸近線量は下式によって与えられる。

【数21】

(17)
上式で、τ_Ra＝１／λ_Raは²²⁴Ｒａの平均寿命である。時刻ｔまでの近似線量を計算するため、任意選択で、方程式（１７）で計算された

【数22】

に

【数23】

を乗じる。

【0076】

この線量の空間的依存性は下式の²²⁰Ｒｎ拡散長によって支配されている。

【数24】

(18)

【0077】

²¹²Ｂｉおよび²¹²Ｐｏが寄与する線量に関して、最初に²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの拡散長を以下のように定義する。

【数25】

(19)

【数26】

(20)

【0078】

いくつかの実施形態では、有効²¹²Ｐｂ寿命が以下のとおりである。

【数27】

(21)

【0079】

このパラメータは本質的に、²¹²Ｐｂの平均放射性寿命、τ_Pb＝１／λ_Pbおよびその平均クリアランス時間１／α_Pbの幾何学的平均である。

【0080】

点源に関する漸近０Ｄ ²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｏアルファ粒子線量は下式によって与えられる。

【数28】

(22)
上式で、

【数29】

(23)

【数30】

(24)

【数31】

(25)

【数32】

(26)
Ｃ_Bi＝－（Ａ_Bi＋Ｂ_Bi） （２７）
である。

【0081】

時刻ｔまでの近似線量を計算するため、方程式（２２）の代わりに以下の方程式を使用して

【数33】

を計算する。

【数34】

(22’)

【0082】

いくつかの実施形態では、物理的な源を有限線源として近似することができる。このケースでは、（源中心および軸に対するｒおよびθによって定義された）任意の点における総アルファ粒子線量Ｄ（ｒ，θ，ｔ）を、源を、小さな多数の点状セグメントに分割し、それぞれのセグメントからの²²⁰Ｒｎ／²¹⁶Ｐｏおよび²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｂの寄与、方程式（１７）および（２２）を、点（ｒ，θ）からそれぞれのセグメントまでの半径方向距離を使用して合計することによって得る。

【0083】

任意の点におけるアルファ粒子による総放射線量Ｄ（ｒ，θ，ｔ）は、対²²⁰Ｒｎ／²¹⁶Ｐｏおよび²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｂによる寄与、方程式（１７）および（２２）の和である。

【0084】

実験によれば、α_Pbを、等価のパラメータ、すなわち下式として定義される²¹²Ｐｂ漏れ確率に置き換えた方が都合がよい。

【数35】

【0085】

いくつかの実施形態では、²¹²Ｐｂの拡散長Ｌ_Pbがマウス産腫瘍で測定され、それに応じて拡散係数Ｄ_Pbが方程式（１９）を使用して設定される。出願人が実施した測定によれば、拡散長Ｌ_Pbの値は約０．２～０．７ミリメートルの範囲にあることが分かった。この値は、腫瘍タイプおよび／または源と腫瘍周囲との間の距離によって異なる。いくつかのタイプの腫瘍に対する値が以下の表に載せられている。

【0086】

【表1】

【0087】

したがって、いくつかの実施形態では、放射性核種分布を計算する際に、²¹²Ｐｂの拡散長Ｌ_Pbに、対応する腫瘍タイプの表の中の平均値が与えられる。代替として、表の中の対応する範囲の低い方の値が使用される。いくつかの実施形態では、表にない癌タイプに関して、拡散長Ｌ_Pbに対して０．４ｍｍよりも小さな値、０．３５ｍｍよりも小さな値または０．３ｍｍよりも小さな値が使用される。

【0088】

任意選択で、²²⁰Ｒｎ拡散長が、０．２～０．４ｍｍの範囲で、例えば少なくとも０．２３ミリメートル、少なくとも０．２５ｍｍ、または少なくとも０．２７ｍｍの値によって推定される。いくつかの実施形態では、²²⁰Ｒｎ拡散長に対して０．３ｍｍの値が使用される。代替としてまたは加えて、使用される²²⁰Ｒｎ拡散長が０．３３ｍｍよりも小さく、０．２９ミリメートルよりも小さく、または０．２７ミリメートルよりも小さい。

【0089】

任意選択で、²¹²Ｐｂ漏れ確率が、３０％よりも高い確率、または３５％よりも高い確率、例えば４０％の確率によって推定される。任意選択で、²¹²Ｐｂ漏れ確率は、７０％よりも低い、６０％よりも低い、または５０％よりも低いと仮定される。いくつかの実施形態では、腫瘍の異なる領域に対して²¹²Ｐｂ漏れ確率の異なる値が使用される。任意選択で、腫瘍の縁に近い領域に対するこの値が７０％よりも高い、または８０％よりも高い。腫瘍の内側深く、その壊死コアにおいては、²¹²Ｐｂ漏れ確率をそれよりもはるかに低くすること、例えば１０％よりも低くすることができる。

【0090】

方程式（１５）～（１６）の積分を使用して放射性核種分布から放射線量を計算する代わりに、モンテカルロ法などの他の計算方法を使用することもできることに留意されたい。

【0091】

テーブル生成
テーブルは、時刻ｔ＝０における手技の始まり（例えば腫瘍への源の挿入）から時刻ｔまでのそれぞれの点の総アルファ粒子線量Ｄ（ｒ，θ，ｔ）から生成される。いくつかの実施形態では、計算された放射線分布値Ｄ（ｒ，θ，ｔ）をテーブルに直接に挿入する代わりに、計算された分布値Ｄ（ｒ，θ，ｔ）を、市販の放射線治療計画作成システム（ＴＰＳ）によって受け入れられる形に変換し、ＴＰＳがテーブルを生成する。

【0092】

任意選択で、テーブルは、ＢｒａｃｈｙＶｉｓｉｏｎ ＴＰＳなどの治療計画作成システム（ＴＰＳ）によって生成され、このＴＰＳは以下の関数に基づき、

【数36】

【数37】

、ここで

【数38】

【数39】

関数ｇＬ（ｒ）およびＦ（ｒ，θ）、源の放射能レベル、テーブル当たりの線量率定数Λ、および値ｆ_akのユーザ設定を必要とする。ｆ_akは、放射能と空気カーマ強度との間の変換係数である。このフォーマリズム（ｆｏｒｍａｌｉｓｍ）は例えば、背景技術の項で述べた、その全体が参照によって本明細書に組み込まれているＴＧ－４３パブリケーションに記載されている。このようなＴＰＳはアルファ放射線用に設計されていないことに留意されたい。

【0093】

いくつかの実施形態によれば、ｆ_akの値が任意に設定され、例えば１に設定され、ｇＬ（ｒ）およびＦ（ｒ，θ）関数が、所与の時刻ｔに対してＤａＲＴ放射線分布値Ｄ（ｒ，θ，ｔ）から下式のように計算される。

【数40】

【数41】

上式で、Ｇ_L（）は、源長Ｌに依存する一般的な閉形式の幾何学的関数であり、既にＴＰＳにプログラムされている。パラメータｒ₀およびθ₀は特定の基準点を表す（例えばｒ₀＝１ｃｍおよびθ₀＝９０°）。線量率定数Λには、テーブルごとに、そのテーブルに適した較正値が割り当てられる。従来の密封小線源療法源とは違い、ＤａＲＴ用の関数Ｆ（）およびｇ_L（）は、拡散原子の数密度の空間的形状の時間的変化のため、治療の継続期間ｔに依存することに留意されたい。

【0094】

ＴＰＳがＦ（）の値を制限するケースに関しては、Ｆ（）を使用する代わりに、正規化された

【数42】

が使用され、この式で、Ｆ_maxは、関数Ｆ（）の最高値として選択され、またはＴＰＳによって許された境界をＦ_normが超えることを防ぐ十分な値として選択される。任意選択で、Ｆ_maxの値は、ＴＰＳによって内部的に補償されない場合、ＴＰＳシステム係数Λ_TPS＝ΛＦ_maxを設定する際に補償される。

【0095】

任意選択で、ｒ₀は、ＴＰＳによって許された値の境界の外にｇ（ｒ）が出ることを防ぐように選択される。任意選択で、Ｓｋ（０）、Λの値は、

【数43】

となるように選択され、この式で、τ_Raは²²⁴Ｒａの平均寿命である。

【0096】

電子および光子放射線
いくつかの実施形態では、アルファ放射線と電子および光子放射線とに対して別々のテーブルが準備される。放射線量分布を計算する際には、アルファ放射線に関してはアルファ放射線テーブルにアクセスすることによって、電子および光子放射線に関しては適当なテーブルにアクセスすることによって別々の計算が実行され、次いで結果が結合される。任意選択で、電子および／または光子放射線テーブルが、アルファ放射線テーブルによって提供されるように、蓄積線量値を提供する。代替として、電子および／または光子放射線テーブルは、上述のＴＧ－４３パブリケーションに記載されているように線量率値を提供する。

【0097】

代替として、アルファ、電子および光子放射線に対して単一のテーブルが使用される。任意選択で、この代替策によれば、アルファ、電子および／または光子放射線を合計する際に、アルファ放射線値または電子および／もしくは光子放射線値に、当技術分野で知られている任意の適当な方法を使用して決定されたユーザ提供の相対的生物学的効果（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）（ＲＢＥ）係数が乗ぜられる。このＲＢＥ係数は、アルファ放射線ならびに電子および／または光子放射線の異なる生物学的効果を考慮する。アルファ粒子に対するＲＢＥ値は腫瘍のタイプに依存し、通常は３～５の範囲にある。電子および光子に関しては、ＲＢＥ値が、（数百ｋｅＶを超える）高エネルギーで通常は１であるが、より低いエネルギーでは１よりも大きくなる。

【0098】

単純にするために、任意選択で、電子および／または放射線量を計算する際に、放射性核種は全て源上に位置すると仮定し、腫瘍内での放射性核種の移動を無視する。拡散長によって支配されている移動スケールに対する電子の長い飛程ならびにガンマおよびＸ線光子の大きな平均自由行程のために、この仮定は、結果に対して小さな影響しか与えないことが分かった。しかしながら、いくつかの実施形態では、例えば²¹²Ｐｂ漏れ確率によって腫瘍内の²¹²Ｐｂ放射性核種の数を減らすことにより、電子および／または光子放射線量計算が、血流による放射性核種の早期の除去を考慮する。

【0099】

任意選択で、電子および光子放射線量が、²²⁴Ｒａおよびその娘による放出放射線のスペクトル全体に対する（例えばＥＧＳ、ＦＬＵＫＡ、ＧＥＡＮＴ４、ＭＣＮＰまたは軌道構造コードを使用した）モンテカルロ法によって計算される。任意選択で、単純にするために、媒質が水であると仮定する。代替として、モデルベースの線量計算アルゴリズム（ｍｏｄｅｌ ｂａｓｅｄ ｄｏｓｅ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｉｍ）（ＭＢＤＣＡ）などの他の計算方法が使用される。

【0100】

代替策
上記の説明では、腫瘍が、その体積の全体を通じて同じパラメータを有するとみなされている。他の実施形態では、腫瘍が、異なるエリアにおいて異なるパラメータ値を有するとみなされる。任意選択で、腫瘍の縁から源までの異なる距離に対して別々のテーブルが生成される。例えば、腫瘍の縁から２ミリメートルまでの範囲の源、腫瘍の縁から２～４ミリメートルの間の範囲の源、腫瘍の縁から４～６ミリメートルの間の範囲の源、および腫瘍の縁から６ミリメートルを超える範囲の源に対して、別々の計算が実行される。他の実施形態では、腫瘍の縁から源までの距離の４つを超える範囲が使用され、および／または２ミリメートルよりも粗い粒度、もしくは２ミリメートルより細かい粒度の範囲が使用される。

【0101】

それらの範囲の各々について、腫瘍パラメータに対する別々の値が提供される。例えば、漏れは腫瘍の縁においてより高いため、腫瘍縁により近いエリアに、より高い鉛２１２漏れ確率（および／またはより短い拡散長）が割り当てられる。これらのテーブルを使用する際には、源ごとに、それらのテーブルのうちの対応する１つのテーブルが、腫瘍内の源の位置に従って選択される。

【0102】

任意選択で、源と腫瘍の縁との間の距離は、源上の最も近い点から腫瘍の縁の最も近い点まで測定される。代替として、この距離が源の中心から測定される。さらに、代替として、この距離が、源の長さに沿った平均距離として、または源の２つの端部間の平均として測定される。他の実施形態では、この距離に加えて、腫瘍を別々のゾーンに分割する際に、源軸と源の中心を腫瘍の縁につなぐ最も短い線との間の角度など、源の向きの測度が使用される。

【0103】

上述のとおり、治療の継続期間の全体に対して同じ腫瘍パラメータ、例えば同じ拡散長が使用される。しかしながら、他の実施形態では、放射線量の計算において、治療の始まり以降、腫瘍の特性を変化させる治療による細胞の死により、拡散長など、腫瘍パラメータのうちの１つまたは複数を時間とともに変化させる。これらの実施形態は、腫瘍のパラメータがほとんど、または全く変化しない短期の継続期間中よりも、より長期間中の線量の計算に対してより大きな影響を有することに留意されたい。

【0104】

テーブルを使用する代替として、放射線量分布の計算に対して上記の計算方法が直接に使用される。

【0105】

結語
上で説明した方法および装置は、それらの方法を実行するための装置およびその装置を使用する方法を含むと解釈すべきであることが理解される。１つの実施形態に関して記載された特徴および／またはステップは時に、他の実施形態とともに使用することができること、ならびに本発明の全ての実施形態が、特定の図に示された特徴および／もしくはステップまたは特定の実施形態の１つに関して説明された特徴および／もしくはステップの全てを有するわけではないことを理解すべきである。タスクは必ずしも記載された正確な順序で実行されない。

【0106】

上で説明した実施形態の一部は、本発明に必ずしも不可欠ではなく例として記載された構造、動作または構造および動作の詳細を含むことがあることに留意されたい。本明細書に記載された構造および動作は、たとえそれらの構造または動作が異なる場合であっても、当技術分野で知られている同じ機能を実行する均等物によって置換え可能である。上で説明した実施形態は例として示したものであり、本発明は、以上に特に示されたもの、および以上に特に記載されたものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、以上の説明を読んだ当業者が思いつくであろう、先行技術で開示されていない、以上に記載されたさまざまな特徴の組合せおよび部分組合せと、それらの特徴の変形形態および変更形態の両方を含む。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲で使用されている要素および限定だけによって限定され、用語「備える」、「含む」、「有する」およびそれらの同根語は、特許請求の範囲で使用されているとき、「～を含むが、必ずしも～に限定されない」ことを意味する。

【0107】

付録
ＤＬモデルの根底にある仮定は以下のとおりである。
・ 腫瘍の内側の原子の移動は拡散によって支配されている。
・ 組織は均質で、等方性で、時間に依存しておらず、したがって拡散係数は一定である。
・ ²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの移動をモデル化すれば十分である。²¹⁶Ｐｏ、²¹²Ｐｏおよび²⁰⁸Ｔｌは、それらのそれぞれの親同位体と（後者の２つについては適当な分岐比で）局所永続平衡状態にある。
・ ²¹²Ｐｂの移動は、単一の有効拡散係数を使用して記述することができる。
・ 大血管に到達した²¹²Ｐｂ原子は赤血球にトラップされ、次いで腫瘍から直ちに除去される。これは、単一の一定のシンク項によって表される。
・ ²²⁰Ｒｎ原子は化学結合を形成せず、非常に短命であり、したがってＲｎに対する方程式はシンク項を含まない。
・ ²¹²Ｂｉに対する方程式はシンク項を含むが、それは２次効果とみなされ、一般にゼロに設定される。

【0108】

半径Ｒ₀およびｚ軸に沿った長さｌの円筒形源のケースを考え、軸対称を仮定する。上記の仮定の下で、柱座標（ｒ，ｚ）において、崩壊系列²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉにおける主要な娘原子の動力学を記述する式は以下のとおりである。

【0109】

【数44】

【数45】

【数46】

上式で、ｎ_Rn、ｎ_Pb、ｎ_Bi、Ｄ_Rn、Ｄ_Pb、Ｄ_Biおよびλ_Rn、λ_Pb、λ_Biはそれぞれ、²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの数密度、拡散係数および崩壊率定数である。α_Pbおよびα_Biは、血液を通した²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉのクリアランスを考慮した漏れ率定数である。一般に、α_Bi＝０と仮定することができ、本明細書でもそのように仮定する。境界条件は、ｒ→Ｒ₀および｜ｚ｜≦ｌ／２（シード中央平面においてｚ＝０）について以下のとおりである。

【0110】

【数47】

【数48】

【数49】

上式で、ｊ_x＝－Ｄ_x∂／∂ｒであり、ｘは²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉを表す。

【数50】

は、（均一であると仮定される）源上の初期²²⁴Ｒａ放射能であり、λＲａは、²²⁴Ｒａの崩壊率定数である。Ｐ_des（Ｒｎ）および

【数51】

はそれぞれ²²⁰Ｒｎおよび²¹²Ｐｂの脱離確率であり、源上の²²⁴Ｒａの崩壊が、腫瘍内への²²⁰Ｒｎまたは²¹²Ｐｂ原子の放出に至る確率を表す。

【数52】

に対して用語「有効」を使用するのは、それがいくつかの放出経路を含むためである。｜ｚ｜＞ｌ／２について、これらの３つの同位体に対して

【数53】

である。

【0111】

方程式（１～３）の解は、ｎ_Rn（ｒ，ｚ，ｔ）、ｎ_Pb（ｒ，ｚ，ｔ）およびｎ_Bi（ｒ，ｚ，ｔ）を提供する。アルファ線量は、アルファ粒子の飛程は問題の支配的拡散長よりもはるかに小さい（後述）という仮定の下で計算される。源挿入から時刻ｔまでの線量は２つの寄与からなる。１つは、対²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏの合計されたアルファ粒子エネルギーから生じ、もう１つは、²¹²Ｂｉまたは²¹²Ｐｏのアルファ崩壊から生じる。

【0112】

【数54】

【数55】

上式で、Ｅ_α（ＲｎＰｏ）＝（６．２８８＋６．７７８）ＭｅＶ＝１３．０６６ＭｅＶは、²²⁰Ｒｎおよび²¹⁶Ｐｏの総アルファ粒子エネルギー、Ｅ_α（ＢｉＰｏ）＝７．８０４ＭｅＶは、²¹²Ｂｉおよび²¹²Ｐｏによって放出されたアルファ粒子の重み付き平均エネルギー、ρは組織密度である。以下では、「漸近線量」を、源挿入から無限の時刻まで、実用的には数週にわたって供給される容量として定義する。

【0113】

²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉの広がりは、下式として定義されるそれらのそれぞれの拡散長によって支配される。

【数56】

【数57】

【数58】

【0114】

拡散長は、その生成部位からその崩壊または血液によるクリアランスまでの１つの原子の平均変位のグロス測度である。点源に関しては、数密度およびアルファ線量成分の半径方向依存性が、

【数59】

に比例する項を含む。典型的な範囲は、Ｌ_Rn約０．２～０．４ｍｍ、Ｌ_Pb約０．３～０．７ｍｍ、Ｌ_Bi／Ｌ_Pb約０．１～０．２である。

【0115】

別の重要なパラメータは、²¹²Ｐｂ漏れ確率Ｐ_leak（Ｐｂ）であり、これは、源から放出された²¹²Ｐｂ原子が、その崩壊の前に腫瘍から血液によって除去される確率として定義される。したがって、漏れ確率は、下式のように、²¹²Ｐｂの放射性崩壊と血液を通したクリアランスとの間の競合を反映したものとなる。

【0116】

【数60】

【0117】

値Ｐ_leak（Ｐｂ）の典型的な範囲は約０．２～０．８である。

【0118】

腫瘍への源挿入後、長い時間をかけて、数密度は漸近形式

【数61】

に達する。²²⁰Ｒｎに関して、この条件は腫瘍の全体を通じて数分以内に満たされ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉに関しては、漸近形式が、源からの距離に応じて数日以内に達成される。

【0119】

無限に長い円筒形源に対するＤＬモデル方程式の閉形式の漸近解は下式のとおりである。²²⁰Ｒｎに関しては下式が得られる。

【数62】

上式で、

【数63】

である。

【0120】

これらの式では、Ｋ₀（ξ）およびＫ₁（ξ）が第２種の修正ベッセル関数である。

【数64】

【数65】

【0121】

Ｋ₀（ｒ／Ｌ）は急低下する関数であり、点源の数密度および線量に対する式に現れるｅｘｐ（－ｒ／Ｌ）／（ｒ／Ｌ）の円筒形類似物である。²¹²Ｐｂに関しては下式が得られる。

【数66】

上式で、

【数67】

【数68】

である。

【0122】

最後に、²¹²Ｂｉに関しては下式が得られる。

【数69】

上式で、

【数70】

【数71】

【数72】

である。

【0123】

上の式はさらに、ｌｉｍｉｔ Ｒ₀／ｌ_x→０における無限線源の限界を記述することができる。

【0124】

この解のビルドアップ段階を近似的に考慮するため、この解は、腫瘍の全体を通じて均一である、すなわち源からの距離に依存しないと仮定することができる。この「０Ｄ」時間近似の下で、点源に関して、およびここでは円筒形ケースに対して適合されて、下式を書くことができる。

【0125】

【数73】

および

【数74】

【0126】

この近似の下で、漸近アルファ線量成分は以下のとおりである。

【数75】

【数76】

上式で、τ_Ra＝１／λ_Ra、τ_Rn＝１／λ_Rnおよび

【数77】

である。この０Ｄ近似によって導入される誤差は、²²⁰Ｒｎおよび²¹²Ｐｂの平均寿命と²²⁴Ｒａの平均寿命との間の比程度である。すなわち、それぞれτ_Rn／τ_Ra約１０^-4、およびτ_Pb／τ_Ra約０．１である。

【0127】

ＤＬモデルに対する完全な時間依存解は、有限要素法を使用して数値的に解くことができる。１次元ケースに関して、すなわちｚ軸に沿った無限円筒源または線源に関しては、∂²ｎ_x／∂ｚ²＝０を設定する方程式（１～３）を解く。したがって、この解は、半径方向座標ｒだけに依存する。ドメインを、等しい半径方向幅Δｒの、ｉ＝１．．．Ｎ_rで数え挙げられる複数の同心円筒シェルに分割する。源の半径はＲ₀であり、Δｒは、Ｒ₀／Δｒが整数になり、Δｒが、Ｌ_RnおよびＬ_Pbよりもかなり小さくなるように選択する（Ｌ_Biは、この解に対して無視できる効果を有し、したがってΔｒを拘束しないはずである）。ｉ番目のシェルの中心半径は以下のとおりである。

【0128】

【数78】

【0129】

十分にインプリシットなスキーム（ｆｕｌｌｙ ｉｍｐｌｉｃｉｔ ｓｃｈｅｍｅ）を使用し、それによって解が安定であることを保証する。後に説明するように、時間ステップは、現在のステップと直前のステップとの間の解の相対的変化に従って適応的に変化する。

【0130】

ｉ番目のシェルの平均数密度はｎ_Rn,i、ｎ_Pb,iおよびｎ_Bi,iである。ｐによって時間ステップを数え挙げる。１＜ｉ≦Ｎ_rである源表面から離れたシェルに関して、ＤＬモデル方程式は、以下の離散インプリシット形式をとる。

【数79】

上式で、ｘはＲｎ、ＰｂおよびＢｉを表し、α_Rn＝０である。ドメインの外側では、方程式（２９）においてｉ＝Ｎ_rに関してｎ_x,i+1＝０になるように、数密度をゼロに設定する。

【0131】

ｉ＝１シェルについては、源のすぐ外側で境界条件、方程式（４）～（６）を使用して、下式を与える。

【数80】

【0132】

方程式（２９）および（３０）に現れる源項

【数81】

は以下のとおりである。

【数82】

【数83】

【数84】

上式で、ｉ＝１についてはδ_i,1＝１、それ以外はゼロである。方程式（２９）および（３０）を再構成して、以下の一般形式を得る。

【0133】

【数85】

【0134】

方程式（３４）に導入された行列係数はｉの値に依存し、ｉ＝１およびｉ＝Ｎ_rに対する境界条件を反映する。Δｒ／ｒ_iの１次まで項を保持すると、異なるケースが以下のように要約される。

【数86】

【数87】

【数88】

ｒ_iは方程式（２８）に与えられている。方程式（３４）を行列形式で書くと以下のようになる。

【0135】

【数89】

これは

【数90】

と書くことができる。左辺にＡ_xの逆数を掛けることにより、

【数91】

が得られ、これは、ｐ＋１ステップに対する解を完成させる。源項はｐ＋１ステップに対して計算されるが、実際、それらは、行列方程式が解かれたときに知られることに留意されたい。その理由は、ｐ＋１ステップでは、最初に²²⁰Ｒｎについて解き、次いで²¹²Ｐｂについて解き、最後に²¹²Ｂｉについて解くからである。²²⁰Ｒｎに対する源項は時間だけに依存し、²¹²Ｐｂの源項は、²²⁰Ｒｎに対するｐ＋１解を使用して見つけられ、²¹²Ｂｉの源項は、²¹²Ｐｂに対するｐ＋１解を使用して見つけられる。考慮する別の点は、Δｔはこの計算に沿って変更され、行列係数はΔｔに依存するため、それらはそれに従ってそれぞれのステップで更新されなければならないということである。

【0136】

アルファ線量成分もそれぞれのステップで更新される。

【数92】

【数93】

【0137】

ｐ＋１ステップの終わりに、Δｔは、解の相対的変化に基づいて更新される。これはいくつかの手法で実行することができる。ここで実施される特定の選択は、関心の特定の点ｒ_i0において（例えば２ｍｍにおいて）総線量（ＲｎＰｏ寄与とＢｉＰｏ寄与の和）の相対的変化を考慮することであった。

【0138】

【数94】

上式で、ε_tolは、予め設定された許容差パラメータである。実用上さらに、計算時間と正確さとの間のバランスをとるためにΔｔの上限および下限を設定することができる。初期時間ステップは、²²⁰Ｒｎの半減期に比べて小さくなければならないが、その特定の値は、計算された漸近線量の正確さにほとんど影響しない。

【0139】

上述の有限要素スキームを、ＭＡＴＬＡＢの「ＤＡＲＴ１Ｄ」と名づけられたコードで実施した。この計算の決定的部分である方程式（３９）の解は、トーマスアルゴリズムを使用する３重対角行列ソルバーを使用して実行された。このソルバーの使用は、ｉｎｖ（Ａ）を使用して行列を逆行列にするよりも約３倍速いＭＡＴＬＡＢのｍｌｄｉｖｉｄｅ（「＼」）ツールよりも約４倍速いことが分かった。このコードは、離散化パラメータ値の適度な選択のために１パーセント未満のレベルに収束することが分かった。例えば、（ドメイン半径Ｒ_max＝７ｍｍおよび３０ｄの治療継続期間に対して）ε_tol＝１０^-2、Δｒ＝０．０２ｍｍおよびΔｔ₀＝０．１秒を設定することは、約０．５秒の実行時間で、（Ｉｎｔｅｌ ｉ７プロセッサを有する最新のラップトップコンピュータ上と１６ＧＢのＲＡＭメモリ上の両方で）約３分の実行時間でε_tol＝１０^-4、Δｒ＝０．０１ｍｍおよびΔｔ₀＝０．１秒を用いて得られた線量から約０．５％離れた線量に帰着した。後者のより正確な実行は、²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏ線量に対する０Ｄ近似の７・１０^-4以内であった。

【0140】

図４および図５は、数値解のいくつかの態様を調べている。図４は、ＤＡＲＴ１Ｄ解を、漸近式（１３）および（１７）との比較で示している。左側には、源から２ｍｍの距離におけるＤＡＲＴ１Ｄ時間依存²¹²Ｐｂ数密度が、対応する漸近解とともに示されている。右側には、源からのさまざまな距離に対してプロットされた、²²⁰Ｒｎに対する数値解と漸近解との間の比

【数95】

が示されている。これらの距離は、²²⁰Ｒｎ拡散長の単位ｒ^*≡ｒ／Ｌ_Rn、およびだいたい平均²²⁰Ｒｎ寿命ｔ^*≡（λ_Rn－λ_Ra）ｔである１／（λ_Rn－λ_Ra）の単位の時間で与えられている。数値解は、源からの距離とともに増大する遅れで漸近解に収束する。²²⁰Ｒｎに関しては、これが分のスケールで起こり、²¹²Ｐｂに関しては、これが数日にわたって起こる。この適応時間ステップは、ＤＡＲＴ１Ｄが両方の過渡状態を効率的に取り扱うことを可能にする。

【0141】

図５Ａは、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．６ｍｍ、Ｌ_Bi＝０．１Ｌ_Pb、α_Pb＝λ_Pb（すなわちＰ_leak（Ｐｂ）＝０．５）、およびα_Bi＝０のケースに対して計算された、ＤＡＲＴ１Ｄ ²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏおよび²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｏアルファ線量成分を示している。源半径はＲ₀＝０．３５ｍｍ、²²⁴Ｒａ放射能は３μＣｉ／ｃｍ、脱離確率はＰ_des（Ｒｎ）＝０．４５および

【数96】

である。線量成分は、ｔ＝３０ｄ後治療で与えられている。数値計算は、０Ｄ近似、方程式（２６）および（２７）と比較される。計算ドメインの外側のゼロ数密度の仮定は、予想される解からの、²²⁰Ｒｎに対して約０．５ｍｍならびに²¹²Ｂｉおよび²¹²Ｐｏに対して約１ｍｍの境界から約２拡散長の逸脱に帰着する。その空間分布は²¹²Ｐｂ拡散長によって支配される。これは、計算ドメインの半径方向の大きさが、問題の最大拡散長よりも約１０倍大きくなければならないことを示している。図５Ｂは、ＤＡＲＴ１Ｄで計算された線量成分と対応する０Ｄ近似との間の比を示している。ｒ→Ｒ_maxにおける縁効果を除いて、²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏに対する数値解は、ε_tol＝１０^-4、Δｒ＝０．０１ｍｍおよびｒが約５ｍｍまでのΔｔ₀＝０．１秒に対する１・１０^-3よりも良好に０Ｄ近似と一致する。²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｏに関しては、ｒの関数としての²¹²Ｐｂのビルドアップにおける遅延の増大のために、０Ｄ近似が、ｒ＜１ｍｍにおいて線量を過小評価し、それよりも大きい距離で線量を過大評価する。誤差は、源からの治療上適切な距離（約２～３ｍｍ）において約５～１０％である。

【0142】

次に、半径Ｒ₀および有限長ｌの円筒形源（「シード」）を処理するために２つの寸法に移る。源は、その中央平面においてｚ＝０であるｚ軸に沿って延びている。ｒ＝０からｒ＝Ｒ_maxまで、およびｚ＝－Ｚ_maxからｚ＝＋Ｚ_maxまで延びる円筒形ドメインにわたってＤＬ方程式を解く。Ｒ_maxおよびＺ_max－ｌ／２はともに問題の最大拡散長よりもはるかに大きくなければならない。このドメインは、等しい半径方向幅Δｒおよび等しいｚ幅Δｚのリング要素を備える。Ｒ₀／Δｒおよびｌ／（２Δｚ）が整数になり、ΔｒおよびΔｚがＬ_RnおよびＬ_Pbよりもはるかに小さくなるように、ΔｒおよびΔｚを選択する。ｉ、ｊによってリングを数え挙げる。ｉ＝１．．．Ｎ_r、およびｊ＝１．．．Ｎ_zである。ｉ＝１の要素は軸上にあり、ｊ＝１の要素は円筒形のドメインの底にあり、ｊ＝Ｎ_zの要素はドメインの頂部にある。源が無限に長く、ｒ＞Ｒ₀を有する点だけを考慮する１Ｄケースとは違い、２Ｄの有限シードについては、ｒ＜Ｒ₀および

【数97】

であるシードの上方および下方の点に対する方程式も解かなければならない。１Ｄケースに関しては、ｉ、ｊリングの半径およびＺ座標ｒ_i、ｚ_jがそのｒｚ断面の中心に定義される。最も内側のｉ＝１リングに関しては

【数98】

である。シードの内側の点、すなわちｒ_i≦Ｒ₀－Δｒ／２および

【数99】

のリング内の点は、²²⁰Ｒｎ、²¹²Ｐｂおよび²¹²Ｂｉのゼロ数密度を有する。

【0143】

２Ｄにおける方程式（１～３）の離散化は、（シードの外側で、シードの壁またはベースに接触せず、ｉ＞１である）円筒形ドメインの内部リング要素に対して、

【数100】

を与える。

【0144】

ｉ＝Ｎ_r＋１、ｊ＝０またはｊ＝Ｎ_z＋１のリングに対する数密度は全てゼロであるため、方程式（４３）は、ｉ＝Ｎ_r、ｊ＝１またはｊ＝Ｎ_zのドメインの外面のリング要素にも当てはまる。シードの上方または下方の軸（ｉ＝１）上のリング要素に関しては、（∂ｎ_x／∂ｒ）_r=0＝０が必要である。²²⁴Ｒａ放射能はシード壁に対して閉じ込められているため、流量密度のｚ成分はシードベース上でゼロに設定される。すなわち（∂ｎ_x∂ｚ）_z=±l/2＝０である。シード壁と接触するリング要素の半径方向のインデックスとしてｉ_sを定義すると（すなわち、

【数101】

）、｜ｚ_j｜≦ｌ／２－Δｚ／２のリング要素に関して、方程式（４３）は、１Ｄケースと同様に、

【0145】

【数102】

となる。

【0146】

方程式（４３）および（４４）の源項は１Ｄケースと同様であり、｜ｚ_j｜＜ｌ／２の追加の要件を有する。

【数103】

【数104】

【数105】

【0147】

行列形式で方程式（４３）を解くため、線形インデキシングを使用する。２Ｄ要素

【数106】

および

【数107】

を、２つの列ベクトル

【数108】

および

【数109】

に順番に再構成する。以下を定義する。
ｋ（ｉ，ｊ）＝（ｊ－１）Ｎ_r＋ｉ （４８）

【数110】

【数111】

ｋ＝１．．．Ｎ_rＮ_zである。

【数112】

および

【数113】

であることに留意して、方程式（４３）を下式として再構成することができる。

【数114】

【0148】

１Ｄケースに関しては、方程式（５１）に現れる行列要素が、境界条件を満たすような形でｉ、ｊ（したがってｋ）の値に依存する。コンパクトにするため、以下の中間量を定義する。

【数115】

【数116】

【数117】

【数118】

【数119】

【数120】

【数121】

【0149】

テーブル１は、ｒ_iおよびｚ_jに関する全ての可能なケースに対する行列要素

【数122】

の式を列挙している。これらを用いて、方程式（５１）を行列形式で書くことができる（Ｋ≡Ｎ_rＮ_z）。

【表2】

【数123】

または、等価で

【数124】

。１Ｄケースに関しては、左辺にＭ_xの逆数を乗じて

【数125】

を得る。次に、ｉ、ｊの全ての可能な値について実行し、

【数126】

を更新する。全てのリング要素の新たな数密度が分かった後、アルファ線量成分を更新する。

【0150】

【数127】

【数128】

【0151】

１Ｄケースに関しては、時間ステップを多くの手法で変更することができる。ここでは、全放射能（全てのリング要素内の全ての同位体の和）の相対的変化に従って時間ステップを更新することを選択する。

【0152】

上述の２Ｄ数値スキームを、ＭＡＴＬＡＢの「ＤＡＲＴ２Ｄ」と名づけられたコードで実施した。このコードは、最新のラップトップ（１６ＧＢのＲＡＭを有するＩｎｔｅｌ ｉ７プロセッサ）上で、Δｒ＝０．００５ｍｍ、Δｚ＝０．０５ｍｍ、ε_tol＝０．０１、Δｔ₀＝０．１秒、Ｒ_max＝７ｍｍ、Ｚ_max＝１０ｍｍ、および４０ｄの治療時間に関して実行するのに、だいたい０．５時間かかる。最も要求のきびしいプロセスはＭ^-1の計算である。Ｍは疎な対角行列であるためＭＡＴＬＡＢのｓｐｄｉａｇｓ（）関数を使用した。この関数は、Ｍの対角非ゼロ要素だけを保存することによってメモリ必要量を低減させ、コードをより効率的に実行することを可能にする。

【0153】

図６は、約１１日までの時間に対する適応時間ステップの依存性を示している。初期時間ステップは０．１秒であり、²²⁰Ｒｎビルドアップを高い正確さで捕捉する（これはΔｔに対する許容される最小値でもある）。次いで、²¹²Ｐｂのビルドアップに続いて時間ステップは徐々に増大し、ついには、²²⁴Ｒａ崩壊率によって駆動された漸近相におけるその最大許容値に達する（ここでは約１時間）。

【0154】

有限寸法のシードによる４０日のＤａＲＴ治療の間に蓄積した総アルファ線量（²²⁰Ｒｎ＋²¹⁶Ｐｏ寄与と²¹²Ｂｉ／²¹²Ｐｏ寄与の和）が、図７Ａのｒｚ平面に示されている。シード寸法はＲ⁰＝０．３５ｍｍおよびｌ＝１０ｍｍである。シードの初期²²⁴Ｒａ放射能は３μＣｉであり、Ｐ_des（Ｒｎ）＝０．４５および

【数129】

である。他のモデルパラメータは、Ｌ_Pb＝０．６ｍｍ、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Bi＝０．０６ｍｍ、Ｐ_leak（Ｐｂ）＝０．５、α_Bi＝０である。シード端から約１．５ｍｍまで、半径方向線量プロファイルはほぼ不変であることに留意されたい。図７Ｂは、シード中央平面のｒに沿った線量プロファイル、およびシード軸に平行なｚに沿った線量プロファイルを示している。それらはともに「０」がシード縁になるように設定されている。シード軸に沿った線量は、治療計画作成において考慮すべき重要な点である中央平面の線量に比べて、シード縁の近くで約３０％だけ小さく、３ｍｍではその差が約３倍に増大する。点状セグメントからなる有限線源にシードを近似したときにも同様の効果が観察されるが、この手法は、線量のかなりの誤差につながる。これは、半径方向線量をより大きな値に「押し上げる」シードの有限の直径を考慮していないためである。

【0155】

次に、完全な２Ｄ計算の結果を、０Ｄ分析的近似または完全な１Ｄ計算を使用して得られた結果と比較する。図８は、シード中央平面で計算された線量プロファイルのこれらの比較を示している。左側に、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．３ｍｍおよびＰ_leak（Ｐｂ）＝０．８の低拡散高漏れケースに対する比較が示されており、右側に、Ｌ_Rn＝０．３ｍｍ、Ｌ_Pb＝０．６ｍｍおよびＰ_leak（Ｐｂ）＝０．３の高拡散低漏れケースに対する比較が示されている。両方のケースでＬ_Bi＝０．１Ｌ_Pbおよびα_Bi＝０である。これらの曲線は、ＤＡＲＴ２Ｄを用いた完全な２Ｄ計算と、（１）シードを点状セグメントからなる有限線に近似し、０Ｄ近似を使用することによって得られた計算、（２）無限円筒形源に対する０Ｄ近似、方程式（２６）および（２７）を使用することによって得られた計算、ならびに（３）完全なＤＡＲＴ１Ｄ計算を使用することによって得られた計算との比を示している。シードを有限線源に近似することは、低拡散シナリオと高拡散シナリオの両方について線量の最大約８０％の過小評価につながる。半径Ｒ₀の円筒形源に対して閉形式の０Ｄ近似を使用することは、２～３ｍｍにおける線量を、低拡散／高漏れケースについては約１～２％だけ、高拡散／低漏れシナリオについては約５～１０％だけ過大評価する。対照的に、円筒形源に対する完全な数値解（ＤＡＲＴ１Ｄ）は、２Ｄ計算と比べたときに（０．３％のスケールで）正確な結果を提供する。

【0156】

図９は、グリッド間隔４ｍｍの平行シードの六角形シード格子に対して計算された線量を示している。既に述べたとおり、シード半径は０．３５ｍｍ、その²²⁴Ｒａ放射能は３μＣｉ（長さ１ｃｍ超）、Ｐ_des（Ｒｎ）＝０．４５、

【数130】

である。これらの計算は、上に定義されている低拡散高漏れケースおよび高拡散低漏れケースに対するものである。これらの計算は、完全な２Ｄ解と０Ｄ線源近似の両方に対して実行される。３つの隣り合うシード間の中点における線量は、正確な２Ｄ計算に関して７５／１５Ｇｙ（それぞれ高拡散／低拡散）、線源近似に関して５７／８Ｇｙであり、シードの有限の直径を考慮する必要性を強調している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【国際調査報告】