2024-502270 エストロゲン受容体調節薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-18

(54)【発明の名称】エストロゲン受容体調節薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240111BHJP

   A61P 5/32 20060101ALI20240111BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240111BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240111BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240111BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240111BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240111BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240111BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 103H

C07D471/04 CSP

A61P5/32

A61P15/00

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 111

A61K31/437

A61K31/444

A61K31/497

A61K31/4545

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023538760

(86)(22)【出願日】2021-12-17

(85)【翻訳文提出日】2023-08-18

(86)【国際出願番号】 US2021072983

(87)【国際公開番号】W WO2022140744

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】63/130,123

(32)【優先日】2020-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/164,095

(32)【優先日】2021-03-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/265,052

(32)【優先日】2021-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518346476

【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，グオバオ

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ピーター キンファ

(72)【発明者】

【氏名】バンカー，ケビン デュアン

(72)【発明者】

【氏名】ヘグデ，サイー ガジャナン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065AA18

4C065BB04

4C065CC09

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH02

4C065HH06

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP04

4C065PP08

4C065PP10

4C065PP12

4C065PP13

4C065PP14

4C065QQ05

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC11

4C086ZC41

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体α調節薬であり、式（Ｉ）中の変数は、本開示に記載される。そのような化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、がんなどの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を含む、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態を治療するのに有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

式中、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、独立して、Ｎ又はＣＲ^２であり、
Ｙが、結合、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、－Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｍ－、又は－ＮＨ（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ－であり、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、アミド、又はヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）から選択され、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、又はアルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、
Ｒ^７が、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、
ｍ及びｎが、各々０、１又は２であり、
Ａが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、アルキニル（Ｃ_１～６アルキニル又はＣ_１～３アルキニルなど）、シクロアルキル（Ｃ_３～６シクロアルキルなど）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、ハロアルキルアミノ（Ｃ_１～６ハロアルキルアミノ又はＣ_１～３ハロアルキルアミノなど）、ハロアルコキシ（Ｃ_１～６ハロアルコキシ又はＣ_１～３ハロアルコキシなど）、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）、又はシアノアルキル（Ｃ_１～６シアノアルキル又はＣ_１～３シアノアルキルなど）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｘ^１が、Ｎであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、各々ＣＲ^２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘ^２が、Ｎであり、Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^４が、各々ＣＲ^２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘ^１及びＸ^２が、各々Ｎであり、Ｘ^３及びＸ^４が、各々ＣＲ^２である、請求項１に記載
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^１及びＸ^３が、各々Ｎであり、Ｘ^２及びＸ^４が、各々ＣＲ^２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、Ｆである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、ＯＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、ＣＮである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１が、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^１が、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^１が、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^２が、Ｈである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^２が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^２が、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｙが、結合である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｙが、－Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｍ－である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

ｍが、０である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

ｍが、１である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

ｍが、２である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^３及びＲ^４のうちの少なくとも一方が、Ｈである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^３が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ^４が、Ｈである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^３が、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、Ｒ^４が、Ｈである、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｙが、－ＮＨ（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ－である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

ｎが、０である、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

ｎが、１である、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

ｍが、２である、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ^５及びＲ^６のうちの少なくとも一方が、Ｈである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｒ^５が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ^６が、Ｈである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｒ^５が、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、Ｒ^６が、Ｈである、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒ^７が、Ｈである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ａが、非置換３～６員のＮ含有ヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ａが、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキルアミノ、Ｃ_１～３フルオロアルコキシ、Ｃ_１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ_１～３シアノアルキルで置換されている３～６員のＮ含有ヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ａが、Ｆで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ａが、ＣＮで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

Ａが、Ｃ_１～３アルキルで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学
的に許容される塩。

【請求項38】

Ａが、Ｃ_３～６シクロアルキルで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

Ａが、Ｃ_１～３フルオロアルキルで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

Ａが、Ｃ_１～３フルオロアルキルアミノで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ａが、Ｃ_１～３フルオロアルコキシで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項42】

Ａが、Ｃ_１～３ヒドロキシアルキルで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項43】

Ａが、Ｃ_１～３シアノアルキルで置換されている、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

本明細書の表１に記載されている化合物構造１～９６から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。

【請求項46】

細胞の成長を阻害する方法であって、
前記細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体αを有する細胞を特定することと、
前記細胞を、有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の医薬組成物と接触させることと、を含む、方法。

【請求項47】

治療方法であって、
エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療を必要とする対象を特定することと、
前記対象に、有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。

【請求項48】

前記疾病又は病態が、乳がん及び婦人科系がんからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記疾病又は病態が、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び子宮頸がんからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

前記疾病又は病態が、乳がんである、請求項４７に記載の方法。

【請求項51】

前記乳がんが、転移性乳がんである、請求項４５に記載の方法。

【請求項52】

前記転移性乳がんが、脳、肝臓、骨及び肺から選択される少なくとも１つの器官に転移した乳がんである、請求項４６に記載の方法。

【請求項53】

前記転移性乳がんが、脳に転移した乳がんである、請求項４７に記載の方法。

【請求項54】

前記対象への前記投与が、静脈内投与を含む、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記対象への前記投与が、経口投与を含む、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記対象への前記投与が、筋肉内投与を含む、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象への前記投与が、皮下投与を含む、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象への前記投与が、局所投与を含む、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療で使用するための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項60】

乳がんの治療で使用するための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項61】

前記乳がんが、転移性乳がんである、請求項６０に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。

【請求項62】

前記転移性乳がんが、脳、肝臓、骨及び肺から選択される少なくとも１つの器官に転移した乳がんである、請求項６１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。

【請求項63】

前記転移性乳がんが、脳に転移した乳がんである、請求項６２に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権出願の参照による組み込み
本出願は、２０２０年１２月２３日に出願された米国仮出願第６３／１３０，１２３号、２０２１年３月２２日に出願された米国仮出願第６３／１６４，０９５号、及び２０２１年１２月７日に出願された米国仮出願第６３／２６５，０５２号に対する優先権を主張する。前述の出願の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

背景
本出願は、エストロゲン受容体α調節薬である化合物、及びがんなどの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

多くのがん細胞は、エストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＲ）を発現し、エストロゲンによって調節される成長特性を有する。ＥＲを標的にする多くの乳がん薬物療法が開発されてきた。多くの場合、薬物は、ＥＲに対して作動作用及び／又は拮抗作用を有する選択的エストロゲン受容体調節薬（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、ＳＥＲＭ）又は選択的エストロゲン受容体分解剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｒａｄｅｒ、ＳＥＲＤ）である。例えば、フルベストラントは、転移性乳がんの治療のために使用される薬物である。それは、ＥＲαに対して拮抗作用を有し、ＳＥＲＤとみなされる。フルベストラントは、以下の化学構造を有する。

【0004】

【化1】

【0005】

多数の他のＳＥＲＭ及びＳＥＲＤも既知である。例えば、特許文献１を参照されたい。しかし、エストロゲンによって調節される成長特性を有する、乳がん、特に脳転移を有する乳がんなどの増殖性疾患の研究及び治療において有用である、耐性良好な経口投与ＳＥＲＤ又はＳＥＲＭの長年にわたる必要性が依然としてある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１７／１７２９５７号

【特許文献2】国際公開第２０１６／０９７０７２号

【発明の概要】

【0007】

様々な実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0008】

【化2】

【0009】

式中、
各Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は独立して、Ｎ又はＣＲ^２であり、
Ｙは、結合、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、－Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｍ－、又は－ＮＨ（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ－であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、アミド、又はヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）から選択され、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、又はアルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、
Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、
ｍ及びｎは、各々０、１又は２であり、
Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、アルキニル（Ｃ_１～６アルキニル又はＣ_１～３アルキニルなど）、シクロアルキル（Ｃ_３～６シクロアルキルなど）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、ハロアルキルアミノ（Ｃ_１～６ハロアルキルアミノ又はＣ_１～３ハロアルキルアミノなど）、ハロアルコキシ（Ｃ_１～６ハロアルコキシ又はＣ_１～３ハロアルコキシなど）、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）、又はシアノアルキル（Ｃ_１～６シアノアルキル又はＣ_１～３シアノアルキルなど）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である。

【0010】

様々な実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物を提供する。

【0011】

様々な実施形態は、治療方法であって、
エストロゲン受容体α依存性、及び／又はエストロゲン受容体α媒介性の疾病又は病態の治療を必要とする対象を特定することと、
当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することと、を含む、治療方法を提供する。

【0012】

これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】式（Ｉ）の化合物を調製するための一般反応スキームを示す。

【図2】ＡＺＤ－９８３３及びＧＤＣ－９５４５の化学構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0015】

ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上により置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。

【0016】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。

【0017】

２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａとＲ^ｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。

【0018】

【化3】

【0019】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例と
しては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなってよく、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現時にも及ぶ）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基である。同様に、「ヒドロキシアルキル」基は、１個以上の水素原子が１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基である。同様に、「シアノアルキル」基は、１個以上の水素原子が１個以上のシアノ基で置換されているアルキル基である。

【0020】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0022】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なモノ－シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接
続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0024】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環中に６～１０個の原子又は環中に６～８個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。

【0025】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0026】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に当該環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本
明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。加えて、ヘテロアリシクリル環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ_２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２
ＣＨ_２－）、及びブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、

【0032】

【化4】

【0033】

）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換されていてよい。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0035】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0039】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0040】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0041】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0042】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0043】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0044】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0045】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0046】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0047】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0048】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0049】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0050】

「ニトロ」基は、「－ＮＯ_２」基を指す。

【0051】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0052】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0053】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0056】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0057】

「一置換アミノ」基は、「－ＮＨＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

「二置換アミノ」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。二置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。二置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0060】

本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合さ
れ得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。

【0061】

本明細書で使用される場合、化学基又は単位がアスタリスク（^＊）を含む場合、そのアスタリスクは、その基又は単位の別の構造への付着点を示す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「連結基」は、２つ以上の他の基に接続するための複数の開放原子価を有するものとして示される化学基である。例えば、一般式－（ＣＨ_２）_ｎ－（式中、ｎは、１～１０の範囲内である）の低級アルキレン基は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するものとして本明細書の別の箇所に記載される連結基の例である。連結基の他の例としては、－（ＣＨ_２）_ｎＯ－、－（ＣＨ_２）_ｎＮＨ－、－（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－、及び－（ＣＨ_２）_ｎＳ－が挙げられ、式中、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。当業者は、ｎが－（ＣＨ_２）_ｎＯ－などのいくつかの連結基に関して０であり得、その場合、連結基が単純に－Ｏ－であることを認識するであろう。当業者はまた、本明細書における非対称の連結基に対する言及が、その基の全ての配向に対する言及として理解されることを認識するであろう（特に明記しない限り）。例えば、本明細書における－（ＣＨ_２）_ｎＯ－に対する言及は、－（ＣＨ_２）_ｎＯ－及び－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－の両方に対する言及として理解されることになる。

【0063】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１～Ｃ_７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ_２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ_２がＮＨ_３ ^＋になり得る）、正電荷が負電荷を持つ対イオン（Ｃｌ^－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。

【0064】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0065】

本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。

【0066】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0067】

本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0068】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。

【0069】

本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。

【0070】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0071】

化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0072】

【化5】

【0073】

様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性である疾病又は病態を改善、治療、及び／又は診断するために有用である。一実施形態では、疾病は、がんである。一実施形態では、がんは、転移性がんである。一実施形態では、がんは、乳がんである。一実施形態では、乳がんは、脳、肝臓、骨及び肺から選択される少なくとも１つの器官に転移した転移性乳がんである。一実施形態では、転移性乳がんは、脳に転移した乳がんである。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。様々な使用及び治療方法に関する更なる詳細は、本明細書の別の箇所に記載される。

【0074】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中変数Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ^２である。一実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、各々ＣＲ^２である。一実施形態では、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^１、Ｘ^３及びＸ^４は、各々ＣＲ^２である。一実施形態では、Ｘ^１及びＸ^２は、各々Ｎであり、Ｘ^３及びＸ^４は、各々ＣＲ^２である。一実施形態では、Ｘ^１及びＸ^３は、各々Ｎであり、Ｘ^２及びＸ^４は、各々ＣＲ^２である。

【0075】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中変数Ｙは、結合、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、－Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｍ－、又は－ＮＨ（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ－である。一実施形態では、Ｙは、結合である。一実施形態では、Ｙは、アルケニルである。例えば、一実施形態では、Ｙは、Ｃ_１～６アルケニル（例えば、Ｃ_１～３アルケニル）である。一実施形態では、Ｙは、－Ｏ（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｍ－であり、式中、ｍは、０、１又は２である。一実施形態では、Ｙは、－ＮＨ（ＣＲ^５Ｒ^６）_ｎ－であり、式中、ｎは、０、１又は２である。

【0076】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中変数Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、アミド、又はヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）から選択される。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ^１は、ＯＨである。一実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮである。一実施形態では、Ｒ^１は、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）である。一実施形態では、Ｒ^１は、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）である。一実施形態では、Ｒ^１は、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど、例えば、メトキシ）である。一実施形態では、Ｒ^１は、アミドである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）である。

【0077】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中変数Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）、アルコキシ（Ｃ_１～６アルコキシ又はＣ_１～３アルコキシなど）、又はアルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）である。一実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^２はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）である。一実施形態では、Ｒ^２は、アルコキシである。例えば、一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルコキシ（例えば、Ｃ_１～３アルコキシ）である。一実施形態では、Ｒ^２は、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）である。一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４のうちの少なくとも一方は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ^４は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^３は、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、Ｒ^４は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６のうちの少なくとも一方は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）であり、Ｒ^６は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^５は、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）であり、Ｒ^６は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）である。

【0078】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキル（Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～３アルキルなど）、アルケニル（Ｃ_１～６アルケニル又はＣ_１～３アルケニルなど）、アルキニル（Ｃ_１～６アルキニル又はＣ_１～３アルキニルなど）、シクロアルキル（Ｃ_３～６シクロアルキルなど、例えばシクロプロピル）、ハロアルキル（Ｃ_１～６ハロアルキル又はＣ_１～３ハロアルキルなど）、ハロアルキルアミノ（Ｃ_１～６ハロアルキルアミノ又はＣ_１～３ハロアルキルアミノなど）、ハロアルコキシ（Ｃ_１～６ハロアルコキシ又はＣ_１～３ハロアルコキシなど）、ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～６ヒドロキシアルキル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルなど）、又はシアノアルキル（Ｃ_１～６シアノアルキル又はＣ_１～３シアノアルキルなど）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である。一実施形態では、Ａは、非置換３～６員のＮ含有ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ａは、非置換アゼチジニルである。一実施形態では、Ａは、非置換ピロリジニルである。

【0079】

様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数Ａは、Ｆ、ＣＮ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキル、Ｃ_１～３フルオロアルキルアミノ、Ｃ_１～３フルオロアルコキシ、Ｃ_１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ_１～３シアノアルキルで置換されている３～６員のＮ含有ヘテロシクリル（アゼチジニル又はピロリジニルなど）である。一実施形態では、Ａは、Ｆで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｆで置換されているアゼチジニル又はＦで置換されているピロリジニルである。一実施形態では、Ａは、ＣＮで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、ＣＮで置換されているアゼチジニル又はＣＮで置換されているピロリジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキルで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキルで置換されているアゼチジニル又はＣ_１～３アルキルで置換されているピロリジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキルで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル（シクロプロピルなど）で置換されているアゼチジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルキルで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルキルで置換されているアゼチジニル又はＣ_１～３フルオロアルキルで置換されているピロリジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルキルアミノで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルキルアミノで置換されているアゼチジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルコキシで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３フルオロアルコキシで置換されているアゼチジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３ヒドロキシアルキルで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３ヒドロキシアルキルで置換されているアゼチジニル又はＣ_１～３ヒドロキシアルキルで置換されているピロリジニルである。一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３シアノアルキルで置換されている。例えば、一実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３シアノアルキルで置換されているアゼチジニル又はＣ_１～３シアノアルキルで置換されているピロリジニルである。

【0080】

様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の表１に記載される化合物である。

【0081】

作製方法
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１に要約され以下の実施例において記載される一般反応スキームに従って調製される。図１に示す一般的な化学構造中の変数は、式（Ｉ）に関して本明細書の他の箇所に記載されるとおりである。

【0082】

使用及び治療方法
本明細書に記載されるように、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物は、細胞の成長を阻害するために使用され得る。一実施形態では、細胞は、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体を有するものと同定される。細胞の成長は、細胞を、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の本明細書に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物のうちの少なくとも１つと接触させることによって阻害され得る。１つ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩のそのような接触は、生存対象から離れたもの（例えば、研究室、並びに／又は診断及び／若しくは分析施設内）、あるいは生存対象に近接したもの（例えば、動物、例えば、ヒトの内部又は外部部分上）が挙げられるが、これらに限定されない、様々な方法及び位置で行われ得る。例えば、一実施形態は、エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性である疾病又は病態（がんなど）のための治療を必要としている対象を同定することと、当該対象に、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することと、を含む、対象を治療する方法を提供する。別の実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態（がんなど）の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物（本明細書の別の箇所に記載）の使用を提供する。

【0083】

エストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲン受容体α依存性及び／又はエストロゲンα受容体媒介性であり、したがって本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法を使用した治療に好適である疾病又は病態の非限定的な例としては、乳がん及び婦人科系がんが挙げられる。例えば、そのような疾病又は病態としては、以下のがん：乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び子宮頸がんのうちの１つ以上が挙げられ得る。一実施形態は、例えば、以下：乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、及び子宮頸がんのうちの１つ以上が挙げられる、乳がん及び婦人科系がんの治療における（又は治療のための薬剤の製造における）、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物（本明細書の別の箇所に記載）の使用を提供する。様々な実施形態では、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物は、転移性乳がんなどの転移性がんの治療方法（又は治療のための薬剤の製造）に使用するためのものである。そのような治療方法及び使用の様々な実施形態では、転移性乳がんは、脳、肝臓、骨及び肺から選択される少なくとも１つの器官に転移した乳がんである。一実施形態では、転移性乳がんは、脳に転移した乳がんである。一実施形態では、転移性乳がんは、肝臓に転移した乳がんである。一実施形態では、転移性乳がんは、骨に転移した乳がんである。一実施形態では、転移性乳がんは、肺に転移した乳がんである。

【0084】

本明細書に記載されるように、本明細書の別の箇所に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物は、様々な方法によってそのような対象に投与され得る。本明細書に記載の使用又は方法のいずれかにおいて、投与は、投与を必要としている対象への経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、全身、及び／又は腹腔内投与が挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の様々な経路によることができる。

【0085】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしもエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0086】

「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的応答を導く、活性化合物又は薬学的剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩、又は組成物は、エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病若しくは病態の症状を予防、軽減、若しくは改善するか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の兆候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。

【0087】

治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されているエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性のエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。

【0088】

しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であるであろう。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１～５００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、又は５～５０ｍｇの活性成分を含有する。

【0089】

所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔がおかれた投与に更に分割されてもよい。

【0090】

当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって判定され得る。そのような比較は、フルベストラントなどの確立された薬物との比較によって行われ得る。

【0091】

投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿濃度を提供するように、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、血漿濃度を決定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与量間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。

【0092】

主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも承知しているであろう。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療されている並びに投与経路に対するエストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度によって変化する。エストロゲン受容体依存性及び／又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。

【0093】

本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。

【0094】

医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含むことができる、薬学的組成物に関する。

【0095】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。

【0096】

「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。

【0097】

本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ
ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0098】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0099】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート
剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0100】

本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。

【0101】

本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。追加的に、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。

【0102】

筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。

【0103】

また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射する又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、器官に対して標的化され、かつ器官により選択的に取り込まれるであろう。例えば、呼吸器の疾病又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。

【0104】

組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連付けられた注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。

【実施例】

【0105】

特許請求の範囲を決して限定することを意図するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に記載される。

【0106】

化合物
表１に示される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる、当業者に既知の技術を使用して、様々な方法で調製され得る。例えば、表１に示される式（Ｉ）の化合物は、以下の一般手順に記載されるように、図１に示される一般反応スキームに従って調製され得る。当業者は、表１に示される式（Ｉ）及び多くの構造が立体特異的ではなく、及び／又は満たされていない原子価を有するものとして図示され、したがってラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び／又は重水素化体を含む、同位体及び／又は立体化学変異体に一般的であり、それらは、本明細書に提供の助言に従っ
て調製され得ることを理解するであろう。

【0107】

一般手順：
ステップ１：中間体Ａを、特許文献１に記載の手順に従って調製した。Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応を、特許文献１に記載されているのと同様の様式で行った。簡潔には、トルエン中の中間体Ａ及びアルデヒドＢを様々な量の酸と混合した。反応物を９０℃～１３０℃の様々な温度で３～１２時間撹拌した。

【0108】

ステップ２：第２のステップを、Ｐｄ又はＣｕ触媒ウルマン、ブッフバルト反応によって、又は特許文献２に記載されているような光延若しくはアルキル化反応によって行った。

【0109】

【表1】

【0110】

【表2】

【0111】

【表3】

【0112】

【表4】

【0113】

【表5】

【0114】

【表6】

【0115】

【表7】

【0116】

【表8】

【0117】

【表9】

【0118】

【表10】

【0119】

中間体１
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）カルバメート

【0120】

【化6】

【0121】

ステップ１：５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍＬ、１７．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に添加し、続いて１－フルオロ－３－ヨードプロパン（１．２０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ＲＴ）で１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８０９ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ、６０％）のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９９（ｑ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0122】

ステップ２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８０９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させ、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、３２２ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、７０％）の１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｑ，１Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ）。

【0123】

実施例１
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物１）

【0124】

【化7】

【0125】

ステップ１．トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0126】

ステップ２．１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（２２３．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（１８８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（３０．４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（１５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率２８％）（化合物１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0127】

実施例２
６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物２）

【0128】

【化8】

【0129】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモピコリンアルデヒド（４２４．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、４７％）の（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0130】

ステップ２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（１９４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（１８８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。次に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（４４．３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、１１２．８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、２５％）の６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．６１－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0131】

実施例３
（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３）

【0132】

【化9】

【0133】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１ｇｍ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ヒドロキシピコリンアルデヒド（５６１．３８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、１５％）の６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0134】

ステップ２：ＤＭＦ（４ｍＬ）中６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－オール（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２１６．３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０７．８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、それを１００℃に３時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、４９％）のｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．５５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0135】

ステップ３：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、それを室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを直接蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、定量的収率）の（１Ｓ，３Ｒ）－１－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．７９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７（ｓ，１Ｈ），９．７８－９．６１（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0136】

ステップ４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－１－（５－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（１０３．２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２０３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、６２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、２７％）の（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0137】

実施例４
３－（３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）プロパンニトリル（化合物４）

【0138】

【化10】

【0139】

ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イ
ル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモピコリンアルデヒド（３．７５ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１．８ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中１０～２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４．３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ）。１．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0140】

ステップ２：ジオキサン（４５ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４．３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ^ｔＢｕ（４．０ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃアゼチジン（１．８２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（２８９．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンを用いて１５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．５４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0141】

ステップ３：ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）、続いてペンタン（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

ステップ４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３－（３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）プロパンニトリル（０．４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ヨードプロパンニトリル（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（３－（（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）プロパンニトリル（化合物４）（１３３．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0143】

中間体２
１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール

【0144】

【化11】

【0145】

アセトニトリル（５０ｍＬ）中ピロリジン－３－オール（５．０ｇ、５７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２３．８ｇ、１７２．１７ｍｍｏｌ）、続いて１－フルオロ－３－ヨードプロパン（９．７ｇ、６８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中４０～４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（３．８ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，１Ｈ）。

【0146】

実施例５
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物５）
実施例６
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物６）

【0147】

【化12】

【0148】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノール（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0149】

ステップ２：トルエン（１２ｍＬ）中４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノール（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（５５７．０８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．２７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２４ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた反応混合物を１３０℃に加熱し、マイクロ波照射下で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0150】

ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、ピーク１（化合物５、８０ｍｇ）及びピーク２（化合物６、７５ｍｇ）を得た。化合物５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物５及び化合物６に恣意的に帰属した。

【0151】

実施例７
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物７）
実施例８
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物８）

【0152】

【化13】

【0153】

化合物７及び８を、上記の実施例５及び６について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．５８［Ｍ＋Ｈ］^＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｄｔ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。化合物８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．５８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物７及び化合物８に恣意的に帰属した。

【0154】

実施例９
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物９）
実施例１０
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物１０）

【0155】

【化14】

【0156】

化合物９及び１０を、実施例５及び６について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物９及び化合物１０に恣意的に帰属した。

【0157】

実施例１１
１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物１１）
実施例１２
（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物１２）

【0158】

【化15】

【0159】

化合物１１及び１２を、実施例５及び６について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物１１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物１２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物１１及び化合物１２に恣意的に帰属した。

【0160】

実施例１３
６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物１３）

【0161】

【化16】

【0162】

化合物１３を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６），δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１２４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｆ）－２１７．６８－２１８．０７（ｍ，１Ｆ）。

【0163】

実施例１４
（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（３－フルオロ－５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物１４）

【0164】

【化17】

【0165】

化合物１４を、実施例３について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。

【0166】

実施例１５
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物１５）

【0167】

【化18】

【0168】

化合物１５を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３２－６．９（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１５（ｍ，３Ｈ）５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１８．７３（ｓ，１Ｆ），－２１７．６２－２１８．０１（ｍ，１Ｆ）。

【0169】

実施例１６
５－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（化合物１６）

【0170】

【化19】

【0171】

化合物１６を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－２１８．３２－２１７．９３（ｍ，１Ｆ）。

【0172】

中間体３Ａ、３Ｂ
（Ｓ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール
（Ｒ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール

【0173】

【化20】

【0174】

ステップ１：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（６ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（４．３５ｍＬ、６９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（５ｇ １８．５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0175】

ステップ２：（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（３、ラセミ体）（５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、）をキラルＳＦＣによって精製して、（Ｓ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（中間体３Ａ、ピーク－１）（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率３３％）及び（Ｒ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（中間体３Ｂ、ピーク－２）（２．０５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。中間体３Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ）１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。中間体３Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ）１．６１（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、中間体３Ａ及び中間体３Ｂに恣意的に帰属した。

【0176】

実施例１７
（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物１７）

【0177】

【化21】

【0178】

ステップ１：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（１）（６ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（２）（３．９５ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（４．３５ｍＬ、６９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（４．３５ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、ＤＣＭ中１０～１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（３）（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．６７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0179】

ステップ２：（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（３、ラセミ体）（５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ，）をキラルＳＦＣによって精製して、（Ｓ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４ピーク－１）（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ，３３％収率）及び（Ｒ）－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４ピーク－２）（２．０５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ，３４％収率）を得た。４ピーク－１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．４３［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ）１．６２（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。４ピーク－２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６９．３８［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ）１．６１（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、中間体４ピーク－１及び中間体４ピーク－２に恣意的に帰属した。

【0180】

ステップ３：トルエン２０ｍＬ中の（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４ピーク－２）（２ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５）（２．０５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．７ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（６ピーク－２）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率１４．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．３４［Ｍ＋１］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0181】

ステップ４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（６ピーク－２）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（７）（２２３．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（１８８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（３０．４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃ で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物１７）（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５．３３［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0182】

実施例１８
（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物１８）

【0183】

【化22】

【0184】

化合物１８を、実施例１７について記載した手順と類似の手順に従って、ステップ３において中間体４ピーク－１を使用して調製した。化合物１８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物１７及び化合物１８に恣意的に帰属した。

【0185】

中間体４
（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン

【0186】

【化23】

【0187】

ステップ１：ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．４４ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－３－ヨードプロパン（２．４２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇ（６．４９ｍｍｏｌ、６１％）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0188】

ステップ２：ＤＣＭ（１６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１．６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、９００ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ、９５％）の（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ）。

【0189】

実施例１９
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物１９）

【0190】

【化24】

【0191】

ステップ１Ａ：ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカルバメート（２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．４４ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－３－ヨードプロパン（２．４２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇ（６．４９ｍｍｏｌ、６１％）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（３ａ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0192】

ステップ２Ａ：ＤＣＭ（１６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（３ａ）（１．６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させ、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、９００ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ、９５％）の（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ）。

【0193】

ステップ１：トルエン（８ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１）（４２４．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、４７％）の（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３６［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0194】

ステップ２：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（３）（１１３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（１３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。次に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（１８．７５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、６２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、２３％）の（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物１９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．９７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0195】

実施例２０
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物２０）

【0196】

【化25】

【0197】

化合物２０を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0198】

実施例２１
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物２１）

【0199】

【化26】

【0200】

化合物２１を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．５９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0201】

実施例２２
４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アニリン（化合物２２）

【0202】

【化27】

【0203】

化合物２２を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），），１．６８－１．５８（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0204】

実施例２３
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２３）

【0205】

【化28】

【0206】

化合物２３を、実施例３について記載した手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６．６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｑ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0207】

実施例２４
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２４）

【0208】

【化29】

【0209】

ステップ１：ＡＣＮ（５０ｍＬ）中４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（５．０ｇ、４０．９８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジブロモエタン（２）（７７．１ｇ、４０９．８３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、８１．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、８～７％ＥＡ／ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（３）（２．２ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0210】

ステップ２：トルエン（１０ｍＬ）中４－（２－ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（３）（５００ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．２２ｍＬ、３．２７５ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（７８６ｍｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１０～１５％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４）（１８０ｍｇ、３９８ｍｍｏｌ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－６．９２（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。

【0211】

ステップ３：ＡＣＮ（３ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４）（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ－１－（３－（フルオロメチル）－１^４－アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（５）（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０^℃で２時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２４）（１０．９ｍｇ、２３．７２ｍｍｏｌ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0212】

実施例２５
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２－フルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２５）

【0213】

【化30】

【0214】

ステップ１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）、続いて１，２－ジブロモエタン（１２．３１ｍｌ、１４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中の４０～４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－ブロモエトキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド（３）（２．９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、収率＝８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋ _， ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0215】

ステップ２：トルエン（５ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（２－ブロモエトキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド（３）（４６２．５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中５～７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４）（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率＝３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0216】

ステップ３：アセトニトリル（５ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（２－ブロモエトキシ）－２－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７６．３９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３－（フルオロメチル）アゼチジン（１７５．８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、１６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、収率＝７％）の（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２－フルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２７［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0217】

実施例２６
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２６）

【0218】

【化31】

【0219】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（１）（３２７．８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノール（２）（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．６８［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0220】

ステップ２：トルエン（５ｍＬ）中４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノール（２）（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オール（３）（４２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（３４７．９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２６）（６０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１４．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ．５Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７６（ｄ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0221】

実施例２７
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２７）

【0222】

【化32】

【0223】

ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－ヒドロキシニコチンアルデヒド（１）（２．８１ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１．８ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中５～７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－オール（２）（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．４０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0224】

ステップ２：トルエン（５ｍＬ）中５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－オール（２）（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－オール（３）（３１９．１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（０．２８ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）_３（０．３５ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物をマイクロ波照射下で、１３０℃で２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物２７）（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．３６［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0225】

中間体５
２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン

【0226】

【化33】

【0227】

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中３－フルオロピロリジン（１Ａ）（３００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９２９ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（２Ａ）（９０５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中５～６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）カルバメート（３Ａ）２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｑ，４Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３３－２．１６（ｑ，２Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0228】

ステップ２：０℃に冷却したジオキサン（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）カルバメート（３Ａ）（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させた。残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（７４０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を蒸発させて、２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（中間体５）（１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３３．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５－８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ，２Ｈ），３．３１－２．６７（ｂｒ，１３Ｈ），２．２０－１．９１（ｂｒ，４Ｈ）。

【0229】

実施例２８
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（化合物２８）

【0230】

【化34】

【0231】

ステップ１：トルエン（５ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－ブロモニコチンアルデヒド（１）（４２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１７ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中３～６％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｑ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0232】

ステップ２：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（中間体５）（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（７０．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代前触媒（９．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（化合物２８）（２０．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．５４［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８及び５．１１（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｑ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）

【0233】

実施例２９
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（２－（３－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（化合物２９）

【0234】

【化35】

【0235】

化合物２９を、実施例１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｑ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．４８（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0236】

実施例３０
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－プロピルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物３０）

【0237】

【化36】

【0238】

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１）（８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－プロピルアゼチジン－３－アミン（２）（３３．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（３７．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。次に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－３第３世代前触媒（８．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それをマイクロ波照射下で９０℃に１時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これをＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－プロピルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物３０）（１０．５ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｑ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0239】

実施例３１
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－プロピルアゼチジン－３－アミン（化合物３１）

【0240】

【化37】

【0241】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモベンズアルデヒド（１）（３２２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），２．９２－２．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0242】

ステップ２：ＤＭＡ（５ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（０．４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３）（４３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（１８８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（３０．４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それをマイクロ波照射下で１１０℃で１時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４）（３４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0243】

ステップ３：０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４）（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下様式で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを直接蒸発させた。次いで、それをジエチルエーテルで粉砕して、２６０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ、定量的収率）のＮ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．９６（ｂｒ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ，２Ｈ），７．１８－６．９８（ｂｒ，４Ｈ），６．６７－６．５８（ｂｒ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｑ，３Ｈ），２．９８－２．７２（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，２Ｈ），１．４５（ｂｒ，４Ｈ），１．２８（ｂｒ，３Ｈ），１．２２－１．０３（ｂｒ，５Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ）。

【0244】

ステップ４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（５）（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードプロパン（６）（９４．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、７０．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、２５％）のＮ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－プロピルアゼチジン－３－アミン（化合物３１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．０８［Ｍ＋Ｈ］^－，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｑ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４１（ｂｒ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0245】

実施例３２
３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３２）
実施例３３
３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３３）

【0246】

【化38】

【0247】

ステップ１Ａ：ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中ピロリジン－３－オール（１ａ）（２０ｇ、２２９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（２ａ）（
５１．８ｇ、２７５．４８ｍｍｏｌ）、続いてＫ_２ＣＯ_３（９５ｇ、６８８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（３ａ）（１０ｇ、収率２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｓ，１Ｈ）。

【0248】

ステップ２Ａ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（３ａ）（１０ｇ、６７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（６．９４ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（１９．６０ｇ、７４．７３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ素（１８．９７ｇ、７４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって更に精製して、１－（３－フルオロプロピル）－３－ヨードピロリジン（４ａ）（５ｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８．０９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ）。

【0249】

ステップ３Ａ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１－（３－フルオロプロピル）－３－ヨードピロリジン（４ａ）（９７５ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ａ）（０．７１９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得た。粗製物を、石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６）（４００ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１７－５．０１０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，３Ｈ）。

【0250】

ステップ１：ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１０ｇ、５８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１６．５ｍＬ、１１７．５３ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１５．１６ｍＬ、７０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１）（９．５ｇ、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0251】

ステップ２：０℃のＤＣＭ（９５ｍＬ）中メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（１）（９．５ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３８ｍＬ、４体積）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、それを直接蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、１１ｇ（４６．１８ｍｍｏｌ、定量的収率）のメチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート・ＴＦＡ（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。

【0252】

ステップ３：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（３）（１０．８ｇ、６２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート・ＴＦＡ（２）（１１ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１１ｍＬ、１体積）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（５．８ｇ、９２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液によって中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得た。粗製物を、ＤＣＭ中１０～１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、メチル３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（４）（２．５ｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．２２６［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９５５－２．００（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0253】

ステップ４：メチル３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（４、ラセミ体）（２．５ｇ）をキラルＳＦＣによって精製して、メチル（Ｓ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート５（ピーク－１）（１ｇ、収率４０％）及びメチル（Ｒ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート５（ピーク－２）（１．１ｇ、収率４４％）を得た。５（ピーク－１）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．３２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．９７（ｂｒｍ，１Ｈ），２．７８－２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，６Ｈ），０．９３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。５（ピーク－２）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．３２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．９７（ｂｒｍ，１Ｈ），２．７８－２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，６Ｈ），０．９３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、中間体５（ピーク－１）及び中間体５（ピーク－２）に恣意的に帰属した。

【0254】

ステップ５：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中メチル（Ｓ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（５ピーク－１）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６）（１．０６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、続いて酒石酸（０．７５４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液によって中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得た。粗製物を、石油エーテル中の３０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（７）（６９０ｍｇ、収率３６．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．４５［Ｍ＋１］^＋。

【0255】

ステップ６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中メチル３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（７）（６９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１４ｍＬ、２０体積）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（８）（６７０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；

【0256】

ステップ７：３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（８）（０．２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３２）（５５ｍｇ、収率２７．５％）３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３３）（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２７．５％）を得た。化合物３２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．３６［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．５７（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物３３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４０［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．５７（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物３２及び化合物３３に恣意的に帰属した。

【0257】

実施例３４
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３４）
実施例３５
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３５）

【0258】

【化39】

【0259】

ステップ１：ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中メチル（Ｒ）－３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（Ｉｎｔ－５、実施例３２及び３３からのピーク－２）（１．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１）（１．１６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、続いて酒石酸（０．８３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中６０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２）（７５０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２－４．９（ｍ，１Ｈ），４．４－４．３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．９４（ｍ，８Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0260】

ステップ２：ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中メチル３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２）（７５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、２０体積）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３）（７７０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１１（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６－３．１７（ｍ，１４Ｈ），２．３７－２．９３（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0261】

ステップ３：３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３）（０．２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３４）（５５ｍｇ、収率２７．５％）及び３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物３５）（５５ｍｇ、収率２７．５％）を得た。化合物３４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４０［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物３５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４０［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，８Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物３４及び化合物３５に恣意的に帰属した。

【0262】

実施例３６
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物３６）
実施例３７
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物３７）

【0263】

【化40】

【0264】

ステップ１：ジオキサン（３７ｍＬ）中３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（実施例３４、中間体３）（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４７３ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡＡ（０．１ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを逆相（ＲＰ）分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１２０ｍｇ、収率：３３％）を得た。

【0265】

ステップ２：３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（ラセミ体）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物３６）（４４．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３６．６７％）及び３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物３７）（４９．１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。化合物３６Ａ（ピーク－１）及び化合物３６Ｂ（ピーク－２）の立体化学に暫定的に帰属した。化合物３６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３３［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．０６（ｍ，７Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．０５％、ＬＣＭＳ：９９．８６％及びキラルＳＦＣ：９９．９０％。化合物３７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３３［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．０６（ｍ，７Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．８０％、ＬＣＭＳ：９９．０５％及びキラルＳＦＣ：９７．３３％。絶対立体化学は、化合物３６及び化合物３７に恣意的に帰属した。

【0266】

実施例３８
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３８）

【0267】

【化41】

【0268】

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（実施例２４からのＩｎｔ－４について記載した手順と類似の手順に従って調製した）（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９４２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１）（４９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ペンタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２）（４０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０－７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｑ，２Ｈ），３．９７－３．９５（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５ｄ（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0269】

ステップ２：０℃で冷却した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２）（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを直接蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、３４９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、定量的収率）の（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３）（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（４）（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、７４．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、２７％）の（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３８）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0271】

実施例３９
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３９）

【0272】

【化42】

【0273】

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（実施例２４、中間体－４）（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７９９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１）（８９９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２）（４６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．８２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５６（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0274】

ステップ２：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２）（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを減圧下で蒸発させて粗製物を得た。粗生成物を、石油エーテル中２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（３）（３４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．３６［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．７７－１１．６６（ｂｒ，１Ｈ），１１．０４－１０．８５（ｂｒ，１Ｈ）。１０．３４－１０．３１（ｂｒ，１Ｈ）。９．６４－９．４３（ｂｒ，３Ｈ），７．７５－６．９５（ｂｒ，１４Ｈ），５．５８（ｂｒ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ，３Ｈ），３．９６（ｂｒ，６Ｈ），２．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ，６Ｈ），１．６４（ｂｒ，３Ｈ），１．４４（ｂｒ，６Ｈ）。

【0275】

ステップ３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール塩酸塩（３）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１－ヨードプロパン（４）（１１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、２５．２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１２％）の（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物３９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．４１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．１１－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７１
（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0276】

実施例４０
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物４０）

【0277】

【化43】

【0278】

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（実施例３１からの中間体２）の溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（３）（１９４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（１８８．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。次に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－３世代前触媒（４４．３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、１２８．１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、２９％）のＮ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物４０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．３８［Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ），３．４５－４．４３（ｑ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0279】

実施例４１
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物４１）

【0280】

【化44】

【0281】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－ブロモ－５－フルオロニコチンアルデヒド（１）（４６５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて半純粋生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１０～１２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．１７［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．５７（ｑ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0282】

ステップ２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（３）（２２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（１６２．２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代前触媒（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物４１）（７３．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．３８［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｑ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｑ，２Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0283】

実施例４２
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物４２）

【0284】

【化45】

【0285】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモベンズアルデヒド（１）（８４０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中１２～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（７０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３３［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），２．９２－２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0286】

ステップ２：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（３）（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代前触媒（１６．７６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び１５分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物４２）（１９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．５７［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0287】

実施例４３
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－１－（６－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物４３）

【0288】

【化46】

【0289】

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－オール（実施例２７－Ｉｎｔ－２）（０．４７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＳ_２ＣＯ_３（６３１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２）（４３８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３）（３４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0290】

ステップ２：０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（３）（３４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを直接蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、２６０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ、定量的収率）の（１Ｒ，３Ｒ）－１－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｂｒ，４Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），３．５９－３．４８（ｂｒ，８Ｈ），３．１８（ｓ，１０Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0291】

ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－１－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（４）（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードプロパン（５）（９４．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、７０．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、２５％）の（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－１－（６－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物４３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．３８［Ｍ＋Ｈ］^－，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８８（ｂｒ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0292】

実施例４４
５－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（化合物４４）

【0293】

【化47】

【0294】

ステップ１Ａ：－７８℃に冷却したトルエン（１０ｍＬ）中５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（Ａ）（１．０２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ）（８．３ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを室温で２６時間撹拌した。反応完了後、反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した後、１０％Ｈ_２ＳＯ_４（５５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１．７５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６６０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、６４％）の５－ブロモピラジン－２－カルバルデヒド（中間体６）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

【0295】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモピラジン－２－カルバルデヒド（１）（３３９．２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、５１％）の（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１７（ｄ，２Ｈ），２．９８－２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0296】

ステップ２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（３）（２１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（１４０．１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代前触媒（３３．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（化合物４４）（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．１６［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｂｒ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0297】

実施例４５
２－（３－（（５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物４５）

【0298】

【化48】

【0299】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（１、実施例３１－中間体５）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８５．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタン－１－オール（２）（３７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を水（３×５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、４．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、収率＝４％）の２－（３－（（５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物４５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0300】

実施例４６
２－（３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物４６）

【0301】

【化49】

【0302】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（実施例３９－Ｉｎｔ－３）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び２－ヨードエタン－１－オール（１）（１０６．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、５３．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１７％）の２－（３－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物４６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．４１［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0303】

実施例４７
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（（１－シクロプロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物４７）

【0304】

【化50】

【0305】

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フ
ェニル）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（実施例３９、Ｉｎｔ－３）（０．２５ｇ、０．６２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（８０．６ｍｇ、０．９３８６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２５１４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（２２７．３ｍｇ、１．２５１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２日間、酸素バルーン圧下で撹拌した。反応完了後、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中２～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの６８％純度の生成物を得た。粗製物を逆相ＨＰＬＣによって更に再精製し、続いて得られた純粋な画分を凍結乾燥して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（１７．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６％）（４７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．０１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９－１．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．３４－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．２２（ｍ，２Ｈ）。

【0306】

実施例４８
６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物４８）

【0307】

【化51】

【0308】

ステップ１Ａ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート塩酸塩（１ａ）（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ（５．７６ｍＬ、２８．８４ｍｍｏｌ）水溶液、続いて３－ブロモプロパ－１－イン（２ａ）（６２４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ、６９％）のｔｅｒｔ－ブチル（１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３ａ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）

【0309】

ステップ２Ａ：ＤＣＭ（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３ａ）（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、２０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を蒸発させて、３１０ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ、８４％）の１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－アミン（３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１．０６［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ３．４８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ，２Ｈ）。

【0310】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－ブロモピコリンアルデヒド（１）（４２４．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、４７％）の（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．５０（ｑ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0311】

ステップ２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－アミン（３）（２０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（２３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代前触媒（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物４８）（２５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２９［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｂｒ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｑ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0312】

実施例４９
１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物４９）

【0313】

【化52】

【0314】

ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモピコリンアルデヒド（１）（３．４６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．８７ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、次いで０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ペンタン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（４ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、収率＝４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0315】

ステップ２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（３．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（２．２１ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱気した。次いで、ＮａＯｔＢｕ（１．６４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）、続いてＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で１０分間脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ペンタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（４）（９００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率＝２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１５．２Ｈｚ１Ｈ），２．５９１－２．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0316】

ステップ３：ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（４）（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－アミン（５）（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率＝８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．４３９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ１Ｈ），２．５９１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0317】

ステップ４：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－アミン（５）（２５５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（１２０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－アミン（化合物４９）（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率＝９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．７３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０４（ｓ，１Ｈ），４．５５１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０７１（ｍ，２Ｈ），３．５７７（ｂｒ，１Ｈ），３．５６１（ｂｒ，１Ｈ），３．４５９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０３（ｓ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５４１－１．４９０（ｍ，３Ｈ），１．０８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0318】

実施例５０
（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５０）
実施例５１
（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５１）

【0319】

【化53】

【0320】

ステップ１：トルエン（４０ｍＬ）中（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４．２ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸４－ホルミルフェニル（１）（１．４０ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．８７ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ペンタン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニルアセテート（２）（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率＝２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，４Ｈ）。

【0321】

ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニルアセテート（１．７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２）（１．１２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をｎ－ペンタン中７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（３）（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率＝６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．３９［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６））δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３１０（ｔ，１Ｈ），４．０２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．５７３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0322】

ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノール（３）（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（４）（９０７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、半純粋粗製物を得た。このようにして得られた粗生成物を、石油エーテル中２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５）（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．３４［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６））δ１０。２７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0323】

ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（１Ｒ）－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５）（１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌをＲＴで滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、それを蒸発させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）と共蒸留して、（３－（（１Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール塩酸塩（６）（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

ステップ５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（（３－（（１Ｒ）－１－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール塩酸塩（６）（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７１１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、続いて１－フルオロ－３－ヨードプロパン（７）（４８４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、１４０ｍｇ（２８６ｍｍｏｌ、収率＝１６％）の（３－（（１Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（７；ラセミ体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．５２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0325】

ステップ６：１４０ｍｇの（３－（（１Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（７；ラセミ体）をキラルＳＦＣ精製によって精製して、４４．７ｍｇの（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５０）を９６．８６％のＬＣＭＳ純度（キラルＨＰＬＣ：９９．２０％）ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４８８．３９［Ｍ－Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１７（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）で、及び３４．７ｍｇの（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５１）、９７．５３％のＬＣＭＳ純度（キラルＨＰＬＣ：９９．１２％）ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４８８．３５［Ｍ－Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１７（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）で得た。化合物５０及び化合物５１の立体化学に暫定的に帰属した。

【0326】

実施例５２
（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５２）
実施例５３
（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５３）

【0327】

【化54】

【0328】

化合物５２及び５３を、上記の実施例５０及び５１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物５２：ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ４７０．４３［Ｍ－Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（Ｓ，２Ｈ），２．８５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物５３：ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ４７０．４３［Ｍ－Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物５２及び化合物５３に恣意的に帰属した。

【0329】

実施例５４
５－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－プロピルピロリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（化合物５４）

【0330】

【化55】

【0331】

化合物５４を、実施例４１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0332】

実施例５５
６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－３－アミン（化合物５５）

【0333】

【化56】

【0334】

化合物５５を、実施例４１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．４［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0335】

実施例５６
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－アミン（化合物５６）

【0336】

【化57】

【0337】

化合物５６を、実施例４１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0338】

実施例５７
５－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（化合物５７）

【0339】

【化58】

【0340】

化合物５７を、実施例４１について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．５１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0341】

実施例５８
（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－
３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５８）
実施例５９
（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５９）

【0342】

【化59】

【0343】

ステップ１：メタノール（１０ｍＬ）中（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（実施例１７ Ｉｎｔ－３）（２．１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモベンズアルデヒド（１）（１．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、続いて酒石酸（１．６６ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣで監視した反応完了後、それを室温に冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇ（２．５１ｍｍｏｌ、収率２６％）の（３－（１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0344】

ステップ２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（３－（１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（２）（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（３）（４５３．３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（４３９．４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。次に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した後、それを１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、８００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ、収率７２％）の（３－（１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0345】

ステップ３：（３－（１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（４、ラセミ体）（３６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５８）（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３０％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．３２［Ｍ－Ｈ］^－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）及び（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物５９）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．３２［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）を得た。絶対立体化学は、化合物５８及び化合物５９に恣意的に帰属した。

【0346】

実施例６０
２－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）ピリミジン－５－アミン（化合物６０）

【0347】

【化60】

【0348】

化合物６０を、実施例３０について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．４７［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，１Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0349】

実施例６１
（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（５－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（化合物６１）

【0350】

【化61】

【0351】

化合物６１を、実施例３８について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０．３９［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．７６（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５－２．６（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．７６（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0352】

実施例６２
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（３－（フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物６２）
実施例６３
Ｎ－（４－（（１Ｓ，３Ｓ）－２－（３－（フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物６３）

【0353】

【化62】

【0354】

化合物６２及び６３を、上記の実施例５８及び５９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物６２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．４５［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物６３：ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ４７０．４３［Ｍ－Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物６２及び化合物６３に恣意的に帰属した。

【0355】

実施例６４
１－アリル－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アゼチジン－３－アミン（化合物６４）

【0356】

【化63】

【0357】

化合物６４を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0358】

実施例６５
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（プロパ－２－イン－１－イル）アゼチジン－３－アミン（化合物６５）

【0359】

【化64】

【0360】

化合物６５を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．４６［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．４０－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0361】

実施例６６
（Ｒ）－１－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３
－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６６）
実施例６７
（Ｒ）－１－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６７）

【0362】

【化65】

【0363】

ステップ１：^ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２５ｇ、１４７．００６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４０．７ｍＬ、２９４．１１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（３７．９１ｍＬ、１７６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを９０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２Ａ）（２５ｇ、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【0364】

ステップ２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（２Ａ）（２５ｇ、１０３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＮＨ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（１５．１６ｇ、１５５．５１ｍｍｏｌ）、続いて^ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１０３．６ｍＬ、２０７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これ
を石油エーテル中３０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｂ）（２７ｇ、９９．８７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．２６［Ｍ＋１］^＋。

【0365】

ステップ３：０℃のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｂ）（２７ｇ、９９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＤＥＥ中３Ｍ）（２６５．７ｍｌ、７９７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル中２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｃ）（８．６ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．０８［Ｍ－５６］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0366】

ステップ４：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｃ）（８．６ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（２Ｄ）（２．９ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物をＲＴに加温し、２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。それを、石油エーテル中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｄ）（４ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７２．０８［Ｍ－５６］^＋（Ｍ－^ｔＢｕ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0367】

ステップ５：０℃の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（２Ｄ）（４ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、同じ温度の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３０～５０ｍＬ）によって中和した。次いで、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（２．５ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２８．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0368】

ステップ６：１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（２Ｅ、ラセミ体）（２．５ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、（Ｒ）－１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（Ｉｎｔ－２）（０．６７０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率２６．８０％
）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；及び（Ｓ）－１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（０．７４０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率２９．６０％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）を得た。

【0369】

ステップ７：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－オン（１）（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（２）（０．６７０ｇ、５．１９９ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（０．７２７ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中４０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、（１Ｒ）－１－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（３）（１．１ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５．７１［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，６Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，６Ｈ）。

【0370】

ステップ８：ＥｔＯＨ １０ｍＬ）中（１Ｒ）－１－（３－（（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（３）（１．１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（５）（０．６９４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、続いて酒石酸（０．７８９ｍｇ、５．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液によって中和し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗製物を、石油エーテル中の５０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、（１Ｒ）－１－（３－（１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（５）（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１－１．００（ｍ，７Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，３Ｈ）。

【0371】

ステップ９：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ）－１－（３－（１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（５）（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（６）（３５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（２３６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（１１２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した後、１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ）－１－（３－（１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（２３０ｍｇ、収率３１％）（６）を得た。

【0372】

ステップ１０：（１Ｒ）－１－（３－（１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（６）（２３０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、（Ｒ）－１－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６６）（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２４％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．４２［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｂｒｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＵＰＬＣ：９５．８２％、ＬＣＭＳ：９７．５９％及びキラルＳＦＣ：９９．８７％；並びに、（Ｒ）－１－（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６７）（６０ｍｇ、収率２６％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．４２［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ＨＰＬＣ：９５．０２％、ＬＣＭＳ：９５．４８％及びキラルＳＦＣ：９９．７０％を得た。絶対立体化学は、化合物６６及び化合物６７に恣意的に帰属した。

【0373】

実施例６８
（Ｓ）－１－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６８）
実施例６９
（Ｓ）－１－（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール（化合物６９）

【0374】

【化66】

【0375】

化合物６８及び６９を、上記の実施例６６及び６７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物６８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．４２［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＵＰＬＣ：９６．５５％ＬＣＭＳ：９７．７３％、キラルＳＦＣ：９９．７９％；化合物６９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．５２［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５．５９％ＬＣＭＳ：９７．０９％、キラルＳＦＣ：９９．８０％。絶対立体化学は、化合物６８及び化合物６９に恣意的に帰属した。

【0376】

実施例７０
（３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物７０）
実施例７１
（３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（化合物７１）

【0377】

【化67】

【0378】

化合物７０及び７１を、上記の６６及び６７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物７０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（Ｓ，１Ｈ），４．５２－４．５６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；化合物７１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（Ｓ，１Ｈ），４．４１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｂｓ，１Ｈ），３．６（ｂｓ，１Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７７（ｔ，Ｊ－６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物７０及び化合物７１に恣意的に帰属した。

【0379】

実施例７２
（Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物７２）

【0380】

【化68】

【0381】

化合物７２を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0382】

実施例７３
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物７３）
実施例７４
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物７４）

【0383】

【化69】

【0384】

化合物７３及び７４を、上記の実施例６６及び６７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物７３（１１０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．４２［Ｍ－Ｈ］^－，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。化合物７４（１３４ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．４９［Ｍ－Ｈ］^－，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物７３及び化合物７４に恣意的に帰属した。

【0385】

実施例７５
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物７５）

【0386】

【化70】

【0387】

ステップ１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（Ｉｎｔ－２、実施例３１）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１）（２７６．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（２１７．１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（３０．７３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２）（４４０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．４６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｑ，１Ｈ），５．０８－４．９２（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，１Ｈ），３．６８－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0388】

ステップ２：ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２）（４４０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、それを室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、次いでこれをジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕して、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロピロリジン－３－アミン（３）（３５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｑ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0389】

ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロピロリジン－３－アミン（３）（３５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－３－ヨードプロパン（４）（１８３．１ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６８．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、それを水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－アミン（化合物７５）（８９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９．４８［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0390】

実施例７６
３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物７６）
実施例７７
３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物７７）

【0391】

【化71】

【0392】

化合物７６及び７７を、上記の実施例５８及び５９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物７６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６．４０［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５（ｄｔ，Ｊ＝４７，６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．６（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９６．３２％、ＬＣＭＳ：９９．１１％、キラルＳＦＣ：９９．９４％。化合物７７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５（ｄｔ，Ｊ＝４７，６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．６（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７．１０％、ＬＣＭＳ：９８．０８％、キラルＳＦＣ：９６．８１％。絶対立体化学は、化合物７６及び化合物７７に恣意的に帰属した。

【0393】

実施例７８
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（化合物７８）

【0394】

【化72】

【0395】

化合物７８を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って、ＬＣＭＳ純度：９７．９６％、ＵＰＬＣ純度：９５．０６％及びキラル純度：９６．５３％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．５５－６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－５．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２１（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｄｔ，Ｊ_１＝４７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｄ，３Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．１１－１．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ３Ｈ）

【0396】

実施例７９
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（化合物７９）
実施例８０
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（化合物８０）

【0397】

【化73】

【0398】

化合物７９及び８０を、上記の実施例６６及び６７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物７９。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．５１（ｄｔ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物８０。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．５１（ｄｔ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物７９及び化合物８０に恣意的に帰属した。

【0399】

実施例８１
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（２－フルオロエチル）アゼチジン－３－アミン（化合物８１）

【0400】

【化74】

【0401】

化合物８１を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0402】

実施例８２
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（（Ｒ）－２－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物８２）
実施例８３
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（（Ｓ）－２－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物８３）

【0403】

【化75】

【0404】

化合物８２及び８３を、上記の実施例６６及び６７について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物８２ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］^－，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｑ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ，１Ｈ），３．４２（ｑ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ，３Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。化合物８３。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ，３Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物８２及び化合物８３に恣意的に帰属した。

【0405】

実施例８４
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－ブチル－４－フルオロピロリジン－３－アミン（化合物８４）

【0406】

【化76】

【0407】

化合物８４を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0408】

実施例８５
（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８５）
実施例８６
（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８６）

【0409】

【化77】

【0410】

ステップ１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（８００ｍｇ、１．９６０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１）（４３５ｍｇ、２．１５６８ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔ－Ｂｕ（７５２．０ｍｇ、７．８４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で３０分間脱気した。その後、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－第３世代プレ触媒（５３ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び３０分間脱気し、次いで１１０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２）（５５０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．６［Ｍ＋Ｈ］

【0411】

ステップ２：０℃のジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－（（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２）（５５０ｍｇ、０．００１０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕して、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロピロリジン－３－アミン（３）（３００ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
４３１．５１［Ｍ＋Ｈ］。

【0412】

ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロピロリジン－３－アミン（３）（７００ｍｇ、１．６２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ヨ
ードプロパン（４）（１８３．１ｍｇ、１．９５２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６７ｍｌ、４．８８０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗残渣を得た。粗製物をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．０５８６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３．６１［Ｍ＋Ｈ］

【0413】

ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（５００ｍｇ、１．０５８６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８５）（０．０５６６ｇ、１．１９８３ｍｍｏｌ、１１％）、及び（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８６）（０．１５３７ｇ、３０％）を得た。化合物８５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．４０［Ｍ－Ｈ］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．３８（ｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。化合物８６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．４０［Ｍ－Ｈ］－；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１－３．８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７３，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４－１．４１（ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。絶対立体化学は、化合物８５及び化合物８６に恣意的に帰属した。

【0414】

実施例８７
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８７）

【0415】

【化78】

【0416】

化合物８７を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｑ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。

【0417】

実施例８８
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－１－（２，２－ジフルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物８８）

【0418】

【化79】

【0419】

化合物８８を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0420】

実施例８９
（３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）－５－メチル－１－プロピルピロリジン－３－アミン（化合物８９）

【0421】

【化80】

【0422】

化合物８９を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

【0423】

実施例９０
３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物９０）
実施例９１
３－（（１Ｓ，３Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（化合物９１）

【0424】

【化81】

【0425】

化合物９０及び９１を、上記の実施例３２及び３３について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物９０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．４１［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝４６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．７７％、ＬＣＭＳ：９９．７８％及びキラルＳＦＣ：９９．８９％。化合物９１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３８［Ｍ－Ｈ］^－；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９８．９４％、ＬＣＭＳ：９９．７４％及びキラルＳＦＣ：９９．９０％。絶対立体化学は、化合物９０及び化合物９１に恣意的に帰属した。

【0426】

実施例９２
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－アミン（化合物９２）

【0427】

【化82】

【0428】

化合物９２を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．３０［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｄｔ，Ｊ_１＝４７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．７４－１．５
５（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0429】

実施例９３
Ｎ－（（１－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）プロパン－１－アミン（化合物９３）

【0430】

【化83】

【0431】

ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（実施例３１、中間体２）（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（０．５８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯ^ｔＢｕ（０．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１５分間脱気した。その後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び１０分間脱気した。次いで、それを１１０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０－４５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；

【0432】

ステップ２：ＴＨＦ（１６ｍＬ）中（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（４－（４－（ジメトキシメチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（２）（１．６ｇ、３．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４（６６ｍｌ、４０Ｖ）を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１時間更に撹拌した。反応完了後、反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で慎重にクエンチし、（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（０．８ｇ、収率５５％）（３）を得た。粗生成物を、精製せずに直接次のステップに進めた。

【0433】

ステップ３：４０℃のトリフルオロエタノール（３ｍＬ）中１－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．６８２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパン－１－アミン（３）（４０３ｍｇ、６．８２９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、続いてＮａＢＨ_４（１２９ｍｇ、３．４１４５ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＲＰ分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（１－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－イル）メチル）プロパン－１－アミン（化合物９３）（５２．３ｍｇ、０．１０７８ｍｍｏｌ，収率：１５％）を、ＨＰＬＣ純度：９９．１２％、ＬＣＭＳ純度：９９．２１％、キラルＳＦＣ：９９．３８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．６３［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，５Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），

【0434】

実施例９４
６－（（１Ｓ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）－Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－５－メトキシピリジン－３－アミン（化合物９４）

【0435】

【化84】

【0436】

化合物９４を、実施例４９について記載した手順と類似の手順に従って（４７．４ｍｇ、０．０９６９ｍｍｏｌ、１４．２３％）、ＨＰＬＣ純度：９７．６０％、ＬＣＭＳ：９７．９９％、及びキラルＳＦＣ：９７．９９％で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．４０［Ｍ－Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｄｔ，Ｊ_１＝４７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，８Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），

【0437】

実施例９５
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（化合物９５）
実施例９６
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェノキシ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－オール（化合物９６）

【0438】

【化85】

【0439】

化合物９５及び９６を、上記の実施例３２及び３３について記載した手順と類似の手順に従って調製した。化合物９５：ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６））δ１０。３２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ_１＝７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ純度９９．４８％（キラルＨＰＬＣ：９９．９２％）。化合物９６：ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｄｔ，Ｊ_１＝４７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ_１＝９．６Ｈｚ，Ｊ_２＝５．２Ｈｚ１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ純度９９．６９％（キラルＨＰＬＣ：９９．６９％）。絶対立体化学は、化合物９５及び化合物９６に恣意的に帰属した。

【0440】

実施例Ａ
乳がん細胞増殖アッセイ（ＭＣＦ－７）
ＭＣＦ７を培地（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３０２７２．０１）ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ１１１４０－０５０）ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０－０７０）及び再剥離木炭剥離ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ １００－１１９））中で増殖及び維持した。細胞を、上記の培地中で１ｍＬ当たり３，０００個の細胞の濃度に調整し、細胞をインキュベートした（３７℃、５％ ＣＯ_２）。翌日、化合物の１０点連続希釈物を、試験化合物に対して１０～０．０００００５μＭの範囲の最終濃度で細胞に添加した（１７β－エストラジオールを対照として使用した）。１日目（処置前）の比較としての役割を果たすために、追加の細胞を３０ウェルに播種した。５日間の化合物曝露後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＬＵ）を決定した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏを細胞なしの３２μＬ培地にも添加して、背景値を得た。プレートを室温で１０分間インキュベートさせて、発光シグナルを安定させ、発光シグナルをＥｎＳｐｉｒｅで記録した。各試料の細胞数の相対的増加を以下のとおり決定する：（ＲＬＵ試料－ＲＬＵ背景／ＲＬＵエストロゲンのみで処置された細胞－ＲＬＵ背景）×１００＝％阻害。結果を表２に要約する。

【0441】

実施例Ｂ
ウエスタンブロットによるＥＲ分解決定
ＭＣＦ－７細胞を実験培地中の６ウェルプレートに、３０万個の細胞／ｍＬ（３ｍＬ／ウェル）で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。翌日、化合物の１０×溶液をＤＭＳＯ中で作製し、その溶液を細胞に添加して、１０μＭの最終濃度を達成した。ＤＭＳＯ対照を含めて、試験化合物の相対的有効性の決定を可能にした。フルベストラントをＥＲ－α分解に関する陽性対照として、４－ＯＨタモキシフェンを受容体安定化に関する対照として使用した。化合物で１８～２４時間細胞をインキュベートした後、細胞溶解物を調製し（２×細胞溶解緩衝液：１００ｍＭトリス、ｐＨ８、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２％ＮＰ４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．０４％ＳＤＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ）、十分に混合し、氷上でインキュベートした。ＢＣＡキットを使用して、タンパク質濃度を定量化した。１×ＭＥＳ泳動用緩衝液を使用した４％～２０％ ＮｕＰＡＧＥ（登録商標） Ｎｏｖｅｘ（登録商標） ４～１２％ビス－トリスタンパク質ゲル上で、タンパク質を分離した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜上に移した。ＥＳＲ１タンパク質に対する抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ｓｃ－８００５）を用いて、ブロットをプローブした。ＧＡＰＤＨタンパク質を内部対照として使用した。結果を表２に要約する。

【0442】

【表11】

【0443】

【表12】

【0444】

ＩＣ_５０：Ａ＝単一ＩＣ_５０≦２５ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ_５０≧２５ｎＭ及び≦２５０ｎ
Ｍ；Ｃ＝単一ＩＣ_５０≧２５０ｎＭである。ＮＤ：未決定。

【0445】

実施例Ｃ
薬物動態学的決定
体重２０～３０ｇの雌ＣＤ－１マウスを無作為に３つの群にグループ分けし、一方の群に、静脈内注射によって３．０ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物を投与し、他の２つの群に、経口によって１０．０ｍｇ／ｋｇの用量の試験化合物を投与した。ＩＶ群の製剤は、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／３０％ＨＰ－β－ＣＤ（５／２０／７５）であり、ＰＯ群の製剤は、２５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）中２５％ＨＰ－β－ＣＤである。投与後、静脈内注射群の血液試料を、投与前、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間の時点で採取し、経口投与群の血液試料を、投与前、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間の時点で採取した。血液試料及び脳試料の両方を、第２のＰＯ群について投薬の２時間後に採取した。適切な範囲の試料濃度に基づいて標準曲線をプロットし、血漿試料及び脳試料中の試験化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用することによって決定した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）、バージョン６．１）又は他の同様のソフトウェアによる非コンパートメント方法を使用して、薬物濃度－時間曲線に従って、薬物動態学的パラメータを計算した。結果を表３に要約する。

【0446】

【表13】

【0447】

【表14】

【0448】

ＮＤ：未決定。
Ｂ／Ｐ比：投与後２時間での脳濃度対血漿濃度。

【0449】

実施例Ｄ
ＭＣＦ－７ヒト乳がん同所性モデルに対する有効性試験
ＭＣＦ－７腫瘍細胞株を、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃にて、１５％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地中の単層培養としてインビトロで維持した。培地を２～３日毎に更新し、腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡによって８０％～９０％のコンフルエンスで４～５継代を超えないように定期的に継代培養した。指数増殖期の増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。

【0450】

各マウスに、腫瘍発生のために血清を含まない２００μＬのＤＭＥＭマトリゲル（登録商標）混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１．５×１０^７）の単細胞懸濁液で、第２の右乳房脂肪パッド上の皮下に接種した。平均腫瘍サイズが１９５ｍｍ^３に達したときに治療を開始した。

【0451】

腫瘍サイズの測定は、ノギスを用いて週に２回行い、腫瘍体積（ｍｍ^３）を、試験全体を通して式：ＴＶ＝ａ×ｂ^２／２を使用して推定した。式中、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれ、腫瘍の長径及び短径であった。ＴＶを、式：（１－（Ｔ_ｄ－Ｔ_０）／（Ｃ_ｄ－Ｃ_０））×１００％を使用して、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ、抗腫瘍有効性の指標）値の計算に使用した。Ｔ_ｄ及びＣ_ｄは、治療動物及び対照動物の平均腫瘍体積であり、Ｔ_０及びＣ_０は、実験開始時の治療動物及び対照動物の平均腫瘍体積である。腫瘍退縮を、個々の腫瘍体積減少（初期ＴＶと比較した末期ＴＶ）として定義した。腫瘍退縮率は、式：（１－（Ｔ_ｄ／Ｔ_０））×１００％を使用して計算した。

【0452】

ＰＫ分析のために、最終投与後の７つの時点（０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間）で血漿試料を採取した。ＰＫ分析のために、最終投与後の３つの時点（２時間、８時間及び２４時間）で腫瘍試料を採取した。

【0453】

腫瘍増殖阻害及びＰＫデータを表４に要約する。

【0454】

表４．インビボ有効性

【0455】

【表15】

【0456】

その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】