特表 2024-502304 ＥＲ型ミスセンス変異を有する患者におけるニーマンピック病Ｃ型の治療用アリモクロモル

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-18

(54)【発明の名称】ＥＲ型ミスセンス変異を有する患者におけるニーマンピック病Ｃ型の治療用アリモクロモル

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20240111BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240111BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20240111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240111BHJP

   C12Q 1/6869 20180101ALI20240111BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20240111BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4545

A61P25/00 ZNA

A61K31/445

A61P43/00 121

C12Q1/6869 Z

C12N15/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023539080

(86)(22)【出願日】2021-12-23

(85)【翻訳文提出日】2023-08-08

(86)【国際出願番号】 EP2021087483

(87)【国際公開番号】W WO2022136640

(87)【国際公開日】2022-06-30

(31)【優先権主張番号】63/130,438

(32)【優先日】2020-12-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】21155579.2

(32)【優先日】2021-02-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】63/185,111

(32)【優先日】2021-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523186818

【氏名又は名称】ゼブラ デンマーク エー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ジェンセン，トーマス キェルケゴール

(72)【発明者】

【氏名】イ ダリ，クリスティーン

(72)【発明者】

【氏名】ピーターセン，ニコライ ハブンソー トープ

(72)【発明者】

【氏名】ブラエットラー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】フライベルク，ラルケ クレメント

【テーマコード（参考）】

4B063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B063QA17

4B063QA19

4B063QQ02

4B063QQ28

4B063QQ42

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4B063QR08

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4B063QR72

4B063QS03

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4B063QX02

4C086BC21

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086ZA01

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の改善された治療方法に使用するための、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分医薬品有効成分に関し、患者は、ＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の処置または予防方法に使用するための、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分医薬品有効成分であって、前記対象は、ＮＰＣ遺伝子内に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する、医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項2】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、及びその酸付加塩類である、請求項１に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項3】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩である、請求項１または２に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項4】

前記方法は、アルキルが２～８個の炭素原子を含む１，５－ジデオキシ－１，５－イミノ－Ｄ－グルシトールのＮ－アルキル誘導体、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択されたさらなる医薬品有効成分医薬品有効成分を投与することをさらに含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項5】

前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分は、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）である、請求項４に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項6】

対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の処置または予防方法に使用するための、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分医薬品有効成分と併用されている、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である、医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項7】

前記処置は、予防的、治癒的、または寛解的である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項8】

前記ＮＰＣ遺伝子は、ＮＰＣ１及びＮＰＣ２から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項9】

前記ＮＰＣ遺伝子は、ＮＰＣ１である、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項10】

前記ＥＲ型ミスセンス変異は、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的にされるＮＰＣタンパク質の産生をもたらす、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項11】

前記ＮＰＣタンパク質は、ＮＰＣ１及びＮＰＣ２から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項12】

前記ＮＰＣタンパク質は、ＮＰＣ１である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項13】

前記ＥＲ型ミスセンス変異は、単一アミノ酸変化をもたらす、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項14】

前記ＥＲ型ミスセンス変異は、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ及びＩ１０６１Ｔからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項15】

前記ＥＲ型ミスセンス変異は、Ｉ１０６１Ｔ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ及びＲ１１８６Ｈからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項16】

前記ＥＲ型ミスセンス変異は、Ｉ１０６１Ｔである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項17】

前記対象は、Ｉ１０６１Ｔ／Ｅ１１８８^＊、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１５１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｑ１１９ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ９６２ｆｓ、Ｔ１０３６Ｍ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｖ１１４１Ｇ、Ｎ９６８Ｓ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｎ１１５６Ｓ／Ｆ１１９９ｓｐ２、Ｑ９９１ｆｓ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｈ１０１６Ｌ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１９２ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｎ１１５６Ｓ、Ｒ１１８６Ｈ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｐ１００７Ａ／Ｒ１１８６Ｈ、及びＩ１０６１Ｔ／Ｄ５０８ｆｓからなる群から選択されたＮＰＣ１遺伝子型を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項18】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分の投与により、２年間にわたる持続的な利益が得られる、請求項１～１７のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項19】

前記医薬品有効成分は、１週間を超えて、例えば２週間を超えて、例えば３週間を超えて、例えば４週間を超えて、
例えば１ヶ月間を超えて、例えば２ヶ月間を超えて、例えば３ヶ月間を超えて、例えば４ヶ月間を超えて、例えば５ヶ月間を超えて、例えば６ヶ月間を超えて、
または例えば１年間を超えて、例えば２年間を超えて、例えば３年間を超えて、例えば４年間を超えて、例えば５年間以上、
投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分。

【請求項20】

前記処置は、前記医薬品有効成分医薬品有効成分による早期処置の開始を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項21】

前記疾患の経過は変化される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項22】

前記対象は約４歳以上である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項23】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分の投与により、２年間にわたる持続的な利益が得られ、前記持続的な利益は、前記２年間にわたり１を超えない５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの増加を示す前記対象によって特徴付けられる、請求項１～２２のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項24】

前記医薬品有効成分は、医薬品有効成分約１００ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）で投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項25】

前記医薬品有効成分は、医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日、例えば約１２５ｍｇ／日、例えば約１５０ｍｇ／日、例えば約１７５ｍｇ／日、例えば約２００ｍｇ／日、例えば約２２５ｍｇ／日、例えば約２５０ｍｇ／日、例えば約２７５ｍｇ／日、例えば約３００ｍｇ／日、例えば約３２５ｍｇ／日、例えば約３５０ｍｇ／日、例えば約３７５ｍｇ／日、例えば約４００ｍｇ／日、例えば約４２５ｍｇ／日、例えば約４５０ｍｇ／日、例えば約４７５ｍｇ／日、例えば約５００ｍｇ／日、例えば約５２５ｍｇ／日、例えば約５５０ｍｇ／日、例えば約５７５ｍｇ／日、例えば約６００ｍｇ／日、例えば約６２５ｍｇ／日、例えば約６５０ｍｇ／日、例えば約６７５ｍｇ／日、または例えば約７００ｍｇ／日（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）で投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項26】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ／日、例えば約２２５ｍｇ／日、例えば約３００ｍｇ／日、例えば約４５０ｍｇ／日、または例えば約６００ｍｇ／日（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項27】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約２５ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約７５ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２５ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、例えば約１７５ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約２２５ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ、例えば約２７５ｍｇ、または例えば約３００ｍｇの用量（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）で投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項28】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約５０ｍｇ、例えば約７５ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇ、または例えば約２００ｍｇ（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項29】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、一週間に少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、または少なくとも７日投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項30】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、または少なくとも５回、毎日投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項31】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、毎日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項32】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、患者の体重によって調整された用量で投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項33】

前記対象は、約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約１５０ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項34】

前記対象は、約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約２２５ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項35】

前記対象は、約１５ｋｇ～約２２ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（２２５ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項36】

前記対象は、約２２ｋｇ～約３８ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分（は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約３００ｍｇ／日）（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項37】

前記対象は、約３８ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約４５０ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項38】

前記対象は、約１５ｋｇ～約３０ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（３００ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項39】

前記対象は、約３０ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約４５０ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項40】

前記対象は、約５５ｋｇ超の体重を有し、前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、約２００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（約６００ｍｇ／日）（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の用量で投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項41】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、経口で投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項42】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、経口投与、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態、または経口粉末、例えば、液体への懸濁に適している経口粉末、または経口投与用の懸濁液などの形態でに製剤される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項43】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分の前記投与は、末梢血単核細胞中の非エステル化コレステロールの蓄積を減少させる、請求項１～４２のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項44】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分の前記投与は、血清コレスタントリオールの蓄積レベルを低減させる、請求項１～４３のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項45】

前記対象は哺乳類である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項46】

前記哺乳類はヒトである、請求項４５に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項47】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分及び前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分は、時間的に近接して投与される、請求項４から４６６に記載の使用のための医薬品有効成分。

【請求項48】

前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分は、前記医薬品有効成分医薬品有効成分の前に投与される、請求項４から４７に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項49】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分は、前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分の前に投与される、請求項４から４８に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項50】

前記医薬品有効成分医薬品有効成分及び前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分は、同時または順次に投与される、請求項４から４９に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項51】

前記さらなる医薬品有効成分医薬品有効成分は、前記医薬品有効成分医薬品有効成分の初回投与前の少なくとも１年間投与される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の使用のための医薬品有効成分医薬品有効成分。

【請求項52】

ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）に罹患する対象のアリモクロモルによる処置に対する反応性を予測する方法であって、
ａ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、前記対象が、アリモクロモルによる処置に反応することを予測することと、
を含む、方法。

【請求項53】

ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）に罹患する対象のアリモクロモル及びミグルスタットの併用による処置に対する反応性を予測する方法であって、
ａ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、前記対象が、アリモクロモル及びミグルスタットの併用による処置に反応することを予測することと、
を含む、方法。

【請求項54】

アリモクロモルによる処置に反応性である可能性が高いニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）に罹患する対象を同定する方法であって、
ａ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、前記対象を、アリモクロモルによる処置に反応する可能性が高いと同定することと、
を含む、方法。

【請求項55】

アリモクロモル及びミグルスタットの併用による処置に反応性である可能性が高いニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）に罹患する,対象を同定する方法であって、
ａ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）前記対象が、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、前記対象を、アリモクロモル及びミグルスタットの併用による処置に反応する可能性が高いと同定することと、
を含む、方法。

【請求項56】

前記対象は、前記ＮＰＣ１遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を決定することは、前記対象由来の生体サンプルから単離された核酸を配列決定することを含む、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象は、前記ＮＰＣ遺伝子の前記２つの対立遺伝子のうちの１つに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有すると同定される、請求項５２～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象は、前記ＮＰＣ遺伝子の前記２つの対立遺伝子のそれぞれに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有すると同定される、請求項５２～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記対象は、前記ＮＰＣ遺伝子の複合ヘテロ接合体であると同定される、請求項５２～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記方法は、アリモクロモルを投与する１つ以上のステップをさらに含む、請求項５２～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記方法は、アリモクロモル及びミグルスタットを投与する１つ以上のステップをさらに含む、請求項５２～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

必要とする対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の処置または予防方法であって、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択される医薬品有効成分医薬品有効成分の治療的有効量を投与することを含み、前記対象は、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する、方法。

【請求項64】

対象におけるＮＰＣの処置のための薬物の製造のために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分医薬品有効成分の使用であって、前記対象は、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する、医薬品有効成分医薬品有効成分の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分に関し、患者はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【背景技術】

【0002】

リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）は、リソソーム区画内の物質の蓄積とその結果としてのリソソーム区画の不安定化によって特徴付けられる、まれな疾患群であり、罹患者に壊滅的な影響を及ぼす。

【0003】

ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）は、リソソーム機能が損なわれ、複数の脂質種がリソソーム及びエンドソーム区画に蓄積する、まれな進行性の神経変性疾患である。この脂質の蓄積は、神経変性及び内臓器官の機能不全を引き起す。ＮＰＣの臨床症状及び進行は、異質で、神経症状の発症時の年齢に依存し、運動機能、嚥下、及び発話の喪失だけでなく、認知障害を含む。神経症状が幼児期に発症した罹患者は、一般に、若年性または遅発性疾患の患者よりも侵襲性の疾患経過をたどる。

【0004】

他のＬＳＤと比較したＮＰＣの典型的な特徴は、蓄積された貯蔵物質が非常に複雑であり、複数の異なるクラスの脂質を含むことである。ＮＰＣでは、リソソームにコレステロール及び複数のスフィンゴ脂質（スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）を含む）及びスフィンゴシンが蓄積し、リソソームカルシウムが減少する。

【0005】

ＮＰＣに特異的な治療法はなく、主に支持療法が利用可能である。これらには、発作、手足の異常な姿勢、及び振戦を制御するための薬物療法が含まれる。日常機能を支援するために、理学療法、言語療法、及び作業療法も行われる。肝臓移植または骨髄移植を行い、コレステロール低下薬を用いることによって、ＮＰＣに見られる細胞の変化を適正にする試みがなされてきたが、これまでのところ、神経学的悪化または疾患の進行を遅らせる効果はなかった。

【0006】

ＮＰＣの根底にある正確な遺伝子及び分子メカニズムを識別することは困難であった。脂質の細胞内輸送及び代謝に必須のリソソームタンパク質をコードする、ＮＰＣ１遺伝子（症例の約９５％）かＮＰＣ２遺伝子（症例の約５％）かいずれかにおける常染色体劣性遺伝の変異は、ＮＰＣの主な遺伝的原因であることが確認されている。ただし、ＮＰＣ患者のＮＰＣ１及びＮＰＣ２では、ミスセンス変異（７０～８０％）だけでなくスプライシング、フレームシフト、または未成熟終止変異を含む、多数の異なるクラスの変異が同定されており、これらは本明細書では機能ヌル変異と総称される。

【0007】

いくつかのミスセンス変異がＮＰＣの原因となることが知られている。Ｉ１０６１Ｔ変異は、最も一般的に報告されている変異であり、ホモ接合状態では、または機能ヌル対立遺伝子との組み合わせでは、幼児後期または若年早期の発症、及び培養線維芽細胞におけるフィリピン染色の「古典的な」増加を伴う臨床表現型となる。この変異により、ＮＰＣ１タンパク質になると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となる。ＮＰＣ遺伝子に見られる他のいくつかの変異は、同様の表現型をもたらすことが報告されており、本明細書ではＥＲ型ミスセンス変異と呼ばれる。

【0008】

これらの変異の同定にもかかわらず、ＮＰＣにおける一貫した遺伝子型／表現型の関係を確立することは困難であった。さらに、遺伝子型／表現型が異なれば、治療に対する反応も異なり、例えば、ミグルスタットによる治療は、疾患の進行を遅らせるわずかな効果しか示さなかった。

【0009】

したがって、当技術分野では、ＮＰＣに対する遺伝子型／患者特異的治療法が緊急に必要とされる。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、ＮＰＣ患者、具体的にはＥＲ型ミスセンス変異を有するＮＰＣ患者のサブセットを標的にした治療を提供することにより、これらのニーズに対処する。

【0011】

本発明者らは、驚くべきことに、少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異がＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子のうちの少なくとも１つにあるＮＰＣ対象が、アリモクロモルによる治療に強く反応することを見いだした。

【0012】

本開示の一態様は、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類、特定の実施形態では、アリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）から選択された医薬品有効成分を提供することであり、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0013】

本開示のいくつかの態様では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0014】

特定の実施形態では、ＮＰＣ遺伝子のＥＲ型ミスセンス変異により、ＮＰＣタンパク質になると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となる。

【0015】

特定の実施形態では、ＮＰＣ遺伝子はＮＰＣ１であり、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１である。

【0016】

また、本開示の一態様は、任意選択でミグルスタットと併用した、アリモクロモルによる治療に対するニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象の反応性を予測する方法を提供することであり、
この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、任意選択でミグルスタットと併用した、アリモクロモルによる治療に対象が反応することを予測することと、
を含む。

【0017】

いくつかの態様では、任意選択でミグルスタットと併用した、アリモクロモルによる治療に反応性である可能性が高いニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象を同定する方法を提供し、
この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、対象を、任意選択でミグルスタットと併用した、アリモクロモルによる治療に反応する可能性が高いと同定することと、
を含む。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1A】アリモクロモルまたはプラセボによる治療後１２ヶ月目にベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの観察された変化を示す。本試験での対象の全母集団のベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおいて観察された変化。実線は、対象が試験治療を受けていた間に得られたデータに基づいた最小二乗平均推定値±標準誤差を表す。反復測定値の混合モデルは、それぞれベースライン及び層の主効果、ならびに治療と来診との間の相互作用を含んだ。ベースラインからの変化及び絶対推定値は、ベースラインでの対象全体の平均値に相当する。対象の数は時点ごとに提示されている。データについては実施例１でさらに説明する。

【図1B】アリモクロモルまたはプラセボによる治療後１２ヶ月目にベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの観察された変化を示す。≧４歳であった対象のベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおいて観察された変化。実線は、対象が試験治療を受けていた間に得られたデータに基づいた最小二乗平均推定値±標準誤差を表す。反復測定値の混合モデルは、それぞれベースライン及び層の主効果、ならびに治療と来診との間の相互作用を含んだ。ベースラインからの変化及び絶対推定値は、ベースラインでの対象全体の平均値に相当する。対象の数は時点ごとに提示されている。データについては実施例１でさらに説明する。

【図1C】アリモクロモルまたはプラセボによる治療後１２ヶ月目にベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの観察された変化を示す。ミグルスタットの治療も受けた対象のベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおいて観察された変化。実線は、対象が試験治療を受けていた間に得られたデータに基づいた最小二乗平均推定値±標準誤差を表す。反復測定値の混合モデルは、それぞれベースライン及び層の主効果、ならびに治療と来診との間の相互作用を含んだ。ベースラインからの変化及び絶対推定値は、ベースラインでの対象全体の平均値に相当する。対象の数は時点ごとに提示されている。データについては実施例１でさらに説明する。

【図1D】アリモクロモルまたはプラセボによる治療後１２ヶ月目にベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの観察された変化を示す。ミスセンス／ミスセンスかミスセンス／機能ヌルかいずれかのＮＰＣ遺伝子型を有する対象（二重機能ヌル変異を有する患者を除く）のベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおいて観察された変化。実線は、対象が試験治療を受けていた間に得られたデータに基づいた最小二乗平均推定値±標準誤差を表す。反復測定値の混合モデルは、それぞれベースライン及び層の主効果、ならびに治療と来診との間の相互作用を含んだ。ベースラインからの変化及び絶対推定値は、ベースラインでの対象全体の平均値に相当する。対象の数は時点ごとに提示されている。データについては実施例１でさらに説明する。

【図1E】アリモクロモルまたはプラセボによる治療後１２ヶ月目にベースラインと比較した５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの観察された変化を示す。本試験のすべての対象におけるベースラインから最後に入手可能なデータまでの５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおける患者レベルの変化。データについては実施例１でさらに説明する。

【図2A】アリモクロモルまたはプラセボを投与された対象におけるバイオマーカー解析のグラフを示す。アリモクロモルで治療された患者での０ヶ月目から１２ヶ月目までのＰＢＭＣ中のＨＳＰ７０における変化。データについては実施例１でさらに説明する。

【図2B】アリモクロモルまたはプラセボを投与された対象におけるバイオマーカー解析のグラフを示す。１２ヶ月目の非エステル化コレステロールレベルにおける変化。エラーバーは標準誤差を示す。データについては実施例１でさらに説明する。

【図2C】アリモクロモルまたはプラセボを投与された対象におけるバイオマーカー解析のグラフを示す。１２ヶ月目の血清コレスタントリオールレベルにおける変化（群間の差：ｐ＝０．２２５）。エラーバーは標準誤差を示す。データについては実施例１でさらに説明する。

【図3】様々な濃度のアリモクロモルで処理したＥＲ型遺伝子型を有するＮＰＣ線維芽細胞における相対的なＨＳＰ１Ａ１発現を示す。ＨＳＰ１Ａ１の発現レベルを２日目及び５日目に定量化する。データについは実施例２でさらに説明する。

【図4】ＮＰＣ患者由来の線維芽細胞株をアリモクロモルで処理した（５０～４００μＭのアリモクロモル、５日間）際のＮＰＣ１タンパク質の定量化を示す。ＮＰＣ１タンパク質は、チューブリン（ＧＭ１８４５３＆ＧＭ１８４２０）またはポンソー染色（他のすべての細胞株）と比較したウェスタンブロッティングによって定量化された。値は、示されているように、３～５回の独立した実験の平均＋標準偏差（ＳＤ）を表す。統計解析は、ダネット多重比較検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡによって実行された（ｐ：^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１、^＊＊＊＜０．００１、^＊＊＊＊＜０．０００１）。データについては実施例２でさらに説明する。

【図5A】Ｐ１００７Ａ及び機能ヌル対立遺伝子（ＧＭ１８４２０）、またはホモ接合体Ｉ１０６１Ｔ ＮＰＣ１（ＧＭ１８４５３）を保有するＮＰＣ線維芽細胞株からの抽出物のウェスタンブロッティングを示す。ＰＮＧａｓｅは、成熟状態に関係なく、ＮＰＣ１タンパク質からすべてのグリカンを切断し、コントロールとして含まれる。ＥｎｄｏＨ感受性の未成熟なＮＰＣ１は未処理のＧＭ１８４５３抽出物に見られる。データについては実施例２でさらに説明する。

【図5B】ＥｎｄｏＨ抵抗性ＮＰＣ１の定量化。未処理細胞に対してアリモクロモルで処理された細胞として示される。細胞を４００μＭのアリモクロモルで５日間処理した。３回の独立した実験の平均値、平均±ＳＤ。ペアワイズｔ検定（ｐ：^＊＜０．０５）。データについては実施例２でさらに説明する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

定義
本文脈における「薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象に有害ではない塩を示す、薬学的に許容される塩を含む。かかる塩としては、薬学的に許容される塩基または酸付加塩、ならびに薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される誘導体は、生物学的に活性化合物に代謝され得る化合物のエステル及びプロドラッグ、もしくは他の前駆体、または化合物の結晶形態を更に含む。

【0020】

「酸付加塩」という用語は、対象に有害ではない塩類を示す「薬学的に許容される酸付加塩」を含むことを意図したものである。酸付加塩類には、無機酸類及び有機酸類の塩類が含まれる。適切な無機酸類の代表例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。適切な有機酸類の代表例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩類のさらなる例として、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２，（１９７７）のリストに記載されている薬学的に許容される塩類が挙げられ、これは参照により本明細書に援用されている。

【0021】

本明細書に使用されている化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患または障害及びその合併症の臨床症状を治癒、緩和、予防、そのリスクの低減、または部分的に阻止するのに十分な量を指す。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。目的ごとに有効な量は、疾患または損傷の重症度、ならびに対象の体重及び一般的な状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、すべて訓練を受けた医師または獣医師の通常の技能の範囲内である、値のマトリックスを構築し、マトリックス内の異なる点をテストすることによる日常的な実験方法を使用して達成できることが理解されよう。

【0022】

どの化合物についても、治療有効量は動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタで推定されることができる。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲及び投与経路を決定することもできる。このような情報を使用して、ヒトへの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養物または実験動物で標準薬学的手順により、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％致死量）により、決定されることができる。毒性と治療効果と間の用量比は、治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表されることができる。用量は、使用される剤形及び対象の感受性に応じて、この範囲内で変動し得る。

【0023】

「対象」という用語には、ＮＰＣを有する、またはＮＰＣを発症するリスクのあるあらゆる生物が含まれる。いくつかの実施形態では、「対象」という用語は、ＮＰＣを有する哺乳動物、またはＮＰＣを発症するリスクのある哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、「対象」という用語は、ＮＰＣを有するヒト、またはＮＰＣを発症するリスクのあるヒトを指す。「患者」という用語は、同義であることを意味するものであり、特に明示的に示されない限り、「対象」と互換的に使用されることができる。

【0024】

ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）は、身体がコレステロール及びその他の脂肪物質（脂質）を細胞内に輸送できないことによって特徴付けられる、まれな進行性の遺伝障害である。これにより、脳組織を含む身体の様々な組織内にこれらの物質が異常に蓄積する。

【0025】

本明細書で使用される「治療」及び「治療すること」という用語は、状態、疾患または障害と闘う目的のための対象の管理及びケアを指す。この用語は、対象が患っている所与の状態に対するすべての治療法を含むことを意図したものである。治療される対象は、好ましくは、哺乳動物、特に、ヒトである。しかしながら、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタなどの動物の処置も本発明の範囲内である。処置を受ける対象は様々な年齢の対象であることができる。

【0026】

「治療する」または「治療」への言及には、状態の確立された症状の軽減が含まれることを理解されたい。したがって、状態、障害または状況を「治療する」またはその「治療」には、（１）状態、障害もしくは状況に苦しんでいる、もしくはその素因がある可能性があるが、状態、障害もしくは状況の臨床症状もしくは無症状をまだ経験していない、もしくは呈していない、ヒトにおいて発症する状態、障害もしくは状況の臨床症状の出現を遅らせること、（２）状態、障害もしくは状況を阻害する、すなわち、疾患の発症もしくはその再発、もしくはその少なくとも１つの臨床症状もしくは無症状を（維持療法の場合には）抑止する、軽減する、もしくは遅延させること、または（３）疾患を軽減する、もしくは減弱する、すなわち、状態、障害もしくは状況、もしくはその臨床症状もしくは無症状の少なくとも１つの退縮を引き起こすことが含まれる。

【0027】

「早期治療開始」という用語は、対象におけるＮＰＣの経過において可能な限り早期に、例えば、対象がＮＰＣと診断され次第、またはある所定のカットオフ値を下回る５ドメインＮＰＣＣＳＳ、１７ドメインＮＰＣＣＳＳ、及び／またはＡＳＩＳスコアを対象が示す期間中に、アリモクロモルの投与を開始することを指す。

【0028】

本明細書で使用される場合、「予防すること」、「予防する」、または「から保護する」という用語は、そのような疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を減少させる、または排除することを表す。

【0029】

本明細書で使用される、用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等は、所望の生物作用部位への組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法としては、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ、ｉｎ ｔｈｅ ｊｏｉｎｔｓ）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載の薬剤及び方法とともに使用することができる投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見いだされる。

【0030】

さらに、アリモクロモルは他の治療薬と同時投与されることができる。「同時投与」「～と併用して投与される」、「時間的に近接して投与される」という用語、及びそれらの文法上の等価物は、本明細書で用いる場合、単独の対象への２つ以上の治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤を、同一のもしくは異なる投与経路によって、または同一のもしくは異なる時点で投与するという処置計画を含むことを意図したものとする。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、両薬剤及び／またはそれらの代謝産物が当該対象において同時に存在するように、該対象に対して２つ以上の薬剤を投与することを包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時点での投与、及び／または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物類及び他の薬剤（複数可）を、単一の組成物として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物類及び他の薬剤（複数可）を、組成物として混合する。

【0031】

特定の投与方法及び投与計画は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する病状、特定の治療）を考慮して担当臨床医によって選択される。治療には、数日から数ヶ月、さらには数年の期間にわたる、一日または複数日または毎日より少ない（例えば、毎週または毎月など）の用量が含まれることができる。ただし、当業者であれば、指針としてアリモクロモルを使用してＮＰＣを治療するために承認された組成物の投与量を調べれば、適切な用量及び／または同等の用量を直ちに認識するであろう。

【0032】

本明細書で教示される化合物または対応する医薬組成物は、当業者には理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与されることができる。本教示の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与によって投与されることができ、それに応じて医薬組成物を製剤することができる。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、髄腔内、直腸及び局所の投与方法が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであるができる。

【0033】

本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。いくつかの実施形態では、該組成物は、ヒトに対する静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適した医薬組成物として、従来の手順に従って製剤化される。好ましい実施形態では、本薬学的組成物は、静脈内投与用に製剤化される。

【0034】

「機能ヌル変異」という用語は、機能ヌル変異を有する対立遺伝子から産生される、切断された欠陥のあるタンパク質をもたらす遺伝子の変異を指す。本明細書で使用される場合、機能ヌル変異は、フレームシフト変異、異常なスプライシング変異、または未成熟終止コドン変異のいずれかである。

【0035】

「フレームシフト変異」という用語は、対象のゲノムにおける遺伝子の対立遺伝子の任意の数のヌクレオチドの欠失か挿入かいずれかを指し、ヌクレオチドの数は３で割り切れないことにより、野生型対立遺伝子から生成される転写物と比較して、変異のある対立遺伝子から生成される転写物の読み枠が変化する。

【0036】

「異常なスプライシング変異」という用語は、野生型配列を有する転写物と比較して、変異を含む転写物のスプライシング活性を変化させる変異を指す。

【0037】

「未成熟終止変異」という用語は、未成熟終止コドンの生成をもたらし、その結果、野生型配列と比較して、切断されたタンパク質産物が産生される、一塩基変異を指す。

【0038】

「ミスセンス変異」という用語は、野生型遺伝子によって産生されるタンパク質と比較して、変異を有する遺伝子によって産生されるタンパク質における単一アミノ酸の変化をもたらす、遺伝子における１つまたは複数の塩基置換を指す。

【0039】

「ＥＲ型ミスセンス変異」という用語は、野生型遺伝子によって産生されるタンパク質と比較して、変異を有する遺伝子によって産生されるタンパク質における単一アミノ酸の変化をもたらす、遺伝子における１つまたは複数の塩基置換を指す。特定の実施形態では、ＮＰＣ遺伝子（例えば、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２）のＥＲ型ミスセンス変異により、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、及び／またはその後分解の標的となるＮＰＣタンパク質（例えば、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２）になる。ＥＲ型ミスセンス変異の例、及び変異をＥＲ型ミスセンス変異としてクラス分類する方法の例は、Ｓｈａｍｍａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１９及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０にさらに提供される（ＥＲ型ミスセンス変異はＳｈａｍｍａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１９及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０ではそれぞれ「ＥＲブロック」及び「クラスＩＩ」と呼ばれる）。

【0040】

「ＮＰＣ１」という用語は、当該技術分野ではＮＰＣ細胞内コレステロールトランスポータ１とも呼ばれる、ニーマンピックＣ型タンパク質１をコードする遺伝子を指す。「ＮＰＣ１」という用語は、ＮＰＣ１遺伝子のタンパク質産物を指す。

【0041】

「ＮＰＣ２」という用語は、当該技術分野ではＮＰＣ細胞内コレステロールトランスポータ１とも呼ばれる、ニーマンピックＣ型タンパク質２をコードする遺伝子を指す。「ＮＰＣ２」という用語は、ＮＰＣ２遺伝子のタンパク質産物を指す。

【0042】

「遺伝子型」という用語は、対象における特定の遺伝子座の両方の対立遺伝子の変異状態を指す。当業者には知られているように、遺伝子型は、本明細書では、第一対立遺伝子の変異の記述（例えば、ミスセンス、機能ヌル、特異的変異の記述）、その後「／」、その後、第二対立遺伝子の変異の記述（例えば、ミスセンス、機能ヌル、特異的変異の記述）によって説明される。

【0043】

「ＮＰＣ１遺伝子型」という用語は、ＮＰＣ１遺伝子座における対象の遺伝子型を指す。

【0044】

「ＮＰＣ２遺伝子型」という用語は、ＮＰＣ２遺伝子座における対象の遺伝子型を指す。

【0045】

「複合ヘテロ接合体」という用語は、特定の遺伝子座（例えば、ＮＰＣ１座またはＮＰＣ２座などのＮＰＣ遺伝子座）に２つの異なる変異の対立遺伝子を有する対象を指す。例えば、「ＥＲ型ミスセンス」／「ＥＲ型ミスセンス」のＮＰＣ遺伝子型を有する対象は、対象が第一ＮＰＣ対立遺伝子に第一ＥＲ型ミスセンス変異を有し、第二ＮＰＣ対立遺伝子に第二ＥＲ型ミスセンス変異を有する場合、複合ヘテロ接合体とみなされ、第一ミスセンス変異及び第二ミスセンス変異は異なる。

【0046】

当業者には理解されるように、本開示ではゲノム及びタンパク質レベルの両方における変異は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＨＧＶＳ）及びＨｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＨＵＧＯ）の命名法の２０１６年規格に従って標識される。ＤＮＡ変異には、ＮＰＣ１ｃＤＮＡを基準にして番号付けされる。全体を通して１文字のアミノ酸コードが使用され、フレームシフト変異は最初に影響を受けたアミノ酸の後に「ｆｓ」とラベル付けされ、スプライス変異は適正に翻訳されたと推定される最後のアミノ酸の後に「ｓｐ」で示され、「^＊」は終止コドンを示す。

【0047】

ヌクレオチドの位置に関して本明細書で使用される変異命名法は、以下に記載されているＮＰＣ１ｃＤＮＡ配列内の位置を指す：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｅｎｔｒｙ ＮＭ＿０００２７１．５：
ＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＣＣＧＣＧＧＴＣＡＧＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＣＣＴＣＣＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＧＣＧＧＧＧＴＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＣＣＣＧＧＧＧＡＡＧＴＡＧＡＧＣＣＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＣＡＧＣＣＧＡＡＣＧＣＣＧＣＣＧＧＣＧＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＴＧＣＧＣＧＧＣＣＡＣＡＧＣＡＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＣＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＴＧＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＣＴＧＴＧＴＣＣＡＧＣＧＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＴＧＴＴＴＧＧＴＡＴＧＧＡＧＡＧＴＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＡＴＡＴＧＧＧＧＡＣＡＡＧＡＧＧＴＡＣＡＡＴＴＧＣＧＡＡＴＡＴＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＴＴＧＣＣＡＡＡＧＧＡＴＧＧＡＴＡＴＧＡＣＴＴＡＧＴＧＣＡＧＧＡＡＣＴＣＴＧＴＣＣＡＧＧＡＴＴＣＴＴＣＴＴＴＧＧＣＡＡＴＧＴＣＡＧＴＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＡＴＧＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＡＣＡＣＴＡＡＡＡＧＡＣＡＡＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＴＴＴＣＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＣＣＡＴＣＣＴＧＴＴＴＴＴＡＴＡＡＣＣＴＡＣＴＧＡＡＣＣＴＧＴＴＴＴＧＴＧＡＧＣＴＧＡＣＡＴＧＴＡＧＣＣＣＴＣＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＧＴＴＴＴＴＧＡＡＴＧＴＴＡＣＡＧＣＴＡＣＴＧＡＡＧＡＴＴＡＴＧＴＴＧＡＴＣＣＴＧＴＴＡＣＡＡＡＣＣＡＧＡＣＧＡＡＡＡＣＡＡＡＴＧＴＧＡＡＡＧＡＧＴＴＡＣＡＡＴＡＣＴＡＣＧＴＣＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＴＴＧＣＣＡＡＴＧＣＡＡＴＧＴＡＣＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＧＡＧＧＣＣＣＣＣＴＣＡＡＧＴＡＡＴＧＡＣＡＡＧＧＣＣＣＴＧＧＧＡＣＴＣＣＴＧＴＧＴＧＧＧＡＡＧＧＡＣＧＣＴＧＡＣＧＣＣＴＧＴＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＡＣＴＧＧＡＴＴＧＡＡＴＡＣＡＴＧＴＴＣＡＡＴＡＡＧＧＡＣＡＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＴＴＴＴＡＣＣＡＴＣＡＣＴＣＣＴＧＴＧＴＴＴＴＣＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＧＴＣＣＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＣＡＴＧＡＡＣＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＡＡＧＧＣＴＧＴＧＡＣＧＡＧＴＣＴＧＴＧＧＡＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＧＣＡＣＣＡＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＡＡＧＡＣＴＧＣＴＣＴＡＴＴＧＴＣＴＧＴＧＧＣＣＣＣＡＡＧＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＣＣＣＴＧＧＡＣＧＡＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＧＧＡＣＧＣＣＡＴＧＴＡＴＧＴＣＡＴＣＡＴＧＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＡＣＡＴＧＧＣＧＴＴＴＴＴＧＣＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧＴＧＧＴＧＣＴＡＣＡＧＡＡＡＡＣＧＧＴＡＴＴＴＴＧＴＣＴＣＣＧＡＧＴＡＣＡＣＴＣＣＣＡＴＣＧＡＴＡＧＣＡＡＴＡＴＡＧＣＴＴＴＴＴＣＴＧＴＴＡＡＴＧＣＡＡＧＴＧＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＧＧＣＧＴＣＣＴＧＣＴＧＴＧＡＣＣＣＴＧＴＣＡＧＣＧＣＡＧＣＡＴＴＴＧＡＧＧＧＣＴＧＣＴＴＧＡＧＧＣＧＧＣＴＧＴＴＣＡＣＡＣＧＣＴＧＧＧＧＧＴＣＴＴＴＣＴＧＣＧＴＣＣＧＡＡＡＣＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＡＴＴＴＴＣＴＴＣＴＣＧＣＴＧＧＴＣＴＴＣＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＴＴＣＧＴＣＡＧＧＣＣＴＧＧＴＧＴＴＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＡＣＡＡＣＣＡＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＴＣＴＧＧＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＧＣＴＣＧＣＣＴＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＡＣＴＴＴＧＡＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＧＧＣＣＴＴＴＣＴＴＣＣＧＧＡＣＧＧＡＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＣＧＧＧＣＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＡＡＣＡＣＡＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＡＴＡＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡＧＣＴＧＡＴＧＴＡＣＣＣＴＴＴＧＧＡＣＣＴＣＣＧＣＴＴＧＡＣＡＴＡＣＡＧＡＴＡＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＴＣＴＴＧＡＣＴＴＡＣＡＡＡＴＡＧＣＣＡＴＣＧＡＡＡＡＣＡＴＴＡＣＴＧＣＣＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＡＴＧＡＧＡＣＴＧＴＧＡＣＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＡＴＣＴＧＣＴＴＧＧＣＣＣＣＴＣＴＴＴＣＡＣＣＧＴＡＴＡＡＣＡＣＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＧＴＧＴＧＴＴＡＡＡＴＴＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＣＡＧＣＣＡＴＴＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＣＡＣＡＡＧＡＡＡＧＧＧＧＡＣＧＡＣＴＴＣＴＴＴＧＴＧＴＡＴＧＣＣＧＡＴＴＡＣＣＡＣＡＣＧＣＡＣＴＴＴＣＴＧＴＡＣＴＧＣＧＴＡＣＧＧＧＣＴＣＣＴＧＣＣＴＣＴＣＴＧＡＡＴＧＡＴＡＣＡＡＧＴＴＴＧＣＴＣＣＡＴＧＡＣＣＣＴＴＧＴＣＴＧＧＧＴＡＣＧＴＴＴＧＧＴＧＧＡＣＣＡＧＴＧＴＴＣＣＣＧＴＧＧＣＴＴＧＴＧＴＴＧＧＧＡＧＧＣＴＡＴＧＡＴＧＡＴＣＡＡＡＡＣＴＡＣＡＡＴＡＡＣＧＣＣＡＣＴＧＣＣＣＴＴＧＴＧＡＴＴＡＣＣＴＴＣＣＣＴＧＴＣＡＡＴＡＡＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＧＡＴＡＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＡＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＴＴＡＴＴＡＡＴＴＴＴＧＴＧＡＡＡＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＴＣＣＣＡＡＴＣＴＧＡＣＣＡＴＴＴＣＣＴＴＣＡＣＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＡＧＴＡＴＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＡＡＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＴＧＡＣＡＧＴＧＡＴＧＴＣＴＴＣＡＣＣＧＴＴＧＴＡＡＴＴＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＣＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＴＡＴＴＴＣＣＣＴＡＧＣＣＴＴＧＧＧＧＣＡＣＡＴＧＡＡＡＡＧＣＴＧＴＣＧＣＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＴＴＣＧＡＡＧＧＴＣＴＣＡＣＴＡＧＧＣＡＴＣＧＣＧＧＧＣＡＴＣＴＴＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＴＣＧＧＴＧＧＣＴＴＧＣＴＣＣＴＴＧＧＧＴＧＴＣＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＴＴＧＧＧＴＴＧＣＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＣＡＴＴＧＴＧＡＴＴＧＡＡＧＴＣＡＴＣＣＣＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＴＧＧＡＧＴＧＧＡＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＣＴＡＣＣＡＧＡＧＡＧＡＴＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＡＡＧＧＧＧＡＡＡＣＣＣＴＧＧＡＴＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＧＧＧＴＣＣＴＡＧＧＡＧＡＡＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＧＴＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＣＡＴＣＣＴＴＴＴＣＴＧＡＧＡＣＴＧＴＡＧＣＡＴＴＴＴＴＣＴＴＡＧＧＡＧＣＡＴＴＧＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＣＴＣＴＣＴＴＴＧＣＧＧＧＡＴＴＧＧＣＡＧＴＣＴＴＣＡＴＴＧＡＣＴＴＴＣＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＴＡＣＣＴＧＴＴＴＣＧＴＧＡＧＴＣＴＣＴＴＧＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＴＴＡＡＡＣＧＴＣＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＴＣＧＧＣＴＡＧＡＣＡＴＣＴＴＴＴＧＣＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧＴＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＧＡＡＣＡＡＧＣＧＴＣＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＧＡＧＣＴＧＴＴＴＧＴＴＴＣＧＣＴＴＣＴＴＣＡＡＡＡＡＣＴＣＣＴＡＴＴＣＴＣＣＡＣＴＴＣＴＧＣＴＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＧＴＧＡＴＡＧＣＡＡＴＡＴＴＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＣＴＧＴＣＡＴＴＣＡＧＣＡＴＣＧＣＡＧＴＣＣＴＧＡＡＣＡＡＡＧＴＡＧＡＴＡＴＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＣＡＧＴＣＴＣＴＴＴＣＧＡＴＧＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＡＴＧＧＴＧＧＡＴＴＡＴＴＴＣＡＡＡＴＣＣＡＴＣＡＧＴＣＡＧＴＡＣＣＴＧＣＡＴＧＣＧＧＧＴＣＣＧＣＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＴＧＴＣＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＴＡＣＡＣＴＴＣＴＴＣＣＡＡＧＧＧＧＣＡＧＡＡＣＡＴＧＧＴＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＣＡＡＣＡＡＴＧＡＴＴＣＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＴＡＴＴＴＡＡＣＧＣＧＧＣＧＣＡＧＣＴＧＧＡＣＡＡＣＴＡＴＡＣＣＣＧＡＡＴＡＧＧＣＴＴＣＧＣＣＣＣＣＴＣＧＴＣＣＴＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＧＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＣＡＣＡＧＴＣＧＴＣＴＴＧＣＴＧＴＣＧＡＧＴＧＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＴＴＣＴＧＣＡＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＧＧＴＴＧＡＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＧＴＴＣＧＣＴＧＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＡＣＴＣＣＧＧＡＡＧＧＣＡＡＡＣＡＧＡＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＧＧＧＡＧＡＣＴＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＣＣＴＧＣＣＣＡＴＧＴＴＣＣＴＴＴＣＧＧＡＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＡＧＴＧＴＧＧＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＧＴＴＣＴＧＣＡＧＴＴＡＡＣＡＴＣＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＡＴＧＧＣＡＣＣＡＧＧＧＴＣＧＧＡＧＣＣＡＣＧＴＡＣＴＴＣＡＴＧＡＣＣＴＡＣＣＡＣＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＣＴＧＡＣＴＴＴＡＴＴＧＡＣＧＣＴＣＴＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＣＧＡＣＴＴＡＴＡＧＣＣＡＧＴＡＡＴＧＴＣＡＣＣＧＡＡＡＣＣＡＴＧＧＧＣＡＴＴＡＡＣＧＧＣＡＧＴＧＣＣＴＡＣＣＧＡＧＴＡＴＴＴＣＣＴＴＡＣＡＧＴＧＴＧＴＴＴＴＡＴＧＴＣＴＴＣＴＡＣＧＡＡＣＡＧＴＡＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＴＴＧＡＣＧＡＣＡＣＴＡＴＣＴＴＣＡＡＣＣＴＣＧＧＴＧＴＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＧＣＧＡＴＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＧＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＴＧＡＧＣＴＣＴＧＧＴＣＴＧＣＡＧＴＣＡＴＣＡＴＧＴＧＴＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＴＧＧＴＣＴＴＧＧＴＣＡＡＣＡＴＧＴＴＴＧＧＡＧＴＴＡＴＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＧＧＣＡＴＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＣＴＴＧＧＴＣＡＡＣＣＴＧＧＴＧＡＴＧＡＧＣＴＧＴＧＧＣＡＴＣＴＣＣＧＴＧＧＡＧＴＴＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＡＴＡＡＣＣＡＧＡＧＣＧＴＴＣＡＣＧＧＴＧＡＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＣＡＧＣＣＧＣＧＴＧＧＡＧＣＧＣＧＣＧＧＡＡＧＡＧＧＣＡＣＴＴＧＣＣＣＡＣＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＣＣＧＴＧＴＴＣＡＧＴＧＧＡＡＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＧＡＧＧＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＧＧＣＴＴＴＴＧＣＣＡＡＡＴＣＴＣＡＡＡＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＡＴＴＣＴＡＣＴＴＣＡＧＧＡＴＧＴＡＴＴＴＧＧＣＣＡＴＧＧＴＣＴＴＡＣＴＧＧＧＡＧＣＣＡＣＴＣＡＣＧＧＡＴＴＡＡＴＡＴＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＣＡＧＴＴＡＣＡＴＡＧＧＧＣＣＡＴＣＡＧＴＡＡＡＴＡＡＡＧＣＣＡＡＡＡＧＴＴＧＴＧＣＣＡＣＴＧＡＡＧＡＧＣＧＡＴＡＣＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＧＣＴＴＣＴＡＡＡＴＴＴＣＴＡＧＣＣＣＴＣＴＣＧＣＡＧＧＧＣＡＴＣＣＴＧＡＣＴＧＡＡＣＴＧＴＧＴＣＴＡＡＧＧＧＴＣＧＧＴＣＧＧＴＴＴＡＣＣＡＣＴＧＧＡＣＧＧＧＴＧＣＴＧＣＡＴＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴＴＧＡＡＣＡＣＣＧＧＡＴＧＧＴＧＣＣＡＡＣＣＡＴＣＧＧＴＴＧＴＴＴＧＧＣＡＧＣＡＧＣＴＴＴＧＡＡＣＧＴＡＧＣＧＣＣＴＧＴＧＡＡＣＴＣＡＧＧＡＡＴＧＣＡＣＡＧＴＴＧＡＣＴＴＧＧＧＡＡＧＣＡＧＴＡＴＴＡＣＴＡＧＡＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＡＣＣＡＣＡＧＧＡＣＡＣＴＡＡＡＣＴＴＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＡＧＡＡＡＣＣＴＣＡＴＴＣＴＴＴＧＧＣＡＡＧＣＡＧＧＡＧＧＴＧＡＣＡＣＴＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＴＣＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＣＣＡＡＴＣＡＡＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＴＴＴＡＧＧＡＧＴＡＡＧＣＣＡＴＣＣＣＡＣＡＡＧＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＴＡＴＴＴＴＴＡＧＴＧＡＣＡＧＴＴＧＡＧＧＴＴＧＴＡＧＡＴＡＣＡＣＴＴＴＡＴＡＡＣＡＴＴＴＴＡＴＡＧＴＴＴＡＡＡＧＡＧＣＴＴＴＡＴＴＡＡＴＧＣＡＡＴＡＡＡＴＴＡＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＣＡＴＴＴＴＴＡＴＡＴＡＡＡＡＡＡＡＣＡＧＣＡＡＧＴＧＡＴＴＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＧＴＡＧＧＣＣＴＣＡＴＴＡＧＡＧＣＴＴＧＧＴＣＴＣＣＡＡＡＡＡＴＣＴＧＴＴＴＧＡＡＡＡＡＡＧＣＡＡＣＡＴＧＴＴＣＴＴＣＡＣＡＧＴＧＴＴＣＣＣＣＴＡＧＡＡＡＧＧＡＡＧＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＧＣＣＡＧＴＴＡＧＡＴＧＴＧＧＣＡＴＧＡＡＡＴＧＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＡＧＣＡＴＣＴＣＧＴＡＧＧＴＧＴＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＴＴＴＴＡＡＣＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＴＡＡＴＡＡＡＡＴＡＣＡＴＴＧＴＴＴＴＣＣＴＡＡＧＴＴＴＴＧＧＧＧＴＴＡＣＣＣＴＡＴＣＴＧＣＴＴＴＧＡＧＡＧＡＣＡＡＡＴＡＣＡＡＡＡＧＣＴＡＡＡＴＧＧＡＡＧＡＧＡ（配列番号１）。

【0048】

アミノ酸の位置に関して本明細書で使用される変異命名法は、以下に記載されているＮＰＣ１タンパク質配列内の位置を指す：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｅｎｔｒｙ ＮＰ＿０００２６２．２：
ＭＴＡＲＧＬＡＬＧＬＬＬＬＬＬＣＰＡＱＶＦＳＱＳＣＶＷＹＧＥＣＧＩＡＹＧＤＫＲＹＮＣＥＹＳＧＰＰＫＰＬＰＫＤＧＹＤＬＶＱＥＬＣＰＧＦＦＦＧＮＶＳＬＣＣＤＶＲＱＬＱＴＬＫＤＮＬＱＬＰＬＱＦＬＳＲＣＰＳＣＦＹＮＬＬＮＬＦＣＥＬＴＣＳＰＲＱＳＱＦＬＮＶＴＡＴＥＤＹＶＤＰＶＴＮＱＴＫＴＮＶＫＥＬＱＹＹＶＧＱＳＦＡＮＡＭＹＮＡＣＲＤＶＥＡＰＳＳＮＤＫＡＬＧＬＬＣＧＫＤＡＤＡＣＮＡＴＮＷＩＥＹＭＦＮＫＤＮＧＱＡＰＦＴＩＴＰＶＦＳＤＦＰＶＨＧＭＥＰＭＮＮＡＴＫＧＣＤＥＳＶＤＥＶＴＡＰＣＳＣＱＤＣＳＩＶＣＧＰＫＰＱＰＰＰＰＰＡＰＷＴＩＬＧＬＤＡＭＹＶＩＭＷＩＴＹＭＡＦＬＬＶＦＦＧＡＦＦＡＶＷＣＹＲＫＲＹＦＶＳＥＹＴＰＩＤＳＮＩＡＦＳＶＮＡＳＤＫＧＥＡＳＣＣＤＰＶＳＡＡＦＥＧＣＬＲＲＬＦＴＲＷＧＳＦＣＶＲＮＰＧＣＶＩＦＦＳＬＶＦＩＴＡＣＳＳＧＬＶＦＶＲＶＴＴＮＰＶＤＬＷＳＡＰＳＳＱＡＲＬＥＫＥＹＦＤＱＨＦＧＰＦＦＲＴＥＱＬＩＩＲＡＰＬＴＤＫＨＩＹＱＰＹＰＳＧＡＤＶＰＦＧＰＰＬＤＩＱＩＬＨＱＶＬＤＬＱＩＡＩＥＮＩＴＡＳＹＤＮＥＴＶＴＬＱＤＩＣＬＡＰＬＳＰＹＮＴＮＣＴＩＬＳＶＬＮＹＦＱＮＳＨＳＶＬＤＨＫＫＧＤＤＦＦＶＹＡＤＹＨＴＨＦＬＹＣＶＲＡＰＡＳＬＮＤＴＳＬＬＨＤＰＣＬＧＴＦＧＧＰＶＦＰＷＬＶＬＧＧＹＤＤＱＮＹＮＮＡＴＡＬＶＩＴＦＰＶＮＮＹＹＮＤＴＥＫＬＱＲＡＱＡＷＥＫＥＦＩＮＦＶＫＮＹＫＮＰＮＬＴＩＳＦＴＡＥＲＳＩＥＤＥＬＮＲＥＳＤＳＤＶＦＴＶＶＩＳＹＡＩＭＦＬＹＩＳＬＡＬＧＨＭＫＳＣＲＲＬＬＶＤＳＫＶＳＬＧＩＡＧＩＬＩＶＬＳＳＶＡＣＳＬＧＶＦＳＹＩＧＬＰＬＴＬＩＶＩＥＶＩＰＦＬＶＬＡＶＧＶＤＮＩＦＩＬＶＱＡＹＱＲＤＥＲＬＱＧＥＴＬＤＱＱＬＧＲＶＬＧＥＶＡＰＳＭＦＬＳＳＦＳＥＴＶＡＦＦＬＧＡＬＳＶＭＰＡＶＨＴＦＳＬＦＡＧＬＡＶＦＩＤＦＬＬＱＩＴＣＦＶＳＬＬＧＬＤＩＫＲＱＥＫＮＲＬＤＩＦＣＣＶＲＧＡＥＤＧＴＳＶＱＡＳＥＳＣＬＦＲＦＦＫＮＳＹＳＰＬＬＬＫＤＷＭＲＰＩＶＩＡＩＦＶＧＶＬＳＦＳＩＡＶＬＮＫＶＤＩＧＬＤＱＳＬＳＭＰＤＤＳＹＭＶＤＹＦＫＳＩＳＱＹＬＨＡＧＰＰＶＹＦＶＬＥＥＧＨＤＹＴＳＳＫＧＱＮＭＶＣＧＧＭＧＣＮＮＤＳＬＶＱＱＩＦＮＡＡＱＬＤＮＹＴＲＩＧＦＡＰＳＳＷＩＤＤＹＦＤＷＶＫＰＱＳＳＣＣＲＶＤＮＩＴＤＱＦＣＮＡＳＶＶＤＰＡＣＶＲＣＲＰＬＴＰＥＧＫＱＲＰＱＧＧＤＦＭＲＦＬＰＭＦＬＳＤＮＰＮＰＫＣＧＫＧＧＨＡＡＹＳＳＡＶＮＩＬＬＧＨＧＴＲＶＧＡＴＹＦＭＴＹＨＴＶＬＱＴＳＡＤＦＩＤＡＬＫＫＡＲＬＩＡＳＮＶＴＥＴＭＧＩＮＧＳＡＹＲＶＦＰＹＳＶＦＹＶＦＹＥＱＹＬＴＩＩＤＤＴＩＦＮＬＧＶＳＬＧＡＩＦＬＶＴＭＶＬＬＧＣＥＬＷＳＡＶＩＭＣＡＴＩＡＭＶＬＶＮＭＦＧＶＭＷＬＷＧＩＳＬＮＡＶＳＬＶＮＬＶＭＳＣＧＩＳＶＥＦＣＳＨＩＴＲＡＦＴＶＳＭＫＧＳＲＶＥＲＡＥＥＡＬＡＨＭＧＳＳＶＦＳＧＩＴＬＴＫＦＧＧＩＶＶＬＡＦＡＫＳＱＩＦＱＩＦＹＦＲＭＹＬＡＭＶＬＬＧＡＴＨＧＬＩＦＬＰＶＬＬＳＹＩＧＰＳＶＮＫＡＫＳＣＡＴＥＥＲＹＫＧＴＥＲＥＲＬＬＮＦ（配列番号２）。

【0049】

本明細書で言及される「おおよそ」及び「約」という用語は同義である。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±５％、±４．５％、±４％、±３．５％、±３％、±２．５％、±２％、±１．７５％、±１．５％、±１．２５％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％、±０．０９％、±０．０８％、±０．０７％、±０．０６％、±０．０５％、±０．０４％、±０．０３％、±０．０２％、または±０．０１％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±２．５％、±２％、±１．７５％、±１．５％、±１．２５％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±１％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±０．５％を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」及び「約」は、列挙された量、値、または持続時間の±０．１％を指す。

【0050】

治療方法
アリモクロモルは、治療を受けた筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中に存在することによって明らかなように、血液脳関門を通過する経口投与可能な小分子である。本開示は、アリモクロモル単独またはアリモクロモルとミグルスタットとの併用を投与することによって、特異的な臨床サブセットの対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）を治療する方法に少なくとも部分的に関する。

【0051】

本明細書ではアリモクロモルへの言及には、遊離塩基の形態（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド）（その酸付加塩類を含む）、及びクエン酸塩の形態（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）の両方が含まれ得ることが理解されよう。現在治験で研究されているのはクエン酸塩の形態である。

【0052】

本開示の一態様は、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択される医薬品有効成分を提供することであり、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0053】

本開示のいくつかの態様では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、及びその酸付加塩類である医薬品有効成分が提供され、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0054】

本開示のいくつかの態様では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0055】

また本開示の一態様は、必要とする対象でのニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法を提供し、この方法は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から対象に選択される医薬品有効成分の治療有効量を投与することを含み、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0056】

本開示のいくつかの態様では、対象におけるＮＰＣの治療用の薬物の製造のために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分の使用が提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0057】

いくつかの実施形態では、方法は、アルキルが２～８個の炭素原子を含む１，５－ジデオキシ－１，５－イミノ－Ｄ－グルシトールのＮ－アルキル誘導体、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択されたさらなる医薬品有効成分を投与することをさらに含む。

【0058】

したがって、また本開示の一態様は、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択される医薬品有効成分を、アルキルが２～８個の炭素原子を含む１，５－ジデオキシ－１，５－イミノ－Ｄ－グルシトールのＮ－アルキル誘導体、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択されるさらなる医薬品有効成分と併用して提供し、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0059】

いくつかの実施形態では、この方法は、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）である、さらなる医薬品有効成分を投与することをさらに含む。

【0060】

したがって本開示のいくつかの態様では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド及びその酸付加塩類である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0061】

したがって本開示のいくつかの態様では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0062】

本開示の一態様は、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）と併用して提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0063】

いくつかの実施形態では、治療は予防的である。いくつかの実施形態では、治療は治癒的である。いくつかの実施形態では、治療は寛解的である。

【0064】

対象におけるＮＰＣの進行を、臨床医がＮＰＣ複合臨床重症度尺度（以降本明細書では「ＮＰＣＣＳＳ」、Ｙａｎｊａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．を参照）を使用して追跡することができる。最大の「１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコア」には、９つの大きいドメイン（歩行運動、認知、眼球運動、微細運動、聴覚、記憶、発作、言語、嚥下）と、８つの小さいドメイン（聴性脳幹反応、行動、笑い脱力発作、反射亢進、失禁、ナルコレプシー、精神医学的、呼吸の問題）との臨床徴候及び症状を組み込み、対象のＮＰＣの進行の重症度を表すスコアを決定する（スコアが高いほど、疾患はより進行する／重症になる）。要約された「５ドメインＮＰＣＣＳＳスコア」は臨床医によってうまく使用されており、歩行運動、認知、微細運動、言語及び嚥下という大きいドメインからの臨床徴候及び症状を組み込む（Ｃｏｒｔｉｎａ－Ｂｏｒｊａを参照）。

【0065】

ＮＰＣの患者母集団に関する対象のサブグループは、ＮＰＣＣＳＳスコアの総計を対象の年齢で割ることによって計算される年間重症度増分スコア（以降本明細書では「ＡＳＩＳ」）を使用して解析されることもできることによって、個々の対象における疾患進行速度の尺度が提供されることができる。したがって、得られた値は、年間疾患進行速度の指標となり得る（Ｃｏｒｔｉｎａ－Ｂｏｒｊａ ｅｔ ａｌを参照）。

【0066】

一実施形態では、ＮＰＣの対象は、約０．５から約２の間のＡＳＩＳを有する。

【0067】

本開示のいくつかの実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有し、対象は約０．５から約２の間のＡＳＩＳを有する。

【0068】

本開示のいくつかの実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象はＮＰＣ遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有し、対象は約０．５から約２の間のＡＳＩＳを有する。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＮＰＣの治療または予防方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される医薬品有効成分の治療有効量を対象に投与することを含み、対象は約０．５から約２の間のＡＳＩＳを有する。

【0070】

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＮＰＣの治療または予防方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される医薬品有効成分の治療有効量、及び本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分の治療有効量を対象に投与することを含み、対象は約０．５から約２の間のＡＳＩＳを有する。

【0071】

医薬品有効成分（例えば、アリモクロモル）
本開示は、本目的のために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択される医薬品有効成分を提供する。

【0072】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドのラセミ体である。

【0073】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドの光学活性立体異性体である。

【0074】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドの鏡像異性体である。

【0075】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、及び（－）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドからなる群から選択される。

【0076】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（Ｚ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、（Ｅ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、（Ｚ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、及び（Ｅ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドからなる群から選択される。

【0077】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドの酸付加塩である。

【0078】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、及びＮ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群から選択される。

【0079】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（－）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩、及び（－）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群から選択される。

【0080】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（Ｚ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（Ｅ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（Ｚ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（Ｅ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩、（Ｚ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩、（Ｅ）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩、（Ｚ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩、及び（Ｅ）－（Ｓ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドマレイン酸塩からなる群から選択される。

【0081】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、「ＢＲＸ－３４５」または（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩としても知られているアリモクロモルである。アリモクロモル及びその調製は、例えばＷＯ９７／１６４３９、ＷＯ００／０５０４０３及びＷＯ０１／７９１７４に開示されている。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは、遊離塩基のクエン酸塩製剤、すなわち、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドであり、これは、次の式Ｉに示されるような構造を有する：

【化1】

【0082】

さらなる医薬品有効成分（例えば、ミグルスタット）
本開示は、本目的のために、アルキルが２～８個の炭素原子を含む１，５－ジデオキシ－１，５－イミノ－Ｄ－グルシトールのＮ－アルキル誘導体、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択されたさらなる医薬品有効成分を含む併用をさらに提供する。

【0083】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分のアルキル基は、４～６個の炭素原子を含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分のアルキル基はブチルである。いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分のアルキル基はヘキシルである。

【0085】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシンである。Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシンは「ＯＧＴ９１８」、Ｎ－ブチルモラノリン、１，５－（ブチルイミノ）－１，５－ジデオキシ－Ｄ－グルシトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールまたはミグルスタットとしても知られている。したがって、いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、次の式ＩＩの化学構造を有する：

【化2】

【0086】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）の酸付加塩である。

【0087】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分は、Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標）またはＢｒａｚａｖｅｓ（登録商標）である。

【0088】

いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0089】

ＮＰＣ患者サブグループ
本発明者らは、驚くべきことに、少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異がＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子のうちの少なくとも１つにある、特異的なサブグループのＮＰＣ患者、具体的には対象がアリモクロモルによる治療に強く反応することを見いだした。

【0090】

いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異により、ＮＰＣタンパク質が産生されると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となる。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、ミスフォールドされるＮＰＣタンパク質の産生をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、小胞体（ＥＲ）に保定されるＮＰＣタンパク質の産生をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、分解の標的となるＮＰＣタンパク質の産生をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異により、ＮＰＣタンパク質が産生されると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、及び／またはその後分解の標的となる。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＮＰＣタンパク質は、ＮＰＣ１及びＮＰＣ２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１である。いくつかの実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ２である。

【0093】

特定の実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１（配列番号２）である。

【0094】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分が提供され、対象はミスホールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となるＮＰＣタンパク質を有する。一実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１である。

【0095】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象は、ミスホールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となるＮＰＣタンパク質を有する。一実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１である。

【0096】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象は、ミスホールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となるＮＰＣタンパク質を有する。一実施形態では、ＮＰＣタンパク質はＮＰＣ１である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＮＰＣ遺伝子は、ＮＰＣ１及びＮＰＣ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＰＣ遺伝子はＮＰＣ１である。いくつかの実施形態では、ＮＰＣ遺伝子はＮＰＣ２である。

【0098】

特定の実施形態では、ＮＰＣ遺伝子はＮＰＣ１（配列番号１）である。

【0099】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分が提供され、対象はＮＰＣ１遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0100】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象はＮＰＣ１遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0101】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象はＮＰＣ１遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、単一アミノ酸の変化をもたらす。

【0103】

いくつかの実施形態では、対象はＥＲ型ミスセンス変異のホモ接合体である。いくつかの実施形態では、対象はＥＲ型ミスセンス変異のヘテロ接合体である。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子のそれぞれに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子の１つに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子のうちの１つに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有し、ＮＰＣ遺伝子のもう１つの対立遺伝子に機能ヌル変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の複合ヘテロ接合体である。

【0104】

Ｉ１０６１Ｔ変異は、ＮＰＣを引き起こす最も一般的に報告されている変異であり、ホモ接合状態では、または機能ヌル対立遺伝子との組み合わせでは、幼児後期または若年早期の発症、及び培養線維芽細胞におけるフィリピン染色の「古典的な」増加を伴う臨床表現型となる（Ｉｍｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２００７）。この変異により、ＮＰＣ１タンパク質になると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となる（Ｇｅｌｓｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．２００８；Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．２０１８）。リソソームに適正に輸送された場合にＩ１０６１Ｔ ＮＰＣ１の機能が保持されることを考えると（Ｇｅｌｓｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．２００８）、そのようなＥＲ変異は、治療により、それらのリフォールディング、成熟、及びリソソームへの局在化が促進される場合、ポジティブな優性様式で作用し得る。

【0105】

一実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ及びＩ１０６１Ｔからなる群から選択される。

【0106】

一実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異は、Ｉ１０６１Ｔ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、及びＲ１１８６Ｈからなる群から選択される。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異はＩ１０６１Ｔである。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異はＭ１１４２Ｔである。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異はＮ１１５６Ｓである。いくつかの実施形態では、ＥＲ型ミスセンス変異はＲ１１８６Ｈである。

【0108】

いくつかの実施形態では、対象は、Ｉ１０６１Ｔ／Ｅ１１８８^＊、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１５１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｑ１１９ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ９６２ｆｓ、Ｔ１０３６Ｍ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｖ１１４１Ｇ、Ｎ９６８Ｓ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｎ１１５６Ｓ／Ｆ１１９９ｓｐ２、Ｑ９９１ｆｓ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｈ１０１６Ｌ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１９２ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｎ１１５６Ｓ、Ｒ１１８６Ｈ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｐ１００７Ａ／Ｒ１１８６Ｈ、及びＩ１０６１Ｔ／Ｄ５０８ｆｓからなる群から選択されるＮＰＣ１遺伝子型を有する。

【0109】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分が提供され、対象は、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ及びＩ１０６１Ｔからなる群から選択された、
例えば、Ｉ１０６１Ｔ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ及びＲ１１８６Ｈからなる群から選択された、
例えばＩ１０６１Ｔ、
例えばＭ１１４２Ｔ、
例えばＮ１１５６Ｓ、
例えばＲ１１８６Ｈの、
ＮＰＣ１遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0110】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象は、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ及びＩ１０６１Ｔからなる群から選択された、
例えば、Ｉ１０６１Ｔ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ及びＲ１１８６Ｈからなる群から選択された、
例えばＩ１０６１Ｔ、
例えばＭ１１４２Ｔ、
例えばＮ１１５６Ｓ、
例えばＲ１１８６Ｈの、
ＮＰＣ１遺伝子に小胞体（ＥＲ）型ミスセンス変異を有する。

【0111】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象は、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ及びＩ１０６１Ｔからなる群から選択された、
例えば、Ｉ１０６１Ｔ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ及びＲ１１８６Ｈからなる群から選択された、
例えばＩ１０６１Ｔ、
例えばＭ１１４２Ｔ、
例えばＮ１１５６Ｓ、
例えばＲ１１８６Ｈの、
ＮＰＣ１遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0112】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド、その立体異性体類及びその酸付加塩類から選択された医薬品有効成分が提供され、対象は、Ｉ１０６１Ｔ／Ｅ１１８８^＊、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１５１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｑ１１９ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ９６２ｆｓ、Ｔ１０３６Ｍ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｖ１１４１Ｇ、Ｎ９６８Ｓ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｎ１１５６Ｓ／Ｆ１１９９ｓｐ２、Ｑ９９１ｆｓ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｈ１０１６Ｌ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１９２ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｎ１１５６Ｓ、Ｒ１１８６Ｈ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｐ１００７Ａ／Ｒ１１８６Ｈ、及びＩ１０６１Ｔ／Ｄ５０８ｆｓからなる群から選択されたＮＰＣ１遺伝子型を有する。

【0113】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分が提供され、対象は、Ｉ１０６１Ｔ／Ｅ１１８８^＊、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１５１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｑ１１９ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ９６２ｆｓ、Ｔ１０３６Ｍ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｖ１１４１Ｇ、Ｎ９６８Ｓ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｎ１１５６Ｓ／Ｆ１１９９ｓｐ２、Ｑ９９１ｆｓ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｈ１０１６Ｌ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１９２ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｎ１１５６Ｓ、Ｒ１１８６Ｈ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｐ１００７Ａ／Ｒ１１８６Ｈ、及びＩ１０６１Ｔ／Ｄ５０８ｆｓからなる群から選択されたＮＰＣ１遺伝子型を有する。

【0114】

一実施形態では、対象におけるニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療または予防方法に使用するために、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である医薬品有効成分を、Ｎ－ブチル－デオキシノジリマイシン（ミグルスタット）であるさらなる医薬品有効成分と併用して提供され、対象は、Ｉ１０６１Ｔ／Ｅ１１８８^＊、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１５１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｑ１１９ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ９６２ｆｓ、Ｔ１０３６Ｍ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｖ１１４１Ｇ、Ｎ９６８Ｓ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｎ１１５６Ｓ／Ｆ１１９９ｓｐ２、Ｑ９９１ｆｓ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｈ１０１６Ｌ／Ｉ１０６１Ｔ、Ｉ１０６１Ｔ／Ａ１１９２ｆｓ、Ｉ１０６１Ｔ／Ｎ１１５６Ｓ、Ｒ１１８６Ｈ／Ｒ１１８６Ｈ、Ｐ１００７Ａ／Ｒ１１８６Ｈ、及びＩ１０６１Ｔ／Ｄ５０８ｆｓからなる群から選択されたＮＰＣ１遺伝子型を有する。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＮＰＣ遺伝子型（例えば、ＮＰＣ１遺伝子型及び／またはＮＰＣ２遺伝子型）を決定することは、対象由来の生体サンプルから単離された核酸を配列決定することを含む。当業者には理解されるように、ＮＰＣ遺伝子型（例えば、ＮＰＣ１遺伝子型及び／またはＮＰＣ２遺伝子型）は、当技術分野で知られている任意の遺伝子型同定方法を使用して決定されることができる。

【0116】

いくつかの実施形態では、対象または患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象または患者はヒトである。

【0117】

いくつかの実施形態では、対象または患者は、約１歳以上、例えば約２歳以上、例えば約３歳以上、例えば約４歳以上、例えば約５歳以上、例えば約６歳以上、例えば約７歳以上、例えば約８歳以上、例えば約９歳以上、例えば約１０歳以上である。特定の実施形態では、対象または患者は約４歳以上である。

【0118】

いくつかの実施形態では、対象は約１歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２歳である。いくつかの実施形態では、対象は約３歳である。いくつかの実施形態では、対象は約４歳である。いくつかの実施形態では、対象は約５歳である。いくつかの実施形態では、対象は約６歳である。いくつかの実施形態では、対象は約７歳である。いくつかの実施形態では、対象は約８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約９歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１０歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１１歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１２歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１３歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１４歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１５歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１６歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１７歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約１９歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２０歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２１歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２２歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２３歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２４歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２５歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２６歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２７歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約２９歳である。いくつかの実施形態では、対象は約３０歳である。

【0119】

いくつかの実施形態では、対象は約０歳から約５歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約５歳から約１０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約１０歳から約１５歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約１５歳から約２０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約２０歳から約３０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約３０歳から約４０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約４０歳から約５０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約５０歳から約６０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約６０歳から約７０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約７０歳から約８０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約８０歳から約９０歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約９０歳から約１００歳の間の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は約１００歳から約１１０歳の間の年齢である。

【0120】

製剤
医薬品有効成分を原料化学物質として投与することは可能であるが、いくつかの実施形態では、それらを医薬製剤の形態で提示することが好ましい。

【0121】

したがって、対象におけるＮＰＣの治療または予防方法に使用するために、本明細書に定義される医薬品有効成分を含む、医薬組成物、すなわち、薬剤的に安全な組成物などの組成物も本明細書では提供され、対象はＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0122】

また、本明細書に定義される医薬品有効成分及び本明細書に定義されるさらなる医薬品有効成分を別々にまたは合わせて含む、医薬組成物、すなわち、薬剤的に安全な組成物などの組成物が本明細書では提供される。

【0123】

一部の実施形態では、本組成物は、薬学的及び／または生理学的に許容される希釈剤、担体及び／または賦形剤をさらに含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤もしくはカプセル、または例えば液体への懸濁に適している粉薬などの散剤、または例えば経口投与用の懸濁剤の形態など、経口投与用に製剤される。

【0125】

いくつかの実施形態では、組成物は、注入用の液体として製剤される。

【0126】

本発明の医薬品有効成分、及び任意選択で、さらなる医薬品有効成分を含有する医薬組成物は、従来の技術によって調製され得る。

【0127】

投与及び用量
本明細書に開示される医薬品有効成分、または本明細書に定義されるものと同じものを含む組成物は、いくつかの実施形態では、それを必要とする対象に薬学的有効量または治療有効量で投与される。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、１週間を超えて、例えば２週間を超えて、例えば３週間を超えて、例えば４週間を超えて投与される。

【0129】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、１ヶ月間を超えて、例えば２ヶ月間を超えて、例えば３ヶ月間を超えて、例えば４ヶ月間を超えて、例えば５ヶ月間を超えて、例えば６ヶ月間を超えて投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、１年間を超えて、例えば２年間を超えて、例えば３年間を超えて、例えば４年間を超えて、例えば５年間以上、投与される。

【0131】

いくつかの実施形態では、治療は、本明細書に開示される医薬品有効成分による早期治療の開始を含む。換言すれば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分による治療は、ＮＰＣの症状及び／または診断の提示の直後に開始される。

【0132】

一実施形態では、用量は、アリモクロモルクエン酸塩（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）に基づいて計算される。

【0133】

一実施形態では、用量は、アリモクロモル遊離塩基（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリド）に基づいて計算される。

【0134】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、表Ａに記載されているように投与される。

【0135】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、表Ｂに記載されているように投与される。

【0136】

【表1】

【表2】

【0137】

用量、アリモクロモル（クエン酸塩）
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約８００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約８５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約９００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約９５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0139】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約９５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約９００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約８５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分は（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩（アリモクロモル）である。

【0140】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約４７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約６７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７００ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0141】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0142】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約２７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約２２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約３００ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0144】

いくつかの実施形態では、対象は約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0145】

いくつかの実施形態では、対象は約８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約９ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１１ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１３ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１４ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0146】

いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇ～約２２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0147】

いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１６ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１７ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約１９ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２１ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0148】

いくつかの実施形態では、対象は約２２ｋｇ～約３８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0149】

いくつかの実施形態では、対象は約２２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２３ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２４ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２６ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２７ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約２９ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３１ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３３ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３４ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３６ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３７ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0150】

いくつかの実施形態では、対象は約３８ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0151】

いくつかの実施形態では、対象は約３８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約３９ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４１ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４３ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４４ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４６ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４７ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約４９ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５１ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５３ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５４ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は約５５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0152】

いくつかの実施形態では、対象は約５５ｋｇ超の体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約６００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0153】

いくつかの実施形態では、対象は約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約７５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２２５ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0154】

いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇ～約３０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0155】

いくつかの実施形態では、対象は約３０ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約４５０ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0156】

いくつかの実施形態では、対象は約５５ｋｇ超の体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、約２００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約６００ｍｇ／日）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（クエン酸塩）である。

【0157】

用量、アリモクロモル（遊離塩基）
いくつかの実施形態では、活性成分は、アリモクロモル遊離塩基形態（特異的な塩形態ではない）、すなわち、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドであり、用量は遊離塩基形態に基づいて計算される。

【0158】

アリモクロモル遊離塩基形態、すなわち、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドへの言及は、そのあらゆる酸付加塩類を包含する。

【0159】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約６３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約７３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約８３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約９３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１０３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１１３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１２３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１４３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１５３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１６３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１７３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１８３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１９３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２０３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２１３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２２３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２４３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２５３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２６３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２７３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２８３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２９３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３０３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３１３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３２３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３３３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３４３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３５３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３６３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３７３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３８３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３９３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４０３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４１３ｍｇ／日～約４２３ｍｇ／日で投与される。

【0160】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約４１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約４０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約３０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約２０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約１０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日～約６３ｍｇ／日で投与される。

【0161】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日、約６３ｍｇ／日、約７３ｍｇ／日、約８３ｍｇ／日、約９３ｍｇ／日、約１０３ｍｇ／日、約１１３ｍｇ／日、約１２３ｍｇ／日、約１３３ｍｇ／日、約１３４ｍｇ／日、約１４３ｍｇ／日、約１５３ｍｇ／日、約１６３ｍｇ／日、約１７３ｍｇ／日、約１８３ｍｇ／日、約１９３ｍｇ／日、約２０３ｍｇ／日、約２１３ｍｇ／日、約２２３ｍｇ／日、約２３３ｍｇ／日、約２４３ｍｇ／日、約２５３ｍｇ／日、約２６３ｍｇ／日、約２７３ｍｇ／日、約２８３ｍｇ／日、約２９３ｍｇ／日、約３０３ｍｇ／日、約３１３ｍｇ／日、約３２３ｍｇ／日、約３３３ｍｇ／日、約３４３ｍｇ／日、約３５３ｍｇ／日、約３６３ｍｇ／日、約３７３ｍｇ／日、約３８３ｍｇ／日、約３９３ｍｇ／日、約４０３ｍｇ／日、約４１３ｍｇ／日、または約４２３ｍｇ／日で投与される。

【0162】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３４ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３２３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３３３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３４３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３５３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３６３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３７３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３８３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３９３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４０３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４１３ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４２３ｍｇ／日で投与される。

【0163】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３７２ｍｇ／日で投与される。

【0164】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約６３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約７３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約８３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約９３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１０３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１１３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１２３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３３ｍｇ～約１４３ｍｇの用量内で投与される。

【0165】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約１３３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約１２３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約１１３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約１０３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約９３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約８３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約７３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約６３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約５３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約３３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇ～約２３ｍｇの用量内で投与される。

【0166】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約２３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約３３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約４３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約５３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約６３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約７３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約８３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約９３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１０３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１１３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１２３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１３３ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１４３ｍｇの用量内で投与される。

【0167】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約１２４ｍｇの用量内で投与される。

【0168】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも１日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも２日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも３日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも４日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも５日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも６日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、週に少なくとも７日投与される。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日少なくとも４回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日少なくとも５回投与される。

【0170】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、毎日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与される。

【0171】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルは毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは毎日少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは毎日少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは毎日少なくとも４回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは毎日少なくとも５回投与される。

【0172】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、毎日少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、毎日少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、毎日少なくとも４回投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、毎日少なくとも５回投与される。

【0173】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、約９３ｍｇ／日～約３７２ｍｇ／日で毎日３回投与される。

【0174】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも１日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも２日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも３日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも４日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも５日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも６日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモルは週に少なくとも７日投与される。

【0175】

いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも１日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも２日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも３日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも４日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも５日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも６日投与される。いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、週に少なくとも７日投与される。

【0176】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、患者の体重によって調整された用量内で投与される。したがって、いくつかの実施形態では、アリモクロモルは、患者の体重によって調整された用量内で投与される。同様に、いくつかの実施形態では、アリモクロモル遊離塩基形態は、患者の体重によって調整された用量内で投与される。

【0177】

いくつかの実施形態では、対象は約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約３１ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約９３ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0178】

いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇ～約２２ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約４７ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１４１ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0179】

いくつかの実施形態では、対象は約２２ｋｇ～約３８ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約６２ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１８６ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0180】

いくつかの実施形態では、対象は約３８ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約９３ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２７９ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0181】

いくつかの実施形態では、対象は約５５ｋｇ超の体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約１２４ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３７２ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0182】

いくつかの実施形態では、対象は約８ｋｇ～約１５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約４７ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１４１ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0183】

いくつかの実施形態では、対象は約１５ｋｇ～約３０ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約６２ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約１８６ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0184】

いくつかの実施形態では、対象は約３０ｋｇ～約５５ｋｇの体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約９３ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約２７９ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0185】

いくつかの実施形態では、対象は約５５ｋｇ超の体重を有し、本明細書に開示される医薬品有効成分は、アリモクロモル遊離塩基として計算された、約１２４ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．（すなわち、約３７２ｍｇ／日）の用量で投与される。

【0186】

用量、さらなる医薬品有効成分
いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分を対象に投与する。好ましい実施形態では、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0187】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0188】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約９５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約９００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約８５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0189】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約４７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約５７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約６７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約７７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約８７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９００ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９２５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９５０ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約９７５ｍｇ／日で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１０００ｍｇ／日で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0190】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0191】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約２７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約２２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0192】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約１７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２００ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２２５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２５０ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約２７５ｍｇの用量内で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分は、約３００ｍｇの用量内で投与される。好ましい実施形態では、本明細書に開示されるさらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0193】

いくつかの実施形態では、ミグルスタットなどのさらなる医薬品有効成分の用量は、体表面積に基づいて１２歳未満の対象に対して調整される。

【0194】

同時投与
いくつかの実施形態では、医薬品有効成分及びさらなる医薬品有効成分を同時投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分及びさらなる医薬品有効成分を時間的に近接して投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の前に、さらなる医薬品有効成分を投与する。いくつかの実施形態では、さらなる医薬品有効成分の前に、医薬品有効成分を投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分及びさらなる医薬品有効成分を同時または順次に投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）であり、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドであり、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0195】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の初回投与前に少なくとも６ヶ月間、さらなる医薬品有効成分を投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の初回投与前に少なくとも１年間、さらなる医薬品有効成分を投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の初回投与前に少なくとも２年間、さらなる医薬品有効成分を投与する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）であり、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドであり、さらなる医薬品有効成分はミグルスタットである。

【0196】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、経口で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分は、栄養管を介して投与される。

【0197】

治療の効果
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬品有効成分の投与は、一定期間にわたる持続的な利益をもたらす。いくつかの実施形態では、その期間は６ヶ月間である。いくつかの実施形態では、その期間は１年間である。いくつかの実施形態では、その期間は１年６ヶ月間である。いくつかの実施形態では、その期間は２年間である。いくつかの実施形態では、その期間は２年６ヶ月間である。いくつかの実施形態では、その期間は３年間である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモルである。

【0198】

いくつかの実施形態では、疾患の経過は、本明細書に開示される治療によって緩和される。

【0199】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の投与により、非エステル化コレステロールの蓄積が減少する。いくつかの実施形態では、非エステル化コレステロールの減少は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で起こる。いくつかの態様では、医薬品有効成分の投与は、対象によって示される非エステル化コレステロールのあらゆる増加が約１０，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約１５，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約２０，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約２５，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約３０，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約３５，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下、または約４０，０００ｎｇ／ｍｇタンパク質以下であるように、非エステル化コレステロールを減少させる。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドである。

【0200】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の投与により、血清コレスタントリオールの蓄積レベルが減少する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の投与は、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約３．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約３．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約４．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約４．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約５．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約５．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約６．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約６．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約７．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約７．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約７．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約８．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約８．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約９．０ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約９．５ｎｇ／ｍｌの減少、または少なくとも約１０．０ｎｇ／ｍｌの減少があるように、血清コレスタントリオールの蓄積レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドである。

【0201】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の投与は、医薬品有効成分を投与される対象が治療の経過にわたり、約０．１、例えば約０．２、例えば約０．３、例えば約０．４、例えば約０．５、例えば約０．６、例えば約０．７、例えば約０．８、例えば約０．９、例えば約１．０、例えば約１．１、例えば約１．２、例えば約１．３、例えば約１．４、例えば約１．５、例えば約１．６、例えば約１．７、例えば約１．８、例えば約１．９、例えば約２．０以下であるＮＰＣＣＳＳスコアの増加を示すように、ＮＰＣの経過を緩和する。いくつかの実施形態では、治療の経過は、少なくとも約１ヶ月、例えば約２ヶ月、例えば約３ヶ月、例えば約４ヶ月、例えば約５ヶ月、例えば約６ヶ月、例えば約７ヶ月、例えば約８ヶ月、例えば約９ヶ月、例えば約１０ヶ月、例えば約１１ヶ月、例えば約１２ヶ月、例えば約１３ヶ月、例えば約１４ヶ月、例えば約１５ヶ月、例えば約１６ヶ月、例えば約１７ヶ月、例えば約１８ヶ月、例えば約１９ヶ月、例えば約２０ヶ月、例えば約２１ヶ月、例えば約２２ヶ月、例えば約２３ヶ月、例えば約２４ヶ月の期間であることができる。いくつかの実施形態では、治療の経過は２４ヶ月を超える期間であることができる。ＮＰＣＣＳＳスコアは、本明細書に記載されるように、５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアまたは１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコアであることができる。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドである。

【0202】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分の投与は、２年間にわたる持続的な利益をもたらし、この持続的な利益は、対象が２年間にわたり１以下の５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの増加を示すことによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドである。

【0203】

いくつかの実施形態では、医薬品有効成分による治療により、適正に成熟したＮＰＣタンパク質が増加する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分による治療により、適正に成熟したＮＰＣ１タンパク質が増加する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分による治療により、適正に成熟したＮＰＣ２タンパク質が増加する。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分はアリモクロモル（（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドクエン酸塩）である。いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、（＋）－（Ｒ）－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－（１－ピペリジニル）－プロポキシ］－ピリジン－１－オキシド－３－カルボキシイミドイルクロリドである。

【0204】

治療に対する反応性を予測する方法、または治療に反応する可能性が高い対象を同定する方法
また、本開示の一態様は、アリモクロモルによる治療に対するニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象の反応性を予測する方法を提供することであり、この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、対象がアリモクロモルによる治療に反応することを予測することと、
を含む。

【0205】

いくつかの態様では、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象のアリモクロモル及びミグルスタットの併用による治療に対する反応性を予測する方法が提供され、この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、対象がアリモクロモル及びミグルスタットの併用による治療に反応することを予測することと、
を含む。

【0206】

いくつかの実施形態では、アリモクロモルによる治療に反応性である可能性が高いニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象を同定する方法が提供され、この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、対象を、アリモクロモルによる治療に反応する可能性が高いと同定することと、
を含む。

【0207】

いくつかの態様では、アリモクロモル及びミグルスタットの併用による治療に反応性である可能性が高いニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の対象を同定する方法が提供され、この方法は、
ａ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有するかどうかを決定することと、
ｂ）対象がＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有すると決定される場合、対象を、アリモクロモル及びミグルスタットの併用による治療に反応する可能性が高いと同定することと、
を含む。

【0208】

いくつかの実施形態では、対象はＮＰＣ１遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ２遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異を有する。

【0209】

いくつかの実施形態では、ＮＰＣ遺伝子型（例えば、ＮＰＣ１遺伝子型及び／またはＮＰＣ２遺伝子型）を決定することは、対象由来の生体サンプルから単離された核酸を配列決定することを含む。当業者には理解されるように、ＮＰＣ遺伝子型（例えば、ＮＰＣ１遺伝子型及び／またはＮＰＣ２遺伝子型）は、ＤＮＡ配列決定など、当技術分野で知られている任意の遺伝子型同定方法を使用して決定されることができる。

【0210】

いくつかの実施形態では、対象は、ＥＲ型ミスセンス変異のホモ接合体であると同定される。いくつかの実施形態では、対象はＥＲ型ミスセンス変異のヘテロ接合体であると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子のそれぞれに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子の２つの対立遺伝子の１つに少なくとも１つのＥＲ型ミスセンス変異を有すると同定される。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＰＣ遺伝子にＥＲ型ミスセンス変異の複合ヘテロ接合体であると同定される。

【0211】

一実施形態では、この方法は、アリモクロモルを投与する１つ以上のステップをさらに含む。別の実施形態では、この方法は、アリモクロモル及びミグルスタットを投与する１つまたは複数のステップをさらに含む。

【実施例】

【0212】

実施例１－ＮＰＣ治療用のアリモクロモルの多国間臨床試験
以下の実施例では、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の治療用のアリモクロモルの使用をテストするために実施された、１２ヶ月の前向きな無作為割り付けの二重盲検のプラセボ対照の第２／３相多国間臨床試験について説明する。

【0213】

方法
試験参加者：試験に登録された対象のＮＰＣ１遺伝子型を表１に示す。治験に登録された患者は、ベースラインでのミグルスタットの使用によって層化された。アリモクロモルまたはプラセボの投与を受ける、両方の層の患者を２：１で無作為に割り付けた。

【表3】

【0214】

試験手順：スクリーニング来院（来院１）には、ベースライン評価、無作為割り付け、及び薬物動態（ＰＫ）評価が含まれた。アリモクロモルまたはプラセボの初回投与は、無作為割り付けから１週以内に行われた。安全性評価は、来院２（治療開始から７～１４日後）に実施され、その後は盲検期間中３ヶ月ごと（来院３～６）に行われた。安全性を評価し、患者の体重を確認し、治療コンプライアンスを評価する、電話フォローアップを毎月行った。

【0215】

治験期間中、日常的な臨床ケア（ミグルスタットの投与を含む）を維持した。アリモクロモルまたはプラセボを毎日３回投与するために、各参加者を無作為に割り付けた。アリモクロモル（遊離塩基として計算）は、患者の体重に基づいて９３～３７２ｍｇ／日、成人（体重＞５５ｋｇ）の推定同等量３７２ｍｇ／日または１日３回１２４ｍｇまで、経口または栄養管で投与された。

【0216】

１２ヶ月の治療フェーズ中、主要評価項目である５ドメインＮＰＣＣＳＳスコア、及び非疾患特異的臨床全般印象－改善尺度（ＣＧＩ－Ｉ）スコアの有効性評価をベースラインと、治療の３、６、９、及び１２ヶ月後に実施した。他のすべての有効性及びバイオマーカーの評価をベースラインと、治療の６ヶ月及び１２ヶ月後に実施した。

【0217】

アウトカム
主要評価項目：主要評価項目は、本明細書に記載のとおり、Ｙａｎｊａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．によって開発された１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコアに由来する簡易評価ツールである５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアによって評価された、１２ヶ月時点のＮＰＣ重症度におけるベースラインからの変化であった。完全に妥当性確認された５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアは、患者、介護者、及び臨床医にとって臨床的に最も関連すると決定されたドメイン（歩行運動、認知、微細運動技能、言語、及び嚥下）を含む。５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの合計は０～２５の範囲であり、スコアが高いほど重篤な臨床機能障害を示す。

【0218】

主要評価項目のサブグループ解析：ＮＰＣは異質性疾患であり、２歳から１８歳の患者は広範囲の疾患像を示す。＜４歳の小児群には、軽度の症状の患者と、アグレッシブな早期致死的疾患の患者とが含まれる。この群が特に異質であるため、試験参加者の母集団で≧４歳の患者のサブグループを事前に定義した。

【0219】

ＥＵでは、ミグルスタットはＮＰＣ患者の進行性神経症状の治療に適応される。ただし、すべての患者がミグルスタット治療の候補ではないため、治療の利益を定期的に（例えば、６ヶ月ごとに）評価することが推奨されている。バックグラウンドでミグルスタット治療を受けている患者におけるアリモクロモルの効果を解明するために、ミグルスタットの投与を受けている患者の部分母集団の解析を事前に設定した。全体として、≧４歳の患者のサブグループとミグルスタット治療を受けている患者は、ベースラインの患者背景及び疾患特性に関してより均質であるため、比較により適していると予想された。

【0220】

また、２つの事後サブグループ解析も行った。

【0221】

第一事後解析では、ＮＰＣ１に二重機能ヌル変異（機能ヌル／機能ヌルのＮＰＣ１遺伝子型）を有する対象を除外した。

【0222】

第二事後解析では、年間重症度増分スコア（ＡＳＩＳ）０．５～２．０の対象のみを含んだ。Ｃｏｒｔｉｎａ－Ｂｏｒｊａ ｅｔ ａｌ．は、非常に軽度の患者及び非常に重度の患者を除外する、０．５～２．０の差分ＡＳＩＳカットオフポイントを適用することにより、治験コホートを層化することができると、未治療の場合に臨床スコアが通常の治験期間内で変化するより均質な患者母集団を得ることができることを示唆する。

【0223】

追加の事後解析では、少なくとも１つのＥＲ型変異を有する対象のみを含んだ。

【0224】

副次評価項目：副次評価項目は、ベースラインと比較した１２ヶ月時点に臨床全般印象－改善尺度（ＣＧＩ－Ｉ）スコア（レスポンダは安定または改善と定義された）のレスポンダ解析であった。他の副次評価項目は、ベースラインに対する１２ヶ月目の５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアのレスポンダ解析（安定または改善として定義）、５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアでの悪化までの時間（ベースラインに対して患者が２ポイント悪化するまでの時間として定義）、６ヵ月時点及び１２ヵ月時点に５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアが２ポイント悪化した患者の割合、ならびに１２ヶ月時点の１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコア（聴覚ドメインを除く）の変化であった。追加の副次評価項目は、６ヶ月時点及び１２ヶ月時点の運動失調の評価及び評点の尺度（ＳＡＲＡ）スコアにおけるベースラインからの変化、６ヶ月時点及び１２ヶ月時点の９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）結果における変化、６ヶ月時点及び１２ヶ月時点の５ドメイン３レベルＥｕｒｏＱｏｌアンケート若年版（ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ Ｙプロキシ）によって測定された健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）における変化、１２ヶ月目の個々の５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおける変化、ならびに治験時点でのベースラインからのＮＰＣ臨床データベース（ＮＰＣ－ｃｄｂ）スコアの変化を含んだ。ＮＰＣ－ｃｄｂスコアは臨床状態を反映することを目的とし、スコアの増加は患者の能力の低下を示す。スコアは、Ｓｔａｍｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．の定義に従って計算された。

【0225】

当業者であれば、ＳＡＲＡスコア、９－ＨＰＴ、ＨＲＱｏＬ及びＮＰＣ－ｃｄｂが、対象におけるＮＰＣの進行を決定するために使用される、標準化され、広く使用されている臨床解析技法であることが容易に理解されよう。

【0226】

ＣＧＩ－Ｉ：元々ＣＧＩ－Ｉは精神疾患を評価するための研究評価ツールとして開発された（Ｂｕｓｎｅｒ ａｎｄ Ｔａｒｇｕｍ，２００７を参照）。これは、ベースラインと比較した現在の来院時の患者の状態の改善（または悪化）に関する臨床医の印象を１（著明改善）から７（著明悪化）の範囲の７ポイント尺度で提供する。本治験では、ＣＧＩ－Ｉを臨床検査及び患者問診後に実施した。同じ研究者は、所与の患者の治験全体を通してＣＧＩ－Ｉ評価を実施するように指示された。

【0227】

ＳＡＲＡ：ＳＡＲＡには小脳性運動失調症の神経症状を反映する８項目が含まれ、運動機能の直接的かつ簡単な説明が提供される。８項目の合計スコアは０（正常）から４０（どのテスト項目も実行できない）の範囲である（Ｓｃｈｍｉｔｚ－Ｈｕｂｓｃｈ ｅｔ ａｌ．を参照）。

【0228】

９－ＨＰＴ：９－ＨＰＴは微細運動の協調、手／目の協調、及び簡単な指示に従う能力を直接かつ簡単に測定するもので、それぞれの手について秒単位で測定される。このテストは４歳未満の子供には適用できない（Ｐｏｏｌｅ ｅｔ ａｌ．を参照）。

【0229】

ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ Ｙプロキシ版：治験参加者のＨＲＱｏＬはＥＱ－５Ｄ－３Ｌ Ｙ代理人アンケートの子供向け版を使用して測定された。アンケートは参加者の代理人として患者の介護者によって記入された。

【0230】

バイオマーカーの定量化：血清中のコレスタントリオール、非エステル化コレステロール、及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＨＳＰ７０レベルを、Ｍｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．に記載されているとおりに測定した。

【0231】

結果
本試験の対象５０名は、９ヶ国の１４施設から無作為に抽出された（女性２６名、男性２４名）。３４人の患者にはアリモクロモルを投与し、１６人にはプラセボを投与した。

【0232】

１２ヶ月の無作為割り付け治療を完了した患者の割合は、アリモクロモル群では７９．４％、プラセボ群では９３．８％であった。アリモクロモル群では、中止の理由に、有害事象（ｎ＝３）、同意の撤回（ｎ＝１）、急速な疾患進行（早期回避条項、ｎ＝２）、及びＮＰＣ進行による死亡（ｎ＝１）が含まれた。プラセボ群では、てんかんの悪化（疾患進行の一部と考えられる）のため、１人の患者が１日後に休薬した。

【0233】

患者のベースラインの疾患特性及び患者背景を表２に示す。

【表4】

【0234】

すべての対象は、ＮＰＣ１対立遺伝子の両方に変異があるＮＰＣと診断された。ほとんどの患者（ｎ＝３９／５０）は、日常的な臨床ケアの一環としてミグルスタットを投与されていた。ベースライン平均の５ドメインＮＰＣＣＳＳスコア、１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコア（聴覚ドメインを除く）、及びＮＰＣ－ｃｄｂスコアは、アリモクロモル群がプラセボ群よりも高かった（表３を参照）。サブグループのベースライン特性は表３に要約される。

【表5】

【0235】

３人の患者は全員がアリモクロモル群に無作為に割り付けられ、二重機能ヌル変異を有した（表４を参照）。

【表6】

【0236】

ＮＰＣ１のミスセンス変異の場合、最も一般的な細胞表現型は、タンパク質がリソソームに到達しないなど、ＥＲ内のＮＰＣ１タンパク質のミスフォールドの保定である。Ｉ１０６１ＴはそれらのようなＥＲ変異の原型であり、インビトロ試験では、アリモクロモルが患者細胞内で適正にプロセシングされたＩ１０６１Ｔ ＮＰＣ１の量を増加させることができることが示された（実施例２を参照）。最近の試験では、Ｃ１１３Ｒ、Ｒ３８９Ｌ、Ｇ５３５Ｖ、Ｌ７２４Ｐ、Ｑ９２１Ｐ、Ｗ９４２Ｃ、Ｇ１０３４Ｃ、Ｖ３７８Ａ、Ｒ４０４Ｑ、Ｈ５１０Ｐ、Ｑ７７５Ｐ、Ｍ１１４２Ｔ、Ｎ１１５６Ｓ、Ｇ１１６２Ｖ、Ｒ１１８６Ｈ、Ｌ１２４４Ｐ、及びＩ１０６１Ｔなど、同じ細胞表現型を有するいくつかのさらなる変異が明らかになった（Ｓｈａｍｍａｓ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０２０）。これらのうちの２つ、Ｎ１１５６Ｓ及びＲ１１８６Ｈもこの試験で見つかった（表５を参照）。ＥＲ型サブグループには、アリモクロモル治療群の患者１１名、及びプラセボ群の患者４名が含まれた。

【表7】

【0237】

ほとんどのＮＰＣ１ミスセンス変異のフォールディング状態に関する知識は限られていることに留意することが重要である。したがって、本明細書に含まれるＥＲ変異リストは、ＮＰＣ１タンパク質に対する細胞のフォールディング及び成熟能力を高める治療に適用が可能な変異の完全なリストを構成するものではない。実際、試験では、ＮＰＣのミスセンス変異の大部分には、その病因にミスフォールディング成分があることが示されている。

【0238】

遺伝的に均質なサブグループにおけるアリモクロモルの治療効果を評価する目的で、少なくとも１つの既知のＥＲミスセンス変異を有する患者が同定された。ＥＲサブグループの患者背景特性を表６に示す。

【表8】

【0239】

有効性評価：１２ヵ月目の主要評価項目の場合、５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアの平均（９５％信頼区間［ＣＩ］）変化は、プラセボの２．１４（１．０４、３．２４）と比較して、アリモクロモルでは０．８０（－０．０１、１．６０）であり、これは、－１．３４（９５％ＣＩ：－２．７１、０．０２；ｐ＝０．０５３７；図１Ａを参照）のアリモクロモルを支持する治療効果、及び年間疾患進行の６３％の相対減少に相当する。５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアにおける変化に関する患者レベルのデータを図１Ｅに示す。

【0240】

反復測定値の一次マルチレベルモデル化（ＭＭＲＭ）のモデルは、正式な解析を実証するのに十分な患者を含む、事前に設定されたサブグループレベルに適用された。≧４歳の患者（ｎ＝４４、図１Ｂを参照）及びミグルスタットを同時に投与される患者（ｎ＝３９、図１Ｃ）のサブグループでは、アリモクロモルによる治療の結果、ＮＰＣの進行が緩徐になった（ｐ＜０．０５、表７を参照）。

【表9】

【0241】

５ドメインＮＰＣＣＳＳスコアに基づいて、リスポンダ（安定または改善）の割合は、アリモクロモル群及びプラセボ群でそれぞれ５０．０％及び３７．５％であった（表６を参照）。１２ヶ月時点で、アリモクロモル群対プラセボ群の１７ドメインＮＰＣＣＳＳスコア（聴覚ドメインを除く）及びＮＰＣ－ｃｄｂスコアでのベースラインからの変化での平均差は、数値的にアリモクロモルを支持した（それぞれｐ＝０．５７２６及びｐ＝０．３７８５、表６を参照）。大多数の患者（４２／５０）について、治験研究者は遡及的にベースラインＣＧＩ－Ｉ評価を完了した。

【0242】

アリモクロモルが試験中に特定のサブセットの対象内で特定の有効性を示したかどうかを決定するために、ＡＳＩＳ及び遺伝子型に基づいた追加の事後解析を実行した。０．５～２．０のベースラインＡＳＩＳを有した患者（ｎ＝２１）を解析したところ、アリモクロモルを支持する－２．３９の治療差でシグナル増強を観察した（表７を参照）。さらに、機能ヌル／機能ヌルのＮＰＣ１遺伝子型を有した患者を解析から除外した場合、－１．５６の治療効果という劇的なシグナル増強が存在した（表８及び図１Ｄを参照）。

【表10】

【0243】

アリモクロモルによる１２ヶ月の治療に応じてＨＳＰ７０レベルの増加が観察された（ｎ＝１１、ベースラインからの平均［標準偏差］変化１７７８．９８［１８３５．５６］ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００１、図２Ａを参照）。プラセボ治療患者とアリモクロモル治療患者との両方で、ＰＢＭＣの非エステル化コレステロールレベルがベースラインから１２ヶ月目まで増加した。非エステル化コレステロールの蓄積は、プラセボ治療患者よりもアリモクロモル治療患者の方が数値的に少なかった（平均治療差［標準誤差（ＳＥ）］－４４．４４［２５．８３］μｇ／ｍｇタンパク質、ｐ＝０．０９６、図２Ｂを参照）。１２ヵ月時点にプラセボ群と比較してアリモクロモル群で、血清コレスタントリオールレベルの数値減少を観察した（平均治療差［ＳＥ］－５．５０［４．４６］ｎｇ／ｍＬ、ｐ＝０．２２５、図２Ｃを参照）。

【0244】

さらに、アリモクロモルを支持する治療差は、ＥＲ型ミスセンス変異を有する患者の部分母集団では－４．７９（９５％ＣＩ、－７．８３、－１．７４）、ｐ＝０．００５３）まで増加し、この遺伝的に定義された群ではシグナル増強が強いことを示した（表９を参照）。

【表11】

【0245】

安全性評価：合計で、アリモクロモル群では患者の８８．２％（３０／３４）、プラセボ群では７５．０％（１２／１６）がＴＥＡＥを有した。両方の治療群で最も一般的なＴＥＡＥは嘔吐であった（アリモクロモル：８／３４、２３．５％；プラセボ：４／１６、２５．０％）。上気道感染症及び体重減少はプラセボよりもアリモクロモルで頻繁に発生したが、上咽頭炎、気道感染症、及びてんかんはアリモクロモルよりもプラセボで報告されることが多かった。重篤なＴＥＡＥは、アリモクロモル投与を受けた患者の１４．７％（５／３４）で発生したのに対し、プラセボ投与を受けた患者の３１．３％（５／１６）で発生した。治験の中止に至ったものを除き、すべての重篤なＴＥＡＥはＮＰＣに関連したものとみなされた。患者１名は、アリモクロモルによる治療ではなく、ＮＰＣに関連すると評価された心肺停止が原因で死亡した。アリモクロモル群の患者３名（８．８％）は４つのＴＥＡＥを有したため、治験薬を中止した。これらには、蕁麻疹２件及び血管浮腫１件（いずれも重篤で、おそらく治験薬に関連しているとクラス分類された）と、血中クレアチニンレベルが患者のベースライン値の２倍に上昇した１件（治験薬に関連していると評価された）との事象が含まれた。アリモクロモル群の患者６名では、血清クレアチニンレベルが患者のベースライン値の１．５倍を超えて上昇し、これらの患者のうち２名（両名ともアリモクロモル群）では、レベルがベースライン値の２倍を超えた。これらの患者のうち１名では、救済治療による治療中に上昇が起こり、もう１名では、上昇がＴＥＡＥとして報告され、患者はプロトコルに従って治験への参加を中止した。腎機能に影響した他のいずれかの兆候を示す患者はいなかった。すべての患者において、クレアチニンレベルはアリモクロモルへの曝露後の最初の測定時に上昇し始め、治験終了前にピークになることが確認された。治験中にバイタルサイン、心電図、またはその他の臨床検査値に著しい変化はなかった。

【0246】

結論
理論に束縛されるものではないが、上記のＮＰＣにおけるアリモクロモルのプラセボ対照第２／３相１２ヶ月治験の結果は、テスト対象で観察されたプラセボに対するアリモクロモルの臨床的に有意義な利点を伴ってアリモクロモルの許容性が良かったことを示している。４歳を上回る患者及びミグルスタットによって同時治療された患者では、疾患進行の有意な減少が観察された。さらに、アリモクロモル治療は、機能ヌル／機能ヌルのＮＰＣ１遺伝子型を有しなかった対象（すなわち、ミスセンス／ミスセンスかミスセンス／機能ヌルかいずれかのＮＰＣ１遺伝子型を有する対象）及びＥＲ型サブグループからの患者では、有効性の増加を示した。

【0247】

実施例２－アリモクロモルによって処理された細胞株のインビトロ試験
この実験では、ＥＲ輸送に影響するミスセンス変異（ＧＭ１８４５３；Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ１０６１Ｔ）及びリソソーム局在（ＧＭ１８４２０；Ｐ１００７Ａ／ＩＶＳ２３＋４ｄｅｌＡ）を有するＰＢＳ及びアリモクロモルで処理したヒト線維芽細胞株のウェスタンブロット解析では、ＮＰＣ１タンパク質バンドに対するＥｎｄｏＨ（エンドグリコシダーゼＨ）脱グリコシル化処理の効果を調べ、３回実施した。

【0248】

材料及び方法
細胞処理
線維芽細胞を、４００μＭのアリモクロモルかＰＢＳ（対照）かいずれかによる処理の１日前（－１日目）に播種した。細胞を０日目から５日目まで連続してアリモクロモルで処理し、３日目に培地を変えて、５日目に回収した。したがって、細胞は５日の連続したアリモクロモル処理を受けた。続いて、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡ緩衝液を用いて細胞を溶解させた。ＢＣＡアッセイキットを用いてサンプルごとにタンパク質濃度を定量化した。

【0249】

酵素消化
タンパク質（１０μｇのタンパク質／サンプル）を適切な酵素で処理した（以下の表１０及び図５Ａを参照）。ＥＲ内の未成熟タンパク質からグリカンを特異的に除去するＥｎｄｏＨとは異なり、ペプチドＮグリコシダーゼＦ（ＰＮＧａｓｅ）はすべてのグリカンを除去するため、消化陽性対照として機能する。

【表12】

【0250】

ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウェスタンブロット
タンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分解し、ウェスタンブロット（ＮＰＣ１＆チューブリン）で検出した。

【0251】

画像の定量化及び統計解析
図５Ａ～Ｂに示すＮＰＣ１の成熟形態及び未成熟形態の定量化のために、膜を撮像し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、ＮＰＣ１の未成熟（ＥｎｄｏＨ感受性）形態及び成熟（ＥｎｄｏＨ抵抗性）形態のタンパク質バンド（１８０～２５０ｋＤａ）ならびにチューブリン（５０ｋＤａ）を定量化した。ＮＰＣ１バンド（ＥｎｄｏＨ抵抗性及びＥｎｄｏＨ感受性）をチューブリンに対して正規化した。各細胞株内のＰＢＳ処理（未処理）対照と比較した、アリモクロモル処理後のＥｎｄｏＨ抵抗性ＮＰＣ１タンパク質の倍率変化を定量化した。データを平均＋／－標準偏差として示す。統計的有意性は、細胞株ごとに対応のあるｔ検定（対照対アリモクロモル）を使用して実施された。

【0252】

図４に示すＮＰＣ１タンパク質の存在量を決定するために、膜を撮像し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、ＮＰＣ１のタンパク質バンド（１８０～２５０ｋＤａ）及びチューブリン（５０ｋＤａ）を定量化した。ＮＰＣ１バンドはチューブリンまたはポンソー染色に対して正規化された。各細胞株内のＰＢＳ処理（未処理）対照と比較した、アリモクロモル処理後の総ＮＰＣ１タンパク質の倍率変化を定量化した。データを平均＋／－標準偏差として示す。統計的有意性は、細胞株ごとに対応のあるｔ検定（対照対アリモクロモル）を使用して実施された。各細胞株のＮＰＣ１遺伝子型を表１１に示す。

【表13】

【0253】

結果及び結論
哺乳類細胞株におけるＮＰＣ１ ｃＤＮＡをコードするタグ付きＮＰＣ１変異タンパク質の一過性発現は、ＥＲからの輸送をモデル化するシステムとして、ＥＲに保定されたタンパク質上で特異的に未成熟なグリコシル化構造体を消化するエンドグリコシダーゼＨ（ＥｎｄｏＨ）酵素と組み合わせて頻繁に使用される。これらの実験条件では、ほぼすべてのＩ１０６１Ｔ ＮＰＣ１タンパク質がＥｎｄｏＨに感受性があり、ＥＲからの出芽が強力に遮断されていることを示しており、この試験で見つかった他のいくつかの変異も同様の表現型を有することが示されている（Ｓｈａｍｍａｓ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

【0254】

ＥＲ型変異（Ｉ１０６１Ｔ／Ｉ１０６１Ｔ）を有するＮＰＣ患者線維芽細胞をアリモクロモルで処理した結果、５日後にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）－処理対照と比較して、ＨＳＰ７０をコードする遺伝子、ＨＳＰＡ１Ａの発現が時間及び用量依存的に増加した（図３を参照）。

【0255】

アリモクロモルによる処理により、ＮＰＣ１に最も一般的な変異を有する患者線維芽細胞では、ＰＢＳ処理対照と比較してＮＰＣ１タンパク質の総量が増加した（図４を参照）。

【0256】

アリモクロモルは、ＥＲ輸送に影響するミスセンス変異体（Ｉ１０６１Ｔ；ＧＭ１８４５３）及びリソソーム局在に影響するミスセンス変異体（Ｐ１００７Ａ；ＧＭ１８４２０）を有するＮＰＣ線維芽細胞では、ＰＢＳ処理細胞と比較して、ＥｎｄｏＨ抵抗性ＮＰＣ１の量で定量化される、適正に処理されたＮＰＣ１タンパク質の量を増加させた（図５Ａを参照）。

【0257】

ＥｎｄｏＨは、ＥＲ内の未成熟タンパク質からグリカンを特異的に除去することにより、ＮＰＣ１の未成熟（感受性）形態と成熟（抵抗性）形態との間の分化が可能になる。アリモクロモルによる処理は、ＥＲ輸送に影響するミスセンス変異（Ｉ１０６１Ｔ；ＧＭ１８４５３）及びリソソーム局在に影響するミスセンス変異（Ｐ１００７Ａ；ＧＭ１８４２０）を有するＮＰＣ線維芽細胞では、ＰＢＳ処理細胞と比較して、ＥｎｄｏＨ抵抗性ＮＰＣ１の量で定量化される、適正に処理されたＮＰＣ１タンパク質の量を増加させた（図５Ｂを参照）。

【0258】

ＧＭ１８４５３の変異により、ＮＰＣ１タンパク質になると、ミスフォールドされ、小胞体（ＥＲ）に保定され、その後分解の標的となる。重要なことに、ＨＳＰ７０はＩ１０６１Ｔ ＮＰＣ１に直接結合し、タンパク質の適正なフォールディング及び成熟を助けることが示されている。これらのデータから明らかなように、ＥＲ型ミスセンス変異を有する患者線維芽細胞をアリモクロモルで処理すると、適正に成熟したＮＰＣ１タンパク質が明らかに増加することになる。

【0259】

したがって、少なくとも１つのＥＲ型変異を有する患者は、リソソーム恒常性及び熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）依存性のリフォールディングに対するアリモクロモルの有益な効果と、ＥＲに保定されたミスフォールドＮＰＣ１の成熟との両方から恩恵を受けると予想される。

【0260】

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【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【手続補正書】

【提出日】2023-08-31

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2024502304000001.app

【国際調査報告】