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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-18
(54)【発明の名称】オートタキシンの新規阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/10 20060101AFI20240111BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20240111BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240111BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240111BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240111BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20240111BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240111BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240111BHJP
【ＦＩ】
C07D471/10 101
C07D471/10 CSP
A61K31/438
A61P25/04
A61P35/00
A61P29/00
A61P1/16
A61P7/02
A61P11/00
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023540691
(86)(22)【出願日】2021-11-19
(85)【翻訳文提出日】2023-08-30
(86)【国際出願番号】 IB2021060738
(87)【国際公開番号】W WO2022149010
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】202121000352
(32)【優先日】2021-01-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】304023824
【氏名又は名称】ザイダス ライフサイエンシズ リミティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100203828
【弁理士】
【氏名又は名称】喜多村 久美
(72)【発明者】
【氏名】ラジーブ シャルマ
(72)【発明者】
【氏名】ラジェシュ バヘカル
(72)【発明者】
【氏名】ビジャイ プラージャパティ
(72)【発明者】
【氏名】ダルシャン ジョーシ
(72)【発明者】
【氏名】カマル デイブ
【テーマコード（参考）】
4C065
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA16
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH09
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA08
4C084ZA54
4C084ZA59
4C084ZA75
4C084ZB11
4C084ZB26
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA54
4C086ZA59
4C086ZA75
4C086ZB11
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び多形に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するための方法、該化合物を含む医薬組成物、及びオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそのジアステレオマー：【化1】
Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｐＯＲａ、－（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ－から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、－（ＣＲｅＲｆ）ｑＮＲｅＲｆ、－ＣＯＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｘは、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又はＯのうちの１つ以上から独立して選択され、
Ｙ及びＺは、各々独立して、－ＮＲｉ、－（ＣＲｈＲｉ）ｓ－、－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－のうちの１つ以上から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｔＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－ＣＯＯＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
「Ａ」として特定される結合は、単結合又は二重結合であり、
ｍ及びｎは、独立して、０、１、又は２から選択され、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、又は３から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｌは、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルから選択される］。
【請求項2】
Ｒ１が、ヘテロアリール及びアリールから選択され、両方とも独立して、－Ｈ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３で任意選択で置換され、ｐは、０である、請求項１に記載の式（Ｉ）に記載の化合物。
【請求項3】
Ｗが－Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の式（Ｉ）に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２及びＲ４が、独立して、－Ｈであり、Ｒ３が、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びアリールから選択され、Ｒ６及びＲ７が、独立して、－Ｈ、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールが、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＯＯＲｊから独立して選択される置換基でさらに置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項5】
Ｒｉ、Ｒｈが、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊから選択され、Ｒｊ及びＲｋが、－Ｈであり、ｔが、１及び２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）に記載の化合物。
【請求項6】
以下：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デス－３－エン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（２－オキソ－４－フェニル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－（１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，８－トリアザスピロ［４．５］デス－１－エン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－メチルベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－メチルピコリンアミド；
メチル８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－４－（４－フルオロフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート；
エチル８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－４－（４－フルオロフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート；
４－（８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－４－イル）安息香酸；
２－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ｐ－トリル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（３，５－ジメチルフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ）－２－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（１Ｒ）－１－シクロヘキシル－２－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド；
２，５－ジクロロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４，６－ジメチルピコリンアミド；
４－メチル－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ピコリンアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－ ７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－９－メチル－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－１－（９－エチル－７－（４－フルオロフェニル）－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）に記載の化合物。
【請求項7】
治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項8】
抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗線維化剤、オートタキシン阻害剤、免疫調節剤、及び心臓血管剤などの他の好適な治療剤と組み合わせた、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項9】
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、及び胆汁うっ滞性掻痒症（cholestatic pruritus）の少なくとも１つの予防又は治療に有用である、請求項１に記載の化合物又はその医薬組成物。
【請求項10】
疾患である線維症、炎症、がん、又は血管新生の疾患、好ましくは、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、及び胆汁うっ滞性掻痒症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、オートタキシン（ＡＴＸ）の活性化又はリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）濃度の増加によって引き起こされる状態又は障害の治療及び予防のためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤としての新規な化合物を記載する。本発明はまた、新規なオートタキシン阻害剤の薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及び医薬組成物を記載する。
【背景技術】
【0002】
ＡＴＸ酵素は、生理活性シグナル伝達分子として、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をＬＰＡに変換するのに重要である。ＡＴＸは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ－２又はＮＰＰ２）としても既知である、エクトヌクレオチドホスファターゼファミリーの分泌酵素である。ＡＴＸは、線維症、関節炎、神経変性症、神経障害性疼痛、及びがんなどの病的状態を引き起こすのに重要な役割を果たす。ＬＰＡは、様々な細胞種の遊走、増殖、及び生存に影響を与える生理活性脂質である。ＬＰＡは、ＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）を通して様々な細胞作用及び生物学的作用を媒介する。ＬＰＡは、広範な組織発現を示し、ＬＰＡＲ１～６として既知である少なくとも６つの異なるＧタンパク質と結合することができ、次いでこれは複数のエフェクター系に供給される（Ｙｕｎｇ，Ｙ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１４，５５，１１９２及びＫｉｈａｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１５，３３３，１７１）。血漿中のＬＰＡ濃度はＡＴＸの活性と大きく関係しているため、ＡＴＸは細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。
【0003】
ＡＴＸを阻害することにより、病的環境においてＬＰＡレベルが低下することが示されている。ＬＰＡの減少は、ＬＰＡレベルの増加及び／又はＡＴＸの活性化によって引き起こされる及び／又は広がる、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性疾患、血栓症、及び胆汁うっ滞性掻痒症（cholestatic pruritus）を含む、満たされていない必要性を伴う疾患における治療効果を提供し得る。
【0004】
ＩＰＦは、肺組織の進行性瘢痕化として特徴付けられ、これは肺機能の悪化をもたらし、症状の発症から３～５年以内に最終的に死に至らしめる。ＦＤＡがニンテダニブ（Ｏｆｅｖ）及びピルフェニドン（Ｅｓｂｒｉｅｔ）を承認した２０１４年まで、ＩＰＦの治療選択肢はなかった（Ｋｉｎｇ，Ｔ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７８，１９４９；Ｒｉｃｈｅｌｄｉ，Ｌ．ａｔ ｅｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１４，３７０，２０７１；Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，４４６６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１０５３；Ｈｉｌｂｅｒｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２０１０，３５，５；及びＫｉｎｇ，Ｔ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１４，３７０，２０８３）。この進歩にもかかわらず、ＩＰＦを治療するための追加の薬剤の必要性が依然として存在する。ＩＰＦを有する患者では、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）及び呼気凝縮液中のＬＰＡレベルが上昇している。ＬＰＡＲ１は、主要なＬＰＡ受容体であることが同定されている（Ｔａｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００８，１４，４５及びＭｏｎｔｅｓｉ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｐｕｌｍ．Ｍｅｄ．２０１４）。ＩＰＦ患者の肺線維芽細胞では、ＬＰＡＲ１が線維芽細胞遊走の亢進及び血管漏出の原因であることが見出された。したがって、ＬＰＡＲ１アンタゴニストがＩＰＦ治療の潜在的な薬物標的となることが予想される。近年、いくつかのＬＰＡＲ１アンタゴニストが報告されており、これらの化合物のいくつかは現在、ＩＰＦの治療について評価されている（Ｂｕｄｄ，Ｄ．Ｃ ｅｔ ａｌ．．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５，１９３５；Ｑｉａｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７９２０、及びＴｅｒａｋａｄｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，９１３）。
【0005】
線維症は、肝臓、腎臓、肺、真皮、血管系、腸、及び他の部位で発症し得る。線維症は、成長因子、サイトカイン、インテグリン、及び脂質を含む経路の作用により発症する。ＡＴＸ、ＬＰＡ、及びＬＰＡＲ経路は、線維性疾患に関与している。ＡＴＸ、ＬＰＡ、及びＬＰＡＲレベルの増加が、線維症の様々なげっ歯類モデル並びに患者の体液及び生検組織において観察された。ＬＰＡは、線維芽細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞及び内皮細胞、並びに白血球を含む、線維性疾患に重要であることが既知である細胞における増殖、生存、及び走化性反応を誘導することができる。ＬＰＡＲ阻害剤により、この経路内の受容体の拮抗作用がげっ歯類の肺、肝臓、腎臓、及び皮膚の線維化を遮断又は逆転させたことが示される。したがって、線維性疾患ではＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、ＡＴＸなどのＬＰＡ生合成に関与する酵素を阻害することで達成することができる。
【0006】
ＷＯ２０１９２２８４０３、ＷＯ２０１９１０８９４３、ＷＯ２０１９０２９６２０、ＷＯ２０１９２２３７２１、ＷＯ２０１９１５８１０７、ＷＯ２０１８１５３１２、ＷＯ２０１７１５２０６２、ＷＯ２０１７０５０７９１、ＷＯ２０１７０５０７９２、ＷＯ２０１７０５０７４７、ＷＯ２０１７０５０７３２、ＷＯ２０１５１４４６０５、ＷＯ２０１５０４２０５２、ＷＯ２０１５１５４０２３、ＷＯ２０１５１７５１７１、ＷＯ２０１４１３９８８２、ＷＯ２０１４１３９９７８、ＷＯ２０１４０４８８６５、ＷＯ２０１４２０２４５８、ＷＯ２０１３１８６１５９を含む様々な刊行物が、ＡＴＸを阻害することができる化合物に言及している。したがって、ＬＰＡレベルの増加及び／又はＡＴＸの活性化によって引き起こされ、媒介され、及び／又は広がる、がん、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症などの生理学的状態及び／又は病態生理学的状態の治療及び／又は予防において使用するためのＡＴＸ阻害剤に対する満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、オートタキシン（ＡＴＸ）の活性化又はＬＡＰ濃度の増加によって引き起こされる状態又は障害の治療及び予防のためのオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤としての新規な化合物、及びこれを含む医薬組成物を記載する。
【0008】
本発明は、本明細書に記載の特定の置換化合物、その塩、その調製、医薬組成物及びその製剤、並びにこれらなどによる疾患を治療する方法を含む。本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、エナンチオマー、及びそのジアステレオマーを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。本発明の実施形態には、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を含むその任意の物理的形態、化合物の調製、中間体、並びに医薬組成物及びその製剤が含まれる。
【化1】
【0009】
本発明の実施形態
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【0010】
本発明のさらなる実施形態では、一般式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を、好適な担体、溶媒、希釈剤、及び医薬組成物を調製する際に通常使用される他の媒体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【0011】
なおさらなる実施形態では、治療上有効量かつ非毒性量の一般式（Ｉ）の新規な化合物又はその薬学的に許容される組成物を哺乳動物に投与することによる、ＡＴＸ阻害剤としての本発明の新規な化合物の使用が提供される。
【0012】
なおさらなる実施形態では、本発明の新規な化合物を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0013】
したがって、本発明は、以下に表される一般式（Ｉ）の新規な化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、及びそのジアステレオマーに関する：
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｐＯＲａ、－（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ－から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、－（ＣＲｅＲｆ）ｑＮＲｅＲｆ、－ＣＯＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｘは、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又はＯのうちの１つ以上から独立して選択され、
Ｙ及びＺは、各々独立して、－ＮＲｉ、－（ＣＲｈＲｉ）ｓ－、－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－のうちの１つ以上から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｔＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－ＣＯＯＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
「Ａ」として特定される結合は、単結合又は二重結合であり、
ｍ及びｎは、独立して、０、１、又は２から選択され、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、又は３から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｌは、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルから選択される］。
【化2】
Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｐＯＲａ、－（ＣＲａＲｂ）ｐＮＲａＲｂ、－ＣＯＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄ－から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｑＯＲｅ、－（ＣＲｅＲｆ）ｑＮＲｅＲｆ、－ＣＯＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｘは、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－、－（ＣＲｈＲｉ）ｒ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又はＯのうちの１つ以上から独立して選択され、
Ｙ及びＺは、各々独立して、－ＮＲｉ、－（ＣＲｈＲｉ）ｓ－、－Ｏ－、又は－Ｃ（Ｏ）－のうちの１つ以上から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらの基の各々は、適用可能な場合、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アシルオキシ、－（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）ｔＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｔＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－ＣＯＯＲｊ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、－ＮＲｌＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｋ、アリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、又はヘテロシクリルから独立して選択される置換基でさらに置換され、
「Ａ」として特定される結合は、単結合又は二重結合であり、
ｍ及びｎは、独立して、０、１、又は２から選択され、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、又は３から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、及びＲｌは、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＮＲｊＲｋ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊ、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルから選択される］。
【0014】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、ハロ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－（ＣＨ２）ｐＣＦ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＦ３から独立して選択される置換基でさらに置換されたヘテロアリール及びアリールから選択され、ｐは０であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びアリールから選択され、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＯＯＲｊから独立して選択される置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒｊは－Ｈであり、
Ｒｉ及びＲｈは、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊから選択され、Ｒｊ及びＲｋは、－Ｈ及び－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊであり、ｔは、０、１、及び２から選択される。
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びアリールから選択され、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、－Ｈ、ハロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＯＯＲｊから独立して選択される置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒｊは－Ｈであり、
Ｒｉ及びＲｈは、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔ（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊから選択され、Ｒｊ及びＲｋは、－Ｈ及び－（ＣＲｊＲｋ）ｔＣＯＯＲｊであり、ｔは、０、１、及び２から選択される。
【0015】
別の好ましい実施形態では、上記の基、ラジカルは、以下から選択されてもよい。
【0016】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「ａｌｋ」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されない限り、直鎖又は分枝鎖であってもよい炭素鎖、及びそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３～１０など、指定された炭素原子数が許容する場合、アルキルという用語にはまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と結合した直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖の組み合わせが含まれる。
【0017】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、指定された数の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキル基は、別途明記しない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、別途明記しない限り、飽和である。
【0018】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６～１０員芳香環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。
【0019】
好適な基及び基上の置換基は、本明細書のいずれかに記載されているものから選択されてもよい。
【0020】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ、置換によって安定な化合物が得られるという条件で、示された基から選択されたものと置き換えられることを意味する。本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ、置換によって安定な化合物が得られるという条件で、示された基から選択されたものと置き換えられることを意味する。
【0021】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩が含まれるが、これらに限定されない。このような従来の非毒性塩には、１，２－エタンジスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0022】
「任意選択による」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が存在してもよいし、又は存在しなくてもよいことを意味し、その記載には、事象又は状況が存在する場合及び事象又は状況が存在しない場合が含まれる。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、「アルキル」又は「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意選択で置換された基は、非置換であることを意味する。
【0023】
本明細書に別途明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。
【0024】
以下の例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途明記しない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、別途明記しない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得てもよい。
【0025】
特に有用な化合物は以下から選択され得るが、これらに限定されない。
【0026】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【表1-20】
【表1-21】
【表1-22】
【表1-23】
【表1-24】
【表1-25】
【表1-26】
【表1-27】
【表1-28】
【表1-29】
【表1-30】
【表1-31】
【表1-32】
【表1-33】
【0027】
以下は、本発明の化合物の調製の記載で使用される略語を列挙したものである。
ＡＣＮ ：アセトニトリル
ＢＯＣ ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＡＤ ：ジイソプロピルアゾジカルキシレート
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ ：エタノール
ＥｔＯＡｃ ：酢酸エチル
ｈ ：時間
ＨＢＴＵ ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ ：塩酸
ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ ：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ ：メタノール
ＭｅＩ ：ヨウ化メチル
ＮａＢＨ４ ：水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ ：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ：硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ ：重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＭＰ ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ ：トリエチルアミン
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ：薄層クロマトグラフィー
ＡＣＮ ：アセトニトリル
ＢＯＣ ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＡＤ ：ジイソプロピルアゾジカルキシレート
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ ：エタノール
ＥｔＯＡｃ ：酢酸エチル
ｈ ：時間
ＨＢＴＵ ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ ：塩酸
ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ ：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ ：メタノール
ＭｅＩ ：ヨウ化メチル
ＮａＢＨ４ ：水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ ：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ ：硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ ：重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＭＰ ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＥＡ ：トリエチルアミン
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ：薄層クロマトグラフィー
【0028】
有機合成の当業者に既知の従来の技術又は当業者によって認識されるその変形と一緒に、以下に記載する反応及び技術を使用して、本発明の新規な化合物を調製した。
【0029】
反応は、使用する試薬及び材料に適した溶媒中で行うことができ、変換を行うのに好適である。好ましい方法には、以下に記載する方法が含まれるが、これらに限定されず、以下に別途定義しない限り、すべての記号は前に定義した通りである。
【0030】
式（Ｉ）の化合物は、十分に当業者の範囲内である好適な修飾／変形を用いて、以下の一般スキーム１に記載するように調製することができる。
【0031】
式（Ｉ）の化合物の典型的な調製では、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を好適なアミド結合条件下で反応させた。好適な条件には、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物をＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣ又はＥＤＣなどの結合試薬で処理することが含まれるが、これらに限定されない。さらに、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でＨＢＴＵ、ＨＡＴＵを使用することができる。上記プロセスで使用するのに好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ハロゲン化溶媒、例えば、ＣＨＣｌ３又はＤＣＭが含まれるが、これらに限定されない。必要に応じてこれらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒はＤＣＭ及びＤＭＦであった。上記のプロセスを約０℃～約１００℃の温度で行った。好ましくは、反応を室温で行った。上記のプロセスを好ましくは大気圧又は約大気圧で行ったが、必要に応じてより高い圧力又はより低い圧力を使用してもよい。文献に報告されている従来の方法又は有機合成の当業者に既知の従来の技術により、化合物を調製し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【0032】
【化3】
【0033】
一般的方法
融点は、科学融点装置で記録され、補正しなかった。ＩＲスペクトルは、ニートで（油状物の場合）又はＫＢｒペレット（固体の場合）として、ＦＴ－ＩＲ８３００Ｓｈｉｍａｄｚｕで記録され、波数ν（ｃｍ－１）で記録される。ＮＭＲスペクトルは、磁気共鳴分光計であるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（４００ＭＨｚでの１Ｈ、１００ＭＨｚでの１３Ｃ）で測定した。スペクトルは、示された溶媒中で周囲温度で取得された。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示され、内部標準としてテトラメチルシランを用いる。多重度は次のように記録される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード。結合定数（Ｊ値）はＨｚで示される。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３０００で記録される。ＥＳＩ－Ｑ－ＴＯＦ－ＭＳ測定は、ｍｉｃｒｏＯＴＯＦ－ＱＩＩ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ）質量分析計で行った。ＨＰＬＣ分析は、ＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズで、カラムＯＤＳＣ－１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×４μｍ）を使用して、λｍａｘ２２０ｎｍで行った。反応は、Ｍｅｒｃｋの０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆプレートを使用する薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用してモニタリングした。プレートは、穏やかに加熱しながら、ＵＶ、酸性ｐ－アニスアルデヒド染色、ＫＭｎＯ４染色で処理することによって視覚化した。生成物は、シリカゲル１００～２００メッシュ及び示された溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
融点は、科学融点装置で記録され、補正しなかった。ＩＲスペクトルは、ニートで（油状物の場合）又はＫＢｒペレット（固体の場合）として、ＦＴ－ＩＲ８３００Ｓｈｉｍａｄｚｕで記録され、波数ν（ｃｍ－１）で記録される。ＮＭＲスペクトルは、磁気共鳴分光計であるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（４００ＭＨｚでの１Ｈ、１００ＭＨｚでの１３Ｃ）で測定した。スペクトルは、示された溶媒中で周囲温度で取得された。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示され、内部標準としてテトラメチルシランを用いる。多重度は次のように記録される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード。結合定数（Ｊ値）はＨｚで示される。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３０００で記録される。ＥＳＩ－Ｑ－ＴＯＦ－ＭＳ測定は、ｍｉｃｒｏＯＴＯＦ－ＱＩＩ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ）質量分析計で行った。ＨＰＬＣ分析は、ＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズで、カラムＯＤＳＣ－１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×４μｍ）を使用して、λｍａｘ２２０ｎｍで行った。反応は、Ｍｅｒｃｋの０．２５ｍｍシリカゲル６０Ｆプレートを使用する薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用してモニタリングした。プレートは、穏やかに加熱しながら、ＵＶ、酸性ｐ－アニスアルデヒド染色、ＫＭｎＯ４染色で処理することによって視覚化した。生成物は、シリカゲル１００～２００メッシュ及び示された溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0034】
空気又は湿気に感度の高い化合物が関与するすべての反応は、火炎乾燥したガラス器具中で、窒素雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）は、窒素雰囲気下でナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した。反応に使用した他の溶媒は、標準手順に従って精製した。出発試薬は、商業供給者から購入し、別途明記しない限りさらに精製せずに使用した。
【0035】
化合物１：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
化合物１ ２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル））－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成をスキーム４に示すように行い、段階的な手順を以下に示す。
【化4】
【化5】
【0036】
ステップ１：メチル（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリネート（３）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．５９ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物にメチルＤ－バリネート（１）（４．４３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固固させた。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡＣ＝１：５）を用いて精製し、メチル（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリネート（３）を固体として得た（７．３ｇ、収率９５．０％））。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．５９ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物にメチルＤ－バリネート（１）（４．４３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固固させた。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡＣ＝１：５）を用いて精製し、メチル（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリネート（３）を固体として得た（７．３ｇ、収率９５．０％））。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３２２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0037】
ステップ２：２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリン（４）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチルメチル（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリネート（３）（５．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．９６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水で希釈した。水層を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過して、（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリン（４）を白色固体として得た（４．５１ｇ、収率９４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７９（１Ｈ，ｓ），８．７４－８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３６－４．３２ ２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３０８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチルメチル（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリネート（３）（５．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．９６ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水で希釈した。水層を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過して、（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリン（４）を白色固体として得た（４．５１ｇ、収率９４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．７９（１Ｈ，ｓ），８．７４－８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．９７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３６－４．３２ ２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３０８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0038】
ステップ３：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリン（３）（０．３４ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物に２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（６－ａ）（０．２６ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１）を白色固体として得た（０．３５ｇ、収率６４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３６－８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ２Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリン（３）（０．３４ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物に２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（６－ａ）（０．２６ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１）を白色固体として得た（０．３５ｇ、収率６４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３６－８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ２Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0039】
中間体６－ａ ［２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン］の合成
中間体ＩＩＩ （２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン）の合成をスキーム５に示すように行い、段階的な手順を以下に示す。
【化6】
【化7】
【0040】
ステップ１：２－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－２－フェニルアセトニトリル（３－ａ）
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（２０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ベンジル（５．０４ｇ、１３３．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルピペリドン（５．０４ｇ、１３３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０～８５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を氷（５０ｇ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に注いだ。次いで、固体ＮａＯＨ（２ｇ）を添加してｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を移動相（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝８０：２０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－２－フェニルアセトニトリル（３－ａ）を黄色固体として得た（６．４０ｇ、収率８４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（２０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ベンジル（５．０４ｇ、１３３．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルピペリドン（５．０４ｇ、１３３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０～８５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を氷（５０ｇ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に注いだ。次いで、固体ＮａＯＨ（２ｇ）を添加してｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を移動相（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝８０：２０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－２－フェニルアセトニトリル（３－ａ）を黄色固体として得た（６．４０ｇ、収率８４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）２８９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0041】
ステップ２：８－ベンジル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（４－ａ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－２－フェニルアセトニトリル（３－ａ）（６．３５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３．８ｍＬ）中のＮａＣＮ（１．０８ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８５～９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ ＨＣｌ（１４．２ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加してｐＨを１～２に調整した。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ｐＨ８～９になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩放置した。結晶を濾別し、乾燥させて、８－ベンジル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（４－ａ）を固体として得た（４．８ｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（１－ベンジルピペリジン－４－イリデン）－２－フェニルアセトニトリル（３－ａ）（６．３５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３．８ｍＬ）中のＮａＣＮ（１．０８ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８５～９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ ＨＣｌ（１４．２ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加してｐＨを１～２に調整した。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ｐＨ８～９になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩放置した。結晶を濾別し、乾燥させて、８－ベンジル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（４－ａ）を固体として得た（４．８ｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３３５．１７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0042】
ステップ３：８－ベンジル－２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（５－ａ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８－ベンジル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（４－ａ）（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（０．１６、３．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．７９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を移動相（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ベンジル－２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（５－ａ）を得た（０．６６ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８－ベンジル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（４－ａ）（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（０．１６、３．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．７９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を移動相（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ベンジル－２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（５－ａ）を得た（０．６６ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0043】
ステップ４：２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（６－ａ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８－ベンジル－２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（５－ａ）（０．３６ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ）（０．０３６ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（６－ａ）を得た（０．２６ｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）２５９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８－ベンジル－２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（５－ａ）（０．３６ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ）（０．０３６ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（６－ａ）を得た（０．２６ｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）２５９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【0044】
一般式（Ｉ）の以下の特定の本発明の新規な化合物は、一般スキーム１に示される方法を使用して調製される。
【0045】
化合物３３：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（２－アミノエチル）－１，３－ジオキソ－４－フェニル－２，８ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３７－８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ２Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７７．２４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化8】
【0046】
化合物４４：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６８－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化9】
【0047】
化合物４５：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化10】
【0048】
化合物５６：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１（Ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化11】
【0049】
化合物５７：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５３－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化12】
【0050】
化合物５８：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１（Ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化13】
【0051】
化合物６２：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，４Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８９－０，８４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化14】
【0052】
化合物６４：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６６－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３８－８３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８７－０，８０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化15】
【0053】
化合物６５：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－メチル－２，８ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，４Ｈ），４．７３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８５－０，８０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６０．５３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化16】
【0054】
化合物１０２：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），５．８６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８９（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化17】
【0055】
化合物１０３：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化18】
【0056】
化合物１０４：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化19】
【0057】
化合物１０５：２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７９ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化20】
【0058】
化合物１０６：（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デス－３－エン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３２．２１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化21】
【0059】
化合物１０７：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４６６．３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化22】
【0060】
化合物１０８：Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８６－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，４Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５１６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化23】
【0061】
化合物１０９：２－フルオロ－５－メチル－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４７９．５９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化24】
【0062】
化合物１１０：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－１－オキソ－４－フェニル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化25】
【0063】
化合物１１１：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；０．８６－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５８０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化26】
【0064】
化合物１１２：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－２，８－ジアサ－スピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．６１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５９２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化27】
【0065】
化合物１１３：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．６１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７５．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化28】
【0066】
化合物１１４：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化29】
【0067】
化合物１１５：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（２－オキソ－４－フェニル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６８－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化30】
【0068】
化合物１１８：（Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（１－（１－（４－フルオロフェニル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，８－トリアザスピロ－［４．５］デス－１－エン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．０４－９．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，６Ｈ）１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化31】
【0069】
化合物１１９：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３８．３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化32】
【0070】
化合物１２０：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－イソプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５２－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化33】
【0071】
化合物１２１：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（２－（シクロプロピルメチル）－４－（４－フルオロフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．６１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化34】
【0072】
化合物１２２：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化35】
【0073】
化合物１２３：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－メチルベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，４Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５５８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７０（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化36】
【0074】
化合物１２９：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－メチルピコリンアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４６７．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化37】
【0075】
化合物１３０：メチル－８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－４－（４－フルオロ－フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．６６（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５８２．２４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化38】
【0076】
化合物１３１：エチル８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－４－（４－フルオロフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．６６（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５９６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化39】
【0077】
化合物１３２：４－（８－（（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－Ｄ－バリル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－４－イル）安息香酸
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．００５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化40】
【0078】
化合物１３３：２－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化41】
【0079】
化合物１３４：２－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化42】
【0080】
化合物１３６：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ｐ－トリル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４８－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３４．２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化43】
【0081】
化合物１３８：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（３，５－ジメチルフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４８－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化44】
【0082】
化合物１４０：２－フルオロ－Ｎ－（（１Ｒ）－２－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－オキソ－１－フェニルエチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．０１（ｍ，８Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８８－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化45】
【0083】
化合物１４２：Ｎ－（（１Ｒ）－１－シクロヘキシル－２－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５７８．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化46】
【0084】
化合物１４７：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４８－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化47】
【0085】
化合物１４９：２，５－ジフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４８８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化48】
【0086】
化合物１５１：２，５－ジクロロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］－デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５３－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５２０．１９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化49】
【0087】
化合物１５３：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５０６．０４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化50】
【0088】
化合物１５８：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４，６－ジメチルピコリンアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４９１．１２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化51】
【0089】
化合物１６２：４－メチル－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－イル）－１－オキソブタン－２－イル）ピコリンアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，６Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４５０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化52】
【0090】
化合物１６３：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－１－（１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］－ウンデカン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６６－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，４Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５３４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化53】
【0091】
化合物１６４：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ［５．５］－ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，４Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５２．２２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化54】
【0092】
化合物１７４：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ－［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化55】
【0093】
化合物１７６：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－９－メチル－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ－［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５６６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化56】
【0094】
化合物１７７：Ｎ－（（２Ｒ）－１－（９－エチル－７－（４－フルオロフェニル）－１０－オキソ－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５８０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化57】
【0095】
化合物１８５：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ－［５．５］ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）５４８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化58】
【0096】
化合物１９４：Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－１０－オキソ－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］－ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（＋モード）４７７．２８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化59】
【0097】
化合物２２０：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－３－メチル－１－（９－メチル－７－フェニル－３，９－ジアザスピロ［５．５］－ウンデカン－３－イル）－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６３－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．５８－０．５３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（＋モード）５３４．２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化60】
【0098】
化合物２２１：２－フルオロ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－（７－（４－フルオロフェニル）－９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］－ウンデカン－３－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６２－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，４Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．５８－０．５５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：（＋モード）５５２．２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００％）。
【化61】
【0099】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の医薬担体を用いて又は用いずに製剤化した、式（Ｉ）の新規な化合物のいずれか１つの化合物又はその塩を含む医薬組成物を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＴＸによって部分的に媒介される、がん、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患のうちの少なくとも１つを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の新規な化合物の化合物又は塩を投与することを含む、方法を含む。
【0101】
生物学的研究：
ＡＴＸ阻害活性（ＩＣ５０測定）：
ＡＴＸ阻害活性を、以前に記載されているように、生化学又は全血アッセイで測定した（Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１７，２２，４２５）。生化学反応は、５ｎＭ組換えラットＡＴＸ、５μＭ １８：１ ＬＰＣ、及び試験化合物（０．１～１０μＭ）を補充した、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、３ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１４ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．１％ウシ血清アルブミンから構成された。ブタノールを添加することによって反応を２時間の時点で停止させた後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－ＭＳに基づく分析を行った。
ＡＴＸ阻害活性（ＩＣ５０測定）：
ＡＴＸ阻害活性を、以前に記載されているように、生化学又は全血アッセイで測定した（Ｂｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１７，２２，４２５）。生化学反応は、５ｎＭ組換えラットＡＴＸ、５μＭ １８：１ ＬＰＣ、及び試験化合物（０．１～１０μＭ）を補充した、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、３ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１４ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．１％ウシ血清アルブミンから構成された。ブタノールを添加することによって反応を２時間の時点で停止させた後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－ＭＳに基づく分析を行った。
【0102】
全血アッセイは、４５μＬのヘパリン添加マウス／ラット全血及び試験化合物（０．１２～１００μＭ）から構成された。３７℃で１時間後、３０ｍＭクエン酸（ｐＨ４）及び１μＭ １７：０ ＬＰＡ（内部標準）を含む１００μＬの４０ｍＭリン酸水素二ナトリウム緩衝液を添加することによって反応を停止させた。その後、試料を上記のように処理し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。グラフパッドプリズム（ｖ７．０３）を使用してデータを分析し、試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。
【0103】
代表的な化合物のマウス血清ＡＴＸ阻害活性（ＩＣ５０）を表２に列挙する。
【0104】
【表2-1】
【表2-2】
【0105】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択で１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の新規な化合物は、周知の技術及びプロセス並びに濃度によって好適な賦形剤と組み合わせることにより、好適な薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。
【0106】
式（Ｉ）の化合物又はこれを含む医薬組成物は、ＡＴＸ活性の阻害のための医薬として有用であり、ヒト及び他の温血動物に好適であり、経口、局所、又は非経口投与のいずれかによって投与されてもよい。
【0107】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分、すなわち、本発明による式（Ｉ）の新規な化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、及び所望される濃度などのいくつかの要因に応じて広範に変動又は調整されてもよい。
【0108】
本発明の新規な化合物は、周知の技術及びプロセス並びに濃度によって好適な賦形剤と組み合わせることによって、好適な薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。医薬組成物はさらに、有効量のＡＴＸ阻害剤を含む。ＡＴＸ阻害剤の投与量は、広範い範囲内で変動してもよく、各々の特定の場合に個々の状態に合わせて調整する必要がある。
【0109】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗線維化剤、オートタキシン阻害剤、免疫調節剤、及び心臓血管剤並びに熟練した医療従事者に既知である他の治療剤などの１つ以上の治療剤と任意に組み合わせて使用してもよい。このような治療剤の選択は、疾患の種類及びその重症度、治療される患者の状態、およい患者が服用している他の薬剤などに依存し得る。
【0110】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の医薬担体を用いて又は用いずに製剤化された、式（Ｉ）の新規な化合物のいずれか１つの化合物又はその塩を含む医薬組成物を含む。
【0111】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＴＸによって部分的に媒介される、がん、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患のうちの少なくとも１つを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の新規な化合物の化合物又は塩を投与することを含む、方法を含む。
【国際調査報告】