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▶ テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘンの特許一覧 ▶ テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン−クリニクム レヒツ デア イーザルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-18
(54)【発明の名称】デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法
(51)【国際特許分類】
C07F 7/12 20060101AFI20240111BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20240111BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240111BHJP
G01T 1/161 20060101ALI20240111BHJP
C07F 5/00 20060101ALN20240111BHJP
【ＦＩ】
C07F7/12 T CSP
A61K51/08 100
A61K51/08 200
A61P35/00
G01T1/161 B
G01T1/161 A
C07F5/00 H
C07F5/00 D
C07F5/00 E
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023540896
(86)(22)【出願日】2022-01-04
(85)【翻訳文提出日】2023-08-29
(86)【国際出願番号】 EP2022050081
(87)【国際公開番号】W WO2022144463
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】21150122.6
(32)【優先日】2021-01-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504150162
【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン
(71)【出願人】
【識別番号】520034716
【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン－クリニクム レヒツ デア イーザル
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100135415
【弁理士】
【氏名又は名称】中濱 明子
(72)【発明者】
【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン
(72)【発明者】
【氏名】ワーザー，アレクサンデル・ヨーゼフ
(72)【発明者】
【氏名】アイバー，マティアス・ヨハネス
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C188
4H048
4H049
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084NA13
4C084ZB26
4C085HH01
4C085HH03
4C085KA09
4C085KA29
4C085KB02
4C085KB07
4C085KB10
4C085KB11
4C085KB12
4C085KB15
4C085KB39
4C085KB56
4C085KB61
4C085KB82
4C085LL01
4C085LL18
4C188EE02
4C188EE25
4C188FF04
4C188FF07
4H048AA01
4H048AA03
4H048AB20
4H048VA32
4H048VA70
4H048VA85
4H048VB10
4H049VN01
4H049VP01
4H049VQ10
4H049VQ69
4H049VR23
4H049VR31
4H049VU06
4H049VW02
(57)【要約】
本発明は、式（１）：
［式中、Ｍ３＋が本明細書中で定義した通りである］の化合物；
およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにがん診断用薬または画像処理剤としてのそれらの使用に関する。
【選択図】図１
およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにがん診断用薬または画像処理剤としてのそれらの使用に関する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）：【化1】
【請求項2】
Ｍ３＋が、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＥｒおよびＴｈのカチオンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｍ３＋がＬｕ３＋である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｍ３＋が１７７Ｌｕ３＋である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｍ３＋が２２５Ａｃ３＋である、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｍ３＋がＧａ３＋である、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｍ３＋が６８Ｇａ３＋である、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
【化2】
【請求項9】
【化3】
【請求項10】
請求項１から９のいずれか一項に記載の１種もしくは複数の化合物を含む、医薬組成物または診断用組成物。
【請求項11】
がん診断用薬または画像処理剤としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
【請求項12】
がんの治療における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
【請求項13】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物を、がんの画像処理および／または診断を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを画像処理するおよび／または診断する方法。
【請求項14】
がんが、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためのまたはがんの治療における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
【請求項15】
血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合部位、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリンカー基、およびキレーター部分を含む、ＰＳＭＡに結合する化合物、ならびにがん診断用薬または画像処理剤としての化合物の使用に関し、ＳＩＦＡ部分は、ケイ素と１８Ｆであり得るフッ素原子との間の共有結合を含む。
【背景技術】
【0002】
前立腺がん
前立腺がん（ＰＣａ）は、過去数十年にわたって、依然として、生存率が低く発生率が高い、男性において最も多く見られる悪性疾患である。前立腺がんのその過剰発現（Ｓｉｌｖｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３巻、８１～８５頁（１９９７年））により、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタマートカルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ ＩＩ）は、ＰＣａの内部放射線療法および画像処理用の高感度放射能標識薬剤の開発のための優れた標的としての適格性が証明された（Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４２頁、１９７～２０９頁（２０１５年）；Ｂｅｎｅｓｏｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６巻、９１４～９２０頁（２０１５年）；Ｒｏｂｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９（２０１６年）；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５巻、１０８３～１０８３頁（２０１４年）；Ｒｏｗｅら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ（２０１６年）；Ｍａｕｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年））。前立腺特異的膜抗原は、触媒中心が、架橋ヒドロキシドリガンドを有する２個の亜鉛（ＩＩ）イオンを含む、細胞外加水分解酵素である。これは、転移性およびホルモン不応性前立腺癌において、大いに増加するが、その生理学的発現はまた、腎臓、唾液腺、小腸、脳において、および程度は低いが、健常な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタマートをプテロイルグルタマート（フォラート）に変換することにより、フォラートを容易に吸収する。脳において、ＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタマート（ＮＡＡＧ）を、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルタートおよびグルタマートに加水分解する。
前立腺がん（ＰＣａ）は、過去数十年にわたって、依然として、生存率が低く発生率が高い、男性において最も多く見られる悪性疾患である。前立腺がんのその過剰発現（Ｓｉｌｖｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３巻、８１～８５頁（１９９７年））により、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタマートカルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ ＩＩ）は、ＰＣａの内部放射線療法および画像処理用の高感度放射能標識薬剤の開発のための優れた標的としての適格性が証明された（Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４２頁、１９７～２０９頁（２０１５年）；Ｂｅｎｅｓｏｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６巻、９１４～９２０頁（２０１５年）；Ｒｏｂｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９（２０１６年）；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５巻、１０８３～１０８３頁（２０１４年）；Ｒｏｗｅら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ（２０１６年）；Ｍａｕｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年））。前立腺特異的膜抗原は、触媒中心が、架橋ヒドロキシドリガンドを有する２個の亜鉛（ＩＩ）イオンを含む、細胞外加水分解酵素である。これは、転移性およびホルモン不応性前立腺癌において、大いに増加するが、その生理学的発現はまた、腎臓、唾液腺、小腸、脳において、および程度は低いが、健常な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタマートをプテロイルグルタマート（フォラート）に変換することにより、フォラートを容易に吸収する。脳において、ＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタマート（ＮＡＡＧ）を、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルタートおよびグルタマートに加水分解する。
【0003】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん上皮細胞において高度に過剰発現されるＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。その名称にもかかわらず、ＰＳＭＡはまた、様々な程度で、広範囲の非前立腺がんの新生血管（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）において発現される。ＰＳＭＡ発現を実証するために最も多く見られる非前立腺がんの中でもとりわけ、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん上皮細胞において高度に過剰発現されるＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。その名称にもかかわらず、ＰＳＭＡはまた、様々な程度で、広範囲の非前立腺がんの新生血管（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）において発現される。ＰＳＭＡ発現を実証するために最も多く見られる非前立腺がんの中でもとりわけ、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。
【0004】
ＰＳＭＡ標的分子の一般に必要な構造は、Ｐ１’グルタマート部分に接続される亜鉛－結合基（例えば、尿素（Ｚｈｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４巻、１０１５～１０２６頁（２００５年））、ホスフィナートまたはホスホロアミダートなど）を包含する結合単位を含み、ＰＳＭＡに対する高い親和性および特異性を保証し、通常、エフェクター官能基にさらに接続される（Ｍａｃｈｕｌｋｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１～１５頁（２０１６年））。エフェクター部分は、より可動性があり、ある程度、構造上の改変に対して耐性がある。入口トンネルは、他の際立った２つの構造上の特徴を受け入れし、この２つの特徴は、リガンド結合にとって重要である。第１の特徴は、アルギニンパッチ、入口ファンネルの壁で正電荷を持つ領域およびＰＳＭＡのＰ１位で負電荷を持つ官能基の嗜好性についてのメカニズムの説明である。これは、リガンド－足場内の負電荷を持つ残基の好ましい取り込みの理由であると思われる。ＰＳＭＡリガンドに対する正電荷の効果についての綿密な分析は、本発明者らの知る限りでは、今までのところ行われていない。結合後、アルギニン側鎖の協調した再配置は、いくつかの尿素ベースの阻害剤のヨード－ベンジル基を受け入れることが示されている、第２の重要な構造であるＳ１疎水性付属ポケットを開口させることができ、したがって、ＰＳＭＡに対するそれらの高い親和性に寄与している（Ｂａｒｉｎｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５１巻、７７３７～７７４３頁（２００８年））。
【0005】
Ｚｈａｎｇらは、ＰＳＭＡの遠隔結合部位を開発し、これは、二座結合モードに使用され得る（Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２、１２７１１～１２７１６（２０１０年））。いわゆるアレーン－結合部位は、Ａｒｇ４６３、Ａｒｇ５１１およびＴｒｐ５４１の側鎖により形作られる単純な構造モチーフであり、ＧＣＰＩＩ入口蓋の一部である。遠位阻害剤部分によるアレーン結合部位の結合は、結合活性効果によりＰＳＭＡについての阻害剤親和性を大幅に増加させることができる。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔは、結合モードの結晶構造分析が利用可能ではないが、ＰＳＭＡとこのように相互作用することを企図して開発された。Ｚｈａｎｇらによる必要な特徴は、ＧＣＰＩＩの入口蓋のオープン構造を容易にし、それにより、アレーン－結合部位の接近容易性を可能にするリンカー単位（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの場合におけるスベリン酸）である。リンカーの構造組成は、腫瘍標的指向化および生物活性に対してならびに画像処理コントラストおよび薬物動態（Ｌｉｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２１巻、７０１３～７０１６（２０１１年））、高い画像処理品質および効率的な標的内部放射線療法に不可欠である特性に対して多大な影響があることがさらに示された。
【0006】
ＰＳＭＡ－標的指向化阻害剤の２つのカテゴリーが、臨床の場で現在用いられている。一方では、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔまたは関連化合物のような放射性核種錯体化のためのキレート化単位を有するトレーサーがある（Ｋｉｅｓｓら、Ｔｈｅ ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ５９巻、２４１頁（２０１５年））。他方で、標的指向化単位およびエフェクター分子を含む小分子がある。
【0007】
選択的ＰＳＭＡ画像処理に最も頻繁に用いられる薬剤は、ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｅｄｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３巻、６８８～６９７頁（２０１２年））、ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６巻、９１４～９２０頁（２０１５年））およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５巻、１０８３～１０８３（２０１４年））であり、これらは、主に６８Ｇａで標識されている（８８．９％ β＋、Ｅβ＋、ｍａｘ＝１．８９ＭｅＶ、ｔ１／２＝６８分）。これらの中でもとりわけ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ（６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１としても公知である）は、ＰＣａのＰＥＴ画像処理用のゴールデンスタンダードとして、今までのところ考えられている。
【0008】
１８Ｆ標識化
近年、いくつかのグループは、ＰＣａ診断用の新規な１８Ｆ標識化尿素ベースの阻害剤の開発に焦点を合わせている。商業的に流通する６８Ｇｅ／６８Ｇａ放射性核種ジェネレーター（６８Ｇｅ；ｔ１／２＝２７０．８ｄ）から得ることができる、放射性金属６８Ｇａと異なり、放射性同位体１８Ｆ－フッ素（９６．７％ β＋、Ｅβ＋、ｍａｘ＝６３４ｋｅＶ）は、その生成のためにオンサイトサイクロトロンを要する。こうした制限にも関わらず、１８Ｆは、その半減期（ｔ１／２＝１０９．８分）が長いおよびその陽電子エネルギーが低いことにより、ルーチン的な取り扱いおよび画質に関して有意な利点を提供する。さらに、サイクロトロンにおける大量生成に向けての可能性があり、これは、より高い患者スループットおよび製造コストの削減のために有益であるはずである。１８Ｆ－標識化尿素ベースのＰＳＭＡ阻害剤１８Ｆ－ＤＣＦＰｙｌによって、原発性および転移性ＰＣａ（Ｒｏｗｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１～９（２０１６年））の検出における有望な結果および比較試験における６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣへの優位性（Ｄｉｅｔｌｅｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７巻、５７５～５８４頁（２０１５年））が実証された。ＰＳＭＡ－６１７の構造に基づいて、近年、１８Ｆ標識化類似体ＰＳＭＡ－１００７が開発され、これは、同等の腫瘍対臓器比を示した（Ｃａｒｄｉｎａｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５８巻、４２５～４３１頁（２０１７年）；Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４３巻、１９２９～１９３０（２０１６年））。６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣによる比較試験から、両トレーサーの類似の診断精度および１８Ｆ－ＰＳＭＡ－１００７の尿クリアランスの低下が明らかになり、前立腺のより良い評価を可能になった（Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４４巻、６７８～６８８頁（２０１７年））。
近年、いくつかのグループは、ＰＣａ診断用の新規な１８Ｆ標識化尿素ベースの阻害剤の開発に焦点を合わせている。商業的に流通する６８Ｇｅ／６８Ｇａ放射性核種ジェネレーター（６８Ｇｅ；ｔ１／２＝２７０．８ｄ）から得ることができる、放射性金属６８Ｇａと異なり、放射性同位体１８Ｆ－フッ素（９６．７％ β＋、Ｅβ＋、ｍａｘ＝６３４ｋｅＶ）は、その生成のためにオンサイトサイクロトロンを要する。こうした制限にも関わらず、１８Ｆは、その半減期（ｔ１／２＝１０９．８分）が長いおよびその陽電子エネルギーが低いことにより、ルーチン的な取り扱いおよび画質に関して有意な利点を提供する。さらに、サイクロトロンにおける大量生成に向けての可能性があり、これは、より高い患者スループットおよび製造コストの削減のために有益であるはずである。１８Ｆ－標識化尿素ベースのＰＳＭＡ阻害剤１８Ｆ－ＤＣＦＰｙｌによって、原発性および転移性ＰＣａ（Ｒｏｗｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１～９（２０１６年））の検出における有望な結果および比較試験における６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣへの優位性（Ｄｉｅｔｌｅｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７巻、５７５～５８４頁（２０１５年））が実証された。ＰＳＭＡ－６１７の構造に基づいて、近年、１８Ｆ標識化類似体ＰＳＭＡ－１００７が開発され、これは、同等の腫瘍対臓器比を示した（Ｃａｒｄｉｎａｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５８巻、４２５～４３１頁（２０１７年）；Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４３巻、１９２９～１９３０（２０１６年））。６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣによる比較試験から、両トレーサーの類似の診断精度および１８Ｆ－ＰＳＭＡ－１００７の尿クリアランスの低下が明らかになり、前立腺のより良い評価を可能になった（Ｇｉｅｓｅｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ ４４巻、６７８～６８８頁（２０１７年））。
【0009】
１８Ｆ標識を導入するための魅力的なアプローチとしては、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）の使用である。フッ化ケイ素アクセプターは、例えば、Ｌｉｎｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５巻、７３８～７４９頁（２０１４年）に記載されている。フッ化ケイ素結合を維持するために、フッ化ケイ素アクセプターの使用によって、シリコーン原子の周囲の立体的にかさ高い基の必要性が生じる。次に、これによって、フッ化ケイ素アクセプターが高度に疎水性になる。標的分子への結合、特に、ＰＳＭＡである標的分子への結合に関して、フッ化シリコーンアクセプターにより提供される疎水性部分は、Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２巻、１２７１１～１２７１６（２０１０年）に記載されている疎水性ポケットとの放射線診断用または放射線治療用化合物の相互作用を確立する目的のために活用され得る。しかし、結合前に、分子に導入された、より高度な範囲の親油性は、ｉｎ ｖｉｖｏ体内分布に適した、すなわち、非標的組織における非特異的結合が低い放射性医薬品の開発に関して深刻な問題をもたらす。
【0010】
疎水性問題の解決の失敗
多くの試みにも関わらず、フッ化ケイ素アクセプターにより引き起こされる疎水性問題は、従来技術において十分に解決されていない。
多くの試みにも関わらず、フッ化ケイ素アクセプターにより引き起こされる疎水性問題は、従来技術において十分に解決されていない。
【0011】
さらに説明すると、Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ Ｅ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００７年、１８巻、２０８５～２０８９）は、非常に有効な標識化シントンｐ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアルデヒド（［１８Ｆ］ＳＩＦＡ－Ａ）を用いて、異なる１８Ｆ標識化ペプチドを合成したが、これは、フッ化ケイ素アクセプターの一例である。ＳＩＦＡ技術は、予想外に効率的な同位体１９Ｆ－１８Ｆ交換をもたらし、ＨＰＬＣ精製を適用せずに、２２５～６８０ＧＢｑ／μｍｏｌ（６０８１－１８ ３７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の間の高い比活性において、ほぼ定量的収率で１８Ｆ－シントンを生成した。［１８Ｆ］ＳＩＦＡ－ベンズアルデヒドは、高い放射化学収率で、Ｎ末端アミノ－オキシ（Ｎ－ＡＯ）誘導体化ペプチドＡＯ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＡＯ－ＴＡＴＥ）、シクロ（ｆＫ（ＡＯ－Ｎ）ＲＧＤ）およびＮ－ＡＯ－ＰＥＧ２－［Ｄ－Ｔｙｒ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｔｈｉ－Ｎｌｅ－ＮＨ２］（ＡＯ－ＢＺＨ３、ボンベシン誘導体）を標識するために、最後に用いられた。それにもかかわらず、標識されたペプチドは、（本明細書に記載した条件を用いてＨＰＬＣ保持時間から取り込むことができるよう）高親油性であり、したがって、動物モデルまたはヒトにおいてさらなる評価に適していない。
【0012】
Ｗａｎｇｌｅｒ Ｃ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２００９年、２０巻（２号）、３１７～３２１頁）において、タンパク質（ラット血清アルブミン、ＲＳＡ）の第１のＳＩＦＡベースのＫｉｔ様放射性フッ素付加が記載されている。標識化剤として、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル［１８Ｆ］フルオロシリル）ベンゼンチオール（Ｓｉ［１８Ｆ］ＦＡ－ＳＨ）は、放射化学収率（ＲＣＹ）４０～６０％の単純な同位体交換により生成され、２０～３０分以内に、全ＲＣＹ１２％で、マレイミド誘導体化血清アルブミンに直接、生成物をカップルさせた。技術的に単純な標識化手順は、いかなる詳述された精製手順をも要さず、ＰＥＴを用いたｉｎ ｖｉｖｏ画像処理用のＳｉ－１８Ｆ化学の成功した適用の明快な例である。マウスの時間－活性曲線およびμＰＥＴ画像によって、活性のほとんどが、肝臓において限局化したことが示され、したがって、標識化剤が、非常に親油性であり、ｉｎ ｖｉｖｏプローブを肝胆道排出および広範な肝代謝に方向づけられることを実証した。
【0013】
Ｗａｎｇｌｅｒ Ｃ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１０年１２月１５日；２１巻（１２号）：２２８９～９６頁を参照のこと）は、引き続いて、新たなＳＩＦＡ－オクトレオタート類似体（ＳＩＦＡ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート、ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ３－オクトレオタートおよびＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ３－オクトレオタート）を合成し、評価することにより、ＳＩＦＡ技術の主な弱点、得られた放射性医薬品の高親油性を克服しようと努めた。これらの化合物では、親水性リンカーおよび薬物動態学的修飾因子は、ペプチドとＳＩＦＡ－部分、すなわち、炭水化物と炭水化物を加えたＰＥＧリンカーの間に導入された。コンジュゲートの親油性の尺度として、ｌｏｇ Ｐ（ｏｗ）が決定され、ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＧ－Ｔｙｒ３－オクトレオタートの場合０．９６およびＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－Ｔｙｒ３－オクトレオタートの場合１．２３であることが判明した。これらの結果から、ＳＩＦＡ部分の高親油性が、親水部分を適用することにより、わずかな補正ができるにすぎないということが示される。第１の画像処理試験によって、過剰な肝クリアランス／肝臓取り込みが実証されたため、第１のヒト試験に移行されたことがない。
【0014】
Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｇａｕｔｈｉｅｒら（Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ．２０１４；２０１４：４５４５０３）は、小型の補欠分子族（ｐｒｏｓｔｈｅｔｒｉｃ ｇｒｏｕｐ）および低分子量の他の化合物から、標識されたペプチドおよびごく最近のアフィボディ分子に及ぶ文献において報告されている、異なるＳＩＦＡ種の重大な多血症を概説している。これらのデータに基づいて、ＳＩＦＡベースの補欠分子族の親油性の問題は、今までのところ解決していない；すなわち、ＳＩＦＡ共役ペプチドの全親油性を、およそ－２，０より低いｌｏｇ Ｄまで低下させる方法論は、記載されていない。
【0015】
Ｌｉｎｄｎｅｒ Ｓ．ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ．２０１４年４月１６日；２５巻（４号）：７３８～４９）において、特異的ＧＲＰ受容体リガンドとしてのペグ化ボンベシン（ＰＥＳＩＮ）誘導体および特異的αｖβ３結合剤としてのＲＧＤ（アルギニン－グリシン－アスパラギン酸の１文字コード）ペプチドが、合成され、フッ化ケイ素－アクセプター（ＳＩＦＡ）部分でタグ付けされたことが記載されている。ＳＩＦＡ部分の高親油性を補正するために、様々な親水性構造修飾を、ｌｏｇＤ値を減少させるよう導入した。ＳＩＦＡ－Ａｓｎ（ＡｃＮＨ－β－Ｇｌｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｓｅｒ（β－Ｌａｃ）－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｃｙａ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－Ｃｙａ２－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－（γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ）２－ＰＥＳＩＮ、ＳＩＦＡ－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－（γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ）２－ＲＧＤ、ＳＩＦＡ－ＬｙｓＭｅ３－γ－カルボキシ－ｄ－Ｇｌｕ－ＲＧＤ。親油性を低下させることを目標として、すでに改善され誘導体化された、これらのペプチドのすべては、＋２～－１．２２の間の範囲のｌｏｇＤ値を示した。
【0016】
Ｎｉｅｄｅｒｍｏｓｅｒ Ｓ．ら（Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年７月；５６巻（７号）：１１００～５）では、新規に開発された１８Ｆ－ＳＩＦＡ－および１８Ｆ－ＳＩＦＡｌｉｎ－（ＳＩＦＡ＝フッ化ケイ素－アクセプター）によって修飾されたＴＡＴＥ誘導体を、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍の高品位画像処理用の現在の臨床ゴールドスタンダードである６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥと比較した。この目的のために、１８Ｆ－ＳＩＦＡ－ＴＡＴＥおよび２つのかなり複雑な類似体、１８Ｆ－ＳＩＦＡ－Ｇｌｃ－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥ、１８Ｆ－ＳＩＦＡｌｉｎ－Ｇｌｃ－Ａｓｐ２－ＰＥＧ１－ＴＡＴＥを開発した。これらの薬剤はいずれも、ｌｏｇＤ＜－１．５を示さなかった。
【0017】
上記を考慮して、本発明の根底にある技術的な課題は、フッ化シリコーンアクセプターを含有し、同時に、好ましいｉｎ－ｖｉｖｏ特性を特徴とする放射線診断および放射線療法を提供することに見出すことができる。
【0018】
ＷＯ２０１９／０２０８３１およびＷＯ２０２０／１５７１８４は、リガンド－ＳＩＦＡ－キレーターコンジュゲートを開示している。
本発明では、原理証明が、標的として、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で結合する、特異的なコンジュゲートを用いて確立された。したがって、本発明の根底にあるさらなる技術的な課題は、がん、好ましくは、前立腺がんである医療適用についての放射線療法および放射線診断学の改善を提供することに見出すことができる。
本発明では、原理証明が、標的として、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に高い親和性で結合する、特異的なコンジュゲートを用いて確立された。したがって、本発明の根底にあるさらなる技術的な課題は、がん、好ましくは、前立腺がんである医療適用についての放射線療法および放射線診断学の改善を提供することに見出すことができる。
【発明の概要】
【0019】
本発明は、式（１）：
【0020】
【化1】
【0021】
［式中、Ｍ３＋は、キレート化放射性または非放射性金属カチオンである］の化合物；およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明の化合物を含む医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためまたはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
本発明の化合物を含む医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためまたはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】（Ａ）ｒｈＰＳＭＡ－７異性体は、ジアミノプロピオン酸分枝単位（Ｄ－Ｄａｐまたは Ｌ－Ｄａｐ）およびＤＯＴＡ－ＧＡ－キレーター（Ｒ－またはＳ－ＤＯＴＡ－ＧＡ）におけるグルタミン酸ペンダントアームの立体配置（ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が異なる。（Ｂ）いずれもＤＯＴＡキレーターを備えたｒｈＰＳＭＡ－１０．１（Ｄ－Ｄａｐ）およびｒｈＰＳＭＡ－１０．２（Ｌ－Ｄａｐ）も、分枝単位（Ｄ－ＤａｐまたはＬ－Ｄａｐ）の立体配置が異なる。十分に確立されたＰＳＭＡアドレッシングリガンドＰＳＭＡ－６１７（Ｃ）およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｄ）が、参照化合物とされる（Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：９１４～９２０頁；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９～１１７６頁）。
【図2】Ａ）［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１～－７．４（白；ｎ＝３）、［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１、－１０．２（黒／白のストライプ；ｎ＝３）ならびに参照［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６１７および［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（黒；ｎ＝３）の結合親和性（ＩＣ５０［ｎＭ］、１ｈ、４℃）を示す図である。Ｂ）参照リガンド（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥ）のパーセンテージとしてのＬＮＣａＰ細胞（１ｈ、３７℃）による［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１～－７．４（白；ｎ＝３）、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１、－１０．２（黒／白のストライプ；ｎ＝３）ならびに参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（黒；ｎ＝３）を示す図である。Ｃ）分配係数（ｎ－オクタノール／ＰＢＳ ｐＨ７．４におけるｌｏｇ Ｄ７．４）として表した、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１～－７．４（白；ｎ＝６）、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１、－１０．２（黒／白のストライプ；ｎ＝６）、ならびに参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（黒；ｎ＝６）の親油性を示す図である。Ｄ）移動相においてＨＳＡを用いたサイズ排除クロマトグラフィーにおいて決定されたヒト血清アルブミン関連により決定した［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１～－７．４（白）、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１、－１０．２（黒／白のストライプ）ならびに参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（黒）の見かけの分子量（ＡＭＷ）を示す図である。
【図3】ＬＮＣａＰ腫瘍を有する雄のＳＣＩＤマウスにおける、２４ｈ ｐ．ｉ．での［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの体内分布を示す図である。データは、１グラム当たりの注入量のパーセンテージ［％ＩＤ／ｇ］、平均±標準偏差（ｎ＝５）（表２からプロットされたデータ）として表される。
【図4a】ＬＮＣａＰ腫瘍を有する雄のＳＣＩＤマウスにおける、２４ｈ ｐ．ｉ．での［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの腫瘍対臓器比を示す図である。データは、１グラム当たりの注入量のパーセンテージ［％ＩＤ／ｇ］、平均±標準偏差（ｎ＝５）（表３からプロットされたデータ）として表される。図４ａは大縮尺軸を示す。
【図4b】ＬＮＣａＰ腫瘍を有する雄のＳＣＩＤマウスにおける、２４ｈ ｐ．ｉ．での［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および参照［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの腫瘍対臓器比を示す図である。データは、１グラム当たりの注入量のパーセンテージ［％ＩＤ／ｇ］、平均±標準偏差（ｎ＝５）（表３からプロットされたデータ）として表される。図４ｂは小縮尺軸を示す。図４ｂは、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１についての腫瘍対腎臓比（５．５２ ＳＤ１．９１）が、７．３またはＩ＆Ｔを超えることを示す。
【図5】２４ｈ ｐ．ｉ．に屠殺し、採血直後に画像化し、ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴにおいて撮影時間が４５分であった、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するマウスにおける、１７７Ｌｕ－標識ｒｈＰＳＭＡ－７．３、ｒｈＰＳＭＡ－７．１およびｒｈＰＳＭＡ－１０．１の静止μＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像（最大強度投影）を示す図である。腫瘍重量および腫瘍中のトレーサーの取り込み（１グラム当たりの注入量のパーセント、［％ＩＤ／ｇ］）は、その後の体内分布試験から決定された。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明は、式（１）：
【0024】
【化2】
【0025】
［式中、Ｍ３＋は、キレート化放射性または非放射性金属カチオンである］の化合物；およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明の１種もしくは複数の化合物を含む医薬組成物または診断用組成物もやはり含まれる。
本発明の１種もしくは複数の化合物を含む医薬組成物または診断用組成物もやはり含まれる。
【0026】
式（１）の化合物において、Ｆは、フッ素の任意の同位体であり得る。式（１）の化合物において、Ｆは、１８Ｆまたは１９Ｆであり得る。式（１）の化合物において、Ｆは、１８Ｆであり得る。式（１）の化合物において、Ｆは、１９Ｆであり得る。式（１）の化合物を含む組成物において、フッ素同位体の任意の組合せが存在し得る。式（１）の化合物を含む組成物において、１８Ｆおよび１９Ｆの任意の組合せが存在し得る。特に、本発明の化合物および組成物には、式（１）の化合物が含まれ、Ｆは、１８Ｆまたは１９Ｆである。診断用薬または画像処理剤としての使用のための本発明の化合物には、Ｆが１８Ｆである式（１）の化合物が含まれる。治療薬としての使用のための本発明の化合物には、Ｆが、１９Ｆである式（１）の化合物が含まれる。
【0027】
本明細書中の化合物において、Ｍ３＋は、Ｓｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＥｒおよびＴｈのカチオンから選択され得る。Ｍ３＋は、Ｓｃ３＋、Ｃｕ３＋、Ｇａ３＋、Ｙ３＋、Ｉｎ３＋、Ｔｂ３＋、Ｈｏ３＋、Ｌｕ３＋、Ｒｅ３＋、Ｐｂ３＋、Ｂｉ３＋、Ａｃ３＋、Ｅｒ３＋およびＴｈ３＋から選択され得る。Ｍ３＋は、Ｇａ３＋またはＬｕ３＋であり得る。Ｍ３＋は、Ｇａ３＋であり得る。Ｍ３＋は、６８Ｇａ３＋であり得る。Ｍ３＋は、Ｌｕ３＋であり得る。Ｍ３＋は、１７７Ｌｕ３＋であり得る。Ｍ３＋は、Ａｃ３＋であり得る。Ｍ３＋は、２２５Ａｃ３＋であり得る。
【0028】
特定の化合物には、
【0029】
【化3】
【0030】
；およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
特定の化合物には、
特定の化合物には、
【0031】
【化4】
【0032】
；およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
特定の化合物には、
特定の化合物には、
【0033】
【化5】
【0034】
；およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。
本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。
【0035】
本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。
本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
【0036】
本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためまたはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
【0037】
本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。
本発明の化合物または組成物を、がんの画像処理および／または診断を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを画像処理するおよび／または診断する方法が本明細書中でやはり提供される。
本発明の化合物または組成物を、がんの画像処理および／または診断を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを画像処理するおよび／または診断する方法が本明細書中でやはり提供される。
【0038】
以下の本化合物が提供される。
［Ｌｕ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
［Ｌｕ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
【0039】
【化6】
【0040】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［Ｌｕ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［Ｌｕ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0041】
【化7】
【0042】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0043】
【化8】
【0044】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
［１７７Ｌｕ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
【0045】
【化9】
【0046】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［１７７Ｌｕ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［１７７Ｌｕ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0047】
【化10】
【0048】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0049】
【化11】
【0050】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
Ｌｕは、代替的には、Ａｃであり得、例えば、２２５Ａｃであり得る。
［Ｇａ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
Ｌｕは、代替的には、Ａｃであり得、例えば、２２５Ａｃであり得る。
［Ｇａ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
【0051】
【化12】
【0052】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［Ｇａ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［Ｇａ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0053】
【化13】
【0054】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［Ｇａ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［Ｇａ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0055】
【化14】
【0056】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［６８Ｇａ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
［６８Ｇａ］ｒｈＰＭＳＡ－１０．１
【0057】
【化15】
【0058】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［６８Ｇａ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［６８Ｇａ、１８Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0059】
【化16】
【0060】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
［６８Ｇａ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
［６８Ｇａ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１
【0061】
【化17】
【0062】
およびそれらの薬学的に許容される塩。
以下の本化合物も開示される。
以下の本化合物も開示される。
【0063】
【化18】
【0064】
【化19】
【0065】
【化20】
【0066】
【化21】
【0067】
【化22】
【0068】
【化23】
【0069】
【化24】
【0070】
本明細書中で示される化合物は、３つの別々の部分を含む。３つの別々の部分は、ＰＳＭＡ結合部分、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリンカー基、キレーター部分であり、ＳＩＦＡ部分は、ケイ素、および１８Ｆまたは１９Ｆであり得るフッ素原子との間の共有結合を含む。
【0071】
画像診断の場合、ＳＩＦＡ部分におけるフッ素原子は、１８Ｆであり得る。１８Ｆは、１９Ｆとの同位体交換により導入され得る。
本発明の化合物は、ＰＳＭＡ結合部分に加えて親水性キレーター部分を要する。親水性キレーター部分は、ＳＩＦＡ部分の存在により引き起こされる化合物の疎水性の性質を低下させることを要する。本発明の重要な態様は、単一分子内でのフッ化ケイ素アクセプターおよびキレーター部分またはキレートの組合せである。これらの２つの構造要素、ＳＩＦＡおよびキレーターは、空間的近接を示す。
本発明の化合物は、ＰＳＭＡ結合部分に加えて親水性キレーター部分を要する。親水性キレーター部分は、ＳＩＦＡ部分の存在により引き起こされる化合物の疎水性の性質を低下させることを要する。本発明の重要な態様は、単一分子内でのフッ化ケイ素アクセプターおよびキレーター部分またはキレートの組合せである。これらの２つの構造要素、ＳＩＦＡおよびキレーターは、空間的近接を示す。
【0072】
本発明の化合物は、ＳＩＦＡ部分で放射活性で標識され得る。ＳＩＦＡ部分で放射能標識されていない分子もやはり含まれる。
本発明者らは、親水性キレーター、例えば、ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡなどに隣接したフッ化シリコーンアクセプターの配置が、ｉｎ－ｖｉｖｏ投与に適した化合物に与える範囲で、化合物の全疎水性を変化させる程度まで、効率的にＳＩＦＡ部分の親油性を、遮蔽するまたは補正することを驚くべきことに発見した。
本発明者らは、親水性キレーター、例えば、ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡなどに隣接したフッ化シリコーンアクセプターの配置が、ｉｎ－ｖｉｖｏ投与に適した化合物に与える範囲で、化合物の全疎水性を変化させる程度まで、効率的にＳＩＦＡ部分の親油性を、遮蔽するまたは補正することを驚くべきことに発見した。
【0073】
本発明の化合物のさらなる利点は、他のＰＳＭＡ標的放射性医薬品、例えば、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔなどと比較した場合、マウスの腎臓において、それらの蓄積が驚くほど少ないことである。ある特定の理論により縛られることを望まないが、これは、腎臓において蓄積を予想外に減少させるキレーターとの、構造要素ＳＩＦＡの組合せであると思われる。
【0074】
親油性／親水性の点から、ｌｏｇＰ値（時折、ｌｏｇＤ値とも称される）は、技術分野で確立された（ａｒｔ－ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）尺度である。
用語「親油性」とは、脂質溶液に溶解される、またはそれに吸収されるまたは脂質様表面もしくはマトリックスで吸着される強度に関する。これは、脂質（文字通りの意味）についてのまたは有機もしくは無極性脂質についてのまたは水と比べて小型の双極子モーメントを含む液体、溶液または表面についての嗜好性を示す。用語「疎水性」は、本明細書中で等価な意味で用いられる。形容詞親油性のおよび疎水性は、上に記載した名詞に対応する意味で用いられる。
用語「親油性」とは、脂質溶液に溶解される、またはそれに吸収されるまたは脂質様表面もしくはマトリックスで吸着される強度に関する。これは、脂質（文字通りの意味）についてのまたは有機もしくは無極性脂質についてのまたは水と比べて小型の双極子モーメントを含む液体、溶液または表面についての嗜好性を示す。用語「疎水性」は、本明細書中で等価な意味で用いられる。形容詞親油性のおよび疎水性は、上に記載した名詞に対応する意味で用いられる。
【0075】
２つの不混和性のもしくはほぼ不混和性の溶媒の界面における分子の質量流束は、その親油性によって支配される。親油性であるほど、分子は、親油性有機相に溶解しやすい。水とｎ－オクタノールとの間で観察される分子の分配係数は、親油性の標準尺度として採用されている。種Ａの分配係数Ｐは、Ｐ＝［Ａ］ｎ－オクタノール／［Ａ］水比として定義される。一般に報告される数値は、ｌｏｇＰ値であり、これは、分配係数の対数である。分子が、イオン化可能な場合では、複数の異なる微細種（分子のイオン化されたおよびイオン化されない形態）は、両相に原理的に存在することになる。イオン化可能な種の全親油性を記述する量は、比Ｄ＝［すべての微細種の濃度の和］ｎ－オクタノール／［すべての微細種の濃度の和］水として定義される分配係数Ｄである。ｌｏｇＰと類似して、頻繁に、分配係数の対数である、ｌｏｇＤが報告される。しばしば、緩衝系、例えば、リン酸緩衝食塩水などは、ｌｏｇＰの上で記載した決定における水の代替として用いられる。
【0076】
第１の分子における置換基の親油性の特徴が、評価されようとするかつ／または定量的に決定されようとする場合、それは、その置換基に対応する第２の分子を評価することができ、前記第２の分子は、例えば、前記置換基を第１の分子の残部に接続する結合を切断するおよびそれにより得られた自由原子価を水素に接続することにより得られる。
【0077】
あるいは、分子のｌｏｇＰへの置換基の寄与が、決定され得る。分子Ｒ－ＸのｌｏｇＰへの置換基Ｘの寄与πＸＸは、πＸＸ＝ｌｏｇＰＲ－Ｘ－ｌｏｇＰＲ－Ｈ［式中、Ｒ－Ｈは、非置換親化合物である］として定義される。
【0078】
１より大きいＰおよびＤの値ならびに０より大きいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸＸ値は、親油性／疎水性の特徴を示し、一方で１より小さいＰおよびＤの値ならびに０より小さいｌｏｇＰ、ｌｏｇＤおよびπＸＸ値は、それぞれの分子または置換基の親水性の特徴を示す。
【0079】
本発明による親油基または分子全体の親油性を特徴付ける上に記載したパラメータは、実験的手段により決定され得、かつ／または当技術分野で公知の計算方法により予測され得る（例えば、Ｓａｎｇｓｔｅｒ、Ｏｃｔａｎｏｌ－ｗａｔｅｒ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ：ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ．（１９９７年）を参照のこと）。
【0080】
本発明の化合物のｌｏｇＰ値は、－５～－１．５の間である。ｌｏｇＰ値は、－３．５～－２．０の間であることが特に好ましい。
本化合物は、好ましくは、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である、ＩＣ５０として発現される、好ましい親和性を有する高い親和性ＰＳＭＡリガンドである。
本化合物は、好ましくは、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である、ＩＣ５０として発現される、好ましい親和性を有する高い親和性ＰＳＭＡリガンドである。
【0081】
ＰＥＴ画像処理において用いるために、化合物は、陽電子放出原子を要する。これらの化合物には、医学的使用のための１８Ｆが含まれる。
本明細書中で開示される通り、本発明の１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる医薬画像処理組成物がやはり提供される。
本明細書中で開示される通り、本発明の１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる医薬画像処理組成物がやはり提供される。
【0082】
本明細書中で開示される通り、本発明の１種もしくは複数の化合物を含むまたはそれらからなる診断用組成物がやはり提供される。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。適当な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野において周知であり、リン酸緩衝食塩溶液、水、乳剤、例えば、油／水型乳剤、様々なタイプの湿潤剤、無菌の溶液などが含まれる。かかる担体を含む組成物は、周知の定法により配合され得る。これらの医薬組成物は、適当な用量で対象に投与され得る。適当な組成物の投与は、異なるやり方で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により行われ得る。前記投与は、例えば、膵臓中の部位または脳動脈中または直接脳組織中への注射および／または送達により行われることが特に好ましい。組成物はまた、例えば、膵臓または脳のような外部のまたは内部の標的部位への微粒子銃送達により、標的部位に直接投与もされ得る。投与量レジメンは、担当医および臨床学的因子により決定される。医学分野において周知の通り、任意の１人の患者用の投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されようとする特定の化合物、性別、投与の時間および経路、身体全体の健康、および同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。薬学的に活性な物質は、有効治療量で存在し得、この有効治療量は、用量当たり体重０．１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間であってもよいが；この模範的な範囲を下回るまたは上回る用量が想定され、特に、前述の因子が考慮される。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含むことができる。適当な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野において周知であり、リン酸緩衝食塩溶液、水、乳剤、例えば、油／水型乳剤、様々なタイプの湿潤剤、無菌の溶液などが含まれる。かかる担体を含む組成物は、周知の定法により配合され得る。これらの医薬組成物は、適当な用量で対象に投与され得る。適当な組成物の投与は、異なるやり方で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により行われ得る。前記投与は、例えば、膵臓中の部位または脳動脈中または直接脳組織中への注射および／または送達により行われることが特に好ましい。組成物はまた、例えば、膵臓または脳のような外部のまたは内部の標的部位への微粒子銃送達により、標的部位に直接投与もされ得る。投与量レジメンは、担当医および臨床学的因子により決定される。医学分野において周知の通り、任意の１人の患者用の投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されようとする特定の化合物、性別、投与の時間および経路、身体全体の健康、および同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。薬学的に活性な物質は、有効治療量で存在し得、この有効治療量は、用量当たり体重０．１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間であってもよいが；この模範的な範囲を下回るまたは上回る用量が想定され、特に、前述の因子が考慮される。
【0083】
診断医学における使用のための、本明細書中で開示されている、本発明の１種または複数の化合物がやはり提供される。
医学における好ましい使用は、核医学、例えば、核画像診断など、また、指定された核分子画像処理、および／または患部組織における、過剰発現を伴う疾患、好ましくは、ＰＳＭＡの標的放射線療法におけるものである。
医学における好ましい使用は、核医学、例えば、核画像診断など、また、指定された核分子画像処理、および／または患部組織における、過剰発現を伴う疾患、好ましくは、ＰＳＭＡの標的放射線療法におけるものである。
【0084】
がん、好ましくは、前立腺がんを診断するおよび／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で定義されている、本発明の化合物がやはり提供される。前立腺がんは、ＰＳＭＡを発現する唯一のがんではない。ＰＳＭＡ発現を示す非前立腺がんは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌が含まれる。したがって、ＰＳＭＡ結合部分を有する本明細書に記載されている、任意の化合物は、ＰＳＭＡ発現を有するがんの診断、画像処理または治療において用いられ得る。
【0085】
好ましい指示は、がん、例えば、それだけに限られないが、高悪性度グリオーマ、肺がん、特に、前立腺がんおよび転移した前立腺がんなどのがんの検出またはステージ分類、中等度リスクから高リスクの原発性前立腺がんを伴う患者における転移性疾患の検出、および転移部位、さらに、生化学的に再発性前立腺がんを伴う患者における低血清ＰＳＡ値の検出である。好ましい別の指示は、血管新生（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）の画像処理および視覚化である。
【0086】
がん、好ましくは、前立腺がんを診断するおよび／またはステージ分類する方法における使用のための、本明細書中で定義されている、本発明の化合物がやはり提供される。
本発明の１種または複数の化合物を含むもしくはそれらからなる医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためまたはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
本発明の１種または複数の化合物を含むもしくはそれらからなる医薬組成物または診断用組成物もやはり提供される。本発明の化合物は、がん診断用薬または画像処理剤としての使用のためであり得る。したがって、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、がんの画像処理および／または診断の方法もやはり提供される。本発明の化合物または組成物は、がんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、血管新生／血管形成の診断、画像処理または予防における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のため、またはがんの治療における使用のためであり得る。本発明の化合物または組成物は、がん診断用薬もしくは画像処理剤としての使用のためまたはがんの治療における使用のためであり得、がんは、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または腎細胞癌である。
【0087】
本明細書に記載されている化合物のいずれかの使用に関して、用語「治療」とは、問題の疾患または障害に罹患している、または罹患するリスクがある、または潜在的に罹患するリスクがある対象に化合物が投与される、介入の任意の形態を説明するために用いられる。したがって、用語「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防用（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および疾患もしくは障害の測定可能または検出可能な症状が示されている場合の治療の両方を包含する。
【0088】
（例えば、疾患または状態の治療の方法に関して）用語「有効治療量」とは、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を指す。
任意の化学用語は、別段示されない限り、（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義される通り）従来の意味で用いられている。
任意の化学用語は、別段示されない限り、（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義される通り）従来の意味で用いられている。
【0089】
記載されている化合物のいずれかがキラル中心を有する範囲内において、本発明は、ラセミ体の形態であろうと分解されたエナンチオマーの形態であろうと、かかる化合物のすべての光学異性体にまで及ぶ。本明細書に記載されている発明は、いかにしてそのように調製されたかにかかわらず、開示された化合物のすべての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかが、酸または塩基性中心、例えば、カルボキシラートまたはアミノ基などを有する範囲内において、その場合は、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用用途の場合、塩は、薬学的に許容される塩と考えられるべきである。
【0090】
挙げることができる塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩、ならびにキレート化非放射性または放射性カチオンの存在によって生じる塩形態が含まれる。かかる塩は、例えば、場合によっては、溶媒中で、または塩が不溶性である培地中で、適切な酸または塩基の１種もしくは複数の当量との化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の反応による、その後、標準的な技法を用いた（例えば、真空中で、凍結乾燥によるまたは濾過による）前記溶媒または前記培地の除去による、従来の手段によって形成され得る。塩はまた、例えば、適当なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の化合物の対イオンを、別の対イオンと交換することにより調製され得る。
【0091】
ルテチウムの他に、薬学的に許容される塩のさらなる例には、鉱酸および有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属に由来する塩が含まれる。
【0092】
酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（（－）－Ｌ－リンゴ酸など（Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸で形成された酸付加塩が含まれる。
【0093】
また、化合物およびその塩の任意の溶媒和物もやはり包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子を取り込むことによって形成される溶媒和物である。かかる溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドを含むことができる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒またはその溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶させることにより調製され得る。任意の所与の場合において溶媒和物が形成されたか否かは、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶構造解析など、周知のおよび標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって決定され得る。
【0094】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物でも非化学量論的溶媒和物でもよい。ある特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、および二水和物が含まれる。溶媒和物に関するより詳細な議論およびその製造および特徴付けに用いられる方法については、Ｂｒｙｎら、米国インディアナ州ウェストラフィエットのＳＳＣＩ、Ｉｎｃにより刊行された、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照のこと。
【0095】
本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含んでいてもよく、ある特定の元素への参照には、その範囲内にその元素のすべての同位体が含まれる。例えば、水素への参照には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素への参照には、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃおよび１６Ｏおよび１８Ｏが含まれる。類似の方法において、ある特定の官能基への参照は、別段文脈で示されない限り、同位体の変化をその範囲に含む。例えば、５個の水素原子がすべて重水素同位体の形態であるエチル基（ペルデューテロエチル（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｅｔｈｙｌ）基）、または３個の水素原子がすべて重水素同位体の形態であるメトキシ基（トリデューテロメトキシ基）などの場合、例えば、エチル基のようなアルキル基、またはメトキシ基のようなアルコキシ基への参照は、その基中の水素原子のうちの１個または複数が重水素またはトリチウム同位体の形態である差異をも包含する。同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。
【実施例】
【0096】
方法
概説
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を装備したＳｈｉｍａｄｚｕグラジエント系（Ｎｅｕｆａｈｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、分析および分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。分析用（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、ラジオ分析用（Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ １００ＲＰ１８、１２５×４．６ｍｍ、５μｍ）および分取用（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）ＨＰＬＣのカラムを、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ社（Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。すべてのＨＰＬＣ操作のための溶離液は、水（溶媒Ａ）および水２体積％を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、いずれも０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。放射活性を、ＨＥＲＭ ＬＢ ５００ ＮａＩ検出器（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｂａｄ Ｗｉｌｄｂａｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって検出した。ラジオ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｓｃａｎ－ＲＡＭ検出器（ＬａｂＬｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて行った。エレクトロスプレーイオン化－質量スペクトルを、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＬ ＣＭＳ（Ａｄｖｉｏｎ社、Ｈａｒｌｏｗ、ＵＫ）で取得した。
概説
ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を装備したＳｈｉｍａｄｚｕグラジエント系（Ｎｅｕｆａｈｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、分析および分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。分析用（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、ラジオ分析用（Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ １００ＲＰ１８、１２５×４．６ｍｍ、５μｍ）および分取用（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ １００Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）ＨＰＬＣのカラムを、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ社（Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。すべてのＨＰＬＣ操作のための溶離液は、水（溶媒Ａ）および水２体積％を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、いずれも０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。放射活性を、ＨＥＲＭ ＬＢ ５００ ＮａＩ検出器（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｂａｄ Ｗｉｌｄｂａｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって検出した。ラジオ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｓｃａｎ－ＲＡＭ検出器（ＬａｂＬｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて行った。エレクトロスプレーイオン化－質量スペクトルを、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＬ ＣＭＳ（Ａｄｖｉｏｎ社、Ｈａｒｌｏｗ、ＵＫ）で取得した。
【0097】
ＰＳＭＡリガンドの合成
錯体化されていないラジオハイブリッドリガンドｒｈＰＳＭＡ－７．１、－７．２、－７．３および－７．４を、文献のプロトコール（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ．２０２０年；１０巻：１４９頁）に従って固相／溶相混合合成戦略を適用して調製した。ＤＯＴＡ－ＧＡキレーターをＤＯＴＡにより置換することによって、ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２を、ｒｈＰＳＭＡ－７異性体に類似した様式で得た。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを、既報の手順（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９－１１７６頁）に従って調製し、ＰＳＭＡ－６１７を、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ ＬＬＣ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＵＳＡ）から購入した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験用の非放射性ルテチウムとの錯体化のために、ＰＳＭＡ阻害剤（１．０当量）のＤＭＳＯ ２ｍＭ溶液をＬｕＣｌ３（２．５当量）の２０ｍＭ水溶液と合わせ、９５℃に３０分間加熱した。Ｌｕキレート化ＰＳＭＡリガンドの分析データを以下に示す。
錯体化されていないラジオハイブリッドリガンドｒｈＰＳＭＡ－７．１、－７．２、－７．３および－７．４を、文献のプロトコール（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ．２０２０年；１０巻：１４９頁）に従って固相／溶相混合合成戦略を適用して調製した。ＤＯＴＡ－ＧＡキレーターをＤＯＴＡにより置換することによって、ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２を、ｒｈＰＳＭＡ－７異性体に類似した様式で得た。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを、既報の手順（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９－１１７６頁）に従って調製し、ＰＳＭＡ－６１７を、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ ＬＬＣ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＵＳＡ）から購入した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験用の非放射性ルテチウムとの錯体化のために、ＰＳＭＡ阻害剤（１．０当量）のＤＭＳＯ ２ｍＭ溶液をＬｕＣｌ３（２．５当量）の２０ｍＭ水溶液と合わせ、９５℃に３０分間加熱した。Ｌｕキレート化ＰＳＭＡリガンドの分析データを以下に示す。
【0098】
放射線標識
Ｌｕ－１７７による放射性標識を、ＰＳＭＡ標的リガンドについて確立された手順（Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍら、２０１５年；５６巻：９１４～９２０頁；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９～１１７６頁）に従って行った。簡潔に言えば、前駆体（１．０ｎｍｏｌ、１０μＬ、ＤＭＳＯ中０．１ｍＭ）を、１．０Ｍ ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）１０μＬに加えた。続いて、２０～５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３（モル活性＞３０００ＧＢｑ／ｍｇ、７４０ＭＢｑ／ｍＬ、０．０４Ｍ ＨＣｌ、ＩＴＭ、Ｇａｒｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を加え、混合液を０．０４Ｍ ＨＣｌにより１００μＬまで充てんした。反応混合物を、９０℃で２０～３０分間加熱し、放射化学的純度（ＲＣＰ）を、ｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ社、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）上の０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液およびＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）上の１．０Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ／ＤＭＦ緩衝液（１／１；ｖ／ｖ）を用いた放射性－ＨＰＬＣおよび放射性－ＴＬＣを用いて決定した。
Ｌｕ－１７７による放射性標識を、ＰＳＭＡ標的リガンドについて確立された手順（Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍら、２０１５年；５６巻：９１４～９２０頁；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９～１１７６頁）に従って行った。簡潔に言えば、前駆体（１．０ｎｍｏｌ、１０μＬ、ＤＭＳＯ中０．１ｍＭ）を、１．０Ｍ ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．５）１０μＬに加えた。続いて、２０～５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３（モル活性＞３０００ＧＢｑ／ｍｇ、７４０ＭＢｑ／ｍＬ、０．０４Ｍ ＨＣｌ、ＩＴＭ、Ｇａｒｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を加え、混合液を０．０４Ｍ ＨＣｌにより１００μＬまで充てんした。反応混合物を、９０℃で２０～３０分間加熱し、放射化学的純度（ＲＣＰ）を、ｉＴＬＣ－ＳＧクロマトグラフィー紙（Ａｇｉｌｅｎｔ社、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）上の０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液およびＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）上の１．０Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ／ＤＭＦ緩衝液（１／１；ｖ／ｖ）を用いた放射性－ＨＰＬＣおよび放射性－ＴＬＣを用いて決定した。
【0099】
親油性
１７７Ｌｕ標識化ＰＳＭＡリガンドおよそ１ＭＢｑを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）およびｎ－オクタノール（ｎ＝６）の１：１混合物（ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解した。懸濁液を３分間激しく混合した後、バイアルを１５０００×ｇで３分間遠心し、２層のアリコート１００μＬをγカウンターで測定した。最後に、ｎ－オクタノール試料およびＰＢＳ緩衝液で検出された放射活性の比を算出し、分布比ｌｏｇ Ｄ７．４として表した。
１７７Ｌｕ標識化ＰＳＭＡリガンドおよそ１ＭＢｑを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）およびｎ－オクタノール（ｎ＝６）の１：１混合物（ｖ／ｖ）１ｍＬに溶解した。懸濁液を３分間激しく混合した後、バイアルを１５０００×ｇで３分間遠心し、２層のアリコート１００μＬをγカウンターで測定した。最後に、ｎ－オクタノール試料およびＰＢＳ緩衝液で検出された放射活性の比を算出し、分布比ｌｏｇ Ｄ７．４として表した。
【0100】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への結合
１７７Ｌｕ標識リガンドのＨＳＡへの結合を、アルブミン媒介サイズ排除クロマトグラフィー（ＡＭＳＥＣ）により評価した。ゲル濾過サイズ排除カラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ ＧＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を、移動相（室温で０．８ｍＬ／分の一定流速）として生理的濃度のＨＳＡ緩衝液（７００μＭ、Ｂｉｏｗｅｓｔ社、Ｎｕａｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）と共に用いた。較正のために、市販のタンパク質セット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いた。これらのクロマトグラフィー条件下では、放射性リガンド（１．０ＭＢｑ、１０～２０ＧＢｑ／μｍｏｌ）の保持時間は、ＨＳＡ／リガンド相互作用の程度に依存し、したがって、前述のタンパク質セットによる較正によって、ＨＳＡ結合の程度を定量化させるパラメータとしてＡＭＷ（ｋＤａで表す）に変換され得る。検出ウィンドウは、２．３ｋＤａ（［１８Ｆ］フッ化物、ＨＳＡ相互作用なし）～７０．２ｋＤａ（ＨＳＡの実験分子量、ＨＳＡとの相互作用が最大）の間の範囲である。
１７７Ｌｕ標識リガンドのＨＳＡへの結合を、アルブミン媒介サイズ排除クロマトグラフィー（ＡＭＳＥＣ）により評価した。ゲル濾過サイズ排除カラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ ＧＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を、移動相（室温で０．８ｍＬ／分の一定流速）として生理的濃度のＨＳＡ緩衝液（７００μＭ、Ｂｉｏｗｅｓｔ社、Ｎｕａｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）と共に用いた。較正のために、市販のタンパク質セット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いた。これらのクロマトグラフィー条件下では、放射性リガンド（１．０ＭＢｑ、１０～２０ＧＢｑ／μｍｏｌ）の保持時間は、ＨＳＡ／リガンド相互作用の程度に依存し、したがって、前述のタンパク質セットによる較正によって、ＨＳＡ結合の程度を定量化させるパラメータとしてＡＭＷ（ｋＤａで表す）に変換され得る。検出ウィンドウは、２．３ｋＤａ（［１８Ｆ］フッ化物、ＨＳＡ相互作用なし）～７０．２ｋＤａ（ＨＳＡの実験分子量、ＨＳＡとの相互作用が最大）の間の範囲である。
【0101】
親和性決定（ＩＣ５０）および内部移行試験
競合結合試験を、参照放射性リガンド（ｎ＝３）として（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（４－（［１２５Ｉ］ヨード）ベンズアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥ；１ウェル当たり０．２ｎＭ）を用いて、４℃で１ｈインキュベートした後、ＬＮＣａＰ細胞（１ウェル当たり１ｍＬ中１．５×１０５細胞）において決定した。放射性標識リガンド（１ウェル当たり１．０ｎＭ）の内部移行試験を、ＬＮＣａＰ細胞（１ウェル当たり１ｍＬ中１．２５×１０５細胞）で３７℃で１ｈ行い、同時に参照として（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥ（１ウェル当たり０．２ｎＭ）により行った。データを、非特異的結合について補正し、参照（ｎ＝３）について観察された特異的内部移行に正規化した。実験手順の詳細な説明は、既刊であった（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０２０年；６１巻：７３５～７４２頁）。
競合結合試験を、参照放射性リガンド（ｎ＝３）として（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（４－（［１２５Ｉ］ヨード）ベンズアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥ；１ウェル当たり０．２ｎＭ）を用いて、４℃で１ｈインキュベートした後、ＬＮＣａＰ細胞（１ウェル当たり１ｍＬ中１．５×１０５細胞）において決定した。放射性標識リガンド（１ウェル当たり１．０ｎＭ）の内部移行試験を、ＬＮＣａＰ細胞（１ウェル当たり１ｍＬ中１．２５×１０５細胞）で３７℃で１ｈ行い、同時に参照として（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥ（１ウェル当たり０．２ｎＭ）により行った。データを、非特異的結合について補正し、参照（ｎ＝３）について観察された特異的内部移行に正規化した。実験手順の詳細な説明は、既刊であった（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０２０年；６１巻：７３５～７４２頁）。
【0102】
ｉｎ ｖｉｖｏ実験
すべての動物実験を、ドイツの一般的な動物福祉規制（２０１８年５月１８日に改正されたドイツの動物保護法、Ａｒｔ．１４１ Ｇ ｖ．２９．３．２０１７ Ｉ ６２６、承認番号．５５．２－１－５４－２５３２－７１－１３）および動物の世話および使用に関する施設ガイドラインに従って行った。ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片を、前述の通り（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０２０年；６１巻：７３５～７４２頁）、６～８週齢の雄のＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおいて確立した。
すべての動物実験を、ドイツの一般的な動物福祉規制（２０１８年５月１８日に改正されたドイツの動物保護法、Ａｒｔ．１４１ Ｇ ｖ．２９．３．２０１７ Ｉ ６２６、承認番号．５５．２－１－５４－２５３２－７１－１３）および動物の世話および使用に関する施設ガイドラインに従って行った。ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片を、前述の通り（Ｗｕｒｚｅｒ Ａら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０２０年；６１巻：７３５～７４２頁）、６～８週齢の雄のＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおいて確立した。
【0103】
体内分布試験。１７７Ｌｕ標識化ＰＳＭＡ阻害剤（２～５ＭＢｑ；０．１ｎｍｏｌ）を、イソフルラン麻酔下でＬＮＣａＰ腫瘍を有する雄のＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの尾静脈に注射し、注射の２４時間後（ｐ．ｉ．）に屠殺した（ｎ＝４～５）。選択した臓器を除去し、秤量し、γ－カウンターにおいて測定した。すべてのｒｈＰＳＭＡリガンドを、同じ期間（２０２０年第１四半期）中にマウスで評価し、一方で１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ－６１７およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｉｒｔｚ Ｍら、ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ．２０１８年；８巻：８４頁）を、同一の細胞株、マウスモデルおよび実験手順を用いて予め評価した。
【0104】
μＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像処理。１７７Ｌｕ標識阻害剤の静止画像を、屠殺したマウスを採血直後２４ｈ ｐ．ｉ．に、ＨＥ－ＧＰ－ＲＭコリメータおよびステップワイズ多断面ベッド移動を用いて、４５分の撮影時間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）で記録した。画像処理試験の場合、ＭＩＬａｂｓ社（Ｕｔｒｅｃｈｔ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）製のＭＩＬａｂｓ ＶＥＣＴｏｒ４小動物ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ／ＯＩ／ＣＴを適用した。データを、ＭＩＬａｂｓ－Ｒｅｃソフトウェア（バージョン１０．０２）およびＰＭＯＤ４．０ソフトウェア（ＰＭＯＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＬＣ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて再構成した。
【0105】
ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ
【0106】
【化25】
【0107】
結果
合成および放射性標識
錯体化されていないＰＳＭＡリガンドを、固相／溶液相合成戦略により得、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける吸光度）により決定された化学純度は＞９７％であった。同一性を、質量分析により確認した。２．５倍のモル過剰のＬｕＣｌ３との錯体化により、それぞれのＬｕ－ＰＳＭＡリガンドを定量的に形成させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験用に用いた。標準的なマニュアル手順に従ってＰＳＭＡリガンドを１７７Ｌｕ標識した結果、放射性－ＨＰＬＣおよび放射性－ＴＬＣにより決定したＲＣＰは、＞９５％であった。
合成および放射性標識
錯体化されていないＰＳＭＡリガンドを、固相／溶液相合成戦略により得、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける吸光度）により決定された化学純度は＞９７％であった。同一性を、質量分析により確認した。２．５倍のモル過剰のＬｕＣｌ３との錯体化により、それぞれのＬｕ－ＰＳＭＡリガンドを定量的に形成させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験用に用いた。標準的なマニュアル手順に従ってＰＳＭＡリガンドを１７７Ｌｕ標識した結果、放射性－ＨＰＬＣおよび放射性－ＴＬＣにより決定したＲＣＰは、＞９５％であった。
【0108】
その遊離キレーター形態のＰＳＭＡ－１０（１）を、ＷＯ２０２０１５７１８４Ａ１およびＷＯ２０２０１５７１７７Ａ１に従って合成した。簡潔に言えば、ｔｅｒｔ－ブチル保護キレーターであるＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３を、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）および２，４，６－トリメチルピリジン（６．７当量）の混合物を用いて、ＤＭＦ中で２ｈ、遊離Ｎ末端に結合させた。樹脂からの切断および酸に不安定な保護基の脱保護を、ＴＦＡで６ｈ行った。ＲＰ－ＨＰＬＣに基づいた精製後、ｒｈＰＳＭＡ－１０（１）（１８％）を無色固体として得た。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．９分、Ｋ’＝３．９５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６０Ｈ９５ＦＮ１２Ｏ２３Ｓｉ）：１３９８．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋、７００．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0109】
【化26】
【0110】
ｎａｔＬｕ－１および［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－１の調製は、文献（ＷＯ２０１９／０２０８３１）で実施されたものと類似の手順に従った。対応するｎａｔＬｕ－錯体を、ＬｕＣｌ３（２．５当量）の２０ｍＭ水溶液と共にＰＳＭＡ阻害剤（１．０当量）のＤＭＳＯ ２ｍＭ溶液から調製し、９５℃に３０分間加熱した。冷却後、ｎａｔＬｕ－キレートの形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＳを用いて確認した。
【0111】
１９Ｆ－ｎａｔＬｕ－ｒｈＰＳＭＡ－１０（１）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．９分、Ｋ’＝３．９５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６０Ｈ９２ＦＬｕＮ１２Ｏ２３Ｓｉ）：１５７０．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、７８６．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0112】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの特徴付け
すべてのｒｈＰＳＭＡおよび十分に確立された参照阻害剤ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：９１４～９２０頁）およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９～１１７６頁）のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価の結果を、図２および表１にまとめて示す。ＰＳＭＡ結合親和性（ＩＣ５０；図２、Ａ）は、すべての［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡリガンド（範囲：２．８±０．５～３．６±０．６ｎＭ）および２種の最新の参照阻害剤（［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ：４．２±０．８ｎＭ、［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６１７：３．３±０．２ｎＭ）に対して高く、低いナノモル濃度の範囲内であった。
すべてのｒｈＰＳＭＡおよび十分に確立された参照阻害剤ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：９１４～９２０頁）およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ Ｍら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１５年；５６巻：１１６９～１１７６頁）のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価の結果を、図２および表１にまとめて示す。ＰＳＭＡ結合親和性（ＩＣ５０；図２、Ａ）は、すべての［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡリガンド（範囲：２．８±０．５～３．６±０．６ｎＭ）および２種の最新の参照阻害剤（［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ：４．２±０．８ｎＭ、［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６１７：３．３±０．２ｎＭ）に対して高く、低いナノモル濃度の範囲内であった。
【0113】
リガンド間のわずかな差は、ＬＮＣａＰ細胞へのＰＳＭＡ媒介内部移行（１ｈ、３７℃）の場合に見出され、これは、参照リガンド（［１２５Ｉ］ＢＡ）ＫｕＥの特異的内部移行のパーセンテージとして表される（図２Ｂ）。［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔは、値がそれぞれ１３７±６％および１４５±１４％と最も低い内部移行率を示し、他の異性体は、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７（２０３±１０％）と同様に、およそ１．４倍高い内部移行率（範囲：１７７±１５～２０６±８％）を示した。
【0114】
１７７Ｌｕ標識ｒｈＰＳＭＡ－７異性体ならびに参照ＰＳＭＡ Ｉ＆ＴおよびＰＳＭＡ－６１７が、高い類似した親水性を示し、分配係数（ｌｏｇ Ｄ７．４；ｎ－オクタノールおよびＰＢＳ ｐＨ７．４）として、－４．１±０．１～－４．３±０．３の間の値で表す。ＤＯＴＡコンジュゲート［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２は、ｌｏｇ Ｄ７．４値が－３．８と、わずかに低い親水性を示した（図２Ｃ）。
【0115】
トレーサーの見かけの分子量を、阻害剤の相対的なＨＳＡ結合力を比較するために決定した。興味深いことに、最新の参照のＡＭＷ、さらには、１７７Ｌｕ標識ｒｈＰＳＭＡ－７およびｒｈＰＳＭＡ－１０の単一異性体間でも、それぞれ顕著な差が見出された（図２Ｄ）。［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが、最も低いＨＳＡ相互作用（ＡＭＷ＝５．３ｋＤａ）を示し、続いて、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７（ＡＭＷ＝１３．７ｋＤａ）であり、すべてのラジオハイブリッド阻害剤は、少なくとも１．５倍高いＡＭＷを示し、その値は２１．８～３５．７ｋＤａの間であった。ラジオハイブリッドの中でもとりわけ、２つのＤＯＴＡコンジュゲート［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２は、それぞれ最も低いＡＭＷ（２５．１ｋＤａおよび２１．８ｋＤａ）を示し、一方でＤ－Ｄａｐコンジュゲート［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１（ＭＷ＝２６．３ｋＤａ）および［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（ＭＷ＝３０．４ｋＤａ）は、ｒｈＰＳＭＡ－７シリーズ内で最も低いＡＭＷを示した（Ｌ－Ｄａｐを含む異性体のＡＭＷ：［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．２＝３１．７ｋＤａおよび［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．４＝３５．７ｋＤａ）。
【0116】
ｉｎ ｖｉｖｏにおける特徴付け
体内分布試験
全体的に見て、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するマウスにおける１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡリガンドの２４ｈ ｐ．ｉ．での比較体内分布試験では、腫瘍への取り込みが高く、バックグラウンド臓器から速やかに排出されるが、腎臓での活性保持の程度が変わる、極めて類似した分布パターンが明らかになった（図３、表２および３）。
体内分布試験
全体的に見て、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するマウスにおける１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡリガンドの２４ｈ ｐ．ｉ．での比較体内分布試験では、腫瘍への取り込みが高く、バックグラウンド臓器から速やかに排出されるが、腎臓での活性保持の程度が変わる、極めて類似した分布パターンが明らかになった（図３、表２および３）。
【0117】
［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（１５．９±１２．０％ＩＤ／ｇ）の場合に、腎臓での最も高い活性保持が見出され、一方で［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１（２．４±０１．６％ＩＤ／ｇ）は、最も速い腎クリアランスを示した。［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３の腎臓への取り込みは、１１．４±１．４％ＩＤ／ｇであることが見出され、したがって、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１よりも腎クリアランスが遅いことがわかった。これらの差は、μＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像においてやはり十分に図示されている（図５参照）。腫瘍への取り込みは、すべての［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７異性体の場合に最も高く、１１．６～１２．７％ＩＤ／ｇの範囲であり、続いて、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．２（１０．５±３．３％ＩＤ／ｇ）および－１０．１（９．８±０．３％ＩＤ／ｇ）であり、一方で最新の参照である１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（４．１±１．１％ＩＤ／ｇ）は、より低い腫瘍への取り込みを示した。
【0118】
腫瘍対臓器比
興味深いことに、すべてのラジオハイブリッド阻害剤は、ＨＳＡに広範囲に結合しているにもかかわらず、大きなタンパク質よりも小分子に近い動態で血液プールおよび背景組織から除去される。すべてのラジオハイブリッドの中でもとりわけ、最も高い腫瘍／血液比および腫瘍／腎臓比は、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１（Ｔ／血液：９１１７、Ｔ／腎臓：５．５）、続いて、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（Ｔ／血液：４２５５、Ｔ／腎臓：１．６４）で見出された。一方、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｔ／血液：１２８８；Ｔ／腎臓：０．６）は、マウスにおいて排出がかなり遅いことを示した。
興味深いことに、すべてのラジオハイブリッド阻害剤は、ＨＳＡに広範囲に結合しているにもかかわらず、大きなタンパク質よりも小分子に近い動態で血液プールおよび背景組織から除去される。すべてのラジオハイブリッドの中でもとりわけ、最も高い腫瘍／血液比および腫瘍／腎臓比は、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１（Ｔ／血液：９１１７、Ｔ／腎臓：５．５）、続いて、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３（Ｔ／血液：４２５５、Ｔ／腎臓：１．６４）で見出された。一方、［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｔ／血液：１２８８；Ｔ／腎臓：０．６）は、マウスにおいて排出がかなり遅いことを示した。
【0119】
すべての阻害剤は、低いナノモル濃度の範囲の親和性および高い内部移行率を有するＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞への強力な結合を示した。驚くべきことに、ＨＳＡ関連ＡＭＷに関して最も明白な差が同定された。［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７異性体が、最も高いＡＭＷを示し、したがって、最も強いＨＳＡ－相互作用を示したのに対し、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３より低いが、１７７Ｌｕ標識参照ＰＳＭＡ Ｉ＆ＴおよびＰＳＭＡ－６１７よりも高いＡＭＷを示した。体内分布試験では、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、すべてのｒｈＰＳＭＡリガンドの中で、腎臓への取り込みが最も低く、血液プールからの排出が最も速かったが、高い腫瘍蓄積を保った。
【0120】
Ｌｕ錯体ＰＳＭＡ阻害剤の分析データ：
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．７分、Ｋ’＝３．８５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ９６ＦＬｕＮ１２Ｏ２５Ｓｉ）：１６４２．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、８２２．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．７分、Ｋ’＝３．８５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ９６ＦＬｕＮ１２Ｏ２５Ｓｉ）：１６４２．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、８２２．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0121】
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．２：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．４分、Ｋ’＝３．７０。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ９６ＦＬｕＮ１２Ｏ２５Ｓｉ）：１６４２．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、８２２．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0122】
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３：ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．６分、Ｋ’＝３．８０。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ９６ＦＬｕＮ１２Ｏ２５Ｓｉ）：１６４２．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、８２２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0123】
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．４：ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．６分、Ｋ’＝３．８０。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ９６ＦＬｕＮ１２Ｏ２５Ｓｉ）：１６４２．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、８２２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0124】
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．９分、Ｋ’＝３．９５。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６０Ｈ９２ＦＬｕＮ１２Ｏ２３Ｓｉ）：１５７０．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、７８６．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0125】
［ｎａｔＬｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．２：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝９．６分、Ｋ’＝３．８０。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６０Ｈ９２ＦＬｕＮ１２Ｏ２３Ｓｉ）：１５７０．６；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１５７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、７８６．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0126】
［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ：ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝７．２分、Ｋ’＝３．３２。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ６３Ｈ８９ＩＬｕＮ１１Ｏ２３）：１６６９．５；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１６７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１１１３．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0127】
［ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６１７：ＨＰＬＣ（１５分でＢ１０～７０％）：ｔＲ＝６．５分、Ｋ’＝２．８２。算出されたモノアイソトピック質量（Ｃ４９Ｈ６８ＩＬｕＮ９Ｏ１６）：１２１３．４；以下が見出された：ｍ／ｚ＝１２１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、６０７．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0128】
【表1】
【0129】
【表2】
【0130】
【表3】
【0131】
まとめ
［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７の４つの異性体（［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１、－７．２、－７．３および－７．４）を、最新の化合物［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７ならびに新規ラジオハイブリッド阻害剤［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２と比較した。比較評価は、親和性試験（ＩＣ５０）、ＬＮＣａＰ細胞における内部移行実験、ならびに親油性測定から構成された。ＬＮＣａＰ腫瘍を有するＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおいて、注射の２４ｈ後、体内分布試験およびμＳＰＥＣＴ画像処理を行った。
［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７の４つの異性体（［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．１、－７．２、－７．３および－７．４）を、最新の化合物［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７ならびに新規ラジオハイブリッド阻害剤［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１および－１０．２と比較した。比較評価は、親和性試験（ＩＣ５０）、ＬＮＣａＰ細胞における内部移行実験、ならびに親油性測定から構成された。ＬＮＣａＰ腫瘍を有するＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおいて、注射の２４ｈ後、体内分布試験およびμＳＰＥＣＴ画像処理を行った。
【0132】
体内分布の比較試験において、腎臓への取り込み値が明らかに異なることが観察された。本発明者らの内部参照であるＤ－Ｄａｐ－Ｓ－ＤＯＴＡＧＡによって構成された［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３が、２４ｈ ｐ．ｉ．に１１．４±１．４％ＩＤ／ｇの腎臓への取り込みを示したのに対し、Ｄ－Ｄａｐ－ＤＯＴＡ誘導体［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１の取り込みは、その値の２０％（２．４±０１．６％ＩＤ／ｇ）に達したにすぎなかった。
【0133】
肝臓、筋肉および心臓のような重要な非標的臓器に関して、すべての阻害剤が、２４ｈ ｐ．ｉ．にほぼ同一かつ完全なクリアランスを示した。すべての阻害剤について、血液プール中で低活性レベルのみが見出されたにもかかわらず、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、調査したすべてのＰＳＭＡリガンドの中で最も良好なクリアランスを示し、これはまた、最も高い腫瘍対血液比（Ｔ／血液：９１１７）、すなわち、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３と比較して２倍の値および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７と比較した場合７倍高い値によって表される。
【0134】
結果：ラジオハイブリッドの１７７Ｌｕ標識を、現在確立されているＰＳＭＡ標的リガンドについての確立された手順に従って行った。すべての阻害剤は、低いナノモル濃度の範囲の親和性および高い内部移行率のＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ細胞への強力な結合を示した。驚くべきことに、ＨＳＡ関連ＡＭＷに関して最も明白な差が同定された。［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７異性体が、最も高いＡＭＷを示し、したがって、最も強いＨＳＡ－相互作用を示したのに対し、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－７．３より低いが、１７７Ｌｕ標識参照ＰＳＭＡ Ｉ＆ＴおよびＰＳＭＡ－６１７よりも高いＡＭＷを示した。体内分布試験では、［１７７Ｌｕ、１９Ｆ］ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、すべてのｒｈＰＳＭＡリガンドの中で、腎臓への取り込みが最も低く、血液プールからの排出が最も速かったが、高い腫瘍蓄積を保った。したがって、化合物ｒｈＰＳＭＡ－１０．１は、他の関連化合物と比較した場合、好ましい候補として浮上した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5】
【国際調査報告】