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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-18
(54)【発明の名称】ピロロピリジン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240111BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20240111BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240111BHJP
A61K 31/437 20060101ALN20240111BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D403/06 CSP
A61P31/12
A61K31/437
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541770
(86)(22)【出願日】2021-01-11
(85)【翻訳文提出日】2023-07-10
(86)【国際出願番号】 KR2021000301
(87)【国際公開番号】W WO2022149638
(87)【国際公開日】2022-07-14
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513180473
【氏名又は名称】エスティ ファーム カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】金慶鎭
(72)【発明者】
【氏名】金旭鎰
(72)【発明者】
【氏名】パン，ヒョンテ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB03
4C063CC22
4C063DD04
4C065AA04
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH04
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP09
4C065QQ05
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、抗ウイルス活性を示すピロロピリジン誘導体化合物を製造する方法およびこれに使用される新規な中間体に関するものである。本発明の製造方法は、効率的な工程の開発を通じて反応段階を減らし、高純度および高収率でピロロピリジン誘導体化合物を製造することができるため、生産単価を大きく低減させることができることから、経済的で大量生産に適している。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ－１）以下の化学式１で表される化合物またはその塩および以下の化学式２で表されるブタノン誘導体を環化反応させて、以下の化学式３で表される化合物を製造する第１段階；（Ｓ－２）以下の化学式３で表される化合物およびアセトピルビン酸誘導体を環化反応させて、以下の化学式４で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｓ－３）キラル還元反応により、以下の化学式４で表される化合物から以下の化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｓ－４）アルキル化反応により、以下の化学式５で表される化合物から以下の化学式６で表される化合物を製造する第４段階；および
（Ｓ－５）加水分解反応により、以下の化学式６で表される化合物から以下の化学式Ｉで表される化合物を製造する第５段階；
を含むピロロピリジン誘導体の製造方法：
【化1】
前記化学式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【請求項2】
前記化学式１で表される化合物の塩は塩酸塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記ＸはＣｌである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
前記（Ｓ－１）段階は、析出された化学式３で表される化合物を分離または精製する工程をさらに含むものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
前記（Ｓ－２）段階は、アセトピルビン酸エチルと反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記（Ｓ－３）段階は、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンおよびカテコールボランと反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
前記（Ｓ－３）段階は、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマーおよび（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミンと反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
前記（Ｓ－４）段階は、ｔｅｒｔ－ブチルアセテートまたはイソブテンと反応させるものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項9】
前記（Ｓ－４）段階は、過塩素酸下で行われるものである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
前記（Ｓ－５）段階は、塩基性加水分解反応である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項11】
以下の化学式３で表される化合物またはその塩：【化2】
【請求項12】
以下の化学式４で表される化合物またはその塩：【化3】
前記化学式中、
Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【請求項13】
以下の化学式５で表される化合物またはその塩：【化4】
前記化学式中、
Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【請求項14】
以下の化学式６で表される化合物またはその塩：【化5】
前記化学式中、
Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗ウイルス活性を示すピロロピリジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エイズ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）の感染によって引き起こされる。ＡＩＤＳ治療には、ＨＩＶの作用機序により、酵素阻害剤が開発されており、作用点によって核酸系逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＰＩ）、融合阻害剤（Ｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、インテグラーゼ阻害剤（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に分類される。逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および融合阻害剤は、副作用、薬物相互作用、薬剤耐性発現などの問題点があるため、インテグラーゼ阻害剤の開発が活発に進められている。
【0003】
インテグラーゼ阻害剤には、その機序により、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ阻害剤とＮｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ阻害剤とに区分される。Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）が代表的な薬物である。Ｎｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害機序は、Ｚｉｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒなどによって紹介されており（Ｆｒａｕｋｅ Ｃｈｒｉｓｔ、Ｚｅｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒ ａｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０、Ｖｏｌ．６、４４２）、開発に成功した薬はまだない。
【0004】
ところが、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルも同様に薬剤耐性の発現が発見された。ＨＩＶは、治療薬の服用を中止すると、潜伏していたＨＩＶが再活性化し、耐性が発生し、服用中の治療剤としてはこれ以上の効果が得られないため、薬剤耐性が発現する問題を解決することができる治療薬として、Ｎｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤の開発が試みられている。特に、以下の化学式Ｉのピロロピリジン誘導体がＮｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤として知られている。
【0005】
【化1】
【0006】
国際公開特許ＷＯ２０１３／０７３８７５には、前記化学式Ｉの化合物を直接開示されてはいないが、化学式Ｉの化合物を含む誘導体の製造方法が開示されている。ただし、化学式Ｉの化合物と類似する誘導体を得るためには、多数の段階（全１６段階）を経なければならないため、大量生産に適していない。
【0007】
また、国際公開特許ＷＯ２０１８／１７４３２０には、化学式Ｉの化合物およびその製造方法が直接開示されている。しかし、その製造方法は、国際公開特許ＷＯ２０１３／０７３８７５に開示された製造方法をそのまま従ったものであり、全ての段階は、カラム精製が必要なため、大量生産に適していない。
【0008】
したがって、上記のような非効率的な製造方法を改善し、化学式Ｉのピロロピリジン誘導体化合物を高収率および高純度で製造することができる新規な製造方法の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開２０１３／０７３８７５号
【特許文献2】国際公開２０１８／１７４３２０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、高純度および高収率でピロロピリジン誘導体を製造することができるため、生産単価を低減させ、効率的な工程段階を通じて大量生産に適した製造方法を提供するものである。
【0011】
また、本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる新規な中間体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、以下の化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体を製造する方法を提供する。
【化2】
【0013】
具体的には、本発明の製造方法は、以下の（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階を含む。
【0014】
（Ｓ－１）以下の化学式１で表される化合物またはその塩および以下の化学式２で表されるブタノン誘導体を環化反応させて、以下の化学式３で表される化合物を製造する第１段階；
（Ｓ－２）以下の化学式３で表される化合物およびアセトピルビン酸誘導体を環化反応させて、以下の化学式４で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｓ－３）キラル還元反応により、以下の化学式４で表される化合物から以下の化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｓ－４）アルキル化反応により、以下の化学式５で表される化合物から以下の化学式６で表される化合物を製造する第４段階；および
（Ｓ－５）加水分解反応により、以下の化学式６で表される化合物から以下の化学式Ｉで表される化合物を製造する第５段階；
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
（Ｓ－２）以下の化学式３で表される化合物およびアセトピルビン酸誘導体を環化反応させて、以下の化学式４で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｓ－３）キラル還元反応により、以下の化学式４で表される化合物から以下の化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｓ－４）アルキル化反応により、以下の化学式５で表される化合物から以下の化学式６で表される化合物を製造する第４段階；および
（Ｓ－５）加水分解反応により、以下の化学式６で表される化合物から以下の化学式Ｉで表される化合物を製造する第５段階；
【化3】
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0015】
国際公開公報ＷＯ２０１３／０７３８７５および国際公開公報ＷＯ２０１８／１７４３２０に開示された製造方法によれば、前記化学式Ｉで表される化合物を全１６段階の工程を経るため、大量生産に適していない。しかし、本発明の製造方法によれば、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階の全５段階だけで前記化学式Ｉで表される化合物を製造することができるため、大量生産に適用することができる。
【0016】
また、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－４）段階にて製造された化学式３～６で表される化合物は、全部化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造するのに有用な中間体である。
【0017】
以下では、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階をそれぞれに分けて説明する。
【0018】
（Ｓ－１）段階
【0019】
本発明において、（Ｓ－１）段階は、化学式１で表されるピラゾール誘導体化合物またはその塩および化学式２で表されるブタノン誘導体を環化反応させて、化学式３で表されるピロール環誘導体化合物を製造する段階である（反応式１）。
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化4】
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0020】
本発明の具体例によれば、前記反応は（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩をブタノン誘導体（例えば、３－クロロブタン－２－オン）と３－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロパンニトリル化合物と共に反応させる環化反応により行うことができる。
【0021】
前記反応には、環化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトンまたはこれらの混合物を使用することができる。具体的には、エタノールを使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0022】
また、前記反応は３０～６０℃で行われることができ、より具体的には３５～４５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0023】
前記反応以降、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに制限されるものではない。例えば、本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるトルエンに攪拌し、高い純度の生成物を得た。
【0024】
（Ｓ－２）段階
【0025】
本発明において、（Ｓ－２）段階は、化学式３で表されるピロール誘導体化合物を出発物質として環化反応により、化学式４で表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式２）。
［反応式２］
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化5】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0026】
本発明の具体例によれば、前記反応は、アセトピルビン酸エチルと反応させて、化学式４で表される化合物を製造することができる。この時、Ｒはエチルである。
【0027】
前記反応に用いられる酸としては、塩酸、アセチルクロリド、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはこれらの混合物を使用することができる。具体的には、塩酸を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0028】
また、前記反応には、環化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。このとき、前記有機溶媒としては、エタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物を使用することができる。具体的にはアセトニトリルを使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0029】
また、前記反応には４０～８０℃で、より具体的には６０～６５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0030】
（Ｓ－３）段階
【0031】
本発明において、（Ｓ－３）段階は、キラル還元反応により化学式４で表されるピロロピリジン誘導体化合物のケトン基を還元させて、化学式５で表されるキラルアルコール構造を含むピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式３）。
［反応式３］
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化6】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0032】
本発明の具体例によれば、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンおよびカテコールボランの組み合わせを用いてキラル還元反応を行うことができる。
【0033】
また、本発明の他の具体例によれば、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマーおよび（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミンの組み合わせを用いてキラル還元反応を行うことができる。
【0034】
前記反応には、キラル還元反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記有機溶媒としては、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合物を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0035】
また、前記反応は－１０～１０℃で、より具体的には－５～５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0036】
（Ｓ－４）段階
【0037】
本発明において、（Ｓ－４）段階は、化学式５で表されるピロロピリジン誘導体化合物においてキラルアルコールをアルキル化反応させて、化学式６で表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式４）。
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化7】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0038】
本発明の具体例によれば、ｔｅｒｔ－ブチルアセテートを用いてアルキル化反応を行うことができる。この時、前記反応は、過塩素酸下で行うことができるが、これに制限されるものではない。
【0039】
本発明の他の具体例によれば、イソブテンを用いてアルキル化反応を行うことができる。この時、前記反応も同様に過塩素酸下で行うことができるが、これに制限されるものではない。
【0040】
前記反応には、アルキル化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記有機溶媒としては、ハロゲン化溶液を使用することができ、特にジクロロメタン溶液を使用することができる。ただし、これに制限されるものではない。
【0041】
また、前記反応は、－５～３０℃で行われることができ、より具体的には、－５～２０℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0042】
（Ｓ－５）段階
【0043】
本発明において、（Ｓ－５）段階は、化学式６で表されるエステル化合物を加水分解反応により、化学式Ｉで表されるカルボン酸化合物を製造する段階である（反応式５）。
前記化学式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化8】
前記化学式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0044】
本発明の具体例によれば、前記加水分解反応は、塩基性加水分解反応であってもよい。前記反応に用いられる塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであってもよく、具体的には、水酸化ナトリウムであってもよい。ただし、これに制限されるものではない。
【0045】
前記反応には、加水分解反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。このとき、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水溶液またはこれらの混合物を使用することができる。具体的にはテトラヒドロフランとメタノールの混合物を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0046】
また、前記反応は２０～８０℃で行われることができ、より具体的には４０～５０℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【発明の効果】
【0047】
本発明の製造方法は、効率的な工程の開発により反応段階を減らし、高純度および高収率でピロロピリジン誘導体化合物を製造することができるため、生産単価を大きく低減させることができることから、経済的で大量生産に適している。
【発明を実施するための形態】
【0048】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【0049】
実施例
【0050】
本発明の実施例では、以下の反応式Ｉに従って化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造した。
【化9】
【実施例1】
【0051】
実施例１：（２－アミノ－４，４－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）（４－クロロフェニル）メタノンの製造
【化10】
【0052】
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（１０ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）をエタノール１３５ｍＬに希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（２９．５ｍＬ、１６９．３７ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゾイルアセトニトリル（１３．３８ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）を投入した後、反応液を３５～４０℃まで昇温させ攪拌した。３－クロロブタン－２－オン（１０．３ｍＬ、１０１．６２ｍｍｏｌ）を３０分以上ゆっくり滴下した後、３５～４０℃を維持し、３時間攪拌した。反応が終了した後、１０℃まで冷却し、水４００ｍＬを滴下した後、３０分間攪拌した。析出された結晶を濾過し、得られた固体をトルエン２００ｍＬに希釈した後、４０℃で３０分間攪拌した。１５℃まで徐々に冷却し、３０分間攪拌した後、濾過し、減圧乾燥し、標題化合物（１７．９８ｇ、７７％）を得た。
【0053】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例2】
【0054】
実施例２：エチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，４－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテートの製造
【化11】
【0055】
実施例１にて製造された（２－アミノ－４，４－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）（４－クロロフェニル）メタノン（１７．６ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０３ｍＬに希釈した後、窒素下でアセトピルビン酸エチル（１０．８１ｍＬ、７７．００ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を攪拌しながら４Ｍ－塩酸ジオキサン溶液（３８．５ｍＬ、１５４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した後、６２～６５℃で２０時間以上攪拌し、反応が終了したことをＨＰＬＣにより確認した。反応液を濃縮した後、０℃でエチルアセテート５２８ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５２ｍＬで希釈した後、１０分間攪拌し、常温で有機層を抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５２ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、標題化合物（１０．２ｇ、４２．７％）を得た。
【0056】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４３－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例3】
【0057】
実施例３－１：エチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５イル）－２－ヒドロキシアセテートの製造
【化12】
【0058】
実施例２にて製造されたエチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，４－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテート（６．６７ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）をトルエン４８ｍＬに希釈した後、窒素下で（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液、５．７４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を－５０℃まで冷却した後、カテコールボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４３．０４ｍＬ、４３．０４ｍｍｏｌ）を２５分間ゆっくり滴下し、－１０～－５℃で８時間攪拌した。反応終了後、ヘプタン２６７ｍＬを滴下し、攪拌した。形成された固体を１０分間攪拌した後、濾過した。得られた固体をメタノール１００ｍＬに溶解した後、１５分間攪拌し、濃縮した。濃縮残渣をエチルアセテート２００ｍＬに溶解し、５～１０℃まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液６６ｍＬを滴下し、３０分間攪拌した。分離した水層をエチルアセテート１７６ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．２ｇ、３２．８％、ｅｅ：９７％）を得た。
【0059】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５５－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
【0060】
実施例３－２：（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（ＩＶ）の製造
【化13】
【0061】
実施例２にて製造されたエチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，４－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテート（１１．７１ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８４ｍＬに希釈した後、窒素下でトリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を投入し、１０分間攪拌した。反応温度を－５℃以下まで下げた後、ギ酸（２．８５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
【0062】
他の反応器に（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマー（０．７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２７ｍＬを投入し、約１０分以上攪拌した。内部温度を０～５℃に維持しながら、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を投入し、１時間攪拌した後、反応液に滴下した。内部温度－５～５℃で６０時間反応を進めた。反応が終了した後、エチルアセテート２１０ｍＬ、精製水１８０ｍＬを投入し、有機層を抽出した後、精製水で２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、Ｃａｒｂｏｎ ｆｉｌｔｅｒを行い、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９．６４ｇ、８２％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0063】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５５－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例4】
【0064】
実施例４－１：エチル（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（Ｖ）の製造
【化14】
【0065】
実施例３－１にて製造されたエチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５イル）－２－ヒドロキシアセテート（１６ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６８．５ｍＬに希釈し、窒素下でｔｅｒｔ－ブチルアセテート４５６ｍＬを投入した。反応液を０～５℃まで冷却し、７０％過塩素酸（１１．８ｍＬ、１３７．０５ｍｍｏｌ）を１時間ゆっくり滴下した後、徐々に温度を上げ、２０℃で４時間攪拌した。反応液を０～５℃まで冷却し、ジクロロメタン４８０ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム水溶液９６０ｍＬに希釈した後、２０分間攪拌し、有機層を分離した。分離した有機層を水２４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２．４ｇ、６９％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0066】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６１－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
【0067】
実施例４－２：エチル（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（Ｖ）の製造
【化15】
【0068】
実施例３－１にて製造されたエチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５イル）－２－ヒドロキシアセテート（７ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を８％イソブテンジクロロメタン溶液（１５８．１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に希釈した。－５～０℃まで冷却した後、７０％過塩素酸（４．５１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、５～１０℃で２４時間攪拌した。反応が終了した後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を－５～０℃で徐々に入れた後、１０分間常温で攪拌した。有機層を水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．４６ｇ、８２％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0069】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６１－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
【実施例5】
【0070】
実施例５：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）酢酸の製造
【化16】
【0071】
実施例４－１にて製造された（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（１３．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０８ｍＬとメタノール２７ｍＬに希釈した。水酸化ナトリウム（３．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を投入した後、４０～４５℃で４時間攪拌した。反応が終了した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１２０ｍＬ、精製水６０ｍＬを投入した。０～５℃まで冷却した後、２Ｎ－塩酸水溶液でｐＨ ４．５～５．０に調節した。有機層を分離した後、精製水６０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル３０ｍＬを投入し、５～１０℃まで冷却し、３時間攪拌した。析出された結晶を濾過し、減圧乾燥し、標題化合物（９．２５ｇ、７２％、ｅｅ：９９％）を微白色の固体として得た。
【0072】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋１］。
【0073】
以上、本発明の特定の部分を詳細に述べたところ、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な技術は単に好ましい実施例に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とそれらの等価物によって定義されるといえる。
【手続補正書】
【提出日】2023-07-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗ウイルス活性を示すピロロピリジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
エイズ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）の感染によって引き起こされる。ＡＩＤＳ治療には、ＨＩＶの作用機序により、酵素阻害剤が開発されており、作用点によって核酸系逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＰＩ）、融合阻害剤（Ｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、インテグラーゼ阻害剤（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に分類される。逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および融合阻害剤は、副作用、薬物相互作用、薬剤耐性発現などの問題点があるため、インテグラーゼ阻害剤の開発が活発に進められている。
【0003】
インテグラーゼ阻害剤には、その機序により、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ阻害剤とＮｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ阻害剤とに区分される。Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）が代表的な薬物である。Ｎｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害機序は、Ｚｅｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒなどによって紹介されており（Ｆｒａｕｋｅ Ｃｈｒｉｓｔ、Ｚｅｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒ ａｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１０、Ｖｏｌ．６、４４２）、開発に成功した薬はまだない。
【0004】
ところが、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルも同様に薬剤耐性の発現が発見された。ＨＩＶは、治療薬の服用を中止すると、潜伏していたＨＩＶが再活性化し、耐性が発生し、服用中の治療剤としてはこれ以上の効果が得られないため、薬剤耐性が発現する問題を解決することができる治療薬として、Ｎｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤の開発が試みられている。特に、以下の化学式Ｉのピロロピリジン誘導体がＮｏｎ－ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅインテグラーゼ阻害剤として知られている。
【0005】
【化1】
【0006】
国際公開特許ＷＯ２０１３／０７３８７５には、前記化学式Ｉの化合物を直接開示されてはいないが、化学式Ｉの化合物を含む誘導体の製造方法が開示されている。ただし、化学式Ｉの化合物と類似する誘導体を得るためには、多数の段階（全１６段階）を経なければならないため、大量生産に適していない。
【0007】
また、国際公開特許ＷＯ２０１８／１７４３２０には、化学式Ｉの化合物およびその製造方法が直接開示されている。しかし、その製造方法は、国際公開特許ＷＯ２０１３／０７３８７５に開示された製造方法をそのまま従ったものであり、全ての段階は、カラム精製が必要なため、大量生産に適していない。
【0008】
したがって、上記のような非効率的な製造方法を改善し、化学式Ｉのピロロピリジン誘導体化合物を高収率および高純度で製造することができる新規な製造方法の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開２０１３／０７３８７５号
【特許文献2】国際公開２０１８／１７４３２０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、高純度および高収率でピロロピリジン誘導体を製造することができるため、生産単価を低減させ、効率的な工程段階を通じて大量生産に適した製造方法を提供するものである。
【0011】
また、本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる新規な中間体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、以下の化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体を製造する方法を提供する。
【化2】
【0013】
具体的には、本発明の製造方法は、以下の（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階を含む。
【0014】
（Ｓ－１）以下の化学式１で表される化合物またはその塩および以下の化学式２で表されるブタノン誘導体を環化反応させて、以下の化学式３で表される化合物を製造する第１段階；
（Ｓ－２）以下の化学式３で表される化合物およびアセトピルビン酸誘導体を環化反応させて、以下の化学式４で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｓ－３）キラル還元反応により、以下の化学式４で表される化合物から以下の化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｓ－４）アルキル化反応により、以下の化学式５で表される化合物から以下の化学式６で表される化合物を製造する第４段階；および
（Ｓ－５）加水分解反応により、以下の化学式６で表される化合物から以下の化学式Ｉで表される化合物を製造する第５段階；
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
（Ｓ－２）以下の化学式３で表される化合物およびアセトピルビン酸誘導体を環化反応させて、以下の化学式４で表される化合物を製造する第２段階；
（Ｓ－３）キラル還元反応により、以下の化学式４で表される化合物から以下の化学式５で表される化合物を製造する第３段階；
（Ｓ－４）アルキル化反応により、以下の化学式５で表される化合物から以下の化学式６で表される化合物を製造する第４段階；および
（Ｓ－５）加水分解反応により、以下の化学式６で表される化合物から以下の化学式Ｉで表される化合物を製造する第５段階；
【化3】
前記化学式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0015】
国際公開公報ＷＯ２０１３／０７３８７５および国際公開公報ＷＯ２０１８／１７４３２０に開示された製造方法によれば、前記化学式Ｉで表される化合物を全１６段階の工程を経るため、大量生産に適していない。しかし、本発明の製造方法によれば、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階の全５段階だけで前記化学式Ｉで表される化合物を製造することができるため、大量生産に適用することができる。
【0016】
また、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－４）段階にて製造された化学式３～６で表される化合物は、全部化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造するのに有用な中間体である。
【0017】
以下では、前記（Ｓ－１）段階～（Ｓ－５）段階をそれぞれに分けて説明する。
【0018】
（Ｓ－１）段階
【0019】
本発明において、（Ｓ－１）段階は、化学式１で表されるピラゾール誘導体化合物またはその塩および化学式２で表されるブタノン誘導体を環化反応させて、化学式３で表されるピロール環誘導体化合物を製造する段階である（反応式１）。
前記反応式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化4】
前記反応式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0020】
本発明の具体例によれば、前記反応は（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩をブタノン誘導体（例えば、３－クロロブタン－２－オン）と４－クロロベンゾイルアセトニトリル化合物と共に反応させる環化反応により行うことができる。
【0021】
前記反応には、環化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトンまたはこれらの混合物を使用することができる。具体的には、エタノールを使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0022】
また、前記反応は３０～６０℃で行われることができ、より具体的には３５～４５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0023】
前記反応以降、生成物を分離または精製する段階のうちの一つ以上をさらに行うことができるが、これに制限されるものではない。例えば、本発明の実施例では、前記反応の生成物を有機溶媒であるトルエンに攪拌し、高い純度の生成物を得た。
【0024】
（Ｓ－２）段階
【0025】
本発明において、（Ｓ－２）段階は、化学式３で表されるピロール誘導体化合物を出発物質として環化反応により、化学式４で表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式２）。
［反応式２］
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化5】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0026】
本発明の具体例によれば、前記反応は、アセトピルビン酸エチルと反応させて、化学式４で表される化合物を製造することができる。この時、Ｒはエチルである。
【0027】
前記反応に用いられる酸としては、塩酸、アセチルクロリド、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはこれらの混合物を使用することができる。具体的には、塩酸を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0028】
また、前記反応には、環化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。このとき、前記有機溶媒としては、エタノール、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物を使用することができる。具体的にはアセトニトリルを使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0029】
また、前記反応には４０～８０℃で、より具体的には６０～６５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0030】
（Ｓ－３）段階
【0031】
本発明において、（Ｓ－３）段階は、キラル還元反応により化学式４で表されるピロロピリジン誘導体化合物のケトン基を還元させて、化学式５で表されるキラルアルコール構造を含むピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式３）。
［反応式３］
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化6】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0032】
本発明の具体例によれば、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンおよびカテコールボランの組み合わせを用いてキラル還元反応を行うことができる。
【0033】
また、本発明の他の具体例によれば、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマーおよび（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミンの組み合わせを用いてキラル還元反応を行うことができる。
【0034】
前記反応には、キラル還元反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記有機溶媒としては、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合物を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0035】
また、前記反応は－１０～１０℃で、より具体的には－５～５℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0036】
（Ｓ－４）段階
【0037】
本発明において、（Ｓ－４）段階は、化学式５で表されるピロロピリジン誘導体化合物においてキラルアルコールをアルキル化反応させて、化学式６で表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造する段階である（反応式４）。
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化7】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0038】
本発明の具体例によれば、ｔｅｒｔ－ブチルアセテートを用いてアルキル化反応を行うことができる。この時、前記反応は、過塩素酸下で行うことができるが、これに制限されるものではない。
【0039】
本発明の他の具体例によれば、イソブテンを用いてアルキル化反応を行うことができる。この時、前記反応も同様に過塩素酸下で行うことができるが、これに制限されるものではない。
【0040】
前記反応には、アルキル化反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。例えば、前記有機溶媒としては、ハロゲン化溶液を使用することができ、特にジクロロメタン溶液を使用することができる。ただし、これに制限されるものではない。
【0041】
また、前記反応は、－５～３０℃で行われることができ、より具体的には、－５～２０℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【0042】
（Ｓ－５）段階
【0043】
本発明において、（Ｓ－５）段階は、化学式６で表されるエステル化合物を加水分解反応により、化学式Ｉで表されるカルボン酸化合物を製造する段階である（反応式５）。
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【化8】
前記反応式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
【0044】
本発明の具体例によれば、前記加水分解反応は、塩基性加水分解反応であってもよい。前記反応に用いられる塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであってもよく、具体的には、水酸化ナトリウムであってもよい。ただし、これに制限されるものではない。
【0045】
前記反応には、加水分解反応に通常用いられる有機溶媒を使用することができる。このとき、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水溶液またはこれらの混合物を使用することができる。具体的にはテトラヒドロフランとメタノールの混合物を使用することができるが、これに制限されるものではない。
【0046】
また、前記反応は２０～８０℃で行われることができ、より具体的には４０～５０℃で行われることができるが、これに制限されるものではない。
【発明の効果】
【0047】
本発明の製造方法は、効率的な工程の開発により反応段階を減らし、高純度および高収率でピロロピリジン誘導体化合物を製造することができるため、生産単価を大きく低減させることができることから、経済的で大量生産に適している。
【発明を実施するための形態】
【0048】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
【0049】
実施例
【0050】
本発明の実施例では、以下の反応式Ｉに従って化学式Ｉで表されるピロロピリジン誘導体化合物を製造した。
【化9】
【実施例1】
【0051】
実施例１：（２－アミノ－４，５－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）（４－クロロフェニル）メタノンの製造
【化10】
【0052】
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（１０ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）をエタノール１３５ｍＬに希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（２９．５ｍＬ、１６９．３７ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゾイルアセトニトリル（１３．３８ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）を投入した後、反応液を３５～４０℃まで昇温させ攪拌した。３－クロロブタン－２－オン（１０．３ｍＬ、１０１．６２ｍｍｏｌ）を３０分以上ゆっくり滴下した後、３５～４０℃を維持し、３時間攪拌した。反応が終了した後、１０℃まで冷却し、水４００ｍＬを滴下した後、３０分間攪拌した。析出された結晶を濾過し、得られた固体をトルエン２００ｍＬに希釈した後、４０℃で３０分間攪拌した。１５℃まで徐々に冷却し、３０分間攪拌した後、濾過し、減圧乾燥し、標題化合物（１７．９８ｇ、７７％）を得た。
【0053】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例2】
【0054】
実施例２：エチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテートの製造
【化11】
【0055】
実施例１にて製造された（２－アミノ－４，５－ジメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）（４－クロロフェニル）メタノン（１７．６ｇ、５１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０３ｍＬに希釈した後、窒素下でアセトピルビン酸エチル（１０．８１ｍＬ、７７．００ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を攪拌しながら４Ｍ－塩酸ジオキサン溶液（３８．５ｍＬ、１５４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した後、６２～６５℃で２０時間以上攪拌し、反応が終了したことをＨＰＬＣにより確認した。反応液を濃縮した後、０℃でエチルアセテート５２８ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５２ｍＬで希釈した後、１０分間攪拌し、常温で有機層を抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５２ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、標題化合物（１０．２ｇ、４２．７％）を得た。
【0056】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４３－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例3】
【0057】
実施例３－１：エチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテートの製造
【化12】
【0058】
実施例２にて製造されたエチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテート（６．６７ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）をトルエン４８ｍＬに希釈した後、窒素下で（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液、５．７４ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を－５０℃まで冷却した後、カテコールボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４３．０４ｍＬ、４３．０４ｍｍｏｌ）を２５分間ゆっくり滴下し、－１０～－５℃で８時間攪拌した。反応終了後、ヘプタン２６７ｍＬを滴下し、攪拌した。形成された固体を１０分間攪拌した後、濾過した。得られた固体をメタノール１００ｍＬに溶解した後、１５分間攪拌し、濃縮した。濃縮残渣をエチルアセテート２００ｍＬに溶解し、５～１０℃まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液６６ｍＬを滴下し、３０分間攪拌した。分離した水層をエチルアセテート１７６ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．２ｇ、３２．８％、ｅｅ：９７％）を得た。
【0059】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５５－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
【0060】
実施例３－２：エチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（ＩＶ）の製造
【化13】
【0061】
実施例２にて製造されたエチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－オキソアセテート（１１．７１ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８４ｍＬに希釈した後、窒素下でトリエチルアミン（７．０２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を投入し、１０分間攪拌した。反応温度を－５℃以下まで下げた後、ギ酸（２．８５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
【0062】
他の反応器に（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）ジクロリドダイマー（０．７４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２７ｍＬを投入し、約１０分以上攪拌した。内部温度を０～５℃に維持しながら、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を投入し、１時間攪拌した後、反応液に滴下した。内部温度－５～５℃で６０時間反応を進めた。反応が終了した後、エチルアセテート２１０ｍＬ、精製水１８０ｍＬを投入し、有機層を抽出した後、精製水で２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、Ｃａｒｂｏｎ ｆｉｌｔｅｒを行い、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９．６４ｇ、８２％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0063】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５５－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋１］。
【実施例4】
【0064】
実施例４－１：エチル（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（Ｖ）の製造
【化14】
【0065】
実施例３－１にて製造されたエチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（１６ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６８．５ｍＬに希釈し、窒素下でｔｅｒｔ－ブチルアセテート４５６ｍＬを投入した。反応液を０～５℃まで冷却し、７０％過塩素酸（１１．８ｍＬ、１３７．０５ｍｍｏｌ）を１時間ゆっくり滴下した後、徐々に温度を上げ、２０℃で４時間攪拌した。反応液を０～５℃まで冷却し、ジクロロメタン４８０ｍＬ、飽和炭酸ナトリウム水溶液９６０ｍＬに希釈した後、２０分間攪拌し、有機層を分離した。分離した有機層を水２４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２．４ｇ、６９％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0066】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６１－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
【0067】
実施例４－２：エチル（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（Ｖ）の製造
【化15】
【0068】
実施例３－１にて製造されたエチル（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（７ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を８％イソブテンジクロロメタン溶液（１５８．１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に希釈した。－５～０℃まで冷却した後、７０％過塩素酸（４．５１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、５～１０℃で２４時間攪拌した。反応が終了した後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を－５～０℃で徐々に入れた後、１０分間常温で攪拌した。有機層を水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．４６ｇ、８２％、ｅｅ：９９％）を得た。
【0069】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６１－７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２ ［Ｍ＋１］。
【実施例5】
【0070】
実施例５：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）酢酸の製造
【化16】
【0071】
実施例４－１にて製造されたエチル（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，６－トリメチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）アセテート（１３．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０８ｍＬとメタノール２７ｍＬに希釈した。水酸化ナトリウム（３．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を投入した後、４０～４５℃で４時間攪拌した。反応が終了した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１２０ｍＬ、精製水６０ｍＬを投入した。０～５℃まで冷却した後、２Ｎ－塩酸水溶液でｐＨ ４．５～５．０に調節した。有機層を分離した後、精製水６０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル３０ｍＬを投入し、５～１０℃まで冷却し、３時間攪拌した。析出された結晶を濾過し、減圧乾燥し、標題化合物（９．２５ｇ、７２％、ｅｅ：９９％）を微白色の固体として得た。
【0072】
１Ｈ－ＮＭＲ ４００ Ｈｚ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋１］。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋１］。
【0073】
以上、本発明の特定の部分を詳細に述べたところ、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な技術は単に好ましい実施例に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とそれらの等価物によって定義されるといえる。
【国際調査報告】