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特表2024-502378胃内滞留型薬物送達系

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-18

(54)【発明の名称】胃内滞留型薬物送達系

(51)【国際特許分類】

A61K 9/46 20060101AFI20240111BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20240111BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20240111BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20240111BHJP

A61K 9/48 20060101ALI20240111BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20240111BHJP

A61K 9/14 20060101ALI20240111BHJP

A61K 9/16 20060101ALI20240111BHJP

A61K 9/10 20060101ALI20240111BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20240111BHJP

【ＦＩ】

A61K9/46

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/02

A61K9/48

A61K9/20

A61K9/14

A61K9/16

A61K9/10

A61K47/34

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541887

(86)(22)【出願日】2022-01-12

(85)【翻訳文提出日】2023-08-31

(86)【国際出願番号】 EP2022050524

(87)【国際公開番号】W WO2022152741

(87)【国際公開日】2022-07-21

(31)【優先権主張番号】202141001582

(32)【優先日】2021-01-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519454822

【氏名又は名称】デュポン・ニュートリション・ユーエスエイ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安智

(72)【発明者】

【氏名】ビナイ・ミューリー

(72)【発明者】

【氏名】ラットゥナーカル・パララプ

(72)【発明者】

【氏名】アトゥール・アショック・クマール・ロヘイド

【テーマコード（参考）】

4C076

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076AA22

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA53

4C076DD25V

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE36

4C076FF31

4C076FF68

(57)【要約】

ラフト形成特性を有する医薬又は栄養補助組成物は、
（ａ）アルギン酸ナトリウム、
（ｂ）コロイド状微結晶セルロース、
（ｃ）重炭酸塩、及び
（ｄ）炭酸塩を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ラフト形成特性を有する医薬又は栄養補助組成物であって、
（ａ）アルギン酸ナトリウム、
（ｂ）コロイド状微結晶セルロース、
（ｃ）重炭酸塩、及び
（ｄ）炭酸塩を含む、組成物。

【請求項2】

前記アルギン酸ナトリウムは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ２番スピンドルを用いたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶ型粘度計によって測定して、２０℃で、１重量％の水溶液として、３～１０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記アルギン酸ナトリウムは、≧５０％、好ましくは６５～７５％のグルロン酸含有量を有する、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

アルギン酸ナトリウムの濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に２５～５０％の範囲内である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記コロイド状微結晶セルロースは、カルボキシメチルセルロース又はグアーガムと共に共処理されるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記共処理されたコロイド状微結晶セルロースは、微結晶セルロース対カルボキシメチルセルロースの比を８５：１５～９０：１０の範囲で有する、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

コロイド状微結晶セルロースの濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に８～２０％の範囲内である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記重炭酸塩の濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１５～３０％の範囲内である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記炭酸塩は炭酸カルシウムである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記炭酸塩の濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に８～２０％である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

分子量１００，０００～７，０００，０００ダルトンのポリエチレンオキシドを更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

ポリエチレンオキシドの濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１～１０％の範囲内である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、前記組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１．５～１０％である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

水性懸濁液、又はカプセル、錠剤、粉末、若しくは粒剤、好ましくは水性懸濁液又は咀しゃく錠剤の形態である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

医薬又は栄養補助活性成分を更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

医薬又は栄養補助活性成分の持続的な又は標的化された放出の提供に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルギン酸ナトリウム及び微結晶セルロースを含む、ラフト形成特性を備える組成物に関する。本組成物は、胃食道疾患の治療に、また、活性成分の調節された放出を提供する胃内滞留型薬物送達系として、有用であり得る。

【背景技術】

【0002】

胃食道逆流性疾患は、全世界における不快感の主な源であり、制酸剤、Ｈ２受容体拮抗剤、及びプロトンポンプ阻害剤、並びに、摂取して胃液中の酸に曝露されると胃内容物の上を浮遊するラフトを形成する、アルギン酸塩及び重炭酸塩／炭酸塩を含有する抗逆流組成物により医学的に治療されてきた。ラフトは、胃内容物が食道に流れ込むのを防ぎ、その結果、食道粘膜を炎症から保護する。アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムを含む既知のラフト形成抗逆流組成物としては、Ｇａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）及びＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）Ａｄｖａｎｃｅが挙げられ、どちらもＲｅｃｋｉｔｔＢｅｎｃｋｉｓｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能である。

【0003】

浮遊性組成物は、その長期の胃中滞留時間のために持続放出性薬物送達系としても提案されてきており、これらは活性成分を胃腸環境へと緩慢に放出し、活性成分のバイオアベイラビリティを改善し、投薬頻度を減少させる。様々な浮遊性の薬物送達の選択肢の概要は、Ｓ．Ｓｈａｒｍａｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２（３），Ｊｕｌ－Ｓｅｐ２０１１，ｐｐ．９５４－９５８で見出される。１つの選択肢は、アルギン酸ナトリウム又は別のゲル形成親水コロイド及び重炭酸塩又は炭酸塩を含むゲル形成溶液である。胃液に接触すると、閉じ込められた二酸化炭素の泡を含有する粘性のゲルが形成され、胃内容物の上を浮遊する。

【0004】

長期の胃中滞留時間及び良好な弾性を確保するために、胃に形成されたラフトに有利な特性を付与する組成物を提供することが重要である。したがって、本発明の目的は、改善されたラフト強度及び／又はラフト弾性を示す、ゲル形成剤としてアルギン酸ナトリウムを含む胃内滞留型薬物送達系を提供することである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

驚くべきことに、コロイド状微結晶セルロースをアルギン酸ナトリウム組成物に添加することで、胃中条件を模倣するインビトロ試験に供した時に、ラフトの厚さ、強度、及び／又は弾性の点で強化されたラフト特性が得られることが判明した。

【0006】

したがって、本発明は、ラフト形成特性を有する医薬又は栄養補助組成物であって、
（ａ）アルギン酸ナトリウム、
（ｂ）コロイド状微結晶セルロース、
（ｃ）重炭酸塩、及び
（ｄ）炭酸塩を含む、組成物に関する。

【0007】

別の態様では、本発明は、医薬又は栄養補助活性成分の持続的な又は標的化された放出の提供に使用するための、成分（ａ）～（ｄ）を含む組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】模擬胃液中で本発明の組成物から形成されたラフトのゲル強度を測定するために用いられる、ＴＡ－ＸＴ２装置の概略図である。

【図2】図２Ａ－Ｂは、ラフト弾性を判定するための実験構成を示し、図２Ａはラフトの形成を示し、図２Ｂはラフトが混合に供されるタンブルミキサーを示す。

【図3】本発明の組成物を調製するためのプロセスの工程を概略的に示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

定義
本明細書の文脈において、用語「ラフト形成特性」とは、胃酸と接触した時胃内容物の上に浮遊する障壁層を作る本発明の組成物の能力を意味することが意図される。

【0010】

用語「ラフト強度」は、図１に示す装置を用いて、模擬胃液中に形成されたラフトを貫いてプローブを引き上げるのに必要な単位ｇの力として決定される。

【0011】

用語「ラフト弾性」は、実験構成において物理的運動に供された時、例えばタンブルミキサーの中で活発な運動に供された時（図２Ｂを参照）に、ラフトが破断するまでの抵抗を意味することが意図される。ラフト弾性は、一般的にはラフト強度を増加させると改善する。

【0012】

用語「コロイド状微結晶セルロース」（以下、コロイド状ＭＣＣ又はｃＭＣＣ）は、摩擦に供されたＭＣＣであって、ＭＣＣ粒子のＤ_５０が、粒径分析器中で静的光散乱によって測定して約０．１～１０マイクロメートルであり、小粒子は光を大角度で散乱させ、大粒子は光を小角度で散乱させる、ＭＣＣを意味することが意図される。ｃＭＣＣ試料によって生成された散乱パターンは記録され、ミー散乱理論を適用することによって粒径の分布を計算することができる。

【0013】

粒径分布に関して使用される用語「Ｄ_５０」は、試料の体積の５０％がそれより小さく、試料の体積の５０％がそれよりも大きい粒子の直径を意味する。

【0014】

用語「浮遊」は、ラフトが胃液の上を浮遊する能力を指すために用いられる。完全な浮遊は、全ての不溶性物質が胃液の表面まで浮上した時に達成され、組成物を胃液に添加してから約１分間以内に生じた時にすぐ評価される。

【0015】

実質的に１つの塊のラフトを試験胃液から除去することが可能である場合、組成物から形成されるラフトは「凝集性である」と示される。

【0016】

実施形態
アルギン酸ナトリウムは、本発明の組成物にゲル形成剤として含まれる。

【0017】

アルギン酸塩は、組成及び配列が広範に変化する（１→４）結合したβ－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）残基及びα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）残基の線状二元コポリマーのファミリーである。アルギン酸塩の系列構造（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）に対する研究は、幅広く異なる組成の多くの画分、すなわち、いくつかの主な画分を挙げるとグルロン酸及びマンヌロン酸のホモポリマー分子（双方のモノマーのほぼ等しい割合が多数のＭＧ又はＧＭ二量体残基を含有する）を明らかにする。したがって、アルギン酸塩は、それぞれＭブロック及びＧブロックと呼ばれるＭ及びＧのホモポリマー領域から構成され、交互構造の領域、ＭＧブロック又はＧＭブロックが点在する、真のブロックコポリマーである。

【0018】

市販のアルギン酸塩は、主に、ラミナリア・ヒペルボレア（Ｌａｍｉｎａｒｉａｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ）、マクロシスチス・ピリフェラ（Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓｐｙｒｉｆｅｒａ）、ラミナリア・ディギタータ（Ｌａｍｉｎａｒｉａｄｉｇｉｔａｔａ）、アスコフィラム・ノドサム（Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍｎｏｄｏｓｕｍ）、ラミナリア・ジャポニカ（Ｌａｍｉｎａｒｉａｊａｐｏｎｉｃａ）、エクロニア・マキシマ（Ｅｃｌｏｎｉａｍａｘｉｍａ）、レッソニア・ニグレセンス（Ｌｅｓｓｏｎｉａｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ）、及びダービリア・アンタルティカ（ＤｕｒｖｉｌｌｅａＡｎｔａｒｃｔｉｃａ）から選択される海藻種から産生される。工業環境では、通常、アルギン酸塩生成物の仕様書に記載の粘度及びｐＨに加えて、定義された条件下でのゲル強度を測定して、Ｍブロック／Ｇブロック比を推定する。

【0019】

アルギン酸塩は、少なくとも５０％のグルロン酸残基（Ｇ）、より好ましくは６５～７５％のＧを含むアルギン酸ナトリウムであることが好ましい。こうしたアルギン酸塩は、二価カチオン、例えばＣａ^２＋を含む強力なゲルを形成することが判明している。Ｇ含有量が６５～７５％のアルギン酸塩は、Ｌ．ヒペルボレア（Ｌ．ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ）から抽出され得る。

【0020】

アルギン酸ナトリウムは、好ましくは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ２番スピンドルを用いたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶ型粘度計によって測定して、２０℃で、１重量％の水溶液として、３～１０ｍＰａ．ｓの範囲の粘度などの低い粘度を有するものである。

【0021】

本発明の組成物に含まれるべき特に好ましいアルギン酸ナトリウムは、ＰＲＯＴＡＮＡＬ（登録商標）ＬＦＲ５／６０であり、これは、６５～７５％のＧ含有量と、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ２番スピンドルを用いたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＲＶ型粘度計によって測定して、２０℃で、１重量％の水溶液として、３．５～７ｍＰａ．ｓの粘度と、を有する。

【0022】

アルギン酸ナトリウムは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に２５～５０％の濃度で存在し得る。

【0023】

微結晶セルロース（ＭＣＣ）は、有機及び無機汚染物質を実質的に含まない、白色、無臭、無味で、比較的自由に流動する結晶性粉末である。それは、繊維質の植物材料からパルプとして得られるアルファセルロースを、典型的には鉱酸を用いて加水分解することによって製造される、精製され、部分的に解重合されたセルロースである。それは、セルロース原線維の非晶質領域（又は準結晶領域）を除去することによって得られる、主として結晶性凝集体からなる結晶性の高い粒子状セルロースである。ＭＣＣは、食品、栄養補助食品、医薬品及び化粧品などの様々な用途に使用される。

【0024】

コロイド状ＭＣＣを調製するために好適な出発原料としては、例えば、さらし亜硫酸パルプ及び硫酸塩パルプ、トウモロコシの皮、バガス、わら、綿、綿リンター、亜麻、大麻、ラミー、発酵セルロースなどの木材パルプが挙げられる。微結晶セルロースは、セルロース源、好ましくは繊維状植物材料由来のパルプ形態のアルファセルロースを、鉱酸、好ましくは塩酸で処理することによって製造することができる。酸はセルロースポリマー鎖のあまり秩序化されていない領域を選択的に攻撃し、それによって、微結晶セルロースを構成する微結晶凝集体を形成する結晶部位を露出させ、遊離させる。次に、これらを反応混合物から分離し、洗浄して、分解した副生成物を除去する。一般に４０～７５パーセントの水分を含有する、得られた湿塊は、当該技術分野において、加水分解セルロース、加水分解セルロースウェットケーキ、レベルオフＤＰセルロース、微結晶セルロースウェットケーキ、又は単なるウェットケーキを含む、いくつかの名称で呼ばれる。好ましくは、凝集ＭＣＣは酸加水分解され、水中で２５～６０重量％である。

【0025】

ウェットケーキを乾燥させ、水を除去して得られる生成物の微結晶セルロースは、白色、無臭、無味で、比較的自由流動する粉末であり、水、有機溶媒、希アルカリ及び酸に不溶性である。微結晶セルロース及びその製造の説明については、米国特許第２，９７８，４４６号明細書を参照されたい。

【0026】

本発明の目的のために、コロイド状ＭＣＣは、加水分解されたＭＣＣ凝集微結晶を、一般に「ウェットケーキ」として知られる高固形分水性混合物の形態で、凝集セルロース微結晶をより微細に分割された微結晶粒子に実質的に細分する摩砕プロセス、例えば押出に供するによって調製することができる。角質化を防ぐために、保護親水コロイドを、摩砕の前、摩砕の間、又は摩砕の後であるが、乾燥の前に添加してもよい。保護親水コロイドは完全に又は部分的に、より小さいサイズの粒子間の水素結合又は他の引力を遮断して、容易に分散可能な粉末を提供する。コロイド状ＭＣＣは、通常、分散した固体をほとんど又は全く沈降させずに安定な懸濁液を形成する。カルボキシメチルセルロースは、これらの目的のために使用される一般的な親水コロイドであり（例えば、米国特許第３，５３９，３６５号明細書（Ｄｕｒａｎｄら）を参照されたい）、コロイド状ＭＣＣ生成物は、例えば、ＤｕＰｏｎｔからＡＶＩＣＥＬの商標で販売されている。本発明の組成物に含めるのに特に好ましいコロイド状ＭＣＣは、ＭＣＣ対ＣＭＣの比が８５：１５～９０：１０の範囲のＣＭＣ共摩耗型ＭＣＣ（ＭＣＣｃｏ－ａｔｔｒｉｔｅｄｗｉｔｈＣＭＣ）（例えばＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ－５９１）、及び、ＭＣＣがグアーガムと共処理されているＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＣＥ１５である。後者のＭＣＣ生成物は、咀しゃく錠剤の配合に特に好適である。

【0027】

本発明の組成物においては、コロイド状ＭＣＣは、安定化剤及び懸濁化剤として作用する。

【0028】

コロイド状ＭＣＣは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に８～２０％の濃度で存在し得る。

【0029】

本発明の組成物は、組成物が胃内容物の上を浮遊するように、胃酸と接触すると十分な量の二酸化炭素を生成する量の重炭酸塩及び炭酸塩を更に含む。重炭酸塩は、好ましくは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１５～３０％、より好ましくは１８～２５％の濃度で存在する。重炭酸塩は、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、好ましくは重炭酸ナトリウムから選択され得る。

【0030】

炭酸塩は、好ましくは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に８～２０％の濃度で存在する。炭酸塩は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、又は炭酸アルミニウム、好ましくは炭酸カルシウムから選択され得る。カルシウムイオンは、胃酸中に放出され、アルギン酸ナトリウムと相互作用して非水溶性のアルギン酸カルシウムを形成することにより、ラフトの形成及びラフト強度の増加に寄与する。

【0031】

驚くべきことに、本組成物のラフト特性は、高分子量（１００，０００～７，０００，０００ダルトン）のポリエチレンオキシドを添加することによって改質され得ることが判明した。アルギン酸ナトリウム、及びＣＭＣと共処理されたコロイド状ＭＣＣを含む高分子量のポリエチレンオキシドを本発明の組成物に添加することにより、ラフト強度及び弾性の増加がもたらされる（下記の実施例２を参照）。高分子量のポリエチレンオキシドはまた、コロイド状ＭＣＣ及び非水溶性活性成分などの、組成物中の非水溶性成分のための懸濁化剤として作用する。本発明の目的に好適なポリエチレンオキシドの例は、ＤｕＰｏｎｔから入手可能なＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｓｅｎｔｒｙである。ポリエチレンオキシドは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１～１０％の濃度で存在し得る。

【0032】

本発明の組成物のラフト特性は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加することによっても改質することができる。ＨＰＭＣは、水性組成物中で増粘剤として用いられ、その粘度を増加させるセルロースエーテルである。粘度の増加は、水中のＨＰＭＣの分子量及び濃度に依存する。ＨＰＭＣは、組成物中で非水溶性成分のための懸濁化剤としても作用することができる。好適なＨＰＭＣの例は、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋグレード、特に、ＡＳＴＭ２３６３－７９（２００６年再承認）に従い、ウベローデ粘度計中で２０℃の水中２％溶液として測定して、メトキシル置換が１９．０～２４．４％、ヒドロキシプロポキシル置換が７．０～１２．０％、及び粘度が７５，０００～１４０，０００ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣである、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ１００Ｍである。ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＫグレードのＨＰＭＣは、ＤｕＰｏｎｔから市販されている。ＨＰＭＣは、組成物中の固形分の乾燥重量を基準に１．５～１０％の濃度で存在し得る。

【0033】

本発明の組成物は、このように胃食道逆流性疾患の治療を提供するため、或いは、胃内滞留型薬物送達系（ＧＲＤＤＳ）として、医薬又は栄養補助活性成分の持続的な又は標的化された放出を提供するため、のいずれかに用いられ得る。ＧＲＤＤＳは、好適には、水性懸濁液、又はカプセル、錠剤、粉末、若しくは粒剤の形態、好ましくは水性懸濁液又は咀しゃく錠剤の形態であり得る。ＧＲＤＤＳとして好ましく投与され得る活性成分の例は、クルクミンなどの栄養補助食品、ビタミンＤ若しくは葉酸塩などのビタミン、プレバイオティクス若しくはプロバイオティクス、及びマグネシウム、亜鉛、若しくは鉄などのミネラル類、又は、メトホルミン塩酸塩などの抗糖尿病剤、エリスロマイシン、セファロスポリン、ミノサイクリン、アモキシシリン、及びシプロフロキサシンなどの抗生物質、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、又はナプロキセンなどの鎮痛剤及び抗炎症剤、水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムなどの制酸剤、ラニチジン、シメチジン、及びファモチジンなどのＨ_２受容体拮抗剤、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、及び塩酸トリプロリジンなどの抗ヒスタミン剤、サリチル酸、アスピリン、チオペンタール、セコバルビタール、及びアンチピリンなどの酸性薬物及び非常に弱塩基性の薬物から選択される活性薬剤成分などである。

【0034】

本発明の組成物は、図３に概略図で記載される通りに、第１の容器中で、水並びに任意選択的に水溶性成分及び／又は活性成分の中に重炭酸塩及び炭酸塩を分散させ、混合しながらアルギン酸ナトリウムを添加する工程と、
第２の容器中で、水の中にコロイド状ＭＣＣを分散させてこれを活性化させる工程と、
第１の容器からの重炭酸塩、炭酸塩、及びアルギン酸ナトリウムの分散体を、第２の容器からのコロイド状ＭＣＣの分散体に添加する工程と、
任意選択的に、防腐剤及び香料を添加し、水で容積を満たす工程と、によって調製することができる。

【0035】

錠剤などの剤形を作製するためには、必要な成分を好適なタンブラーミキサー中でブレンドし、錠剤を所望のサイズに圧縮する。

【0036】

本発明を、以下の実施例でより詳細に説明する。

【実施例】

【0037】

方法
ラフトの弾性は、Ｆ．Ｃ．Ｈａｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２９４，２００５，ｐｐ．１３７－１４７に従い、２００ｍｌのガラス瓶の中で、水性懸濁液としての本発明の組成物を予め３７℃で平衡に保った１５０ｍｌの０．１ＭＨＣｌに添加することでラフト形成することにより、測定した。ラフトを３０分間発生させ（図２Ａ）、続いて瓶に蓋をかぶせ、図２Ｂに示すように胃の撹拌を模擬するために２０ｒｐｍで回転するように設定されたタンブルミキサー（Ｖ－ブレンダーに連結した）に入れた。２、５、１０、２０、３０、４５、及び最大で６０分間、又はラフトがこれ以上検出できなくなる時間まで、の合計撹拌期間の後に、ラフトの厚さ、凝集性、健全性を視覚的に評価した。視覚的評価のために、ラフトを、２つ以上の直径が少なくとも１５ｍｍの浮遊するゲルとして定義した。ラフトの弾性は、ラフトが観察された最終時点として定義した。

【0038】

ラフト強度は、Ｆ．Ｃ．Ｈａｍｐｓｏｎ（上記）に従い、２５０ｍｌのガラスビーカーの中で、本発明の組成物を、３７℃に維持した１５０ｍｌの０．１ＭＨＣｌに添加することで測定した。各ラフトは、ラフト発生の全期間にわたりビーカー中で直立で保持されたＬ字型ステンレス鋼製ワイヤープローブの周りに形成された。３０分間ラフトを発生させた後で、ビーカーをＴＡ－ＸＴテクスチャーアナライザー（ＳｔａｂｌｅＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ）の台に置き、ワイヤープローブをテクスチャーアナライザーのアームに引っ掛けて、毎秒５ｍｍの速度でラフトを垂直に貫いて引き上げた。ラフトを貫いてワイヤープローブを引き上げるのに必要な力（ｇ）をテクスチャーアナライザーで記録した。ＴＡ－ＸＴ装置の概略図を図１に示す。

【0039】

実施例１
アルギン酸ナトリウム及びコロイド状ＭＣＣの水性懸濁液
図３に概略を説明する通り、水性懸濁液を以下の成分から調製した。

【0040】

【表1】