特表 2024-502435 遺伝子発現に基づく肺結節の機械学習分類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-19

(54)【発明の名称】遺伝子発現に基づく肺結節の機械学習分類

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/04 20060101AFI20240112BHJP

   C12M 1/34 20060101ALI20240112BHJP

   G16H 10/00 20180101ALI20240112BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/04

C12M1/34 B

G16H10/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023540797

(86)(22)【出願日】2021-12-28

(85)【翻訳文提出日】2023-08-22

(86)【国際出願番号】 US2021065348

(87)【国際公開番号】W WO2022147013

(87)【国際公開日】2022-07-07

(31)【優先権主張番号】63/132,130

(32)【優先日】2020-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＡＮＤＲＯＩＤ

(71)【出願人】

【識別番号】523249881

【氏名又は名称】アンペル バイオソリューションズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】バチャリ，プラシューシャ

(72)【発明者】

【氏名】グラマー，アムリエ，シー．

(72)【発明者】

【氏名】リプスキー，ピーター，イー．

【テーマコード（参考）】

4B029

4B063

5L099

【Ｆターム（参考）】

4B029AA07

4B029BB11

4B029FA02

4B063QA18

4B063QQ03

4B063QQ52

4B063QQ79

4B063QS31

4B063QS36

4B063QS39

5L099AA03

(57)【要約】

本開示は、遺伝子発現データおよび臨床特性データに基づく肺結節の機械学習分類のためのシステムおよび方法を提供する。方法は、ａ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、および患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程；ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；ｃ）機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびにｄ）患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程を含み得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の肺結節を評価する方法であって、
ａ）ｉ）表４、表７、または両方に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される、患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットを得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
ｃ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を、機械学習モデルの出力として受信する工程；ならびに
ｄ）患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程
を含む方法。

【請求項2】

少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表７に記載される遺伝子の群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

１つまたは複数の臨床特性が、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

機械学習モデルが、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して開発される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

患者が肺がんを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

患者が肺がんを有しない、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

患者が、肺がんを有するリスクが上昇している、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

患者が肺がんに関して無症候性である、請求項１から５および７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

患者の結節が悪性結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程をさらに含む、請求項１から５、７、および８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

推論が、肺結節が悪性である０から１の間の信頼度を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

患者の肺結節を、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

患者の肺結節を、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

患者の肺結節を、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

患者の肺結節を、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

患者の肺結節を、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

患者の肺結節を評価するためのシステムであって、
１つまたは複数のプロセッサー；および
１つまたは複数のプロセッサーによる実行の結果として、システムに、
ｉ）表４または表７または両方に記載される遺伝子の群から選択される複数の肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットをデータベースから得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
機械学習モデルの出力として、複合データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを作成する工程
を実行させる実行可能命令を保存する１つまたは複数のメモリ
を含むシステム。

【請求項21】

コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサーによる実行の結果として、コンピュータシステムに、
ｉ）表４または表７または両方に記載される遺伝子の群から選択される複数の肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットをデータベースから得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
機械学習モデルの出力として、複合データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを作成する工程
を実行させる、患者の肺結節を評価するための実行可能命令を保存する非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項22】

生検を実施することなく肺結節が良性であるか悪性であるかを分類することが可能な遺伝子セットを決定する方法であって、
ａ）複数の個々の参照データセットを含む参照データセットを得る工程であって、複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットが、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子に関する遺伝子発現測定値、ｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される、参照対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データ、およびｉｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み、参照生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
ｂ）参照データセットを使用して機械学習モデルを訓練する工程であって、機械学習モデルが、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子、および１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程；
ｃ）複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定する工程；ならびに
ｄ）特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて遺伝子セットを決定する工程
を含む方法。

【請求項23】

複数の遺伝子が表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

患者の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することが可能な訓練された機械学習モデルを開発する方法であって、
（ａ）複数の第１の個々の参照データセットを含む第１の参照データセットを得る工程であって、複数の第１の個々の参照データセットのそれぞれの第１の個々の参照データセットが、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される、参照対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データ、およびｉｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
（ｂ）第１の参照データセットを使用して第１の機械学習モデルを訓練する工程であって、第１の機械学習モデルが、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子、および１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程；
（ｃ）第１の機械学習モデルの１つまたは複数の予測子の特徴量重要度の値を決定する工程；
（ｄ）特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて第１の機械学習モデルのＡ個の予測子を選択する工程であって、Ａが５～２０００の整数である工程；ならびに
（ｅ）複数の第２の個々の参照データセットを含む第２の参照データセットに少なくとも部分的に基づいて第２の機械学習モデルを訓練する工程であって、複数の第２の個々の参照データセットのそれぞれの第２の個々の参照データセットが、訓練された機械学習モデルを得るために、ｉ）参照対象のＡ個の予測子の測定データ、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み、訓練された機械学習モデルが、Ａ個の予測子の測定データに少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程
を含む方法。

【請求項25】

複数の遺伝子が表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

Ａ個の予測子が、上位５～２００個の特徴量重要度の値を有する、請求項２４または２５に記載の方法。

【請求項27】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度を有する、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度を有する、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度を有する、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度を有する、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

訓練された機械学習モデルが、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を有する、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

第１の機械学習モデルおよび第２の機械学習モデルが、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して独立して訓練される、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

患者の肺結節を評価する方法であって、
（ａ）請求項２４から２６のいずれか一項に記載のＡ個の予測子の１つまたは複数に関する患者の測定データを含むデータセットを得る工程；
（ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の方法に従って訓練された、訓練された機械学習モデルにデータセットを入力として提供する工程；
（ｃ）機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；および
（ｄ）患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程
を含む方法。

【請求項35】

生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

患者が肺がんを有する、請求項３４または３５に記載の方法。

【請求項37】

患者が肺がんを有しない、請求項３４または３５に記載の方法。

【請求項38】

患者が、肺がんを有するリスクが上昇している、請求項３４または３５に記載の方法。

【請求項39】

患者が、肺がんに関して無症候性である、請求項３４から３６および３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

患者の肺結節が悪性結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程をさらに含む、請求項３４から３６、３８、および３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

肺結節を有する患者における肺がんを処置する方法であって、
（ａ）ｉ）表４、または表７、または両方に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットを得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
（ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された、訓練された機械学習モデルにデータセットを入力として提供する工程；
（ｃ）機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
（ｄ）患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程
を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
[0001] 本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年１２月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１３２，１３０号に対する優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

[0002] 肺結節は一般的であり、肺疾患の症状を経験していない患者のスクリーニングにおいてしばしば検出される。肺結節を有する対象の中で、わずかな比率の者が最終的にがんと診断される。肺結節の非がん性の原因は、例えば、マイコバクテリウムまたは真菌感染症、自己免疫疾患、空気中汚染物質、および以前の傷害からの瘢痕化を含み得る。大きい肺結節は、典型的には、侵襲的な生検または胸部手術による除去の正当な理由となる。がんとして最終的に同定される肺結節のパーセンテージは、４０％もの低さであると概算されている。生検または胸部手術の潜在的な害を考慮して、肺がんのためのより侵襲性が低い試験が必要とされる。単純な非侵襲的な試験、例えば、血液試験は、患者にとっての害の可能性を大きく低減させ、医療コストを低下させるであろう。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

[0003] 一態様では、本開示は、対象の肺結節を評価する方法であって、（ａ）対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程であって、複数の肺疾患関連ゲノム座が、表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む工程；（ｂ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；ならびに（ｃ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を含む方法を提供する。生体試料の遺伝子発現は、例えば、ゲノム座、例えば、肺疾患関連遺伝子から生成されたＲＮＡをアッセイすることにより測定され得る。生体試料における遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑおよびＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない、任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、データセットは、対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される。

【0004】

[0004] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、または１８０個の遺伝子を含む。

【0005】

[0005] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個の遺伝子を含む。

【0006】

[0006] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、または６０個の遺伝子を含む。

【0007】

[0007] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む。

【0008】

[0008] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個の遺伝子を含む。

【0009】

[0009] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３からなる。これらの遺伝子および本明細書に記載される遺伝子は当業者に公知であり、文献に記載されている。表Ａは、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＯＭＩＭ（登録商標） － Ｏｎｌｉｎｅ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ （ＭｃＫｕｓｉｃｋ－Ｎａｔｈａｎｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ（ＮＣＢＩ、Ｕ．Ｓ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ、２０８９４ ＵＳＡ）に記載されている、表７および表８を含む、本明細書中の表に記載される遺伝子のＧｅｎｅ ＩＤ番号の例を提供する。

【0010】

[0010]

【表1-1】

【0011】

【表1-2】

【0012】

[0011] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４からなる。

【0013】

[0012] 一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、対象の年齢を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、対象の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。

【0014】

[0013] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、および１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、および対象の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0015】

[0014] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。

【0016】

[0015] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。

【0017】

[0016] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。

【0018】

[0017] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。

【0019】

[0018] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。

【0020】

[0019] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。対象の肺結節は、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高いＡＵＣを有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。対象の肺結節は、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。対象の肺結節は、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。対象の肺結節は、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。対象の肺結節は、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。対象の肺結節は、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を有する機械学習モデルを用いて悪性肺結節または良性肺結節として分類され得る。

【0021】

[0020] 一部の実施形態では、対象は肺がんを有する。一部の実施形態では、対象は、肺がんを有することが疑われる。一部の実施形態では、対象は、肺がんを有するリスクが上昇している。一部の実施形態では、対象は、肺がんに関して無症候性である。

【0022】

[0021] ある特定の実施形態では、方法は、任意選択により、対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、任意選択により、対象の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、肺結節の生検は実施されない。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて対象に処置を投与する工程をさらに含有する。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象に処置を投与する工程を含有する。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんの重症度を低減させるように構成される。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんを有するリスクを低減させるように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、およびその任意の組合せからなる群から選択される。

【0023】

[0022] 一部の実施形態では、（ｂ）は、データセットを参照データセットと比較する工程を含む。一部の実施形態では、参照データセットは、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの参照生体試料の遺伝子発現測定値、および任意選択により参照対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、参照生体試料は、悪性肺結節を有する参照対象から得られたかまたは参照対象に由来する第１の複数の生体試料および良性肺結節を有する参照対象から得られたかまたは参照対象に由来する第２の複数の生体試料を含む。

【0024】

[0023] 一部の実施形態では、（ｂ）は、訓練された機械学習分類器を使用してデータセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。訓練された機械学習分類器は、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成することができる。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、ＣｅｌｌＳｃａｎビッグデータ分析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ） Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）分析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）からなる群から選択されるデータ分析ツールによって得られた遺伝子発現データを使用して訓練される。

【0025】

[0024] 一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、およびその任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ＬＯＧを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はリッジ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はラッソ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＧＬＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はｋＮＮを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＳＶＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＧＢＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＲＦを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＮＢを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＥＮ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ニューラルネットワークを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ディープラーニングアルゴリズムを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＬＤＡを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＤＴＲＥＥを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＡＤＢを含む。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、機械学習モデルの訓練の間に行われる。

【0026】

[0025] 一部の実施形態では、方法は、機械学習分類器の出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含む。

【0027】

[0026] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、およびその任意の派生物からなる群から選択される。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は鼻汁試料、またはその派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0028】

[0027] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が、悪性肺結節または良性肺結節として分類される可能性を決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、可能性は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。一部の実施形態では、可能性は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％であるか、または約９９％より高い。

【0029】

[0028] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節をモニターする工程をさらに含み、モニターする工程は、複数の時点で対象の肺結節を評価する工程を含む。一部の実施形態では、複数の時点での対象の肺結節の評価の差は、（ｉ）対象の肺結節の診断、（ｉｉ）対象の肺結節の予後、および（ｉｉｉ）対象の肺結節を処置するための処置の経過の有効性または非有効性からなる群から選択される１つまたは複数の臨床指標を示している。一部の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の異なる時点を含む。

【0030】

[0029] 一態様では、本開示は、患者の肺結節を評価する方法を提供する。方法は、工程ａ’、ｂ’、ｃ’、およびｄ’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者から得られたまたは患者に由来する生体試料の遺伝子発現測定値を含有するデータセットを得る工程を含み得る。データセットは、生体試料をアッセイすることによって得ることができる。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される。工程ｂ’は、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程を含み得る。工程ｃ’は、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含み得る。工程ｄ’は、患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程を含み得る。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。生体試料の遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えばＲＮＡ－ｓｅｑ、Ａｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。

【0031】

[0030] 一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は結節のサイズを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は患者の年齢を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、患者の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、工程ａ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、工程ａ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。

【0032】

[0031] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0033】

[0032] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0034】

[0033] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0035】

[0034] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0036】

[0035] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0037】

[0036] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。方法は、患者の肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0038】

[0037] 例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高いＡＵＣを有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線で推論することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。

【0039】

[0038] 機械学習モデルからの推論は、結節が悪性である０から１の間、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１、またはその間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含み得る。より高い信頼度は、結節が悪性であるより高い可能性と相関し得る。悪性の結節は、転移能または浸潤性の成長能によって特徴付けられ得るが、これらは良性結節とは対照的であり得る。

【0040】

[0039] 一部の実施形態では、患者は肺がんを有する。一部の実施形態では、患者は肺がんを有しない。一部の実施形態では、患者は肺がんを有することが疑われる。一部の実施形態では、患者は、肺がんを有するリスクが上昇している。一部の実施形態では、患者は肺がんに関して無症候性である。

【0041】

[0040] ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。一部の実施形態では、生検が実施される。一部の実施形態では、生検は実施されない。生検を実施する決定は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことを考慮して、知識および経験に基づいて当業者によって行われ得る。生検を実施する決定は、推論の信頼度に部分的に依存し得る。一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて患者に処置を投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて患者に処置を投与する工程を含む。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんの重症度を低減するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者が肺がんを有するリスクを低減するように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含み得る。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである。

【0042】

[0041] 例えば工程ｂ’の訓練された機械学習モデルは、データセットを参照データセットと比較することによって、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成することができる。機械学習モデルは、参照データセットを使用して訓練することができる。一部の実施形態では、参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により参照対照の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。一部の実施形態では、参照データセットは、複数の個々の参照データセットを含有する。複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象からの参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、機械学習モデルの訓練の間に行われる。例えば、参照データセットが、良性であると同定された多数の試料を含み、悪性であると同定された比較的少数の試料を含む場合、悪性試料をオーバーサンプリングして良性試料と悪性試料の同数を有するデータセットを作成してもよい。参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は結節のサイズを含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の年齢を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。データセットの遺伝子および参照データセットの遺伝子は、少なくとも部分的に重複することができ、および／またはデータセットの任意選択による臨床特性および参照データセットの任意選択による臨床特性は少なくとも部分的に重複することができる。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。参照対象はヒトであり得る。

【0043】

[0042] 遺伝子発現データは、以下の群：ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｃｅｌｌ Ｓｃａｎビッグデータ解析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）解析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）から選択されるデータ解析ツールによって得ることができる。

【0044】

[0043] 一部の実施形態では、例えば工程ｂ’の訓練された機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＬＯＧを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＲＦを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＮＢを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して訓練される。

【0045】

[0044] 一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類される可能性を決定する工程を含む。一部の実施形態では、可能性は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。一部の実施形態では、可能性は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％であるか、または約９９％より高い。

【0046】

[0045] 一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節をモニターする工程をさらに含み、モニターする工程は、複数の時点で患者の肺結節を評価する工程を含む。一部の実施形態では、複数の時点での患者の肺結節の評価の差は、（ｉ）患者の肺結節の診断、（ｉｉ）患者の肺結節の予後、および（ｉｉｉ）患者の肺結節を処置するための処置の過程の有効性または非有効性からなる群から選択される１つまたは複数の臨床指標を示している。一部の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の異なる時点を含む。

【0047】

[0046] 別の態様では、本開示は、肺結節を良性または悪性として分類することが可能な遺伝子セットを決定する方法を提供する。対象の生体試料（例えば、血液）の遺伝子セットの１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現測定値を使用して、結節の生検を実施することなく対象の肺結節を良性または悪性として分類することができる。一部の実施形態では、結節の生検を実施して、遺伝子発現測定データを使用して得られた分類結果を確認および／または追跡調査する。一部の実施形態では、結節の生検は実施されない。方法は、工程ａ’’、ｂ’’、ｃ’’、およびｄ’’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’’では、参照データセットを得るおよび／または提供することができる。参照データセットは、複数の個々の参照データセットを含有し得る。複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の参照対象の臨床特性データを含有し得る。工程ｂ’’では、機械学習モデルを、ｉ）複数の遺伝子、およびｉｉ）任意選択により１つまたは複数の臨床特性から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように、参照データセットを使用して訓練することができる。訓練された機械学習モデルは、対象の生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、および任意選択により対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することができる。一部の実施形態では、機械学習モデルを、参照データセットの第１の部分を含有する訓練データセット、および参照データセットの第２の部分を含有するバリデーションデータセットを使用して訓練することができる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、機械学習モデルの訓練の間に行われる。例えば、データセットが、良性であると同定された多数の試料を含み、悪性であると同定された比較的少数の試料を含む場合、悪性試料をオーバーサンプリングして良性試料と悪性試料の同数を有するデータセットを作成してもよい。工程ｃ’’では、複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定することができる。工程ｄ’’では、遺伝子セットを選択することができる。一部の実施形態では、遺伝子セットは、機械学習モデルを訓練するために使用される予測子として選択される。遺伝子セットは、特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて選択され得る。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度の値は、上位３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０、またはその間の任意の値もしくは範囲の特徴量重要度の値内である。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または９０％より高い正解率を有する。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または９０より高い閾値重要度を有する。ある特定の実施形態では、機械学習モデルの上位３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０、またはその間の任意の値もしくは範囲の予測子が、遺伝子セットの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、もしくは１１７８個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、および９の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み、工程ａ’’の参照データセットの１

つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、相関係数（例えば、非限定的な態様では＞０．７～＞０．９）を有する同一直線上の発現を有する遺伝子を、参照データセットから消去した。同一直線上の遺伝子発現は、任意の好適な技術、例えばペアソン相関係数によって測定することができる。複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定することが記載されているが、これは単に実践することができる技術の非限定的な例証としての例である。様々な実施形態では、１つまたは複数の特徴量選択技術を使用して、肺結節を良性であるか悪性であるか分類することができる遺伝子セットを決定する。特徴量選択技術は、最小絶対値縮小選択演算子（ｌｅａｓｔ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｐｅｒａｔｏｒ）（ラッソ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、正則化ツリー、決定木、メメティックアルゴリズム、ランダム多項ロジット（ＲＭＮＬ）、自己符号化ネットワーク、劣モジュラ特徴量選択、再帰的特徴量削減、またはその任意の組合せを含み得る。これらの例の一部では、特徴量重要度の値を、表９の遺伝子の各々について計算する必要はない。参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁試料、唾液試料、またはその任意の派生物であり得る。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0048】

[0047] 例えば工程ｂ’’の機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムを使用して訓練することができる。一部の実施形態では、例えば工程ｂ’’の機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ロジスティック回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＲＦを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＮＢを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して訓練される。

【0049】

[0048] 遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５


％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0050】

[0049] 別の態様では、本開示は、患者の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することが可能な訓練された機械学習モデルを開発する方法を提供する。方法は、工程ａ’’’、ｂ’’’、ｃ’’’、ｄ’’’およびｅ’’’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’’’は第１の参照データセットを得るおよび／または提供する工程を含み得る。第１の参照データセットは、複数の第１の個々の参照データセットを含有し得る。複数の第１の個々の参照データセットのそれぞれの第１の個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の第１の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる第１の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、第１の個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象の参照対象試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる第１の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。第１の参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。工程ｂ’’’では、第１の機械学習モデルを、ｉ）複数の遺伝子、およびｉｉ）任意選択により１つまたは複数の臨床特性から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するために第１の参照データセットを使用して訓練することができる。第１の機械学習モデルを、ｉ）対象の生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定データ、およびｉｉ）任意選択により対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練することができる。一部の実施形態では、第１の機械学習モデルは、第１の参照データセットの第１の部分を含有する訓練データセット、および第１の参照データセットの第２の部分を含有するバリデーションデータセットを使用して訓練される。工程ｃ’’’では、第１の機械学習モデルの１つまたは複数の予測子の特徴量重要度の値を決定することができる。工程ｄ’’’では、特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて第１の機械学習モデルのＡ個の予測子を選択することができ、Ａは、３～２０００、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００、またはその中の任意の整数値もしくは範囲の整数であり得る。ある特定の実施形態では、第１の機械学習モデルの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０個、またはその間の任意の値もしくは範囲の予測子が選択される。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、上位Ａ個の特徴量重要度の値を有し、例えば非限定的な態様ではＡは１０であり、１０個の最高特徴量重要度の値を有する１０個の予測子を選択する。一部の実施形態では、Ａ個の予測子の特徴量重要度は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または９０％より高い正解率を有する。一部の実施形態では、Ａ個の予測子の特徴量重要度は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または９０より高い閾値重要度を有し得る。Ａ個の予測子は、１つもしくは複数の遺伝子、および／または任意選択により１つもしくは複数の臨床特性を含み得る。１つまたは複数の予測子に関する特徴量重要度を決定する方法について説明しているが、これは、実践することができる技術の単なる非限定的な例証的例である。様々な実施形態では、１つまたは複数の特徴量選択技術を使用して、Ａ個の予測子を決定する。特徴量選択技術は、最小絶対値縮小選択演算子（ラッソ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、正則化ツリー、決定木、メメティックアルゴリズム、ランダム多項ロジット（ＲＭＮＬ）、自己符号化ネットワーク、劣モジュラ特徴量選択、再帰的特徴量削減、またはその任意の組合せを含み得る。これらの例の一部では、工程ｃ’’’において、特徴量重要度の値を、第１の機械学習モデルの予測子の各々について計算する必要はない。工程ｅ’’’は、訓練された機械学習モデルを得るために第２の参照データセットに少なくとも部分的に基づいて第２の機械学習モデルを訓練する工程を含み得る。訓練された機械学習モデルは、対象のＡ個の予測子の測定データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することができる。第２の参照データセットは、複数の第２の個々の参照データセットを含有し得る。複数の第２の個々の参照データセットのそれぞれの第２の個々の参照データセットは、ｉ）参照対象のＡ個の予測子の測定データ、およびｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み得る。Ａ個の予測子の測定データは、Ａ個の予測子の１つもしくは複数の遺伝子予測子に関する参照生体試料の遺伝子発現測定値、および／または任意選択によりＡ個の予測子の任意選択の１つもしくは複数の臨床特性予測子の臨床特性データを含み得る。複数の第２の個々の参照データセットを、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる第２の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、第２の個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象のＡ個の予測子の測定データ、およびｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含有し、異なる第２の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、第１および／または第２の機械学習モデルの訓練の間に行われる。第２の参照データセットは、複数の参照対象からのＡ個の予測子の測定データ、および参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含有し得る。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、もしくは１１７８個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、または９の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み、第１の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、相関係数（例えば、非限定的な態様では＞０．７～＞０．９）を有する同一直線上の発現を有する遺伝子を、参照データセットから消去した。同一直線上の遺伝子発現は、任意の好適な技術、例えばペアソン相関係数によって測定することができる。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、


４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として表７に記載される群から選択される遺伝子の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子、およびｉｉ）任意選択により、予測子として、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の予測子を含み得る。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される３４個の予測子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される３４個の予測子からなる。

【0051】

[0050] 一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約１００％の正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約１００％の感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを。最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺


結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。

【0052】

[0051] 遺伝子発現データは、以下の群：ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｃｅｌｌ Ｓｃａｎビッグデータ解析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）解析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）から選択されるデータ解析ツールによって得ることができる。

【0053】

[0052] 一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＬＯＧを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＲＦを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＮＢを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して独立して訓練される。

【0054】

[0053] 一態様では、本開示は、患者における肺がんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、肺結節を有する。方法は、工程ａ’’’’、ｂ’’’’、ｃ’’’’、およびｄ’’’’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’’’’は、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含み得る。遺伝子発現測定は、生体試料をアッセイすることによって得ることができる。工程ｂ’’’’は、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程を含み得る。一部の実施形態では、推論は、データセットが、患者の肺結節が悪性であることを示すか良性であることを示すかを推論する。工程ｃ’’’’は、機械学習モデルの出力として、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを示す推論を受信する工程を含み得る。一部の実施形態では、出力として受信された推論は、患者の肺結節が悪性肺結節であるか良性肺結節であるかを示す。工程ｄ’’’’は、患者が肺がんを有するという決定に基づいて処置を投与する工程を含み得る。一部の実施形態では、処置は、患者の肺結節が悪性結節として分類されたことに基づいて投与されている。

【0055】

[0054] 工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、工程ａ’’’’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、工程ａ’’’’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0056】

[0055] 機械学習モデルからの推論は、結節が悪性である０から１の間、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１、またはその間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含み得て、より高い信頼度は、結節が悪性であるより高い可能性と相関し得る。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻汁試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料またはその任意の派生物である。ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。生検を実施する決定は、推論の信頼度に依存し得る。例えば工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかに関する推論を生成することができ、悪性肺結節を有する患者は、患者が肺がんを有することを示し得て、良性結節を有する患者は、患者が肺がんを有しないことを示し得る。ある特定の実施形態では、患者の肺結節の生検は実施されない。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、本明細書に記載される方法に従って、例えば工程ｂ’の機械学習モデルを訓練する方法に従って訓練することができる。

【0057】

[0056] 工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）で推論することができる。一部の実施形態では、工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約


９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％．の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、


約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。

【0058】

[0057] 一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんの重症度を低減させるように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを有するリスクを低減させるように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである。

【0059】

[0058] 一態様では、本開示は、生検のために、患者の肺結節を評価する方法を提供する。方法は、工程ｗ、ｘ、ｙおよびｚのいずれか１つ、任意の組合せ、またはすべてを含むことができる。工程ｗは、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含むことができる。遺伝子発現測定値は、生体試料をアッセイすることにより得られ得る。工程ｘは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに入力としてデータセットを提供する工程を含むことができる。工程ｙは、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含むことができる。工程ｚは、肺結節の機械学習分類に基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。一部の実施形態では、工程ｚは、肺結節が悪性結節または良性結節として分類されていることに基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。一部の実施形態では、工程ｚは、肺結節が悪性結節として分類されていることに基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。生検を実施する決定は、推論の信頼度に依存してもよい。ある特定の実施形態では、患者の肺結節の生検は実施されない。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、または１８２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０または６２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の、表６に記載される群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに工程ｗの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに工程ｗの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0060】

[0059] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻水、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻水試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0061】

[0060] 例えば工程ｘの、機械学習モデルは、本明細書に記載される方法にしたがって、例えば工程ｂ’の機械学習モデルの訓練方法にしたがって訓練され得る。

【0062】

[0061] ある特定の態様は、患者において肺がんを決定する方法に方向付けられている。方法は、工程ｗ’、ｘ’、ｙ’およびｚ’のいずれか１つ、任意の組合せ、またはすべてを含むことができる。工程ｗ’は、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含むことができる。遺伝子発現測定値は、生体試料をアッセイすることにより得られ得る。工程ｘ’は、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに入力としてデータセットを提供する工程を含むことができる。工程ｙ’は、機械学習モデルの出力として、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関する推論を受信する工程を含むことができる。工程ｚ’は、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関するレポートを電子的に出力する工程を含むことができる。生体試料の遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑまたはＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない、任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。

【0063】

[0062] 一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、または１８２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０または６２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズを含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の年齢を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）生体試料の表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに工程ｗ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに工程ｗ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0064】

[0063] 一部の実施形態では、生体試料は、群：血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻水、唾液、およびその任意の派生物から選択される。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻水試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0065】

[0064] 方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で決定することができる。例えば工程ｘ’の、機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高いＡＵＣを有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を用いて推論することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約１００％の正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約１００％の感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約１００％の特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約１００％の陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、


約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約１００％の陰性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で決定することができる。工程ｘ’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を用いて推論することができる。工程ｘ’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を用いて推論することができる。工程ｘ’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を用いて推論することができる。工程ｘ’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を用いて推論することができる。工程ｘ’の機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を用いて推論することができる。

【0066】

[0065] 機械学習モデルからの推論は、患者が肺がんを有することの０～１、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１、またはそれらの間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含むことができる。より高い信頼度は、患者が肺がんを有するより高い可能性と相関し得る。

【0067】

[0066] 例えば工程ｘ’の、機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかに関する推論を生成することができ、患者が悪性肺結節を有することは、患者が肺がんを有することを示すことができ、患者が良性肺結節を有することは、患者が肺がんを有しないことを示すことができる。機械学習モデルは、本明細書に記載される方法にしたがって、例えば工程ｂ’の機械学習モデルの訓練方法にしたがって訓練され得る。

【0068】

[0067] 別の態様では、本開示は、対象の肺結節を評価するためのコンピュータシステムであって、データセットを保存するように構成されたデータベースまたは他の好適なデータストレージシステム；およびデータベースに作動可能にカップリングした１つまたは複数のコンピュータプロセッサーであって、（ｉ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するように；（ｉｉ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力するように個々にまたは集合的にプログラムされている、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーを含む、コンピュータシステムを提供する。本明細書に記載されているコンピュータにより実装された方法は、コンピュータシステム、例えば上記されるコンピュータシステム上で実行されてもよい。例えば、コンピュータシステムは、１つまたは複数のプロセッサー、および、実行の結果として、１つまたは複数のプロセッサーが上記されるプログラムされた工程を集合的に行うことを引き起こす、コンピュータ可読実行可能命令を集合的に保存する１つまたは複数のメモリユニットを含んでもよい。本明細書に記載されているコンピュータシステムは、パーソナルコンピュータに通信的にカップリングしたアッセイデバイスを含んでもよい。データセットは、本明細書に記載されるデータセットであり得る。一部の実施形態では、データセットは、ａ）遺伝子発現データであって、遺伝子発現データが、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を生成することにより得られ、複数の疾患関連ゲノム座が、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、遺伝子発現データを含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、対象の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される対象の臨床特性の臨床特性データを含有する。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性からなる。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。

【0069】

[0068] 一部の実施形態では、コンピュータシステムは、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーに作動可能にカップリングした電子ディスプレイであって、レポートを表示するように構成されたグラフィカルユーザーインターフェースを含む電子ディスプレイをさらに含む。

【0070】

[0069] 別の態様では、本開示は、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーにより実行されると、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーが、対象の肺結節を評価する方法を行うことを引き起こす、機械実行可能コードを集合的に含む１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体であって、方法が、（ａ）対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイしてデータセットを生成する工程；（ｂ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；および（ｃ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を含む、１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。データセットは、本明細書に記載されるデータセットであり得る。一部の実施形態では、データセットは、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を含み、複数の疾患関連ゲノム座は、表４に記載される群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、対象の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される対象の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性からなる。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。

【0071】

[0070] 本開示は、がんを診断するための、またはがんを有する患者もしくは対象の処置を決定および／もしくは投与するための、本明細書に記載される任意の発明的方法、システム、または、発明的方法を使用して決定された遺伝子セットを含む、他の組成物の使用を含む。

【0072】

[0071] 本開示は、以下の態様を含む。

【0073】

[0072] 態様１は、対象の肺結節を評価する方法であって、
（ａ）対象から得られたまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々で生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程であって、複数の疾患関連ゲノム座が、表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む工程；
（ｂ）データセットを解析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；ならびに
（ｃ）対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類することを示すレポートを電子的に出力する工程
を含む方法を対象とする。

【0074】

[0073] 態様２は、複数の疾患関連ゲノム座が、表４に記載される群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む、態様１に記載の方法を対象とする。

【0075】

[0074] 態様３は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１または２のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0076】

[0075] 態様４は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１～３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0077】

[0076] 態様５は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１～４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0078】

[0077] 態様６は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１～５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0079】

[0078] 態様７は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１～６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0080】

[0079] 態様８は、対象の肺結節を、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む、態様１～７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0081】

[0080] 態様９は、対象が肺がんを有する、態様１～８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0082】

[0081]態様１０は、対象が肺がんを有することが疑われる、態様１～８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0083】

[0082] 態様１１は、対象が肺がんを有するリスクが上昇している、態様１～８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0084】

[0083] 態様１２は、対象が肺がんに関して無症候性である、態様１～８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0085】

[0084] 態様１３は、対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象に処置を投与する工程をさらに含む、態様１～１２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0086】

[0085] 態様１４は、処置が対象の肺がんを処置するように構成される、態様１３に記載の方法を対象とする。

【0087】

[0086] 態様１５は、処置が、対象の肺がんの重症度を低減するように構成される、態様１３に記載の方法を対象とする。

【0088】

[0087] 態様１６は、処置が、対象が肺がんを有するリスクを低減させるように構成される、態様１３に記載の方法を対象とする。

【0089】

[0088] 態様１７は、処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、およびその任意の組合せからなる群から選択される、態様１３に記載の方法を対象とする。

【0090】

[0089] 態様１８は、（ｂ）が、訓練された機械学習分類器を使用してデータセットを解析し、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様１に記載の方法を対象とする。

【0091】

[0090] 態様１９は、訓練された機械学習分類器が、ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、ＣｅｌｌＳｃａｎビッグデータ解析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）解析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）からなる群から選択されるデータ解析ツールによって得られた遺伝子発現データを使用して訓練される、態様１８に記載の方法を対象とする。

【0092】

[0091] 態様２０は、訓練された機械学習分類器が、線形回帰、ロジスティック回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、およびその組合せからなる群から選択される、態様１８に記載の方法を対象とする。

【0093】

[0092] 態様２１は、訓練された機械学習分類器がロジスティック回帰を含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0094】

[0093] 態様２２は、訓練された機械学習分類器がＧＬＭを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0095】

[0094] 態様２３は、訓練された機械学習分類器がｋＮＮを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0096】

[0095] 態様２４は、訓練された機械学習分類器がＳＶＭを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0097】

[0096] 態様２５は、訓練された機械学習分類器がＧＢＭを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0098】

[0097] 態様２６は、訓練された機械学習分類器がＲＦを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0099】

[0098] 態様２７は、訓練された機械学習分類器がＮＢを含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0100】

[0099] 態様２８は、訓練された機械学習分類器がＥＮ回帰を含む、態様２０に記載の方法を対象とする。

【0101】

[0100] 態様２９は、（ｂ）が、データセットを参照データセットと比較する工程を含む、態様１に記載の方法を対象とする。

【0102】

[0101] 態様３０は、参照データセットが、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々で参照生体試料の遺伝子発現測定値を含む、態様２９に記載の方法を対象とする。

【0103】

[0102] 態様３１は、悪性肺結節を有する対象から得られたまたは対象に由来する第１の複数の生体試料、および良性肺結節を有する対象から得られたまたは対象に由来する第２の複数の生体試料を含む、態様２９に記載の方法を対象とする。

【0104】

[0103] 態様３２は、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、またはその任意の派生物からなる群から選択される、態様１～３１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0105】

[0104] 態様３３は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類される可能性を決定する工程をさらに含む、態様１～３２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0106】

[0105] 態様３４は、複数の時点で対象の肺結節を評価する工程を含む、対象の肺結節をモニターする工程をさらに含む、態様１～３３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0107】

[0106] 態様３５は、複数の時点における対象の肺結節の評価の差が、（ｉ）対象の肺結節の診断、（ｉｉ）対象の肺結節の予後、および（ｉｉｉ）対象の肺結節を処置するための処置の経過の有効性または非有効性からなる群から選択される１つまたは複数の臨床指標を示している、態様３４に記載の方法を対象とする。

【0108】

[0107] 態様３６は、対象の肺結節を評価するためのコンピュータシステムであって、遺伝子発現データを含むデータセットを保存するように構成されたデータベースであって、遺伝子発現データが、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々で生体試料の遺伝子発現測定値を生成するために対象から得られたまたは対象に由来する生体試料をアッセイすることによって得られ、複数の疾患関連ゲノム座が、表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含むデータベース；ならびにデータベースに作動可能にカップリングした１つまたは複数のコンピュータプロセッサーであって、（ｉ）データセットを解析して対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する；（ｉｉ）対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類することを示すレポートを電子的に出力するように個々にまたは集合的にプログラムされる１つまたは複数のコンピュータプロセッサーを含むコンピュータシステムを対象とする。

【0109】

[0108] 態様３７は、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーに作動可能にカップリングした電子ディスプレイをさらに含み、電子ディスプレイがレポートを表示するように構成されたグラフィックユーサーインターフェースを含む、態様３６に記載のコンピュータシステムを対象とする。

【0110】

[0109] 態様３８は、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーによって実行される場合に、対象の肺結節を評価する方法をインプリメントする機械実行可能コードを集合的に含む１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体であって、方法が、
（ａ）対象から得られたまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連遺伝子座の各々で生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程であって、複数の疾患関連ゲノム座が、表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む工程；
（ｂ）データセットを解析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；ならびに
（ｃ）対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されることを示すレポートを電子的に出力する工程
を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を対象とする。

【0111】

[0110] 態様３９は、患者の肺結節を評価する方法であって、
ａ）ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットを得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
ｃ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を、機械学習モデルの出力として受信する工程；ならびに
ｄ）患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程
を含む方法を対象とする。

【0112】

[0111] 一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様３９のデータセットは、ｉ）表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。

【0113】

[0112] 態様４０は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が表７に記載される遺伝子の群から選択される、態様３９に記載の方法を対象とする。

【0114】

[0113] 態様４１は、１つまたは複数の臨床特性が、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む、態様３９または４０に記載の方法を対象とする。

【0115】

[0114] 態様４２は、機械学習モデルが、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して開発される、態様３９から４１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0116】

[0115] 態様４３は、患者が肺がんを有する、態様３９～４２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0117】

[0116] 態様４４は、患者が肺がんを有しない、態様３９～４２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0118】

[0117] 態様４５は、患者が肺がんを有するリスクが上昇している、態様３９～４２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0119】

[0118] 態様４６は、患者が肺がんに関して無症候性である、態様３９～４３および４５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0120】

[0119] 態様４７は、患者の結節が悪性結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程をさらに含む、態様３９～４３、４５、および４６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0121】

[0120] 態様４８は、処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである、態様４７に記載の方法を対象とする。

【0122】

[0121] 態様４９は、推論が、肺結節が悪性である０から１の間の信頼度を含む、態様３９～４８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0123】

[0122] 態様５０は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む、態様３９～４９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0124】

[0123] 態様５１は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む、態様３９～５０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0125】

[0124] 態様５２は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様３９～５１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0126】

[0125] 態様５３は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様３９～５２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0127】

[0126] 態様５４は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様３９～５３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0128】

[0127] 態様５５は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様３９～５４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0129】

[0128] 態様５６は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様３９～５５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0130】

[0129] 態様５７は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性曲線（ＲＯＣ）を有する、態様３９～５６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0131】

[0130] 態様５８は、患者の肺結節を評価するためのシステムであって、
１つまたは複数のプロセッサー；および
１つまたは複数のプロセッサーによる実行の結果として、システムに、
表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される複数の肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットをデータベースから得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
機械学習モデルの出力として、複合データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを作成する工程
を実行させる実行可能命令を保存する１つまたは複数のメモリ
を含むシステムを対象とする。

【0132】

[0131] 一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５８のデータセットは、ｉ）表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。

【0133】

[0132] 態様５９は、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサーによる実行の結果として、コンピュータシステムに、
表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される複数の肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットをデータベースから得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程；
機械学習モデルの出力として、複合データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを作成する工程
を実行させる、患者の肺結節を評価するための実行可能命令を保存する非一時的コンピュータ可読媒体を対象とする。

【0134】

[0133] 一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様５９のデータセットは、ｉ）表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。

【0135】

[0134] 態様６０は、生検を実施することなく肺結節が良性であるか悪性であるかを分類することが可能な遺伝子セットを決定する方法であって、
複数の個々の参照データセットを含む参照データセットを得る工程であって、複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットが、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含み、参照生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
参照データセットを使用して機械学習モデルを訓練する工程であって、機械学習モデルが、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子および任意選択により１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程；
複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定する工程；ならびに
特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて遺伝子セットを決定する工程
を含む方法を対象とする。

【0136】

[0135] 一部の実施形態では、態様６０のそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み；ならびに機械学習モデルは、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される。一部の実施形態では、態様６０のそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含み；ならびに機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子および１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される。

【0137】

[0136] 態様６１は、複数の遺伝子が、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む、態様６０に記載の方法を対象とする。

【0138】

[0137] 態様６２は、患者の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することが可能な訓練された機械学習モデルを開発する方法であって、
（ａ）複数の第１の個々の参照データセットを含む第１の参照データセットを得る工程であって、複数の第１の個々の参照データセットのそれぞれの第１の個々の参照データセットが、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含み、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
（ｂ）第１の参照データセットを使用して第１の機械学習モデルを訓練する工程であって、第１の機械学習モデルが、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子、および任意選択により１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程；
（ｃ）第１の機械学習モデルの１つまたは複数の予測子の特徴量重要度の値を決定する工程；
（ｄ）特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて第１の機械学習モデルのＡ個の予測子を選択する工程であって、Ａが５～２０００の整数である工程；ならびに
（ｅ）複数の第２の個々の参照データセットを含む第２の参照データセットに少なくとも部分的に基づいて第２の機械学習モデルを訓練する工程であって、複数の第２の個々の参照データセットのそれぞれの第２の個々の参照データセットが、訓練された機械学習モデルを得るために、ｉ）参照対象のＡ個の予測子の測定データ、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み、訓練された機械学習モデルが、Ａ個の予測子の測定データに少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される工程
を含む方法を対象とする。

【0139】

[0138] 一部の実施形態では、態様６２のそれぞれの第１の個々の参照データセットは、ｉ）参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み；ならびに第１の機械学習モデルは、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練される。一部の実施形態では、態様６０のそれぞれの第１の個々の参照データセットは、ｉ）参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含み；ならびに第１の機械学習モデルは、複数の遺伝子から選択される１つまたは複数の予測子および１つまたは複数の臨床特性に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することができる。

【0140】

[0139] 態様６３は、複数の遺伝子が、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む、６２の態様を対象とする。

【0141】

[0140] 態様６４は、Ａ個の予測子が、上位５～２００の特徴量重要度の値を有する、態様６２または６３のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0142】

[0141] 態様６５は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率を有する、態様６２～６４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0143】

[0142] 態様６６は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度を有する、態様６２～６５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0144】

[0143] 態様６７は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度を有する、態様６２～６６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0145】

[0144] 態様６８は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度を有する、態様６２～６７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0146】

[0145] 態様６９は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度を有する、態様６２～６８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0147】

[0146] 態様７０は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を有する、態様６２～６９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0148】

[0147] 態様７１は、第１の機械学習モデルおよび第２の機械学習モデルが、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して独立して訓練される、態様６２～７０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0149】

[0148] 態様７２は、患者の肺結節を評価する方法であって、
（ａ）態様６２～６４のいずれか１つに記載のＡ個の予測子の１つまたは複数に関する患者の測定データを含むデータセットを得る工程；
（ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように、請求項６２～７１のいずれか１つに記載の方法に従って訓練された、訓練された機械学習モデルにデータセットを入力として提供する工程；
（ｃ）機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；および
（ｄ）患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程
を含む方法を対象とする。

【0150】

[0149] 態様７３は、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である、態様７２に記載の方法を対象とする。

【0151】

[0150] 態様７４は、患者が肺がんを有する、態様７２または７３のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0152】

[0151] 態様７５は、患者が肺がんを有しない、態様７２または７３のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0153】

[0152] 態様７６は、患者が肺がんを有するリスクが上昇している、態様７２または７３のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0154】

[0153] 態様７７は、患者が肺がんに関して無症候性である、態様７２～７４および７６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0155】

[0154] 態様７８は、患者の結節が悪性結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程をさらに含む、態様７２～７４、７６、および７７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0156】

[0155] 態様７９は、処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである、態様７８に記載の方法を対象とする。

【0157】

[0156] 態様８０は、肺結節を有する患者における肺がんを処置する方法であって、
（ａ）ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含むデータセットを得る工程であって、生体試料が、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である工程；
（ｂ）データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された、訓練された機械学習モデルにデータセットを入力として提供する工程；
（ｃ）機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程；ならびに
（ｄ）患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程
を含む方法を対象とする。

【0158】

[0157] 一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値を含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、態様８０のデータセットは、ｉ）表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。

【0159】

[0158] 態様８１は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表７に記載される遺伝子の群から選択される、態様８０に記載の方法を対象とする。

【0160】

[0159] 態様８２は、１つまたは複数の臨床特性が、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む、態様８０または８１のいずれかに記載の方法を対象とする。

【0161】

[0160] 態様８３は、機械学習モデルが、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して開発される、態様８０～８２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0162】

[0161] 態様８４は、処置が、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである、態様８０～８３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0163】

[0162] 態様８５は、推論が、肺結節が悪性である０から１の間の信頼度を含む、態様８０～８４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0164】

[0163] 態様８６は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む、態様８０～８５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0165】

[0164] 態様８７は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子が、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む、態様８０～８６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0166】

[0165] 態様８８は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様８０～８７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0167】

[0166] 態様８９は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様８０～８８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0168】

[0167] 態様９０は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様８０～８９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0169】

[0168] 態様９１は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様８０～９０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0170】

[0169] 態様９２は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む、態様８０～９１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0171】

[0170] 態様９３は、訓練された機械学習モデルが、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を有する、態様８０～９２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

【0172】

[0171] 本開示の追加の態様および実施形態は、本開示の例示的な実施形態のみを示して説明する以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなるであろう。認識されるように、本開示は、他のおよび異なる実施形態が可能であり、その一部の詳細は、すべて本開示から逸脱することなく、様々な明白な態様において改変することが可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示的であり、限定的であるとみなされない。

【0173】

参照による組込み
[0172] 本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれることを特におよび個々に示されたのと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含有される開示と矛盾する場合、本明細書が、任意のそのような矛盾する内容に対して代用されるおよび／または優先されることが意図される。

【0174】

図面の簡単な説明
[0173] 本開示の新規の特徴は、添付の請求項において精密に記載されている。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、本開示の原理が利用される実例的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、および以下の内容の添付の図面を参照することにより得られる。

【図面の簡単な説明】

【0175】

【図1A】[0174]図１Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、リボ核酸（ＲＮＡ）シークエンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）データから生成された１，１７８個の遺伝子特徴量のセットを使用する８個の機械学習分類器の性能を示す受信者動作特性（ＲＯＣ）プロットである。１，１７８個の遺伝子は、悪性肺結節を有する患者の血液試料中と良性肺結節を有する患者の血液試料中との間で差次的に発現された。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図1B】[0175]図１Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するために１，１７８個の遺伝子特徴量のセットを使用してＲＮＡ Ｓｅｑデータを分析する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。

【図2A】[0176]図２Ａは、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータの分析に基づいて悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための差次的に発現される遺伝子の最適化のためのＲＯＣプロットである。６個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、およびＧＢＭを含む。

【図2B】[0177]図２Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための差次的に発現される遺伝子の図２Ａの最適化における例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。

【図3A】[0178]図３Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用する８個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図3B】[0179]図３Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するために１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用してＲＮＡＳｅｑデータを分析する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。

【図4A】[0180]図４Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図4B】[0181]図４Ｂは、図４Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【図5A】[0182]図５Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用する８個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図5B】[0183]図５Ｂは、図５Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【図6A】[0184]図６Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された６２個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図6B】[0185]図６Ｂは、図６Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【図7A】[0186]図７Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された２９５個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図7B】[0187]図７Ｂは、図７Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【図8A】[0188]図８Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【図8B】[0189]図８Ｂは、図８Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【図9A】[0190]図９Ａは、１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用してロジスティック回帰分類器により予測された肺結節の累積的な比率である。

【図9B】[0191]図９Ｂは、１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用して勾配ブースティング分類器により予測された肺結節の累積的な比率である。

【図10】[0192]図１０は、対象の肺結節を評価する例示的な方法１０００の概要を図示する。

【図11】[0193]図１１は、本明細書において提供される方法を実行するようにプログラムされているか、または他に構成されたコンピュータシステム１１０１を示す。

【図12】[0194]図１２は、表６に記載される８個の臨床特性特徴量の相関プロットを示す。

【図13】[0195]図１３Ａ～Ｅ：図１３Ａは、（１５２人の患者において）悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、表６に記載される８個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１３Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、８個の臨床特性特徴量（表６）の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１３Ｃは、図１３Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１３Ｄは、９個の機械学習分類器のための８個の臨床特性特徴量（表６）の特徴量重要度を示す。図１３Ｅは、９個すべての分類器のための８個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【図14】[0196]図１４Ａ～Ｅ：図１４Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、４個の臨床特性特徴量、ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮ（小棘形成した結節）の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１４Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、４個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１４Ｃは、図１４Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１４Ｄは、９個の機械学習分類器のための４個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１４Ｅは、９個すべての分類器のための４個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【図15】[0197]図１５Ａ～Ｅ：図１５Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、９個の臨床特性特徴量（表６における８個の特徴量およびがんの履歴）の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１５Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、９個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１５Ｃは、図１５Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１５Ｄは、９個の機械学習分類器のための９個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１５Ｅは、９個すべての分類器のための９個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【図16】[0198]図１６Ａ～Ｄ：図１６Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１４２個の遺伝子特徴量（表５）の遺伝子発現データ、ならびに３個の臨床特徴量（ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、およびＡＧＥ）の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１６Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１４２個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および３個の臨床特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１６Ｃは、図１６Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１６Ｄは、オーバーサンプリングの補正（例えば良性肺結節を有する８０個の試料、および悪性肺結節を有する８０個の試料）を適用した図１６Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【図17】[0199]図１７Ａ～Ｅ：図１７Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、３４個の予測子（表７）の測定データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１７Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、３４個の予測子の測定データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１７Ｃは、図１７Ａに対応する機械学習分類器ＬＯＧおよびＲＦの結果を表にしたものを示す。図１７Ｄは、オーバーサンプリングの補正（例えば良性肺結節を有する８０個の試料、および悪性肺結節を有する８０個の試料）を適用した、図１７Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１７Ｅは、９個すべての分類器のための３４個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【図18】図１８Ａ～Ｃ：図１８Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１７５個の遺伝子特徴量（表２）の遺伝子発現データ、ならびに４個の臨床特徴量（ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮ（小棘形成した結節））の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。図１８Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１７５個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および４個の臨床特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。図１８Ｃは、図１８Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。９個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭである。

【発明を実施するための形態】

【0176】

[0200] 詳細な説明

【0177】

[0201] 本開示のある特定の態様では、機械学習を使用して、患者の肺結節を評価するための方法およびシステムが開示される。方法は、結節の生検を実施することなく、良性または悪性として肺結節を分類することができる。ある特定の実施形態では、結節の生検は、機械学習分類からの結果を確認するため、および／またはそのフォローアップのために実施されてもよい。実施例において非限定的な方式で示されるように、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、および任意選択により患者の臨床特性データを使用して、本開示の機械学習方法は結節を分類することができる。生体試料は血液試料であり得る。方法は、相対的に高い正解率、特異度、選択性、陽性的中度、および／または陰性的中度を有することができる。さらに、実施例５において非限定的な方式で示されるように、遺伝子発現データのみを使用する場合と比較して遺伝子発現データおよび臨床特性データの両方を使用して、機械学習モデルおよび方法の予測力（例えば正解率、特異度、選択性、陽性的中度、および／または陰性的中度）が向上され得ることもまた見出された。例えば、図１７Ｄに示されるように、０．９を上回る正解率、特異度、選択性が、遺伝子および臨床特性を含有する相対的により少ない数の予測子を使用するある特定の機械学習モデルを用いて得られ得る。ある特定の実施形態では、肺がんの処置は、機械学習分類からの結果に基づいて投与され得る。本開示のある特定の実施形態の潜在的な利益の１つは、ＭＬ分類モデルが、肺結節が良性または悪性であることを高い信頼度で出力する場合に生検が回避され得ることである。ここでの利益は、従来技術において、生検は、肺結節が良性であるか悪性であるかを決定するための唯一の仕方であることから、常に実施されるということである。しかしながら、生検手順は本来的なリスクを有し、生検のリスクは、個々の状況に基づいて、他の患者ではそうでないが一部の患者について利益を凌ぎ得る。ＭＬモデルは、生検を得ることの利益が生検手順のリスクを凌ぐかどうかの情報を臨床医に、より良好に与えるために使用され得る（例えば、我々は、生検が回避されるべき例、場合により、患者が、（１）何らかの他の健康関連状態または腫瘍の位置に起因して生検の合併症の高まったリスクがある例、および（２）血液試料が、肺結節が良性または悪性である高い可能性を有することを示す例に対処することができる）。我々が取り組んでいるシナリオのほとんどは悪性肺結節の事例をより正確に同定することに焦点を当てているが、不必要な生検を回避する能力もまた技術的長所／実施上の利益と考えられ得る。

【0178】

[0202] 本発明の様々な実施形態が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施形態は例としてのみ提供されていることは当業者に自明である。多数のバリエーション、変化、および置換が、本発明から離れることなく当業者に想起され得る。本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替が用いられてもよいことが理解されるべきである。

【0179】

[0203] 本明細書の全体を通じて使用される様々な用語は、文脈が他に示さなければ、以下のように読まれ、理解され得る：全体を通じて使用される「または」は、「および／または」と記載されたかのように包含的であり；全体を通じて使用される単数の冠詞および代名詞は、それらの複数形を含み、逆もまた成立し；同様に、性別のある代名詞は、それらの対応代名詞を含み、その結果、代名詞は、本明細書に記載されるものを、単一の性別による使用、インプリメンテーション、性能等に限定するとして理解されるべきではなく；「例示的な」は「実例的な」または「～を例示する」として理解されるべきであり、必ずしも他の実施形態よりも「好ましい」として理解されるべきではない。用語のためのさらなる定義が本明細書において記載されることがあり；これらは、本明細書を読むことで理解されるように、それらの用語の先行するおよび後続する事例に適用され得る。用語「少なくとも～」、「～より大きい」、または「～より大きいまたは～に等しい」が２つ以上の数値のシリーズ中の第１の数値に続く場合、用語「少なくとも～」、「～より大きい」または「～より大きいまたは～に等しい」は、数値のそのシリーズ中の数値の各々に適用される。例えば、１、２、または３より大きいまたはそれに等しいは、１より大きいもしくは１に等しい、２より大きいもしくは２に等しい、または３より大きいもしくは３に等しいと同等である。

【0180】

[0204] 用語「～以下の」、「～より小さい」、または「～より小さいまたは～に等しい」が２つ以上の数値のシリーズ中の第１の数値に続く場合はいつでも、用語「～以下の」、「～より小さい」、または「～より小さいまたは～に等しい」は、数値のそのシリーズ中の数値の各々に適用される。例えば、３、２、または１より小さいまたはそれに等しいは、３より小さいもしくは３に等しい、２より小さいもしくは２に等しい、または１より小さいもしくは１に等しいと同等である。

【0181】

[0205] 用語「対象」、または「参照対象」は、本明細書において使用される場合、ヒト、例えば患者を一般に指す。対象は、肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有する人物（例えば、患者）；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節について処置されている人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節についてモニターされている人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有することが疑われる人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有することも有する疑いもない人物であってもよい。用語「患者」は、本明細書において使用される場合、ヒト患者を一般に指す。患者は、肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有する人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節について処置されている人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節についてモニターされている人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有することが疑われる人物；または肺がん、良性肺結節、もしくは悪性肺結節を有することも有する疑いもない人物であってもよい。

【0182】

[0206] 血液試料は、全血、血液細胞、血清、血漿、またはその任意の組合せであり得る。

【0183】

[0207] 表１、表２、表３、表４、表５、および表９は肺疾患関連遺伝子を記載する。表７は３１個の肺疾患関連遺伝子および３個の臨床特性を記載する。表８は２１個の肺疾患関連遺伝子および１個の臨床特性を記載する。表６は８個の臨床特性を記載する。表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８および表９、ならびに表の内容のすべては、本開示の明細書の部分として組み込まれる。

【0184】

[0208] 一態様では、本開示は、対象の肺結節を評価する方法であって、（ａ）対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々における生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程であって、複数の疾患関連ゲノム座が、表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む工程；（ｂ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；ならびに（ｃ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を含む方法を提供する。生体試料の遺伝子発現は、例えば、ゲノム座、例えば、肺疾患関連遺伝子から生成されたＲＮＡをアッセイすることにより測定され得る。生体試料における遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑまたはＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない、任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、データセットは、対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される。

【0185】

[0209] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、または１８０個の遺伝子を含む。

【0186】

[0210] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個の遺伝子を含む。

【0187】

[0211] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、または６０個の遺伝子を含む。

【0188】

[0212] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個の遺伝子を含む。

【0189】

[0213] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個の遺伝子を含む。

【0190】

[0214] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３からなる。これらの遺伝子および本明細書に記載される遺伝子は当業者に公知であり、文献に記載されている。表Ａは、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＯＭＩＭ（登録商標） － Ｏｎｌｉｎｅ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ （ＭｃＫｕｓｉｃｋ－Ｎａｔｈａｎｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ（ＮＣＢＩ、Ｕ．Ｓ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ、２０８９４ ＵＳＡ）に記載されている、表７および表８を含む、本明細書中の表に記載される遺伝子のＧｅｎｅ ＩＤ番号の例を提供する。

【0191】

[0215] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、遺伝子ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４からなる。

【0192】

[0216] 一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、患者の年齢を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。

【0193】

[0217] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、および１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、および対象の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。

【0194】

[0218] 一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0195】

[0219] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0196】

[0220] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0197】

[0221] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0198】

[0222] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0199】

[0223] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0200】

[0224] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節を、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）で悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程をさらに含む。

【0201】

[0225] 一部の実施形態では、対象は肺がんを有する。一部の実施形態では、対象は、肺がんを有することが疑われる。一部の実施形態では、対象は、肺がんを有するリスクが上昇している。一部の実施形態では、対象は、肺がんに関して無症候性である。

【0202】

[0226] ある特定の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節としての分類されたことに少なくとも部分的に基づいて対象の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節の生検を実施する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節としての分類されたことに少なくとも部分的に基づいて対象に処置を投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象に処置を投与する工程を含む。一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、対象に処置を投与する工程を含む。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんの重症度を低減させるように構成される。一部の実施形態では、処置は、対象の肺がんを有するリスクを低減させるように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、およびその任意の組合せからなる群から選択される。

【0203】

[0227] 一部の実施形態では、（ｂ）は、訓練された機械学習分類器を使用してデータセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含む。訓練された機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成することができる。一部の実施形態では、機械学習モデルは、遺伝子発現データ、および任意選択により臨床特性データを使用して訓練され得る。遺伝子発現データは、ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、ＣｅｌｌＳｃａｎビッグデータ分析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ） Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）分析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）からなる群から選択されるデータ分析ツールにより得られ得る。

【0204】

[0228] 例えば、ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、ＣｅｌｌＳｃａｎビッグデータ分析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ） Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）分析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）の１つまたは複数を使用してデータ分析を行ってもよく；これらは、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６０６４１号（２０１９年１１月８日に出願され、国際公開第２０２０１０２０４３Ａ１号パンフレットとして公開されている）に記載されている。

【0205】

[0229] 一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、およびその任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ＬＯＧを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はリッジ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はラッソ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＧＬＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はｋＮＮを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＳＶＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＧＢＭを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＲＦを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＮＢを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＥＮ回帰を含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ニューラルネットワークを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器は、ディープラーニングアルゴリズムを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＬＤＡを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＤＴＲＥＥを含む。一部の実施形態では、訓練された機械学習分類器はＡＤＢを含む。

【0206】

[0230] 一部の実施形態では、方法は、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程、および／または患者の肺結節を悪性肺結節もしくは良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程を含むことができる。

【0207】

[0231] 一部の実施形態では、（ｂ）は、データセットを参照データセットと比較する工程を含む。一部の実施形態では、参照データセットは、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々における参照対象の参照生体試料の遺伝子発現測定値、および任意選択により表６に記載される群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。一部の実施形態では、参照生体試料は、悪性肺結節を有する対象から得られたかまたは対象に由来する第１の複数の生体試料および良性肺結節を有する対象から得られたかまたは対象に由来する第２の複数の生体試料を含む。

【0208】

[0232] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻水、唾液、およびその任意の派生物からなる群から選択される。

【0209】

[0233] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節が、悪性肺結節または良性肺結節として分類される可能性を決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、可能性は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。一部の実施形態では、可能性は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％であるか、または約９９％より高い。

【0210】

[0234] 一部の実施形態では、方法は、対象の肺結節をモニターする工程をさらに含み、モニターする工程は、複数の時点で対象の肺結節を評価する工程を含む。一部の実施形態では、複数の時点での対象の肺結節の評価の差は、（ｉ）対象の肺結節の診断、（ｉｉ）対象の肺結節の予後、および（ｉｉｉ）対象の肺結節を処置するための処置の経過の有効性または非有効性からなる群から選択される１つまたは複数の臨床指標を示している。一部の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の異なる時点を含む。

【0211】

[0235] 一態様では、本開示は、患者の肺結節を評価する方法を提供する。方法は、工程ａ’、ｂ’、ｃ’、およびｄ’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’は、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者から得られたまたは患者に由来する生体試料の遺伝子発現測定値を含有するデータセットを得る工程を含み得る。データセットは、生体試料をアッセイすることによって得ることができる。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される。工程ｂ’は、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに、データセットを入力として提供する工程を含み得る。工程ｃ’は、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含み得る。工程ｄ’は、患者の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するレポートを電子的に出力する工程を含み得る。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。生体試料の遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えばＲＮＡ－ｓｅｑ、Ａｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。

【0212】

[0236] 一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、例えば工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は結節のサイズを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は患者の年齢を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、患者の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、工程ａ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ａ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、工程ａ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。

【0213】

[0237] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0214】

[0238] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。

【0215】

[0239] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。

【0216】

[0240] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。

【0217】

[0241] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。

【0218】

[0242] 方法は、患者の肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。

【0219】

[0243] 例えば工程ｂ’の機械学習モデルは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高いＡＵＣを有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線で推論することができる。

【0220】

[0244] 機械学習モデルからの推論は、結節が悪性である０から１の間、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１、またはその間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含み得る。より高い信頼度は、結節が悪性であるより高い可能性と相関し得る。悪性の結節は、転移能または浸潤性の成長能によって特徴付けられ得るが、これらは良性結節とは対照的であり得る。

【0221】

[0245] 一部の実施形態では、患者は肺がんを有する。一部の実施形態では、患者は肺がんを有しない。一部の実施形態では、患者は肺がんを有することが疑われる。一部の実施形態では、患者は、肺がんを有するリスクが上昇している。一部の実施形態では、患者は肺がんに関して無症候性である。

【0222】

[0246] ある特定の実施形態では、方法は、患者の結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。一部の実施形態では、生検が実施される。一部の実施形態では、生検は実施されない。生検を実施する決定は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことを考慮して、知識および経験に基づいて当業者によって行われ得る。生検を実施する決定は、推論の信頼度に部分的に依存し得る。一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて患者に処置を投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて患者に処置を投与する工程をさらに含む。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんの重症度を低減するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者が肺がんを有するリスクを低減するように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含み得る。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである。

【0223】

[0247] 例えば工程ｂ’の訓練された機械学習モデルは、データセットを参照データセットと比較することによって、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成することができる。機械学習モデルは、参照データセットを使用して訓練することができる。一部の実施形態では、参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により参照対照の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。一部の実施形態では、参照データセットは、複数の個々の参照データセットを含有する。複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象からの参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、機械学習モデルの訓練の間に行われる。例えば、参照データセットが、良性であると同定された多数の試料を含み、悪性であると同定された比較的少数の試料を含む場合、悪性試料をオーバーサンプリングして良性試料と悪性試料の同数を有するデータセットを作成してもよい。参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は結節のサイズを含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の年齢を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、参照データセットの複数の遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0224】

[0248] データセットの遺伝子および参照データセットの遺伝子は、少なくとも部分的に重複することができ、および／またはデータセットの任意選択による臨床特性および参照データセットの任意選択による臨床特性は少なくとも部分的に重複することができる。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。参照対象はヒトであり得る。

【0225】

[0249] 遺伝子発現データは、以下の群：ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｃｅｌｌ Ｓｃａｎビッグデータ解析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）解析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）から選択されるデータ解析ツールによって得ることができる。

【0226】

[0250] 一部の実施形態では、例えば工程ｂ’の訓練された機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＬＯＧを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＲＦを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＮＢを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して訓練される。一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して訓練される。

【0227】

[0251] 一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類される可能性を決定する工程を含む。一部の実施形態では、可能性は、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％である。一部の実施形態では、可能性は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％であるか、または約９９％より高い。

【0228】

[0252] 一部の実施形態では、方法は、患者の肺結節をモニターする工程をさらに含み、モニターする工程は、複数の時点で患者の肺結節を評価する工程を含む。一部の実施形態では、複数の時点での患者の肺結節の評価の差は、（ｉ）患者の肺結節の診断、（ｉｉ）患者の肺結節の予後、および（ｉｉｉ）患者の肺結節を処置するための処置の過程の有効性または非有効性からなる群から選択される１つまたは複数の臨床指標を示している。一部の実施形態では、複数の時点は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個の異なる時点を含む。

【0229】

[0253] 別の態様では、本開示は、肺結節を良性または悪性として分類することが可能な遺伝子セットを決定する方法を提供する。対象の生体試料（例えば、血液）の遺伝子セットの１つまたは複数の遺伝子の遺伝子発現測定値を使用して、結節の生検を実施することなく対象の肺結節を良性または悪性として分類することができる。一部の実施形態では、結節の生検を実施して、遺伝子発現測定データを使用して得られた分類結果を確認および／または追跡調査する。一部の実施形態では、結節の生検は実施されない。方法は、工程ａ’’、ｂ''、ｃ'’、およびｄ’’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’’では、参照データセットを得るおよび／または提供することができる。参照データセットは、複数の個々の参照データセットを含有し得る。複数の個々の参照データセットのそれぞれの個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の参照対象の臨床特性データを含有し得る。工程ｂ’’では、機械学習モデルを、ｉ）複数の遺伝子、およびｉｉ）任意選択により１つまたは複数の臨床特性から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように、参照データセットを使用して訓練することができる。訓練された機械学習モデルは、対象の生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、および任意選択により対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することができる。一部の実施形態では、機械学習モデルを、参照データセットの第１の部分を含有する訓練データセット、および参照データセットの第２の部分を含有するバリデーションデータセットを使用して訓練することができる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、機械学習モデルの訓練の間に行われる。例えば、データセットが、良性であると同定された多数の試料を含み、悪性であると同定された比較的少数の試料を含む場合、悪性試料をオーバーサンプリングして良性試料と悪性試料の同数を有するデータセットを作成してもよい。工程ｃ’’では、複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定することができる。工程ｄ’’では、遺伝子セットを選択することができる。一部の実施形態では、遺伝子セットは、機械学習モデルを訓練するために使用される予測子として選択される。遺伝子セットは、特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて選択され得る。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度の値は、上位３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０、またはその間の任意の値もしくは範囲の特徴量重要度の値内である。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または９０％より高い正解率を有する。一部の実施形態では、遺伝子セットの遺伝子の特徴量重要度は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または９０より高い閾値重要度を有する。ある特定の実施形態では、機械学習モデルの上位３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０、またはその間の任意の値もしくは範囲の予測子が、遺伝子セットの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、もしくは１１７８個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’の参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、もしくは９またはその任意の組合せの任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み、工程ａ’’


の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、相関係数（例えば、非限定的な態様では＞０．７～＞０．９）を有する同一直線上の発現を有する遺伝子を、参照データセットから消去した。同一直線上の遺伝子発現は、任意の好適な技術、例えばペアソン相関係数によって測定することができる。複数の遺伝子の特徴量重要度の値を決定することが記載されているが、これは単に実践することができる技術の非限定的な例証としての例である。様々な実施形態では、１つまたは複数の特徴量選択技術を使用して、肺結節を良性であるか悪性であるか分類することができる遺伝子セットを決定する。特徴量選択技術は、最小絶対値縮小選択演算子（ラッソ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、正則化ツリー、決定木、メメティックアルゴリズム、ランダム多項ロジット（ＲＭＮＬ）、自己符号化ネットワーク、劣モジュラ特徴量選択、再帰的特徴量削減、またはその任意の組合せを含み得る。これらの例の一部では、特徴量重要度の値を、表９の遺伝子の各々について計算する必要はない。参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁試料、唾液試料、またはその任意の派生物であり得る。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0230】

[0254] 例えば工程ｂ’’の機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムを使用して訓練することができる。一部の実施形態では、例えば工程ｂ’’の機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ロジスティック回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＲＦを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＮＢを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して訓練される。一部の実施形態では、機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して訓練される。

【0231】

[0255] 遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。遺伝子セットは、肺結節を、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で悪性肺結節または良性肺結節として分類することができる。

【0232】

[0256] 別の態様では、本開示は、患者の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することが可能な訓練された機械学習モデルを開発する方法を提供する。方法は、工程ａ’’’、ｂ’’’、ｃ’’’、ｄ’’’およびｅ’’’のいずれか１つ、その任意の組合せ、またはすべてを含み得る。工程ａ’’’は第１の参照データセットを得るおよび／または提供する工程を含み得る。第１の参照データセットは、複数の第１の個々の参照データセットを含有し得る。複数の第１の個々の参照データセットのそれぞれの第１の個々の参照データセットは、ｉ）肺結節を有する参照対象の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）参照対象が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。複数の第１の個々の参照データセットは、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる第１の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、第１の個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象の参照対象試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値、ｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ、およびｉｉｉ）任意選択により、１例の参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し、異なる第１の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。複数の参照対象の第１の部分は、良性肺結節を有し得て、複数の参照対象の第２の部分は、悪性肺結節を有し得る。第１の参照データセットは、肺結節を有する複数の参照対象の複数の参照生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定値；参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータ；および任意選択により、参照対象の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。工程ｂ’’’では、第１の機械学習モデルを、ｉ）複数の遺伝子、およびｉｉ）任意選択により１つまたは複数の臨床特性から選択される１つまたは複数の予測子に少なくとも部分的に基づいて、肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するために第１の参照データセットを使用して訓練することができる。第１の機械学習モデルを、ｉ）対象の生体試料の複数の遺伝子の遺伝子発現測定データ、およびｉｉ）任意選択により対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論するように訓練することができる。一部の実施形態では、第１の機械学習モデルは、第１の参照データセットの第１の部分を含有する訓練データセット、および第１の参照データセットの第２の部分を含有するバリデーションデータセットを使用して訓練される。工程ｃ’’’では、第１の機械学習モデルの１つまたは複数の予測子の特徴量重要度の値を決定することができる。工程ｄ’’’では、特徴量重要度の値に少なくとも部分的に基づいて第１の機械学習モデルのＡ個の予測子を選択することができ、Ａは、３～２０００、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、もしくは２０００、またはその中の任意の整数値もしくは範囲の整数であり得る。ある特定の実施形態では、第１の機械学習モデルの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、もしくは２５０個、またはその間の任意の値もしくは範囲の予測子が選択される。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、上位Ａ個の特徴量重要度の値を有し、例えば非限定的な態様ではＡは１０であり、１０個の最高特徴量重要度の値を有する１０個の予測子を選択する。一部の実施形態では、Ａ個の予測子の特徴量重要度は、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または９０％より高い正解率を有する。一部の実施形態では、Ａ個の予測子の特徴量重要度は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または９０より高い閾値重要度を有し得る。Ａ個の予測子は、１つもしくは複数の遺伝子、および／または任意選択により１つもしくは複数の臨床特性を含み得る。１つまたは複数の予測子に関する特徴量重要度を決定する方法について説明しているが、これは、実践することができる技術の単なる非限定的な例証的例である。様々な実施形態では、１つまたは複数の特徴量選択技術を使用して、Ａ個の予測子を決定する。特徴量選択技術は、最小絶対値縮小選択演算子（ラッソ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、正則化ツリー、決定木、メメティックアルゴリズム、ランダム多項ロジット（ＲＭＮＬ）、自己符号化ネットワーク、劣モジュラ特徴量選択、再帰的特徴量削減、またはその任意の組合せを含み得る。これらの例の一部では、工程ｃ’’’において、特徴量重要度の値を、第１の機械学習モデルの予測子の各々について計算する必要はない。工程ｅ’’’は、訓練された機械学習モデルを得るために第２の参照データセットに少なくとも部分的に基づいて第２の機械学習モデルを訓練する工程を含み得る。訓練された機械学習モデルは、対象のＡ個の予測子の測定データに少なくとも部分的に基づいて、対象の肺結節が良性であるか悪性であるかを推論することができる。第２の参照データセットは、複数の第２の個々の参照データセットを含有し得る。複数の第２の個々の参照データセットのそれぞれの第２の個々の参照データセットは、ｉ）参照対象のＡ個の予測子の測定データ、およびｉｉ）参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含み得る。Ａ個の予測子の測定データは、Ａ個の予測子の１つもしくは複数の遺伝子予測子に関する参照生体試料の遺伝子発現測定値、および／または任意選択によりＡ個の予測子の任意選択の１つもしくは複数の臨床特性予測子の臨床特性データを含み得る。複数の第２の個々の参照データセットを、複数の参照対象から得ることができる。一部の実施形態では、異なる第２の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。一部の実施形態では、第２の個々の参照データセットの各々は、ｉ）１例の参照対象のＡ個の予測子の測定データ、およびｉｉ）１例の参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含有し、異なる第２の個々の参照データセットは、異なる参照対象から得られる。ある特定の実施形態では、オーバーサンプリングまたはアンダーサンプリング補正が、第１および／または第２の機械学習モデルの訓練の間に行われる。第２の参照データセットは、複数の参照対象からのＡ個の予測子の測定データ、および参照対象の肺結節が良性であるか悪性であるかに関するデータを含有し得る。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表９に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、もしくは１１７８個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、第１の参照データセットの複数の遺伝子は、表１、２、３、４、５、または９の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子を含み、第１の参照データセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、相関係数（例えば、非限定的な態様では＞０．７～＞０．９）を有する同一直線上の発現を有する遺伝子を、参照データセットから消去した。同一直線上の遺伝子発現は、任意の好適な技術、例えばペアソン相関係数によって測定することができる。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、


４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として表７に記載される群から選択される遺伝子の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、予測子として、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの遺伝子、およびｉｉ）任意選択により、予測子として、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の予測子を含み得る。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される３４個の予測子を含む。一部の実施形態では、Ａ個の予測子は、表７に記載される３４個の予測子からなる。

【0233】

[0257] 一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、鼻汁試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、参照生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。例えば工程ｅ’’’から得られた訓練された機械学習モデルは、肺結節が良性であるか悪性であるかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線で推論することができる。

【0234】

[0258] 遺伝子発現データは、以下の群：ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ解析ツール、Ｃｅｌｌ Ｓｃａｎビッグデータ解析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）解析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）から選択されるデータ解析ツールによって得ることができる。

【0235】

[0259] 一部の実施形態では、訓練された機械学習モデルは、教師あり機械学習アルゴリズムまたは教師なし機械学習アルゴリズムである。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍法（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、またはその任意の組合せを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＬＯＧを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、リッジ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ラッソ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＧＬＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ｋＮＮを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＳＶＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＧＢＭを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＲＦを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＮＢを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＥＮ回帰を使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ニューラルネットワークを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ディープラーニングアルゴリズムを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＬＤＡを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＤＴＲＥＥを使用して独立して訓練される。一部の実施形態では、第１および／または第２の機械学習モデルは、ＡＤＢを使用して独立して訓練される。

【0236】

[0260] 一態様では、本開示は、肺結節を有する患者において肺がんを処置する方法を提供する。方法は、工程ａ’’’’、ｂ’’’’、ｃ’’’’およびｄ’’’’のいずれか１つ、任意の組合せ、またはすべてを含むことができる。工程ａ’’’’は、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含むことができる。工程ｂ’’’’は、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに入力としてデータセットを提供する工程を含むことができる。工程ｃ’’’’は、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含むことができる。工程ｄ’’’’は、患者の肺結節が悪性結節として分類されたことに基づいて処置を投与する工程を含むことができる。

【0237】

[0261] 工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表１、２、３、４、５、７、および８の任意の１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により、患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有し得る。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、もしくは１８２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、もしくは１７５個、またはその間の任意の値もしくは範囲を含み得る。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、もしくは６２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、もしくは２９５個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、もしくは１４２個、またはその間の任意の値もしくは範囲の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）患者の、表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’’’’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、工程ａ’’’’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ａ’’’’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、工程ａ’’’’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0238】

[0262] 機械学習モデルからの推論は、結節が悪性である０から１の間、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１、またはその間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含み得て、より高い信頼度は、結節が悪性であるより高い可能性と相関し得る。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻汁、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻汁試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料またはその任意の派生物である。ある特定の実施形態では、方法は、患者の結節が悪性肺結節または良性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。ある特定の実施形態では、方法は、患者の肺結節が悪性肺結節として分類されたことに少なくとも部分的に基づいて、任意選択により患者の肺結節の生検を実施する工程を含む。生検を実施する決定は、推論の信頼度に依存し得る。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかに関する推論を生成することができ、悪性肺結節を有する患者は、患者が肺がんを有することを示し得て、良性結節を有する患者は、患者が肺がんを有しないことを示し得る。ある特定の実施形態では、患者の肺結節の生検は実施されない。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、本明細書に記載される方法に従って、例えば工程ｂ’の機械学習モデルを訓練する方法に従って訓練することができる。

【0239】

[0263] 工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線で推論することができる。

【0240】

[0264] 工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の正解率で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の感度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の特異度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陽性的中度で推論することができる。工程ｂ’


’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、約８０％～約９２％、約８０％～約９４％、約８０％～約９５％、約８０％～約９６％、約８０％～約９７％、約８０％～約９８％、約８０％～約９９％、約８０％～約９９．５％、約８０％～約１００％、約８５％～約９０％、約８５％～約９２％、約８５％～約９４％、約８５％～約９５％、約８５％～約９６％、約８５％～約９７％、約８５％～約９８％、約８５％～約９９％、約８５％～約９９．５％、約８５％～約１００％、約９０％～約９２％、約９０％～約９４％、約９０％～約９５％、約９０％～約９６％、約９０％～約９７％、約９０％～約９８％、約９０％～約９９％、約９０％～約９９．５％、約９０％～約１００％、約９２％～約９４％、約９２％～約９５％、約９２％～約９６％、約９２％～約９７％、約９２％～約９８％、約９２％～約９９％、約９２％～約９９．５％、約９２％～約１００％、約９４％～約９５％、約９４％～約９６％、約９４％～約９７％、約９４％～約９８％、約９４％～約９９％、約９４％～約９９．５％、約９４％～約１００％、約９５％～約９６％、約９５％～約９７％、約９５％～約９８％、約９５％～約９９％、約９５％～約９９．５％、約９５％～約１００％、約９６％～約９７％、約９６％～約９８％、約９６％～約９９％、約９６％～約９９．５％、約９６％～約１００％、約９７％～約９８％、約９７％～約９９％、約９７％～約９９．５％、約９７％～約１００％、約９８％～約９９％、約９８％～約９９．５％、約９８％～約１００％、約９９％～約９９．５％、約９９％～約１００％、または約９９．５％～約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．５％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約８５％、約９０％、約９２％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または約１００％の陰性的中度で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約０．８～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約０．８～約０．８５、約０．８～約０．９、約０．８～約０．９２、約０．８～約０．９４、約０．８～約０．９５、約０．８～約０．９６、約０．８～約０．９７、約０．８～約０．９８、約０．８～約０．９９、約０．８～約０．９９５、約０．８～約１、約０．８５～約０．９、約０．８５～約０．９２、約０．８５～約０．９４、約０．８５～約０．９５、約０．８５～約０．９６、約０．８５～約０．９７、約０．８５～約０．９８、約０．８５～約０．９９、約０．８５～約０．９９５、約０．８５～約１、約０．９～約０．９２、約０．９～約０．９４、約０．９～約０．９５、約０．９～約０．９６、約０．９～約０．９７、約０．９～約０．９８、約０．９～約０．９９、約０．９～約０．９９５、約０．９～約１、約０．９２～約０．９４、約０．９２～約０．９５、約０．９２～約０．９６、約０．９２～約０．９７、約０．９２～約０．９８、約０．９２～約０．９９、約０．９２～約０．９９５、約０．９２～約１、約０．９４～約０．９５、約０．９４～約０．９６、約０．９４～約０．９７、約０．９４～約０．９８、約０．９４～約０．９９、約０．９４～約０．９９５、約０．９４～約１、約０．９５～約０．９６、約０．９５～約０．９７、約０．９５～約０．９８、約０．９５～約０．９９、約０．９５～約０．９９５、約０．９５～約１、約０．９６～約０．９７、約０．９６～約０．９８、約０．９６～約０．９９、約０．９６～約０．９９５、約０．９６～約１、約０．９７～約０．９８、約０．９７～約０．９９、約０．９７～約０．９９５、約０．９７～約１、約０．９８～約０．９９、約０．９８～約０．９９５、約０．９８～約１、約０．９９～約０．９９５、約０．９９～約１、または約０．９９５～約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、または約０．９９５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。工程ｂ’’’’の機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかを、最大で約０．８５、約０．９、約０．９２、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、約０．９９、約０．９９５、または約１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線で推論することができる。

【0241】

[0265] 一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを処置するように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんの重症度を低減させるように構成される。一部の実施形態では、処置は、患者の肺がんを有するリスクを低減させるように構成される。処置は、肺がんの１つまたは複数の処置を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、手術、化学療法、標的化治療、免疫療法、放射線療法、またはその任意の組合せである。

【0242】

[0266] 一態様では、本開示は、生検のために、患者の肺結節を評価する方法を提供する。方法は、工程ｗ、ｘ、ｙおよびｚのいずれか１つ、任意の組合せ、またはすべてを含むことができる。工程ｗは、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含むことができる。遺伝子発現測定値は、生体試料をアッセイすることにより得られ得る。工程ｘは、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに入力としてデータセットを提供する工程を含むことができる。工程ｙは、機械学習モデルの出力として、データセットが悪性肺結節を示すか良性肺結節を示すかを示す推論を受信する工程を含むことができる。工程ｚは、肺結節の機械学習分類に基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。一部の実施形態では、工程ｚは、肺結節が悪性結節または良性結節として分類されていることに基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。一部の実施形態では、工程ｚは、肺結節が悪性結節として分類されていることに基づいて肺結節の生検を実施する工程を含むことができる。生検を実施する決定は、推論の信頼度に依存してもよい。ある特定の実施形態では、患者の肺結節の生検は実施されない。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。

【0243】

[0267]一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、または１８２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０または６２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の、表６に記載される群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗのデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに工程ｗの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに工程ｗの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0244】

[0268] 一部の実施形態では、生体試料は、血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻水、唾液、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻水試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0245】

[0269] 例えば工程ｘの、機械学習モデルは、本明細書に記載される方法にしたがって、例えば工程ｂ’の機械学習モデルの訓練方法にしたがって訓練され得る。

【0246】

[0270] ある特定の態様は、患者において肺がんを決定する方法に方向付けられている。方法は、工程ｗ’、ｘ’、ｙ’およびｚ’のいずれか１つ、任意の組合せ、またはすべてを含むことができる。工程ｗ’は、ｉ）少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する、患者の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有するデータセットを得る工程を含むことができる。遺伝子発現測定値は、生体試料をアッセイすることにより得られ得る。工程ｘ’は、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関する推論を生成するように訓練された機械学習モデルに入力としてデータセットを提供する工程を含むことができる。工程ｙ’は、機械学習モデルの出力として、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関する推論を受信する工程を含むことができる。工程ｚ’は、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかに関するレポートを電子的に出力する工程を含むことができる。生体試料の遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑまたはＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない、任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。

【0247】

[0271] 一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、または１８２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、または１７５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０または６２個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、または２９５個、またはこれらの間の任意の値もしくは範囲の個数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、または１４２個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＣＲＣＰ、ＣＯＡ４、ＯＶＣＡ２、ＰＯＭ１２１、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＶＰＳ３７Ｃ、ＭＧＳＴ２、ＲＮＦ２２０、ＨＤＡＣ３、ＮＦＥ２Ｌ１、ＷＤＲ２０、ＣＮＰＹ４、ＨＯＸＢ２、Ｃ６ｏｒｆ１２０、ＴＭＥＭ８Ａ、ＡＳＡＰ１－ＩＴ２、Ｃ１５ｏｒｆ５４、ＣＤ１０１、ＦＮＢＰ１、ＴＥＣＲ、ＰＲＯＫ２、ＳＬＣ３５Ｂ３、ＴＤＲＤ９、ＣＬＨＣ１、ＬＰＬ、ＩＦＩＴＭ３、ＯＧＦＯＤ３、ＥＩＦ２Ｂ３、ＴＭＥＭ６５、およびＭＫＲＮ３から選択される。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の遺伝子を含む。一部の実施形態では、工程ｗの少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、ＢＣＡＴ１、ＵＳＰ３２Ｐ２、ＣＤ１７７、ＱＰＣＴ、ＳＣＡＦ４、ＳＮＲＰＤ３、ＢＣＬ９Ｌ、ＴＨＢＳ１、ＳＬＣ２２Ａ１８ＡＳ、ＡＲＣＮ１、ＤＨＸ１６、ＳＡＴＢ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＸＣＬ１、ＴＤＲＤ９、ＺＮＦ８３１、ＭＴＣＨ１、ＦＡＭ８６ＨＰ、ＤＨＸ８、ＲＮＦ１１４、およびＤＣＴＮ４から選択される。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、表６に記載される群から選択される１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズを含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、患者の年齢を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットの１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せを含む。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される患者の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗ’のデータセットは、ｉ）生体試料の表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される患者の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子を含み、ならびに工程ｗ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在を含む。一部の実施形態では、工程ｗ’の少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子は、表７に記載される３１個の遺伝子からなり、ならびに工程ｗ’の１つまたは複数の臨床特性は、結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在からなる。

【0248】

[0272] 一部の実施形態では、生体試料は、群：血液試料、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、肺生検試料、鼻水、唾液、およびその任意の派生物から選択される。一部の実施形態では、生体試料は、血液試料またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、肺生検試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、鼻水試料、またはその任意の派生物である。一部の実施形態では、生体試料は、唾液試料、またはその任意の派生物である。

【0249】

[0273] 方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い正解率で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い感度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い特異度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陽性的中度で決定することができる。方法は、患者が肺がんを有するか否かを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約９９％より高い陰性的中度で決定することができる。例えば工程ｘ’の、機械学習モデルは、データセットが、患者が肺がんを有することを示すか有しないことを示すかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９１、少なくとも約０．９２、少なくとも約０．９３、少なくとも約０．９４、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、少なくとも約０．９９、または約０．９９より高いＡＵＣを有する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を用いて推論することができる。

【0250】

[0274] 機械学習モデルからの推論は、患者が肺がんを有することの０～１、例えば０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１、またはそれらの間の任意の値もしくは範囲の信頼度を含むことができる。より高い信頼度は、患者が肺がんを有するより高い可能性と相関し得る。

【0251】

[0275] 例えば工程ｘ’の、機械学習モデルは、データセットが、患者が悪性肺結節を有することを示すか良性肺結節を有することを示すかに関する推論を生成することができ、患者が悪性肺結節を有することは、患者が肺がんを有することを示すことができ、患者が良性肺結節を有することは、患者が肺がんを有しないことを示すことができる。機械学習モデルは、本明細書に記載される方法にしたがって、例えば工程ｂ’の機械学習モデルの訓練方法にしたがって訓練され得る。

【0252】

[0276] 別の態様では、本開示は、対象の肺結節を評価するためのコンピュータシステムであって、データセットを保存するように構成されたデータベースまたは他の好適なデータストレージシステム；およびデータベースに作動可能にカップリングした１つまたは複数のコンピュータプロセッサーであって、（ｉ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類するように；（ｉｉ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力するように個々にまたは集合的にプログラムされている、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーを含む、コンピュータシステムを提供する。本明細書に記載されているコンピュータにより実装された方法は、コンピュータシステム、例えば上記されるコンピュータシステム上で実行されてもよい。例えば、コンピュータシステムは、１つまたは複数のプロセッサー、および、実行の結果として、１つまたは複数のプロセッサーが上記されるプログラムされた工程を集合的に行うことを引き起こす、コンピュータ可読実行可能命令を集合的に保存する１つまたは複数のメモリユニットを含んでもよい。本明細書に記載されているコンピュータシステムは、パーソナルコンピュータに通信的にカップリングしたアッセイデバイスを含んでもよい。データセットは、本明細書に記載されるデータセットであり得る。一部の実施形態では、データセットは、ａ）遺伝子発現データであって、遺伝子発現データが、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を生成することにより得られ、複数の疾患関連ゲノム座が、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む、遺伝子発現データを含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、対象の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される対象の臨床特性の臨床特性データを含有する。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性からなる。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。

【0253】

[0277] 一部の実施形態では、コンピュータシステムは、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーに作動可能にカップリングした電子ディスプレイであって、レポートを表示するように構成されたグラフィカルユーザーインターフェースを含む電子ディスプレイをさらに含む。

【0254】

[0278] 別の態様では、本開示は、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーにより実行されると、１つまたは複数のコンピュータプロセッサーが、対象の肺結節を評価する方法を行うことを引き起こす、機械実行可能コードを集合的に含む１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体であって、方法が、（ａ）対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイしてデータセットを生成する工程；（ｂ）データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程；および（ｃ）悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を含む、１つまたは複数の非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。データセットは、本明細書に記載されるデータセットであり得る。一部の実施形態では、データセットは、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を含み、複数の疾患関連ゲノム座は、表４に記載される群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表１、表２、表３、表４、表５、表７、および表８のいずれか１つまたは複数に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、ならびにｉｉ）任意選択により表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）表６に記載される臨床特性の群から選択される対象の１、２、３、４、５、６、７または８個の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１個の肺疾患関連遺伝子に関する対象の生体試料の遺伝子発現測定値、およびｉｉ）結節のサイズ、対象の年齢、肺上葉における結節の存在、またはその任意の組合せから選択される対象の臨床特性の臨床特性データを含有する。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される３１個の遺伝子、ならびにｉｉ）結節のサイズ、患者の年齢、および肺上葉における結節の存在から選択される対象の１つまたは複数の臨床特性からなる。生体試料は、本明細書に記載される生体試料であり得る。

【0255】

[0279] 図１０は、対象の肺結節を評価する例示的な方法１０００の概要を図示する。方法１０００は、操作１００２におけるように、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々における生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程を含んでもよい。一部の実施形態では、データセットは、対象の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含有する。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表１に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表２に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表３に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表４に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表５に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、複数の疾患関連ゲノム座は、表８に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも１つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、データセットは、ｉ）表７に記載される遺伝子の群から選択される少なくとも２つの肺疾患関連遺伝子に関する患者の生体試料の遺伝子発現測定値、および対象の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データを含む。方法１０００は、操作１００４におけるように、データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程を含んでもよい。方法１０００は、操作１００６におけるように、悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を含んでもよい。

【0256】

[0280] 本開示の方法は、訓練された機械学習アルゴリズムを遺伝子発現データ（例えば、ＲＮＡ－ＳｅｑまたはＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等により獲得されたもの）および任意選択により対象の臨床特性データに適用して、対象の肺結節を評価する工程を含んでもよい。訓練された機械学習アルゴリズムは、遺伝子発現データおよび任意選択により臨床特性データを処理して肺結節を評価する（例えば、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する）ように構成された機械学習ベース分類器を含んでもよい。機械学習分類器は、臨床的データセット、例えば対象の１つまたは複数のコホートからの参照データセットを使用して、例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データ、例えば入力として対象の臨床特性データおよび機械学習分類器への出力として対象の既知の臨床健康アウトカム（例えば、悪性または良性である肺結節）を使用して訓練されてもよい。

【0257】

[0281] 機械学習分類器は、１つまたは複数の機械学習アルゴリズムを含んでもよい。機械学習アルゴリズムの例は、線形回帰、ロジスティック回帰（ＬＯＧ）、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット（ＥＮ）回帰、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ｋ最近傍（ｋＮＮ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）分類器、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト（ＲＦ）、ディープラーニングアルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）またはその任意の組合せ、または分類および回帰のための別の教師あり学習アルゴリズムもしくは教師なし学習アルゴリズムを含んでもよい。機械学習分類器は、対象データ（例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データ）に対応する１つまたは複数の参照データセットを使用して訓練されてもよい。

【0258】

[0282] 機械学習分類器を訓練するために使用される参照データセットは、例えば、一般的な臨床特性（特徴量）および臨床アウトカム（標識）を有する患者の１つまたは複数のコホートから生成されてもよい。参照データセットは、特徴量および特徴量に対応する標識のセットを含んでもよい。特徴量は、対象データ（例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データ、例えば臨床特性データ）を含むアルゴリズム入力に対応してもよい。特徴量は、臨床特性、例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データのある特定の範囲、カテゴリ、またはレベル等を含んでもよい。特徴量は、対象の情報、例えば患者の年齢、患者の病歴、他の医学的条件、現在もしくは過去の医薬品、結節のサイズ、肺上葉における結節の存在および／または最後の観察からの時間を含んでもよい。例えば、所与の時点において所与の患者から収集された特徴量のセットは、所与の時点における対象の臨床健康アウトカム（例えば、悪性または良性である肺結節）を示し得るシグネチャとして集合的に役立ち得る。

【0259】

[0283] 例えば、対象データ（例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データ）の範囲は、複数の、連続的な測定値の互いに共通元をもたない連続的な範囲として表されてもよく、対象データ（例えば、遺伝子発現データおよび／または臨床健康データ）のカテゴリは、複数の、測定値の互いに共通元をもたないセット（例えば、｛「高い」、「低い」｝、｛「高い」、「正常」｝、｛「低い」、「正常」｝、｛「高い」、「ボーダーラインで高い」、「正常」、「低い」｝、｛「該当」、「非該当」｝、｛「存在」、「非存在」｝等）として表されてもよい。臨床特性はまた、対象の健康上の履歴、例えば疾患もしくは障害の診断、臨床処置（例えば、薬物、外科的処置、化学療法、放射線療法、免疫療法等）の先行する投与（施用）、行動因子、または他の健康状態（例えば、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎもしくはｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、高血糖症もしくは高血中グルコース、高コレステロール血症もしくは高血中コレステロール、アレルギー性反応もしくは他の有害反応の履歴等）を示す臨床標識を含んでもよい。患者の臨床特性、ＡＧＥについての臨床特性データは患者の年齢であり得る。患者の臨床特性、ＳＥＸについての臨床特性データは患者の性別であり得る。患者の臨床特性、肺上葉における結節の存在（ＮＣＮＵＰＹＮ）についての臨床特性データは該当または非該当であり得る。患者の臨床特性、喫煙状況（ＭＨＴＢＳＴＡＴ）についての臨床特性データは過去または現在のものであり得る。患者の臨床特性、慢性閉塞性肺疾患（ＭＨＣＰＤＹＮ）についての臨床特性データは該当または非該当であり得る。患者の臨床特性、小棘形成した肺結節（ＮＣＮＭＹＮ）についての臨床特性データは該当または非該当であり得る。患者の臨床特性、気腫（ＭＨＥＭＰＹＮ）についての臨床特性データは該当または非該当であり得る。標識は、臨床アウトカム、例えば悪性または良性である肺結節等を含んでもよい。

【0260】

[0284] 機械学習分類器アルゴリズムは、入力特徴量を処理して、１つもしくは複数の分類、１つもしくは複数の予測、またはその組合せを含む出力値を生成してもよい。例えば、そのような分類または予測は、肺結節のバイナリー分類、カテゴリカル標識の群（例えば、「悪性肺結節」および「良性肺結節」）の間の分類、悪性肺結節または良性肺結節を有する可能性（例えば、相対的な可能性または確率）、ならびに任意の数値的予測のための信頼区画を含んでもよい。様々な機械学習技術はカスケードされてもよく、その結果、機械学習技術の出力はまた、機械学習分類器の後続する層またはサブセクションへの入力特徴量として使用されてもよい。

【0261】

[0285] （例えば、モデルの重みおよび相関を決定することにより）機械学習分類器モデルを訓練してリアルタイム分類または予測を生成するために、モデルは、参照データセットを使用して訓練され得る。そのようなデータセットは、統計的に有意な分類または予測を生成するために十分に大きくてもよい。一部の場合には、データセットはアノテーションまたは標識される。

【0262】

[0286] データセットは、サブセット（例えば、離散的なまたはオーバーラップするもの）、例えば訓練データセット、開発データセット（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｄａｔａｓｅｔ）、および試験データセットに分割されてもよい。例えば、データセットは、データセットの８０％を構成する訓練データセット、データセットの１０％を構成する開発データセット、およびデータセットの１０％を構成する試験データセットに分割されてもよい。訓練データセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を構成してもよい。開発データセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を構成してもよい。試験データセットは、データセットの約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を構成してもよい。訓練セット（例えば、訓練データセット）は、サンプリングの独立性を確実にするために１つまたは複数の患者コホートに対応するデータのセットのランダムなサンプリングにより選択されてもよい。代替的に、訓練セット（例えば、訓練データセット）は、サンプリングの独立性を確実にするために１つまたは複数の患者コホートに対応するデータのセットの比例的なサンプリングにより選択されてもよい。

【0263】

[0287] 参照データセットは、サブセット（例えば、離散的なまたはオーバーラップするもの）、例えば訓練データセット、および検証データセットに分割されてもよい。例えば、参照データセットは、データセットの８０％を含有する訓練データセット、およびデータセットの２０％を含有する検証データセットに分割されてもよい。訓練データセットは、参照データセットの５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％、またはそれらの間の任意の値もしくは範囲を含有してもよい。検証データセットは、参照データセットの５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％、またはそれらの間の任意の値もしくは範囲を含有してもよい。２、２．５、５または１０、またはそれらの間の任意の値もしくは範囲の分割の交差検証が使用され得る。

【0264】

[0288] 機械学習分類器モデルの性能を検証するために、異なる性能メトリクスが生成されてもよい。例えば、機械学習分類器の診断能力を決定するために受信者動作曲線下面積（ＡＵＲＯＣ）が使用されてもよい。例えば、機械学習分類器は、特異度および感度がチューニング可能であるように調整可能な分類閾値を使用してもよく、受信者動作曲線（ＲＯＣ）は、特異度および感度の異なる値に対応する異なる動作点を同定するために使用され得る。

【0265】

[0289] 一部の場合には、例えばデータセットが十分に大きくない場合には、異なる訓練および試験データセットの間での機械学習分類器モデルの堅牢性を評価するために交差検証が行われてもよい。

【0266】

[0290] 性能メトリクス、例えば感度、特異度、正解率、陽性的中度（ＰＰＶ）、陰性的中度（ＮＰＶ）、ＡＵＰＲＣ、ＡＵＲＯＣ、または類似したものを計算するために、以下の定義が使用されてもよい。「偽陽性」は、対象の肺結節が悪性肺結節として不正確に分類されるアウトカムを指すことができる。「真陽性」は、対象の肺結節が悪性肺結節として正確に分類されるアウトカムを指すことができる。「偽陰性」は、対象の肺結節が良性肺結節として不正確に分類されるアウトカムを指すことができる。「真陰性」は、対象の肺結節が良性肺結節として正確に分類されるアウトカムを指すことができる。

【0267】

[0291] 遺伝子発現測定は、任意の好適な技術、例えば、ＲＮＡ－ｓｅｑまたはＡｍｐｌｉ－ｓｅｑ等を含むがこれらに限定されない、任意の好適なＲＮＡ定量技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、遺伝子発現データは、群：ＢＩＧ－Ｃ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｉ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｔ－Ｓｃｏｐｅ（商標）ビッグデータ分析ツール、Ｃｅｌｌ Ｓｃａｎビッグデータ分析ツール、ＭＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ） Ｓｃｏｒｉｎｇ（商標）分析ツール、およびＧｅｎｅ Ｓｅｔ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＶＡ）ツール（例えば、Ｐ－Ｓｃｏｐｅ）から選択されるデータ分析ツールにより得られる。

【0268】

[0292] 機械学習分類器は、正解率または性能のためのある特定の予め決定された条件、例えば診断正解率指標に対応する最小の所望される値を有する条件が満たされるまで、訓練されてもよい。例えば、診断正解率指標は、肺結節が悪性または良性である可能性の予測に対応してもよい。診断正解率指標の例は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する診断正解率に対応する感度、特異度、陽性的中度（ＰＰＶ）、陰性的中度（ＮＰＶ）、正解率、精度－再現率曲線下面積（ＡＵＰＲＣ）、および受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＲＯＣ）を含み得る。

【0269】

[0293] 例えば、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する感度が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の値を含むことであってもよい。

【0270】

[0294] 別の例として、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する特異度が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の値を含むことであってもよい。

【0271】

[0295] 別の例として、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する陽性的中度（ＰＰＶ）が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の値を含むことであってもよい。

【0272】

[0296] 別の例として、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する陰性的中度（ＮＰＶ）が、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の値を含むことであってもよい。

【0273】

[0297] 別の例として、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＲＯＣ）が、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、または少なくとも約０．９９の値を含むことであってもよい。

【0274】

[0298] 別の例として、そのような予め決定された条件は、肺結節が悪性であるか良性であるかを決定する精度－再現率曲線下面積（ＡＵＰＲＣ）が、少なくとも約０．１０、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．２０、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、または少なくとも約０．９９の値を含むことであってもよい。

【0275】

[0299] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の感度で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0276】

[0300] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の特異度で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0277】

[0301] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の陽性的中度（ＰＰＶ）で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0278】

[0302] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の陰性的中度（ＮＰＶ）で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0279】

[0303] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、または少なくとも約０．９９の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＲＯＣ）で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0280】

[0304] 一部の実施形態では、訓練される分類器は、肺結節が悪性であるか良性であるかを、少なくとも約０．１０、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．２０、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．５５、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７０、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８０、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９０、少なくとも約０．９５、少なくとも約０．９６、少なくとも約０．９７、少なくとも約０．９８、または少なくとも約０．９９の精度－再現率曲線下面積（ＡＵＰＲＣ）で決定するように訓練または構成されてもよい。

【0281】

[0305] 本開示は、本開示の方法を実行するようにプログラムされたコンピュータシステムを提供する。図１１は、本明細書において提供される方法を実行するようにプログラムされているか、または他に構成されたコンピュータシステム１１０１を示す。

【0282】

[0306] コンピュータシステム１１０１は、本開示の様々な態様、例えば、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程、データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程、および悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程等を調節することができる。一部の実施形態では、データセットは、患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含有する。コンピュータシステム１１０１は、ユーザーの電子デバイスであるか、または電子デバイスに対してリモートに位置するコンピュータシステムであり得る。電子デバイスはモバイルの電子デバイスであり得る。

【0283】

[0307] コンピュータシステム１１０１は、中央処理装置（ＣＰＵ、本明細書においてまた「プロセッサー」および「コンピュータプロセッサー」）１１０５を含み、ＣＰＵ １１０５は、シングルコアもしくはマルチコアプロセッサー、または並列処理のための複数のプロセッサーであり得る。コンピュータシステム１１０１はまた、メモリまたはメモリ位置１１１０（例えば、ランダムアクセスメモリ、リードオンリーメモリ、フラッシュメモリ）、電子ストレージユニット１１１５（例えば、ハードディスク）、１つまたは複数の他のシステムとの通信のための通信インターフェース１１２０（例えば、ネットワークアダプタ）、ならびに周辺デバイス１１２５、例えばキャッシュ、他のメモリ、データストレージおよび／または電子ディスプレイアダプタを含む。メモリ１１１０、ストレージユニット１１１５、インターフェース１１２０および周辺デバイス１１２５は、通信バス（実線）、例えばマザーボードを通じてＣＰＵ １１０５と通信している。ストレージユニット１１１５は、データを保存するためのデータストレージユニット（またはデータリポジトリ）であり得る。コンピュータシステム１１０１は、通信インターフェース１１２０の補助と共にコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）１１３０に作動可能にカップリングし得る。ネットワーク１１３０は、インターネット、インターネットおよび／もしくはエクストラネット、またはインターネットと通信するイントラネットおよび／もしくはエクストラネットであり得る。

【0284】

[0308] ネットワーク１１３０は、一部の場合には、電気通信および／またはデータネットワークである。ネットワーク１１３０は、分散型コンピューティング、例えばクラウドコンピューティングを可能にすることができる１つまたは複数のコンピュータサーバーを含むことができる。例えば、１つまたは複数のコンピュータサーバーは、本開示の分析、計算、および生成の様々な態様、例えば、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々からの生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程、データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程、および悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程等を行うためにネットワーク１１３０上でのクラウドコンピューティング（「クラウド」）を可能にしてもよい。一部の実施形態では、データセットは、患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含有する。そのようなクラウドコンピューティングは、クラウドコンピューティングプラットフォーム、例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＡＷＳ）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ａｚｕｒｅ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｃｌｏｕｄ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、およびＩＢＭ ｃｌｏｕｄ等により提供されてもよい。ネットワーク１１３０は、一部の場合にはコンピュータシステム１１０１の補助と共に、ピアツーピアネットワークを実行することができ、これは、コンピュータシステム１１０１にカップリングしたデバイスがクライアントまたはサーバーとして振る舞うことを可能にし得る。

【0285】

[0309] ＣＰＵ １１０５は、プログラムまたはソフトウェアに具現化され得る、機械可読命令の配列を実行することができる。命令は、メモリ位置、例えばメモリ１１１０に保存されてもよい。命令は、ＣＰＵ １１０５に方向付けることが可能であり、これは引き続いて、本開示の方法を実行するようにＣＰＵ １１０５をプログラムまたは他に構成することができる。ＣＰＵ １１０５により行われる演算の例は、フェッチ、デコード、実行、およびライトバックを含むことができる。

【0286】

[0310] ＣＰＵ １１０５は、回路、例えば集積回路の部分であり得る。システム１１０１の１つまたは複数の他の構成要素が回路中に含まれ得る。一部の場合には、回路は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である。

【0287】

[0311] ストレージユニット１１１５は、ファイル、例えばドライバ、ライブラリおよび保存されたプログラムを保存することができる。ストレージユニット１１１５は、ユーザーのデータ、例えば、ユーザーの好みおよびユーザーのプログラムを保存することができる。コンピュータシステム１１０１は、一部の場合には、コンピュータシステム１１０１に対して外部にある、例えばイントラネットまたはインターネットを通じてコンピュータシステム１１０１と通信するリモートサーバー上に位置する１つまたは複数の追加のデータストレージユニットを含むことができる。

【0288】

[0312] コンピュータシステム１１０１は、ネットワーク１１３０を通じて１つまたは複数のリモートコンピュータシステムと通信することができる。例えば、コンピュータシステム１１０１は、ユーザーのリモートコンピュータシステムと通信することができる。リモートコンピュータシステムの例は、パーソナルコンピュータ（例えば、ポータブルＰＣ）、スレートもしくはタブレットＰＣ（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標） ｉＰａｄ、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標） Ｇａｌａｘｙ Ｔａｂ）、電話機、スマートホン（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標） ｉＰｈｏｎｅ、Ａｎｄｒｏｉｄデバイス、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標））、またはパーソナルデジタルアシスタントを含む。ユーザーは、ネットワーク１１３０を介してコンピュータシステム１１０１にアクセスすることができる。

【0289】

[0313] 本明細書に記載されている方法は、コンピュータシステム１１０１の電子ストレージ位置、例えば、メモリ１１１０または電子ストレージユニット１１１５等に保存された機械（例えば、コンピュータプロセッサー）実行可能コードによって実行され得る。機械実行可能または機械可読コードは、ソフトウェアの形態で提供され得る。使用の間に、コードはプロセッサー１１０５により実行され得る。一部の場合には、コードは、ストレージユニット１１１５から読み出され、プロセッサー１１０５による迅速なアクセスのためにメモリ１１１０に保存され得る。一部の状況では、電子ストレージユニット１１１５は使用不可にすることができ、機械実行可能命令はメモリ１１１０に保存される。

【0290】

[0314] コードは、コードを実行するように構成されたプロセッサーを有する機械での使用のようにプレコンパイルおよび構成され得るか、または実行時の間にコンパイルされ得る。コードは、プレコンパイルされたまたは実行時にコンパイルされる様式でのコードの実行を可能にするために選択され得るプログラミング言語において供給され得る。

【0291】

[0315] 本明細書において提供されるシステムおよび方法の態様、例えばコンピュータシステム１１０１は、プログラミングにおいて具現化され得る。技術の様々な態様は、典型的には、機械（もしくはプロセッサー）実行可能コードおよび／または一種の機械可読媒体に保有もしくは具現化された関連付けられるデータの形態の「製造物」または「製品」と考えることができる。機械実行可能コードは、電子ストレージユニット、例えばメモリ（例えば、リードオンリーメモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）またはハードディスク上に保存され得る。「ストレージ」型媒体は、ソフトウェアプログラミングのための任意の時点における非一時的な保存を提供し得るコンピュータ、もしくはプロセッサー等の有形メモリ、またはその関連付けられるモジュール、例えば様々な半導体メモリ、テープドライブ、およびディスクドライブ等のいずれかまたはすべてを含むことができる。ソフトウェアの全体または部分は、時には、インターネットまたは様々な他の電気通信ネットワークを通じて通信されてもよい。そのような通信は、例えば、１つのコンピュータまたはプロセッサーから別のコンピュータまたはプロセッサーへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへの、ソフトウェアのローディングを可能にし得る。そのため、ソフトウェアエレメントを保有し得る別の種類の媒体は、光波、電波および電磁波、例えば有線および光学ランドラインネットワークを通じてならびに様々なエアリンク上で、ローカルデバイスの間の物理的インターフェースの間で使用されるものを含む。そのような波を搬送する物理エレメント、例えば有線もしくは無線接続、または光学接続等もまた、ソフトウェアを保有する媒体として考えられ得る。本明細書において使用される場合、非一時的な、有形の「ストレージ」媒体に制限されなければ、コンピュータまたは機械「可読媒体」等の用語は、実行のためのプロセッサーへの命令の提供に参加する任意の媒体を指す。

【0292】

[0316] それゆえ、機械可読媒体、例えばコンピュータ実行可能コードは、有形のストレージ媒体、搬送波媒体または物理的伝送媒体を含むがこれらに限定されない、多くの形態をとることができる。非揮発性ストレージ媒体は、例えば、光学または磁気ディスク、例えば任意のコンピュータ等におけるストレージデバイスのいずれか、例えば図中に示されるデータベース等を実行するために使用され得るものを含む。揮発性ストレージ媒体は、動的メモリ、例えばそのようなコンピュータプラットフォームのメインメモリを含む。有形の伝送媒体は、同軸ケーブル；コンピュータシステム内のバスを含むワイヤーを含む、銅ワイヤーおよびファイバーオプティクスを含む。搬送波伝送媒体は、電気もしくは電磁気信号、または音波もしくは光波、例えばラジオ周波数（ＲＦ）および赤外（ＩＲ）データ通信の間に生成されるものの形態をとることができる。一般的な形態のコンピュータ可読媒体は、したがって、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤもしくはＤＶＤ－ＲＯＭ、任意の他の光学媒体、パンチカード紙テープ、穴のパターンを有する任意の他の物理的ストレージ媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭおよびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ－ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップもしくはカートリッジ、データもしくは命令を運搬する搬送波、そのような搬送波を運搬するケーブルもしくは接続、またはコンピュータがそこからプログラミングコードおよび／もしくはデータを読むことができる任意の他の媒体を含む。これらの形態のコンピュータ可読媒体の多くは、実行のためのプロセッサーへの１つまたは複数の命令の１つまたは複数の配列の伝送に関与し得る。

【0293】

[0317] コンピュータシステム１１０１は、ユーザーインターフェース（ＵＩ）１１４０を含む電子ディスプレイ１１３５を含むことができるか、またはそれと通信することができる。ユーザーインターフェース（ＵＩ）の例は、限定なしに、グラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）およびウェブベースユーザーインターフェースを含む。例えば、コンピュータシステムは、例えば、対象データ、悪性肺結節もしくは良性肺結節としての対象の肺結節の同定、および／または対象データから生成された予測もしくは評価を表示するように構成されたグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）を含むことができる。

【0294】

[0318] 本開示の方法およびシステムは、１つまたは複数のアルゴリズムによって実行され得る。アルゴリズムは、中央処理装置１１０５による実行でソフトウェアによって実行され得る。アルゴリズムは、例えば、対象から得られたかまたは対象に由来する生体試料をアッセイして、複数の肺疾患関連ゲノム座の各々における生体試料の遺伝子発現測定値を含むデータセットを生成する工程、データセットを分析して、対象の肺結節を悪性肺結節または良性肺結節として分類する工程、および悪性肺結節または良性肺結節としての対象の肺結節の分類を示すレポートを電子的に出力する工程を行うことができる。一部の実施形態では、データセットは、患者の表６に記載される臨床特性の群から選択される１つまたは複数の臨床特性の臨床特性データをさらに含有する。

【実施例】

【0295】

[0319] 実施例１：ＲＮＡ－Ｓｅｑデータの機械学習分類

【0296】

[0320] 差次的遺伝子発現分析を行って、良性肺結節を有する対象と悪性肺結節を有する対象との間で全血試料において最も差次的に発現される遺伝子（例えば、バイオマーカー）を同定した。１５２人の対象からの試料を含むバイオマーカーデータセットを分析した。それらの中で、バイオマーカーデータセット中の試料の８０個は良性肺結節の診断を有し、７２個の試料は悪性肺結節の診断を有した。ＲＮＡ－Ｓｅｑ技術を使用して対象からの全血試料の遺伝子発現測定値を分析した。

【0297】

[0321] ６０４人の対象からの肺結節試料を含む訓練データセットを使用して機械学習アルゴリズムを訓練した。対象からの全血試料の遺伝子発現測定値を分析した。引き続いて、４８７人の対象からの肺結節（ｌｏｎｇ ｎｏｄｕｌｅｓｓ）の試料を含む検証データセットを使用して機械学習アルゴリズムを検証した。ＲＮＡ－Ｓｅｑ技術を使用して試料を分析した。以下の実施例では、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータの分析に基づいて悪性肺結節と良性肺結節とを区別するために勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）、ロジスティック回帰モデル（ＬＯＧ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、一般化線形モデル（ＧＬＭ）、ｋ最近傍（ｋＮＮ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）およびエラスティックネットワーク（ＥＮ）を含む８個の機械学習分類器を訓練した。

【0298】

[0322] ８個の異なる機械学習分類器を訓練して、バイオマーカーデータセットを使用して悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための遺伝子の高成績セットを決定した。バイオマーカーデータセットは、全トランスクリプトームＲＮＡシークエンシングにより得た。バイオマーカーデータセットは、良性肺結節の診断を有する８０個の肺結節試料および悪性肺結節の診断を有する７２個の試料を含んだ。

【0299】

[0323] 全部で１，４３０個の遺伝子が、悪性肺結節試料と良性肺結節試料との間で差次的に発現されることが最初に同定された。差次的に発現される遺伝子の遺伝子発現のＬｏｇ２比を使用して、最適な遺伝子のセットを決定した。Ｌｏｇ２比はＴ／Ｒとして定義し、ここで、Ｔは試験試料における遺伝子発現レベルであり、Ｒは参照試料における遺伝子発現レベルである。共線的な発現（相関またはｒ＞０．８）を呈する１，４３０個の遺伝子のサブセットを除去した後に、全部で１，１７８個の遺伝子特徴量（表９）が同定された。

【0300】

【表2-1】

【0301】

【表2-2】

【0302】

【表2-3】

【0303】

【表2-4】

【0304】

【表2-5】

【0305】

【表2-6】

【0306】

[0324] ８個の機械学習分類器を次に、１，１７８個の遺伝子特徴量を使用して交差検証方法を介して検証した。交差検証方法において、バイオマーカーデータセットを、訓練セットおよび検証セットを含む２つの群に分割した。図１Ａ～１Ｂは、データセットの８０％を分類器を訓練するために考慮し、データセットの２０％を検証のために使用した場合の交差検証実験の結果を示す。

【0307】

[0325] 図１Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、リボ核酸（ＲＮＡ）シークエンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）データから生成された１，１７８個の遺伝子特徴量のセットを使用する８個の機械学習分類器の性能を示す受信者動作特性（ＲＯＣ）プロットである。１，１７８個の遺伝子のセットは、悪性肺結節を有する患者の血液試料中と良性肺結節を有する患者の血液試料中との間で差次的に発現された。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【0308】

[0326] 図１Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するために１，１７８個の遺伝子特徴量のセットを使用してＲＮＡＳｅｑデータを分析する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。図１ＡのＲＯＣプロットからの対応するデータを図１Ｂにおいて表にしている。ＧＢＭ、ＳＶＭ、およびＥＮ分類器は最も有効な分類器であった。

【0309】

[0327] 分類器を訓練するためにデータセットの７５％および検証のためにデータセットの２５％を使用して類似した検証を行った。図２Ａ～２Ｂは、データセットの７５％を分類器を訓練するために考慮し、データセットの２５％を検証のために使用した場合の交差検証実験の結果を示す。

【0310】

[0328] 図２Ａは、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータの分析に基づいて悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための差次的に発現される遺伝子の最適化のためのＲＯＣプロットである。６個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、およびＧＢＭを含む。図２Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための差次的に発現される遺伝子の最適化における例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。図２ＡのＲＯＣプロットからの対応するデータを図２Ｂにおいて表にしている。ＧＢＭ、ＳＶＭ、およびｋＮＮ分類器は最も有効な分類器であった。

【0311】

[0329] 肺結節を分類するためのより少ない数の特徴量を得るために、肺結節を正確に予測した７個の分類器（図１Ａ～１Ｂ）からの上位５０の予測的遺伝子を組み合わせた。さらには、オーバーラップする遺伝子を除去し、それにより１８２個の遺伝子特徴量（表１に示される）の遺伝子セットを得た。

【0312】

[0330]

【表3】

【0313】

[0331] 肺結節の予測における１，１７８個の遺伝子特徴量と比較して１８２個の遺伝子特徴量のみを使用する分類器の性能を調べた。１８２個の遺伝子特徴量と共に１０分割交差検証実験を使用した７個の分類器の性能の結果を図３Ａ～３Ｂに示している。

【0314】

[0332] 図３Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用する７個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。図３ＡのＲＯＣプロットからの対応するデータを図３Ｂにおいて表にしている。図３Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するために１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用してＲＮＡＳｅｑデータを分析する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を示す。

【0315】

[0333] 各々の交差検証データセットは、８０％の訓練データおよび２０％の検証データを含んだ。１８２個の遺伝子特徴量は悪性肺結節と良性肺結節とを有効に区別することを結果は実証した。一般に、１８２個の遺伝子の使用は、１，１７８個の遺伝子のセット全体よりも有効であった。さらには、ＧＢＭおよびＬＯＧ機械学習分類器は、１，１７８個の遺伝子特徴量のセット全体と比較して、１８２個の遺伝子特徴量を使用した場合により良好な予測値を達成した。ＳＶＭモデルは、約０．０５の特異度減少を達成したが、ＳＶＭモデルの全体的な性能は、１，１７８個の遺伝子特徴量のセット全体と比較して、１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用した場合に向上した。

【0316】

[0334] 別に、１，１７８個の遺伝子のセット全体を男性対象および女性対象において独立して調べた。他の分類器と比較して、ＧＢＭ機械学習分類器は男性対象のために最良の予測性能を達成し、ＮＢ機械学習分類器は女性対象のために最良の予測性能を達成した。男性についてのＧＢＭ分類器からの遺伝子特徴量、および女性についてのＮＢ分類器における同じ遺伝子特徴量についての順位に基づいて各々の遺伝子特徴量について遺伝子重要度を計算した。＞５０の遺伝子重要度を有する遺伝子をより小さいサブセットに含めるために選択し、それにより、予測を行うために最初に使用した１，１７８個の遺伝子特徴量のセットから１７５個の遺伝子特徴量のセットを生成した。

【0317】

[0335] バイオマーカーデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する類似した１０分割交差検証を使用して、８個の分類器を使用する１７５個の遺伝子特徴量のセットの有効性を調べた。図４Ａは、データセット全体（男性および女性）に対して１７５個の遺伝子を使用する分類器の性能のＲＯＣプロットを示す。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。図４Ｂは、図４Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。

【0318】

[0336] 図４ＡのＲＯＣプロットからの対応するデータを図４Ｂにおいて表にしている。ｋＮＮおよびＥＮ分類器は、１８２個の遺伝子特徴量のセットを使用する場合と比較して１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用してより良好な予測値を達成した。

【0319】

[0337] 図５Ａは、８０％の訓練および２０％の検証の分割と共に１０分割検証技術を用いて１７５個の遺伝子特徴量を使用した８個の分類器の性能のＲＯＣプロットを示す。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。図５ＡのＲＯＣプロットからの対応するデータを図５Ｂにおいて表にしている。ＧＢＭおよびＳＶＭ分類器は、１７５個の遺伝子特徴量を使用して最も高い予測値を達成した。

【0320】

[0338]

【表4】

【0321】

[0339] １７５個の遺伝子特徴量のセットおよび１８２個の遺伝子特徴量のセットは、２つのセットの間でオーバーラップする全部で６２個の共有される遺伝子特徴量を有した。６２個の遺伝子特徴量を、バイオマーカーデータセットを使用する肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。７５％および２５％の訓練対検証の分割と共に１０分割交差検証を使用した。６Ｂは、図６Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。図６Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された６２個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。６２個の遺伝子特徴量のセットは、８個すべての分類器にわたり高い予測値を達成した。

【0322】

[0340]

【表5】

【0323】

[0341] 別に、１８２個の遺伝子特徴量のセットおよび１７５個の遺伝子特徴量のセットを組み合わせ、オーバーラップする遺伝子を除去して２９５個の遺伝子特徴量のセットを生成した。２９５個の遺伝子特徴量のこのセットを、バイオマーカーデータベースを使用して試験して、肺がんの分類における有効性を調べた。訓練および検証データセットを生成するための７５％対２５％の分割と共に１０分割交差検証技術を使用し、２９５個の遺伝子特徴量を使用して分類器を試験した。図７Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、ＲＮＡ－Ｓｅｑデータから生成された２９５個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。

【0324】

[0342] 図７Ｂは、図７Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。ＧＬＭを除くすべての分類器は、バイオマーカーデータセットを使用する肺結節の分類において高い予測値を達成した。

【0325】

[0343]

【表6-1】

【0326】

【表6-2】

【0327】

[0344] 機械学習分類器は、良性肺結節から悪性肺結節を良好に区別することを結果は実証した。特徴量選択を行って、特徴量のセットを１，１７８個の遺伝子から、（ｉ）２９５個の遺伝子のセット、（ｉｉ）１８２個の遺伝子のセット、（ｉｉｉ）１７５個の遺伝子のセット、または（ｉｖ）６２個の遺伝子のセットのうちの１つに低減させ、これらは良性肺結節からの悪性肺結節の区別において肯定的な結果を達成した。以下の実施例において、臨床データにおける不均質性を補償するためにより大きいデータセットを調べた。

【0328】

[0345] ７個の分類器からの上位５０個の予測子を選択し、オーバーラップする遺伝子を除去した後に、１４２個の遺伝子特徴量のセット（表５）を得た。７個の分類器は、８個の分類器からＧＬＭを除いたものを含んだ。１４２個の遺伝子特徴量のセットについての遺伝子発現データを、ＲＮＡ－Ｓｅｑを使用して得た。８０％対２０％の訓練および検証データの分割と共に１０分割交差検証技術を使用してバイオマーカーデータセットに対して１４２個の遺伝子特徴量のセットを使用して８個すべての分類器を訓練および検証した。

【0329】

【表7】

【0330】

[0346] 実施例２：Ａｍｐｌｉ－Ｓｅｑデータの機械学習分類

【0331】

[0347] ６０４人の対象からのより大きいデータセットを集めて、悪性肺結節と良性肺結節との区別における１７５個の遺伝子特徴量のセットの有効性を調べた。対象からの全血試料の遺伝子発現測定値を、Ａｍｐｌｉ－Ｓｅｑ技術を使用して分析した。訓練データセットは、以前に決定された１７５個の遺伝子を標的化するＡｍｐｌｉ－Ｓｅｑを使用して得た。訓練データセットは、良性であることが既知の３０１個の肺結節試料および悪性として診断された３０３個の試料を含んだ。１７５個の遺伝子の正規化されたＡｍｐｌｉ－Ｓｅｑリードカウント（ＲＰＭ）を入力データとして分類器に提供した。

【0332】

[0348] ８０％の訓練データ対２０％の検証データのデータ分割を使用した１０分割検証における８個の分類器の結果を図８Ａ～８Ｂに示している。図８Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、Ａｍｐｌｉ－Ｓｅｑデータから生成された１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用する機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットである。８個の機械学習分類器は、ＬＯＧ、ＧＬＭ、ｋＮＮ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＧＢＭ、ＮＢ、およびＥＮを含む。図８Ｂは、図８Ａに対応する例示的な訓練された機械学習分類器アルゴリズムの結果を表にしたものを示す。７５％対２５％の訓練対検証データの分割を使用して類似した１０分割検証を行った。

【0333】

[0349] 実施例３：Ａｍｐｌｉ－Ｓｅｑデータを使用する機械学習分類および検証

【0334】

[0350] 実施例２の機械学習分類器の性能を、４８７人の対象からの肺結節試料のデータセットを使用して検証した。検証データセットは、１７５個の遺伝子のセットを標的化するＡｍｐｌｉ－Ｓｅｑを使用して得た。検証データセットは、悪性であると診断された１４２個の肺結節試料を含んだ。

【0335】

[0351] １７５個の遺伝子のセットの正規化されたＡｍｐｌｉ－Ｓｅｑリードカウント（ＲＰＭ）を入力データとして分類器に提供した。１７５個の遺伝子特徴量のセット（ＬＯＧ）および８５個の遺伝子特徴量のセット（ＧＢＭ）を使用する最も良好な成績の分類器を検証データセットにおいて比較した。分類器を訓練するために検証データセットからのデータは使用しなかった。

【0336】

[0352] 図９Ａは、１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用してロジスティック回帰分類器により予測された肺結節の累積的な比率である。図９Ｂは、１７５個の遺伝子特徴量のセットを使用して勾配ブースティング分類器により予測された肺結節の累積的な比率である。

【0337】

[0353] １７５個の特徴量のセットを使用するＬＯＧモデル（図９Ａ）により予測される悪性肺結節の累積的な比率は、８５個の特徴量のセットを使用するＧＢＭ（図９Ｂ）と比較した場合に過学習（ｏｖｅｒｆｉｔｔｉｎｇ）を示した。ＬＯＧ分類器は、全部で４８７人の患者から悪性肺結節を有する２６６人の患者を同定した（図９Ａ）。一方、８５個の遺伝子のサブセットを使用して、ＧＢＭ分類器は、１４２人の患者から、良性肺結節に比して悪性肺結節を有する１２７人の患者を同定した。

【0338】

[0354] 実施例４：臨床特性データを使用する機械学習分類

【0339】

[0355] １５２人の対象から得られたバイオマーカーデータセットを分析した。対象の中で、８０人の対象は良性肺結節の診断を有し、７２人の対象は悪性肺結節の診断を有した。８個の臨床特性特徴量のセット（表６）を、バイオマーカーデータセットを使用して肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。図１２は、８個の臨床特性特徴量（表６）の相関プロットを示す。

【0340】

【表8】

【0341】

[0356] ８個の臨床特性特徴量（表６）の臨床特性データに基づいて悪性肺結節と良性肺結節とを区別するためにロジスティック回帰モデル（ＬＯＧ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、決定木学習（ＤＴＲＥＥ）、適応型ブースティング（ＡＤＢ）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、ｋ最近傍（ｋＮＮ）、および勾配ブースティングマシン（ＧＢＭ）を含む８個の機械学習分類器を訓練した。

【0342】

[0357] 図１３Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、８個の臨床特性特徴量（表６）の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。バイオマーカーデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．８０３、０．７８２、０．３９３、０．６１８、０．７９２、０．８０６、０．８０４、０．７５０および０．７６４である。図１３Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、８個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．７０３、０．６８８、０．３５１、０．６５６、０．７２０、０．７１０、０．６９９、０．７６６および０．６４６である。図１３Ｃは、図１３Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１３Ｄは、９個の機械学習分類器のための８個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１３Ｅは、９個すべての分類器のための８個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１３ＤおよびＥから見られ得るように、３個の最も上位の寄与因子または予測子または特徴量は、ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、およびＡＧＥであり、４番目はＮＣＮＭＹＮ（小棘形成した結節）であった。

【0343】

[0358] 次に、上記で決定されたような上位４個の特徴量、例えばＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮ（小棘形成した結節）の有効性を、８個の分類器を使用して調べた。

【0344】

[0359] 図１４Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、４個の臨床特性特徴量、ＮＣＮＳＺＥ、ＮＣＮＵＰＹＮ、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮの臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。バイオマーカーデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．８５８、０．７３０、０．８４０、０．５８６、０．７３６、０．８１１、０．８６２、０．７２５および０．７３５である。図１４Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、４個の臨床特性特徴量、ＮＣＮＳＺＥ、ＮＣＮＵＰＹＮ、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮの臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．７４６、０．７０３、０．７９１、０．６２６、０．５９８、０．６９５、０．７５０、０．６５３および０．６８９である。図１４Ｃは、図１４Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１４Ｄは、９個の機械学習分類器のための４個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１４Ｅは、９個すべての分類器のための４個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１３Ａおよび１４Ａから見られ得るように、上位４個の予測子（ＮＣＮＳＺＥ、ＮＣＮＵＰＹＮ、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮ）を使用した場合の分類器の性能は、８個すべての予測子（表６）よりも良好な性能を示す。

【0345】

[0360] ６０４人の対象からのより大きいデータセットを集めて、悪性肺結節と良性肺結節との区別における臨床特徴量の有効性を調べた。それらの中で、バイオマーカーデータセットにおける試料の３０１個は良性肺結節の診断を有し、３０３個の試料は悪性肺結節の診断を有した。９個の臨床特性特徴量のセット（表６における臨床特性、およびがんの履歴 － Ｙ／Ｎ））を、より大きいデータセットを使用して肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。

【0346】

[0361] 図１５Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、９個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。より大きいデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．７７３、０．７４５、０．７３０、０．６６１、０．７７１、０．７８６、０．７６８、０．６５４および０．７５７である。図１５Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、９個の臨床特性特徴量の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．７４７、０．６９０、０．６７３、０．７４０、０．７５９、０．７４６、０．７４３、０．６３３および０．７０７である。図１５Ｃは、図１５Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１５Ｄは、９個の機械学習分類器のための９個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１５Ｅは、９個すべてのモデルのための９個の臨床特性特徴量の特徴量重要度を示す。図１５ＤおよびＥから見られ得るように、３個の最も上位の寄与因子または予測子または特徴量は、ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、およびＡＧＥであった。

【0347】

[0362] 実施例５：遺伝子発現データおよび臨床特性データを使用する機械学習分類

【0348】

[0363] 上記の実施例において得られた結果に基づいて、１４２個の遺伝子特徴量（表５）のセット、および３個の臨床特性特徴量のセットの組合せを肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。１４２個の遺伝子特徴量は、実施例１の結果に基づいて選択した。３個の臨床特性特徴量、ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、およびＡＧＥは、実施例４の結果に基づいて選択した。遺伝子発現測定値は対象の全血試料からのものであった。１５２人の対象からの試料を含む組み合わせたバイオマーカーデータセットを分析した。対象の中で、８０人の対象は良性肺結節の診断を有し、７２人の対象は悪性肺結節の診断を有した。

【0349】

[0364] 図１６Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１４２個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および３個の臨床特性の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。組み合わせたデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．９１９、０．８１９、０．８２９、０．６６０、０．６９０、０．７８３、０．９０５、０．８２６および０．７９５である。図１６Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１４２個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および３個の臨床特性の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．８５４、０．７８０、０．７５６、０．６３２、０．６１９、０．６６３、０．７５４、０．７６４および０．６８７である。図１６Ｃは、図１６Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１６Ｄは、オーバーサンプリングの補正（例えば良性肺結節を有する８０個の試料、および悪性肺結節を有する８０個の試料）を適用した、図１６Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１６ＣおよびＤから見られ得るように、１４２個の遺伝子特徴量（表５）のセット、ならびに３個の臨床特性ＮＣＮＳＺＥ、ＮＣＮＵＰＹＮ、およびＡＧＥのセットを特徴量として使用して相対的に高い予測値が達成され得る。上位２個の寄与因子または予測子または特徴量は結節サイズおよびＢＣＡＴ１遺伝子であった。表７は、実施例５の組み合わせたデータセットを使用して機械学習分類器から得られた上位３４個の予測子を示す。表７は、３１個の肺疾患関連遺伝子ならびに３個の臨床特性（例えばＮＣＮＳＺＥ、ＮＣＮＵＰＹＮ、およびＡＧＥ）を含有する。

【0350】

【表9】

【0351】

[0365] 次に、上位３４個の予測子を肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。上位３４個の予測子のためのバイオマーカーデータセットは１５２人の対象から得られた。上記のように、対象の中で、８０人の対象は良性肺結節の診断を有し、７２人の対象は悪性肺結節の診断を有した。上位３４個の予測子は、３１個の遺伝子ならびにＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、およびＡＧＥを予測子として含有する。

【0352】

[0366] 図１７Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、３４個の予測子の測定データ（例えば遺伝子発現データまたは適宜の臨床特性データ）を使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。バイオマーカーデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．９９２、０．８６７、０．９５０、０．６７５、０．８００、０．８５４、０．９６３、０．８３５および０．８４２である。図１７Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、３４個の予測子の測定データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．９８８、０．８０７、０．９３１、０．６８７、０．７４７、０．８１５、０．９４３、０．８１４および０．８１１である。図１７Ｃは、図１７Ａに対応する機械学習分類器ＬＯＧおよびＲＦの結果を表にしたものを示す。図１７Ｄは、オーバーサンプリングの補正（例えば良性肺結節を有する８０個の試料、および悪性肺結節を有する８０個の試料）を適用した、図１７Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。図１７Ｅは、９個すべての分類器のための３４個の特徴量の特徴量重要度を示す。図１７ＣおよびＤから見られ得るように、表７の遺伝子および臨床特性のセットを含有する３４個の予測子を使用して相対的に高い予測値が達成され得る。

【0353】

[0367] 実施例６：遺伝子発現データおよび臨床特性データを使用する機械学習分類

【0354】

[0368] １７５個の遺伝子特徴量（表２）のセット、および４個の臨床特性特徴量のセットの組合せを肺結節の予測におけるそれらの有効性について調べた。１７５個の遺伝子特徴量は、実施例１、２および３の結果に基づいて選択した。４個の臨床特性特徴量、ＮＣＮＳＺＥ（結節サイズ）、ＮＣＮＵＰＹＮ（上葉における結節）、ＡＧＥ、およびＮＣＮＭＹＮ（小棘形成した結節）は、実施例４の結果に基づいて選択した。遺伝子発現測定値は対象の全血試料からのものであった。１５２人の対象からの１７９個の特徴量（例えば１７５個の遺伝子特徴量および４個の臨床特性特徴量）の測定データを含有する組み合わせたバイオマーカーデータセットを分析した。上記のように、対象の中で、８０人の対象は良性肺結節の診断を有し、７２人の対象は悪性肺結節の診断を有した。

【0355】

[0369] 図１８Ａは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１７５個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および４個の臨床特性の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の性能を示すＲＯＣプロットを示す。組み合わせたバイオマーカーデータセットの８０％の訓練および２０％の検証の分割を使用する１０分割交差検証を使用した。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについてのＲＯＣプロットのＡＵＣは、それぞれ０．６７４、０．６９８、０．６６９、０．７０２、０．７２３、０．６５７、０．６３０、０．５６０および０．７８４である。図１８Ｂは、悪性肺結節と良性肺結節とを区別するための、１７５個の遺伝子特徴量の遺伝子発現データ、および４個の臨床特性の臨床特性データを使用する９個の機械学習分類器の精度／再現率曲線を示す。９個の機械学習分類器ＬＯＧ、ＲＦ、ＳＶＭ、ＤＴＲＥＥ、ＡＤＢ、ＮＢ、ＬＤＡ、ｋＮＮ、およびＧＢＭについての精度／再現率曲線のＡＵＣは、それぞれ０．６３５、０．７２４、０．６６４、０．７２７、０．６６３、０．６３０、０．５４４、０．５５０および０．７２９である。図１８Ｃは、図１８Ａに対応する９個の機械学習分類器の結果を表にしたものを示す。表８は、実施例６の組み合わせたデータセットを使用して機械学習分類器から得られた上位２２個の予測子を示す。

【0356】

【表10】

【0357】

[0370] 本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、そのような実施形態は例としてのみ提供されることは当業者に自明である。本発明は、本明細書内に提供される特有の例により限定されることは意図されない。本発明が上述の仕様に関して記載されたが、本出願における実施形態の記載および図は、限定的な意味で解釈されることは意味されない。多数のバリエーション、変化、および置換が、本発明から離れることなく当業者に想起される。さらには、本発明のすべての態様は、様々な条件および可変要素に依存する本明細書に記載される特有の描写、構成または相対的な割合に限定されないことが理解される。本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替が本発明の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。したがって、本発明はまた、任意のそのような代替、修飾、バリエーションまたは均等物をカバーすることが想定される。以下の請求項は本発明の範囲を定義することならびにこれらの請求項の範囲内の方法および構造物ならびにそれらの均等物がそれによりカバーされることが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図14D】

【図14E】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図15D】

【図15E】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図17D】

【図17E】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【国際調査報告】