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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-19
(54)【発明の名称】癌の治療におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240112BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240112BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240112BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240112BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240112BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P11/00
A61P35/00
A61K9/20
A61P43/00 105
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541058
(86)(22)【出願日】2022-01-07
(85)【翻訳文提出日】2023-08-28
(86)【国際出願番号】 US2022011673
(87)【国際公開番号】W WO2022150628
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】63/135,449
(32)【優先日】2021-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/189,625
(32)【優先日】2021-05-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500049716
【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アン，アグネス・エル
(72)【発明者】
【氏名】ヘナリー，ハビー
(72)【発明者】
【氏名】ンガームチャムナンリー，ガタリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC15
4C076CC27
4C076FF04
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB09
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB21
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、特定の特徴を有する対象において非小細胞肺癌などの癌を治療することにおける、式Ｉ
の化合物（ＡＭＧ ５１０、ソトラシブ）などのＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤に関する使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ【化1】
【請求項2】
前記ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアは、１％以上且つ５０％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアは、１％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ【化2】
【請求項5】
前記対象は、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異に関して陽性である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記対象は、ＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ【化3】
【請求項8】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ【化4】
【請求項9】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ【化5】
【請求項10】
前記ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアは、１％以上且つ５０％未満である、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアは、１％未満である、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象は、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異に関して陽性である、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記対象は、ＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記対象は、以前の抗癌性全身療法を受けていない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象は、少なくとも１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象は、１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象は、２回の以前の抗癌性全身療法を受けている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象は、３回の以前の抗癌性全身療法を受けている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記１回の以前の抗癌性全身療法は、抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項20】
１回の以前の抗癌性全身療法は、プラチナ系化学療法である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項21】
前記非小細胞肺癌は、ステージＩＶの非小細胞肺癌である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記非小細胞肺癌は、局所進行性又は転移性非小細胞肺癌である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象は、１又は０の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象は、１８歳以上である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記化合物は、遊離塩基として投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記化合物は、前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記医薬組成物は、固体剤形である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記医薬組成物は、経口投与のためのものである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
前記医薬組成物は、錠剤である、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記化合物の合計１日用量は、１日１回投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１３５，４４９号明細書及び２０２１年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８９，６２５号明細書の利益を主張するものであり、その各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１３５，４４９号明細書及び２０２１年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８９，６２５号明細書の利益を主張するものであり、その各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、特定の特徴を有する対象において非小細胞肺癌などの癌を治療することにおける、式Ｉの化合物（ＡＭＧ ５１０、ソトラシブ）などのＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤に関する使用を提供する。
【背景技術】
【0003】
肺癌は、癌による死亡の主因であり、全ての肺癌症例の８０％超が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に分類される。世界中で、肺癌（小細胞及び非小細胞）は、男性及び女性の両方で生じる最も一般的な癌であり、２０１８年には推定２０９万件の症例があった（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１８）。２０１８年には、２５００００、４７００３９及び１２２５０００件を超える肺癌の新規の症例がそれぞれ北米、欧州及びアジアで報告された。２０１８年における肺癌に起因する死亡の推定数は、北米で１７３２７８件、欧州で３８７９１３件及びアジアで１０６８８６２件であった（Ｇｌｏｂｏｃａｎ－Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８）。進行性ＮＳＣＬＣ（ステージＩＩＩＢ及びＩＶ）は、重篤且つ生命を脅かす疾患であり、５年生存率は、５．２％である（Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ［ＳＥＥＲ］，２０１９）。
【0004】
発癌性ＲＡＳ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異
いくつかの癌原遺伝子変異は、ＮＳＣＬＣの発症において関係付けられている。これらの中で、癌原遺伝子のＲＡＳファミリーにおける変異が最も普及している。癌原遺伝子のＲＡＳファミリーは、細胞増殖及び生存の調節に関与するグアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰａｓｅ）をコードする３つの密接に関係する遺伝子からなる（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｂａｒｂａｃｉｄ，１９８７）。異なる腫瘍型は、ＲＡＳの特定のアイソフォームにおける変異と関連し、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）は、大部分の癌において最も高頻度に変異したアイソフォームである（Ｐｒｉｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１２）。
いくつかの癌原遺伝子変異は、ＮＳＣＬＣの発症において関係付けられている。これらの中で、癌原遺伝子のＲＡＳファミリーにおける変異が最も普及している。癌原遺伝子のＲＡＳファミリーは、細胞増殖及び生存の調節に関与するグアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰａｓｅ）をコードする３つの密接に関係する遺伝子からなる（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｂａｒｂａｃｉｄ，１９８７）。異なる腫瘍型は、ＲＡＳの特定のアイソフォームにおける変異と関連し、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）は、大部分の癌において最も高頻度に変異したアイソフォームである（Ｐｒｉｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１２）。
【0005】
ＫＲＡＳ変異の推定８０％がコドン１２で生じる。コドン１２におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、グアニンからチミンへの単一の置換であり、これによりアミノ酸位置１２でのグリシンからシステインへの置換がもたらされる。タンパク質におけるこの構造変化は、グアノシントリホスファターゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の会合において欠陥をもたらし、それによりＫＲＡＳタンパク質によるグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の加水分解を低減する。結果として生じる活性型のＧＴＰ結合ＫＲＡＳの蓄積は、腫瘍細胞において増殖及び生存のシグナル伝達を引き起こす（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１７）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、肺腺癌のおよそ１３％において存在し、この腫瘍型で推定上の発癌駆動因子として同定された（ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，２０１７；Ｂｉｅｒｎａｃｋａ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍｅｄａｒｄｅ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｓ，２０１１）。
【0006】
ＮＳＣＬＣを含むヒト癌におけるＫＲＡＳ変異の役割は、数十年間知られていたが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を特異的に標的化する阻害剤は、近年まで開発に成功していなかった（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１９）。
【0007】
既存の治療及びアンメットメディカルニーズ
進行性ＮＳＣＬＣの治療は、様々な発癌性変異のための免疫療法（チェックポイント阻害剤）及び標的化療法の発見以来、明確に改善されている。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）治療ガイドラインは、発癌駆動因子変異に関してＮＳＣＬＣを有する全ての対象の試験を要請している（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８）。しかしながら、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を特異的に標的化するＮＳＣＬＣを有する対象の治療に関して、現在承認されている抗癌療法はない（Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１６）。さらに、発癌性ＫＲＡＳ変異は、稀に上皮増殖因子受容体遺伝子（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ＡＬＫ）、Ｂ－ｒａｆ遺伝子（ＢＲＡＦ）；ＲＯＳ癌原遺伝子１（ＲＯＳ１）又は神経栄養性チロシンキナーゼ遺伝子（ＮＴＲＫ）などの他の発癌性変異と同時に生じる（Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｇａｉｎｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１３）。したがって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む発癌性ＫＲＡＳ変異を有する大部分の対象は、近年承認された標的化療法のための候補ではなく、結果的に標的化可能な変異を有しない対象として典型的に治療される（すなわち化学療法、免疫療法又は抗血管新生剤により）（Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ，２０１４）。
進行性ＮＳＣＬＣの治療は、様々な発癌性変異のための免疫療法（チェックポイント阻害剤）及び標的化療法の発見以来、明確に改善されている。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）治療ガイドラインは、発癌駆動因子変異に関してＮＳＣＬＣを有する全ての対象の試験を要請している（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８）。しかしながら、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を特異的に標的化するＮＳＣＬＣを有する対象の治療に関して、現在承認されている抗癌療法はない（Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１６）。さらに、発癌性ＫＲＡＳ変異は、稀に上皮増殖因子受容体遺伝子（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ＡＬＫ）、Ｂ－ｒａｆ遺伝子（ＢＲＡＦ）；ＲＯＳ癌原遺伝子１（ＲＯＳ１）又は神経栄養性チロシンキナーゼ遺伝子（ＮＴＲＫ）などの他の発癌性変異と同時に生じる（Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｇａｉｎｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１３）。したがって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む発癌性ＫＲＡＳ変異を有する大部分の対象は、近年承認された標的化療法のための候補ではなく、結果的に標的化可能な変異を有しない対象として典型的に治療される（すなわち化学療法、免疫療法又は抗血管新生剤により）（Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ，２０１４）。
【0008】
アンメットメディカルニーズ
チェックポイント阻害剤は、新規のフロントライン療法として登場しており、抗血管新生剤を伴うか又は伴わない化学療法は、治療につながる変異を有しない対象のための第２選択以降の標準治療である（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８）。化学療法レジメンに対する低い奏効率及び第２選択以降の治療におけるＮＳＣＬＣを有する対象の不十分な生存成績を考慮に入れると、新規のバイオマーカーに駆動される抗癌療法がこの対象集団において必要となる。
チェックポイント阻害剤は、新規のフロントライン療法として登場しており、抗血管新生剤を伴うか又は伴わない化学療法は、治療につながる変異を有しない対象のための第２選択以降の標準治療である（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８）。化学療法レジメンに対する低い奏効率及び第２選択以降の治療におけるＮＳＣＬＣを有する対象の不十分な生存成績を考慮に入れると、新規のバイオマーカーに駆動される抗癌療法がこの対象集団において必要となる。
【0009】
二重の第１選択プラチナ含有化学療法（典型的にはシスプラチン／ペメトレキセド）を受容した、第２選択以降の療法において進行性／転移性ＮＳＣＬＣを有する対象（近年承認された標的化療法のための候補ではない）のための標準治療成績は、化学療法により（典型的にはタキサンにより）５．５％～１３％の客観的奏効率（ＯＲＲ；客観的奏効＝完全奏効＋部分奏効）及び化学療法＋血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤により９．７％～２２．５％を示した（Ｇｒｉｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｂｏｒｇｈａｅｉ ｅｔ ａｌ，２０１５；Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ，２００７）。これらの試験は、化学療法単独に関してそれぞれ２．８～４．２ヶ月及び６～１１．４ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）並びに全生存期間（ＯＳ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤を伴う化学療法に関してそれぞれ４．８～５．４ヶ月及び９．９～１２．６ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）も示した。第２選択以降の療法の状況において、ＫＲＡＳ変異に関して選択されていない患者は、抗ＰＤ－１療法で治療されるとき、４．０ヶ月の中央値ＰＦＳを示した。中央値ＯＳは、１２．７ヶ月であった（Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ，２０１６）。
【0010】
さらに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、高いＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１変異レベルの存在下で観察された。ＳＴＫ１１変異は、ＮＳＣＬＣにおいて高頻度で観察され、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣにおいてさらに高頻度で観察された。この共変異パターンは、より低いＯＳ及び免疫チェックポイント阻害剤に対する抵抗性と関連付けられている（Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｒｉｃｃｉｕｔｉ ｅｔ ａｌ，２０２０；Ｐａｖａｎ ｅｔ ａｌ，２０２０；Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，２０２０；Ａｎ ｅｔ ａｌ，２０２０；Ｕｂａ ｅｔ ａｌ，２０２０）。同様に、ＫＥＡＰ１の欠失は、ＮＳＣＬＣの前臨床モデルにおける化学療法抵抗性と関連付けられ、ＫＥＡＰ１変異は、ＮＳＣＬＣにおいてより低いＯＳと関連付けられた一方、ＫＥＡＰ１変異を保有するＮＳＣＬＣを有する対象は、プラチナに基づく治療に対する感受性が低い（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｓｏｌｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ａｒｂｏｕｒ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｇｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
【0011】
さらに、チェックポイント阻害剤の開発は、ＮＳＣＬＣなどの進行性癌のための治療方針を変化させた一方、大部分の対象は、治療に応答しない。プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、免疫療法臨床試験で試験されることになる早期のバイオマーカーとして登場した。ＰＤ－Ｌ１試験は、広範な適用範囲を有するバイオマーカーを提供しなかった一方、ＮＳＣＬＣなどの特定の腫瘍型に関する価値を実証し、現在の診療において一般的な免疫に基づくバイオマーカーであり続けている。（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。実際に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、例えば、特定のＮＳＣＬＣの状況における単剤としての使用のためのペムブロリズマブの承認を、ＦＤＡに承認された試験によって決定されるとおりの１％以上のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）に関連付けた（ペムブロリズマブ添付文書、２０２０年１１月改訂、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｕｓａ／ｐｉ＿ｃｉｒｃｕｌａｒｓ／ｋ／ｋｅｙｔｒｕｄａ／ｋｅｙｔｒｕｄａ＿ｐｉ．ｐｄｆ；２０２０年１月にアクセスされた）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１８
【非特許文献2】Ｇｌｏｂｏｃａｎ－Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１８
【非特許文献3】Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ［ＳＥＥＲ］，２０１９
【非特許文献4】Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１７
【非特許文献5】Ｂａｒｂａｃｉｄ，１９８７
【非特許文献6】Ｐｒｉｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１２
【非特許文献7】Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１７
【非特許文献8】ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，２０１７
【非特許文献9】Ｂｉｅｒｎａｃｋａ ｅｔ ａｌ，２０１６
【非特許文献10】Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍｅｄａｒｄｅ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｓ，２０１１
【非特許文献11】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１９
【非特許文献12】Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９
【非特許文献13】Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ，２０１８
【非特許文献14】Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８
【非特許文献15】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１６
【非特許文献16】Ｓｃｈｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９
【非特許文献17】Ｍａｒｔｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ，２０１７
【非特許文献18】Ｇａｉｎｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１３
【非特許文献19】Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ，２０１４
【非特許文献20】Ｇｒｉｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ，２０１８
【非特許文献21】Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１７
【非特許文献22】Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ，２０１６
【非特許文献23】Ｂｏｒｇｈａｅｉ ｅｔ ａｌ，２０１５
【非特許文献24】Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ，２００７
【非特許文献25】Ｒｉｃｃｉｕｔｉ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献26】Ｐａｖａｎ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献27】Ｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献28】Ａｎ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献29】Ｕｂａ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献30】Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０
【非特許文献31】Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ，２０１６
【非特許文献32】Ｓｏｌｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１０
【非特許文献33】Ａｒｂｏｕｒ ｅｔ ａｌ，２０１８
【非特許文献34】Ｇｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９
【非特許文献35】Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１９
【非特許文献36】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｕｓａ／ｐｉ＿ｃｉｒｃｕｌａｒｓ／ｋ／ｋｅｙｔｒｕｄａ／ｋｅｙｔｒｕｄａ＿ｐｉ．ｐｄｆ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
これらの生存成績及び治療の課題により、現在の療法は、不十分であり、以前に治療され且つ未治療の癌を有する対象のための治療方法の改善が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する。一実施形態では、対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である。一実施形態では、対象は、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である。一実施形態では、対象は、脳転移を有しない。一実施形態では、対象は、骨転移を有しない。
【化1】
【0015】
さらに、本明細書では、本明細書で開示される治療の方法に感受性である対象を同定する方法が提供される。本明細書では、本明細書で開示されるとおりの特定の特徴を有する対象のための治療を決定する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】利用可能なバイオマーカーデータ（Ｎ＝８６）を有した、（データカットオフ２０２０年１２月１日）中央判定委員会に従って有効性に関して評価可能な対象集団（Ｎ＝１２４）における腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）（＜１％、１～４９％及び≧５０％）毎の異なるプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）発現レベル群に関する客観的奏効率（ＯＲＲ、％、非レスポンダー／レスポンダー）を示す。
【図2】利用可能なバイオマーカーデータ（Ｎ＝１０４）を有した、（データカットオフ２０２０年１２月１日）中央判定委員会に従って有効性に関して評価可能な対象集団（Ｎ＝１２４）におけるＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１の共存変異毎の客観的奏効率（ＯＲＲ、％、非レスポンダー／レスポンダー）を示す。ＷＴ＝野生型。ＭＵＴ＝変異体。
【図3】ＴＰ５３／ＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１（データカットオフ２０２１年３月１５日）毎の客観的奏効率（ＯＲＲ、％、非レスポンダー／レスポンダー）を示す。
【図4】ＳＴＫ１１の共存変異によって重畳されたＴＰＳ（＜１％、１～４９％及び≧５０％）毎のＰＤ－Ｌ１発現レベル群による客観的奏効率（ＯＲＲ、％）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。Ｗｔ＝野生型。Ｍｕｔ＝変異体。
【図5】ＫＥＡＰ１の共存変異によって重畳されたＴＰＳ（＜１％、１～４９％及び≧５０％）毎のＰＤ－Ｌ１発現レベル群による客観的奏効率（ＯＲＲ、％）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。Ｗｔ＝野生型。Ｍｕｔ＝変異体。
【図6】ＴＰ５３の共存変異によって重畳されたＴＰＳ（＜１％、１～４９％及び≧５０％）毎のＰＤ－Ｌ１発現レベル群による客観的奏効率（ＯＲＲ、％）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。Ｗｔ＝野生型。Ｍｕｔ＝変異体。
【図7】ＳＴＫ１１状態毎の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。ＷＴ＝野生型。Ｍｕｔ＝変異体。
【図8】ＫＥＡＰ１状態毎の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。ＷＴ＝野生型。Ｍｕｔ＝変異体。
【発明を実施するための形態】
【0017】
第１の態様：ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現
実施形態１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアに関して対象から得られる試料をアッセイすること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、且つ５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する非小細胞肺癌を有する対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアに関して対象から得られる試料をアッセイすること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化2】
【0018】
実施形態２として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する、方法が提供される。
【化3】
【0019】
実施形態３として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する細胞を含む、方法が提供される。
【化4】
【0020】
実施形態４として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、非小細胞肺癌は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する細胞を含む、方法が提供される。
【化5】
【0021】
実施形態５として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアに関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料が５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化6】
【0022】
実施形態６として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアに関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料が５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化7】
【0023】
実施形態７として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％以上且つ５０％未満である、実施形態１～６のいずれか１つによる方法が提供される。
【0024】
実施形態８として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％未満である、実施形態１～６のいずれか１つによる方法が提供される。
【0025】
実施形態９として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を使用して決定される、実施形態１～８のいずれか１つによる方法が提供される。
【0026】
実施形態１０として、本明細書では、試験がＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ試験である、実施形態９による方法が提供される。
【0027】
第２の態様：ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１の共存変異
実施形態１１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、且つＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態１１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化8】
【0028】
実施形態１２として、本明細書では、工程（Ａ）が、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、工程（Ｂ）において、対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、且つＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する、実施形態１１による方法が提供される。
【0029】
実施形態１３として、本明細書では、工程（Ａ）が、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、工程（Ｂ）において、対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、且つＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である非小細胞肺癌を有する、実施形態１１による方法が提供される。
【0030】
実施形態１４として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化9】
【0031】
実施形態１５として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である、実施形態１４の方法が提供される。
【0032】
実施形態１６として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である、実施形態１４の方法が提供される。
【0033】
実施形態１７として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、且つＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である細胞を含む、方法が提供される。
【化10】
【0034】
実施形態１８として、本明細書では、対象が、ＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態１７の方法が提供される。
【0035】
実施形態１９として、本明細書では、対象が、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態１７の方法が提供される。
【0036】
実施形態２０として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、且つＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である細胞を含む、方法が提供される。
【化11】
【0037】
実施形態２１として、本明細書では、癌が、ＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態２０の方法が提供される。
【0038】
実施形態２２として、本明細書では、癌が、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態２０の方法が提供される。
【0039】
実施形態２３として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であるとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化12】
【0040】
実施形態２４として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であるとき、対象が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、実施形態２３による方法が提供される。
【0041】
実施形態２５として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性であるとき、対象が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、実施形態２３による方法が提供される。
【0042】
実施形態２６として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化13】
【0043】
実施形態２７として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、実施形態２６による方法が提供される。
【0044】
実施形態２８として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、実施形態２６による方法が提供される。
【0045】
実施形態２９として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する対象に投与することを含む方法が提供される。
【化14】
【0046】
実施形態３０として、本明細書では、工程（Ａ）が、（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、工程（Ｂ）において、対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、且つＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する、実施形態２９による方法が提供される。
【0047】
実施形態３１として、本明細書では、工程（Ａ）が、（ｉｉｉ）ＫＥＡＰ１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、工程（Ｂ）において、対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、且つＳＴＫ１１の野生型に関して陽性である非小細胞肺癌を有する、実施形態２９による方法が提供される。
【0048】
実施形態３２として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化15】
【0049】
実施形態３３として、本明細書では、対象がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である、実施形態３２の方法が提供される。
【0050】
実施形態３４として、本明細書では、対象がＳＴＫ１１の野生型に関して陽性である、実施形態３２の方法が提供される。
【0051】
実施形態３５として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、且つＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である細胞を含む、方法が提供される。
【化16】
【0052】
実施形態３６として、本明細書では、対象が、ＳＴＫ１１の野生型に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態３５の方法が提供される。
【0053】
実施形態３７として、本明細書では、対象が、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態３５の方法が提供される。
【0054】
実施形態３８として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性である細胞を含む、方法が提供される。
【化17】
【0055】
実施形態３９として、本明細書では、癌が、ＳＴＫ１１の野生型に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態３８の方法が提供される。
【0056】
実施形態４０として、本明細書では、癌が、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性である細胞をさらに含む、実施形態３８の方法が提供される。
【0057】
実施形態４１として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であるとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化18】
【0058】
実施形態４２として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であるとき、対象が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、実施形態４１による方法が提供される。
【0059】
実施形態４３として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の野生型に関して陽性であるとき、対象が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、実施形態４１による方法が提供される。
【0060】
実施形態４４として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化19】
【0061】
実施形態４５として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、実施形態４４による方法が提供される。
【0062】
実施形態４６として、本明細書では、（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１の野生型に関して対象から得られる試料をアッセイすることをさらに含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、試料がＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異に関して陽性であり、及び試料がＳＴＫ１１の野生型に関して陽性であるとき、対象のために決定された治療が式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、実施形態４４による方法が提供される。
【0063】
第３の態様：脳転移の欠如
実施形態４７として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が脳転移を有するかどうかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が脳転移を有しない非小細胞肺癌を有する対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態４７として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が脳転移を有するかどうかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化20】
【0064】
実施形態４８として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、脳転移を有しない、方法が提供される。
【化21】
【0065】
実施形態４９として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、脳転移を有しない、方法が提供される。
【化22】
【0066】
実施形態５０として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、脳転移を有しない、方法が提供される。
【化23】
【0067】
実施形態５１として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が脳転移を有するかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が脳転移を有しないとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化24】
【0068】
実施形態５２として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が脳転移を有するかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が脳転移を有しないとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化25】
【0069】
第４の態様：骨転移の欠如
実施形態５３として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が骨転移を有するかどうかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する対象であって、骨転移を有しない対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態５３として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が骨転移を有するかどうかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化26】
【0070】
実施形態５４として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、骨転移を有しない、方法が提供される。
【化27】
【0071】
実施形態５５として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、骨転移を有しない、方法が提供される。
【化28】
【0072】
実施形態５６として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、骨転移を有しない、方法が提供される。
【化29】
【0073】
実施形態５７として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が骨転移を有するかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が骨転移を有しないとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化30】
【0074】
実施形態５８として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が骨転移を有するかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が骨転移を有しないとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【化31】
【0075】
実施形態５９として、本明細書では、治療が、９６０ｍｇの合計１日用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、実施形態５、２３、４１、５１及び５７のいずれか１つによる方法が提供される。
【0076】
実施形態６０として、本明細書では、治療が、９６０ｍｇの合計１日用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、実施形態６、２６、４４及び５８のいずれか１つによる方法が提供される。
【0077】
第５の態様：以前のプラチナ系化学療法の欠如
実施形態６１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けているかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である非小細胞肺癌を有する対象であって、以前のプラチナ系化学療法を受けていない対象に投与することを含む方法が提供される。
実施形態６１として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、（Ａ）（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けているかを決定すること、並びに（Ｂ）９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化32】
【0078】
実施形態６２として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、以前の全身性プラチナ系化学療法を受けていない、方法が提供される。
【化33】
【0079】
実施形態６３として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、以前の全身性プラチナ系化学療法を受けていない、方法が提供される。
【化34】
【0080】
実施形態６４として、本明細書では、非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性である細胞を含み、対象は、以前の全身性プラチナ系化学療法を受けていない、方法が提供される。
【化35】
【0081】
実施形態６５として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象が、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に感受性であると同定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けているかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けていないとき、対象は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に対して感受性であると同定される、方法が提供される。
【化36】
【0082】
実施形態６６として、本明細書では、非小細胞肺癌を有する対象のための治療を決定する方法であって、（ｉ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して対象から得られる試料をアッセイすること、及び（ｉｉ）対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けているかどうかを決定することを含み、試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関して陽性であり、及び対象が以前の全身性プラチナ系化学療法を受けていないとき、対象のために決定された治療は、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩の対象への投与を含む、方法が提供される。
【化37】
【0083】
実施形態６７として、本明細書では、治療が、９６０ｍｇの合計１日用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、実施形態６５による方法が提供される。
【0084】
実施形態６８として、本明細書では、治療が、９６０ｍｇの合計１日用量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、実施形態６６による方法が提供される。
【0085】
本開示の追加の実施形態
実施形態６９として、本明細書では、対象が少なくとも１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態６１～６８のいずれか１つによる方法が提供される。
実施形態６９として、本明細書では、対象が少なくとも１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態６１～６８のいずれか１つによる方法が提供される。
【0086】
実施形態７０として、本明細書では、対象が少なくとも１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態１～６０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0087】
実施形態７１として、本明細書では、対象が１、２又は３回の以前の全身性療法を受けている、実施形態１～７０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0088】
実施形態７２として、本明細書では、対象が１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態１～７０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0089】
実施形態７３として、本明細書では、対象が２回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態１～７０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0090】
実施形態７４として、本明細書では、対象が３回の以前の抗癌性全身療法を受けている、実施形態１～７０による方法が提供される。
【0091】
実施形態７５として、本明細書では、１回の以前の抗癌性全身療法が抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法である、実施形態６９又は実施形態７０による方法が提供される。
【0092】
実施形態７６として、本明細書では、１回の以前の抗癌性全身療法がプラチナ系化学療法である、実施形態７０による方法が提供される。
【0093】
実施形態７７として、本明細書では、非小細胞肺癌が局所進行性又は転移性非小細胞肺癌である、実施形態１～７６のいずれか１つによる方法が提供される。
【0094】
実施形態７８として、本明細書では、対象が１又は０の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、実施形態１～７７のいずれか１つによる方法が提供される。
【0095】
実施形態７９として、本明細書では、対象が１８歳以上である、実施形態１～７８のいずれか１つによる方法が提供される。
【0096】
実施形態８０として、本明細書では、化合物が遊離塩基として投与される、実施形態１～７９のいずれか１つによる方法が提供される。
【0097】
実施形態８１として、本明細書では、化合物が遊離塩基の結晶形態として投与される、実施形態８０による方法が提供される。
【0098】
実施形態８２として、本明細書では、結晶形態が無水結晶形態である、実施形態８１による方法が提供される。
【0099】
実施形態８３として、本明細書では、無水結晶形態がＩ型無水結晶である、実施形態８２による方法が提供される。
【0100】
実施形態８４として、本明細書では、化合物が、化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される、実施形態１～８３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0101】
実施形態８５として、本明細書では、医薬組成物が固体剤形である、実施形態８４による方法が提供される。
【0102】
実施形態８６として、本明細書では、医薬組成物が経口投与のためのものである、実施形態８４又は実施形態８５による方法が提供される。
【0103】
実施形態８７として、本明細書では、医薬組成物が錠剤である、実施形態８４～８６のいずれか１つによる方法が提供される。
【0104】
実施形態８８として、本明細書では、錠剤が式Ｉの化合物の合計１日用量の一部分を含む、実施形態８７による方法が提供される。
【0105】
実施形態８９として、本明細書では、化合物の合計１日用量が１日１回投与される、実施形態１～８７のいずれか１つによる方法が提供される。
【0106】
実施形態９０として、本明細書では、化合物の合計１日用量がそれぞれ４８０ｍｇの用量の２回の別々の投与にわたって投与される、実施形態１～８７のいずれか１つによる方法が提供される。
【0107】
実施形態９１として、本明細書では、治療が対象において腫瘍退縮の誘導又は増加をもたらす、実施形態１～９０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0108】
実施形態９２として、本明細書では、治療が対象において腫瘍又は癌の増殖の低減をもたらす、実施形態１～９０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0109】
実施形態９３として、本明細書では、治療が対象において癌細胞の死滅の誘導又は増加をもたらす、実施形態１～９０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0110】
疑義を避けるために、本開示は、組み合わされた１つ以上の態様の１つ以上の実施形態を包含する実施形態も含むことが留意される。例えば、（ｉ）本開示の第１の態様の実施形態、又は（ｉｉ）本開示の第２の態様の実施形態を包含する実施形態も本明細書で提供される。より具体的には、本開示は、（ｉ）実施形態８の特徴、若しくは（ｉｉ）実施形態１４の特徴又はその両方を列挙する実施形態も包含する。例えば、本開示は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、（ｉ）対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するか、若しくは（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異に関して陽性であるか；又はその両方である、方法である実施形態を提供する。「本開示の追加の実施形態」及び「追加の亜集団」という表題の節において列挙される実施形態の特徴は、組み合わされた１つ以上の態様の１つ以上の実施形態を包含する任意の実施形態に同等に適用される。
【化38】
【0111】
本開示の実施形態の代替的なセット
代替的な実施形態１として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する、方法が提供される。
代替的な実施形態１として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
【化39】
【0112】
代替的な実施形態２として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％以上且つ５０％未満である、代替的な実施形態１による方法が提供される。
【0113】
代替的な実施形態３として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％未満である、代替的な実施形態１による方法が提供される。
【0114】
代替的な実施形態４として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化40】
【0115】
代替的な実施形態５として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の機能喪失変異に関して陽性である、代替的な実施形態４の方法が提供される。
【0116】
代替的な実施形態６として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である、代替的な実施形態４の方法が提供される。
【0117】
代替的な実施形態７として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、（ｉ）対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するか、又は（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化41】
【0118】
代替的な実施形態８として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、（ｉ）対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有し、及び（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化42】
【0119】
代替的な実施形態９として、本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、９６０ｍｇの合計１日用量の、式Ｉ
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、（ｉ）対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するか、（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性であるか、又は（ｉｉｉ）対象は、５０％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有し、及び対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である、方法が提供される。
【化43】
【0120】
代替の実施形態１０として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％以上且つ５０％未満である、代替的な実施形態７～９のいずれか１つによる方法が提供される。
【0121】
代替的な実施形態１１として、本明細書では、ＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアが１％未満である、代替的な実施形態７～９のいずれか１つによる方法が提供される。
【0122】
代替的な実施形態１２として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の機能喪失変異に関して陽性である、代替的な実施形態７～１１のいずれか１つによる方法が提供される。
【0123】
代替的な実施形態１３として、本明細書では、対象がＫＥＡＰ１の野生型に関して陽性である、代替的な実施形態７～１１のいずれか１つの方法が提供される。
【0124】
代替的な実施形態１４として、本明細書では、対象が以前の抗癌性全身療法を受けていない、代替的な実施形態１～１３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0125】
代替的な実施形態１５として、本明細書では、対象が少なくとも１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、代替的な実施形態１～１３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0126】
代替的な実施形態１６として、本明細書では、対象が１回の以前の抗癌性全身療法を受けている、代替的な実施形態１～１３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0127】
代替的な実施形態１７として、本明細書では、対象が２回の以前の抗癌性全身療法を受けている、代替的な実施形態１～１３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0128】
代替的な実施形態１８として、本明細書では、対象が３回の以前の抗癌性全身療法を受けている、代替的な実施形態１～１３による方法が提供される。
【0129】
代替的な実施形態１９として、本明細書では、１回の以前の抗癌性全身療法が抗ＰＤ１又は抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法である、代替的な実施形態１５又は代替的な実施形態１６による方法が提供される。
【0130】
代替的な実施形態２０として、本明細書では、１回の以前の抗癌性全身療法がプラチナ系化学療法である、代替的な実施形態１５又は代替的な実施形態１６による方法が提供される。
【0131】
代替的な実施形態２１として、本明細書では、非小細胞肺癌がステージＩＶの非小細胞肺癌である、代替的な実施形態１～２０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0132】
代替的な実施形態２２として、本明細書では、非小細胞肺癌が局所進行性又は転移性非小細胞肺癌である、代替的な実施形態１～２０のいずれか１つによる方法が提供される。
【0133】
代替的な実施形態２３として、本明細書では、対象が１又は０の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、代替的な実施形態１～２２のいずれか１つによる方法が提供される。
【0134】
代替的な実施形態２４として、本明細書では、対象が１８歳以上である、代替的な実施形態１～２３のいずれか１つによる方法が提供される。
【0135】
代替的な実施形態２５として、本明細書では、化合物が遊離塩基として投与される、実施形態１～２４のいずれか１つによる方法が提供される。
【0136】
代替的な実施形態２６として、本明細書では、化合物が、化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される、代替的な実施形態１～２５のいずれか１つによる方法が提供される。
【0137】
代替的な実施形態２７として、本明細書では、医薬組成物が固体剤形である、代替的な実施形態２６による方法が提供される。
【0138】
代替的な実施形態２８として、本明細書では、医薬組成物が経口投与のためのものである、代替的な実施形態２６又は代替的な実施形態２７による方法が提供される。
【0139】
代替的な実施形態２９として、本明細書では、医薬組成物が錠剤である、代替的な実施形態２６～２８のいずれか１つによる方法が提供される。
【0140】
代替的な実施形態３０として、本明細書では、化合物の合計１日用量が１日１回投与される、代替的な実施形態１～２９のいずれか１つによる方法が提供される。
【0141】
代替的な実施形態１～２９は、「本開示の追加の実施形態」及び「追加の亜集団」という表題の節において列挙される１つ以上の実施形態とも組み合わされ得る。
【0142】
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
【0143】
用語「抗ＰＤ１又はＰＤ－Ｌ１免疫療法」は、本明細書で使用する場合、例えば、ペムブロリズマブなどのプログラム死受容体－１（ＰＤ１）遮断抗体又はアテゾリズマブなどのプログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）遮断抗体の投与を含む治療を指す。
【0144】
用語「式Ｉの化合物」は、本明細書で使用する場合、本明細書の下記の「式Ｉの化合物及び第１相臨床試験結果」という表題の節において記載される化合物を指す。式Ｉの化合物（ＡＭＧ ５１０、ソトラシブ、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）は、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書（実施例４１（ｃｏｌ．４１１～４１５）及び実施例４１～１（ｃｏｌ．４６９））で開示され、この実施例は、全体として参照により本明細書に具体的に組み込まれる。米国特許第１０，５１９，１４６号明細書は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0145】
用語「Ｉ型無水結晶」は、本明細書で使用する場合、全体として参照により本明細書に具体的に組み込まれる米国特許出願公開第２０２０／００３６９６６２Ａ１号明細書、特に、段落［０２２６］～［２４０］及び［０３４６］～［０３５１］（実施例２）に記載されるとおりの式Ｉの化合物のＩ型無水結晶を指す。米国特許出願公開第２０２０／００３６９６６２Ａ１号明細書は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0146】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用する粉末ｘ線回折によって測定されるとおりの９．０、１２．０、１２．６及び１９．０±０．２度２シータでピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用する粉末ｘ線回折によって測定されるとおりの８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９及び２５．０±０．２度２シータから選択される少なくとも３、４、５、６又は７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物は、１．５４Åのｘ線波長を使用する粉末ｘ線回折によって測定されるとおりの８．８、９．０、１０．８、１２．０、１２．６、１２．８、１３．６、１４．２、１５．０、１５．４、１８．０、１８．６、１８．７、１９．０、１９．９、２０．０、２２．９及び２５．０±０．２度２シータでピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、約２９３℃でのオンセットによる吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、約２５℃から約２７５℃まで加熱されるときに約０．２％の重量減少を含む熱重量測定サーモグラムによって特徴付けられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、およそ１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７及び１６８ｐｐｍでのピークから選択される少なくとも３、４、５、６又は７つのピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲ（核磁気共鳴）によって特徴付けられる。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、およそ１２、１３、１６、２１、２３、３１、３３、３８、４２、４４、４７、５０、５４、１０７、１１０、１１１、１２３、１２４、１２７、１２８、１３２、１４５、１４６、１５０、１５４、１５６、１５８、１６０、１６２、１６６、１６７及び１６８ｐｐｍでピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、およそ－４９、－６０、－７９、－９０、－１０９、－１２０、－１３８、－１５０、－１６８及び－１７９ｐｐｍでピークを含む１９Ｆ固体ＮＭＲによって特徴付けられる。本明細書の上記の分析的な特徴付けは、米国特許出願公開第２０２０／００３６９６６２Ａ１号明細書（例えば、段落［０３２２］～［０３２８］を参照されたい）に記載されるとおりに実行された。
【0147】
用語「機能喪失変異」は、本明細書で使用する場合、もはや野生型活性を示さない（例えば、低減したか又は消失した野生型生物活性又は酵素活性）変異体タンパク質の発現をもたらすか、もはや野生型活性を示さないタンパク質の断片のみの発現をもたらすか、又は野生型タンパク質の発現をもたらさない変異（例えば、置換、欠失、短縮化又はフレームシフト変異）を指す。例えば、細胞においてＳＴＫ１１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の発現の減少、ＳＴＫ１１タンパク質の断片のみの発現又は癌性細胞において減少した酵素活性を示すか又は酵素活性を示さない（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ酵素活性がない）ＳＴＫ１１タンパク質の発現をもたらし得る。同様に、細胞においてＫＥＡＰ１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＫＥＡＰ１タンパク質の発現の減少、ＫＥＡＰ１タンパク質の断片のみの発現又は細胞において減少した活性を示すか又は活性を示さない（例えば、赤血球系転写因子２関連転写因子２（ＮＲＦ２）と相互作用するか又はそれを活性化することができない）ＫＥＡＰ１タンパク質の発現をもたらし得る。
【0148】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する式Ｉの化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
【0149】
用語「プラチナ系化学療法」は、本明細書で使用する場合、プラチナを含む化合物の投与を含む化学療法治療を指す。例えば、プラチナ系化学療法において使用される化合物は、シスプラチン又はカルボプラチンである。特定の実施形態では、シスプラチン又はカルボプラチンは、パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル、アブラキサン）、ドセタキセル（タキソテール）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ビノレルビン（ナベルビン）、エトポシド（ＶＰ－１６）及びペメトレキセド（アリムタ）から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて使用される。他のプラチナ系化学療法としては、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、プロリンダック及びアロプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0150】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0151】
用語「対象」は、本明細書で使用する場合、ヒト対象を指す。
【0152】
ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１及びＴＰ５３変異状態を検出する方法
腫瘍又は癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３変異を含むかどうかの決定は、例えば、ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定上のＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３変異体タンパク質の特徴を評価することにより或いは当技術分野で知られる任意の他の好適な方法により行われ得る。野生型ヒトＫＲＡＳ（受入番号ＢＣ０１０５０２；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／ＢＣ０１０５０２で入手可能、２０２０年１月にアクセスされた）、ＳＴＫ１１（遺伝子ＩＤ：６７９４；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６７９４で入手可能；２０２０年１月にアクセスされた）、ＫＥＡＰ１（遺伝子ＩＤ：９８１７；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９８１７；２０２０年１月にアクセスされた）及びＴＰ５３（遺伝子ＩＤ：７１５７；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／７１５７、２０２１年５月にアクセスされた）のヌクレオチド及びタンパク質配列は、当技術分野で知られている。
腫瘍又は癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３変異を含むかどうかの決定は、例えば、ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定上のＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１若しくはＴＰ５３変異体タンパク質の特徴を評価することにより或いは当技術分野で知られる任意の他の好適な方法により行われ得る。野生型ヒトＫＲＡＳ（受入番号ＢＣ０１０５０２；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｎｕｃｃｏｒｅ／ＢＣ０１０５０２で入手可能、２０２０年１月にアクセスされた）、ＳＴＫ１１（遺伝子ＩＤ：６７９４；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６７９４で入手可能；２０２０年１月にアクセスされた）、ＫＥＡＰ１（遺伝子ＩＤ：９８１７；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９８１７；２０２０年１月にアクセスされた）及びＴＰ５３（遺伝子ＩＤ：７１５７；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／７１５７、２０２１年５月にアクセスされた）のヌクレオチド及びタンパク質配列は、当技術分野で知られている。
【0153】
ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３ヌクレオチド配列において変異を検出するための方法は、当業者によって知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシークエンシング及び／又は次世代シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ並びにマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによってＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの特定の変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、変異は、ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３遺伝子における特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）のダイレクトシークエンシング法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。
【0154】
ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３タンパク質において変異を検出するための方法は、当業者によって知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）を使用するＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３変異体の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング並びに直接的なペプチドシークエンシングが挙げられるが、これらに限定されない。
【0155】
腫瘍又は癌がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３の変異を含むかどうかを決定するための方法は、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、循環細胞フリーＤＮＡ及び／又は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。特定の実施形態では、試料は、切除、コア針生検（ＣＮＢ）、穿刺吸引（ＦＮＡ）、尿の回収又は毛包の回収によって得られる。一実施形態では、全血又は脳脊髄液を使用する液体細胞診を使用して、ＫＲＡＳ変異状態を評価し得る。
【0156】
一実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、対象がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌を有するかどうか又はそのような対象から得られる腫瘍又は組織試料がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞を含有するかどうかを決定する。一実施形態では、試験は、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）である。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキットは、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ ５ｐｌｅｘ ＨＲＭ機器を使用するヒトＫＲＡＳ癌遺伝子のコドン１２及び１３の７種の体細胞変異（Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｄ）の検出のためのリアルタイム定量ＰＣＲアッセイである。キットは、切除、ＣＮＢ又はＦＮＡによって得られるＮＳＣＬＣ試料のＦＦＰＥ試料から抽出されたＤＮＡとの使用が意図される。
【0157】
ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１変異試験は、２４種の遺伝子を含む（ＮＳＣＬＣにおいて治療につながるものを含む）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｔＤｘ Ｌｕｎｇ（商標）アッセイなどの市販の試験により実行され得る。組織試料は、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ ６４８パネルを使用して試験され得る。
【0158】
ＴＰ５３変異試験は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴＳＯ５００、Ｇｕａｒｄａｎｔ ３６０又はＧｕａｒｄａｎｔ Ｏｍｎｉなどの市販の試験により実行され得る。
【0159】
一実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異を有すると同定された。一実施形態では、癌は、野生型ＳＴＫ１１を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＫＥＡＰ１の野生型を有すると同定された。
【0160】
一実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異などのＳＴＫ１１の変異及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定された。一実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異などのＫＥＡＰ１の変異を有すると同定された。
【0161】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出する方法
ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で知られる方法によって決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。これは、ヒト非小細胞肺癌組織などのＦＦＰＥ試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する定量アッセイである。発現レベルは、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して測定することができ、任意の強度で部分的な又は完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージを測定する。染色は、０％～１００％でＰＤ－Ｌ１発現を示すことができる。
ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で知られる方法によって決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。これは、ヒト非小細胞肺癌組織などのＦＦＰＥ試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する定量アッセイである。発現レベルは、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して測定することができ、任意の強度で部分的な又は完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージを測定する。染色は、０％～１００％でＰＤ－Ｌ１発現を示すことができる。
【0162】
ＰＤ－Ｌ１発現は、ニボルマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＭｅｒｃｋによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを使用しても検出され得る。この定量アッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト非小細胞肺癌組織においてＰＤ－Ｌ１を検出するためにモノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２８－８及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。
【0163】
ＰＤ－Ｌ１検出のための他の市販の試験としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ２６３を利用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３アッセイ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）及びウサギモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ１４２を使用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１状態の決定は、適応症特異的であり、評価は、任意の強度のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤性免疫細胞によって占められる腫瘍面積の比率（％ＩＣ）又は任意の強度のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞のパーセンテージ（％ＴＣ）のいずれかに基づく。例えば、２０２１年４月に改訂されたアテゾリズマブの添付文書（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆで入手可能、２０２１年５月にアクセスされた）を参照されたい。
【0164】
一実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを決定する。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を使用して決定される。特定の実施形態では、ＩＨＣ試験は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ試験である。一実施形態では、ＩＨＣ試験は、例えば、切除、ＣＮＢ又はＦＮＡによって得られた試料を用いて実行した。
【0165】
一実施形態では、対象は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、５０％未満又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、５０％以下又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％を超えるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。一実施形態では、対象は、前述の実施形態において引用される値のいずれかによって制限される範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。例えば、対象は、５０％未満且つ１％以上、５０％以下且つ１％超、５０％以下且つ１％以上又は５０％未満且つ１％超の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。
【0166】
一実施形態では、対象は、５０％未満且つ１％以上の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。別の実施形態では、対象は、０％以上且つ１％未満の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。さらに別の実施形態では、対象は、５０％超且つ１００％以下の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。
【0167】
脳及び骨転移を検出する方法
対象が骨又は脳転移を有するかどうかを決定する方法は、当技術分野で知られている。
対象が骨又は脳転移を有するかどうかを決定する方法は、当技術分野で知られている。
【0168】
一実施形態では、脳転移は、例えば、静脈内造影剤を伴うか又は伴わないコンピューター体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャン又はコンピューター断層撮影（ＣＴ）及び静脈内造影剤を伴うか又は伴わない磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して診断され得る。一実施形態では、対象は、治療開始前の２８日以内に実施された脳のＭＲＩを有する。ＭＲＩが禁忌となる場合、造影剤を伴うＣＴが実行される。
【0169】
一実施形態では、骨転移は、例えば、Ｘ線骨スキャン（骨シンチグラフィー）、ＣＴ、ＭＲＩ、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）及び生検のいずれか１つを使用して診断され得る。
【0170】
腫瘍変異負荷を検出する方法
対象において腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を決定する方法は、当技術分野において知られている。ＴＭＢは、広範囲の変異を広く探す腫瘍組織の次世代シークエンシングを使用する臨床検査によって測定することができる。腫瘍組織の生検試料からのＴＭＢの測定ほど確立されていないが、現在、血漿中の循環腫瘍ＤＮＡからのＴＭＢの測定を評価する試験が行われており、将来的には血液からＴＭＢを試験することが可能になる可能性がある。ＴＭＢは、ＤＮＡの一部分において見られる変異の数として報告され、メガベース当たりの変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）として報告される。１０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のＴＭＢ（高ＴＭＢと呼ばれる）を有する癌は、癌細胞をより良好に認識する免疫系の活性化を促進する免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬剤に対して応答する可能性が高い場合がある（Ｆｕｓｃｏ ｅｔ ａｌ．２０２１）。一実施形態では、使用されるＴＭＢ試験は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ、Ｇｕａｒｄａｎｔ Ｏｍｎｉ及びＩｌｌｕｍｉｎａ ＴＳＯ５００などの市販の試験である。
対象において腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）を決定する方法は、当技術分野において知られている。ＴＭＢは、広範囲の変異を広く探す腫瘍組織の次世代シークエンシングを使用する臨床検査によって測定することができる。腫瘍組織の生検試料からのＴＭＢの測定ほど確立されていないが、現在、血漿中の循環腫瘍ＤＮＡからのＴＭＢの測定を評価する試験が行われており、将来的には血液からＴＭＢを試験することが可能になる可能性がある。ＴＭＢは、ＤＮＡの一部分において見られる変異の数として報告され、メガベース当たりの変異（ｍｕｔ／Ｍｂ）として報告される。１０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のＴＭＢ（高ＴＭＢと呼ばれる）を有する癌は、癌細胞をより良好に認識する免疫系の活性化を促進する免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬剤に対して応答する可能性が高い場合がある（Ｆｕｓｃｏ ｅｔ ａｌ．２０２１）。一実施形態では、使用されるＴＭＢ試験は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ、Ｇｕａｒｄａｎｔ Ｏｍｎｉ及びＩｌｌｕｍｉｎａ ＴＳＯ５００などの市販の試験である。
【0171】
亜集団
さらに、本明細書では、治療を、それを必要とする対象において行うための特定の方法であって、対象は、本明細書において上で論じられるＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＴＰ５３、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ又は骨若しくは脳転移に関する状態に加えて特定の特徴又はその組み合わせを有する方法が提供される。
さらに、本明細書では、治療を、それを必要とする対象において行うための特定の方法であって、対象は、本明細書において上で論じられるＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＴＰ５３、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ又は骨若しくは脳転移に関する状態に加えて特定の特徴又はその組み合わせを有する方法が提供される。
【0172】
本明細書では、上の本発明の様々な態様で開示されるとおりに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象が以下の特徴を有する方法も提供される。
【0173】
【表1】
【0174】
【表2】
【0175】
【表3】
【0176】
例えば、特徴Ａが「ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳが＜１％である」であり且つ特徴Ｂが空である上の表の項目は、上の本発明の様々な態様で開示されるとおりに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する実施形態を表し、対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有する。
【0177】
さらなる例として、特徴Ａが「ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳが＜１％である」であり且つ特徴Ｂが「ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性」である上の表の項目は、上の本発明の様々な態様で開示されるとおりに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する実施形態を表し、（ｉ）対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するか又は（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である（Ａ又はＢ）。同じ項目は、上の本発明の様々な態様で開示されるとおりに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する実施形態も表し、（ｉ）対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有し、及び（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である（Ａ及びＢ）。同じ項目は、上の本発明の様々な態様で開示されるとおりに、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非小細胞肺癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関する実施形態も表し、（ｉ）対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有するか、（ｉｉ）対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性であるか、又は（ｉｉｉ）対象は、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコアを有し、及び対象は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異に関して陽性である（Ａ若しくはＢ又はその両方）。
【0178】
以下の実施形態は、前記対象の特定の追加の特徴を開示する。一実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個又は全てを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の１つを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の２つを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の３つを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の５つを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の７つを有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の１０個を有する。特定の実施形態では、対象は、以下の追加の特徴の全てを有する。
【0179】
一実施形態では、対象は、男性である。別の実施形態では、対象は、女性である。
【0180】
一実施形態では、対象は、１８歳以上である。
【0181】
一実施形態では、対象は、分子的検査を介して同定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変異を伴う、病理学的に証明された局所進行性又は転移性悪性腫瘍を有する。特定の実施形態では、変異は、治療開始前に中央検査機関での試験によって確認された。
【0182】
一実施形態では、対象は、（禁忌でなければ）抗ＰＤ－１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法並びに／又はプラチナ系の組み合わせ化学療法及び標的化療法（治療につながる発癌ドライバー変異（すなわちＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１）が同定された場合）を受けた後に進行した。
【0183】
一実施形態では、対象は、以前の３ラインを超える療法を受けていない。
【0184】
一実施形態では、保管された腫瘍組織試料（５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）が利用可能であり、これは対象から得られた。特定の実施形態では、治療前の腫瘍生検試料が利用可能であり、これは対象から得られた。別の実施形態では、対象が適切に生検され得る病変を有する場合に限り、腫瘍進行時に対象から採取された追加の生検試料が利用可能である。
【0185】
一実施形態では、対象は、固形癌効果判定基準１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）に従って測定可能な疾患を有する。
【0186】
一実施形態では、対象は、≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）。特定の実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。特定の実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを有する。
【0187】
一実施形態では、対象は、＞３ヶ月の平均余命を有する。
【0188】
一実施形態では、対象は、経口薬を服用する能力を有する。
【0189】
一実施形態では、対象は、ＱＴｃ≦４７０ｍｓｅｃを有する（三つ組をスクリーニングした平均に基づく）。
【0190】
一実施形態では、対象は、以下の血液学的臨床検査の１、２又は３つを有する：好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、血小板数≧７５×１０９／Ｌ、ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（９０ｇ／Ｌ）。
【0191】
一実施形態では、対象は、≧６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２のＭＤＲＤ（腎疾患における食事の変更）計算に基づく推算糸球体濾過量を有する。
【0192】
一実施形態では、対象は、以下の肝臓臨床検査の１、２又は３つを有する：アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）＜２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）、総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（実証されたジルベール症候群を有する対象に関して＜２．０×ＵＬＮ又は間接的なビリルビンレベルが肝臓外の供給源の上昇を示唆する対象に関して＜３．０×ＵＬＮ）。
【0193】
一実施形態では、対象は、プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ又は＜１．５若しくは予防的な抗凝固療法を受けている場合には目標範囲内の国際標準比（ＩＮＲ）を有する。
【0194】
別の実施形態では、対象は、非脳腫瘍からの活動性の脳転移を有しない。特定の実施形態では、脳転移が切除されたか又は治療開始の少なくとも４週前に放射線療法を終えた対象は、対象が以下の判定基準の全てを満たす場合、治療に適格である：２未満のグレードの残留性の神経症状；該当する場合、デキサメタゾンの安定用量の投与；及び３０日以内に実施された追跡調査ＭＲＩが新規の病変の出現を示さなかった。
【0195】
別の実施形態では、対象は、２年以上疾患の証拠がなく、治療により完治している場合を除いて、血液系腫瘍の病歴がないか又はその存在を有しない。
【0196】
別の実施形態では、対象は、治療の開始の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）＞クラスＩＩ）、不安定狭心症又は薬物療法を必要とする心不整脈を有しない。
【0197】
別の実施形態では、対象は、経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）を有しない。
【0198】
別の実施形態では、対象は、治療の開始の１週以内にＩＶ抗生物質を必要とする活動性感染を有しない。
【0199】
別の実施形態では、対象は、肝炎感染を有しない。特定の実施形態では、対象において肝炎感染がないことは、以下の結果に基づいて決定される：陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）；Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性であった場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要である）；この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）；陽性のＣ型肝炎ウイルス抗体：ＰＣＲによるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である（Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡが検出可能であることは、慢性Ｃ型肝炎を示唆する）。
【0200】
別の実施形態では、対象は、ＨＩＶに関して既知の陽性試験を有しない。特定の実施形態では、対象は、ＨＩＶ陰性である。
【0201】
別の実施形態では、対象は、ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０又は１まで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性を有しない。
【0202】
別の実施形態では、対象は、治療開始の２８日以内に抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［乳癌を有する対象を除く］又は他の治験薬）を受けていない。特定の実施形態では、対象は、ホルモン抵抗性前立腺癌又は乳癌のためのホルモン枯渇療法を同時に受ける。
【0203】
別の実施形態では、対象は、いずれの放射線療法関連毒性も有しない。
【0204】
別の実施形態では、対象は、治療開始の２８日以内に大手術を受けなかった。
【0205】
別の実施形態では、対象は、妊娠検査で陽性の女性ではない。
【0206】
別の実施形態では、対象は、治療開始前の１４日以内又は薬物若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方に、既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質（狭い治療域）を投与されていない。
【0207】
別の実施形態では、対象は、治療開始前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）にＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子（セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）などのハーブの栄養補助剤を含む）を投与されていない。
【0208】
別の実施形態では、対象は、治療の開始前の過去２年以内に別の悪性腫瘍を有したことがない。特定の実施形態では、以下の例外が適用される：治癒を目的として治療された悪性腫瘍であり、治療開始前の２年間以上活動性の疾患が認められず、且つ担当医によって再発のリスクが低いと考えられたもの；疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子；疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌；疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌；前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍；又は十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌若しくは生体内原位置の癌。
【0209】
別の実施形態では、対象は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤による以前の治療に送られていない。
【0210】
製剤化及び投与経路
記載される使用において、本明細書で開示される式Ｉの化合物を単独で投与することも可能であり得るが、投与される化合物は通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される式Ｉの化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び必要に応じて他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．によって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，第２２版，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅによって編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；ＧＤ Ｔｏｖｅｙによって編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），第１版，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。
記載される使用において、本明細書で開示される式Ｉの化合物を単独で投与することも可能であり得るが、投与される化合物は通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される式Ｉの化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び必要に応じて他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．によって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，第２２版，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅによって編集されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；ＧＤ Ｔｏｖｅｙによって編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），第１版，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。
【0211】
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内に又は注入技法により、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する単位剤形において投与され得る。
【0212】
医薬組成物は、例えば、錠剤、咀嚼錠、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。
【0213】
式Ｉの化合物及び第１相臨床試験結果
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、以下が注目される。式Ｉの化合物（ＡＭＧ ５１０、ソトラシブ、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書（実施例４１－１））は、Ｇ１２Ｃ置換を有するＫＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）に共有結合し、それをグアニンジホスフェート（ＧＤＰ）に結合された不活性状態でロックする新規の強力且つ高度に選択的な小分子阻害剤である（例えば、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書を参照されたい）。そうすることにより、式Ｉの化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に特異的に結合し且つそれを不可逆的に阻害する。式Ｉの化合物の化学名は、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンである。化学構造は以下に示される。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、以下が注目される。式Ｉの化合物（ＡＭＧ ５１０、ソトラシブ、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書（実施例４１－１））は、Ｇ１２Ｃ置換を有するＫＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ）に共有結合し、それをグアニンジホスフェート（ＧＤＰ）に結合された不活性状態でロックする新規の強力且つ高度に選択的な小分子阻害剤である（例えば、米国特許第１０，５１９，１４６号明細書を参照されたい）。そうすることにより、式Ｉの化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質に特異的に結合し且つそれを不可逆的に阻害する。式Ｉの化合物の化学名は、６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンである。化学構造は以下に示される。
【化44】
【0214】
式Ｉの化合物は、組換えＫＲＡＳＧ１２Ｃを強力に阻害するが、野生型ＫＲＡＳ又はＫＲＡＳの他の変異体型に対する影響は非常に少ない。式Ｉの化合物によるＫＲＡＳＧ１２Ｃの共有結合性の不可逆的な結合及び阻害は、式Ｉの化合物の結合ポケットに隣接する反応性チオール基を必要とする。このチオールは、ＫＲＡＳ位置１２でのシステイン（Ｇ１２Ｃ）によって提供され、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに特異的である厳密な相互作用をもたらす。阻害剤は、システイン残基を共有結合的に修飾し、不活性型のＧＤＰに結合された立体構造でＫＲＡＳＧ１２Ｃをロックするチオール反応性部分を含有する。これは、急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）などのエフェクターとＫＲＡＳの相互作用を遮断することにより、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を含む下流の増殖及び生存シグナル伝達を妨げる（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｃｕｌｌｙ ａｎｄ Ｄｏｗｎｗａｒｄ，２００８）。式Ｉの化合物による治療は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍細胞株及び異種移植片においてのみ細胞増殖を減退させ、アポトーシスを誘導する（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９）。式Ｉの化合物によるＫＲＡＳＧ１２Ｃシグナル伝達の遮断は、腫瘍において抗原提示及び炎症性サイトカイン産生も増強して、腫瘍微小環境を刺激し、抗腫瘍免疫を促進する。したがって、式Ｉの化合物は、ＮＳＣＬＣなどのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異腫瘍を有する対象の治療のための重要な進展となる。
【0215】
式Ｉの化合物は、「ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する進行性固形腫瘍を有する対象におけるＡＭＧ ５１０単剤療法及びＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する進行性ＮＳＣＬＣを有する対象におけるＡＭＧ ５１０組み合わせ療法の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学及び有効性を評価する第１／２相、非盲検試験（ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００）」という表題の進行中の臨床試験の研究対象である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０３６００８８３、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３６００８８３で入手可能、２０２０年１月にアクセスされた）。
【0216】
試験の第１相部分の主要目的は、式Ｉの化合物の安全性及び忍容性を評価し、ソトラシブの最大耐用量及び／又は第２相試験の推奨用量を推定することであった。試験の第２相部分に関して、主要目的は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異進行性固形腫瘍を有する対象における単剤療法としての式Ｉの化合物のための客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価することであった。試験の両方の部分に関する副次的目的は、式Ｉの化合物の有効性（奏効期間、病勢コントロール率、奏効までの時間、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）の評価項目）、安全性及び薬物動態の他の尺度を含んだ。第１相における対象は、１日１回（ＱＤ）の１８０、３６０、７２０及び９６０ｍｇで単剤療法として式Ｉの化合物により治療された。
【0217】
ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験（ＮＣＴ０３６００８８３）の第１相コホートの特定の結果が公開されている（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０）。とりわけ、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．は、ＮＳＣＬＣを有する５９名の対象のセットについて論じており、そのうちの５３名（８９．８％）は、以前に抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）又は抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）療法を受け、５９名の対象全てが、以前にプラチナ系化学療法を受けた。簡潔に述べると、式Ｉの化合物は、忍容性が良好であり、多くの前治療を受けたＮＳＣＬＣを有する対象において試験された全ての用量にわたって３２．２％の確認された客観的奏効（完全又は部分奏効）率、８８．１％の病勢コントロール率（客観的奏効又は安定な疾患）、１０．９ヶ月の中央値奏効期間（ＤｏＲ）及び６．３ヶ月の中央値無増悪生存期間（ｍＰＦＳ）を実証した。
【0218】
第１相において得られる結果に基づいて同定された第２相のための推奨用量は、単剤療法としての式Ｉの化合物の９６０ｍｇ ＱＤであった。
【実施例】
【0219】
実施例１：第２相試験デザイン
この実施例は、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０３６００８８３）の第２相部分の特定の結果を示す。本明細書で示される分析に関するデータカットオフは、別段の指定がない限り、２０２０年９月１日であった。
この実施例は、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０３６００８８３）の第２相部分の特定の結果を示す。本明細書で示される分析に関するデータカットオフは、別段の指定がない限り、２０２０年９月１日であった。
【0220】
上で論じられるとおり、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子：ＮＣＴ０３６００８８３）の第２相において、局所進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体ＮＳＣＬＣを有する対象は、９６０ｍｇ ＱＤで単剤療法として式Ｉの化合物で治療された。対象は、疾患進行（対象が継続的な治療に適格でない限り）、治療不耐容、同意の撤回、死亡又は他の治験実施計画書に定義された理由が生じるまでソトラシブ治療を続けることになっていた。
【0221】
対象は、以下の組み入れ基準及び除外基準に基づいて治験の第２相部分に入れられた。
【0222】
組み入れ基準
●対象は、いずれかの試験特異的な活性／手順の開始の前にインフォームドコンセントを提供した。
●男性又は女性：１８歳以上。
●分子的試験を介して同定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する病理学的に実証された局所進行性又は転移性悪性腫瘍。第２相に関して、変異は、登録前に中央検査機関での試験によって確認された。
●対象は、（禁忌でなければ）抗ＰＤ－１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法並びに／又はプラチナ系の組み合わせ化学療法及び標的化療法（治療につながる発癌ドライバー変異（すなわちＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１）が同定された場合）を受けた後に進行しなければならなかった。対象は、以前に３ライン以下の療法を受けなければならなかった。以下のガイダンスが使用された：
○補助療法は、対象が補助療法投与時又はその６ヶ月以内に進行した場合、療法のラインとして数えられた。
○局所進行性及び切除不能なＮＳＣＬＣにおいて、以前の治癒が意図された多様式の療法の終了時又はその６ヶ月以内の疾患進行は、療法のラインとして数えられた。化学放射線治療の後に計画された全身療法が行われ、化学放射線治療と全身療法の間に実証された進行を伴わない場合、全治療期間が療法の１ラインとして数えられた。
○プラチナダブレット化学療法後の維持療法は、別のラインの療法としてみなされなかった。
●対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思があるか又は治療前の腫瘍生検を受ける意思がある。
●適切に生検され得る病変を有する対象は、腫瘍進行時に任意選択の生検を受けることが要求された。
●固形癌効果判定基準１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）に従って測定可能な疾患。
●≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）。
●治験責任医師の判断において＞３ヶ月の平均余命。
●経口薬を服用する能力があり、治験依頼者から提供される投与日誌を利用して治験薬に対する日々のアドヒアランスを記録する意思がある。
●ＱＴｃ≦４７０ｍｓｅｃ（三つ組をスクリーニングした平均に基づく）。
●以下のとおりの十分な血液学的臨床検査：
○好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ。
○血小板数≧７５×１０９／Ｌ。
○ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（９０ｇ／Ｌ）。
●以下のとおりの十分な腎臓臨床検査：
○ＭＤＲＤ（腎疾患における食事の変更）計算に基づく推算糸球体濾過量≧６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２。
●以下のとおりの十分な肝臓臨床検査：
○アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）＜２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）。
○アラニン酸アミノ基転移酵素（ＡＬＴ）＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）。
○総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（実証されたジルベール症候群を有する対象に関して＜２．０×ＵＬＮ又は間接的なビリルビンレベルが肝臓外の供給源の上昇を示唆する対象に関して＜３．０×ＵＬＮ）。
●以下のとおりの十分な凝固臨床検査：
○プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ又は＜１．５若しくは予防的な抗凝固療法を受けている場合には目標範囲内の国際標準比（ＩＮＲ）。
●対象は、いずれかの試験特異的な活性／手順の開始の前にインフォームドコンセントを提供した。
●男性又は女性：１８歳以上。
●分子的試験を介して同定されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する病理学的に実証された局所進行性又は転移性悪性腫瘍。第２相に関して、変異は、登録前に中央検査機関での試験によって確認された。
●対象は、（禁忌でなければ）抗ＰＤ－１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法並びに／又はプラチナ系の組み合わせ化学療法及び標的化療法（治療につながる発癌ドライバー変異（すなわちＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１）が同定された場合）を受けた後に進行しなければならなかった。対象は、以前に３ライン以下の療法を受けなければならなかった。以下のガイダンスが使用された：
○補助療法は、対象が補助療法投与時又はその６ヶ月以内に進行した場合、療法のラインとして数えられた。
○局所進行性及び切除不能なＮＳＣＬＣにおいて、以前の治癒が意図された多様式の療法の終了時又はその６ヶ月以内の疾患進行は、療法のラインとして数えられた。化学放射線治療の後に計画された全身療法が行われ、化学放射線治療と全身療法の間に実証された進行を伴わない場合、全治療期間が療法の１ラインとして数えられた。
○プラチナダブレット化学療法後の維持療法は、別のラインの療法としてみなされなかった。
●対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思があるか又は治療前の腫瘍生検を受ける意思がある。
●適切に生検され得る病変を有する対象は、腫瘍進行時に任意選択の生検を受けることが要求された。
●固形癌効果判定基準１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）に従って測定可能な疾患。
●≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）。
●治験責任医師の判断において＞３ヶ月の平均余命。
●経口薬を服用する能力があり、治験依頼者から提供される投与日誌を利用して治験薬に対する日々のアドヒアランスを記録する意思がある。
●ＱＴｃ≦４７０ｍｓｅｃ（三つ組をスクリーニングした平均に基づく）。
●以下のとおりの十分な血液学的臨床検査：
○好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ。
○血小板数≧７５×１０９／Ｌ。
○ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（９０ｇ／Ｌ）。
●以下のとおりの十分な腎臓臨床検査：
○ＭＤＲＤ（腎疾患における食事の変更）計算に基づく推算糸球体濾過量≧６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２。
●以下のとおりの十分な肝臓臨床検査：
○アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）＜２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）。
○アラニン酸アミノ基転移酵素（ＡＬＴ）＜２．５×ＵＬＮ（肝臓転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）。
○総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（実証されたジルベール症候群を有する対象に関して＜２．０×ＵＬＮ又は間接的なビリルビンレベルが肝臓外の供給源の上昇を示唆する対象に関して＜３．０×ＵＬＮ）。
●以下のとおりの十分な凝固臨床検査：
○プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ又は＜１．５若しくは予防的な抗凝固療法を受けている場合には目標範囲内の国際標準比（ＩＮＲ）。
【0223】
除外基準
●非脳腫瘍からの活動性の脳転移。脳転移が切除されたか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた対象は、対象が以下の判定基準の全てを満たす場合、適格であった：
○２未満のグレードの残留性の神経症状；
○該当する場合、デキサメタゾンの安定用量の投与；及び
○３０日以内に実施された追跡調査ＭＲＩは新規の病変の出現を示さなかった。
●２年以上疾患の証拠がなく、治療により完治している場合を除いて、血液系腫瘍の病歴がないか又はそれが存在しない。
●試験の１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会＞クラスＩＩ）、不安定狭心症又は薬物療法を必要とする心不整脈。
●経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
●試験登録（１日目）の１週以内のＩＶ抗生物質を必要とする活動性感染。
●以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の除外：
○陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）。
○Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性であった場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要であった。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）。
○陽性のＣ型肝炎ウイルス抗体：ＰＣＲによるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要であった。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡが検出可能であることは、慢性Ｃ型肝炎を示唆する。
●ＨＩＶに関して既知の陽性試験。
●ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（イホスファミド関連タンパク尿などの不可逆的であるとみなされる［６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される］以前の抗腫瘍療法に起因するグレード２又は３の毒性は、それらが除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方によって同意が得られた場合に許容された）。
●試験１日目の２８日以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［乳癌を有する対象を除く］又は治験薬）；ホルモン抵抗性前立腺癌又は乳癌のためのホルモン枯渇療法の同時の使用は許容される。
●試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は全ての放射線療法関連毒性から回復していなければならない。
●現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験に登録されているか、又は別の治験用医療機器若しくは治験薬試験の終了から２８日未満であるか、又は他の治験薬の投与を受けている。
●他の治験処置は除外される。
●試験１日目の２８日以内の大手術。
●治療中及び式Ｉの化合物の最後の投与後の少なくとも７日間（女性）又は７日間（男性）、受胎調節の許容される方法を実践する意思がなかった男性及び妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）。女性にとって有効性の高い受胎調節の許容される方法は、禁欲（異性間性交を控える）；精液中に精子がないことを示す試験を伴う精管切除（１名の男性の性的パートナーを有する女性）；左右卵管結紮若しくは閉塞；又は子宮内避妊器具を含んだ。男性のための受胎調節の許容される方法は、禁欲（異性間性交を控える）；精液中に精子がないことを示す試験を伴う精管切除；パートナーにおける左右卵管結紮若しくは閉塞；又はコンドーム（女性パートナーは受胎調節の形式も検討すべきである）を含んだ。
●授乳中／母乳栄養中であったか又は試験中から試験薬の最後の投与を受けてから７日後まで母乳で育てる予定があった女性。
●妊娠試験が陽性である女性。
●試験中から試験薬の最後の投与を受けてから７日後まで妊娠中になる予定がある女性。
●対象が、投与中に投与されることになる製品のいずれかに既知の感受性を有した。
●対象及び治験責任医師が知る限り、対象が、治験実施計画書で要求される試験来院又は手順について利用可能ではなかった。
●対象が、治験責任医師の判断において、文書によるインフォームドコンセントを行う対象の能力及び／又は必要な全ての試験手順を遵守する対象の能力を損なう可能性のあるいずれかの障害を有した。
●治験責任医師又は医師の判断において、対象の安全性に危険を及ぼすか、又は試験の評価、手順若しくは完了に支障をきたすと考えられる、任意の他の臨床的に重要な障害、状態又は疾患（上で概説されるものを除く）の病歴又は証拠。
●治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質（治療域が狭い）の使用。
●治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子（セイヨウオトギリソウなどのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
●以下の例外を伴う過去２年以内の他の悪性腫瘍の病歴：
○治癒を目的として治療された悪性腫瘍であり、登録前の２年間以上活動性の疾患が認められず、且つ担当医によって再発のリスクが低いと考えられたもの。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌。
○前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍。
○十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌又は生体内原位置の癌。
●直接的なＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
●非脳腫瘍からの活動性の脳転移。脳転移が切除されたか又は試験１日目の少なくとも４週前に放射線療法を終えた対象は、対象が以下の判定基準の全てを満たす場合、適格であった：
○２未満のグレードの残留性の神経症状；
○該当する場合、デキサメタゾンの安定用量の投与；及び
○３０日以内に実施された追跡調査ＭＲＩは新規の病変の出現を示さなかった。
●２年以上疾患の証拠がなく、治療により完治している場合を除いて、血液系腫瘍の病歴がないか又はそれが存在しない。
●試験の１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会＞クラスＩＩ）、不安定狭心症又は薬物療法を必要とする心不整脈。
●経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
●試験登録（１日目）の１週以内のＩＶ抗生物質を必要とする活動性感染。
●以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の除外：
○陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）。
○Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性であった場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要であった。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）。
○陽性のＣ型肝炎ウイルス抗体：ＰＣＲによるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要であった。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡが検出可能であることは、慢性Ｃ型肝炎を示唆する。
●ＨＩＶに関して既知の陽性試験。
●ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性（イホスファミド関連タンパク尿などの不可逆的であるとみなされる［６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される］以前の抗腫瘍療法に起因するグレード２又は３の毒性は、それらが除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方によって同意が得られた場合に許容された）。
●試験１日目の２８日以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法、レチノイド療法、ホルモン療法［乳癌を有する対象を除く］又は治験薬）；ホルモン抵抗性前立腺癌又は乳癌のためのホルモン枯渇療法の同時の使用は許容される。
●試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は全ての放射線療法関連毒性から回復していなければならない。
●現在、別の治験用医療機器若しくは治験薬試験に登録されているか、又は別の治験用医療機器若しくは治験薬試験の終了から２８日未満であるか、又は他の治験薬の投与を受けている。
●他の治験処置は除外される。
●試験１日目の２８日以内の大手術。
●治療中及び式Ｉの化合物の最後の投与後の少なくとも７日間（女性）又は７日間（男性）、受胎調節の許容される方法を実践する意思がなかった男性及び妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）。女性にとって有効性の高い受胎調節の許容される方法は、禁欲（異性間性交を控える）；精液中に精子がないことを示す試験を伴う精管切除（１名の男性の性的パートナーを有する女性）；左右卵管結紮若しくは閉塞；又は子宮内避妊器具を含んだ。男性のための受胎調節の許容される方法は、禁欲（異性間性交を控える）；精液中に精子がないことを示す試験を伴う精管切除；パートナーにおける左右卵管結紮若しくは閉塞；又はコンドーム（女性パートナーは受胎調節の形式も検討すべきである）を含んだ。
●授乳中／母乳栄養中であったか又は試験中から試験薬の最後の投与を受けてから７日後まで母乳で育てる予定があった女性。
●妊娠試験が陽性である女性。
●試験中から試験薬の最後の投与を受けてから７日後まで妊娠中になる予定がある女性。
●対象が、投与中に投与されることになる製品のいずれかに既知の感受性を有した。
●対象及び治験責任医師が知る限り、対象が、治験実施計画書で要求される試験来院又は手順について利用可能ではなかった。
●対象が、治験責任医師の判断において、文書によるインフォームドコンセントを行う対象の能力及び／又は必要な全ての試験手順を遵守する対象の能力を損なう可能性のあるいずれかの障害を有した。
●治験責任医師又は医師の判断において、対象の安全性に危険を及ぼすか、又は試験の評価、手順若しくは完了に支障をきたすと考えられる、任意の他の臨床的に重要な障害、状態又は疾患（上で概説されるものを除く）の病歴又は証拠。
●治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質（治療域が狭い）の使用。
●治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子（セイヨウオトギリソウなどのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
●以下の例外を伴う過去２年以内の他の悪性腫瘍の病歴：
○治癒を目的として治療された悪性腫瘍であり、登録前の２年間以上活動性の疾患が認められず、且つ担当医によって再発のリスクが低いと考えられたもの。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌。
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌。
○前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍。
○十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌又は生体内原位置の癌。
●直接的なＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
【0224】
中央検査機関試験のための腫瘍組織試料採取
例えば、治療応答と相関し得る潜在的なバイオマーカーを評価するためのバイオマーカー分析用の試料が採取された。対象は、中央検査機関試験の結果が報告され、対象がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有することが実証されるまで登録されなかった。
例えば、治療応答と相関し得る潜在的なバイオマーカーを評価するためのバイオマーカー分析用の試料が採取された。対象は、中央検査機関試験の結果が報告され、対象がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有することが実証されるまで登録されなかった。
【0225】
ＮＳＣＬＣを有する対象に関して、保管腫瘍試料（登録の５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料）又は治療前腫瘍生検（コア針又は穿刺吸引又は切除ＦＦＰＥ試料）は、中央検査機関試験及びその後の探索性のバイオマーカー分析のための登録の前に提出された。腫瘍組織は、ＦＦＰＥブロック又は未染色のスライドガラスのいずれかとして中央検査機関に提出させられた。
【0226】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異試験は、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して実行された。キットは、ＦＦＰＥ組織から抽出されたＤＮＡを使用するヒトＫＲＡＳ癌遺伝子における７種の体細胞変異の検出のためのＲｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ機器上で実施されたリアルタイム定量ＰＣＲアッセイである。検出される変異は、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｄである。
【0227】
ＰＤ－Ｌ１試験は、使用のための指示書に従ってＤａｋｏ ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３免疫組織化学ＦＤＡ承認キットを使用して中央検査機関で実行された。より具体的には、腫瘍細胞上でのプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）発現の免疫組織化学評価は、使用のための製造業者の指示書（ＩＦＵ）に従って、ＢＯＮＤ ＩＩＩ自動染色システム（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）上でのＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用して実施された。全てのスライドガラスが、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイをスコア化するために訓練された委員会認定の病理学者によって審査され、スコア化された。腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１発現（％腫瘍比率スコア）及び試験結果（陽性／陰性）の報告は、２２Ｃ３に関する食品医薬品局（ＦＤＡ）による確立されたコンパニオン診断ガイドラインに従って実行された。
【0228】
ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱアッセイ及びＤａｋｏ ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３による対象の試験は、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴｅｘａｓにおけるＮｅｏＧｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで行われた。
【0229】
ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１及びＴＰ５３変異試験は、２４種の遺伝子を含んだ（ＮＳＣＬＣにおいて治療につながるものを含む）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｔＤｘ Ｌｕｎｇ（商標）アッセイを使用して実行された。組織試料は、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ ６４８パネルを使用して試験された。さらに、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１変異試験は、Ｑｉａｇｅｎの網羅的な癌パネル（ＮＧＳ）を使用しても実行された。ＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１／ＴＰ５３共変異分析は、ベースライン組織及び／又は血漿試料から変異状態を決定し、変異は、機能喪失になると予測されるナンセンス、ミスセンス、フレームシフト又はスプライス部位変異及び挿入／欠失を含み、意義付け不明のバリアントを除外した。ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１又はＴＰ５３における意義付け不明のバリアント（ＶＵＳ）を有する対象は、各遺伝子に関して野生型に対する変異体の対応する比較において含まれなかった。いずれかの認定されたバリアントを有する対象は、その遺伝子に関して変異があり、それ以外は野生型とみなされた。報告内容においてプラットフォームに差異があるため、フィルタリング手法は、各プラットフォームにカスタマイズされた。Ｔｅｍｐｕｓのフィルタリングされた分子マスターファイル（ＭＭＦ）は、非同義バリアント（スプライス部位変異、欠失、フレームシフトを含む）、再編成及びコピー数バリアント（ＣＮＶ）を保持するように処理された。除外されたバリアントは、ＣＯＳＭＩＣ又はｄｂＳＮＰに存在しないものであり、非病原性状態であり且つ少なくとも０．４０のアレル頻度又は以下の例の１つであった：意義付け不明、良性、良性である可能性が高い又は生殖系列。生殖系列状態は、適合した正常試料に基づいてＴｅｍｐｕｓによって提供された。Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのｃｆＤＮＡ ＮＧＳ結果は、ＳｎｐＥｆｆ ｖ４．３ｔを使用してアノテートされ、バリアントはさらに、ＳｎｐＳｉｆｔ ｖ４．３ｔを使用してＣＯＳＭＩＣ（ｖ９２）及びｄｂＳＮＰ（ビルド１５４）からの情報でアノテートされた。次に、バリアントは、非同義バリアント（スプライス部位変異、欠失、フレームシフトを含む）、少なくとも４のＣｌｉｎＶａｒ臨床的意義（病原性の可能性が高い）、インデル、ＣＮＶ及び少なくとも３つのＣＯＳＭＩＣ試料におけるバリアントを保持するようにフィルタリングされた。除外されたバリアントは、ＣＯＳＭＩＣ又はｄｂＳＮＰに存在しないものであり、少なくとも０．４０のアレル頻度であるか又はＣｌｉｎＶａｒ臨床的意義において意義付け不明、良性又は良性である可能性が高い。
【0230】
結果
人口統計及びベースライン特徴
下の表１．１に示されるとおり、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する合計で１２６名の対象が、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験の第２相部分に登録され、１用量以上の単剤療法としての式Ｉの化合物を受容した（１日１回の９６０ｍｇ）。これらの中で１２３名の対象は、１用量以上の式Ｉの化合物を受容し、ベースライン時にＲＥＣＩＳＴ １．１に従って（中央判定委員会に基づいて）≧１の測定可能な病変を有し、有効性評価のための最大の解析対象集団に含まれた（表２．１）。２０２０年９月１日のデータカットオフ日時点で、ＮＳＣＬＣを有する１２６名の対象のうちの６９名（５４．８％）が、試験への参加を継続していた。試験を中断した５７名の対象（４５．２％）のうちの４７名の対象（３７．３％）が死亡し、１０名の対象（７．９％）が同意を撤回した。８９名の対象（７０．６％）は、式Ｉの化合物による治療を中断し；中断の最も一般的な原因は、疾患進行（７０名の対象［５５．６％］）及び有害事象（１１名の対象［８．７％］）であった。式Ｉの化合物による治療期間の中央値（範囲）は、２４．１（１．０、５２．１）週であり、それぞれ対象の４７．６％及び２８．６％が≧６ヶ月及び≧９ヶ月の治療を受けた。中央値の相対用量強度は１００％であった。
人口統計及びベースライン特徴
下の表１．１に示されるとおり、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する合計で１２６名の対象が、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験の第２相部分に登録され、１用量以上の単剤療法としての式Ｉの化合物を受容した（１日１回の９６０ｍｇ）。これらの中で１２３名の対象は、１用量以上の式Ｉの化合物を受容し、ベースライン時にＲＥＣＩＳＴ １．１に従って（中央判定委員会に基づいて）≧１の測定可能な病変を有し、有効性評価のための最大の解析対象集団に含まれた（表２．１）。２０２０年９月１日のデータカットオフ日時点で、ＮＳＣＬＣを有する１２６名の対象のうちの６９名（５４．８％）が、試験への参加を継続していた。試験を中断した５７名の対象（４５．２％）のうちの４７名の対象（３７．３％）が死亡し、１０名の対象（７．９％）が同意を撤回した。８９名の対象（７０．６％）は、式Ｉの化合物による治療を中断し；中断の最も一般的な原因は、疾患進行（７０名の対象［５５．６％］）及び有害事象（１１名の対象［８．７％］）であった。式Ｉの化合物による治療期間の中央値（範囲）は、２４．１（１．０、５２．１）週であり、それぞれ対象の４７．６％及び２８．６％が≧６ヶ月及び≧９ヶ月の治療を受けた。中央値の相対用量強度は１００％であった。
【0231】
ＮＳＣＬＣを有する１２６名の登録された対象の８１．７％は、白人であり、５０％は、男性であった。中央値（範囲）年齢は、６３．５（３７、８０）歳であった。大部分の対象は、スクリーニング時に非扁平上皮ＮＳＣＬＣ（９９．２％）及びステージＩＶ疾患（９６．０％）を有した。治験実施計画書の適格性判定基準に従って、対象は、０又は１のベースライン米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（それぞれ３８名の対象［３０．２％］及び８８名の対象［６９．８％］）を有した。対象は、以前に中央値で２ラインの抗癌療法を受けた：５４名の対象（４２．９％）が以前に１ラインを受け、４４名（３４．９％）が以前に２ラインを受け、２８名（２２．２％）が以前に３ラインを受け、４以上を受けた対象はいなかった。合計で１１３名の対象（８９．７％）が、以前にプラチナ系化学療法を受け、１１５名の対象（９１．３％）が、以前に抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫療法を受けた。合計で１０２名の対象（８１．０％）は、チェックポイント阻害剤及びプラチナ系化学療法の両方による治療を受け、その治療で進行した。大部分の対象は、以前に喫煙者であったか（１０２名の対象、８１．０％）又は現在も喫煙者（１５名の対象、１１．９％）であった。全体的に、７．１％が、標的化小分子療法を受け、その療法で進行した（治療につながる変異のための承認された療法／組み合わせはなかった）。治験実施医療機関によって報告され且つ文献と一致する利用可能なデータに基づいて、少数の対象が共変異を有した（ＴＰ５３に関して対象の１０．３％、ＳＴＫ１１に関して５．６％、ＥＧＦＲに関して２．４％及び全ての他の共変異に関して＜１．６％；地域の現場で利用可能なデータに基づいて、ＡＬＫ又はＲＯＳにおける共変異を有する対象はいなかった）。全体的に、９６．８％の対象が転移性疾患を有した。治験実施計画書の適格性判定基準に従って、治療され、安定な脳転移を有する対象が試験に登録できた一方、活動性の脳転移を有する対象は除外された。これは、薬物療法を開始する前に外科手術又は放射線照射で活動性の脳転移を治療する標準に沿うものである。
【0232】
【表4】
【0233】
さらに、２０２１年３月１５日のデータカットオフの時点で、以前に治療され、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣを有する合計で１２６名の患者が登録され、少なくとも１用量のソトラシブを受容した。独立中央判定委員会に従って、２名の患者はベースライン時に測定可能な病変を有さず、奏効評価に関して不適格であった。残りの１２４名の患者の中で、１名の患者は、中央判定委員会で確認されるＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃを有しなかった；この患者は安定な疾患を有し、治験実施計画書によって予め指定されるとおりの奏効評価に含まれた。データカットオフは、２０２１年３月１５日であり、追跡期間中央値は１５．３ヶ月（範囲、１．１＋～１８．４、＋は、値がデータカットオフ時に打ち切られた患者データを含むことを示す）であった。治療期間の中央値は、５．５ヶ月（範囲、０．２～１７．８）であった。合計で８８名の患者（６９．８％）は、３ヶ月以上、６０名（４７．６％）は６ヶ月以上、４１名（３２．５％）は９ヶ月以上ソトラシブを受容した。用量減少が、２６名の患者（２０．６％）において行われた。カットオフ時点で、１０３名の患者（８１．７％）は、ソトラシブによる治療を中断した；疾患進行（ｎ＝８３、６５．９％）及び原因を問わない有害事象（ｎ＝１１、８．７％）は、中断の最も一般的な原因であった。
【0234】
ベースラインでの特徴は、表１．２に要約され、表１．３においてさらに詳述される。登録された１２６名の患者の中で、年齢中央値は、６３．５歳（範囲、３７～８０）であり、１１７名（９２．９％）は、現在又は以前に喫煙者であった。患者は、以前に中央値で２ラインの全身性抗癌療法を受けた。以前の療法は、プラチナ系化学療法（ｎ＝１１３、８９．７％）、チェックポイント阻害剤（ｎ＝１１６、９２．１％）及び抗血管新生療法（ｎ＝２５、１９．８％）を含んだ。合計で１０２名の患者（８１．０％）は、プラチナ系化学療法及びＰＤ－１／Ｌ１阻害剤の両方を受けた。
【0235】
【表5】
【0236】
【表6】
【0237】
【表7】
【0238】
【表8】
【0239】
全体的な有効性結果
ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験の第２相部分からのＮＳＣＬＣを有する対象における腫瘍応答のための重要な有効性結果（最大の解析対象集団）が、下の表２．１において提供される。
ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験の第２相部分からのＮＳＣＬＣを有する対象における腫瘍応答のための重要な有効性結果（最大の解析対象集団）が、下の表２．１において提供される。
【0240】
ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する盲検の独立中央判定委員会に基づいて、ＣｏｄｅＢｒｅａｋ １００治験の第２相部分におけるＮＳＣＬＣを有する対象間でのＯＲＲは、１２３名の評価可能な対象のうちの４６名で３７．４％（９５％ ＣＩ：２８．８、４６．６）であり、完全奏効を有する２名の対象（１．６％）及び部分奏効を有する４４名の対象（３５．８％）を含む完全奏効又は部分奏効を達成した。９５％ ＣＩの下限は、２３％の事前に指定されたベンチマークＯＲＲを除外した。第２相ＮＳＣＬＣ群における４６名のレスポンダーの中で、奏効までの時間の中央値は、１．３５ヶ月（範囲：１．２～６．１）であった。奏効期間（ＤＯＲ）の中央値は、８．４ヶ月（９５％ ＣＩ：６．９、８．４）であった。データカットオフ日の時点で、４６名のレスポンダーのうちの２４名の対象（５２．２％）は依然として治療を受けており、進行中の奏効を有した；ＤＯＲに関する追跡期間中央値は、６．９ヶ月（範囲：１．３～８．４＋）であった。
【0241】
プラチナ系化学療法及び抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１の両方による以前の治療を有した９９名の対象の中で、ＯＲＲは３２．３％（９５％ ＣＩ：２３．３、４２．５）であり、奏効期間の中央値は推定不能（９５％ ＣＩ：６．９ヶ月、推定不能）であった。対象のこのサブセットは、ＮＳＣＬＣにおいて最も効果的に利用可能な療法を受け、したがって、良好な治療選択肢は制限される。
【0242】
したがって、急速且つ持続的な観察されたＯＲＲは、生命を脅かす疾患及び限定的な利用可能な療法を有する目的の患者集団を検討する場合に臨床的に意味のある利点となる。
【0243】
ＰＦＳ及びＯＳの結果は、式Ｉの化合物の有効性の追加の証拠を提供する。ＰＦＳのための追跡期間中央値は、８．３ヶ月（範囲：０．３～１１．５＋）であった。中央判定委員会に基づく中央値ＰＦＳは、６．７ヶ月（９５％ ＣＩ：４．９、８．１）であった；６ヶ月目でのＰＦＳに関するカプラン・マイヤー推定量は５１．５％であり、９ヶ月目は３６．２％であった。ＯＳに関する追跡期間中央値は、９．３ヶ月（範囲：１．１～１２．２）であった。中央値ＯＳは、１２．０ヶ月（９５％ ＣＩ：９．５、推定不能）であった；６ヶ月目でのＯＳに関するカプラン・マイヤー推定量は７５．５％であり、９ヶ月目は６３．４％であった。データカットオフ日の時点で（２０２０年９月１日）、１２６名の対象のうちの６９名（５４．８％）は、最後の追跡調査来院時に生存しており、９名（７．１％）は同意を撤回し、４８名（３８．１％）が死亡していた。
【0244】
さらに、式Ｉの化合物は、忍容性が良好であり、治療に起因する死亡がなく、グレード３又は４の治療関連有害事象、治療中断及び用量変更の発生率が低かった。
【0245】
【表9】
【0246】
【表10】
【0247】
２０２１年３月１５日のデータカットオフの時点で、以下の有効性の情報が利用可能である。
【0248】
奏効に関して評価された１２４名の患者の中で、４名（３．２％）は完全奏効を有し、４２名（３３．９％）は部分奏効を有し、３７．１％（９５％ ＣＩ、２８．６～４６．２）の客観的奏効率が得られた。客観的奏効率は、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異アレル頻度（ＭＡＦ）に依存せず、ＭＡＦのそれぞれの０．１０の増加に関して１．１１（９５％ ＣＩ：０．８８、１．３９）のオッズ比を有した。病勢コントロール（完全奏効、部分奏効又は安定な疾患）は、１００名の患者（８０．６％、９５％ ＣＩ、７２．６～８７．２）において達成された（表２．２）。任意の規模の腫瘍縮小が１０２名の患者（８２％）において観察され；全てのレスポンダー間での最良の腫瘍縮小のパーセンテージの中央値は、６０％であった。疾患進行は、２０名の患者において最良総合効果であった。合計で４名の患者が評価不能（ｎ＝２）であったか又はスキャンをし損ねた（ｎ＝２）。
【0249】
【表11】
【0250】
客観的奏効率は、以前の療法のライン数及び抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法による以前の治療によって事前に指定された患者の亜群全体にわたって一貫していた（表２．３）。
【0251】
【表12】
【0252】
客観的奏効を有した４６名の患者の中で、奏効までの時間の中央値は１．４ヶ月であり、奏効期間の中央値は１１．１ヶ月（９５％ ＣＩ、６．９～評価不能）であった。奏効は、レスポンダーの７１．７％（３３／４６）においておよそ６週目の最初の腫瘍評価で観察された。カットオフの時点で、１６名（３４．７％）のレスポンダーが、進行を伴わずに治療中のままであった。奏効した患者間での奏効期間に関する３、６及び９ヶ月のカプラン・マイヤー推定量は、それぞれ９０．５％（９５％ ＣＩ、７６．７～９６．３）、７０．８％（９５％ ＣＩ、５４．３～８２．２）及び５７．３％（９５％ ＣＩ、４０．４～７１．０）であった。
【0253】
１２４名の評価可能な患者間の無増悪生存期間の中央値は、６．８ヶ月（９５％ ＣＩ、５．１～８．２）であった。ＰＦＳに関する６ヶ月及び９ヶ月のカプラン・マイヤー推定量は、５２．２％（９５％ ＣＩ、４２．６～６０．９）及び３７．５％（９５％ ＣＩ、２８．４～４６．５）であった。登録された１２６名全ての患者間の全生存期間の中央値は、１２．５ヶ月（９５％ ＣＩ、１０．０～評価不能）であった。
【0254】
１２６名全ての患者を含んだ現地の治験責任医師の評価によれば、２名（１．６％）は完全奏効を有し、３７名（２９．４％）は部分奏効を有し、６９名（５４．８％）は安定な疾患を有し、１５名（１１．９％）は疾患進行を有した（表２．４）。
【0255】
【表13】
【0256】
亜群の有効性結果
分析は、第２相におけるＮＳＣＬＣを有する対象間での亜群（例えば、年齢、人種、以前のラインの抗癌療法、以前の免疫療法治療、ＥＣＯＧステータス、病理組織診断型、疾患状態、肝臓又は脳転移の存在、喫煙歴、領域、最後の前療法に対する最良の応答）全体にわたる治療効果を探索するために実行された（表３）。各亜群のサンプルサイズが小さいため亜群分析の解釈は制限される場合があるが、特定の注目すべき効果及び傾向が観察された。
分析は、第２相におけるＮＳＣＬＣを有する対象間での亜群（例えば、年齢、人種、以前のラインの抗癌療法、以前の免疫療法治療、ＥＣＯＧステータス、病理組織診断型、疾患状態、肝臓又は脳転移の存在、喫煙歴、領域、最後の前療法に対する最良の応答）全体にわたる治療効果を探索するために実行された（表３）。各亜群のサンプルサイズが小さいため亜群分析の解釈は制限される場合があるが、特定の注目すべき効果及び傾向が観察された。
【0257】
以前のプラチナ系化学療法
ＯＲＲは、以前にプラチナ系化学療法を受けた対象及び全体的な対象集団と比較してそれを受けなかった対象に関して著しく高かった（それぞれ３３．６％［１１０名の対象のうちの３７名］及び３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して６９．２％［１３名の対象のうちの９名］）。
ＯＲＲは、以前にプラチナ系化学療法を受けた対象及び全体的な対象集団と比較してそれを受けなかった対象に関して著しく高かった（それぞれ３３．６％［１１０名の対象のうちの３７名］及び３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して６９．２％［１３名の対象のうちの９名］）。
【0258】
脳転移
ＯＲＲは、脳転移を有する対象より脳転移を有しない対象に関して著しく高かった（１５．４％［２６名の対象のうちの４名］に対して４３．３％［９７名の対象のうちの４２名］）。ＯＲＲは、全体的な対象集団と比較して脳転移を有する対象に関して著しく低かった（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して１５．４％［２６名の対象のうちの４名］）。
ＯＲＲは、脳転移を有する対象より脳転移を有しない対象に関して著しく高かった（１５．４％［２６名の対象のうちの４名］に対して４３．３％［９７名の対象のうちの４２名］）。ＯＲＲは、全体的な対象集団と比較して脳転移を有する対象に関して著しく低かった（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して１５．４％［２６名の対象のうちの４名］）。
【0259】
骨転移
骨転移を有する対象と比較して骨転移を有しない対象に関してＯＲＲがより高くなる傾向が観察された（３２．８％［５８名の対象のうちの１９名］に対して４１．５％［６５名の対象のうちの２７名］）。
骨転移を有する対象と比較して骨転移を有しない対象に関してＯＲＲがより高くなる傾向が観察された（３２．８％［５８名の対象のうちの１９名］に対して４１．５％［６５名の対象のうちの２７名］）。
【0260】
ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現
表３は、局所的に得られたＰＤ－Ｌ１タンパク質発現結果を提供する。腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）によって測定されるとおり、より低いＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を有する対象において、ＯＲＲがより高くなる傾向が観察された。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する群は、全体的な奏効と比較してより低いＯＲＲを有する一方（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して２６．５％［３４名の対象のうちの９名］）、＜１％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群並びに≧１％及び＜５０％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群は両方ともに、全体的な奏効と比較してより高いＯＲＲを有する（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して４８．５％［３３名の対象のうちの１６名］及び４０．９％［２２名の対象のうちの９名］）。
表３は、局所的に得られたＰＤ－Ｌ１タンパク質発現結果を提供する。腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）によって測定されるとおり、より低いＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を有する対象において、ＯＲＲがより高くなる傾向が観察された。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する群は、全体的な奏効と比較してより低いＯＲＲを有する一方（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して２６．５％［３４名の対象のうちの９名］）、＜１％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群並びに≧１％及び＜５０％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群は両方ともに、全体的な奏効と比較してより高いＯＲＲを有する（３７．４％［１２３名の対象のうちの４６名］に対して４８．５％［３３名の対象のうちの１６名］及び４０．９％［２２名の対象のうちの９名］）。
【0261】
後向きＰＤ－Ｌ１中央検査機関試験は、２０２０年１２月１日のデータカットオフに基づいて対象集団に対する使用のための指示書に従ってＤａｋｏ ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３免疫組織化学ＦＤＡ承認キットを使用して実行され、利用可能なバイオマーカーデータを有した中央判定委員会による有効性に関して評価可能な１２４名の対象を評価した。図１に示されるこの後向き分析は、上述の局所的に得られた結果とともに観察される傾向を確認している（表３を参照されたい）。具体的には、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ≧５０％を有する群は、全体的な奏効と比較してより低いＯＲＲを有する一方（４２％［８６名の対象のうちの３６名］に対して２２％［９名の対象のうちの２名］）、＜１％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群並びに≧１％及び＜５０％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する群は両方ともに、全体的な奏効と比較してより高い又は同様のＯＲＲを有する（４２％［８６名の対象のうちの３６名］に対して４８％［４４名の対象のうちの２１名］及び３９％［３３名の対象のうちの１３名］）。
【0262】
ＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１／ＴＰ５３の共存変異
利用可能なバイオマーカーデータ（Ｎ＝１０４）を有した（データカットオフ２０２０年１２月１日）中央判定委員会に従って有効性に関して評価可能な対象集団（Ｎ＝１２４）におけるＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１の共存変異毎のＯＲＲ（％、非レスポンダー／レスポンダー）は、図２に示される。ＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１共変異分析は、ベースライン組織及び／又は血漿試料から変異状態を決定し、変異は、機能喪失になると予測されるナンセンス、ミスセンス、フレームシフト又はスプライス部位変異及び挿入／欠失を含み、意義付け不明のバリアントを除外した。説明のために、用語「共存変異」は、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１のいずれか又は両方が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異と共存する変異を有することを指す。
利用可能なバイオマーカーデータ（Ｎ＝１０４）を有した（データカットオフ２０２０年１２月１日）中央判定委員会に従って有効性に関して評価可能な対象集団（Ｎ＝１２４）におけるＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１の共存変異毎のＯＲＲ（％、非レスポンダー／レスポンダー）は、図２に示される。ＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１共変異分析は、ベースライン組織及び／又は血漿試料から変異状態を決定し、変異は、機能喪失になると予測されるナンセンス、ミスセンス、フレームシフト又はスプライス部位変異及び挿入／欠失を含み、意義付け不明のバリアントを除外した。説明のために、用語「共存変異」は、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１のいずれか又は両方が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異と共存する変異を有することを指す。
【0263】
本明細書の上で論じられるとおり、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１共存変異は、ＫＲＡＳ変異体ＮＳＣＬＣにおいてより低い全生存期間（ＯＳ）と関連付けられている（背景を参照されたい）。ＯＳは臨床試験において判定基準のままであるが、ＯＲＲと生存率の間の関連を探索する分析は、ＯＲＲ、ＰＦＳ及びＯＳの間の患者レベル及び試験レベルの関連を実証した（Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ，２０１５；Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１５）。この背景状況に対して、臨床的に意味のあるＯＲＲがＳＴＫ１１／ＫＥＡＰ１共存変異プロファイル全体にわたって観察されたことは注目すべきことである。特に、ＳＴＫ１１変異状態（機能喪失又は野生型）から独立したＫＥＡＰ１共存機能喪失変異は、２０％のＯＲＲを実証した（２０名の対象のうちの４名）。さらに、ＫＥＡＰ１変異状態（機能喪失変異又は野生型）から独立したＳＴＫ１１共存機能喪失変異が、この対象集団における全体的な奏効と比較して同様のＯＲＲを実証したことは特に注目すべきことである（３９％［１０４名の対象のうちの４１名］に対する４０％［３５名の対象のうちの１４名］、図３も参照されたい）。ＳＴＫ１１共存機能喪失変異及びＫＥＡＰ１野生型又はＳＴＫ１１野生型及びＫＥＡＰ１野生型を有する対象群が、この対象集団における全体的な奏効と比較して、それぞれより高いＯＲＲを示すことはさらにより注目すべきことである（３９％［１０４名の対象のうちの４１名］に対する５０％［２２名の対象のうちの１１名］）及び（３９％［１０４名の対象のうちの４１名］に対する４２％［６２名の対象のうちの２６名］）。
【0264】
２０２１年３月１５日のデータカットオフに基づいて作成された図３は、ＴＰ５３、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１に関する共存変異による奏効を示す（野生型対変異体）。ＴＰ５３及びＳＴＫ１１に関するＯＲＲ（上述のとおり）は、野生型と変異体の間で著しい相違を示さなかった一方、ＫＥＡＰ１変異体を有する対象と比較してＫＥＡＰ１野生型に関してより高いＯＲＲが観察された。表４も参照されたい。表５に示されるとおり、野生型ＫＥＡＰ１を同時に有するＳＴＫ１１変異体群においてソトラシブによってより長い生存期間が見られた一方、ＫＥＡＰ１変異体群は、この試験のサンプルサイズが小さいこと及び探索的性質の制約により、利益が少ないように見えた。
【0265】
図４、５及び６は、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１及びＴＰ５３共存変異によって重畳されたＴＰＳ毎のＰＤ－Ｌ１発現レベル群による客観的奏効率を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。
【0266】
さらに、図７及び８は、ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１変異状態毎の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す（データカットオフ２０２１年３月１５日）。
【0267】
腫瘍変異負荷
２０２１年３月１５日のカットオフ時点で、腫瘍変異負荷に関して評価された患者サブセット（ｎ＝８４）において、奏効率は、腫瘍変異負荷が低い群（＜１０Ｍｕｔ／Ｍｂ）に関して４２％（９５％ ＣＩ、３０％～５５％）及び腫瘍変異負荷が高い群（≧１０Ｍｕｔ／Ｍｂ）に関して４０％（９５％ ＣＩ、１６％～６８％）であった（表６を参照されたい）。
２０２１年３月１５日のカットオフ時点で、腫瘍変異負荷に関して評価された患者サブセット（ｎ＝８４）において、奏効率は、腫瘍変異負荷が低い群（＜１０Ｍｕｔ／Ｍｂ）に関して４２％（９５％ ＣＩ、３０％～５５％）及び腫瘍変異負荷が高い群（≧１０Ｍｕｔ／Ｍｂ）に関して４０％（９５％ ＣＩ、１６％～６８％）であった（表６を参照されたい）。
【0268】
【表14】
【0269】
【表15】
【0270】
【表16】
【0271】
【表17】
【0272】
【表18】
【0273】
実施例２：腫瘍が第１選択治療を必要とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するステージＩＶ ＮＳＣＬＣを有する対象におけるソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）の第２相、多施設、非盲検試験（ＣｏｄｅＢｒｅａｋ ２０１）
全体的なデザイン
腫瘍が＜１％のプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現し且つ／又は第１選択治療を必要とするセリン／スレオニンキナーゼ１１（ＳＴＫ１１）変異を有するＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象におけるソトラシブ単剤療法の抗腫瘍効果を探索するための非盲検、多施設第２相試験が設定される。対象は、経口により（ＰＯ）１日で（ＱＤ）９６０ｍｇのソトラシブによる治療のための１：１デザインにおいて無作為化され、ＳＴＫ１１変異の既知の存在によって層別化される。試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４９３３６９５の下で収載される（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４９３３６９５；２０２１年１０月１３日版；最終アクセス日２０２１年１２月１５日）。
全体的なデザイン
腫瘍が＜１％のプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を発現し且つ／又は第１選択治療を必要とするセリン／スレオニンキナーゼ１１（ＳＴＫ１１）変異を有するＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する対象におけるソトラシブ単剤療法の抗腫瘍効果を探索するための非盲検、多施設第２相試験が設定される。対象は、経口により（ＰＯ）１日で（ＱＤ）９６０ｍｇのソトラシブによる治療のための１：１デザインにおいて無作為化され、ＳＴＫ１１変異の既知の存在によって層別化される。試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０４９３３６９５の下で収載される（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４９３３６９５；２０２１年１０月１３日版；最終アクセス日２０２１年１２月１５日）。
【0274】
独立したデータ審査チーム（ＤＲＴ）が試験をモニターすることになる。ベイズ事後確率に基づく拘束力のない無益性ガイドラインは、不十分な有効性の場合に中止を容易にするために使用されることになる。対象は、盲検下独立中央判定委員会（ＢＩＣＲ）によって確認されるとおりの疾患進行、許容されない毒性、インフォームドコンセントの撤回又は死亡のいずれかが最初に生じるまで治療される。全ての対象は、治験実施計画書で要求される療法の最後の投与間隔の終わりのおよそ３０（＋７）日後又はいずれかの新たな抗腫瘍治療が開始されるおよそ３０（＋７）日前に安全性追跡調査（ＳＦＵ）来院を行う必要がある。ＳＦＵ来院の後、対象は、死亡、同意の撤回又は試験の終了のいずれかが最初に生じるまで、生存期間の評価及び抗癌治療の文書化のために１２週（±２週）毎にクリニックにおいて又は電話を介して試験の長期的な追跡調査（ＬＴＦＵ）期に入ることになる。Ｘ線検査による疾患進行以外の理由でソトラシブを中止する対象は、疾患進行が固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に従ってＸ線検査によって文書化されるか、試験外の癌治療を開始するか、同意の撤回又は試験の終了のいずれかが最初に生じるまで、疾患状態に関してＬＴＦＵ画像検査を受けることになる。
【0275】
追加の血漿／血液／組織生検試料が、タンパク質、ＲＮＡ及びＤＮＡレベルでのバイオマーカー発現の同定及び定量化のための探索的バイオマーカーのために回収される。
【0276】
ソトラシブ錠剤は、２１日の治療周期の間、食事とともに又は食事を伴わずにＰＯ ＱＤで投与される。ソトラシブ錠剤は、１２０ｍｇの強度でＰＯ、固体剤形として製剤化される。試験中に使用されるソトラシブ用量は、１日当たり９６０ｍｇである。
【0277】
個々の対象に関する総試験期間は、およそ６年である：２８日のスクリーニング、６～１２ヶ月の治療及び最大およそ４６サイクル、ＳＦＵ並びに最後の対象が登録されてから５年のＬＴＦＵ。
【0278】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びデクスランソプラゾール）又はＨ２ＲＡ（例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン及びラフチジン）とソトラシブの同時投与は禁止される。制酸薬による治療が回避できない場合、ソトラシブは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムなどの局所性制酸剤の４時間前又は１０時間後に投与される必要がある。
【0279】
有効性亜群分析は、ＰＤ－Ｌ１＜１％、ＳＴＫ１１共変異及び目的の他の共存変異を有する対象に関して実施されることになる。主要及び最終解析に関して、亜群は、中央のデータに基づいて決定されることになる。
【0280】
【表19】
【0281】
試験集団
対象組み入れ基準としては、以下が挙げられる：
●未治療ステージＩＶ（米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）ｖ８に従う、Ａｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたい）ＮＳＣＬＣ。
○アジュバント又はネオアジュバント療法を受けた対象は、アジュバント／ネオアジュバント療法が転移性疾患の発症の１２ヶ月より前に完了した場合、適格である。
●分子的試験を介して同定されたＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する病理学的に実証された転移性ＮＳＣＬＣ。ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異は、臨床検査改善修正法案（ＣＬＩＡ）により認可された実験室又は均等物において実施されなければならない。
●年齢≧１８歳。
●ｐｈａｒｍ Ｄｘ ＤＡＫＯ ２２Ｃ３又はＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣによって決定されるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％。対象がＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％を有しない場合、ＮＧＳによって決定されるとおりのＳＴＫ１１機能喪失変異が存在しなければならない。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％を有する対象もＳＴＫ１１変異の存在を有し得る。
●対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思がある必要があるか又は治療前の腫瘍生検を受ける意思がある必要がある。
●ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準を使用する治験責任医師による解釈に従う測定可能な疾患（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）。以前に放射線照射された病変は、それらが放射線照射後に進行していない限り、測定可能であるとみなされない。
●≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）パフォーマンスステータス。
●治験責任医師の判断において＞３ヶ月の平均余命。
●経口薬を服用する能力があり、治験薬に対する日々のアドヒアランスを記録する意思がある。
●十分な血液学的臨床検査：
○好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／μＬ
○ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
○血小板数≧７５０００／μＬ。
●以下の定義とおりに定義される十分な腎臓臨床検査：
○腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）計算に基づく推算糸球体濾過量≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２
○推算糸球体濾過量＝１７５×血清クレアチニン－１．１５４×年齢－０．２０３×性別（女性の場合、０．７４２）×人種（黒人の場合、１．２１０）。
●以下のとおりの十分な肝臓臨床検査：
○アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）
○アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ
○総ビリルビン（ＴＢＬ） 実証されたジルベール症候群を有する対象に関して≦１．５×ＵＬＮ又は間接的なビリルビンレベルが肝臓外の供給源の上昇を示唆する対象に関して＜３．０×ＵＬＮ。
●以下のとおりの十分な凝固臨床検査：
○プロトロンビン時間（ＰＴ）又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ、又は
○国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ又は予防的な抗凝固療法を受けている場合には目標範囲内。
●女性においてＱＴｃ≦４７０ｍｓｅｃ又は男性において≦４５０ｍｓｅｃ（三つ組をスクリーニングした平均に基づく）。
対象組み入れ基準としては、以下が挙げられる：
●未治療ステージＩＶ（米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）ｖ８に従う、Ａｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７を参照されたい）ＮＳＣＬＣ。
○アジュバント又はネオアジュバント療法を受けた対象は、アジュバント／ネオアジュバント療法が転移性疾患の発症の１２ヶ月より前に完了した場合、適格である。
●分子的試験を介して同定されたＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する病理学的に実証された転移性ＮＳＣＬＣ。ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異は、臨床検査改善修正法案（ＣＬＩＡ）により認可された実験室又は均等物において実施されなければならない。
●年齢≧１８歳。
●ｐｈａｒｍ Ｄｘ ＤＡＫＯ ２２Ｃ３又はＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣによって決定されるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％。対象がＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％を有しない場合、ＮＧＳによって決定されるとおりのＳＴＫ１１機能喪失変異が存在しなければならない。ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコア＜１％を有する対象もＳＴＫ１１変異の存在を有し得る。
●対象は、保管された腫瘍組織試料（５年以内に採取されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思がある必要があるか又は治療前の腫瘍生検を受ける意思がある必要がある。
●ＲＥＣＩＳＴ １．１判定基準を使用する治験責任医師による解釈に従う測定可能な疾患（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）。以前に放射線照射された病変は、それらが放射線照射後に進行していない限り、測定可能であるとみなされない。
●≦１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ、Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２）パフォーマンスステータス。
●治験責任医師の判断において＞３ヶ月の平均余命。
●経口薬を服用する能力があり、治験薬に対する日々のアドヒアランスを記録する意思がある。
●十分な血液学的臨床検査：
○好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／μＬ
○ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
○血小板数≧７５０００／μＬ。
●以下の定義とおりに定義される十分な腎臓臨床検査：
○腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）計算に基づく推算糸球体濾過量≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２
○推算糸球体濾過量＝１７５×血清クレアチニン－１．１５４×年齢－０．２０３×性別（女性の場合、０．７４２）×人種（黒人の場合、１．２１０）。
●以下のとおりの十分な肝臓臨床検査：
○アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）≦２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）
○アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ
○総ビリルビン（ＴＢＬ） 実証されたジルベール症候群を有する対象に関して≦１．５×ＵＬＮ又は間接的なビリルビンレベルが肝臓外の供給源の上昇を示唆する対象に関して＜３．０×ＵＬＮ。
●以下のとおりの十分な凝固臨床検査：
○プロトロンビン時間（ＰＴ）又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ、又は
○国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ又は予防的な抗凝固療法を受けている場合には目標範囲内。
●女性においてＱＴｃ≦４７０ｍｓｅｃ又は男性において≦４５０ｍｓｅｃ（三つ組をスクリーニングした平均に基づく）。
【0282】
対象除外基準としては、以下が挙げられる：
疾患関連
●混合型小細胞肺癌及びＮＳＣＬＣ組織学的検査。
●対象は、転移性ＮＳＣＬＣのために以前に治療を受けた。アジュバント又はネオアジュバント療法を受けている対象は、アジュバント／ネオアジュバント療法が転移性疾患の発症の１２ヶ月より前に完了した場合、適格である。
疾患関連
●混合型小細胞肺癌及びＮＳＣＬＣ組織学的検査。
●対象は、転移性ＮＳＣＬＣのために以前に治療を受けた。アジュバント又はネオアジュバント療法を受けている対象は、アジュバント／ネオアジュバント療法が転移性疾患の発症の１２ヶ月より前に完了した場合、適格である。
【0283】
他の医学的状態
●治癒を目的として治療されていない限り、悪性腫瘍の病歴又は存在及び以下の例外を伴って≧３年の疾患の証拠がないこと：
○疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌
○前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍
○十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌又は生体内原位置の癌。
●脊髄圧迫、活動性脳転移及び／又は癌性髄膜炎。脳転移が切除されたか又は試験１日目の少なくとも４週前に全脳放射線療法を終えた（又は少なくとも２週前に定位放射線手術を終えた）対象は、対象が以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：
○残存する神経性症状がないこと
○神経性症状を管理するためにコルチコステロイドの必要がないこと
○登録前の３０日以内に実施された追跡調査ＭＲＩが新規の病変又は拡大中の病変の出現を示さない
○１０ｍｍより大きい単一の病変がないこと。
●試験の１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会＞クラスＩＩ）、不安定狭心症又は薬物療法を必要とする心不整脈。
●経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内（ＩＶ）栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
●以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の証拠：
○陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）。
○Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性である場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要である。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）。
○陽性のＣ型肝炎ウイルス抗体：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である。検出可能なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡは、対象を不適格にする。
○陽性Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス量：上の抗体／抗原検査を得ることができない場合、Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス量を得る。
●月１回を超える頻度で反復性のドレナージ処置を必要とする制御されない胸水、心膜液貯留又は腹水。所定の位置にＰｌｅｕｒＸカテーテルを有する対象は、メディカルモニターの承認によってのみ試験に関して検討され得る。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に関する既知の陽性試験。
●ステロイドを要求した（非感染性）間質性肺炎の病歴を有するか又は現在間質性肺炎を有する。
●治療用経口又はＩＶ抗生物質を要求する試験１日目の２週以内の活動性感染。
●試験１日目の２８日以内の大手術。
●ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症（許容される任意のグレード）を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性。イホスファミド関連タンパク尿又はニューロパチーなどの不可逆的であるとみなされる（６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される）以前の抗腫瘍療法に起因するグレード２又は３の毒性は、それらが別の方法で除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方によって同意が得られた場合に許容され得る。
●治癒を目的として治療されていない限り、悪性腫瘍の病歴又は存在及び以下の例外を伴って≧３年の疾患の証拠がないこと：
○疾患の証拠を有しない十分に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の子宮頸癌
○疾患の証拠を有しない十分に治療された生体内原位置の乳管癌
○前立腺癌の証拠を有しない前立腺上皮内腫瘍
○十分に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌又は生体内原位置の癌。
●脊髄圧迫、活動性脳転移及び／又は癌性髄膜炎。脳転移が切除されたか又は試験１日目の少なくとも４週前に全脳放射線療法を終えた（又は少なくとも２週前に定位放射線手術を終えた）対象は、対象が以下の判定基準の全てを満たす場合、適格である：
○残存する神経性症状がないこと
○神経性症状を管理するためにコルチコステロイドの必要がないこと
○登録前の３０日以内に実施された追跡調査ＭＲＩが新規の病変又は拡大中の病変の出現を示さない
○１０ｍｍより大きい単一の病変がないこと。
●試験の１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会＞クラスＩＩ）、不安定狭心症又は薬物療法を必要とする心不整脈。
●経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内（ＩＶ）栄養補給の必要、制御されない炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
●以下の結果及び／又は判定基準に基づく肝炎感染の証拠：
○陽性のＢ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）。
○Ｂ型肝炎コア抗体に関して陽性である陰性ＨｅｐＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎コア抗体試験はスクリーニングのために必要ではないが、これがなされ、陽性である場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］試験が必要である。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外される必要がある）。
○陽性のＣ型肝炎ウイルス抗体：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である。検出可能なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡは、対象を不適格にする。
○陽性Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス量：上の抗体／抗原検査を得ることができない場合、Ｂ型又はＣ型肝炎ウイルス量を得る。
●月１回を超える頻度で反復性のドレナージ処置を必要とする制御されない胸水、心膜液貯留又は腹水。所定の位置にＰｌｅｕｒＸカテーテルを有する対象は、メディカルモニターの承認によってのみ試験に関して検討され得る。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に関する既知の陽性試験。
●ステロイドを要求した（非感染性）間質性肺炎の病歴を有するか又は現在間質性肺炎を有する。
●治療用経口又はＩＶ抗生物質を要求する試験１日目の２週以内の活動性感染。
●試験１日目の２８日以内の大手術。
●ＣＴＣＡＥバージョン５．０のグレード０若しくは１又は脱毛症（許容される任意のグレード）を除く適格性判定基準において指示されるレベルまで回復していないと定義される以前の抗腫瘍療法に起因する未回復の毒性。イホスファミド関連タンパク尿又はニューロパチーなどの不可逆的であるとみなされる（６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される）以前の抗腫瘍療法に起因するグレード２又は３の毒性は、それらが別の方法で除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方によって同意が得られた場合に許容され得る。
【0284】
以前の／同時の療法
●１２ヶ月以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法又は治験薬）。
●試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は全ての放射線療法関連毒性からグレード１以下まで回復していなければならない。
●治験治療の最初の投与の６ヶ月以内に＞３０Ｇｙである肺への放射線療法を受けた。
●共有結合性のＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質又はＰ－ｇｐ基質（治療域が狭い）の使用。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子（セイヨウオトギリソウなどのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はヒスタミン２（Ｈ２）受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）の使用。
●１２ヶ月以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的化療法又は治験薬）。
●試験１日目の２週以内の治療的又は対症的放射線療法。対象は全ての放射線療法関連毒性からグレード１以下まで回復していなければならない。
●治験治療の最初の投与の６ヶ月以内に＞３０Ｇｙである肺への放射線療法を受けた。
●共有結合性のＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質又はＰ－ｇｐ基質（治療域が狭い）の使用。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子（セイヨウオトギリソウなどのハーブの栄養補助剤を含む）の使用。
●治験責任医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はヒスタミン２（Ｈ２）受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）の使用。
【0285】
以前の／同時の臨床試験経験
●別の治験用医療機器若しくは薬物試験における治療を現在受けているか、又は別の治験用医療機器若しくは薬物試験での治療終了から２８日未満であること。本試験に参加しながらの他の治験工程は、除外される。
●別の治験用医療機器若しくは薬物試験における治療を現在受けているか、又は別の治験用医療機器若しくは薬物試験での治療終了から２８日未満であること。本試験に参加しながらの他の治験工程は、除外される。
【0286】
他の除外
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間の治験実施計画書で指定される避妊方法（第１１．５節を参照されたい）を使用する意思がない妊娠能力のある女性対象。
●試験中ソトラシブの最後の投与の７日後までの間に授乳中又は授乳する予定のある女性対象。
●試験中ソトラシブの最後の投与の７日後までの間に妊婦になる予定のある女性対象。
●スクリーニング時又は１日目に高感受性の尿又は血清妊娠検査によって陽性の妊娠検査を有する妊娠能力のある女性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に禁欲（異性間性交を控える）を実践するか又は避妊を使用する意思がない妊娠能力のある女性パートナーを有する男性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に禁欲を実践するか又はコンドームを使用する意思がない妊娠中のパートナーを有する男性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に精子を提供することを控える意思がない男性対象。
●対象が投薬中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに対する既知の感受性を有する。
●対象及び治験責任医師が知る限り、全ての治験実施計画書で要求される試験来院若しくは手順を完了することができず、且つ／又は全ての要求される試験手順（例えば、臨床成績評価）を遵守することができない可能性が高い対象。
●コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンのためのヨウ素化造影剤及びＭＲＩスキャンのためのガドリニウム造影剤の両方を受容することができない対象。
●受診した場合に治験責任医師又は医師が、対象の安全性に対するリスクを提起するか、又は試験の評価、手順若しくは完了に支障をきたすであろうと判断する任意の他の臨床的に重要な障害、病態又は疾患（上で概説されたものを除く）の病歴又は証拠。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間の治験実施計画書で指定される避妊方法（第１１．５節を参照されたい）を使用する意思がない妊娠能力のある女性対象。
●試験中ソトラシブの最後の投与の７日後までの間に授乳中又は授乳する予定のある女性対象。
●試験中ソトラシブの最後の投与の７日後までの間に妊婦になる予定のある女性対象。
●スクリーニング時又は１日目に高感受性の尿又は血清妊娠検査によって陽性の妊娠検査を有する妊娠能力のある女性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に禁欲（異性間性交を控える）を実践するか又は避妊を使用する意思がない妊娠能力のある女性パートナーを有する男性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に禁欲を実践するか又はコンドームを使用する意思がない妊娠中のパートナーを有する男性対象。
●治療中及びソトラシブの最後の投与のさらに７日後の間に精子を提供することを控える意思がない男性対象。
●対象が投薬中に投与されることになる製品又は成分のいずれかに対する既知の感受性を有する。
●対象及び治験責任医師が知る限り、全ての治験実施計画書で要求される試験来院若しくは手順を完了することができず、且つ／又は全ての要求される試験手順（例えば、臨床成績評価）を遵守することができない可能性が高い対象。
●コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンのためのヨウ素化造影剤及びＭＲＩスキャンのためのガドリニウム造影剤の両方を受容することができない対象。
●受診した場合に治験責任医師又は医師が、対象の安全性に対するリスクを提起するか、又は試験の評価、手順若しくは完了に支障をきたすであろうと判断する任意の他の臨床的に重要な障害、病態又は疾患（上で概説されたものを除く）の病歴又は証拠。
【0287】
参考文献
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Ｇａｉｎｏｒ ＪＦ，Ｖａｒｇｈｅｓｅ ＡＭ，Ｏｕ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．ＡＬＫ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ａｒｅ ｍｕｔｕａｌｌｙ ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＥＧＦＲ ｏｒ ＫＲＡＳ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １，６８３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９（１５）：４２７３－４２８１．
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Ｇｒｉｄｅｌｌｉ Ｃ，Ｃａｔａｌｏｎｏ ＰＪ，Ｍｅｒｏｐｏｌ ＮＪ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｓｔａｎｄａｒｄ－ｏｆ－ｃａｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｅｙｏｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ ＡｖａＡＬＬ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃ．２０１８；４（１２）：ｅ１８３４８６．
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Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ，Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ Ａ，Ｂ．Ｎｏｒｄｌｉｎｇｅｒ Ｂ，Ａｒｎｏｌｄ Ｄ．ＥＳＭＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４：２５（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３）：ｉｉｉ１－ｉｉｉ９．
Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．２０１８ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｅｎ／ｎｅｗｓ－ｒｏｏｍ／ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｃａｎｃｅｒ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０２０．
【0288】
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】