特表 2024-502465 がんに対するＦＯＲ４６との併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-19

(54)【発明の名称】がんに対するＦＯＲ４６との併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240112BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240112BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240112BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240112BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240112BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240112BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240112BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240112BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20240112BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20240112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240112BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240112BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

C07K16/28 ZNA

A61K39/395 T

A61K39/395 L

A61K47/68

A61K47/69

A61K47/22

A61K47/26

A61K9/19

A61K38/08

A61K31/537

A61P35/00

A61P43/00 121

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541506

(86)(22)【出願日】2022-01-06

(85)【翻訳文提出日】2023-08-16

(86)【国際出願番号】 US2022011497

(87)【国際公開番号】W WO2022150514

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/134,896

(32)【優先日】2021-01-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523255963

【氏名又は名称】フォルティス セラピューティクス， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】506115514

【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア

【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】リウ， ビン

(72)【発明者】

【氏名】ドア， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】リヒター， ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ネイソフ， マーク

(72)【発明者】

【氏名】ポスト， レナード

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA19

4C076AA29

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB25

4C076BB29

4C076BB31

4C076CC27

4C076CC41

4C076CC42

4C076DD09Q

4C076DD60Z

4C076DD67

4C076EE41

4C076EE59

4C076GG06

4C076GG47

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA16

4C084BA23

4C084MA02

4C084MA21

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4C084MA52

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4C084MA60

4C084MA63

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC75

4C085AA14

4C085AA21

4C085AA26

4C085BB01

4C085BB36

4C085BB41

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG06

4C085GG08

4C085GG10

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086MA05

4C086MA21

4C086MA24

4C086MA44

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA72

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

がんを処置する方法が、本明細書で開示される。一部のそのような方法は、がん細胞の表面におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤の投与を含む。一部の実施形態は、ＣＤ４６に結合する第２の抗がん剤の投与を含む。第２の抗がん剤は、ＣＤ４６結合ドメインとエフェクター剤とを含むイムノコンジュゲートを含み得る。一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、がん細胞の表面におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤を前記対象に投与するステップ；およびＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む第２の抗がん剤を前記対象に投与するステップを含む方法が、本明細書で開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
がん細胞の表面におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤を前記対象に投与するステップ；および
ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む第２の抗がん剤を前記対象に投与するステップ
を含む方法。

【請求項2】

前記第１の抗がん剤が、薬物またはそのプロドラッグ、第１の抗体、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記第１の抗がん剤が、薬物を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記薬物が、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記第１の抗がん剤が、免疫療法を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１の抗がん剤が、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の抗がん剤が、ポマリドミドアナログでも、レナリドミドアナログでも、エンザルタミドアナログでもない、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第２の抗がん剤が、前記がん細胞の表面に発現されるＣＤ４６に結合し、前記がん細胞に内在化される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記第２の抗がん剤が、マクロピノサイトーシスを介して前記がん細胞に内在化される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記第２の抗がん剤が、ＩｇＧ重鎖の定常領域を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記第２の抗がん剤が、ＩｇＧ１重鎖の定常領域を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の抗がん剤が、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡ）、Ｆａｂ、またはＦａｂ’を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片が、ＣＤ４６のドメイン１または２に結合する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の抗がん剤が、配列番号１～１２６から選択されるアミノ酸配列を含む１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記１つまたは複数のＣＤＲ配列が、配列番号１～３、１０～１５、６４～６６、または７３～７８のいずれかを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記第２の抗がん剤が、３つのＣＤＲ：ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域と、３つのＣＤＲ：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域とを含み、前記ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３が、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３が、配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６のアミノ酸配列をそれぞれ含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の抗がん剤が、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体とカップリングされているまたはそのＣＤ４６結合断片とカップリングされている細胞傷害性エフェクターをさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記細胞傷害性エフェクターが、第２の薬物もしくはそのプロドラッグ、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記細胞傷害性エフェクターが、第２の薬物を含む、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

前記第２の薬物が、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記第２の薬物が、アウリスタチン、ドラスタチン－１０、もしくはメイタンシン、またはその誘導体を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記第２の薬物が、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

前記第２の薬物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項24】

前記細胞傷害性エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比が、約２：１、４：１、６：１、または８：１である、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記細胞傷害性エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比が、約４：１である、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記細胞傷害性エフェクターが、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体に、リンカーを介してコンジュゲートされている、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記リンカーが、ペプチド、小分子、またはこれらの組合せを含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記リンカーが、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記がんが、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記がんが、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記対象が、哺乳動物である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記対象が、ヒトである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記第１の抗がん剤が、第１の医薬組成物の一部として投与される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記第２の抗がん剤が、前記第１の医薬組成物の一部として投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記第２の抗がん剤が、第２の医薬組成物の一部として投与される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、凍結保護物質を含む、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記凍結保護物質が、サッカリド、スクロース、またはトレハロースである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記凍結保護物質が、スクロースまたはトレハロースである、請求項３７または３８に記載の方法。

【請求項40】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、安定化剤を含む、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記安定化剤が、前記第１の抗がん剤の変性を防止するか、前記第２の抗がん剤の凝集を防止するか、または両方である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記安定化剤が、ポリソルベートを含む、請求項４０または４１に記載の方法。

【請求項43】

前記安定化剤が、ポリソルベート８０である、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、約５．０～７．０のｐＨを含む、請求項３３から４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤が、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤が、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記第１の抗がん剤および／または第２の抗がん剤が、有効量で投与される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記第２の抗がん剤の前記有効量が、約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量を含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記用量が、約１．２ｍｇ／ｋｇである、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記用量が、約１．８ｍｇ／ｋｇである、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

前記用量が、約２．４ｍｇ／ｋｇである、請求項４８に記載の方法。

【請求項52】

前記用量が、約３．２ｍｇ／ｋｇである、請求項４８に記載の方法。

【請求項53】

前記用量が、２～４週間ごとに投与される、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記用量が、約３週間ごとに投与される、請求項４８から５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記第１の抗がん剤の前記有効量が、前記第２の抗がん剤に対する前記がん細胞の応答を増加させる、請求項４７から５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記がん細胞の表面における前記ＣＤ４６発現の増加が、対照測定値と比べて、またはベースライン測定値と比べてである、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記第１の抗がん剤が、前記がん細胞に対する前記第２の抗がん剤の抗体依存性細胞傷害活性を増強する、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記第１の抗がん剤のまたは前記第２の抗がん剤の前記有効量が、前記第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない、請求項４７から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記第１の抗がん剤の第１の用量が、前記第２の抗がん剤の第１の用量より前に投与される、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

対象におけるがんを処置する方法であって、第１の抗がん剤を前記対象に投与するステップ、および細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている抗ＣＤ４６抗体を含む第２の抗がん剤を前記対象に投与するステップを含み、前記第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せが、前記対象におけるがんの処置において相乗的であり、前記第１の抗がん剤が、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもなく、前記がんが、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない、方法。

【請求項61】

前記第１の抗がん剤が、ポマリドミドアナログでも、レナリドミドアナログでも、エンザルタミドアナログでもない、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記第１の抗がん剤が、薬物またはそのプロドラッグ、第１の抗体、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む、請求項６０または６１に記載の方法。

【請求項63】

前記第１の抗がん剤が、薬物を含む、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記薬物が、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項６０から６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記第１の抗がん剤が、免疫療法を含む、請求項６０から６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記第２の抗がん剤が、前記がん細胞上に発現されるＣＤ４６に結合し、前記がん細胞に内在化される、請求項６０から６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記第２の抗がん剤が、マクロピノサイトーシスを介して前記がん細胞に内在化される、請求項６０から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記抗ＣＤ４６抗体が、ＩｇＧ重鎖の定常領域を含む、請求項６０から６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記抗ＣＤ４６抗体が、ＩｇＧ１重鎖の定常領域を含む、請求項６０から６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記抗ＣＤ４６抗体が、ＣＤ４６のドメイン１または２に結合する、請求項６０から６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記抗ＣＤ４６抗体が、配列番号１～１２６から選択される１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、請求項６０から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記１つまたは複数のＣＤＲ配列が、配列番号１～３、１０～１５、６４～６６、または７３～７８のいずれかを含む、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記抗ＣＤ４６抗体が、３つのＣＤＲ：ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域と、３つのＣＤＲ：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域とを含み、前記ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３が、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３が、配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６のアミノ酸配列をそれぞれ含む、請求項６０から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記細胞傷害性エフェクターが、第２の薬物もしくはそのプロドラッグ、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む、請求項６０から７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記細胞傷害性エフェクターが、第２の薬物を含む、請求項６０から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記第２の薬物が、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項６０から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記第２の薬物が、アウリスタチン、ドラスタチン－１０、もしくはメイタンシン、またはその誘導体を含む、請求項６０から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

前記第２の薬物が、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）を含む、請求項６０から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記第２の薬物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む、請求項６０から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記細胞傷害性エフェクターの前記抗ＣＤ４６抗体に対する比が、約２：１、４：１、６：１、または８：１である、請求項６０から７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記細胞傷害性エフェクターの前記抗ＣＤ４６抗体に対する比が、約４：１である、請求項６０から７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記細胞傷害性エフェクターが、前記抗ＣＤ４６抗体にリンカーを介してコンジュゲートされている、請求項６０から８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記リンカーが、ペプチド、小分子、またはこれらの組合せを含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記リンカーが、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含む、請求項８２または８３に記載の方法。

【請求項85】

前記がんが、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む、請求項６０から８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記対象が、哺乳動物である、請求項６０から８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記対象が、ヒトである、請求項６０から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記第１の抗がん剤が、第１の医薬組成物の一部として投与される、請求項６０から８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記第２の抗がん剤が、前記第１の医薬組成物の一部として投与される、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記第２の抗がん剤が、第２の医薬組成物の一部として投与される、請求項６０から８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む、請求項８８から９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、凍結保護物質を含む、請求項８８から９１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記凍結保護物質が、サッカリド、スクロース、またはトレハロースである、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記凍結保護物質が、スクロースまたはトレハロースである、請求項９２または９３に記載の方法。

【請求項95】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、安定化剤を含む、請求項８８から９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記安定化剤が、前記第１の抗がん剤の変性を防止するか、前記第２の抗がん剤の凝集を防止するか、または両方である、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記安定化剤が、ポリソルベートを含む、請求項９５または９６に記載の方法。

【請求項98】

前記安定化剤が、ポリソルベート８０である、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記第１および／または第２の医薬組成物が、約５．０～７．０のｐＨを含む、請求項８８から９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤が、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される、請求項６０から９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤が、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される、請求項６０から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記第１の抗がん剤および／または第２の抗がん剤が、有効量で投与される、請求項６０から１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記第２の抗がん剤の前記有効量が、約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量を含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記用量が、約１．２ｍｇ／ｋｇである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記用量が、約１．８ｍｇ／ｋｇである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項106】

前記用量が、約２．４ｍｇ／ｋｇである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項107】

前記用量が、約３．２ｍｇ／ｋｇである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項108】

前記用量が、２～４週間ごとに投与される、請求項１０３から１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記用量が、約３週間ごとに投与される、請求項１０３から１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記第１の抗がん剤の前記有効量が、前記第２の抗がん剤に対する前記がん細胞の応答を増加させる、請求項１０２から１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記がん細胞上の前記ＣＤ４６発現の増加が、対照測定値と比べて、またはベースライン測定値と比べてである、請求項６０から１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記第１の抗がん剤が、前記がん細胞に対する前記第２の抗がん剤の抗体依存性細胞傷害活性を増強する、請求項６０から１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記第１の抗がん剤のまたは前記第２の抗がん剤の前記有効量が、前記第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない、請求項１０２から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

前記第１の抗がん剤の第１の用量が、前記第２の抗がん剤の第１の用量より前に投与される、請求項６０から１１３のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年１月７日に出願した米国仮出願第６３／１３４，８９６号に基づく利益を主張するものである。

【0002】

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した配列表を含み、この配列表は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年１月６日に作成した前記ＡＳＣＩＩコピーは、３９４４２－７１０＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔという名であり、サイズ１３５，６８３バイトである。

【背景技術】

【0003】

背景
がんは、広範囲に及ぶ問題である。新しい治療法および処置レジメンが必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

要旨
本開示は、第１の抗がん剤および第２の抗がん剤の投与を含む、がんを処置する方法を提供する。第１および第２の抗がん剤は、がんに対して相乗的に作用することができる。

【0005】

一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、がん細胞の表面におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤を前記対象に投与するステップ；およびＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む第２の抗がん剤を前記対象に投与するステップを含む方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物またはそのプロドラッグ、第１の抗体、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物を含む。一部の実施形態では、前記薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、免疫療法を含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドアナログでも、レナリドミドアナログでも、エンザルタミドアナログでもない。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、がん細胞の表面に発現されるＣＤ４６に結合し、前記がん細胞に内在化される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、マクロピノサイトーシスを介してがん細胞に内在化される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ＩｇＧ重鎖の定常領域を含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＩｇＧ１重鎖の定常領域を含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡ）、Ｆａｂ、またはＦａｂ’を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＣＤ４６のドメイン１または２に結合する。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、配列番号１～１２６から選択されるアミノ酸配列を含む１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤＲ配列は、配列番号１～３、１０～１５、６４～６６、または７３～７８のいずれかを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、３つのＣＤＲ：ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域と、３つのＣＤＲ：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域とを含み、前記ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６のアミノ酸配列をそれぞれ含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体とカップリングされているまたはそのＣＤ４６結合断片とカップリングされている細胞傷害性エフェクターをさらに含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物もしくはそのプロドラッグ、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、アウリスタチン、ドラスタチン－１０、もしくはメイタンシン、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性（cytotic）エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比は、約２：１、４：１、６：１、または８：１である。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比は、約４：１である。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体に、リンカーを介してコンジュゲートされている。一部の実施形態では、前記リンカーは、ペプチド、小分子、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含む。一部の実施形態では、前記がんは、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む。一部の実施形態では、前記がんは、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない。一部の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、前記対象は、ヒトである。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、前記第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、第２の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、前記凍結保護物質は、サッカリド、スクロース、またはトレハロースである。一部の実施形態では、前記凍結保護物質は、スクロースまたはトレハロースである。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、前記安定化剤は、前記第１の抗がん剤の変性を防止するか、前記第２の抗がん剤の凝集を防止するか、または両方である。一部の実施形態では、前記安定化剤は、ポリソルベートを含む。一部の実施形態では、前記安定化剤は、ポリソルベート８０である。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または第２の抗がん剤は、有効量で投与される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤の前記有効量は、約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量を含む。一部の実施形態では、前記用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、２～４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、前記用量は、約３週間ごとに投与される。一部の実施形態では、第１の抗がん剤の前記有効量は、第２の抗がん剤に対するがん細胞の応答を増加させる。一部の実施形態では、がん細胞の表面における前記ＣＤ４６発現の増加は、対照測定値と比べて、またはベースライン測定値と比べてである。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、がん細胞に対する第２の抗がん剤の抗体依存性細胞傷害活性を増強する。一部の実施形態では、第１の抗がん剤のまたは第２の抗がん剤の前記有効量は、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤の第１の用量は、前記第２の抗がん剤の第１の用量より前に投与される。

【0006】

一部の実施形態では、対象におけるがんを処置する方法であって、第１の抗がん剤を対象に投与するステップ、および細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている抗ＣＤ４６抗体を含む第２の抗がん剤を対象に投与するステップを含み、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せが、対象におけるがんの処置において相乗的であり、第１の抗がん剤が、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもなく、がんが、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない、方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドアナログでも、レナリドミドアナログでも、エンザルタミドアナログでもない。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物またはそのプロドラッグ、第１の抗体、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物を含む。一部の実施形態では、前記薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、免疫療法を含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、がん細胞上に発現されるＣＤ４６に結合し、前記がん細胞に内在化される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、マクロピノサイトーシスを介してがん細胞に内在化される。一部の実施形態では、前記抗ＣＤ４６抗体は、ＩｇＧ重鎖の定常領域を含む。一部の実施形態では、前記抗ＣＤ４６抗体は、ＩｇＧ１重鎖の定常領域を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体は、ＣＤ４６のドメイン１または２に結合する。一部の実施形態では、前記抗ＣＤ４６抗体は、配列番号１～１２６から選択される１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤＲ配列は、配列番号１～３、１０～１５、６４～６６、または７３～７８のいずれかを含む。一部の実施形態では、前記抗ＣＤ４６抗体は、３つのＣＤＲ：ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域と、３つのＣＤＲ：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域とを含み、前記ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６のアミノ酸配列をそれぞれ含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物もしくはそのプロドラッグ、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、アウリスタチン、ドラスタチン－１０、もしくはメイタンシン、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターの前記抗ＣＤ４６抗体に対する比は、約２：１、４：１、６：１、または８：１である。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターの前記抗ＣＤ４６抗体に対する比は、約４：１である。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、前記抗ＣＤ４６抗体にリンカーを介してコンジュゲートされている。一部の実施形態では、前記リンカーは、ペプチド、小分子、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含む。一部の実施形態では、前記がんは、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む。一部の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、前記対象は、ヒトである。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、前記第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、第２の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、前記凍結保護物質は、サッカリド、スクロース、またはトレハロースである。一部の実施形態では、前記凍結保護物質（ryoprotectant）は、スクロースまたはトレハロースである。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、前記安定化剤は、前記第１の抗がん剤の変性を防止するか、前記第２の抗がん剤の凝集を防止するか、または両方である。一部の実施形態では、前記安定化剤は、ポリソルベートを含む。一部の実施形態では、前記安定化剤は、ポリソルベート８０である。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または第２の抗がん剤は、有効量で投与される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤の前記有効量は、約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量を含む。一部の実施形態では、前記用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、２～４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、前記用量は、約３週間ごとに投与される。一部の実施形態では、第１の抗がん剤の前記有効量は、第２の抗がん剤に対するがん細胞の応答を増加させる。一部の実施形態では、がん細胞上の前記ＣＤ４６発現の増加は、対照測定値と比べて、またはベースライン測定値と比べてである。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、がん細胞に対する第２の抗がん剤の抗体依存性細胞傷害活性を増強する。一部の実施形態では、第１の抗がん剤のまたは第２の抗がん剤の前記有効量は、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤の第１の用量は、前記第２の抗がん剤の第１の用量より前に投与される。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】図１は、治療用抗体評価のための凍結組織のＦＤＡ標準パネルでの抗ＣＤ４６抗体の免疫組織化学研究の結果を示す。

【0008】

【図2】図２は、本明細書に記載されるＦＯＲ４６イムノコンジュゲートの構造を示す略図である。

【0009】

【図3】図３は、アナストロゾールでの処置前および処置後に収集された対の乳がん生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【0010】

【図4】図４は、フルオロウラシルでの処置前および処置後に収集された対の食道がん生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【0011】

【図5】図５は、イリノテカンでの処置前および処置後に収集された不対の大腸がん生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【0012】

【図6】図６は、ゾレドロン酸での処置前および処置後に収集された不対の乳がん生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【0013】

【図7】図７は、シスプラチンでの処置前および処置後に収集された不対の頭頸部扁平上皮癌生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【0014】

【図8】図８は、アキシチニブでの処置前および処置後に収集された不対の淡明細胞型腎細胞癌生検標本におけるＣＤ４６発現を比較する箱ひげ図である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
ＣＤ４６補体制御タンパク質、分化抗原群４６および膜補因子タンパク質としても公知の、ＣＤ４６は、阻害性の補体受容体である。ＣＤ４６の過剰発現は、いくつかのがん、例えば、乳がん、大腸がん、肝臓がん、肺がん、または前立腺がんにおいて観察されている。一部の場合には、ＣＤ４６の過剰発現が負の予後因子として特徴付けられている。例えば、ＣＤ４６の過剰発現は、乳がん患者および卵巣がん患者において、より短い無増悪時間およびより短い全生存期間と相関関係が認められている。一部の場合には、ＣＤ４６は、過剰発現されないが、ＣＤ４６過剰発現が誘導され得る。がんの処置のための新しい治療法および処置レジメンが必要とされている。ＣＤ４６発現を増加させる抗がん剤が、本明細書で提供される。がんの処置のためのＣＤ４６を標的とする抗体およびイムノコンジュゲートが、本明細書でさらに提供される。

【0016】

本開示は、第１の抗がん剤および第２の抗がん剤の投与を含む、がんを処置する方法を含む。第１および第２の抗がん剤は、がんに対して相乗的に作用することができる。第１の抗がん剤は、がん細胞上のＣＤ４６を増加させることができる。第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に結合することができる。

【0017】

一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態は、第１の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ＣＤ４６発現を増加させる。一部の実施形態では、ＣＤ４６発現は、がん細胞上で増加される。一部の実施形態では、ＣＤ４６発現は、がん細胞の表面で増加される。一部の実施形態は、第２の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せは、対象におけるがんの処置において相乗的である。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもない。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない。一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、がん細胞の表面におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤を前記対象に投与するステップ；およびＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む第２の抗がん剤を前記対象に投与するステップを含む方法が、本明細書で開示される。

【0018】

一部の実施形態では、対象におけるがんを処置する方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態は、第１の抗がん剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、対象におけるがん細胞上のＣＤ４６の発現を増加させる。一部の実施形態は、第２の抗がん剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、抗ＣＤ４６抗体を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体は、細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せは、対象におけるがんの処置において相乗的である。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドでもレナリドミドでもなく、本明細書に記載される別の薬物でもない。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない。一部の実施形態では、対象におけるがんを処置する方法であって、対象におけるがん細胞上のＣＤ４６の発現を増加させる第１の抗がん剤を対象に投与するステップ、および細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている抗ＣＤ４６抗体を含む第２の抗がん剤を対象に投与するステップを含み、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せが、対象におけるがんの処置において相乗的であり、第１の抗がん剤が、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもなく、がんが、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない、方法が、本明細書で開示される。
ＣＤ４６発現を増加させる抗がん剤

【0019】

一部の実施形態では、抗がん剤が、本明細書で開示される。抗がん剤は、ＣＤ４６発現を増加させることができる。抗がん剤を本明細書に記載されるがんを処置する方法において使用することができる。例えば、抗がん剤を、それを必要とする対象に第１の抗がん剤として投与することができる。

【0020】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物またはそのプロドラッグ、第１の抗体、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、薬物を含む。一部の実施形態では、前記薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、免疫療法を含む。

【0021】

抗がん剤の例としては、アベマシクリブ、アビラテロン酢酸エステル、アブラキサン（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ－Ｔ、アクテムラ（トシリズマブ）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブジマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アリコパ（コパンリシブ塩酸塩）、注射用アルケラン（メルファラン塩酸塩）、アルケラン錠（メルファラン）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アルペリシブ、アルンブリグ（ブリガチニブ）、アメルズ（アミノレブリン酸塩酸塩）、アミホスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、アラネスプ（ダルベポエチンアルファ）、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化二ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、アスパラス（カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ）、アテゾリズマブ、アバプリチニブ、アバスチン（ベバシズマブ）、アベルマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシチニブ、アイバキット（アバプリチニブ）、アザシチジン、アゼドラ（ヨーベングアンＩ １３１）、バルベルサ（エルダフィチニブ）、バベンチオ（アベルマブ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ、ベレオダク（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンデカ（ベンダムスチン塩酸塩）、ＢＥＰ、ベスポンサ（イノツズマブオゾガマイシン）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ビニメチニブ、ブレンレプ（ベランタマブマホドチン－ｂｌｍｆ）、ブレオマイシン硫酸塩、ブリナツモマブ、ブリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブラフトビ（エンコラフェニブ）、ブレンツキシマブベドチン、ブレクスカブタジェンアウトルーセル、ブリガチニブ、ブルキンサ（ザヌブルチニブ）、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カブリビ（カプラシズマブ－ｙｈｄｐ）、カボメティクス（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カルケンス（アカラブルチニブ）、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、カプマチニブ塩酸塩、ＣＡＰＯＸ、カラック（フルオロウラシル－－局所）、カルボプラチン、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴＩＮ－ＴＡＸＯＬ、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブフマル酸塩、コメトリク（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、コパンリシブ塩酸塩、ＣＯＰＤＡＣ、コピクトラ（デュベリシブ）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブフマル酸塩）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、ダブラフェニブメシル酸塩、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダラザレックス（ダラツムマブ）、ダラザレックスファスプロ（ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム、ダウリスモ（グラスデギブマレイン酸塩）、デシタビン、デシタビンおよびセダズリジン、デフィブロチドナトリウム、デファイテリオ（デフィブロチドナトリウム）、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エフデックス（フルオロウラシル－－局所）、エリガード（酢酸ロイプロリド）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、エルゾンリス（タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ）、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、イメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エナシデニブメシル酸塩、エンコラフェニブ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、エンハーツ（Ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ）、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エポゲン（エポエチンアルファ）、アービタックス（セツキシマブ）、エルダフィチニブ、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、アーリーダ（アパルタミド）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ）、エチオール（アミホスチン）、エトポフォス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エボメラ（メルファラン塩酸塩）、エキセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、５－ＦＵ（フルオロウラシル－－局所）、Ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェドラチニブ塩酸塩、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フィルマゴン（デガレリクス）、フルダラビンリン酸エステル、フルオロプレックス（フルオロウラシル－－局所）、フルオロウラシル注射液、フルオロウラシル－－局所、フルタミド、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＢＥＶＡＣＩＺＵＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ＣＥＴＵＸＩＭＡＢ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、フォロチン（プララトレキサート）、ホスタマチニブ二ナトリウム、フルフィラ（ペグフィルグラスチム）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガミファント（エマパルマブ－ｌｚｓｇ）、ガーダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ九価ワクチン）、ガブレト（プラルセチニブ）、ガジバ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ、ＧＥＭＣＩＴＡＢＩＮＥ－ＯＸＡＬＩＰＬＡＴＩＮ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ジロトリフ（アファチニブジマレイン酸塩）、ギルテリチニブフマル酸塩、グラスデギブマレイン酸塩、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ギリアデルウェハー（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、Ｇｒａｎｉｘ（フィルグラスチム）、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ヘマンジオル（プロプラノロール塩酸塩）、ハーセプチンハイレクタ（トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン、組換え型、ＨＰＶ九価ワクチン、組換え型、ＨＰＶ四価ワクチン、組換え型、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイドレア（ヒドロキシ尿素）、ヒドロキシ尿素、ハイパー－ＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシンＰＦＳ（イダルビシン塩酸塩）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ｉｄｈｉｆａ（エナシデニブメシル酸塩）、イフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミフィンジ（デュルバルマブ）、イミキモド、イムリジック（タリモジーンラハーパレプベック）、Ｉｎｆｕｇｅｍ（ゲムシタビン塩酸塩）、インライタ（アキシチニブ）、イノツズマブオゾガマイシン、インコビ（デシタビンおよびセダズリジン）、インレビック（フェドラチニブ塩酸塩）、インターフェロンアルファ－２ｂ、組換え型、インターロイキン－２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンアルファ－２ｂ）、ヨーベングアンＩ １３１、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イサツキシマブ－ｉｒｆｃ、イストダックス（ロミデプシン）、イボシデニブ、イクサベピロン、イクサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ（イクサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ＪＥＢ、ジェルミト（マイトマイシン）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、キスカリ（リボシクリブ）、コセルゴ（セルメチニブ硫酸塩）、キムリア（チサゲンレクルユーセル）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、二トシル酸ラパチニブ、ラロトレクチニブ硫酸塩、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、酢酸ロイプロリド、レブランケラスティック（アミノレブリン酸塩酸塩）、リブタヨ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩）、ローブレナ（ロルラチニブ）、ロルラチニブ、ルモキシティ（モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ）、リュープロンデポー（酢酸ロイプロリド）、ルルビネクテジン、ラスパテルセプト－ａａｍｔ、ルタテラ（ルテチウムＬｕ １７７－ドータテート）、ルテチウム（Ｌｕ １７７－ドータテート）、リムパーザ（オラパリブ）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マチュレーン（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール酢酸エステル、メキニスト（トラメチニブ）、メクトビ（ビニメチニブ）、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メトトレキサートナトリウム、メチルナルトレキソン臭化物、ミドスタウリン、マイトマイシン、ミトキサントロン塩酸塩、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モンジュビ（タファシタマブ－ｃｘｉｘ）、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、モゾビル（プレリキサフォル）、ＭＶＡＣ、ムバシ（ベバシズマブ）、ミレラン（ブスルファン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブマレイン酸塩、ネルリンクス（ネラチニブマレイン酸塩）、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニランドロン（ニルタミド）、ニロチニブ、ニルタミド、ニンラーロ（イクサゾミブクエン酸エステル）、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ニボルマブ、エヌプレート（ロミプロスチム）、ニュベクオ（ダロルタミド）、ニベプリア（ペグフィルグラスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデギブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンキャスパー（ペグアスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン


塩酸塩リポソーム）、オンタック（デニロイキンジフチトクス）、オヌレグ（アザシチジン）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブメシル酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パドセブ（エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ）、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩およびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ）、ペマジール（ペミガチニブ）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミガチニブ、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ、ペキシダルチニブ塩酸塩、フェスゴ（ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ）、ピクレイ（アルペリシブ）、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポライビー（ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ（ネシツムマブ）、ポテリジオ（モガムリズマブ－ｋｐｋｃ）、プララトレキサート、プラルセチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロクリット（エポエチンアルファ）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロプラノロール塩酸塩、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリン）、プリクサン（メルカプトプリン）、キンロック（リプレチニブ）、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、レブロジル（ラスパテルセプト－ａａｍｔ）、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ－２ｂ、レゴラフェニブ、レリストール（メチルナルトレキソン臭化物）、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レタクリット（エポエチンアルファ）、レットヴィモ（セルペルカチニブ）、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リプレチニブ、リツキサン（リツキシマブ）、リツキサンハイセラ（リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ（ヒト由来））、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼ（ヒト由来）、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロズリートレク（エヌトレクチニブ）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、ルブラカ（ルカパリブカンシル酸塩）、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、リダプト（ミドスタウリン）、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、サンキューソ（グラニセトロン）、サークリサ（イサツキシマブ－ｉｒｆｃ）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌ Ａｅｒｏｓｏｌ（タルク）、セリネクソール、セルペルカチニブ、セルメチニブ硫酸塩、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、ソマチュリンデポー（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、滅菌タルク末（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、サストール（グラニセトロン）、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、シラトロン（ペグインターフェロン－２ｂ）、シルバント（シルツキシマブ）、シンリボ（オマセタキシンメペスクシナート）、タブロイド（チオグアニン）、タブレクタ（カプマチニブ塩酸塩）、ＴＡＣ、タファシタマブ－ｃｘｉｘ、タフィンラー（ダブラフェニブメシル酸塩）、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、タグリッソ（オシメルチニブメシル酸塩）、タラゾパリブトシル酸塩、タルク、タリモジーンラハーパレプベック、タルゼンナ（タラゾパリブトシル酸塩）、タモキシフェンクエン酸塩、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タバリッセ（ホスタマチニブ二ナトリウム）、タキソテール（ドセタキセル）、タゼメトスタット臭化水素酸塩、タズベリク（タゼメトスタット臭化水素酸塩）、テカルタス（ブレクスカブタジェンアウトルーセル）、テセントリク（アテゾリズマブ）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、チオグアニン、チオテパ、チブソボ（イボシデニブ）、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、Ｔｏｌａｋ（フルオロウラシル－－局所）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル（テムシロリムス）、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トレクサール（メトトレキサートナトリウム）、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化二ヒ素）、トロデルヴィ（サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ）、トルキシマ（リツキシマブ）、ツカチニブ、ツキサ（ツカチニブ）、トゥラリオ（ペキシダルチニブ塩酸塩）、タイケルブ（二トシル酸ラパチニブ）、ユルトミリス（ラブリズマブ－ｃｗｖｚ）、Ｕｎｄｅｎｃｙｃａ（ペグフィルグラスチム）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、三酢酸ウリジン、ＶＡＣ、バルルビシン、バルスター（バルルビシン）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、バルビ（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベムラフェニブ、ベネクレクスタ（ベネトクラクス）、ベネトクラクス、ベージニオ（アベマシクリブ）、ビダザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、ビストガード（三酢酸ウリジン）、ビトラクビ（ラロトレクチニブ硫酸塩）、ビジンプロ（ダコミチニブ）、ボラクサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ビクセオス（ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ザトメップ（メトトレキサートナトリウム）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、エクスジバ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（二塩化ラジウム２２３）、ゾスパタ（ギルテリチニブフマル酸塩）、エクスポビオ（セリネクソール）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、イエスカルタ（アキシカブタゲンシロルユーセル）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ヨンサ（アビラテロン酢酸エステル）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ザヌブルチニブ、ザルキシオ（フィルグラスチム）、ゼジューラ（ニラパリブトシル酸塩一水和物）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼプゼルカ（ルルビネクテジン）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｉｅｘｔｅｎｚｏ（ペグフィルグラスチム）、ザインカード（デクスラゾキサン塩酸塩）、ジラベフ（ベバシズマブ）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ジクララ（イミキモド）、ジデリグ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、またはザイティガ（アビラテロン酢酸エステル）が挙げられる。これらの各々を試験して、それらがＣＤ４６を増加させるかどうかを決定することができ、そしてその後、それらがＣＤ４６を増加させる場合にはそれらを第１の抗がん剤として含めることができる。これらの抗がん剤のいずれも、抗ＣＤ４６抗体または結合断片にコンジュゲートされている第２の抗がん剤として含めることができる。

【0022】

一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドでも、レナリドミドでも、エンザルタミドでもない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドではない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、レナリドミドではない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、エンザルタミドではない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドアナログでも、レナリドミドアナログでも、エンザルタミドアナログでもない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ポマリドミドアナログではない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、レナリドミドアナログではない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、エンザルタミドアナログではない。
抗ＣＤ４６抗体および抗体断片

【0023】

一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体（本明細書では抗ＣＤ４６抗体とも呼ばれる）（またはその抗原結合断片）が、本明細書で開示される。本開示は、抗ＣＤ４６組換え抗体を含むが、抗ＣＤ４６組換え抗体がどこに記載されていようと抗ＣＤ４６抗体を含み得る。抗ＣＤ４６抗体を、本明細書に記載されるがんを処置する方法において使用することができる。例えば、抗ＣＤ４６抗体を第２の抗がん剤に含めることができる。

【0024】

一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、がん細胞の表面に発現されるＣＤ４６に結合し、前記がん細胞に内在化される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、マクロピノサイトーシスを介してがん細胞に内在化される。

【0025】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片もしくはバリアントは、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片もしくはバリアントは、ヒト抗体、マウス抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、完全長抗体の機能的断片（例えば、完全長抗体の抗原結合断片）、例えば、一価Ｆａｂ、二価Ｆａｂ’２、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、またはその機能的断片もしくはバリアントを含むか、またはそれからなる。一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、免疫グロブリン可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、免疫グロブリン可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、ＶＨおよびＶＬを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（ｓｄＡ）、Ｆａｂ、またはＦａｂ’を含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ｓｃＦｖを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ｓｄＡを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、Ｆａｂを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、Ｆａｂ’を含む。

【0026】

一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、完全長抗体を含む。一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域とを含む第１の軽鎖、重鎖可変領域と重鎖定常領域とを含む第１の重鎖、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域とを含む第２の軽鎖、および重鎖可変領域と重鎖定常領域とを含む第２の重鎖を含む。一部の実施形態では、第１および第２の軽鎖は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。一部の実施形態では、第１および第２の軽鎖は、同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、第１および第２の重鎖は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する。一部の実施形態では、第１および第２の重鎖は、同じエピトープに結合する。

【0027】

一部の実施形態では、組換え抗体（またはその抗原結合断片）は、非ヒト（例えば、ウサギまたはマウス）抗体に由来する。一部の事例では、ヒト化形態の非ヒト抗体は、元の抗原特異性を維持するために最小限の非ヒト配列を含有する。一部の場合には、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（アクセプター抗体）であり、このアクセプター抗体のＣＤＲは、所望の特異性、親和性、結合力、結合動態、および／または能力を有する、ラット、ウサギまたはマウスドナーなどの非ヒト免疫グロブリン（ドナー抗体）のＣＤＲの残基により置き換えられている。一部の事例では、ヒト免疫グロブリンの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、ドナー抗体の対応する非ヒト残基により置き換えられている。

【0028】

一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＣＤ４６のドメイン１または２に結合する。一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＣＤ４６のドメイン１に結合する。一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＣＤ４６のドメイン２に結合する。一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＣＤ４６のドメイン３にも４にも結合もせず、補体カスケードを遮断もしない。一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片は、ＷＯ２０１６４０６８３（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４９４９２）において開示されている抗ＣＤ４６抗体または結合断片を含み、これらの参考特許文献の内容は、それら全体が本明細書に組み込まれる。追加の抗ＣＤ４６抗体または結合断片は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６７０４（ＷＯ２００９／０３９１９２）；ＵＳ１０／２７２，８３５（ＵＳ２００３／０１０８９６６）；ＰＣＴ／ＮＬ２００１／０００６３６（ＷＯ２００２／０１８９４８）；Sherbenou et al, Antibody-drug conjugate targeting CD46 eliminates multiple myeloma cells, J Clin Invest. 2016 Dec 1;126(12):4640-4653；Su, Targeting CD46 for both adenocarcinoma and neuroendocrine prostate cancer, JCI Insight. 2018 Sep 6;3(17):e121497；またはGeuijen, Affinity ranking of antibodies using flow cytometry: application in antibody phage display-based target discovery, J Immunol Methods. 2005 Jul;302(1-2):68-77において見つけることができ、これらの参考文献の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
相補性決定領域（ＣＤＲ）

【0029】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表１で開示される少なくとも１つ、２つもしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、免疫グロブリン可変重鎖ドメイン（ＶＨ）を含む。

【0030】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表２で開示される少なくとも１つ、２つもしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、免疫グロブリン可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。

【0031】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表１で開示される少なくとも１つ、２つもしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＨ、および表２で開示される少なくとも１つ、２つもしくは３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0032】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２のＣＤＲ２、および配列番号３のＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。

【0033】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号６４のＣＤＲ１、配列番号６５のＣＤＲ２、および配列番号６６のＣＤＲ３を含む、ＶＬを含む。

【0034】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２のＣＤＲ２および配列番号３のＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号６４のＣＤＲ１、配列番号６５のＣＤＲ２および配列番号６６のＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。

【0035】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１０のＣＤＲ１、配列番号１１のＣＤＲ２、および配列番号１２のＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。

【0036】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号７３のＣＤＲ１、配列番号７４のＣＤＲ２、および配列番号７５のＣＤＲ３を含む、ＶＬを含む。

【0037】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１０のＣＤＲ１、配列番号１１のＣＤＲ２および配列番号１２のＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号７３のＣＤＲ１、配列番号７４のＣＤＲ２および配列番号７５のＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。

【0038】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３のＣＤＲ１、配列番号１４のＣＤＲ２、および配列番号１５のＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。

【0039】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号７６のＣＤＲ１、配列番号７７のＣＤＲ２、および配列番号７８のＣＤＲ３を含む、ＶＬを含む。

【0040】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３のＣＤＲ１、配列番号１４のＣＤＲ２および配列番号１５のＣＤＲ３を含むＶＨと、配列番号７６のＣＤＲ１、配列番号７７のＣＤＲ２および配列番号７８のＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。
表1. 抗CD46抗体のVH CDRアミノ酸配列

【表1-1】

【表1-2】

表2. 抗CD46抗体のVL CDRアミノ酸配列

【表2】

【0041】

一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、表１または表２中の１つまたは複数のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、配列番号１～１２６から選択される１つまたは複数のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、ＹＳ５ＦＬ、ＹＳ１２、またはＳＢ１ＨＧＮＹからの１つまたは複数のＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のＣＤＲ配列は、配列番号１～３、１０～１５、６４～６６、または７３～７８のいずれかを含む。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、３つのＣＤＲ：ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２およびＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域と、３つのＣＤＲ：ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域とを含み、前記ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号１、配列番号２および配列番号３のアミノ酸配列をそれぞれ含み、前記ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号６４、配列番号６５、および配列番号６６のアミノ酸配列をそれぞれ含む。

【0042】

一部の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＲは、１つ、２つまたは３つのアミノ酸改変を含む。一部の実施形態では、前記改変は、置換、付加または欠失である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＲは、１つ、２つまたは３つの保存的アミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１つ、２つまたは３つのアミノ酸改変は、ヒトＣＤ４６への結合を実質的に改変しない。一部の実施形態では、１つ、２つまたは３つのアミノ酸改変は、ヒトＣＤ４６への結合を改変する。一部の実施形態では、ＶＨ－ＣＤＲ３および／またはＶＬ－ＣＤＲ３は、ヒトＣＤ４６への結合、免疫原性または何らかの他の特徴を改変する、アミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、アミノ酸置換は、アラニン（Ａ）である。
可変重鎖および可変軽鎖領域

【0043】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表３で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＨを含む。

【0044】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表４で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0045】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表３で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＨ、および表４で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0046】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＨを含む。

【0047】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＬを含む。

【0048】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１２７のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＨ、および配列番号１４８のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0049】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３０のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＨを含む。

【0050】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１５１のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＬを含む。

【0051】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３０のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＨ、および配列番号１５１のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0052】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３１のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＨを含む。

【0053】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１５２のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、ＶＬを含む。

【0054】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１３１のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＨ、および配列番号１５２のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含むＶＬを含む。

【0055】

表３および４において抗体について提供されるアミノ酸配列を使用して、非常に多数の抗体形態を調製することができる。そのような形態には、これらに限定されないが、実質的にインタクトな免疫グロブリン（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＧなど）、抗体断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、（Ｆａｂ’）３、ＩｇＧＡＣＨ２、ミニボディなど）、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、ユニボディ、アフィボディなどが含まれる。
表3. 抗CD46可変重鎖結合ドメインのアミノ酸配列

【表3-1】

【表3-2】

表4. 抗CD46可変軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列

【表4-1】

【表4-2】

重鎖および軽鎖

【0056】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表５で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、重鎖を含む。

【0057】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表６で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、軽鎖を含む。

【0058】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、表５で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖、および表６で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖を含む。

【0059】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１６９のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、重鎖を含む。

【0060】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１７０のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む、軽鎖を含む。

【0061】

一部の実施形態では、ＣＤ４６結合組換え抗体は、配列番号１６９のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖、および配列番号１７０のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖を含む。
表5. 抗CD46重鎖のアミノ酸配列

【表5-1】

【表5-2】

表6. 抗CD46軽鎖のアミノ酸配列

【表6】

【0062】

一部の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ４６抗体は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。例示的なＦｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特に、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択され得る。一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうちの１つまたは複数を増加または減少させるように変更される、例えば、変異される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＩｇＧ重鎖の定常領域を含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＩｇＧ１重鎖の定常領域を含む。
追加の抗体配列

【0063】

一部の実施形態では、本明細書で企図される抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６７０４（ＷＯ２００９／０３９１９２）に記載されている抗体３０５１．１、Ｇｌ２ＦＣ３、Ｍ６ｃ４２ｂ、４Ｆ３ＹＷ、Ｍ４０ｐｒ１４６、ＵＡ２０、ＵＡ８、５８５１１４１、５８５１１４１．１、５８５１１５６、３０７６、３０５１、Ｍ４９Ｒ、ＲＣＩ－１４、１１７９ ４、１１７９ ３、Ｔ５１１－４Ｂ．１、Ｔ５１Ｉ－４Ｂ．２、ＲＣＩ－１１、ＲＣＩ－２０、ＣＩ－１１Ａ、ＣＩ－１４Ａ、Ｓ９５－２の、および／またはｍＰＡ７抗体の、３つのＶＨ ＣＤＲおよび／または３つのＶＬ ＣＤＲを含む抗体を含むまたは除外する。これらの抗体のＶＨおよびＶＬ鎖の、ならびにこれらのドメインを含むＣＤＲの、アミノ酸配列は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６７０４に示されており、これらのドメインのアミノ酸配列は、下記の表７に複写されている。表７で示される配列は、ｓｃＦｖ抗体に含まれ得る（例えば、ＶＬおよびＶＨ領域は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳリンカー（配列番号１９４）によって結合されていることがある）が、ＣＤＲ（またはＶＨおよび／またはＶＬドメイン）を含む他の抗体形態も含まれ得るまたは除外され得ることは分かるであろう。

【0064】

一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体または抗体断片は、表７で開示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む。
表7. 追加の抗体

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

エフェクター剤

【0065】

一部の実施形態では、エフェクター剤（またはそのプロドラッグ）に結合されている抗ＣＤ４６抗体を含むイムノコンジュゲートが、本明細書で開示される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体とカップリングされているまたはそのＣＤ４６結合断片とカップリングされている細胞傷害性エフェクターを含む。エフェクター剤またはそのプロドラッグを、本明細書に記載されるがんを処置する方法において使用することができる。例えば、エフェクター剤またはそのプロドラッグを、第２の抗がん剤に含めることができる。一部の実施形態では、エフェクター剤は、薬物（もしくはそのプロドラッグ）、小分子、タンパク質、ペプチド、抗体、リガンド、受容体、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、リポソーム、ナノ粒子、放射性核種、サイトカイン、ケモカイン、毒素、検出可能な標識、ウイルス粒子、またはキレートである。

【0066】

一部の実施形態では、エフェクター剤は、薬物（またはそのプロドラッグ）である。一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗がん剤（またはそのプロドラッグ）である。一部の実施形態では、エフェクター剤は、化学療法剤（またはそのプロドラッグ）である。一部の実施形態では、エフェクター剤は、微小管阻害剤（もしくはそのプロドラッグ）、ＤＮＡ損傷剤（もしくはそのプロドラッグ）、またはポリメラーゼ阻害剤（もしくはそのプロドラッグ）である。

【0067】

一部の実施形態では、エフェクター剤は、微小管阻害剤（またはそのプロドラッグ）である。一部の実施形態では、微小管阻害剤は、アウリスタチン（もしくはその誘導体）、ドラスタチン－１０（もしくはその誘導体）、もしくはメイタンシン（もしくはその誘導体）である。一部の実施形態では、微小管阻害剤は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）である。一部の実施形態では、微小管阻害剤は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。

【0068】

一部の実施形態では、エフェクター剤は、式Ａの化合物を含むか、またはそれからなる：

【化1】

【0069】

ある特定の実施形態では、エフェクターは、検出可能な標識を含む。好適な検出可能な標識としては、これらに限定されないが、放射線不透過性標識、ナノ粒子、ＰＥＴ標識、ＭＲＩ標識、放射性標識などが挙げられる。放射性核種の中で、および本発明の様々な実施形態において有用な、ガンマ放射体、陽電子放射体、Ｘ線放射体および蛍光放射体は、局在定位、診断および／もしくはステージ分類、ならびに／または治療に好適であるが、ベータおよびアルファ放射体ならびに電子および中性子捕獲剤、例えばホウ素およびウランも、治療に使用することができる。

【0070】

一部の実施形態では、第２の抗がん剤の細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物もしくはそのプロドラッグ、ペプチド、タンパク質、前記薬物もしくはそのプロドラッグを含有するリポソーム、放射性核種、ウイルス粒子、またはキレートを含む。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、第２の薬物を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、抗がん薬物、化学療法剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、またはポリメラーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、アウリスタチン、ドラスタチン－１０、もしくはメイタンシン、またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、アウリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、バリン－シトルリンＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）、またはバリン－シトルリンＭＭＡＦ（ｖｃＭＭＡＦ）を含む。一部の実施形態では、前記第２の薬物は、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。
イムノコンジュゲート

【0071】

一態様では、抗ＣＤ４６抗体とエフェクター剤とを含むイムノコンジュゲートが、本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、これらのイムノコンジュゲートを利用する。イムノコンジュゲートを、本明細書に記載されるがんを処置する方法において使用することができる。例えば、イムノコンジュゲートを、それを必要とする対象に第２の第１の抗がん剤として投与することができる。

【0072】

一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体（またはその抗原結合断片）を含む。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＹＳ５ＦＬ抗体（またはその抗原結合断片）を含む。

【0073】

一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体にリンカーを介して結合されている。一部の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカー、小分子リンカー、またはペプチドおよび小分子を含むリンカーである。例示的なペプチドリンカーとしては、これらに限定されないが、グリシンを含むペプチドリンカー、セリンを含むペプチドリンカー、またはグリシンおよびセリンを含むペプチドリンカーが挙げられる。

【0074】

一部の実施形態では、リンカーは、切断可能である。一部の実施形態では、リンカーは、細胞への内在化時にのみ切断される。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、がん細胞への内在化時にのみ切断可能である。一部の実施形態では、リンカーの切断可能な部分は、ペプチド（例えば、ジペプチド、例えばＶａｌＣｉｔ）である。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、カテプシンにより切断可能である。一部の実施形態では、リンカーは、マレイミドを含む。一部の実施形態では、リンカーは、カプロン酸を含む。一部の実施形態では、リンカーは、マレイミドおよびカプロン酸を含む。一部の実施形態では、リンカーは、マレイミド、カプロン酸、および切断可能なジペプチドを含む。

【0075】

一部の実施形態では、リンカーは、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含むか、またはそれからなる。

【0076】

一部の実施形態では、リンカーは、式Ｂの化合物を含むか、またはそれからなる：

【化2】

【0077】

一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターは、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体に、リンカーを介してコンジュゲートされている。一部の実施形態では、前記リンカーは、ペプチド、小分子、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を含む。

【0078】

一部の実施形態は、ペプチドリンカーを含む。ペプチドリンカーの一部の非限定的な例としては、ＧＧＧＧＳ ＧＧＧＧＳ ＧＧＧＧＳ（配列番号１９４）、ＧＧＧＧＳ ＧＧＧＧＳ（配列番号１９５）、ＧＧＧＧＳ（配列番号１９６）、ＧＳ ＧＧＧＧＳ ＧＧＧＧＳ ＧＧＳ ＧＧＧＧＳ（配列番号１９７）、ＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９８）、ＧＧＧＳ（配列番号１９９）、ＶＰＧＶ（配列番号２００）、ＶＰＧＶＧ（配列番号２０１）、ＧＶＰＧＶＧ（配列番号２０２）、ＧＶＧ ＶＰ ＧＶＧ（配列番号２０３）、ＶＰ ＧＶＧ ＶＰ ＧＶＧ（配列番号２０４）、ＧＧＳＳＲＳＳ（配列番号２０５）、またはＧＧＳＳＲＳＳＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号２０６）が挙げられる。ペプチドリンカーは、グリシンまたはセリンを多く含み得る。ペプチドリンカーの一部の非限定的な例としては、ＧＳ、ＧＧＳ、ＧＧＧＳ（配列番号１９９）、またはＧＧＧＧＳ（配列番号１９６）が挙げられる。

【0079】

アミノ酸リンカーは、例えば、１個より多くのアミノ酸、５個より多くのアミノ酸、１０個より多くのアミノ酸、５０個より多くのアミノ酸、または１００個より多くのアミノ酸を含み得る。ペプチドリンカーは、例えば、１～１００個のアミノ酸、３個のアミノ酸～７５個のアミノ酸、５個のアミノ酸～５０個のアミノ酸、または１０個のアミノ酸～２５個のアミノ酸を含み得る。

【0080】

一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体の軽鎖に結合されている。一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体の軽鎖定常領域に結合されている。一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体の重鎖に結合されている。一部の実施形態では、エフェクター剤は、抗ＣＤ４６抗体の重鎖定常領域に結合されている。

【0081】

一部の実施形態では、エフェクター部分は、抗ＣＤ４６抗体のシステイン残基に結合されている。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体は、エフェクター部分へのコンジュゲーションの前に、１～４つの鎖間ジスルフィド結合が還元されるが鎖内ジスルフィド結合は還元されないように部分的に還元される。部分的還元は、対のシステイン残基を露出させ、それによって、それらは、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥなどの付加物へのコンジュゲーションに利用可能になる。一部の実施形態では、ＹＳ５ＦＬについての次の鎖間システイン対が露出される：第１の重鎖のＣ２１９と第１の軽鎖のＣ２１４、第２の重鎖のＣ２１９と第２の軽鎖のＣ２１４、第１の重鎖のＣ２２５と第２の軽鎖のＣ２２５、および第１の重鎖のＣ２２８と第２の軽鎖のＣ２２８。一部の実施形態では、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥなどのエフェクターは、ＹＳ５ＦＬ上の０、１、２、３または４対のシステイン残基にコンジュゲートされる。

【0082】

一部の実施形態では、エフェクター剤の抗ＣＤ４６抗体に対する比は、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１または８：１である。一部の実施形態では、エフェクター剤の抗ＣＤ４６抗体に対する比は、２：１、４：１、６：１、または８：１である。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比は、約２：１、４：１、６：１、または８：１である。一部の実施形態では、エフェクター剤の抗ＣＤ４６抗体に対する比は、約４：１である。一部の実施形態では、エフェクター剤の抗ＣＤ４６抗体に対する平均比は、約３．７：１である。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートが、２つまたはそれより多くのエフェクター剤を含む場合、各エフェクター剤は、同じである。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートが、２つまたはそれより多くのエフェクター剤を含む場合、少なくとも２つのエフェクター剤は、異なる。一部の実施形態では、エフェクター剤の抗ＣＤ４６抗体に対する比は、約４：１であり、各エフェクター剤は、同じである。一部の実施形態では、前記細胞傷害性エフェクターの、ＣＤ４６に特異的に結合する前記抗体またはそのＣＤ４６結合断片に対する比は、約４：１である。
例示的なイムノコンジュゲート

【0083】

本明細書で提供される例示的なイムノコンジュゲートは、マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－パラ－アミノベンジルオキシカルボニル（ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ）を介してモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に連結されている抗ＣＤ４６ ＹＳ５ＦＬ抗体を含む。一部の実施形態では、ＭＭＡＥのＹＳＦＬ抗体に対する比は、約４：１である。

【0084】

一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、下記の式Ｃの抗体コンジュゲートを含み、抗体部分は配列番号１６９の重鎖および配列番号１７０の軽鎖を含む。このイムノコンジュゲートは、本明細書ではＦＯＲ４６とも呼ばれ、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥに結合されているＹＳ５ＦＬ抗体を含む。

【化3】

【0085】

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４６イムノコンジュゲートは、免疫グロブリンのジスルフィド結合の還元または部分的還元を含むプロセスによって製造される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４６イムノコンジュゲートは、免疫グロブリンの鎖間ジスルフィド結合の還元または部分的還元を含むプロセスによって製造される。一部の実施形態では、還元剤は、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）である。一部の実施形態では、マレイミド反応性基を含む、エフェクター－リンカー複合体が、免疫グロブリンの対の還元システインにコンジュゲートされている。一部の実施形態では、エフェクター－リンカー複合体は、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。

【0086】

一部の実施形態では、エフェクター－リンカー複合体は、ＹＳ５ＦＬ重鎖（配列番号１６９）のＣ２１９、Ｃ２２５もしくはＣ２２８、またはＹＳ５ＦＬ軽鎖（配列番号１７０）のＣ２１４、またはこれらの任意の組合せにおいてコンジュゲートされている。一部の実施形態では、エフェクター－リンカー複合体は、ＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２１９およびＹＳ５ＦＬ軽鎖のＣ２１４にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６イムノコンジュゲートは、２つのＹＳ５ＦＬ重鎖および２つのＹＳ５ＦＬ軽鎖を含み、エフェクター－リンカー複合体は、ＹＳ５ＦＬの第１の重鎖のＣ２１９、第１のＹＳ５ＦＬ軽鎖のＣ２１４、ＹＳ５ＦＬの第２の重鎖のＣ２１９、および第２のＹＳ５ＦＬ軽鎖のＣ２１４にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６イムノコンジュゲートは、２つのＹＳ５ＦＬ重鎖を含み、エフェクター－リンカー複合体は、第１のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２５、および第２のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２５にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６イムノコンジュゲートは、２つのＹＳ５ＦＬ重鎖を含み、エフェクター－リンカー複合体は、第１のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２８、および第２のＹＳ５ＦＬ重鎖のＣ２２８にコンジュゲートされている。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、２つ、４つ、６つまたは８つのエフェクターを含み、エフェクターは、次のシステイン対のいずれか１つ、２つ、３つまたは４つにコンジュゲートされている：ＨＣ１のＣ２１９とＬＣ１のＣ２１４、ＨＣ２のＣ２１９とＬＣ２のＣ２１４、ＨＣ１のＣ２２５とＨＣ２のＣ２２５、およびＨＣ１のＣ２２８とＨＣ２のＣ２２８。
標的細胞へのイムノコンジュゲートの結合および標的細胞に対する活性

【0087】

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、標的細胞（例えば、がん細胞）の表面に発現されるＣＤ４６に結合し、その細胞によって内在化される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、マクロピノサイトーシスを介して標的細胞に内在化される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、内在化時に細胞のリソソームに標的化される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、架橋せずに細胞への内在化を誘導する。

【0088】

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、内在化時に標的細胞（例えば、がん細胞）の死滅を媒介する。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、内在化時に標的細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシスを誘導する。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、内在化時に標的細胞（例えば、がん細胞）の細胞分裂を阻害する。一部の実施形態では、抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、内在化時にがん細胞の細胞分裂を選択的に阻害し、内在化時に非がん細胞の細胞分裂を阻害しない。
抗体またはその抗原結合断片の産生

【0089】

一部の実施形態では、抗体（およびその抗原結合断片）は、抗体の合成に有用であることが当技術分野において公知の任意の方法を使用して、特に、化学合成により、または組換え発現技法により、産生される。

【0090】

一部の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）は、組換え発現される。一部の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）をコードする核酸は、化学合成されたオリゴヌクレオチドから組み立てられる。一部の実施形態では、抗体をコードする核酸分子は、好適な供給源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリー、または免疫グロブリンを発現する任意の組織もしくは細胞から生成されたｃＤＮＡライブラリー）から、配列の３’および５’末端とハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するＰＣＲ増幅によって、または特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用するクローニングによって生成される。

【0091】

一部の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）は、マウスなどの動物を、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を生成するように免疫化することによって、作製される。

【0092】

一部の実施形態では、抗体のヌクレオチド配列を含む発現ベクター、または抗体のヌクレオチド配列が、従来の技法（例えば、電気穿孔、リポソームトランスフェクション、およびリン酸カルシウム沈殿）によって宿主細胞に移入され、次いで、トランスフェクト細胞が、従来の技法によって抗体を産生するように培養される。一部の実施形態では、抗体の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、または組織特異的プロモーターによって制御される。

【0093】

様々な宿主－発現ベクターシステムを利用して、本明細書に記載される抗体（またはその抗原結合断片）を発現させることができる。これらのシステムには、これらに限定されないが、抗体もしくはその結合断片コード配列を含有する、組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡもしくはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの微生物；抗体もしくはその結合断片コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｐｉｃｈｉａ）；抗体もしくはその結合断片コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞システム；抗体もしくはその結合断片コード配列を含有する、組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）およびタバコモザイクウイルス（ＴＭＶ））に感染した、もしくは組換えプラスミド発現ベクター（Ｔｉプラスミド）で形質転換された、植物細胞システム；または哺乳動物細胞のゲノムに由来するプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳動物ウイルスに由来するプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組換え発現構築物を保有する哺乳動物細胞システム（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨ、２９３、２９３Ｔ、３Ｔ３細胞）が、含まれる。

【0094】

組換えタンパク質の長期、高収率産生のために、安定した発現が好ましいだろう。一部の実施形態では、抗体を安定的に発現する細胞系が作製される。次いで、外来性ＤＮＡの導入後に、操作された細胞が１～２日間、強化培地で成長させられ、次いで、選択培地に切り替えられる。組換えプラスミド中の選択可能なマーカーが、選択に対する耐性を付与するために使用され得る。

【0095】

一部の実施形態では、抗体の精製のための当技術分野において公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、特に、プロテインＡクロマトグラフィー後の特定の抗原に対する親和性による親和性クロマトグラフィー、およびサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、較差溶解度による方法、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準的な技法による方法を、使用することができる。
発現ベクター

【0096】

ベクターは、真核生物源または原核生物源のどちらかに由来する任意の好適なベクターを含み得る。一部の場合には、ベクターは、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫、酵母（例えば、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、藻類、または哺乳動物源から得られる。例示的な細菌ベクターとしては、ｐＡＣＹＣ１７７、ｐＡＳＫ７５、ｐＢＡＤベクターシリーズ、ｐＢＡＤＭベクターシリーズ、ｐＥＴベクターシリーズ、ｐＥＴＭベクターシリーズ、ｐＧＥＸベクターシリーズ、ｐＨＡＴ、ｐＨＡＴ２、ｐＭａｌ－ｃ２、ｐＭａｌ－ｐ２、ｐＱＥベクターシリーズ、ｐＲＳＥＴ Ａ、ｐＲＳＥＴ Ｂ、ｐＲＳＥＴ Ｃ、ｐＴｒｃＨｉｓ２シリーズ、ｐＺＡ３１－Ｌｕｃ、ｐＺＥ２１－ＭＣＳ－１、ｐＦＬＡＧ ＡＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＣＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＭＡＣ、ｐＦＬＡＧ Ｓｈｉｆｔ－１２ｃ、ｐＴＡＣ－ＭＡＴ－１、ｐＦＬＡＧ ＣＴＣ、またはｐＴＡＣ－ＭＡＴ－２が挙げられる。

【0097】

例示的な昆虫ベクターとしては、ｐＦａｓｔＢａｃ１、ｐＦａｓｔＢａｃ ＤＵＡＬ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＥＴ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴａ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃ、ｐＦａｓｔＢａｃ Ｍ３０ａ、ｐＦａｓｔＢａｃｔ Ｍ３０ｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ、Ｍ３０ｃ、ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１０、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１１、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１２、ＦＬＡＧベクター、例えば、ｐＰｏｌｈ－ＦＬＡＧ１もしくはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ ２、またはＭＡＴベクター、例えば、ｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ１もしくはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ２が挙げられる。

【0098】

一部の場合には、酵母ベクターには、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）１４ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）１５ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）１７ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）２４ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＹＥＳ－ＤＥＳＴ５２ベクター、ｐＢＡＤ－ＤＥＳＴ４９ Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）デスティネーションベクター、ｐＡＯ８１５ Ｐｉｃｈｉａベクター、ｐＦＬＤ１ Ｐｉｃｈｉ ｐａｓｔｏｒｉｓベクター、ｐＧＡＰＺＡ、Ｂ、およびＣ Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓベクター、ｐＰＩＣ３．５Ｋ Ｐｉｃｈｉａベクター、ｐＰＩＣ６ Ａ、Ｂ、およびＣ Ｐｉｃｈｉａベクター、ｐＰＩＣ９Ｋ Ｐｉｃｈｉａベクター、ｐＴＥＦ１／Ｚｅｏ、ｐＹＥＳ２酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＣＴ酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＮＴ Ａ、Ｂ、およびＣ酵母ベクター、またはｐＹＥＳ３／ＣＴ酵母ベクターが含まれる。

【0099】

例示的な藻類ベクターとしては、ｐＣｈｌａｍｙ－４ベクターまたはＭＣＳベクターが挙げられる。

【0100】

哺乳動物ベクターの例には、一過性発現ベクターまたは安定的発現ベクターが含まれる。哺乳動物一過性発現ベクターとしては、ｐＲＫ５、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ８、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ １９、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２３、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ６ａ、ｂ、ｃ、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５ａ、ｂ、ｃ、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ７．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２４、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ１、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ２、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ３、またはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ４を挙げることができる。哺乳動物安定的発現ベクターとしては、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ３、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ９、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １３、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２１、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２５、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ４、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １４、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２２、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２６、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ １、またはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ２を挙げることができる。

【0101】

一部の事例では、無細胞系は、細胞からの細胞質成分および／または核成分の混合物であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ核酸合成に使用される。一部の場合には、無細胞系は、原核細胞成分または真核細胞成分のどちらかを利用する。時には、核酸合成は、例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ細胞、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵またはＨｅＬａ細胞に基づく無細胞系において達成される。例示的な無細胞系としては、これらに限定されないが、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｓ３０ Ｅｘｔｒａｃｔ ｓｙｓｔｅｍ、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｔ７ Ｓ３０ ｓｙｓｔｅｍ、またはＰＵＲＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）が挙げられる。
宿主細胞

【0102】

宿主細胞は、天然由来の細胞または遺伝子改変細胞などの任意の好適な細胞であり得る。一部の事例では、宿主細胞は、生産宿主細胞である。一部の事例では、宿主細胞は、真核細胞である。他の事例では、宿主細胞は、原核細胞である。一部の場合には、真核細胞は、真菌（例えば、酵母細胞）、動物細胞または植物細胞を含む。一部の場合には、原核細胞は、細菌細胞である。細菌細胞の例としては、グラム陽性菌またはグラム陰性菌が挙げられる。時には、グラム陰性菌は、嫌気性であり、桿菌様であり、または両方である。

【0103】

一部の事例では、グラム陽性菌は、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓまたはＴｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓを含む。一部の場合には、グラム陰性菌は、Ａｑｕｉｆｉｃａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ－Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ－Ｃｈｌｏｒｏｂｉ／Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ（ＦＣＢ群）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ－Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ／Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ（ＰＶＣ群）、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＳｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓまたはＳｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓを含む。他の細菌は、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ、Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ、ＴｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａまたはＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｅであり得る。細菌細胞は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、またはＣｏｌｉ ｂａｃｉｌｌｉであり得る。

【0104】

例示的な原核生物宿主細胞としては、これらに限定されないが、ＢＬ２１、Ｍａｃｈ１（商標）、ＤＨ１０Ｂ（商標）、ＴＯＰ１０、ＤＨ５α、ＤＨ１０Ｂａｃ（商標）、ＯｍｎｉＭａｘ（商標）、ＭｅｇａＸ（商標）、ＤＨ１２Ｓ（商標）、ＩＮＶ１１０、ＴＯＰ１０Ｆ’、ＩＮＶαＦ、ＴＯＰ１０／Ｐ３、ｃｃｄＢ Ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＰＩＲ１、ＰＩＲ２、Ｓｔｂｌ２（商標）、Ｓｔｂｌ３（商標）、またはＳｔｂｌ４（商標）が挙げられる。

【0105】

一部の事例では、動物細胞は、脊椎動物からの細胞または無脊椎動物からの細胞を含む。一部の場合には、動物細胞は、海洋無脊椎動物、魚類、昆虫、両生類、爬虫類または哺乳類からの細胞を含む。一部の場合には、真菌細胞は、ビール酵母、パン酵母またはワイン酵母などの、酵母細胞を含む。

【0106】

真菌は、子嚢菌、例えば、酵母、カビ、糸状菌、担子菌類、または接合菌を含む。一部の事例では、酵母は、ＡｓｃｏｍｙｃｏｔａまたはＢａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａを含む。一部の場合には、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａは、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｔｉｎａ（真性酵母、例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（パン酵母））またはＴａｐｈｒｉｎｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えば、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ（分裂酵母））を含む。一部の場合には、Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａは、Ａｇａｒｉｃｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えば、Ｔｒｅｍｅｌｌｏｍｙｃｅｔｅｓ）またはＰｕｃｃｉｎｉｏｍｙｃｏｔｉｎａ（例えば、Ｍｉｃｒｏｂｏｔｒｙｏｍｙｃｅｔｅｓ）を含む。

【0107】

例示的な酵母または糸状菌には、例えば、次の属が含まれる：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｙａｒｒｏｗｉａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、またはＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ。例示的な酵母または糸状菌には、例えば、次の種が含まれる：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ａｎｇｕｓｔａ、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ａｎｏｍａｌａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｒｏｕｘｉｉ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕ－Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｗａｍｏｒｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ ｂｒｕｘｅｌｌｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔａ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｉｌｉｉ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ。

【0108】

例示的な酵母宿主細胞としては、これらに限定されないが、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ酵母株、例えば、ＧＳ１１５、ＫＭ７１Ｈ、ＳＭＤ１１６８、ＳＭＤ１１６８Ｈ、およびＸ－３３；ならびにＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ酵母株、例えば、ＩＮＶＳｃ１が挙げられる。

【0109】

一部の事例では、追加の動物細胞は、軟体動物、節足動物、環形動物または海綿動物から得られる細胞を含む。一部の場合には、追加の動物細胞は、例えば、霊長類、類人猿、ウマ科動物、ウシ亜科動物、ブタ、イヌ科動物、ネコ科動物または齧歯動物からの、哺乳動物細胞である。一部の場合には、齧歯動物は、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ハムスター、チンチラ、ファンシーラット、またはモルモットを含む。

【0110】

例示的な哺乳動物宿主細胞としては、これらに限定されないが、２９３Ａ細胞系、２９３ＦＴ細胞系、２９３Ｆ細胞、２９３Ｈ細胞、ＣＨＯ ＤＧ４４細胞、ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＦＵＴ８ ＫＯ ＣＨＯＫ１、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（商標）細胞、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）Ｔ－ＲＥｘ（商標）２９３細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－２９３細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－３Ｔ３細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＢＨＫ細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＣＨＯ細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＣＶ－１細胞系、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－Ｊｕｒｋａｔ細胞系、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３－Ｆ細胞、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＧｒｉｐＴｉｔｅ（商標）２９３ ＭＳＲ細胞系、ＧＳ－ＣＨＯ細胞系、ＨｅｐａＲＧ（商標）細胞、Ｔ－ＲＥｘ（商標）Ｊｕｒｋａｔ細胞系、Ｐｅｒ．Ｃ６細胞、Ｔ－ＲＥｘ（商標）－２９３細胞系、Ｔ－ＲＥｘ（商標）－ＣＨＯ細胞系、およびＴ－ＲＥｘ（商標）－ＨｅＬａ細胞系が挙げられる。

【0111】

一部の事例では、哺乳動物宿主細胞は、安定な細胞系であるか、またはそれ自体のゲノムに目的の遺伝物質が組み込まれた細胞系であって、何世代もの細胞分裂後にその遺伝物質の産物を発現する能力がある細胞系である。一部の場合には、哺乳動物宿主細胞は、一過性の細胞系であるか、またはそれ自体のゲノムに目的の遺伝物質が組み込まれた細胞系であって、何世代もの細胞分裂後にその遺伝物質の産物を発現する能力がない細胞系である。

【0112】

例示的な昆虫宿主細胞としては、これらに限定されないが、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓ２細胞、Ｓｆ９細胞、Ｓｆ２１細胞、Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）細胞、およびｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（登録商標）細胞が挙げられる。

【0113】

一部の事例では、植物細胞は、藻類からの細胞を含む。例示的な昆虫細胞としては、これらに限定されないが、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ １３７ｃまたはＳｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｅｌｏｎｇａｔｕｓ ＰＰＣ ７９４２からの株が挙げられる。
治療方法

【0114】

一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態は、第１の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、がん細胞上のＣＤ４６発現を増加させる。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の有効性を増強する。一部の実施形態は、第２の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている抗ＣＤ４６抗体を含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せは、対象におけるがんの処置において相乗的である。

【0115】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤の第１の用量は、前記第２の抗がん剤の第１の用量より前に投与される。例えば、第１の抗がん剤は、ＣＤ４６発現を増加させ得、そしてその後、ＣＤ４６発現がより高度になったときに第２の抗がん剤が投与され得る。

【0116】

一部の実施形態では、がんは、第１の抗がん剤への曝露時にＣＤ４６発現が誘導されないがん細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、第１の抗がん剤への曝露時に増加されるＣＤ４６発現が少ないがん細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、第１の抗がん剤への曝露時に増加されるＣＤ４６発現が平均的であるがん細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、第１の抗がん剤へのさらなる曝露時に増加されるＣＤ４６発現が多いがん細胞を含む。その後、第２の抗がん剤が投与されると、第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に結合し得る。

【0117】

一部の実施形態では、がんは、乳がんを含む。一部の実施形態では、がんは、Maciejczyk, CD46 Expression is an unfavorable prognostic factor in breast cancer cases, Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 Dec;19(6):540-6に記載さているがんを含み、この参考文献の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんを含む。一部の実施形態では、がんは、Surowiak, CD46 expression is indicative of shorter revival-free survival for ovarian cancer patients, Anticancer Res. Nov-Dec 2006;26(6C):4943-8に記載されているがんを含み、この参考文献の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、がんは、腎がんを含む。一部の実施形態では、がんは、Blok, A Possible Role of CD46 for the Protection In Vivo of Human Renal Tumor Cells from Complement-Mediated Damage, Lab Invest. 2000 Mar;80(3):335-44に記載されているがんを含み、この参考文献の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、がんは、子宮頸がんを含む。一部の実施形態では、がんは、大腸がんを含む。一部の実施形態では、がんは、腺癌を含む。一部の実施形態では、がんは、神経内分泌がんを含む。

【0118】

一部の実施形態では、前記がんは、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多発性骨髄腫、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む。一部の実施形態では、前記がんは、前立腺がんでも多発性骨髄腫でもない。一部の実施形態では、前記がんは、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む。

【0119】

一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、再発性多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、寛解型の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、再発性または寛解型の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫ではない。一部の実施形態では、がんは、再発性多発性骨髄腫ではない。一部の実施形態では、がんは、寛解型の多発性骨髄腫ではない。一部の実施形態では、がんは、再発性多発性骨髄腫でも寛解型の多発性骨髄腫でもない。

【0120】

一部の実施形態では、がんは、前立腺がんである。一部の実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性前立腺がんである。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんではない。一部の実施形態では、がんは、去勢抵抗性前立腺がんではない。一部の実施形態では、がんは、転移性前立腺がんではない。

【0121】

一部の実施形態では、がんは、転移性がんを含む。一部の実施形態では、がんは、限局性がんを含む。一部の実施形態では、がんは、良性がんを含む。

【0122】

一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）を投与することによって、がん処置する方法が、本明細書で提供される。

【0123】

一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、医薬としての使用のために、本明細書で提供される。一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、疾患を処置する際に使用するために、特に、がんの処置における使用のために、本明細書で提供される。一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、がんを処置する方法における使用のために、本明細書で提供される。一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、それを必要とする個体における疾患の処置における使用のために、本明細書で提供される。一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、本明細書に記載される第１および第２の抗がん剤の治療有効量を個体に投与するステップを含むがんを有する個体を処置する方法における使用のために、本明細書で提供される。一態様では、がん細胞におけるＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）が、それを必要とする個体における疾患の処置のための医薬の製造または調製に関して、本明細書で提供される。一態様では、医薬は、がんを有する個体に医薬の治療有効量を投与するステップを含むがんを処置する方法における使用のためのものである。

【0124】

一部の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、前記対象は、ヒトである。一部の実施形態では、前記対象は、非哺乳動物である。一部の実施形態では、前記対象は、霊長類である。一部の実施形態では、前記対象は、非ヒト霊長類である。

【0125】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、前記第１の医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、第２の医薬組成物の一部として投与される。
追加の治療方法

【0126】

一部の実施形態では、がんを有する対象を処置する方法であって、がんを放射線に曝露するステップ、および続いて、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で対象を処置するステップを含む方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態では、がんを有する対象を処置する方法であって、がんを放射線に曝露するステップ、がんにおけるＣＤ４６発現が増加したことを決定するステップ、および次いで、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で対象を処置するステップを含む方法が、本明細書で開示される。

【0127】

一部の実施形態では、処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態は、第１の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、がん細胞上のＣＤ４６発現を増加させる。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の有効性を増強する。一部の実施形態は、第２の抗がん剤を前記対象に投与することを含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、細胞傷害性エフェクターにコンジュゲートされている抗ＣＤ４６抗体を含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の組合せは、対象におけるがんの処置において相乗的である。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、アナストロゾール、テモゾロミド、レゴラフェニブ、ゲムシタビン、カペシタビン、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ロイコボリン、カバジタキセル、デュルバルマブ、オキサリプラチン、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、プレドニゾン、イホスファミド、アフリベルセプト、ペムブロリズマブ、またはパクリタキセルである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、アナストロゾールである。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫であり、第１の抗がん剤は、テモゾロミドである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、レゴラフェニブである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんであり、第１の抗がん剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、カペシタビンである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、トラスツズマブである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、タモキシフェンである。一部の実施形態では、がんは、乳房あり、第１の抗がん剤は、ドセタキセルである。一部の実施形態では、がんは、膀胱がんであり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、肉腫であり、第１の抗がん剤は、ドキソルビシンである。一部の実施形態では、がんは、胆道がんであり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、ドキソルビシンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、ロイコボリンである。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんであり、第１の抗がん剤は、カバジタキセルである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、カペシタビンである。一部の実施形態では、がんは、小細胞肺がんであり、第１の抗がん剤は、デュルバルマブである。一部の実施形態では、がんは、胃がんであり、第１の抗がん剤は、オキサリプラチンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、フルオロウラシルである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、イリノテカンである。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんであり、第１の抗がん剤は、オキサリプラチンである。一部の実施形態では、がんは、子宮内膜がんであり、第１の抗がん剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫がんであり、第１の抗がん剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫がんであり、第１の抗がん剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、セツキシマブである。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんであり、第１の抗がん剤は、プレドニゾンである。一部の実施形態では、がんは、肉腫であり、第１の抗がん剤は、イホスファミドである。一部の実施形態では、がんは、子宮内膜がんであり、第１の抗がん剤は、パクリタキセルである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、がんは、食道がんであり、第１の抗がん剤は、パクリタキセルである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、ゾレドロン酸である。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、デノスマブである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、メチルプレドニゾロンである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、パニツムマブである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、ロイコボリンである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、ペグフィルグラスチムである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、メトホルミンである。一部の実施形態では、がんは、子宮内膜がんであり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫がんであり、第１の抗がん剤は、テモゾロミドである。一部の実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮癌であり、第１の抗がん剤は、セツキシマブである。一部の実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮癌であり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、肉腫であり、第１の抗がん剤は、エトポシドである。一部の実施形態では、がんは、前立腺がんであり、第１の抗がん剤は、アビラテロンである。一部の実施形態では、がんは、肉腫であり、第１の抗がん剤は、ドキソルビシンリポソームである。一部の実施形態では、がんは、食道がんであり、第１の抗がん剤は、トラスツズマブである。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、マイトマイシンである。一部の実施形態では、がんは、肉腫であり、第１の抗がん剤は、シスプラチンである。一部の実施形態では、がんは、内分泌腫瘍であり、第１の抗がん剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、がんは、乳がんであり、第１の抗がん剤は、内分泌療法である。一部の実施形態では、がんは、大腸がんであり、第１の抗がん剤は、アフリベルセプトである。一部の実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮癌であり、第１の抗がん剤は、ペムブロリズマブである。

【0128】

一部の実施形態では、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で、それを必要とする対象を処置する方法であって、対象が、以前にフルオロウラシルでの処置も、ロイプロリドでの処置も、ドキソルビシンでの処置も、ペメトレキセドでの処置も、オキサリプラチンでの処置も、ビカルタミドでの処置も、ゲムシタビンでの処置も、オシメルチニブでの処置も、オラパリブでの処置も、ロイコボリンでの処置も、トラスツズマブ（trastazumab）での処置も、エリブリンでの処置も、シスプラチンでの処置も、ベバシズマブでの処置も、パルボシクリブでの処置も、パクリタキセルでの処置も、ペムブロリズマブでの処置も、フルベストラントでの処置も、アテゾリズマブでの処置も、デキサメタゾンでの処置も受けたことがない、方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態では、がんを有する対象は、ＣＤ４６発現を低減させる薬剤で処置される前に、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で処置される。一部の実施形態では、食道がんを有する対象は、フルオロウラシルで処置される前に、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で処置される。一部の実施形態では、非小細胞肺がんを有する対象は、ペメトレキセドで処置される前に、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で処置される。一部の実施形態では、非淡明細胞型腎癌を有する対象は、アキシチニブで処置される前に、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む抗がん剤で処置される。

【0129】

一部の実施形態では、がんを有する対象を処置する方法であって、第１の抗がん剤で対象を処置するステップ、ＣＤ４６発現ががんにおいて増加したことを決定するステップ、および次いで、ＣＤ４６に特異的に結合する抗体またはそのＣＤ４６結合断片を含む第２の抗がん剤で対象を処置するステップを含む方法が、本明細書で開示される。一部の実施形態では、ＣＤ４６発現ががんにおいて増加したことを決定するステップは、第１の抗がん剤での処置前に収集された生検標本におけるＣＤ４６発現レベルを、第１の抗がん剤での処置後に収集された生検標本におけるＣＤ４６発現レベルと比較することを含む。一部の実施形態では、処置前生検標本は、処置後生検標本の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間前に収集される。一部の実施形態では、処置前生検標本は、処置後生検標本の約１、２、３、４、５または６カ月前に収集される。一部の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、再発性多発性骨髄腫、または寛解型多発性骨髄腫を含む。一部の実施形態では、がんは、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、および／または転移性前立腺がんを含む。一部の場合には、がんは、卵巣がん、大腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、腎臓がん、膵臓がん、中皮腫、リンパ腫、肝臓がん、尿路上皮がん、胃がん、多発性骨髄腫、多形性神経膠芽種、神経膠腫、神経芽腫、または子宮頸がんを含む。一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、アビラテロン、アルペリシブ、アナストロゾール、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ビカルタミド、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、リポソーム、デュルバルマブ、エンザルタミド、エリブリン、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イホスファミド、イピリムマブ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ニボルマブ、オラパリブ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合型パクリタキセル、パルボシクリブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、プレドニゾン、レゴラフェニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、またはトラスツズマブである。
投薬および投与

【0130】

治療方法における使用のために、がん細胞上のＣＤ４６を増加させる第１の抗がん剤、および第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）を、適正な医療行為に合致するやり方で製剤化、投薬および投与することができる。これに関連して考慮する因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、および医療施術者に公知の他の因子が挙げられる。

【0131】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に経口、経鼻、直腸、腹腔内、皮下、経皮、筋肉内または静脈内投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、前記ヒト対象に静脈内注入を介して投与される。

【0132】

一部の実施形態では、第１の抗がん剤は、ヒト対象に、７日ごとに、１４日ごとに、１８日ごとに、２１日ごとに、または３０日ごとに投与される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ヒト対象に、７日ごとに、１４日ごとに、１８日ごとに、２１日ごとに、または３０日ごとに投与される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、ヒト対象に２１日ごとに投与される。

【0133】

一部の実施形態では、第１または第２の抗がん剤は、ヒト対象に約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、約１．０～４．５ｍｇ／ｋｇ、１．０～４．０ｍｇ／ｋｇ、１．０～３．５ｍｇ／ｋｇ、１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０～２．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～４．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～４．０ｍｇ／ｋｇ、１．５～３．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～３．０ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．５ｍｇ／ｋｇ、１．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、１．８～４．５、１．８～４．０、１．８～３．５、１．８～３．０、１．８～２．５、または１．８～２．０の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に、約１．５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、第１または第２の抗がん剤は、第１および第２の抗がん剤の相乗効果に起因して、前述の用量より少ない用量で対象に投与される。

【0134】

一部の実施形態では、第２の抗がん剤（例えば、抗体またはイムノコンジュゲート）は、ヒト対象に約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８ １．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に約１．８、２．４または３．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に約２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に約３．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に用量１．５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に用量２．５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、抗体またはイムノコンジュゲートは、ヒト対象に用量３．０ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0135】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤および／または第２の抗がん剤は、有効量で投与される。一部の実施形態では、前記第１の抗がんは、有効量で投与される。一部の実施形態では、前記第２の抗がん剤は、有効量で投与される。一部の実施形態では、第２の抗がん剤の前記有効量は、約１．０～５．０ｍｇ／ｋｇの用量を含む。一部の実施形態では、前記用量は、約１．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、前記用量は、２～４週間ごとに投与される。一部の実施形態では、前記用量は、約３週間ごとに投与される。

【0136】

一部の実施形態では、第１の抗がん剤の前記有効量は、第２の抗がん剤に対するがん細胞の応答を増加させる。一部の実施形態では、がん細胞の表面における前記ＣＤ４６発現の増加は、対照測定値と比べて、またはベースライン測定値と比べてである。一部の実施形態では、がん細胞の表面における前記ＣＤ４６発現の増加は、対照測定値と比べてである。一部の実施形態では、対照測定値は、平均測定値、例えば、対象の集団からのがん試料における平均ＣＤ４６発現レベルを含む。一部の実施形態では、がん細胞の表面における前記ＣＤ４６発現の増加は、ベースライン測定値と比べてである。一部の実施形態では、ベースライン測定値は、平均測定値、例えば、対象の集団からのがん試料における平均ＣＤ４６発現レベルを含む。一部の実施形態では、ベースライン測定値は、処置される対象における、しかし処置前（例えば、第１または第２の抗がん剤の投与の前）の、ベースライン測定値を含む。

【0137】

一部の実施形態では、前記第１の抗がん剤は、がん細胞に対する第２の抗がん剤の抗体依存性細胞傷害活性を増強する。一部の実施形態では、第１の抗がん剤のまたは第２の抗がん剤の前記有効量は、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない。一部の実施形態では、第１の抗がん剤の前記有効量は、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない。一部の実施形態では、第２の抗がん剤の前記有効量は、第１の抗がん剤と第２の抗がん剤の両方の投与を含まない方法における有効量より少ない。
医薬組成物および製剤

【0138】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体もしくはイムノコンジュゲートを含む医薬組成物、またはがん細胞上のＣＤ４６を増加させる抗がん剤もしくはＣＤ４６結合ドメインを含む抗がん剤の有効性を別様に増大させる抗がん剤を含む医薬組成物、例えば、上記治療方法のいずれかにおける使用のための医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供されるがん細胞上のＣＤ４６を増加させる第１の抗がん剤、抗ＣＤ４６抗体またはその結合断片を含む第２の抗がん剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。一実施形態では、第１の医薬組成物は、本明細書で提供されるがん細胞上のＣＤ４６を増加させる抗がん剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。一実施形態では、第２の医薬組成物は、本明細書で提供される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。そのような医薬組成物の調製は、本明細書に参照により組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されているので、本開示に鑑みて当業者には公知であろう。

【0139】

一部の実施形態は、医薬組成物（例えば、前記第１の抗がん剤もしくは前記第２の抗がん剤、または両方を含む）を記載する。医薬組成物への言及は、第１の医薬組成物または第２の医薬組成物を含み得る。

【0140】

一部の実施形態では、医薬組成物は、緩衝液を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、ヒスチジンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０～４０ｍＭ、１０～３０ｍＭ、または１０～２０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、または４０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、前記第１の医薬組成物は、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態では、前記第２の医薬組成物は、約１０～３０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む。

【0141】

一部の実施形態では、医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、前記第１の医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、前記第２の医薬組成物は、凍結保護物質を含む。一部の実施形態では、凍結保護物質は、サッカリドを含む。一部の実施形態では、前記凍結保護物質は、サッカリド、スクロース、またはトレハロースである。一部の実施形態では、凍結保護物質は、スクロースまたはトレハロースを含む。一部の実施形態では、凍結保護物質は、スクロースを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約４％～１２％、４％～１１％、４％～１０％、４％～９％、４％～８％、５％～１２％、５％～１１％、５％～１０％、５％～９％、５％～８％、６％～１２％、６％～１１％、６％～１０％、６％～９％、６％～８％、７％～１２％、７％～１１％、７％～１０％、７％～９％、または７％～８％スクロースを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約８％スクロースを含む。

【0142】

一部の実施形態では、医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、前記第１の医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、前記第２の医薬組成物は、安定化剤を含む。一部の実施形態では、安定化剤は、前記組換え抗体の変性を防止するか、前記イムノコンジュゲートの凝集を防止するか、または両方である。一部の実施形態では、前記安定化剤は、前記第１の抗がん剤の変性を防止するか、前記第２の抗がん剤の凝集を防止するか、または両方である。一部の実施形態では、安定化剤は、ポリソルベートである。一部の実施形態では、安定化剤は、ポリソルベート２０である。一部の実施形態では、安定化剤は、ポリソルベート８０である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％～０．１％、０．００１％～０．０５％、０．００１％～０．０４％、０．００１％～０．０３％、０．００１％～０．０２％、または０．００１％～０．０１％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）を含む。

【0143】

一部の実施形態では、医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、前記第１および／または第２の医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを含む。一部の実施形態では、前記第１の医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを含む。一部の実施形態では、前記第２の医薬組成物は、約５．０～７．０のｐＨを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５のｐＨを有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、約６．０のｐＨを有する。

【0144】

一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の抗がん剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート）を、約５．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～１４．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～１３．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～１２．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～１１．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～１０．０ｍｇ／ｍｌ、６．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌ、７．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌ、または１０．０ｍｇ／ｍｌ～１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートを、約５．０ｍｇ／ｍｌ、６．０ｍｇ／ｍｌ、７．０ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌ、１１．０ｍｇ／ｍｌ、１２．０ｍｇ／ｍｌ、１３．０ｍｇ／ｍｌ、１４．０ｍｇ／ｍｌ、または１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートを、約５．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１１．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１２．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１３．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、１４．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬ、または１５．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートを約１０．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
例示的な製剤

【0145】

本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートの例示的な製剤は、大体、約１０．０ｍｇ／ｍｌ±１．０ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載される抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲート、約２０ｍＭヒスチジン緩衝液、約８．０％スクロース、約０．０１％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む。抗ＣＤ４６抗体またはイムノコンジュゲートは、第１の抗がん剤と一緒に製剤化されることもあり、または第１の抗がん剤と別々に投与されることもある。
製造物品

【0146】

本発明の別の態様では、上記のがんの処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器と、その容器上のまたはその容器に付随するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ビン、バイアル、注射器、ＩＶ注射用溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、単独である組成物を保持するか、または状態の処置に有効な別の組成物と組み合わせられた組成物を保持し、無菌取出口を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針により穴を空けることが可能なストッパーを有する静脈内注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。

【0147】

ラベルまたは添付文書は、選ばれた状態を処置するために組成物が使用されることを示す。さらに、製造物品は、（ａ）本発明の二重特異性抗体を含む組成物がその中に収容されている第１の容器；および（ｂ）さらなる細胞傷害剤またはその他の治療剤を含む組成物がその中に収容されている第２の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製造物品は、特定の状態を処置するために組成物を使用することができることを示す添付文書をさらに含み得る。

【0148】

あるいは、または加えて、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の（または第３の）容器をさらに含み得る。製造物品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器をはじめとする、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
定義

【0149】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、請求項記載の主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。上述の概要および下記の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的なものに過ぎず、請求項記載のいずれの主題も制限しないことを、理解されたい。本明細書で使用される節の見出しは、構成を目的としたものに過ぎず、記載される主題を限定するものと見なすべきでない。本願では、単数形の使用は、別段の具体的な記述がない限り複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈による別段の明白な指図がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本願では、「または」の使用は、別段の記述がない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定する使用ではない。

【0150】

本明細書で使用される場合、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表され得る。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」を意味し、「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差の範囲内であると予想される量を含む。

【0151】

用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、本明細書では同義で使用され、最も広い意味で使用され、完全に組み立てられた抗体、抗原に結合することができる抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体などを包含する。

【0152】

用語「モノクローナル抗体」および「ｍＡｂ」は、本明細書では同義で使用され、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体を指し、すなわち、この集団の個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する変異を除いて同一である。

【0153】

用語「ネイティブ抗体」および「ネイティブ免疫グロブリン」は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成されている、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有結合性ジスルフィド結合により重鎖に連結されているが、ジスルフィド連結の数は、重鎖間でその免疫グロブリンアイソタイプによって異なる。各重鎖および軽鎖は、規則的な間隔で配置された鎖間ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、少なくとも一方の末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、それに続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）、およびその他方の末端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列しており、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの間の境界部を形成すると考えられている。

【0154】

用語「超可変領域」は、本明細書で使用される場合、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメインにおける残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、および８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、および９５～１０２（Ｈ３）；Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242（本明細書では「Kabat et al」と呼ばれる）および／または「超可変ループ」からの残基（すなわち、軽鎖可変ドメインにおける残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、および９１～９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインにおける（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、および９６～１０１（１３）；Chothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917）を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で考えられる場合、超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。

【0155】

一部の事例では、抗体のＣＤＲは、（ｉ）Ｋａｂａｔ番号付けシステム Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；または（ｉｉ）本明細書では「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と呼ばれることになるＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（例えば、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196:901-917；Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273 :927-948；Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol., 227:799-817；Tramontano A et al., 1990, J. Mol. Biol. 215(1): 175-82；および米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）；または（ｉｉｉ）例えば、Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7: 132-136およびLefranc, M.-P. et al, 1999, Nucleic Acids Res., 27:209-212に記載されているような、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付けシステム（「ＩＭＧＴ ＣＤＲ」）；または（ｉｖ）MacCallum et al, 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745に従って決定される。例えば、Martin, A., "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Diibel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer- Verlag, Berlin (2001)も参照されたい。

【0156】

Ｋａｂａｔ番号付けシステムに関して、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸３１～３５位（必要に応じて、３５の後に１個または２個の追加のアミノ酸（Ｋａｂａｔ番号付けスキームでは３５Ａおよび３５Ｂと呼ばれる）を含み得る）（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０～６５位（ＣＤＲ２）、およびアミノ酸９５～１０２位（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、通常は、アミノ酸２４～３４位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０～５６位（ＣＤＲ２）、およびアミノ酸８９～９７位（ＣＤＲ３）に存在する。当業者に周知であるように、Ｋａｂａｔ番号付けシステムを使用すると、抗体可変ドメインの実際の線状アミノ酸配列は、ＦＲおよび／またはＣＤＲの短縮または延長に起因してより少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有することがあり、それ故、アミノ酸のＫａｂａｔ番号は、その線状アミノ酸番号と必ずしも同じではない。

【0157】

本明細書で使用される場合、用語「抗原結合部位」は、抗原決定基に特異的に結合する抗原結合分子の一部を指す。より詳細には、用語「抗原結合部位」は、抗原の一部もしくは全てに特異的に結合するおよびそれに相補的であるエリアを含む、抗体の一部を指す。抗原が大きい場合、抗原結合分子は、抗原の特定の部分にのみ結合し得、この部分は、エピトープと呼ばれる。抗原結合部位は、例えば、１つまたは複数の可変ドメイン（可変領域とも呼ばれる）によって提供され得る。好ましくは、抗原結合部位は、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）および抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。

【0158】

「特異的結合」とは、結合が、抗原に選択的であること、および望ましくないまたは非特異的な相互作用と区別され得ることを、意味する。特異的抗原に結合する抗原結合分子の能力を、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、または当業者によく知られている他の技法、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技法（ＢＩＡｃｏｒｅ機器で分析される）（Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)）および旧来の結合アッセイ（Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)）、のどちらかによって、測定することができる。一実施形態では、無関係のタンパク質への抗体結合分子の結合の程度は、例えばＳＰＲにより測定して、抗原への抗原結合分子の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、抗原に結合する分子は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０～７Ｍまたはそれ未満、例えば、１０～７Ｍから１０～１３Ｍ、例えば、１０～９Ｍから１０～１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0159】

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。ヒト免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＹがあり、これらのうちのいくつかを、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に、分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューとそれぞれ呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元配置は、周知である。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞介在性細胞傷害）活性を有する。任意の脊椎動物種から抗体（免疫グロブリン）の軽鎖を、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に別個のタイプの一方に割り当てることができる。

【0160】

用語「キメラ抗体」は、本明細書で使用される場合、重鎖および／または軽鎖の一部分が特定の供給源（例えば、タンパク質）または種に由来し、その一方で、重鎖および／または軽鎖の残部が、異なる供給源（例えば、タンパク質）または種に由来する、抗体を指す。

【0161】

用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、組換え手段により調製、発現、作出または単離される、あらゆるヒト抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである、ＮＳＯもしくはＣＨＯ細胞などの宿主細胞から、または動物（例えば、マウス）から、単離された抗体、あるいは宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、を含むように意図されている。そのような組換えヒト抗体は、再編成された形態の可変および定常領域を有する。一部の場合には、組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞超変異を受けたものである。したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、それに関連するがｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

【0162】

用語「価」は、本明細書で使用される場合、抗原結合分子中の指定数の結合部位の存在を示す。したがって、用語「二価」、「四価」、および「六価」は、抗原結合分子中の２つの結合部位、４つの結合部位、および６つの結合部位の存在をそれぞれ示す。本発明による二重特異性抗体は、少なくとも「二価」であり、「三価」または「多価」（例えば、「四価」もしくは「六価」）であることもある。特定の態様では、本発明の抗体は、２つまたはそれより多くの結合部位を有し、二重特異性である。つまり、抗体は、２つより多くの結合部位がある（すなわち、抗体が三価または四価である）場合でも、二重特異性であることがある。特に、本発明は、それらが特異的に結合する抗原ごとに１つの結合部位を有する、二重特異性二価抗体に関する。

【0163】

用語「単一特異性」抗体は、本明細書で使用される場合、同じ抗原の同じエピトープに各々が結合する１つまたは複数の結合部位を有する、抗体を示す。

【0164】

用語「個体」、「対象」および「患者」は、本明細書では同義で使用され、任意の哺乳動物を指す。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。いずれの用語も、医療従事者（例えば、医師、正看護師、診療看護師、医師助手、用務員またはホスピス職員）の監視（例えば、恒常的または断続的）を特徴とする状況を必要とせず、前記状況に限定もされない。

【0165】

本明細書で使用される場合、配列に関して、用語「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインメントし、最大の配列同一性パーセントを達成するために必要に応じてギャップを導入した後に、特定の配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージであって、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と見なさない前記パーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定することを目的とするアラインメントは、当技術分野における技能の範囲内である様々な方法で、例えば、ＥＭＢＯＳＳ ＭＡＴＣＨＥＲ、ＥＭＢＯＳＳ ＷＡＴＥＲ、ＥＭＢＯＳＳ ＳＴＲＥＴＣＨＥＲ、ＥＭＢＯＳＳ ＮＥＥＤＬＥ、ＥＭＢＯＳＳ ＬＡＬＩＧＮ、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公開されているコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。

【0166】

用語「がん」および「腫瘍」は、本明細書では同義で使用され、あらゆるタイプの発がんプロセスおよび／またはがん性増殖を包含する。実施形態では、がんは、原発腫瘍はもちろん、転移組織または悪性形質転換細胞、組織もしくは臓器も含む。実施形態では、がんは、がんのあらゆる組織病態およびステージ、例えば、侵襲性／重症度のステージを包含する。実施形態では、がんは、再発したおよび／または耐性のがんを含む。

【0167】

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（およびその文法的変化形、例えば「処置（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置を受ける個体の自然経過を変える目的での臨床的介入を指し、予防のために行われることもあり、または臨床病理検査の過程で行われることもある。処置の望ましい効果としては、これらに限定されないが、疾患の発生または再発の防止、症候の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の軽減、転移の防止、疾患進行速度の低下、病状の改善または緩和、および寛解または予後改善が挙げられる。一部の実施形態では、本発明の分子は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を緩徐化するために使用される。

【実施例】

【0168】

これらの実施例は、例証を目的として提供されるものに過ぎず、本願で提供される請求項の範囲を限定するために提供されるものではない。
（実施例１）
組織染色

【0169】

ＣＤ４６エピトープの組織特異性を免疫組織化学検査により決定した。データを図１に示す。この図中、影付けは、陽性染色のレベルを示し、胎盤栄養膜細胞が最も強い。影付けのないものにおけるシグナルは、弱いかまたは検出不能であるかのどちらかである。
（実施例２）
ＦＯＲ４６イムノコンジュゲートの調製

【0170】

ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢリンカーを介してＭＭＡＥエフェクターにコンジュゲートされているＹＳ５ＦＬの構造を図２に示す。精製ＹＳ５ＦＬ ｍＡｂ（１０ｍｇ／ｍｌ）をリン酸ナトリウム緩衝液で６．８のｐＨに調整し、次いで、ＴＣＥＰ（２：１のＴＣＥＰ／ｍＡｂ比）で２時間、２２℃で処理する。還元したｍＡｂを、９％ジメチルアセトアミド中で１５分間、ｍｃ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥと反応させる（６の薬物／ｍＡｂ比）。ｍＡｂを、１時間、もう一度還元し、６０分間、もう一度コンジュゲートし、１Ｍ酢酸でｐＨを５．０に低下させることにより反応をクエンチし、その結果、疎水性相互作用クロマトグラフィーにより判定して薬物の抗体に対する比が約３．７である、ＦＯＲ４６イムノコンジュゲートを得る。
（実施例３）
ＦＯＲ４６医薬品および抗がん剤との組合せ

【0171】

ＦＯＲ４６イムノコンジュゲートを、それをヒトに投与するために医薬品に製剤化した。製剤は、１０．０±１．０ｍｇ／ｍＬのＦＯＲ４６原薬、２０ｍＭのＬ－ヒスチジン緩衝液、８．０％（ｗ／ｖ）スクロース、および０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含有する。製剤が、適切な安定性（抗体の変性の防止および凝集の防止）、緩衝、および－２０℃での保管のための凍結保護を提供することを見極めた。１カ月間、５℃での保管後、製剤は、＞９０％の結合効力および細胞ベースの活性を保持し、＞９０％単量体であり、＜１５μｇ／ｍＬの残留ＭＭＡＥを有し、目視可能な粒子が本質的になかった。

【0172】

このように製剤化したＦＯＲ４６医薬品を、記載のＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤とともに投与することができる。
（実施例４）
ＦＯＲ４６および抗がん剤でのがんの臨床的処置

【0173】

ＣＤ４６発現を増加させる第１の抗がん剤と組合せでのＦＯＲ４６の投薬および有効性を決定するために臨床試験を行うことになる。組み合わせた薬物での処置を、本明細書に記載の様々ながんを有するヒト対象に施すことになる。ＦＯＲ４６と第１の抗がん剤の組合せで処置されるヒト対象の群において、最大の改善が予想される。

【0174】

様々な用量を評定することになる。単独でのＦＯＲ４６または単独での第１の抗がん剤よりも、第１の抗がん剤との組合せでのＦＯＲ４６のほうが、より低い用量に効果があり得ると予想される。
（実施例５）
放射線照射、続いてのＦＯＲ４６によるがんの処置

【0175】

転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する患者を放射線療法、続いてのＦＯＲ４６での処置によって処置した。不完全奏効を、表８に示すように少なくとも１０２週間（３週間処置３４サイクル）維持した。
表8. 放射線療法後の持続的FOR46奏効。転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する対象における血清PSA(mg/ml)レベルおよび腫瘍寸法(RECIST)。放射線処置は、SCRとC1の間に行った。FOR46を1.2mg/kg(調整体重)でサイクル1～16にわたって投与した。サイクル17で、FOR46投薬量を2.1mg/kgに増加させた。N/N:不完全奏効、非進行性疾患;SD:安定疾患。

【表8】

（実施例６）
抗がん剤はＣＤ４６発現を増加させる
方法

【0176】

エクソーム捕捉に基づくプロトコールを使用するホルマリン固定・パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料からのＲＮＡシークエンシングにより、遺伝子発現を決定した。手短に述べると、全核酸をＦＦＰＥ固形腫瘍試料から抽出した。ＲＮＡ試料をＤＮＡｓｅで処理し、逆転写した。ヒトエクソームを標的とする特注プローブセットでｃＤＮＡを捕捉した。捕捉されたｃＤＮＡからライブラリーを調製し、Ｉｌｌｕｍｉｎａプラットフォームでシークエンシングした。Ｋａｌｌｉｓｔｏを使用して配列リードをＧＲＣｈ３７にアラインメントし、正規化して遺伝子発現を定量化した。具体的には、分位正規化を使用して転写物計数値をＧＣ含量および長さについて補正し、サイズ係数法によってシークエンシング深度について調整した。次いで、エクソームパネルによりカバーされるタンパク質コード転写因子の正規化計数値を合算して遺伝子レベルの計数値を得た。その後の発現解析は、ｌｏｇ２変換計数値で行った。Fernandes et al, Real-world Evidence of Diagnostic Testing and Treatment Patterns in U.S. Breast Cancer Patients with Implications of Treatment Biomarkers fro RNA-sequencing Data, Clin Breast Cancer. 2021 Aug;21(4):e340-e361。
対の生検標本での結果

【0177】

表９に示されているように、１０の異なるがん型を代表する７６の治療設定での治療の前および後に対象から収集した対の生検標本においてＣＤ４６発現を比較した。ＣＤ４６発現が対象１９名中１５名（７９％）からの対の生検標本において増加した図３に示されているように、ＣＤ４６発現は、アナストロゾールでの乳がんの処置後に実質的に増加した。対照的に、ＣＤ４６発現が対象１３名中１０名（７７％）からの対の生検標本において減少した図４に示されているように、ＣＤ４６発現は、フルオロウラシルでの食道がんの処置後に実質的に減少した。
不対の生検標本での結果

【0178】

図１０に示されているように、生検後に治療を受けたことが既知の対象から収集した処置前生検標本と、生検を行ったときに既に処置を受けていた対象から収集した処置後生検標本との間で、ＣＤ４６発現を比較した。ＣＤ４６発現は、図５に示されているようにイリノテカンでの大腸がんの処置後のほうが、図６に示されているようにゾレドロン酸での乳がんの処置後のほうが、および図７に示されているようにシスプラチンでの頭頸部扁平上皮癌の処置後のほうが、有意に高かった。対照的に、ＣＤ４６発現は、図８に示されているようにアキシチニブでの淡明細胞型腎細胞癌の処置後のほうが有意に低かった。
表9. がん治療後のCD46発現の変化-対の生検標本

【表9-1】

【表9-2】

【表9-3】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【表10-6】

【表10-7】

【表10-8】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

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【国際調査報告】