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特表2024-502471ピーナッツアレルギーを治療するための方法およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによってピーナッツアレルゲン特異的免疫療法を増強する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-19
(54)【発明の名称】ピーナッツアレルギーを治療するための方法およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによってピーナッツアレルゲン特異的免疫療法を増強する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240112BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240112BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240112BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240112BHJP
A61K 36/48 20060101ALI20240112BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240112BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240112BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P37/02
A61P37/08
A61K39/395 U
A61K36/48
C07K16/28 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541519
(86)(22)【出願日】2022-01-07
(85)【翻訳文提出日】2023-08-24
(86)【国際出願番号】 US2022011643
(87)【国際公開番号】W WO2022150605
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】63/135,238
(32)【優先日】2021-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】21315241.6
(32)【優先日】2021-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ジェイミー・エム・オレンゴ
(72)【発明者】
【氏名】アレン・ラディン
(72)【発明者】
【氏名】マルセラ・ルディ
(72)【発明者】
【氏名】エリベルト・シュタウディンガー
(72)【発明者】
【氏名】チウファン・ワン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C088
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB071
4C084ZB131
4C085AA14
4C085AA16
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG04
4C088AB59
4C088AC04
4C088BA07
4C088MA02
4C088MA43
4C088MA52
4C088NA05
4C088NA14
4C088ZB07
4C088ZB13
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
ピーナッツアレルギーを有する対象においてピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、安全性、および／または耐容性を増強する方法であって、免疫療法と組み合わせて、抗インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合性断片などのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ピーナッツアレルギーを有する対象においてピーナッツアレルゲン免疫療法レジメンの効能、安全性、および／または耐容性を増強するための方法であって、免疫療法レジメンと組み合わせて、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１回の用量は、免疫療法レジメンの開始前に投与され、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である、方法。
【請求項2】
免疫療法レジメンは、経口免疫療法（ＯＩＴ）レジメンである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツ粉を含む組成物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
免疫療法レジメンは、増量投薬フェーズと、その後の維持フェーズとを含み、増量投薬フェーズは、少なくとも２４週間にわたってピーナッツアレルゲンの漸増用量を投与する工程を含み、維持フェーズは、増量投薬フェーズの間に投与された最も多い用量においてピーナッツアレルゲンの１つまたはそれ以上の維持用量を投与する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
増量投薬フェーズは、初期用量増加日（ＩＤＥＤ）レジメンと、その後の２週毎の漸増用量増加とを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
増量投薬フェーズは、０．５ｍｇのピーナッツタンパク質の初期用量から３００ｍｇのピーナッツタンパク質の用量への増量投薬を含み、維持フェーズは、３００ｍｇのピーナッツタンパク質の１つまたはそれ以上の維持用量を投与する工程を含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項7】
対象は、≧６歳～＜１８歳である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
対象は、以下のベースライン特徴：（ａ）ピーナッツまたはピーナッツ含有食物に対するアレルギーの病歴；
（ｂ）二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）における、１００ｍｇのピーナッツタンパク質の誘発刺激用量においてまたはその前に、あるいはピーナッツタンパク質の≦１４４ｍｇの累積用量において、用量制限症状を経験している；
（ｃ）≧１０ｋＵＡ／Ｌのピーナッツに対する血清ＩｇＥを有する；または
（ｄ）≧８ｍｍのピーナッツに対する皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）を有する
のうちの１つまたはそれ以上を有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
対象は、並存するアトピー性皮膚炎、喘息、好酸球性食道炎、および／または多重食物アレルギーを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量において投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量、続いて１つまたはそれ以上の二次用量として投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下または静脈内投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与され、（ｉ）＜３０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は２００ｍｇであり、各二次用量は１００ｍｇであるか；または
（ｉｉ）≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は４００ｍｇであり、各二次用量は２００ｍｇであるか；または
（ｉｉｉ）≧６０ｋｇの体重を有する対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は６００ｍｇであり、各二次用量は３００ｍｇである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
対象は、＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、２００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）１００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
対象は、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）２００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
対象は、≧６０ｍｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項18】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、免疫療法レジメンの開始の少なくとも２週間前に投与される、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、免疫療法レジメンの開始前に少なくとも４週間投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、（ｉ）ＤＢＰＣＦＣによって測定した場合のピーナッツタンパク質の累積耐容用量を増加させ；ならびに／または
（ｉｉ）ピーナッツアレルギー症状、胃腸症状、および／もしくは痒感症状の頻度および／もしくは重症度を減少させる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含み、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに含まれている、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２２年１月７日にＰＣＴ国際特許出願として出願され、２０２１年１月８日に出願された米国特許仮出願第６３／１３５，２３８号に対する優先権および利益ならびに２０２１年１１月１０日に出願された欧州特許出願第２１３１５２４１．６号に対する優先権を主張するものであり、当該文献のそれぞれの内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本願は、２０２２年１月７日にＰＣＴ国際特許出願として出願され、２０２１年１月８日に出願された米国特許仮出願第６３／１３５，２３８号に対する優先権および利益ならびに２０２１年１１月１０日に出願された欧州特許出願第２１３１５２４１．６号に対する優先権を主張するものであり、当該文献のそれぞれの内容全体は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【0002】
配列に関する宣言
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。２０２２年１月３日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、４０８４８＿０１１０ＷＯＵ１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは、２３５，９４９バイトである。
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。２０２２年１月３日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、４０８４８＿０１１０ＷＯＵ１＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは、２３５，９４９バイトである。
【0003】
本開示はピーナッツアレルギーの症状を治療または軽減し、ピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能および／または耐容性を向上させるための、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0004】
食物アレルギーは、生命を脅かす可能性のある状態であり、最大８％の幼児および合衆国人口全体の３％から５％に影響を与える（非特許文献１；非特許文献２）。他の多くの小児期のアレルギーとは異なり、ピーナッツアレルギーは、典型的には、成人期まで持続し、他の食物アレルギーと比べて、重度のアナフィラキシーのより高い発生に関連する（非特許文献３）。食物アレルギーに対する現在の治療法は、食物忌避と、重度アレルギー性症状に関連する偶発的曝露に対するエピネフリン注射剤などの薬物投与による治療である。
【0005】
最近はアレルゲン特異的経口免疫療法（ＯＩＴ）による食物アレルギーの治療において進展が見られるが、食物アレルギーにおける新たな療法に対するニーズが依然として存在する。ＯＩＴの目的は、脱感作を誘導し、アレルゲン（例えば、ピーナッツ）摂取に対する閾を増大し、偶発的摂取後のアレルギー反応のリスクを減少させることである。アレルギー免疫療法の他の形態と同様に、ピーナッツＯＩＴは、ピーナッツに対する反応性を脱感作するかまたはその閾を増大するための、時間経過におけるアレルゲン（ピーナッツアレルゲン）への曝露のゆるやかな増量投薬を伴う。ピーナッツタンパク質の目標レベルに達した後、対象は、脱感作を維持するためにピーナッツタンパク質の維持用量を継続する。
【0006】
ピーナッツタンパク質の維持用量を続ける多くの対象は、ピーナッツに対する脱感作を示したが（すなわち、アレルギー反応を起こさないピーナッツに対する曝露のレベルを他耐容する能力）、最大で８０％の対象は、ＯＩＴの間に関連する有害事象（ＡＥ）を示し、４２％が全身性反応を経験し、４９％が胃腸（ＧＩ）の症状を経験し；これらの反応および症状の大部分が、軽症であり、長期治療によって弱まるが、最大２０％の対象は、副作用に起因して増量投薬レジメンを完了することができない（非特許文献４）。現在のＯＩＴのさらなる問題は、対象が毎日のピーナッツ摂取を止めた時に臨床的耐性を誘導するその限られた能力である（非特許文献５）。ピーナッツＯＩＴによる研究の多くにおいて、何年もの免疫療法にもかかわらず、対象は、耐性を達成できず、毎日のピーナッツ摂取を停止した数週間以内に再び過敏になり、ＯＩＴを止めた３カ月後ですでに、持続した不応答性を維持しているのはわずかな比率（約１０％）である。したがって、ピーナッツアレルギーなどの食物アレルギーの治療のための新しい療法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｇｕｐｔａら， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２０１１， １２８： ｅ９～ｅ１７
【非特許文献2】Ｓｉｃｈｅｒｅｒ， ＪＡＣＩ ２０１０， １２５：１３２２～６
【非特許文献3】Ｄｙｅｒ， Ａｌｌｅｒｇｙ， Ａｓｔｈｍａ， Ｐｒｏｃ ２０１５， ３６：５８～６４
【非特許文献4】Ｖｉｒｋｕｄら， ＪＡＣＩ ２０１６， １～７ｅ
【非特許文献5】Ｖｉｃｋｅｒｙら， ＪＡＣＩ ２０１４， １３３： ４６８～４７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
ピーナッツアレルギーおよび／またはナッツアレルギーを有する対象におけるピーナッツまたはナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、ピーナッツアレルギーを有する対象におけるピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【0009】
一態様では、ピーナッツアレルギーを有する対象におけるピーナッツアレルゲン免疫療法レジメンの効能、安全性、および／または耐容性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１つの用量が免疫療法レジメンの開始前に投与される、免疫療法レジメンと組み合わせてインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。
【0010】
一部の実施形態では、免疫療法レジメンは、経口免疫療法（ＯＩＴ）レジメンである。
【0011】
一部の実施形態では、ピーナッツアレルゲンは、ピーナッツ粉を含む組成物である。
【0012】
一部の実施形態では、免疫療法レジメンは、増量投薬フェーズとその後の維持フェーズを含み、この場合、増量投薬フェーズは、少なくとも２４週間にわたってピーナッツアレルゲンの漸増用量を投与する工程を含み、維持フェーズは、増量投薬フェーズの間に投与された最も多い用量においてピーナッツアレルゲンの１つまたはそれ以上の維持用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、増量投薬フェーズは、初期用量増加日（ＩＤＥＤ）レジメンと、その後の２週毎の漸増用量増加を含む。一部の実施形態では、増量投薬フェーズは、０．５ｍｇのピーナッツタンパク質の初期用量から３００ｍｇのピーナッツタンパク質の用量への増量投薬を含み、維持フェーズは、３００ｍｇのピーナッツタンパク質において１つまたはそれ以上の維持用量を投与する工程を含む。
【0013】
一部の実施形態では、対象は、≧６歳～＜１８歳である。
【0014】
一部の実施形態では、対象は、以下のベースライン特徴：
（ａ）ピーナッツまたはピーナッツ含有食物に対するアレルギーの病歴；
（ｂ）二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）における、１００ｍｇのピーナッツタンパク質の誘発刺激用量においてまたはその前に、あるいはピーナッツタンパク質の≦１４４ｍｇの累積用量において、用量制限症状を経験している；
（ｃ）≧１０ｋＵＡ／Ｌのピーナッツに対する血清ＩｇＥを有する；または
（ｄ）≧８ｍｍのピーナッツに対する皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）を有する
のうちの１つまたはそれ以上を有する。
（ａ）ピーナッツまたはピーナッツ含有食物に対するアレルギーの病歴；
（ｂ）二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）における、１００ｍｇのピーナッツタンパク質の誘発刺激用量においてまたはその前に、あるいはピーナッツタンパク質の≦１４４ｍｇの累積用量において、用量制限症状を経験している；
（ｃ）≧１０ｋＵＡ／Ｌのピーナッツに対する血清ＩｇＥを有する；または
（ｄ）≧８ｍｍのピーナッツに対する皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）を有する
のうちの１つまたはそれ以上を有する。
【0015】
一部の実施形態では、対象は、並存するアトピー性皮膚炎、喘息、好酸球性食道炎、および／または多重食物アレルギーを有する。
【0016】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量、続いて１つまたはそれ以上の二次用量として投与され、この場合、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各二次用量は、直前の用量の２週間後に投与される。
【0017】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下または静脈内投与される。
【0018】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与され、
（ｉ）＜３０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は２００ｍｇであり、各二次用量は１００ｍｇであるか；または
（ｉｉ）≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は４００ｍｇであり、各二次用量は２００ｍｇであるか；または
（ｉｉｉ）≧６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は６００ｍｇであり、各二次用量は３００ｍｇである。
（ｉ）＜３０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は２００ｍｇであり、各二次用量は１００ｍｇであるか；または
（ｉｉ）≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は４００ｍｇであり、各二次用量は２００ｍｇであるか；または
（ｉｉｉ）≧６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は６００ｍｇであり、各二次用量は３００ｍｇである。
【0019】
一部の実施形態では、対象は、＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、２００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）１つまたはそれ以上の１００ｍｇの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）１つまたはそれ以上の２００ｍｇの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧６０ｍｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される。
【0020】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、免疫療法レジメンの開始の少なくとも２週間前に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、免疫療法レジメンの開始前に少なくとも４週間投与される。
【0021】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
（ｉ）ＤＢＰＣＦＣによって測定した場合のピーナッツタンパク質の累積耐容用量を増加させ；ならびに／または
（ｉｉ）ピーナッツアレルギー症状、胃腸症状、および／または痒感症状の頻度および／または重症度を減少させる。
（ｉ）ＤＢＰＣＦＣによって測定した場合のピーナッツタンパク質の累積耐容用量を増加させ；ならびに／または
（ｉｉ）ピーナッツアレルギー症状、胃腸症状、および／または痒感症状の頻度および／または重症度を減少させる。
【0022】
別の態様では、ナッツアレルギーを有する対象におけるナッツアレルゲン免疫療法レジメンの効能、安全性、および／または耐容性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、ナッツは、アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、またはクルミである。一部の実施形態では、当該方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１回の用量が免疫療法レジメンの開始前に投与される、免疫療法レジメンと組み合わせてインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。
【0023】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含み、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである。
【0024】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に収容される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている。一部の実施形態では、事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている。
【0025】
他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】実施例１において開示される臨床試験のための研究設計の概略図である。２群間比較（２：１）、４週目から２８～４０週目の増量投薬ＡＲ１０１（ピーナッツ経口免疫療法）に登録する。ＤＵＰ（デュピルマブ）＋ＡＲ１０１グループの対象は、ＤＵＰ＋ＡＲ１０１およびＰＢＯ（プラセボ）＋ＡＲ１０１に再無作為化されるが、少なくとも２週間において３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成する対象のみは、２４週間の維持療法に入る資格がある。３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成しない対象は、１２週間の経過観察に入る。略語：ＤＢＰＣＦＣ、二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激；ＤＵＰ、デュピルマブ；Ｅｘｃ、除外；Ｉｎｃ、包含；ＰＢＯ、プラセボ。
【図2】臨床試験の来院１６回目ＤＢＰＣＦＣの間のアレルギー反応の頻度と重症度。左側パネル：誘発刺激用量１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇのそれぞれでの、デュピルマブ＋ ＡＲ１０１群において症状を有する対象の割合。右側パネル：誘発刺激用量１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇのそれぞれでの、プラセボ＋ＡＲ１０１群において症状を有する対象の割合。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【0028】
別様の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0029】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から１％を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0030】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。
【0031】
用語「予防」、「予防すること」、または同様の用語は、アレルギー反応またはアレルギー状態に関して使用される場合、アレルギー、アレルギー反応、またはアレルギー状態の発生を防ぐことを意味する。当該用語は、本明細書で使用される場合、アレルギー反応を予防するためにアレルゲン増感を減少または排除することも包含する。一部の実施形態では、当該用語は、開示の方法によって提供されるようなＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与において、血清アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルを、ベースラインと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させることを意味する。
【0032】
本明細書で使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、（ｉ）アレルギーの１つまたはそれ以上の症状または兆候を示す、（ｉｉ）アレルゲンに対してアレルギー性と診断された；および／または（ｉｉｉ）アレルゲンに対してアレルギーまたはアレルギー反応を生じるリスクが増加している、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態では、当該用語は、１つまたはそれ以上のアレルゲン（例えば、１つまたはそれ以上のピーナッツアレルゲン成分）に対してアレルゲン増感を示す対象を包含する。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の血清バイオマーカー、例えば、これらに限定されるわけではないが、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、肺および活性化制御ケモカイン（ＰＡＲＣ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、およびペリオスチンなどのレベルの増加を示す対象を治療するために使用される。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、アレルゲン特異的ＩｇＥのレベルが高い患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む。用語「対象」および「患者」は、本明細書において相互互換的に使用される。
【0033】
本明細書で使用される場合、用語「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、じん麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、じん麻疹（ｈｉｖｅｓ））、血管性浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎、流涙、喘鳴音、気管支痙攣、最大呼気流量の低下（ＰＥＦ）、胃腸障害、潮紅、口唇腫脹、舌腫脹、血圧低下、過敏症、および臓器機能不全／臓器不全からなる群から選択される１つまたはそれ以上の兆候または症状を包含する。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、免疫応答および免疫反応、例えば、ＩｇＥ産生の増加および／またはアレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加なども包含する。
【0034】
用語「アレルゲン」は、影響を受けやすい個体のアレルギー応答を刺激することができる、物質、化学物質、粒子、または組成物を意味する。アレルゲンは、食品、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、セロリ、種子（例えば、ゴマ）、小麦、大豆、魚、貝、糖（例えば、α－ガラクトースなどの肉に存在する糖類）、ピーナッツ、他のマメ科植物（例えば、豆、エンドウ、大豆など）およびナッツ（例えば、アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、およびクルミ）内に含まれるかまたはそれらに由来する。あるいは、アレルゲンは、非食品、例えば、粉塵（例えば、塵ダニを含むもの）、花粉、昆虫毒、（例えば、ミツバチ、スズメバチ、蚊、アカヒアリの毒など）、かび、動物の毛皮、動物の鱗屑、羊毛、ラテックス、金属（例えば、ニッケル）、家庭用洗浄剤、界面活性剤、医薬品、化粧料（例えば、香水など）、薬物（例えば、ペニシリン、スルホンアミド、サリチレートなど）、治療用モノクローナル抗体（例えば、セツキシマブ）、ブタ草、草類、および樺の木に含まれるかまたはそれらに由来する。一部の実施形態では、アレルゲンは、ピーナッツに含まれるかまたはそれらに由来する。一部の実施形態では、アレルゲンは、ピーナッツタンパク質アレルゲン成分、例えば、これらに限定されるわけではないが、Ａｒａ ｈ １、Ａｒａ ｈ ２、またはＡｒａ ｈ ３などである。用語「アレルゲン」および「抗原」は、本開示を通して相互互換的に使用される。
【0035】
本発明の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物は全て、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【0036】
序論
アレルギーを有する患者において、アレルゲン特異的免疫療法の前のまたはそれと同時のインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量のアレルゲン特異的免疫療法の効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、デュピルマブまたはその生物学的等価物）の使用は、ピーナッツアレルギー免疫療法などのアレルゲン特異的免疫療法の成功を、アレルゲンに対する増量投薬の耐容性を増強すること、免疫療法のプロセスを迅速化すること、より短い期間での偶発的アレルゲン曝露に対するより高い保護を可能にすること、および／またはアレルゲン特異的免疫療法を止めた後の免疫耐性の持続性を向上させることによって、著しく増強することができる。
アレルギーを有する患者において、アレルゲン特異的免疫療法の前のまたはそれと同時のインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量のアレルゲン特異的免疫療法の効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、デュピルマブまたはその生物学的等価物）の使用は、ピーナッツアレルギー免疫療法などのアレルゲン特異的免疫療法の成功を、アレルゲンに対する増量投薬の耐容性を増強すること、免疫療法のプロセスを迅速化すること、より短い期間での偶発的アレルゲン曝露に対するより高い保護を可能にすること、および／またはアレルゲン特異的免疫療法を止めた後の免疫耐性の持続性を向上させることによって、著しく増強することができる。
【0037】
治療方法
一態様では、ピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、当該方法は、免疫療法レジメンの前またはそれと同時に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を、ピーナッツアレルギーを有する対象に投与する工程を含む。
一態様では、ピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、当該方法は、免疫療法レジメンの前またはそれと同時に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を、ピーナッツアレルギーを有する対象に投与する工程を含む。
【0038】
別の態様では、ナッツ（例えば、アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、またはクルミ）アレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、免疫療法レジメンの前またはそれと同時に、ナッツアレルギーを有する対象にインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む。
【0039】
本明細書で使用される場合、「アレルゲン特異的免疫療法」は、対象においてアレルゲンに対する免疫耐性を誘導するための、対象への時間経過において徐々に増加するアレルゲンの用量の反復投与を意味する。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法は、ピーナッツまたはナッツアレルゲン（例えば、ピーナッツまたはナッツ全体；ピーナッツまたはナッツから分離される、精製される、またはそれに由来するタンパク質、抽出物、または成分；あるいはピーナッツまたはナッツを含む食料品、例えば、ナッツバターまたはナッツ粉など）を投与する工程を含む。一部の実施形態では、アレルゲン特異的免疫療法は、ピーナッツアレルゲン、例えば、ピーナッツタンパク質、またはピーナッツタンパク質を含む組成物、ピーナッツ抽出物、ピーナッツアレルゲン、あるいはピーナッツアレルゲン成分（例えば、Ａｒａ ｈ １、Ａｒａ ｈ ２、またはＡｒａ ｈ ３）を投与する工程を含む。一部の実施形態では、免疫療法は、ピーナッツ（例えば、ピーナッツ全体またはその一部）、ピーナッツバター、ピーナッツ抽出物、またはピーナッツ粉、あるいはピーナッツ、ピーナッツバター、またはピーナッツ粉を含む組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態では、免疫療法（例えば、ピーナッツアレルゲン特異的免疫療法）は、経口免疫療法、皮下免疫療法、経皮免疫療法、または舌下免疫療法である。
【0040】
免疫療法レジメンは、「従来の」免疫療法レジメンまたは「促進的」免疫療法レジメンであり得る。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、従来の免疫療法レジメンの前にまたはそれと同時に投与される。典型的には、従来の免疫療法では、患者に対して、しっかりとモニターされた医学的管理下において、数週間から数カ月にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月あるいはそれ以上にわたって）週１回の間隔で、アレルゲンの漸増用量が投与される。
【0041】
一部の実施形態では、本明細書に開示の通りのＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、促進的免疫療法レジメンの前にまたはそれと同時に投与される。促進的免疫療法レジメンは、従来の免疫療法と比べて、免疫療法の増量投薬スケジュールを加速させ、ならびに、その例としては、「急速免疫療法（ｒｕｓｈ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」および「クラスタ免疫療法（ｃｌｕｓｔｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」が挙げられる。典型的には、急速免疫療法では、最大耐容用量に達するまで、連続した数日間にわたって（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または１週間にわたって）、アレルゲンの漸増投薬量が毎日投与される。クラスタ免疫療法では、典型的には、最大耐容用量に達するまで、通常は４～８週間以内において、連続していない数日間にわたって、１日においてアレルゲンのいくつかの（例えば、２～３の）漸増投薬量が投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、従来の免疫療法レジメンの前におよび／またはそれと同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、クラスタ免疫療法レジメンの前におよび／またはそれと同時に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、急速免疫療法レジメンの前におよび／またはそれと同時に投与される。
【0042】
一部の実施形態では、アレルゲン特異的（例えば、ピーナッツ特異的）免疫療法は、経口免疫療法である。本明細書で使用される場合、「経口免疫療法」または「ＯＩＴ」は、アレルギーおよびアレルギー反応を治療または予防する手段としての、あるいはアレルギー応答を軽減または排除するための、時間経過における対象へのアレルゲンの反復経口投与を意味する。典型的には、ＯＩＴは、アレルゲンに対する免疫耐性の誘導において効果的である用量が達成されるまで、徐々に増加する量のアレルゲンを対象に経口投与することを伴う。一部の実施形態では、ＯＩＴは、ピーナッツまたはナッツアレルゲンを含む組成物（例えば、ピーナッツ（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇａｅａ）アレルゲン粉を含む組成物）を投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＯＩＴは、ＰＡＬＦＯＲＺＩＡ（Ａｉｍｍｕｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．、ブリスベーン、カリフォルニア州）を投与する工程を含む。ピーナッツ特異的免疫療法（例えば、ＯＩＴ）のための例示的組成物は、米国特許第９，１９８，８６９号および米国特許第９，４９２，５３５号において開示されており、なお、当該特許は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【0043】
一部の実施形態では、免疫療法（例えば、ＯＩＴ）は、増量投薬レジメンと、その後の維持レジメンを含む。一般的に、増量投薬レジメンは、効果的で安全な用量が達成されるまで、ある期間にわたってアレルゲンの漸増用量を投与する工程を含み、維持レジメンは、増量投薬レジメンの間に投与された最も多い用量において、アレルゲンの１つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む。一部の実施形態では、増量投薬レジメンは、初期用量増加期間（例えば、１日にわたる）と、その後の後続の用量増加期間（例えば、毎週または２週毎に用量を増加させる）を含む。初期用量増加および後続の隔週用量増加を含む例示的増量投薬レジメンは、実施例１および表１～２において開示される。
【0044】
一部の実施形態では、ＯＩＴレジメンは、（ｉ）０．５ｍｇのピーナッツアレルゲンから最大６ｍｇのピーナッツタンパク質（例えば、１．５、３、または６ｍｇ）の１日での増量投薬、（ｉｉ）最大１日用量（例えば、１．５、３、または６ｍｇ）から開始して最大で３００ｇｍのピーナッツアレルゲンの用量まで（例えば、最大で１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または３００ｍｇの用量まで）、少なくとも２２週間の増量投薬（例えば、少なくとも約２４週間または２８週間あるいは約２２、２４、２６、２８、３０、３２、または３４週間にわたって毎週または隔週において投薬量を増加させる）、ならびに（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの最も高い耐容用量に等しい維持用量（例えば、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または３００ｍｇの用量）での投薬を含む、投薬レジメンにおいてピーナッツアレルゲンを含む組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態では、維持用量（例えば、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または３００ｍｇの用量）は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、または少なくとも１６週間、あるいは、少なくとも１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはそれ以上において毎日投与される。
【0045】
一部の実施形態では、以下の転帰または現象のうちの１つまたはそれ以上が対象において観察または達成される場合、免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性は、「増強される」：（１）増量投薬フェーズの期間が、効能または安全性を犠牲にすることなく減少される；（２）維持加フェーズの期間が、効能または安全性を犠牲にすることなく減少される；（３）増量投薬フェーズまたは維持フェーズの間に投与されるアレルゲンの用量の数が、効能または安全性を犠牲にすることなく減少される；（４）増量投薬フェーズまたは維持フェーズの間のアレルゲン投与の頻度が、効能または安全性を犠牲にすることなく減少される；（５）増量投薬フェーズまたは維持フェーズの間に投与されるアレルゲンの用量が、効能または安全性を犠牲にすることなく増加される；（６）免疫療法レジメンによって引き起こされたアレルギー応答または有害な副作用の頻度が、減少または排除される；（７）従来のアレルギー薬物療法（例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗ＩｇＥ剤など）の使用または必要性が、増量投薬フェーズおよび／または維持フェーズの間に減少または排除される；（８）総ＩｇＥ発現のレベルが減少する；（９）アレルゲン特異的ＩｇＧ４発現のレベルが減少する；（１０）血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対する血清アレルゲン特異的ＩｇＧ４の比率が増加する；（１１）アナフィラキシー反応の頻度が減少または排除される；または（１２）救急薬（例えば、エピネフリンまたは経口ステロイド）に対する必要性が減少または排除される。一部の実施形態では、対象が、より少ない回数のおよび／またはより重症度の低いアレルギー反応を経験し、その後に免疫療法レジメン単独ではなくＩＬ－４Ｒ遮断と組み合わせて免疫療法レジメンが行われる場合、免疫療法レジメンの効能は「増強される」。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与されるときに、免疫療法単独と比較して、対象によって耐容される最大免疫療法用量が増加する場合、免疫療法レジメンの効能は「増強される」。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される場合に、免疫療法単独と比較して、全身性反応を治療するための救急薬（例えば、エピネフリンまたは経口ステロイド）の必要性が減少する場合、免疫療法レジメンの効能は「増強される」。
【0046】
別の態様では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによって、ピーナッツアレルギーまたはナッツアレルギーを有する対象におけるアレルギー反応またはアレルギー症状を治療する、予防する、またはその重症度を減少させるＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによって、方法が提供される。一部の実施形態では、免疫療法レジメン（例えば、ＯＩＴ）の前にまたはそれと同時に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１回の用量が投与される。一部の実施形態では、免疫療法レジメン（例えば、ＯＩＴ）の開始より前の少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、免疫療法レジメンの開始前の少なくとも４週間、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、免疫療法レジメンの開始前に、少なくとも１、２、３、４、またはそれ以上の用量が対象に投与される。一部の実施形態では、免疫療法レジメン（例えば、ＯＩＴ）の開始より前の少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、または少なくとも４カ月間、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。
【0047】
一部の実施形態では、免疫療法レジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、アレルゲン（例えば、ピーナッツまたはナッツ）に対する対象の脱感作を向上させる。一部の実施形態では、免疫療法レジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ピーナッツアレルゲンに対する対象の脱感作を向上させる（例えば、ピーナッツタンパク質に対する対象の耐性を増加させる）。本明細書で使用される場合、「脱感作」は、食物アレルゲン（例えば、ピーナッツアレルゲン）に関連して使用される場合、アレルギー反応を生じることなく食物アレルゲンのより高い閾を耐容する能力を意味する。一部の実施形態では、免疫療法レジメン（例えば、ピーナッツＯＩＴ）と同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ピーナッツアレルゲン（例えば、ピーナッツタンパク質または１つまたはそれ以上のピーナッツタンパク質アレルゲン成分、例えば、Ａｒａ ｈ １、Ａｒａ ｈ ２、またはＡｒａ ｈ ３など）に対する対象の脱感作を、対象のベースライン値と比較して少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上向上させる（例えば、治療の開始前の二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）において測定した場合）。一部の実施形態では、免疫療法レジメン（例えば、ピーナッツＯＩＴ）と同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象が２０４４ｍｇの累積ピーナッツタンパク質によるＤＢＰＣＦＣに合格することができるか否か（すなわち、ＣｏＦＡＲ採点システムによるいかなる客観的なグレード１（軽症）反応も示さない）によって測定した場合の、ピーナッツアレルゲン（例えば、ピーナッツタンパク質または１つまたはそれ以上のピーナッツタンパク質アレルゲン成分、例えば、Ａｒａ ｈ １，Ａｒａ ｈ ２，またはＡｒａ ｈ ３など）に対する対象の脱感作を向上させる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ピーナッツアレルゲンに対する対象の脱感作の維持（例えば、免疫療法レジメンの完了の後の）を向上させる。
【0048】
一部の実施形態では、治療は、例えば、二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）において測定した場合の、対象が耐容できるピーナッツタンパク質の累積用量を、対象のベースライン値と比較して増加させる。一部の実施形態では、ベースライン値は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および／または免疫療法レジメンによる治療の開始前にＤＢＰＣＦＣにおいて測定した場合の、対象が耐容できるピーナッツタンパク質の累積用量である。一部の実施形態では、治療は、免疫療法レジメンの増量投薬フェーズの完了時にＤＢＰＣＦＣにおいて測定した場合の、対象が耐容できるピーナッツタンパク質の累積用量を増加させる。一部の実施形態では、治療は、免疫療法レジメンの維持フェーズの開始時、その間、または完了時にＤＢＰＣＦＣにおいて測定した場合の、対象が耐容できるピーナッツタンパク質の累積用量を増加させる。一部の実施形態では、治療により、結果として、例えば、免疫療法維持フェーズの完了時またはその後に対象がＤＢＰＣＦＣに合格することができるか否かによって測定した場合に、対象はピーナッツアレルゲンに対する脱感作を維持することができる。
【0049】
一部の実施形態では、ＤＢＰＣＦＣは、対象に漸増用量のピーナッツアレルゲンを投与する工程、ならびに対象がピーナッツアレルゲンに対する反応を示すか否かを特定するために（例えば、ＣｏＦＡＲ採点システムによって測定した場合に；例えば、Ｓａｍｐｓｏｎら， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２， １３０：１２６０～１２７４を参照されたい）、投与された用量の間の対象をモニターする工程を含む。一部の実施形態では、ＤＢＰＣＦＣは、下記に開示される表２の投薬のスケジュールに示されるように、少なくとも４４４ｍｇ、少なくとも１０４４ｍｇ、または少なくとも２０４４ｍｇの累積用量まで漸増用量のピーナッツアレルゲンを投与する工程を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤で治療される対象は、免疫療法レジメンの増量投薬フェーズまたは維持フェーズの完了時に４４４ｍｇの累積用量によるＤＢＰＣＦＣに合格することができる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤で治療される対象は、免疫療法レジメンの増量投薬フェーズまたは維持フェーズの完了時に１０４４ｍｇの累積用量によるＤＢＰＣＦＣに合格することができる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒ阻害剤で治療される対象は、免疫療法レジメンの増量投薬フェーズまたは維持フェーズの完了時に２０４４ｍｇの累積用量によるＤＢＰＣＦＣに合格することができる。
【0050】
一部の実施形態では、免疫療法レジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、１つまたはそれ以上のバイオマーカー、例えば、２型免疫活性に関連するバイオマーカーおよび／またはアレルゲン特異的バイオマーカーなどにおける改善によって測定する場合に、免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を向上させる。一部の実施形態では、バイオマーカーは、血清バイオマーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、総ＩｇＥ、アレルゲン特異的ＩｇＧ４、あるいは胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）である。
【0051】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、２型免疫活性のバイオマーカー、例えば、これらに限定されるわけではないが、血清ＴＡＲＣまたは血清総ＩｇＥなどである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、アレルゲン特異的バイオマーカー例えば、ピーナッツ特異的バイオマーカー、例えば、これらに限定されるわけではないが、ピーナッツ特異的ＩｇＥ（例えば、血清ピーナッツｓＩｇＥ）、ピーナッツ特異的ＩｇＧ（例えば、血清ピーナッツＩｇＧ）、またはピーナッツ特異的ＩｇＧ４（例えば、血清ピーナッツｓＩｇＧ４）などである。一部の実施形態では、本開示の方法は、２型バイオマーカーのレベルを減少させるか、または免疫療法による２型バイオマーカーの誘導を阻害する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、免疫療法の間（例えば、増量投薬フェーズおよび／または維持フェーズの間）に誘導されるｓＩｇＥの上昇を減少させるかまたは阻害する。
【0052】
一部の実施形態では、バイオマーカーは、ピーナッツ特異的ＩｇＧ４（例えば、血清ピーナッツ特異的ｓＩｇＧ４）である。特定の理論に束縛されるわけではないが、ＩｇＧ４は、ＩｇＥとの競合し、ＩｇＥ媒介性エフェクタ細胞活性化を遮断し、ヒスタミン放出を抑制し、樹状細胞およびＢ細胞によってＩｇＥアレルゲン複合物の抗原提示能を阻害するため、とりわけＩｇＧ４アイソタイプのアレルゲン特異的抗体の誘導は、ＩｇＥ媒介性アレルギー症状に対する保護的効果を有すると仮定される。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象のベースラインまたはコントロール値に対して、アレルゲン特異的バイオマーカー（例えば、血清ピーナッツアレルゲン特異的ＩｇＧ４）のレベルを増加させる。
【0053】
一部の実施形態では、総ＩｇＥおよびアレルゲン特異的ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ４）バイオマーカーの両方が測定され、総ＩｇＥマーカーに対するアレルゲン特異的ＩｇＧまたはＩｇＧ４マーカーの比率（例えば、総ＩｇＥに対するピーナッツアレルゲン特異的ＩｇＧの比率）が計算される。一部の実施形態では、ピーナッツ免疫療法レジメンと同時のＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、例えば、対象のベースライン値と比較して、またはコントロール値（例えば、ピーナッツ免疫療法単独で治療された対象からの）と比較して、対象からの試料における総ＩｇＥに対するアレルゲン特異的ＩｇＧ４の比率を増加させる。一部の実施形態では、本開示の方法は、対象のベースラインまたはコントロール値に対して、総ＩｇＥに対するアレルゲン特異的ＩｇＧ４の比率を増加させる。
【0054】
当業者によって理解されるように、血清バイオマーカーの増加または減少は、（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後の定められた時点での対象において測定されたバイオマーカーのレベルと、（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の開始前に患者において測定されたバイオマーカーのレベルとを比較することによって特定することができる。バイオマーカーが測定される定められた時点は、例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療の開始後約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、１００日、１５０日、またはそれ以上であり得る。
【0055】
血清バイオマーカー、例えば、アレルゲン特異的ＩｇＥ、総ＩｇＥ、またはＴＡＲＣなどを検出する方法および／または定量する方法は、当技術分野において既知であり；そのような血清バイオマーカーを測定するためのキットは、様々な商業的供給元から入手可能であり；ならびに様々な商業的診断実験室も、そのようなバイオマーカーの測定を提供するサービスを提供している。
【0056】
例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）は、アレルギー感作のスクリーニングのために導入された、血清特異的または抗原特異的ＩｇＥアッセイ試験の商業的に利用可能な改良型である（Ｍｅｒｒｅｔｔら １９８７， Ａｌｌｅｒｇｙ １７： ４０９～４１６）。この試験は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連アレルゲンの混合物に対して、血清特異的ＩｇＥの同時試験を提供する。この試験は、得られた蛍光応答に応じて陽性または陰性のどちらかの定性的な結果をもたらす。患者試料が、レファレンスに等しいかそれより高い蛍光応答を与える場合、陽性の試験結果が示される。より低い蛍光応答の患者試料は、陰性の試験結果を示している。
【0057】
別の実施例として、バイオマーカーＴＡＲＣのレベルを測定するための例示的アッセイシステムは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ミネソタ州によってカタログ番号ＤＤＮ００として提供されるＴＡＲＣ定量的ＥＬＩＳＡキットである。
【0058】
治療集団
本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の方法による治療を必要とする対象は、ピーナッツアレルギー（例えば、ピーナッツに対するアレルギー、ピーナッツを含む食物、ならびに／あるいはピーナッツアレルゲンまたはピーナッツアレルゲン成分、例えば、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、またはＡｒａ ｈ３など）の１つまたはそれ以上の症状または兆候を示す対象であり、（ｉｉ）ピーナッツアレルゲンに対するアレルギーと診断され；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ピーナッツアレルゲンに対するピーナッツアレルギーまたはアレルギー応答を生じるリスクの増加した状態にある。一部の実施形態では、本明細書に開示の方法による治療を必要とする対象は、ナッツアレルギー（例えば、ナッツ、例えば、アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、またはクルミ、ナッツを含む食物、ならびに／あるいはナッツアレルゲン成分、例えば、Ｐｒｕ ｄｕ６（アーモンド）、Ｂｅｒ ｅ１、またはＢｅｒ ｅ２（ブラジルナッツ）、Ａｎｏ ｏ１、Ａｎｏ ｏ２、またはＡｎｏ ｏ３（カシューナッツ）、Ｃｏｒ ａ１、Ｃｏｒ ａ９、Ｃｏｒ １１、またはＣｏｒ ａ１４（ヘーゼルナッツ）、Ｃａｒ ｌ１またはＣａｒ ｌ２（ピーカン）、Ｐｉｓ ｖ１、Ｐｉｓ ｖ２、またはＰｉｓ ｖ３（ピスタチオ）、あるいはＪｕｇ ｒ１、Ｊｕｇ ｒ２、またはＪｕｇ ｒ４（クルミ）に対するアレルギー）、（ｉｉ）ナッツアレルゲンに対するアレルギーと診断され；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ナッツアレルゲンに対してナッツアレルギーまたはアレルギー応答を生じるリスクが増加している、のうちの１つまたはそれ以上の症状または兆候を示す対象である。一部の実施形態では、対象は、１８歳未満の小児対象である。一部の実施形態では、治療される対象は、少なくとも６歳である。一部の実施形態では、対象は、６歳から１７歳である（境界値を含む）。一部の実施形態では、治療される対象は、成人である。
本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の方法による治療を必要とする対象は、ピーナッツアレルギー（例えば、ピーナッツに対するアレルギー、ピーナッツを含む食物、ならびに／あるいはピーナッツアレルゲンまたはピーナッツアレルゲン成分、例えば、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、またはＡｒａ ｈ３など）の１つまたはそれ以上の症状または兆候を示す対象であり、（ｉｉ）ピーナッツアレルゲンに対するアレルギーと診断され；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ピーナッツアレルゲンに対するピーナッツアレルギーまたはアレルギー応答を生じるリスクの増加した状態にある。一部の実施形態では、本明細書に開示の方法による治療を必要とする対象は、ナッツアレルギー（例えば、ナッツ、例えば、アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ヘーゼルナッツ、ピーカン、ピスタチオ、またはクルミ、ナッツを含む食物、ならびに／あるいはナッツアレルゲン成分、例えば、Ｐｒｕ ｄｕ６（アーモンド）、Ｂｅｒ ｅ１、またはＢｅｒ ｅ２（ブラジルナッツ）、Ａｎｏ ｏ１、Ａｎｏ ｏ２、またはＡｎｏ ｏ３（カシューナッツ）、Ｃｏｒ ａ１、Ｃｏｒ ａ９、Ｃｏｒ １１、またはＣｏｒ ａ１４（ヘーゼルナッツ）、Ｃａｒ ｌ１またはＣａｒ ｌ２（ピーカン）、Ｐｉｓ ｖ１、Ｐｉｓ ｖ２、またはＰｉｓ ｖ３（ピスタチオ）、あるいはＪｕｇ ｒ１、Ｊｕｇ ｒ２、またはＪｕｇ ｒ４（クルミ）に対するアレルギー）、（ｉｉ）ナッツアレルゲンに対するアレルギーと診断され；ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ナッツアレルゲンに対してナッツアレルギーまたはアレルギー応答を生じるリスクが増加している、のうちの１つまたはそれ以上の症状または兆候を示す対象である。一部の実施形態では、対象は、１８歳未満の小児対象である。一部の実施形態では、治療される対象は、少なくとも６歳である。一部の実施形態では、対象は、６歳から１７歳である（境界値を含む）。一部の実施形態では、治療される対象は、成人である。
【0059】
一部の実施形態では、治療される対象は、以下の評価基準のうちの１つまたはそれ以上を満たす：（ａ）ピーナッツまたはピーナッツを含む食物に対するアレルギーの病歴（例えば、曝露による反応の症状を示す）；（ｂ）ピーナッツタンパク質の１００ｍｇの誘発刺激用量（≦１４４ｍｇの累積）（例えば、２００ｍｇのピーナッツ粉として測定）においてまたはその前に、ＤＢＰＣＦＣにおける用量制限症状を経験しており、プラセボに対する用量制限症状を経験していない；（ｃ）≧１０ｋＵＡ／Ｌのピーナッツに対する血清ＩｇＥ；ならびに（ｄ）ネガティブコントロールと比較した、≧８ｍｍのピーナッツに対する皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）。一部の実施形態では、治療される対象は、例えば、ＤＢＰＣＦＣにおいて測定した場合の、≦４３ｍｇのピーナッツタンパク質を耐容する。一部の実施形態では、治療される対象は、＞１００ｋＵＡ／Ｌ、＞１５０ｋＵＡ／Ｌ、または＞２００ｋＵＡ／Ｌの、ピーナッツに対するベースラインｓＩｇＥを有する。一部の実施形態では、治療される対象は、＞０．３５ｋＵＡ／Ｌから≦１００ｋＵＡ／Ｌの、ピーナッツに対するベースラインｓＩｇＥを有する。一部の実施形態では、治療される対象は、＞０．３５ｋＵＡ／Ｌから≦５２．５ｋＵＡ／Ｌの、ピーナッツに対するベースラインｓＩｇＥを有する。
【0060】
一部の実施形態では、治療される対象は、１つまたはそれ以上の併発した２型炎症性疾患または状態（例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、好酸球性食道炎、またはアレルギー性鼻炎）を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、併発した喘息および／またはアトピー性皮膚炎を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、１つまたはそれ以上の他のアレルギー（例えば、食物アレルギーまたは非食物アレルギー）を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、複数の食物アレルギーの病歴を有する。一部の実施形態では、治療される対象は、ピーナッツアナフィラキシーの病歴を有する。
【0061】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象（例えば、ピーナッツアレルギーを有する対象）に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
一部の実施形態では、本開示の方法は、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象（例えば、ピーナッツアレルギーを有する対象）に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【0062】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、「受容体－ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｙ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。
【0063】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。
【0064】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」および抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、商業的入手先、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。
【0065】
抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という用語に包含される。
【0066】
抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインがＶＬドメインに会合している抗原結合性断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含んでいてもよい。
【0067】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。本開示の抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個、またはそれよりも多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で会合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
【0068】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力にとって重要である。したがって、一部の実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
【0069】
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の療法標的に特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体の使用を含む。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ（（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ）、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられる（上述のフォーマットの総説は、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４巻：６号、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照）。
【0070】
一部の実施形態では、本開示の方法に使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲに、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。
【0071】
本開示の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載されている）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載されている）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製、発現、作出、または単離される抗体など、組換え手段により調製、発現、作出、または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供されており、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来および関係しているが、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
【0072】
「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定、分離、および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。
【0073】
ある特定の実施形態によると、本開示の方法で使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、Ｃｙｔｉｖａ、マールバラ、マサチューセッツ州）、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、未満約３０ｎＭ、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）でＩＬ－４Ｒαまたはその部分に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
【0074】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号明細書に記載の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＤＣＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0075】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号３、４、５、６、７、および８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＤＣＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＬＣＶＲをさらに含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。
【0076】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0077】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブの使用を含む。本明細書で使用される場合、「デュピルマブ」は、デュピルマブの生物学的等価物も包含する。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および／または程度が、単一用量または複数用量のいずれかにかかわらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および／または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
【0078】
本開示の方法との関連において使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら， ２０１０， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １８１（８）：７８８～７９６）、またはＭＥＤＩ ９３１４と呼ばれる、当技術分野において既知の抗体、あるいは米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、米国特許第８，８７７，１８９号、米国特許第１０，７７４，１４１号、または国際特許公開第２０２０／０９６３８１号において説明される抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられ、なお、当該文献のそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【0079】
一部の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、下記の表１３に示される１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む。
【0080】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号３２（ＳＣＢ－ＶＨ－５９）、配列番号３３（ＳＣＢ－ＶＨ－６０）、配列番号３４（ＳＣＢ－ＶＨ－６１）、配列番号３５（ＳＣＢ－ＶＨ－６２）、配列番号３６（ＳＣＢ－ＶＨ－６３）、配列番号３７（ＳＣＢ－ＶＨ－６４）、配列番号３８（ＳＣＢ－ＶＨ－６５）、配列番号３９（ＳＣＢ－ＶＨ－６６）、配列番号４０（ＳＣＢ－ＶＨ－６７）、配列番号４１（ＳＣＢ－ＶＨ－６８）、配列番号４２（ＳＣＢ－ＶＨ－６９）、配列番号４３（ＳＣＢ－ＶＨ－７０）、配列番号４４（ＳＣＢ－ＶＨ－７１）、配列番号４５（ＳＣＢ－ＶＨ－７２）、配列番号４６（ＳＣＢ－ＶＨ－７３）、配列番号４７（ＳＣＢ－ＶＨ－７４）、配列番号４８（ＳＣＢ－ＶＨ－７５）、配列番号４９（ＳＣＢ－ＶＨ－７６）、配列番号５０（ＳＣＢ－ＶＨ－７７）、配列番号５１（ＳＣＢ－ＶＨ－７８）、配列番号５２（ＳＣＢ－ＶＨ－７９）、配列番号５３（ＳＣＢ－ＶＨ－８０）、配列番号５４（ＳＣＢ－ＶＨ－８１）、配列番号５５（ＳＣＢ－ＶＨ－８２）、配列番号５６（ＳＣＢ－ＶＨ－８３）、配列番号５７（ＳＣＢ－ＶＨ－８４）、配列番号５８（ＳＣＢ－ＶＨ－８５）、配列番号５９（ＳＣＢ－ＶＨ－８６）、配列番号６０（ＳＣＢ－ＶＨ－８７）、配列番号６１（ＳＣＢ－ＶＨ－８８）、配列番号６２（ＳＣＢ－ＶＨ－８９）、配列番号６３（ＳＣＢ－ＶＨ－９０）、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）、配列番号６５（ＳＣＢ－ＶＨ－９２）、または配列番号６６（ＳＣＢ－ＶＨ－９３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１２（ＳＣＢ－ＶＬ－３９）、配列番号１３（ＳＣＢ－ＶＬ－４０）、配列番号１４（ＳＣＢ－ＶＬ－４１）、配列番号１５（ＳＣＢ－ＶＬ－４２）、配列番号１６（ＳＣＢ－ＶＬ－４３）、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号１８（ＳＣＢ－ＶＬ－４５）、配列番号１９（ＳＣＢ－ＶＬ－４６）、配列番号２０（ＳＣＢ－ＶＬ－４７）、配列番号２１（ＳＣＢ－ＶＬ－４８）、配列番号２２（ＳＣＢ－ＶＬ－４９）、配列番号２３（ＳＣＢ－ＶＬ－５０）、配列番号２４（ＳＣＢ－ＶＬ－５１）、配列番号２５（ＳＣＢ－ＶＬ－５２）、配列番号２６（ＳＣＢ－ＶＬ－５３）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）、配列番号２９（ＳＣＢ－ＶＬ－５６）、配列番号３０（ＳＣＢ－ＶＬ－５７）、または配列番号３１（ＳＣＢ－ＶＬ－５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲならびに配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、または配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0081】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６７／６８（ＭＥＤＩ－１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１－ＶＬ）；配列番号６９／７０（ＭＥＤＩ－２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２－ＶＬ）；配列番号７１／７２（ＭＥＤＩ－３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３－ＶＬ）；配列番号７３／７４（ＭＥＤＩ－４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４－ＶＬ）；配列番号７５／７６（ＭＥＤＩ－５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－５－ＶＬ）；配列番号７７／７８（ＭＥＤＩ－６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－６／ＶＬ）；配列番号７９／８０（ＭＥＤＩ－７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－７－ＶＬ）；配列番号８１／８２（ＭＥＤＩ－８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－８－ＶＬ）；配列番号８３／８４（ＭＥＤＩ－９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－９－ＶＬ）；配列番号８５／８６（ＭＥＤＩ－１０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１０－ＶＬ）；配列番号８７／８８（ＭＥＤＩ－１１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１１／ＶＬ）；配列番号８９／９０（ＭＥＤＩ－１２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１２－ＶＬ）；配列番号９１／９２（ＭＥＤＩ－１３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１３－ＶＬ）；配列番号９３／９４（ＭＥＤＩ－１４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１４－ＶＬ）；配列番号９５／９６（ＭＥＤＩ－１５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１５－ＶＬ）；配列番号９７／９８（ＭＥＤＩ－１６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１６／ＶＬ）；配列番号９９／１００（ＭＥＤＩ－１７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１７－ＶＬ）；配列番号１０１／１０２（ＭＥＤＩ－１８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１８－ＶＬ）；配列番号１０３／１０４（ＭＥＤＩ－１９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１９－ＶＬ）；配列番号１０５／１０６（ＭＥＤＩ－２０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２０－ＶＬ）；配列番号１０７／１０８（ＭＥＤＩ－２１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２１－ＶＬ）；配列番号１０９／１１０（ＭＥＤＩ－２２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２２－ＶＬ）；配列番号１１１／１１２（ＭＥＤＩ－２３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２３－ＶＬ）；配列番号１１３／１１４（ＭＥＤＩ－２４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２４－ＶＬ）；配列番号１１５／１１６（ＭＥＤＩ－２５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２５－ＶＬ）；配列番号１１７／１１８（ＭＥＤＩ－２６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２６－ＶＬ）；配列番号１１９／１２０（ＭＥＤＩ－２７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２７－ＶＬ）；配列番号１２１／１２２（ＭＥＤＩ－２８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２８－ＶＬ）；配列番号１２３／１２４（ＭＥＤＩ－２９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２９－ＶＬ）；配列番号１２５／１２６（ＭＥＤＩ－３０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３０－ＶＬ）；配列番号１２７／１２８（ＭＥＤＩ－３１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３１－ＶＬ）；配列番号１２９／１３０（ＭＥＤＩ－３２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３２－ＶＬ）；配列番号１３１／１３２（ＭＥＤＩ－３３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３３－ＶＬ）；配列番号１３３／１３４（ＭＥＤＩ－３４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３４－ＶＬ）；配列番号１３５／１３６（ＭＥＤＩ－３５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３５－ＶＬ）；配列番号１３７／１３８（ＭＥＤＩ－３６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３６－ＶＬ）；配列番号１３９／１４０（ＭＥＤＩ－３７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７－ＶＬ）；配列番号１４１／１４２（ＭＥＤＩ－３８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３８－ＶＬ）；配列番号１４３／１４４（ＭＥＤＩ－３９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３９－ＶＬ）；配列番号１４５／１４６（ＭＥＤＩ－４０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４０－ＶＬ）；配列番号１４７／１４８（ＭＥＤＩ－４１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４１－ＶＬ）；配列番号１４９／１５０（ＭＥＤＩ－４２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ）；および配列番号１５１／１５２（ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ）からなる群から選択されるアミノ酸配列対を含む。
【0082】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１５３（ＡＪＯＵ－１－ＶＨ）、配列番号１５４（ＡＪＯＵ－２－ＶＨ）、配列番号１５５（ＡＪＯＵ－３－ＶＨ）、配列番号１５６（ＡＪＯＵ－４－ＶＨ）、配列番号１５７（ＡＪＯＵ－５－ＶＨ）、配列番号１５８（ＡＪＯＵ－６－ＶＨ）、配列番号１５９（ＡＪＯＵ－７－ＶＨ）、配列番号１６０（ＡＪＯＵ－８－ＶＨ）、配列番号１６１（ＡＪＯＵ－９－ＶＨ）、配列番号１６２（ＡＪＯＵ－１０－ＶＨ）、配列番号１６３（ＡＪＯＵ－６９－ＶＨ）、配列番号１６４（ＡＪＯＵ－７０－ＶＨ）、配列番号１６５（ＡＪＯＵ－７１－ＶＨ）、配列番号１６６（ＡＪＯＵ－７２－ＶＨ）、または配列番号１６７（ＡＪＯＵ－８３－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１６８（ＡＪＯＵ－３３－ＶＬ）、配列番号１６９（ＡＪＯＵ－３４－ＶＬ）、配列番号１７０（ＡＪＯＵ－３５－ＶＬ）、配列番号１７１（ＡＪＯＵ－３６－ＶＬ）、配列番号１７２（ＡＪＯＵ－３７－ＶＬ）、配列番号１７３（ＡＪＯＵ－３８－ＶＬ）、配列番号１７４（ＡＪＯＵ－３９－ＶＬ）、配列番号１７５（ＡＪＯＵ－４０－ＶＬ）、配列番号１７６（ＡＪＯＵ－４１－ＶＬ）、配列番号１７７（ＡＪＯＵ－４２－ＶＬ）、配列番号１７８（ＡＪＯＵ－７７－ＶＬ）、配列番号１７９（ＡＪＯＵ－７８－ＶＬ）、配列番号１８０（ＡＪＯＵ－７９－ＶＬ）、配列番号１８１（ＡＪＯＵ－８０－ＶＬ）、配列番号１８２（ＡＪＯＵ－８６－ＶＬ）、配列番号１８３（ＡＪＯＵ－８７－ＶＬ）、配列番号１８４（ＡＪＯＵ－８８－ＶＬ）、配列番号１８５（ＡＪＯＵ－８９－ＶＬ）、配列番号１８６（ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ）、または配列番号１８７（ＡＪＯＵ－９１－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0083】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１８８（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３）、配列番号１８９（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１９）、配列番号１９０（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３５）、配列番号１９１（ＲＥＧＮ－ＶＨ－５１）、配列番号１９２（ＲＥＧＮ－ＶＨ－６７）、配列番号１９３（ＲＥＧＮ－ＶＨ－８３）、配列番号１９４（ＲＥＧＮ－ＶＨ－９９）、配列番号１９５（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１１５）、配列番号１９６（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１４７）、または配列番号１９７（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１６３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；ならびに（ｉｉ）配列番号１９８（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１１）、配列番号１９９（ＲＥＧＮ－ＶＬ－２７）、配列番号２００（ＲＥＧＮ－ＶＬ－４３）、配列番号２０１（ＲＥＧＮ－ＶＬ－５９）、配列番号２０２（ＲＥＧＮ－ＶＬ－７５）、配列番号２０３（ＲＥＧＮ－ＶＬ－９１）、配列番号２０４（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１０７）、配列番号２０５（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１２３）、配列番号２０６（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１５５）、または配列番号２０７（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１７１）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0084】
一部の実施形態では、本開示の方法において使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片は、ｐＨ依存的結合特徴を有し得る。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満の、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれよりも低いｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0085】
ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合が低減される」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する比（またはその逆）で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれよりも大きな酸性／中性ＫＤ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減」を呈すると見なすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれよりも大きくてもよい。
【0086】
ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原に対する結合が低減（または増強）されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。
【0087】
ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
【0088】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社を参照）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体をまず単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でＤＮＡを発現させる。
【0089】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
【0090】
まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0091】
一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
【0092】
一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、およびＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバット手法およびＣｈｏｔｈｉａ手法の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を特定するための公開データベースも利用可能である。
【0093】
医薬組成物
一態様では、本開示は、本明細書に開示の方法における使用のための（例えば、ピーナッツアレルゲンを予防または治療するための、あるいはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための）、またはピーナッツアレルゲンを予防または治療する医薬品の製造における使用のための、またはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本開示は、（例えば、ピーナッツアレルゲンを予防または治療するための、あるいはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための）、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む治療方法を提供し、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物に含まれる。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
一態様では、本開示は、本明細書に開示の方法における使用のための（例えば、ピーナッツアレルゲンを予防または治療するための、あるいはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための）、またはピーナッツアレルゲンを予防または治療する医薬品の製造における使用のための、またはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本開示は、（例えば、ピーナッツアレルゲンを予防または治療するための、あるいはピーナッツアレルゲン特異的免疫療法レジメンの効能、耐容性、および／または安全性を増強するための）、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む治療方法を提供し、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物に含まれる。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
【0094】
投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。
【0095】
一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
【0096】
本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。本開示の状況で使用することができる、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。
【0097】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りの医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ－４ＲアンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれている。
【0098】
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して（例えば、皮下送達の場合）、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができます。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0099】
好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．社、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．社）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、アボットパーク、イリノイ州）が挙げられる。
【0100】
一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照）。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５～１３８頁を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。
【0101】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍＬから約２．５ｍＬ、例えば、約０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．１ｍＬ、１．１５ｍＬ、１．２ｍＬ、１．２５ｍＬ、１．３ｍＬ、１．４ｍＬ、１．５ｍＬ、１．６ｍＬ、１．７ｍＬ、１．７５ｍＬ、１．８ｍＬ、１．９ｍＬ、２．０ｍＬ、２．１ｍＬ、２．２ｍＬ、２．２５ｍＬ、２．３ｍＬ、２．４ｍＬ、または２．５ｍＬの量において、本明細書に開示の通りの容器（例えば、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、またはオートインジェクター）において供給される。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．７ｍＬの量において含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１．１５ｍＬの量において含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．２５ｍＬの量において含まれる。
【0102】
一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【0103】
特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、デュピルマブを含む。特に明記されない限り、用語「デュピルマブ」は、その全てのバイオシミラも包含する。
【0104】
本開示の状況で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示されている。
【0105】
投薬量および投与レジメン
典型的には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、本明細書に開示の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、本開示の方法に従って、治療有効量において対象に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（ａ）アレルギー反応の治療あるいはその重症度または期間の減少；（ｂ）アレルギー反応の１つまたはそれ以上の症状または兆候の緩和；（ｃ）血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対する血清アレルゲン特異的ＩｇＧ４の比率の増加；（ｄ）２型免疫活性の１つまたはそれ以上のマーカー（例えば、血清ＴＡＲＣまたは総ＩｇＥ）のレベルの減少；（ｅ）アレルゲン特異的免疫療法に対するアレルギー応答の頻度の減少；および（ｆ）ピーナッツタンパク質またはピーナッツアレルゲンに対する脱感作の増加（例えば、二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激において測定した場合）のうちの１つまたはそれ以上を結果として生じるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
典型的には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、本明細書に開示の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、本開示の方法に従って、治療有効量において対象に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（ａ）アレルギー反応の治療あるいはその重症度または期間の減少；（ｂ）アレルギー反応の１つまたはそれ以上の症状または兆候の緩和；（ｃ）血清アレルゲン特異的ＩｇＥに対する血清アレルゲン特異的ＩｇＧ４の比率の増加；（ｄ）２型免疫活性の１つまたはそれ以上のマーカー（例えば、血清ＴＡＲＣまたは総ＩｇＥ）のレベルの減少；（ｅ）アレルゲン特異的免疫療法に対するアレルギー応答の頻度の減少；および（ｆ）ピーナッツタンパク質またはピーナッツアレルゲンに対する脱感作の増加（例えば、二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激において測定した場合）のうちの１つまたはそれ以上を結果として生じるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【0106】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態では、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。
【0107】
個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（つまり、ｍｇ／ｋｇ）換算で表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象体重の約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、または、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。
【0108】
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、週に約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、１週間に１回または２週毎に１回投与される。
【0109】
一部の実施形態では、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。
【0110】
「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量は全て、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量（例えば、「維持用量」）はより少ない頻度で投与される。
【0111】
一部の実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される２つまたはそれ以上の用量（例えば、２、３、４、または５つの用量）として投与される「分割用量」である。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が少なくとも約１週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が、約１週間、２週間、３週間、または４週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に均等に分割される（例えば、負荷用量の半分が第１の部分として投与され、負荷用量の半分が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に不均等に分割される（例えば、負荷用量の半分よりも多くが第１の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、負荷用量の第１の部分（例えば、最初の半分）が１日目に投与され、負荷用量の第２の部分（例えば、後の半分）が、１週間後（例えば、８日目）、２週間後（例えば、１５日目）、３週間後（例えば、２２日目）、または４週間後（例えば、２９日目）に投与される分割用量として投与され、続いて１つまたはそれ以上の二次または維持用量が投与される。
【0112】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、もしくは約６００ｍｇの初期または負荷用量で、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次または維持用量で対象に投与してもよい。一実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、５０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。一部の実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量よりも、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×、またはそれよりも多くてもよい。１つの例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与される。別の例示的実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの負荷用量で、続いて約２００ｍｇの１回またはそれ以上の維持用量で、対象に投与される。さらなる別の例示的実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの負荷用量で、続いて約１００ｍｇの１回またはそれ以上の維持用量で、対象に投与される。一部の実施形態では、対象には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの１つまたはそれ以上の用量）が負荷用量なしで投与される。
【0113】
一部の実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前用量の１～１４（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、またはそれよりも長期の）週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0114】
本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の三次用量が患者に投与される。
【0115】
複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。
【0116】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、負荷用量（例えば、６００ｍｇの負荷用量）を用いてまたは用いずに、毎週（Ｑ２Ｗ）３００ｍｇの用量で対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、負荷用量（例えば、４００ｍｇの負荷用量）を用いてまたは用いずに、毎週（Ｑ２Ｗ）２００ｍｇの用量で対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、負荷用量（例えば、２００ｍｇの負荷用量）を用いてまたは用いずに、毎週（Ｑ２Ｗ）１００ｍｇの用量で対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）に投与される。
【0117】
一部の実施形態では、＜３０ｋｇの体重のピーナッツアレルギーを有する対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、≧６歳～＜１８歳であり、＜３０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、負荷用量で、続いて１つまたはそれ以上の維持用量で投与され、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、２００ｍｇを含み、各維持用量は、１００ｍｇを含み、Ｑ２Ｗにおいて投与される。
【0118】
一部の実施形態では、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の、ピーナッツアレルギーを有する対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、≧６歳～＜１８歳であり、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、負荷用量で、続いて１つまたはそれ以上の維持用量で投与され、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、４００ｍｇを含み、各維持用量は、２００ｍｇを含み、Ｑ２Ｗにおいて投与される。
【0119】
一部の実施形態では、≧６０ｋｇの体重の、ピーナッツアレルギーを有する対象（例えば、≧６歳～＜１８歳の対象）の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、≧６歳～＜１８歳であり、≧６０ｋｇの体重の対象では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、負荷用量で、続いて１つまたはそれ以上の維持用量で投与され、この場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は、６００ｍｇを含み、各維持用量は、３００ｍｇを含み、Ｑ２Ｗにおいて投与される。
【0120】
一部の実施形態では、免疫療法は、少なくとも２０週間、例えば、少なくとも約２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、または３６週間（例えば、２０～４０週間、２４～４０週間、または２８～４０週間）の漸増フェーズと、その後の４、６、８、１０、１２週間、またはそれ以上の維持フェーズとを含むＯＩＴレジメンとして対象に投与される。
【0121】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１回の用量は、免疫療法レジメンの開始前に、１日またはそれ以上の日数において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの少なくとも１回の用量が、免疫療法レジメンの開始前に、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、またはそれ以上の日数において投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、免疫療法レジメンの開始前に、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回（負荷）用量および少なくとも１回の二次（維持）用量が、免疫療法レジメンの開始前に、対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回（負荷）用量および少なくとも２回の二次（維持）用量が、免疫療法レジメンの開始前に、対象に投与される。
【0122】
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法は、同じ日に対象に投与されない。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法は、お互いの２４時間以内、１８時間以内、１２時間以内、または８時間以内に対象に投与されない。
【0123】
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４ＲアンタゴニストあるいはＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法を、１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬が、ＩＬ－４ＲアンタゴニストあるいはＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法レジメンの前に、それと同時に、またはその後に投与されることを意味する。
一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４ＲアンタゴニストあるいはＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法を、１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬が、ＩＬ－４ＲアンタゴニストあるいはＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび免疫療法レジメンの前に、それと同時に、またはその後に投与されることを意味する。
【0124】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の投与は、追加の療法剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の前、その後、またはそれと同時の、約１日以内（例えば、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約３時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内、または約５分以内）に、別の剤形で対象に投与されるか、あるいは、追加の療法剤およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
【0125】
一部の実施形態では、追加の療法剤は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、または抗ＩｇＥ剤である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、ステロイド（例えば、コルチコステロイド、例えば、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）、静脈内コルチコステロイド、筋肉内のコルチコステロイド、または皮下コルチコステロイドなど）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン、またはクロルフェニラミン）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、うっ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリンまたはフェニレフリン）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、抗ＩｇＥ剤（例えば、オマリズマブ）である。一部の実施形態では、追加の療法剤は、抗ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブまたはリゲリズマブ）、抗ＩＬ－５抗体（例えば、メポリズマブまたはレスリズマブ）、または抗ＩＬ－５Ｒ抗体（例えば、ベンラリズマブ）である。
【実施例】
【0126】
以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であると見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【実施例1】
【0127】
ピーナッツ経口免疫療法に対する補助剤としてのデュピルマブの効能を調査する臨床試験
研究設計および目的
これは、ピーナッツアレルギーである６歳から１７歳の対象における、ピーナッツ経口免疫療法に対する補助剤としてのデュピルマブの第２相多施設無作為二重盲検並行２群間比較研究である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
研究設計および目的
これは、ピーナッツアレルギーである６歳から１７歳の対象における、ピーナッツ経口免疫療法に対する補助剤としてのデュピルマブの第２相多施設無作為二重盲検並行２群間比較研究である。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
【0128】
この研究の主目的は、プラセボと比較したピーナッツ経口免疫療法ＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブが、来院１６回目での２０４４ｍｇの（累積）ピーナッツタンパク質による過去の増量投薬二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激（ＤＢＰＣＦＣ）を合格した対象の割合の増加として定義される、増量投薬期間の完了時の脱感作を向上させるか否かを評価することである。
【0129】
この研究の第二の目的は、（ｉ）プラセボと比較したＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブがベースラインから来院１６回目までの増量投薬後ＤＢＰＣＦＣの間の、ピーナッツタンパク質の累積耐容用量（ｌｏｇ変換された）における増加として定義される、増量投薬の完了時の脱感作を向上させるか否かを評価すること；（ｉｉ）プラセボと比較したＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブが来院２２回目において維持後ＤＢＰＣＦＣに合格する対象の割合の増加として定義される脱感作を維持するか否かを評価すること；（ｉｉｉ）来院１６回目までに少なくとも２週間で３００ｍｇ／日の用量のＡＲ１０１に達するデュピルマブ＋ＡＲ１０１対プラセボ＋ＡＲ１０１で治療された対象の割合を評価すること；（ｉｖ）無作為化から対象が治療フェーズの間（最長で来院１６回目まで）に３００ｍｇ／日の用量のＡＲ１０１に達する最初の時までの時間を評価すること；（ｖ）プラセボと比較したＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブの安全性および耐容性を評価すること；（ｖｉ）総ＩｇＥにおけるベースラインから来院１６回目までの変化および変化パーセントにおけるＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブの効果（プラセボと比較した）を評価すること；（ｖｉｉ）ピーナッツ特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＧ４におけるベースラインから来院１６回目までの変化および変化パーセントならびにｌｏｇ変換されたピーナッツ特異的ＩｇＧ／ｓＩｇＥおよびＩｇＧ４／ＩｇＥの比率におけるベースラインから来院１６回目までの変化におけるＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブの効果（プラセボと比較した）を評価すること；（ｖｉｉｉ）Ａｒａ ｈ１ ｓＩｇＥ、Ａｒａ ｈ１ ｓＩｇＧ４、Ａｒａ ｈ２ ｓＩｇＥ、Ａｒａ ｈ２ ｓＩｇＧ４、Ａｒａ ｈ３ ｓＩｇＥ、およびＡｒａ ｈ３ ｓＩｇＧ４におけるベースラインから来院１６回目までの変化および変化パーセントならびにログ変換されたＡｒａ ｈ１特異的ｓＩｇＧ４／ｓＩｇＥ比、Ａｒａ ｈ２特異的ｓＩｇＧ４／ｓＩｇＥ比、およびＡｒａ ｈ３特異的ｓＩｇＧ４／ｓＩｇＥ比におけるベースラインから来院１６回目までの変化における、ＡＲ１０１に対する補助剤としてのデュピルマブの効果（プラセボと比較した）を評価すること；（ｉｘ）増量投薬フェーズの間に毎日の症状（電子日誌電子［ｅ日誌］）によって測定した場合の、デュピルマブがＡＲ１０１の耐容性を増加させるか否かを評価すること；（ｘ）５０％の最大好塩基球活性化を達成するために必要なピーナッツタンパク質の濃度であるＥＣ５０によって測定した場合の、ピーナッツアレルゲンに対する好塩基球感度におけるベースラインから来院１６回目までの変化および変化パーセントを評価すること；ならびに（ｘｉ）ピーナッツ特異的Ｔ細胞サブセット（例えば、Ｔｈ２Ａ細胞）の頻度におけるベースラインから来院１６回目までの変化および変化パーセントを測定することを含む。
【0130】
この研究は、最長１６週間のスクリーニング期間；デュピルマブまたはプラセボによる予備治療の４週間と、その後のＡＲ１０１のゆるやかな増量投薬を併用したデュピルマブまたはプラセボによる２４～３６週間の治療とを含む２８～４０週間の二重盲検治療期間；並存するデュピルマブまたはマッチングプラセボによる３００ｍｇ／日のＡＲ１０１の２４週間の維持フェーズ（増量投薬期間において少なくとも２週間で３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成する対象の場合）ならびに１２週間の治療後追跡観察期間からなる。３００ｍｇ／日を達成しない対象も、１２週間の追跡観察に入る。研究設計の概要は、図１に示される。
【0131】
スクリーニング：対象は、インフォームドコンセントを得たのち、以下のような３つの部分のスクリーニング期間において適格性について評価される。スクリーニング来院１回目の間（－１１３日目から－１７日目）、対象は、病歴、身体的検査、肺活量測定、ピーナッツＳＰＴ、および臨床試験（ピーナッツｓＩｇＥを含む）を受け、研究適格性基準に対して評価される。対象は、来院１ａ回目におけるＤＢＰＣＦＣを進める前に、スクリーニング来院１回目において全ての適格性に合格しなければならない。スクリーニング来院１ａ回目の間（－１５日目より前でなければならい）、直接研究調査員によるモニタリング下において、対象は、現在のピーナッツアレルギーを確認するために、スクリーニングＤＢＰＣＦＣを受ける。これは、累積で合計１４４ｍｇのピーナッツタンパク質まで漸増する量において１５～３０分毎に与えられる５回のピーナッツタンパク質の用量からなる。バイタルサインが、１５～３０分毎に評価される。反応が生じているかもしれないと研究チームが推測する場合、彼らは、最大でさらに３０分間まで（用量の間は最大で１時間）用量を分離するように、臨床判断を行い得る。マッチングプラセボ誘発刺激は、５回の用量において与えられるプラセボ物質（オート麦タンパク質）からなる。食物誘発刺激は、少なくとも２４時間空けて、異なる日において（ランダムに決定された順番において、１日のプラセボオート麦タンパク質、１日のピーナッツタンパク質）実施されるであろう。用量は、１、３、１０、３０および１００ｍｇのピーナッツタンパク質（またはプラセボ）である。両方の食物誘発刺激日（プラセボおよびピーナッツ）は、行われなければならない。スクリーニングＤＢＰＣＦＣのプラセボパートまたは両方のパート（すなわち、オート麦分ならびにピーナッツ粉）に対して用量制限症状を有すると評価された対象は、スクリーニング不適格と見なされ、無作為化されない。調査員／現場人員は、適格性を評価するための誘発刺激の第二パートの完了時に、スクリーニング食物誘発刺激の結果に対してのみ非盲検である。この研究の全ての他の食物誘発刺激は、盲検のままである。
【0132】
二重盲検治療期間（２８～４０週間）：ベースラインにおいて適格性基準を満たし続ける、確認されたピーナッツアレルギー兆候および症状の病歴を有する対象は、１日目／ベースライン評価を受け、２つの治療群のうちの１つへの無作為化においてピーナッツ特異的ＩｇＥレベルのスクリーニング（≦１００ｋＵＡ／Ｌまたは＞１００ｋＵＡ／Ｌ）および体重（＜３０ｋｇ、≧３０ｋｇかつ＜６０ｋｇ、または≧６０ｋｇ）によって層化された２：１の比率において無作為化される（プラセボに対してｎ＝５２およびデュピルマブに対してｎ＝１０４）。デュピルマブおよびプラセボは、無作為化での体重に基づいて以下のようにＳＣ投薬され、体重増加または減少にかかわらず用量は変わらない：
・＜３０ｋｇの体重の対象は、１日目の２００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで１００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける
・≧３０ｋｇかつ＜６０ｋｇの体重の対象は、１日目の４００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで２００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける
・≧６０ｋｇの体重の対象は、１日目の６００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで３００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける。
・＜３０ｋｇの体重の対象は、１日目の２００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで１００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける
・≧３０ｋｇかつ＜６０ｋｇの体重の対象は、１日目の４００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで２００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける
・≧６０ｋｇの体重の対象は、１日目の６００ｍｇの負荷用量の後にＱ２Ｗで３００ｍｇのデュピルマブを受けるか、あるいは、Ｑ２ＷのマッチングプラセボＱ２Ｗ（１日目に量を倍にすることを含む）を受ける。
【0133】
予備治療の最初の４週間の後、対象は、研究の次の２４～３６週間にわたる最大３００ｍｇ／日までの増量投薬レジメンによるＡＲ１０１を開始し、合計は２８～４０週間であり（予備治療を含む）、２８週間が理想であり、４０週間が最長である（柔軟な増量投薬期間は、用量の減少および再増加ならびにクリニックでの来院のＣＯＶＩＤ－１９制限に適応するためである。したがって、２８～４０週間の増量投薬期間は、４週間の予備治療、２２～３４週間の柔軟な増量投薬、および３００ｍｇ／日の最大用量での少なくとも２週間からなる）。
【0134】
並存するＡＲ１０１の間、治験薬は、自宅においてＳＣ投与される（クリニックでのＡＲ１０１増量投薬の後少なくとも２４時間および自宅での毎日のＡＲ１０１用量とは別に少なくとも８時間）。ＡＲ１０１の摂取の後、対象は、アレルギー反応について２時間モニターされなければならない。全ての対象は、増量投薬期間の最大で来院１５回目を完了する。来院１５ａ～ｆ回目は、２週間での３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成するために、必要に応じて行われる。対象は、少なくとも２週間において３００ｍｇ／日に達する場合（ＡＲ１０１の最後の用量の１日後に）、来院１６回目において増量投薬後ＤＢＰＣＦＣを受けるであろう。ＡＲ１０１による投薬は、ＤＢＰＣＦＣの２つのパートの間において数日間続けられるべきである。
【0135】
プラセボ群
１日目：２８～４０週間でのプラセボ（体重ベースの用量）Ｑ２Ｗ ＳＣ。
１日目：２８～４０週間でのプラセボ（体重ベースの用量）Ｑ２Ｗ ＳＣ。
【0136】
４週目：クリニックにおいて５時間にわたる０．５ｍｇから最大６ｍｇのピーナッツタンパク質の用量（１２ｍｇの累積）の正規化された初期用量増加日（ＩＤＥＤ）レジメンを使用するＡＲ１０１（自宅投薬は、増量投薬までの次の２週間における３ｍｇ／日のピーナッツタンパク質である）（表１）と、その後の隔週（２週毎）での最も高い初日耐容用量から追加の２２～３４週間の自宅での最大３００ｍｇ／日までのクリニックでの増量投薬（表２）。予定された隔週での増量投薬が可能でない場合、用量の減少および再増加ならびにクリニック来院のＣＯＶＩＤ－１９制限に適応するために、増量投薬期間は、最長１２週間まで延長され得る。したがって、増量投薬期間は、２８～４０週目に終了するであろう（４週間の予備治療、２２～３４週間の柔軟な増量投薬、および最大用量での少なくとも２週間を含む）。
【0137】
デュピルマブ群
１日目：２８～４０週間でのデュピルマブ（体重ベースの用量）Ｑ２Ｗ ＳＣ。
１日目：２８～４０週間でのデュピルマブ（体重ベースの用量）Ｑ２Ｗ ＳＣ。
【0138】
４週目：クリニックにおいて５時間にわたる０．５ｍｇから最大６ｍｇのピーナッツタンパク質の用量（１２ｍｇの累積）の正規化されたＩＤＥＤレジメンを使用するＡＲ１０１（自宅投薬は、増量投薬までの次の２週間における３ｍｇ／日のピーナッツタンパク質である）（表１）と、その後の隔週での最も高い初日耐容用量から追加の２２～３４週間の自宅での最大３００ｍｇ／日までのクリニックでの増量投薬（表２）。予定された隔週での増量投薬が可能でない場合、増量投薬期間は、用量の減少および再増加ならびにクリニック来院のＣＯＶＩＤ－１９制限に適応するために、最長１２週間まで延長され得る。したがって、増量投薬期間は、２８～４０週目に終了する（４週間の予備治療、２２～３４週間の柔軟な増量投薬、および最大用量での少なくとも２週間を含む）。
【0139】
各ＡＲ１０１投薬増量が、クリニックにおいて投与され、帰宅前に少なくとも２時間、有害なアレルギー事象についてモニターされる。現在の用量が維持され（すなわち、対象は、同じ用量のままであり、クリニック来院時に新たな用量へ増量されない）、次いで、臨床的に安定していると考えられる場合、観察期間は、対象が解放されるまでの１時間に短縮することができる。バイタルサインは、１５～３０分毎にモニターされる。対象／法的保護者は、自宅において、明確に割り当てられた用量を超えないように指示される。彼らは、いかなる新たな食物も食事に加えないように、ならびに偶発的摂取を避けるようにも指示される。対象／法的保護者には、アレルギー反応の治療のためのエピネフリンオートインジェクターと、２４時間アクセス可能な緊急連絡の電話番号が提供される。クリニックでの増量投薬の次の日、クリニックは、クリニックを去った後に対象にＡＥ（アレルギー症状を含む）が生じていないか確認するため、ならびに、日誌でのそのような事象の記録の支援を行うために、対象／対象の親または保護者と電話接触を行う。
【0140】
中等度の症状を示す対象は、軽度な症状においてまたは症状なしにその用量が耐容されるまで、来院毎に１用量レベルを減少させる（すなわち、新たな増量投薬の前に以前の用量に戻す）ことができる。調査員の裁量での用量減少も、介入性有害事象のために実施される。重度のアレルギー症状を示す対象は、治験薬を中止しなければならない。
【0141】
【表1】
【0142】
【表2】
【0143】
２８～４０週間のデュピルマブ治療および２４～３６週間のＡＲ１０１の後、少なくとも２週間においてＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を達成する対象は、ピーナッツ感度のレベルを評価するためにＤＢＰＣＦＣを受ける。
【0144】
デュピルマブ群における２８～４０週での再ランダム化：対象が来院１６回目において少なくとも２週間で３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成するかまたは中止するかにかかわらず、増量投薬フェーズからのデュピルマブ治療群の対象は、１：１プラセボまたはデュピルマブに再無作為化される。ただし、来院１６回目において３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成する対象のみが、維持フェーズに入る資格がある。少なくとも２週間において３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成しなかった対象は、１２週間の追跡観察期間に入る。
【0145】
二重盲検維持フェーズ（３００ｍｇ／日のＡＲ１０１に達する対象の場合）：増量投薬期間に少なくとも２週間において３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成する対象は、２４週間の維持フェーズに入る資格があり、そのフェーズにおいて、全ての対象は、自宅でＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を受けることを継続する。２４週間の維持継続期間は、対象が来院１６回目において増量投薬後ＤＢＰＣＦＣの１日目を有するときから始まる（維持期間の安全性解析は、増量投薬後ＤＢＰＣＦＣの来院１６回目の２日目以降に始まる）。対象は、クリニックを毎月来院する。オンサイトのクリニック来院が行えない場合、対象のＡＲ１０１用量への変化がない限り、電話来院を行うことができる。デュピルマブ治療群の対象は、増量投薬期間に投与されたのと同じ用量でデュピルマブを継続するか、またはプラセボを受けるかのどちらかに、ランダムに割り振られる。増量投薬フェーズにプラセボを受けた対象は、維持フェーズにおいてプラセボを受け続ける。ＡＲ１０１による２４週間あるいはデュピルマブまたはプラセボによる２４週間の後、対象は、維持期間の終了時にピーナッツ感度のレベルを評価するために、維持後ＤＢＰＣＦＣを受ける。
【0146】
来院１６回目において少なくとも２週間での３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成せずならびに維持フェーズに入ることが許可されない対象は、１２週間の追跡観察期間に入る（下記を参照されたい）。クリニックでの投薬後に安全性について対象をモニターする手順は、投薬後観察を必要とする初期期間が３０分間に短縮されることを除いて増量投薬来院の場合と同じである。
【0147】
二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激：徹底的なモニタリング下での来院１６回目（増量投薬の終了）において、少なくとも２週間の増量投薬フェーズの間に３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を達成する全ての対象は、脱感作を評価するために、最大２０４４ｍｇ（累積）までのピーナッツタンパク質またはプラセボの増量投薬後ＤＢＰＣＦＣを受ける。来院２２回目（維持期間の終了）において、３００ｍｇ／日のＡＲ１０１を維持する全ての対象は、脱感作を評価するために、最大２０４４ｍｇ（累積）までのピーナッツタンパク質またはプラセボの維持後ＤＢＰＣＦＣを受ける。ＡＲ１０１による投薬は、ＤＢＰＣＦＣの２つのパートの間に数日間続けられるべきである。ピーナッツアレルゲンに対する対象の感度は、対象がアレルギー反応を生じる用量として定義される。全ての症状および兆候は、正規化された経口食物誘発刺激採点システム（ＣｏＦＡＲ）に基づいて推定およびランク付けされる。報告された症状、身体所見、または対象が誘発刺激物質に対して経験しているバイタルサインにおける臨床的に重要な変化に基づいて、定義された客観的な（グレード１［軽度］）アレルギー反応（ＣｏＦＡＲ採点システム）が生じたことを示す症状および／または兆候を盲検評価人が見出した場合、ＤＢＰＣＦＣの間の増量投薬は中止される。バイタルサインは、１５～３０分毎に評価される。さらに、対象は、薬理学的介入を必要とする任意の軽度の主観的反応および／または任意の中等度／重度の反応を経験する場合、彼らは、用量制限反応を有すると見なされる。ＤＢＰＣＦＣは、結果として最大２０４４ｍｇ（累積）までのピーナッツタンパク質の合計誘発刺激となる、１５～３０分毎に与えられる８つの用量（ピーナッツタンパク質またはプラセボ）：１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇからなる。ピーナッツタンパク質およびオート麦タンパク質の両方が、味をマスクした食物中に隠される。食物誘発刺激は、少なくとも２４時間だが７日間を超えない、別々の、ならびに治験薬の用量の２４時間以内ではない、異なる日に（ランダムに決定された順序で、１日のプラセボ［オート麦］タンパク質、１日のピーナッツタンパク質）実施されるであろう。対象が、ＣｏＦＡＲ採点システムによるいかなる客観的なグレード１（軽度）反応も生じない場合、彼らは、ＤＢＰＣＦＣに合格したと見なされる。対象が反応を生じる場合、彼／彼女は、必要な救急薬で治療される。さらに、対象は、薬理学的介入を必要とする任意の軽度の自覚症状ならびに／あるいは中等度または重度の症状も生じない場合、彼らは、ＤＢＰＣＦＣに合格したと見なされる。対象は、最終的な投薬用量の後に最低２時間観察され、研究医師によって臨床的に安定していると考えられる場合にのみ、帰宅が許される。症状の重症度は、対象の研究来院行為に関与していない独立した盲検評価人によって判断される。用量が、軽度の自覚症状のみの発現によって特徴付けられる急性反応を引き起こす場合、調査員は、用量が耐容されたか否かを評価することが求められる。耐容性の特定は、臨床判断に基づいてなされなければならない。軽度の自覚症状の発生に関連する用量が耐容されたか否かを特定するためのガイドラインとして、以下が提示される。症状が以下のようなものである場合、軽度の自覚症状のみを引き起こす用量は耐容されると見なされる：
・気道（舌を含む）または呼吸器系を除く単一の器官システム臓器系に分離される；
・薬剤介入なしに、またはＨ１抗ヒスタミン剤の単回経口投与によって回復する
・エピネフリンの投与を必要としない
・時間経過において強度または分布が悪化しない
・１時間未満で回復するかまたは回復の明確な兆候を示す。
・気道（舌を含む）または呼吸器系を除く単一の器官システム臓器系に分離される；
・薬剤介入なしに、またはＨ１抗ヒスタミン剤の単回経口投与によって回復する
・エピネフリンの投与を必要としない
・時間経過において強度または分布が悪化しない
・１時間未満で回復するかまたは回復の明確な兆候を示す。
【0148】
ＤＢＰＣＦＣの後日に、クリニックは、クリニックを去った後に対象にＡＥ（アレルギー症状を含む）が生じていないか確認するため、およびそのような事象の記録の支援を行うために、対象／対象の親または保護者と電話接触を行う。
【0149】
治療後追跡観察期間（１２週間）：全ての対象は、治療の終了後に１２週間の追跡観察期間を有し、安全性、検査、および臨床評価を受ける。１２週間の追跡観察期間は、デュピルマブの最後の用量の後に定量の下限未満に下げるのに薬物レベルについて予想される時間に基づいている。１２週間追跡観察期間の終了時に、来院２２回目（５２～６４週間の維持期間の終了時）において４４４ｍｇの（累積）ピーナッツタンパク質ＤＢＰＣＦＣに合格した対象は、持続効果および持続する不応答性の証拠が存在するか否かを特定するために１２週間のピーナッツおよびデュピルマブなしの期間の後のピーナッツ感度のレベルを評価するために、来院２５回目（６４～７６週間の研究終了時）で徹底的なモニタリング下において最終的なＤＢＰＣＦＣ（最大２０４４ｍｇの累積）を受ける資格がある。来院１６回目（理想的には２８週目、最大で４０週目まで）で３００ｍｇ／日のピーナッツタンパク質を達成しない対象は、１２週間の追跡観察期間に入る。
【0150】
ＡＲ１０１の飲み忘れ用量：通常の投薬の時間から６時間以上が経過した場合には、飲み忘れ用量を補うような試みはなすべきではなく、対象は、自宅で行われる次の計画された用量を継続するべきである。２回連続で用量を飲み忘れた場合、対象は、自宅で行われる次の計画された用量を継続するべきである。３～７回連続で用量を飲み忘れた場合、対象は、次の用量のためにクリニックを再訪するべきである。
【0151】
患者の選択
標的集団は、ピーナッツＳＰＴ、ピーナッツ特異的ＩｇＥによって、およびピーナッツＤＰＢＣＦＣの間に安全に摂取されたピーナッツタンパク質のレベルによって確認されたピーナッツアレルギーの病歴を有する６歳から１７歳の男性および女性の対象を含む。
標的集団は、ピーナッツＳＰＴ、ピーナッツ特異的ＩｇＥによって、およびピーナッツＤＰＢＣＦＣの間に安全に摂取されたピーナッツタンパク質のレベルによって確認されたピーナッツアレルギーの病歴を有する６歳から１７歳の男性および女性の対象を含む。
【0152】
参加基準：対象は、研究への参加の資格を有するためには、以下の基準を満たさなければならない：（１）６歳から１７歳（境界値を含む）；（２）対象は、ピーナッツまたはピーナッツ含有食物に対するアレルギーの病歴（曝露に起因する反応の症状）を有する；（３）ＰＲＡＣＴＡＬＬ（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ， Ｊｏｉｎｔ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）ガイドラインに従って行われたスクリーニングＤＢＰＣＦＣにおいてピーナッツタンパク質の１００ｍｇ誘発刺激においてまたはその前に（２００ｍｇのピーナッツ粉として測定）、用量制限症状を経験し、プラセボに対して用量制限症状を経験しておらず；（４）ネガティブコントロールと比較して、≧１０ ｋＵＡ／Ｌのピーナッツに対する血清ＩｇＥおよび／または≧８ ｍｍのピーナッツに対するＳＰＴ；（５）対象／法的保護者は、研究に登録するのが認められるエピネフリンオートインジェクターの正しい使用について訓練を受けなければならない；（６）他の既知の食物アレルギーを有する対象は、研究からの安全性および効能のデータを混乱させないために、食事からこれらの他の食品を排除するのに同意しなければならず；（７）全てのクリニック来院および研究関連の手順に応じる準備があり、応じることが可能である；（８）少数の対象のための親／保護者からの書面によるインフォームドコンセント；（９）適切であれば少数の対象からの書面による同意（例えば、６歳超または地域の規制案件ごとの適切な年齢）。
【0153】
除外基準：以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究から除外される：（１）市販のデュピルマブまたは臨床試験のデュピルマブに対する以前の任意の曝露；（２）臨床現場の研究チームのメンバまたは対象の肉親；（３）治験責任医師の意見において、この研究における対象の健康または安全性あるいは研究プロトコルに従う対象の能力に対するリスクを示すような、治療を必要とする他の慢性疾患の病歴（喘息、ＡＤ、またはアレルギー性鼻炎以外）（例えば、心臓病、糖尿病、高血圧）；（４）３回を超える昨年中のアナフィラキシーのエピソードおよび／またはスクリーニングＤＢＰＣＦＣの６０日以内のアナフィラキシーのエピソードによって定義されるアナフィラキシーまたはアナフィラキシー性ショックの頻繁なまたは最近の重度の生命に危険を及ぼすエピソードの経歴；（５）好酸球性ＧＩ疾患の病歴；（６）現在の参加あるいは以前の任意の他の介入試験から６カ月以内の参加；（７）以下のいずれかによる登録時の喘息：（ｉ）コントローラ薬物療法を用いてまたは用いずに、予測されるＦＥＶ１＜８０％、または予測される努力肺活量に対するＦＥＶ１の比率（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）＜７５％、あるいは（ｉｉ）＞５００μｇの毎日のフルチカゾンの吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）投薬（または国立心臓・肺臓・血液研究所の投薬チャートに基づく同等なＩＣＳ）；または（ｉｉｉ）喘息に対する昨年の１回の入院；または（ｉｖ）スクリーニングの前の６カ月以内の喘息に対する救急外来受診；（８）スクリーニングの前の２カ月以内の全身性コルチコステロイドの使用；（９）スクリーニングの前の６カ月以内のオマリズマブの使用；（１０）スクリーニングの前の３カ月以内のアレルゲン免疫療法（例えば、経口、パッチ、舌下）または免疫調節療法（コルチコステロイドを含まない）の、他の形態の使用；（１１）スクリーニングの前の５日以内およびＳＰＴの前の５日以内およびＤＢＰＣＦＣの１日の抗ヒスタミン薬の使用；（１２）スクリーニングの前の３週間以内での、エピネフリンと相互作用することが知られているかまたは相互作用する可能性の高い任意の薬剤の使用（例えば、β－遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、三環系抗うつ薬、または他の薬物）；（１３）オート麦（ＤＢＰＣＦＣではプラセボ）に対するアレルギー；（１４）エピネフリンおよびエピネフリン製品中の賦形剤のいずれかに対する薬物アレルギー；（１５）マスト細胞障害、例えば、肥満細胞症、色素性じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａｌ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、および遺伝性または特発性の血管性浮腫などの病歴；（１６）．スクリーニングの前の３カ月以内および研究の間における生（弱毒化された）ワクチンによる治療。全ての対象は、研究への登録の少なくとも３カ月前に、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、および水疱瘡に対する予防接種の実施に関する諮問委員会（ＡＣＩＰ）または地域のガイドラインによる全てのワクチン接種を受けなければならない。（１７）抗生物質、抗ウイルス剤、駆虫薬、抗原虫薬、または抗菌剤による全身療法を必要とする、ベースライン来院の前の２週間以内の活性な慢性または急性の感染症。注意：対象は、感染症が回復した後に再スクリーニングされる。（１８）頚の完全に治療された上皮内癌腫、完全に治療され回復した非転移性の扁平上皮または基底細胞癌腫を除く、ベースライン来院の前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（１９）原発性免疫不全症障害（例えば、重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症）、または続発性免疫不全症の確立された診断；（２０）スクリーニング来院時のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症またはＨＩＶ血清陽性の既知の病歴；（２１）スクリーニングの時点でＢ型肝炎ウイルス感染の確立した診断あるいは、スクリーニングの時点でＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）に対して陽性である；（２２）≦１７ｋｇの体重；（２３）研究の間に妊娠または授乳となることを計画している妊娠中または授乳中の女性（２４）初期用量／最初の治療の開始の前、研究中、ならびに最後の用量の少なくとも１２週間後に、性的に禁欲しておらず、高効率な避妊を行うつもりのない初潮を迎えた少女。
【0154】
研究治療
デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍｌ：それぞれ２．２５ｍＬのスナップオフキャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、３００ｍｇの治験薬（２．０ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍｌ：それぞれ２．２５ｍＬのスナップオフキャップを備える使い捨てプレフィルド注射筒は、３００ｍｇの治験薬（２．０ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を提供する。
【0155】
デュピルマブ１７５ｍｇ／ｍＬ：スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填１．１４ｍＬガラスシリンジは各々、２００ｍｇの治験薬（１．１４ｍＬの１７５ｍｇ／ｍＬ溶液）を送達する。
【0156】
デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍＬ：スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填０．６７ｍＬガラスシリンジは各々、１００ｍｇの治験薬（０．６７ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を送達する。
【0157】
デュピルマブと一致するプラセボは、タンパク質（つまり、活性物質、抗ＩＬ－４Ｒαモノクローナル抗体）を添加せずに同じ処方で調製する。３つの一致プラセボ製剤を使用する：（１）３００ｍｇデュピルマブ製剤と一致する２ｍＬプラセボ；（２）２００ｍｇのデュピルマブ製剤と一致する１．１４ｍＬプラセボ；（３）１００ｍｇデュピルマブ製剤と一致する０．６７ｍＬプラセボ。
【0158】
治験薬の皮下注射部位は、同じ部位が２回の連続投与で注射されないように、腹部の異なる四分円部位（へそ領域および腰部領域を回避する）、大腿上部、および上腕の間で交互に変更しなければならない。
【0159】
経口免疫療法のためのＡＲ１０１およびＩＤＥＤ：ＡＲ１０１（ＰＡＬＦＯＲＺＩＡ；Ａｉｍｍｕｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．）は、予め測定した段階的用量において、充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（トウモロコシ澱粉、微結晶性セルロース、および凝集するのを防ぐための他の賦形剤）および流動剤と共に製剤化された、ピーナッツ粉の形態の特徴的なピーナッツアレルゲンである。ＡＲ１０１医薬品製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルにおいてカプセル化される。この研究の初回増加期間および増量投薬期間において使用されるカプセルは、現在、以下の強度：それぞれ０．５、１、１０、２０、および１００ｍｇのピーナッツタンパク質を有する。ＡＲ１０１は、安定性およびロット間の一貫性を示すために、高速液体クロマトグラフィによって、および主要なアレルギー誘発性タンパク質に対して特異的な酵素結合免疫吸着検査法によって、特徴付けられる。
ＡＲ１０１ ０．５ｍｇ：それぞれの乳白色ＨＰＭＣカプセルは、０．５ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １ｍｇ：それぞれの乳白色の赤いＨＰＭＣカプセル（白いバーがある）は、１ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １０ｍｇ：それぞれの乳白色の青いＨＰＭＣカプセルは、１０ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ ２０ｍｇ：それぞれの乳白色の白いＨＰＭＣカプセル（灰色のバーがある）は、２０ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １００ｍｇ：それぞれの乳白色のスウェディッシュオレンジのＨＰＭＣカプセル（灰色および黒いバーがある）は、１００ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ ０．５ｍｇ：それぞれの乳白色ＨＰＭＣカプセルは、０．５ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １ｍｇ：それぞれの乳白色の赤いＨＰＭＣカプセル（白いバーがある）は、１ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １０ｍｇ：それぞれの乳白色の青いＨＰＭＣカプセルは、１０ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ ２０ｍｇ：それぞれの乳白色の白いＨＰＭＣカプセル（灰色のバーがある）は、２０ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
ＡＲ１０１ １００ｍｇ：それぞれの乳白色のスウェディッシュオレンジのＨＰＭＣカプセル（灰色および黒いバーがある）は、１００ｍｇのピーナッツタンパク質を提供する
【0160】
ＡＲ１０１カプセルは、投薬キット内の各用量へのアクセスを可能にする機能を有する、事前にパッケージされた熱成形ブリスタウォレットカードにおいて提供される。必要なＡＲ１０１用量を提供するために、カプセルの適切な組合せが使用される（例えば、１２０ｍｇの用量を提供するための１つの２０ｍｇカプセルおよび１つの１００ｍｇカプセル）。増加期間において、それぞれの個々のキットは、潜在的来院スケジューリング問題に対応するために２週間の投薬および７日の適用範囲を供給するのに十分である、所定の用量レベルでの２１の１日用量を含む。維持期間の投薬のために、密封されたホイルラミネートサシェ（１サシェ／日）において、３００ｍｇのＡＲ１０１用量が提供される。サシェは、３５の個々の用量を収容するキットにおいて提供される。ＡＲ１０１は、各研究現場において安全な場所に貯蔵され、２℃から８℃の間で冷蔵維持される。
【0161】
完全な４週間のデュピルマブまたはプラセボ治療のどちらかの後に、対象は、およそ５～６時間に及ぶ単一ＩＤＥＤ ＡＲ１０１の標準化されたレジメン（０．５ｍｇから最大で６ｍｇ、累積１２ｍｇ）の使用を開始する。対象は、次の１４日間において３ｍｇ／日の経口用量を開始し、その後に自宅において最大で３００ｍｇ／日のＡＲ１０１までの隔週での増量投薬を行う。
【0162】
食物誘発刺激のためのピーナッツ：ＤＢＰＣＦＣの場合、ビヒクル食物に混合されたピーナッツ粉混合物（約５０％のピーナッツタンパク質を含有する）またはプラセボ（オート麦）粉混合物が使用される。プラセボ粉混合物は、妥当な程度のピーナッツ／ビヒクル食物混合物に対する最終的なプラセボ／ビヒクル食物混合物の味マッチングを提供するために、予め少量の人工ピーナッツ風味と混合されて供給される。治験部位は、手順の別々のマニュアルにおけるＤＢＰＣＦＣの調製のための標準化されたレシピによって提供される。
【0163】
救済治療
以下の治療が行われた場合、永久的な治験薬の中止を必要とする：（１）治験薬（デュピルマブ以外）による治療；（２）抗ＩｇＥおよび抗ＩＬ－５などの免疫活性調節生物学的製剤による治療；（３）ＡＲ１０１以外のアレルゲン免疫療法による治療；（４）連続した５日間超、合計で１５日間超の継続期間、またはＤＢＰＣＦＣの前の２日以内での、全身性（経口、ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ）コルチコステロイドによる治療。
以下の治療が行われた場合、永久的な治験薬の中止を必要とする：（１）治験薬（デュピルマブ以外）による治療；（２）抗ＩｇＥおよび抗ＩＬ－５などの免疫活性調節生物学的製剤による治療；（３）ＡＲ１０１以外のアレルゲン免疫療法による治療；（４）連続した５日間超、合計で１５日間超の継続期間、またはＤＢＰＣＦＣの前の２日以内での、全身性（経口、ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ）コルチコステロイドによる治療。
【0164】
以下のアレルギー反応の治療が行われた場合、永久的な治験薬の中止を必要としない：（１）エピネフリンのＩＭまたはＳＣ投与；（２）経口抗ヒスタミン薬；（３）短時間作用性の吸入気管支拡張剤；（４）吸入コルチコステロイド；（５）連続した５日間未満、合計で１５日間未満の継続期間、およびＤＢＰＣＦＣの前の少なくとも２日間での、全身性（経口、ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ）コルチコステロイド。
【0165】
手順および評価
デュピルマブおよびＡＲ１０１ ＯＩＴによる治療の効能、安全性、薬物動態、および薬力学を評価するために、研究の間に様々なパラメータが収集される。
デュピルマブおよびＡＲ１０１ ＯＩＴによる治療の効能、安全性、薬物動態、および薬力学を評価するために、研究の間に様々なパラメータが収集される。
【0166】
効能パラメータ
二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激：ピーナッツアレルゲンに対する対象の感度は、対象がアレルギー反応を生じる用量として定義される。全ての症状および兆候は、正規化された経口食物誘発刺激採点システムに基づいて推定およびランク付けされる。治験責任医師（または被指名ヒト）が、報告された症状、身体所見、または対象が誘発刺激物質に対して経験しているバイタルサインにおける臨床的に重要な変化に基づいて、定義された客観的なアレルギー反応（ＣｏＦＡＲ採点システム［表４を参照されたい］）が生じたことを示す症状および／または兆候を見出した場合、ＤＢＰＣＦＣの間の増量投薬は中止される。誘発刺激は、１５～３０分毎に与えられる８つの用量（ピーナッツタンパク質またはプラセボ）：１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、最大２０４４ｍｇのピーナッツタンパク質（累積）からなる。表３を参照されたい。ピーナッツタンパク質およびオート麦タンパク質の両方が、味をマスクした食物中に隠される。食物誘発刺激は、少なくとも２４時間だが７日間を超えて間を空けないで、ならびに治験薬の用量の２４時間以内ではない、異なる日に（ランダムに決定された順序で、１日のプラセボ［オート麦］タンパク質、１日のピーナッツタンパク質）実施される。ＤＢＰＣＦＣの最後の用量の後に、対象は、少なくとも２時間モニターされ、その後、クリニックから帰宅が許される。対象は、任意のＣｏＦＡＲ採点システムによる客観的グレード１（軽度）反応を経験しない場合、ＤＢＰＣＦＣに対して耐容性を有すると見なされ、合格する。対象が反応を生じる場合、必要な救急薬で治療される。症状の重症度は、ベースライン食物誘発刺激の実施に関与しない独立した盲検評価人によって判断される。
二重盲検プラセボ対照食物誘発刺激：ピーナッツアレルゲンに対する対象の感度は、対象がアレルギー反応を生じる用量として定義される。全ての症状および兆候は、正規化された経口食物誘発刺激採点システムに基づいて推定およびランク付けされる。治験責任医師（または被指名ヒト）が、報告された症状、身体所見、または対象が誘発刺激物質に対して経験しているバイタルサインにおける臨床的に重要な変化に基づいて、定義された客観的なアレルギー反応（ＣｏＦＡＲ採点システム［表４を参照されたい］）が生じたことを示す症状および／または兆候を見出した場合、ＤＢＰＣＦＣの間の増量投薬は中止される。誘発刺激は、１５～３０分毎に与えられる８つの用量（ピーナッツタンパク質またはプラセボ）：１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、最大２０４４ｍｇのピーナッツタンパク質（累積）からなる。表３を参照されたい。ピーナッツタンパク質およびオート麦タンパク質の両方が、味をマスクした食物中に隠される。食物誘発刺激は、少なくとも２４時間だが７日間を超えて間を空けないで、ならびに治験薬の用量の２４時間以内ではない、異なる日に（ランダムに決定された順序で、１日のプラセボ［オート麦］タンパク質、１日のピーナッツタンパク質）実施される。ＤＢＰＣＦＣの最後の用量の後に、対象は、少なくとも２時間モニターされ、その後、クリニックから帰宅が許される。対象は、任意のＣｏＦＡＲ採点システムによる客観的グレード１（軽度）反応を経験しない場合、ＤＢＰＣＦＣに対して耐容性を有すると見なされ、合格する。対象が反応を生じる場合、必要な救急薬で治療される。症状の重症度は、ベースライン食物誘発刺激の実施に関与しない独立した盲検評価人によって判断される。
【0167】
【表3】
【0168】
【表4】
【0169】
呼気一酸化窒素濃度（ＦｅＮＯ）：呼気一酸化窒素濃度は、アレルギー性気道炎症およびＩｇＥ増感と相関することが分かっている非侵襲性マーカーである。ＦｅＮＯの測定は、目立ちました。ピーナッツ経口食物誘発刺激の転帰に対する予測値を示した（Ｐｒｅｅｃｅ、２０１４）。いかなる製造メーカも７歳未満の小児に対してＦｅＮＯ装置を有効にしていないが、不十分な呼気力のため、６歳の小児に対するＦｅＮＯの使用についての禁忌は全くない。さらに、特定のガイダンスおよび基準範囲も、６歳程度の若い小児における情報収集のために利用可能である（Ｂｒｏｄｙ、２０１３）（Ｍｅｎｏｕ、２０１７）。ＦｅＮＯは診査的バイオマーカーであるため、調査員が収集することを拒否しない限り、６歳の小児に対して収集されるであろう。呼気一酸化窒素濃度は、肺活量測定の前に実施される。
【0170】
ピーナッツ皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）：標準的ＳＰＴは、標準的な全体ピーナッツ抽出試薬１：１０ｗ／ｖ（ＡＬＫ－Ａｂｅｌｌｏ）を使用して、対象の前腕の手掌表面において実施され、スクリーニングにおいてのみ実施される。陽性結果は、ランセットを適用した１５分後の最大垂直膨疹径を平均するによって特定される≧３ｍｍである。ポジティブコントロールは、≧３ｍｍの膨疹によって有効な検査であることが示されるヒスタミン基剤６ｍｇ／ｍＬ（ＡＬＫ－Ａｂｅｌｌｏ）である。ネガティブコントロールは、グリセロール塩水である。
【0171】
漸増ＳＰＴは、ネガティブコントロールとして塩水およびポジティブコントロールとしてヒスタミンを用いる、ピーナッツ抽出物の異なる濃度でのアトピー性応答に対する皮膚試験である。試験は、指定された時点４において実施される。ピーナッツ抽出物の試験は、以下の希釈：純粋、１：２０、１：２００、１：２０００、１：２０，０００において行われる。最も長い直径および最も長い直交直径が収集される。
【0172】
各濃度においてピーナッツ抽出物、ヒスタミン、および塩水によって誘導される平均膨疹サイズは、最も長い直径を最も長い直交直径に加算して２で除算することによって計算される。正規化されたＳＰＴは、平均ピーナッツ膨疹サイズから平均塩水膨疹サイズを減算することによって計算される。
【0173】
湿疹面積および重症度指数：ＥＡＳＩは、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の重症度および程度を評価するために臨床診療および臨床試験において使用される有効な指標である（Ｈａｎｉｆｉｎ、２００１）。ＥＡＳＩは、スコアが０～７２の範囲である複合指標である。４つのＡＤ疾患特徴（紅斑、肥厚［硬結、丘疹形成、浮腫］、引っかき傷［表皮剥離］、および苔癬化）が各々、治験責任医師または被指名人により「０」（非存在）～「３」（重度）の尺度で重症度が評価される。加えて、ＡＤ関与面積が、頭部、躯幹、上肢、および下肢の体面積によるパーセンテージとして評価され、０～６のスコアに変換される。各身体領域において、面積は、０、１（１％～９％）、２（１０％～２９％）、３（３０％～４９％）、４（５０％～６９％）、５（７０％～８９％）、または６（９０％～１００％）として表される。ＥＡＳＩは、スクリーニング時およびその後の指定された時点において、ＡＤを有する対象に対して収集される。
【0174】
喘息コントロール質問票：喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）は、喘息コントロールを評価するための有効な質問票である。質問票は、指定された時点において、喘息の病歴を有し、質問票が提示された言語を流暢に話す（参加国の正しい翻訳の有用性に基づいて）、対象のサブセットに対してのみ行われる。ＡＣＱ－５は、１１歳以上の対象に対して行われ、ＡＣＱ－他記式（ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）（ＩＡ）は、６～１０歳の対象に対して行われる。ＡＣＱは、自己式（ｓｅｌｆ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）成人版が１１歳以上の小児によって使用され、他記式版が６～１０歳の小児に対して使用される場合、６～１７歳の全ての小児に対して完全に有効であった。対象は、次の年齢層への移動にかかわらず、スクリーニングにおいて最初に行われたＡＣＱ版を使用し続ける。
【0175】
毎日のアレルギー症状日誌：毎日のアレルギー症状日誌は、ピーナッツＯＩＴの毎日の兆候および症状を捕捉するように設計された質問票である。この測定は、現在または最近ピーナッツＯＩＴで治療された患者ならびにピーナッツＯＩＴによって患者を治療した経験のある臨床医からの入力によって行われるように開発された。毎日のアレルギー症状日誌は、標的集団内においても認識的に報告されてきた。毎日のアレルギー症状に加えて、ｅ日誌は、デュピルマブ注射、ピーナッツＯＩＴ投薬、ピーナッツＯＩＴの症状を治療するための薬物療法の使用、および健康状態に関するデータも収集する。
【0176】
食物アレルギークオリティ・オブ・ライフ質問票：食物アレルギークオリティ・オブ・ライフ質問票（ＦＡＱＬＱ）は、有効な食物アレルギー特異的健康関連クオリティ・オブ・ライフ（ＨＲＱＬ）質問票であり、社会的および食事の制限の影響を測り、患者の生活に対するこれらの制限の感情的な影響を評価する。患者は、年齢に応じて異なる形式のＦＡＱＬＱを使用して、ＨＲＱＬに対する食物アレルギーの影響を自己報告し；小児用の形式（ＦＡＱＬＱ－ＣＦ）は、８～１２歳の患者によって使用され、若者用の形式（ＦＡＱＬＱ－ＴＦ）は、１３～１７歳の患者に対して使用される。親用の形式（ＦＡＱＬＱ－ＰＦ）は、子供のＨＲＱＬの指標であり、親代理人によって小児の観点から報告され、０～１２歳の患者に対して使用される。ＦＡＱＬＱは、対象に対して行われ、適切であれば、指定された時点において両親に対して行われる。対象は、次の年齢層への移動にかかわらず、ベースラインにおいて最初に行われたＦＡＱＬＱ版を使用し続ける。
【0177】
安全性手順
温度、座位血圧、脈拍、および呼吸速度を含むバイタルサインが、指定された時点において、投薬前に収集される。ＤＢＰＣＦＣ、ＩＤＥ、および増量投薬の間、１５～３０分毎にバイタルサインがモニターされる。投薬後のモニタリングのために、脈拍および血圧のみは、安全性モニタリングの一部として取得する必要がある。
温度、座位血圧、脈拍、および呼吸速度を含むバイタルサインが、指定された時点において、投薬前に収集される。ＤＢＰＣＦＣ、ＩＤＥ、および増量投薬の間、１５～３０分毎にバイタルサインがモニターされる。投薬後のモニタリングのために、脈拍および血圧のみは、安全性モニタリングの一部として取得する必要がある。
【0178】
徹底的で完全な身体的検査が、指定された時点において実施される。対象の病歴によって示されるような、存在し得る任意の異常を調査および評価するために注意を払うべきである。
【0179】
ＦＥＶ１および／またはＰＥＦを測定するために、２００５年米国胸部学会／欧州呼吸学会推奨を満たすスパイロメトリーが使用される。ＤＢＰＣＦＣの間、誘発刺激の前後に、肺活量測定が実施されるべきである。異なる来院において肺活量測定を実施するために同じスパイロメーターおよび較正を含むスパイロメトリー技術が使用されるべきであり、可能である場合にはいつも、同じ人が測定を行うべきである（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ、２００５）。ＦｅＮＯは、肺活量測定の前に行われるべきである。
【0180】
血液学、化学、尿分析、および妊娠の試験試料は、中央検査室によって分析される。臨床試験のための試料は、指定された来院のときに収集される。試験は、血液化学、血液学、および尿分析の試験を含む。
【0181】
薬物動態およびバイオマーカー手順
バイオマーカー試料は、指定された時点において収集される。関連する生理学および発病過程のバイオマーカーに対する効果を特定するために、血清または血漿においてバイオマーカー測定が実施される。研究されるバイオマーカーは、ピーナッツアレルギーの病理生理学、デュピルマブの作用機序、および可能性のある毒性に関連すると考えられるものである。研究されるバイオマーカーは、これらに限定されるわけではないが、総ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン、ピーナッツ抽出物および主なピーナッツアレルゲン成分（これらに限定されるわけではないが、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、およびＡｒａ ｈ３など）に対する特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ４、およびＩｇＧ、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅにおける血液刺激（上澄サイトカインおよびケモカインプロファイリング）、アレルゲン刺激およびピーナッツ特異的Ｔ細胞プロファイリングに対する好塩基球の感度を含み得る。
バイオマーカー試料は、指定された時点において収集される。関連する生理学および発病過程のバイオマーカーに対する効果を特定するために、血清または血漿においてバイオマーカー測定が実施される。研究されるバイオマーカーは、ピーナッツアレルギーの病理生理学、デュピルマブの作用機序、および可能性のある毒性に関連すると考えられるものである。研究されるバイオマーカーは、これらに限定されるわけではないが、総ＩｇＥ、胸腺および活性化制御ケモカイン、ピーナッツ抽出物および主なピーナッツアレルゲン成分（これらに限定されるわけではないが、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、およびＡｒａ ｈ３など）に対する特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ４、およびＩｇＧ、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅにおける血液刺激（上澄サイトカインおよびケモカインプロファイリング）、アレルゲン刺激およびピーナッツ特異的Ｔ細胞プロファイリングに対する好塩基球の感度を含み得る。
【0182】
研究試料（血清／血漿／末梢血単核細胞）は、２型／Ｔｈ２炎症、アレルギー性疾患、ＩＬ－４／ＩＬ－１３、デュピルマブ（作用機序、効能、毒性など）、およびアレルゲン特異的ＩｇＥがアレルゲンに結合するのを阻害する循環因子（例えば、ＩｇＥ遮断因子）に関連する将来の生物医学研究のために遺伝子バンクに預けられる。この研究は、これらに限定されるわけではないが、アレルゲン特異抗体（ＩｇＥおよびＩｇＧ４の両方）によって認識されるアレルゲン抗原性の多様性の研究、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体のレパートリー（ＤＮＡ／ＲＮＡ配列決定を必要とする）、および非ピーナッツアレルギーに対するデュピルマブ治療の効果を含み得る。
【0183】
統計学的方法
連続的変量のために、記述統計学は、以下の情報：計算に反映される対象の数（ｎ）、平均値、中央値、第１四分位数（Ｑ１）、第３四分位数（Ｑ３）、標準偏差、最大値、および最小値を含む。カテゴリーデータまたは順序データに対して、頻度および割合が、各カテゴリーに対して示される。全てのデータは、以下に概説されるように、治療群によってまとめられる：
・ＡＲ１０１の事前投薬および増量投薬による二重盲検治療期間（２８～４０週間）：プラセボ＋ＡＲ１０１対デュピルマブ＋ＡＲ１０１。
・二重盲検維持フェーズ（２４週間）：プラセボ＋ＡＲ１０１では連続して、デュピルマブ＋ＡＲ１０１ではその前に、ならびにプラセボ＋ＡＲ１０１に対して再無作為化され、デュピルマブ＋ＡＲ１０１では連続して。
連続的変量のために、記述統計学は、以下の情報：計算に反映される対象の数（ｎ）、平均値、中央値、第１四分位数（Ｑ１）、第３四分位数（Ｑ３）、標準偏差、最大値、および最小値を含む。カテゴリーデータまたは順序データに対して、頻度および割合が、各カテゴリーに対して示される。全てのデータは、以下に概説されるように、治療群によってまとめられる：
・ＡＲ１０１の事前投薬および増量投薬による二重盲検治療期間（２８～４０週間）：プラセボ＋ＡＲ１０１対デュピルマブ＋ＡＲ１０１。
・二重盲検維持フェーズ（２４週間）：プラセボ＋ＡＲ１０１では連続して、デュピルマブ＋ＡＲ１０１ではその前に、ならびにプラセボ＋ＡＲ１０１に対して再無作為化され、デュピルマブ＋ＡＲ１０１では連続して。
【0184】
一次エンドポイントは、変更された全分析セット（ｍＦＡＳ）において、応答者（すなわち、来院１６回目［－７／＋３０日間の来院窓の２８週目］において２０４４ｍｇ［累積］のピーナッツタンパク質による増量投薬後ＤＢＰＣＦＣに「合格」した人）の比率における治療相違点を評価するために無作為化層化因子によって調整されたコクラン－マンテル－ヘンツェル検定を使用して分析される。ｍＦＡＳは、プロトコルにおいて指定されるように隔週でのクリニックにおける増量投薬を受け、２８週目（－７／＋３０日間の窓の来院１６回目）での増量投薬後ＤＢＰＣＦＣを受けたか、あるいは、２８週目（－７／＋３０日間の窓の来院１６回目）の前の研究を中止した、全てのＦＡＳ対象を含む。治療相違点、ｐ値、および両側９５％信頼区間の推定が提供される。さらに、全ての効能エンドポイントは、支持解析としての全分析セット（ＦＡＳ）に対して推定される。全分析セット（ＦＡＳ）は、ＣＯＶＩＤ－１９によって影響を受けた部位を含む全ての無作為化された対象を含む。ＣＯＶＩＤ－１９部位制限に対応するためになされたプロトコルの修正において、二重盲検治療期間は、２８週間から最長で４０週間まで延長された。２８週目から４０週目の間に追加の来院を行ったＦＡＳ対象は、ＡＲ１０１およびデュピルマブ／プラセボに対する曝露の期間を増加させた。対象が、来院１６回目において利用可能な増量投薬後ＤＢＰＣＦＣデータを有さない場合、対象は、欠損データの理由にかかわらず、非応答者と見なされる。
【0185】
増量投薬期間の完了時の中間解析の結果
患者ベースライン特徴
増量投薬期間の完了時に、中間解析を実施した。ＦＡＳおよびｍＦＡＳ患者集に対するベースライン人口統計および疾患特徴が、表５に示される。ベースラインバイオマーカーパラメータは、表６に示される。表５に示されるように、患者の高いパーセンテージは、並存するアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息、またはアトピー性皮膚炎と喘息の両方）を有した。大多数の患者は、複数の食物アレルギーの病歴も有した。大多数の患者は、ピーナッツアナフィラキシーの病歴も有した。
患者ベースライン特徴
増量投薬期間の完了時に、中間解析を実施した。ＦＡＳおよびｍＦＡＳ患者集に対するベースライン人口統計および疾患特徴が、表５に示される。ベースラインバイオマーカーパラメータは、表６に示される。表５に示されるように、患者の高いパーセンテージは、並存するアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎、喘息、またはアトピー性皮膚炎と喘息の両方）を有した。大多数の患者は、複数の食物アレルギーの病歴も有した。大多数の患者は、ピーナッツアナフィラキシーの病歴も有した。
【0186】
【表5】
【0187】
【表6】
【0188】
表７は、この研究のための解析集団を示している。変更された全分析セット（ｍＦＡＳ）は、全ての効能エンドポイントに対する一次解析設定と見なされた。全分析セット（ＦＡＳ）は、支持性解析として全ての効能エンドポイントに対して推定された。
【0189】
【表7】
【0190】
効能
主要な効能結果は、表８（ｍＦＡＳ集団）および表９（ＦＡＳ集団）に示される。一次エンドポイントは、来院１６回目において２０４４ｍｇ（累積）ピーナッツタンパク質のＤＢＰＣＦＣに合格することができる対象の割合であった。ｍＦＡＳおよびＦＡＳ集団の両方において、ＡＲ１０１のみで治療した患者に対して、デュピルマブ＋ＡＲ１０１で治療した患者のより高い割合が、ＤＢＰＣＦＣに合格することができた（ｍＦＡＳ：５６．０％対３５．９％、治療効果対２０．２％のプラセボ；ＦＡＳ：５４．１％ｖｅｒｓｕｓ３４．０％、治療効果対２０．３％のプラセボ）。
主要な効能結果は、表８（ｍＦＡＳ集団）および表９（ＦＡＳ集団）に示される。一次エンドポイントは、来院１６回目において２０４４ｍｇ（累積）ピーナッツタンパク質のＤＢＰＣＦＣに合格することができる対象の割合であった。ｍＦＡＳおよびＦＡＳ集団の両方において、ＡＲ１０１のみで治療した患者に対して、デュピルマブ＋ＡＲ１０１で治療した患者のより高い割合が、ＤＢＰＣＦＣに合格することができた（ｍＦＡＳ：５６．０％対３５．９％、治療効果対２０．２％のプラセボ；ＦＡＳ：５４．１％ｖｅｒｓｕｓ３４．０％、治療効果対２０．３％のプラセボ）。
【0191】
デュピルマブ＋ＡＲ１０１による治療は、来院１６回目までに少なくとも２週間でＡＲ１０１の３００ｍｇ／日の用量に達することができた対象の割合を増加させた（ｍＦＡＳ：８９．３％対ＡＲ１０１のみの７６．９％；ＦＡＳ：８９．７％対ＡＲ１０１のみの８１．６％）。デュピルマブ＋ＡＲ１０１による治療は、生の用量またはｌｏｇ変換した用量によって測定した場合に、ベースラインから来院１６回目までのＤＢＰＣＦＣの間のピーナッツタンパク質の累積耐容用量の量も増加させた。表８および９を参照されたい。
【0192】
【表8】
【0193】
【表9】
【0194】
耐容性および安全性
患者は、アレルギーの毎日の兆候および症状を捕捉するためにｅ日誌を使用するように頼まれた。下記の表１０に示されるように、増量投薬の間に報告された毎日のｅ日誌のアレルギー症状の日数の割合は（ＤＢＰＣＦＣを除く）、プラセボ＋ＡＲ１０１群と比較した場合、デュピルマブ＋ＡＲ１０１群において減少した。さらに、図２に示されるように、来院１６回目のＤＢＰＣＦＣの間、アレルギー反応の頻度および重症度は、プラセボ＋ＡＲ１０１群と比較した場合、デュピルマブ＋ＡＲ１０１群において減少した。
患者は、アレルギーの毎日の兆候および症状を捕捉するためにｅ日誌を使用するように頼まれた。下記の表１０に示されるように、増量投薬の間に報告された毎日のｅ日誌のアレルギー症状の日数の割合は（ＤＢＰＣＦＣを除く）、プラセボ＋ＡＲ１０１群と比較した場合、デュピルマブ＋ＡＲ１０１群において減少した。さらに、図２に示されるように、来院１６回目のＤＢＰＣＦＣの間、アレルギー反応の頻度および重症度は、プラセボ＋ＡＲ１０１群と比較した場合、デュピルマブ＋ＡＲ１０１群において減少した。
【0195】
【表10】
【0196】
デュピルマブによる治療は、概して、十分に耐容性であり、プラセボ対照ピーナッツタンパク質予備投薬および増量投薬治療期間の間での許容できる安全性プロファイルを実証した。隔週で体重別の投薬を受けたピーナッツアレルギーの小児および若者のこの集団において、いかなる新たな安全性懸念も現れなかった。研究の間、死亡も生じなかった。２４週間の増量投薬治療期間において少なくとも１つの治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する対象の割合は、プラセボ＋ＡＲ１０１群（７６．０％）とデュピルマブ＋ＡＲ１０１群（６２．２％）との間で同様であった（表１１を参照されたい）。５人の対象において、ＴＥＡＥは、増量投薬期間の間に、治験薬の永久的な中止を引き起こした（プラセボ＋ＡＲ１０１群において２人およびデュピルマブ＋ＡＲ１０１群において３人）。増量投薬期間の間、注射部位反応は、プラセボ＋ＡＲ１０１群（６．０％）よりもデュピルマブ＋ＡＲ１０１群（５．１％）において、それほど一般的でなく；全ての注射部位反応は、強度において軽度または中等度と評価された。
【0197】
来院１６回目のＤＢＰＣＦＣの間を除いて、予備投薬および増量投薬期間の間にアナフィラキシー反応（判定された）のＴＥＡＥを報告する対象の割合は、プラセボ＋ＡＲ１０１群（４．０％）およびデュピルマブ＋ＡＲ１０１０群（５．１％）において同様であった（表１１）。研究の間の急性アレルギー反応の治療のためのエピネフリン使用は、表１２にまとめられる。
【0198】
【表11-1】
【表11-2】
【0199】
【表12】
【0200】
研究解析の終了による結果
上記において説明されるように、増量投薬期間に少なくとも２週間においてＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を達成した患者は、全ての対象がＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を受けることを継続する２４週間の維持フェーズに入る資格がある。デュピルマブ治療群の対象は、増量投薬期間に投与されたのと同じ用量でデュピルマブを受けるかまたはプラセボを受けるように再無作為化された。増量投薬フェーズの間にプラセボを受けた対象は、維持フェーズにおいてもプラセボを受けることを継続する。ＡＲ１０１とデュピルマブまたはプラセボとを受けた２４週間の後、対象は、維持期間の終了時のピーナッツ感度のレベルを評価するために、維持後ＤＢＰＣＦＣを受け、その後に１２週間の安全性経過観察期間が設けられた。図１を参照されたい。
上記において説明されるように、増量投薬期間に少なくとも２週間においてＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を達成した患者は、全ての対象がＡＲ１０１の３００ｍｇ／日を受けることを継続する２４週間の維持フェーズに入る資格がある。デュピルマブ治療群の対象は、増量投薬期間に投与されたのと同じ用量でデュピルマブを受けるかまたはプラセボを受けるように再無作為化された。増量投薬フェーズの間にプラセボを受けた対象は、維持フェーズにおいてもプラセボを受けることを継続する。ＡＲ１０１とデュピルマブまたはプラセボとを受けた２４週間の後、対象は、維持期間の終了時のピーナッツ感度のレベルを評価するために、維持後ＤＢＰＣＦＣを受け、その後に１２週間の安全性経過観察期間が設けられた。図１を参照されたい。
【0201】
ｍＦＡＳ維持群の場合、合計１０４人の患者が存在した（プラセボ＋ＡＲ１０１を継続した２９人の患者；デュピルマブ＋ＡＲ１０１を継続した３６人の患者；ならびに増量投薬フェーズではデュピルマブ＋ＡＲ１０１および維持フェーズではプラセボ＋ＡＲ１０１の３９人の患者）。人口統計およびベースライン疾患特徴は、概して、継続プラセボ群に対してスクリーニングｓＩｇＥがより高いことを除いて、治療群の間でバランスが取られた（データは示されず）。
【0202】
追加の６カ月においてＡＲ１０１の補助剤としてデュピルマブ治療を継続することは、２０４４ｍｇ（累積）のピーナッツタンパク質のＤＢＰＣＦＣを合格することによって測定される、５２週間において脱感作を達成した対象の割合をさらに増加させた。デュピルマブ＋ＡＲ１０１で継続したｍＦＡＳ－維持患者の場合、６３．９％（２３／３６）が、５２週目においてＤＢＰＣＦＣを合格し表８に示させる増量投薬ｍＦＡＳ患者の５６．０％（４７／８４）と比較する。増量投薬フェーズの後にデュピルマブを中止した患者の場合、５２週目でＤＢＰＣＦＣに合格した対象の割合は減少した（デュピルマブ＋ＡＲ１０１／プラセボ＋ＡＲ１０１群の患者の４３．６％ （１７／３９））。連続プラセボ群の場合、患者の４８．２％（１４／２９）が、ＤＢＰＣＦＣに合格した。５２週目のＤＢＰＣＦＣの間のピーナッツタンパク質の累積耐容用量は、ＡＲ１０１単独と比較して、デュピルマブ＋ＡＲ１０１群においてあまり異ならなかった。
【0203】
より低いスクリーニングｐｓＩｇＥ（＜５２．５ｋＵ／Ｌまたは＜１００ｋＵ／Ｌ）の患者において、プラセボ＋ＡＲ１０１群と比較して、患者のより高い割合が、持続デュピルマブ＋ＡＲ１０１群において５２週目のＤＢＰＣＦＣでのピーナッツタンパク質の２０４４ｍｇ累積耐容用量に合格した（＜５２．５ｋＵ／Ｌサブグループの場合は７９％対３０％、＜１００ｋＵ／Ｌサブグループの場合は７６％対３６％）。
【0204】
ｍＦＡＳ維持群において、デュピルマブは、維持の間の許容できる安全性プロファイルにおいて十分に耐容性であった。ＴＥＡＥは、プラセボ（４２．５％）群と持続デュピルマブ（４４．２％）群との間で同様であったが、盲腸の１つＳＡＥを含めて、デュピルマブ＋ＡＲ１０１／プラセボ＋ＡＲ１０１群においてより高かった（５９．５％）。救急薬の使用は、維持期間の間の治療群において匹敵した。
【0205】
結論
まとめると、デュピルマブ補助剤治療は、２０４４ｍｇ累積ピーナッツタンパク質に安全に合格した対象の割合において臨床的に重要で統計的にも重要な２０％の向上、ならびに、小児および青年期の対象において、ＡＲ１０１ピーナッツＯＩＴ増量投薬後のＤＢＰＣＦＣの間のピーナッツタンパク質の累積耐容用量における統計的に重要な増加を示した。ＡＲ１０１ピーナッツＯＩＴに対する補助剤としてのデュピルマブは、概して、ピーナッツアレルギーを有する小児対象において、安全で十分に耐容性であった。
まとめると、デュピルマブ補助剤治療は、２０４４ｍｇ累積ピーナッツタンパク質に安全に合格した対象の割合において臨床的に重要で統計的にも重要な２０％の向上、ならびに、小児および青年期の対象において、ＡＲ１０１ピーナッツＯＩＴ増量投薬後のＤＢＰＣＦＣの間のピーナッツタンパク質の累積耐容用量における統計的に重要な増加を示した。ＡＲ１０１ピーナッツＯＩＴに対する補助剤としてのデュピルマブは、概して、ピーナッツアレルギーを有する小児対象において、安全で十分に耐容性であった。
【0206】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
【0207】
【表13-1】
【表13-2】
【表13-3】
【表13-4】
【表13-5】
【表13-6】
【表13-7】
【表13-8】
【表13-9】
【表13-10】
【表13-11】
【表13-12】
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】