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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-19
(54)【発明の名称】結腸直腸がん対象者の転帰の予測
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/6886 20180101AFI20240112BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240112BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240112BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/6886 Z ZNA
G01N33/50 P
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541908
(86)(22)【出願日】2022-01-05
(85)【翻訳文提出日】2023-07-20
(86)【国際出願番号】 EP2022050105
(87)【国際公開番号】W WO2022152597
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】21151054.0
(32)【優先日】2021-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】590000248
【氏名又は名称】コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ
【氏名又は名称原語表記】Ｋｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｈｉｇｈ Ｔｅｃｈ Ｃａｍｐｕｓ ５２， ５６５６ ＡＧ Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
(74)【代理人】
【識別番号】110001690
【氏名又は名称】弁理士法人Ｍ＆Ｓパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】ホフマン ラルフ ダイター
(72)【発明者】
【氏名】ストッフェルス モニーク
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
【Ｆターム（参考）】
2G045AA26
2G045DA13
2G045DA14
4B063QA12
4B063QA19
4B063QQ42
4B063QQ52
4B063QR08
4B063QR32
4B063QR35
4B063QR55
4B063QR62
4B063QS25
4B063QS34
(57)【要約】
本発明は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、１種以上の免疫防御応答遺伝子のそれぞれに対する第１の遺伝子発現プロファイル、及び／若しくは１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれに対する第２の遺伝子発現プロファイル、及び／若しくは１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれに対する第３の遺伝子発現プロファイルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記第１、第２及び第３の発現プロファイルは、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、を有する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり、
前記第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり、
前記第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなり、
前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する、方法。
【請求項2】
前記６種以上の遺伝子発現レベルが、１種以上の免疫防御応答遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくは、すべての免疫防御遺伝子、及び
１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくは、すべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び
１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくは、すべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップが、２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての前記免疫防御応答遺伝子の前記第１の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべての前記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の前記第２の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７種若しくはすべての前記ＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の前記第３の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
前記６種以上の遺伝子の発現レベル、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種以上若しくはすべての遺伝子発現レベルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップとを有する、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記結腸直腸がん対象者の転帰の前記予測を決定するステップが、前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ及び前記第３の遺伝子発現プロファイルの組合せと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップを更に有する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記結腸直腸がん対象者の転帰を決定するステップが、前記結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の臨床パラメータに更に基づく、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の臨床パラメータは、（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３又はＴ４）、（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１又はＮ２）、及び（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）のうちの１種以上を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記結腸直腸がん対象者の転帰の前記予測を決定するステップは、（ｉ）前記１種以上の免疫防御応答遺伝子の前記第１の遺伝子発現プロファイル、（ｉｉ）前記１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の前記第２の遺伝子発現プロファイル、（ｉｉｉ）前記１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の前記第３の遺伝子発現プロファイル、並びに（ｉｖ）前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第３の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び前記結腸直腸がん対象者から取得した前記１種以上の臨床パラメータのうちの１つ以上を、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップを有する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項8】
前記生物学的サンプルを、前記治療の開始前に前記結腸直腸がん対象者から取得する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記治療が、手術、放射線治療、細胞傷害性化学治療（ＣＴＸ）、短期若しくは長期化学放射線治療（ＣＲＴ）、免疫治療又はその任意の組合せである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記治療応答の予測が、前記治療の有効性に対して可能性が低い又は可能性が高く、ここで、前記治療応答の予測に基づいて治療法が推奨され、前記治療応答の予測の可能性が低い場合、推奨される前記治療は、（ｉ）標準よりも早期に提供される治療、（ｉｉ）有効線量を増加させた放射線治療、（ｉｉｉ）化学治療等の補助的治療、（ｉｖ）長期ＣＲＴ（化学放射線治療）、及び（ｉｖ）免疫治療等の代替治療のうちの１つ以上を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
結腸直腸がん対象者の転帰を予測するための装置であって、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取る入力部と、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するプロセッサと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供する提供部と、
を備える、装置。
【請求項12】
複数の命令を含むコンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムをコンピュータによって走らせた場合に、前記複数の命令が、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取るステップと、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラム。
【請求項13】
対象者から取得した生物学的サンプル中で、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、前記第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり、
前記第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり、
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる；少なくとも１種のプライマー及び／又はプローブと、
適宜、請求項１１に記載の装置又は請求項１２に記載のコンピュータプログラムと、
を含む、診断キット。
【請求項14】
請求項１３に記載の診断キットの使用。
【請求項15】
結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における、請求項１４に記載の診断キットの使用。
【請求項16】
結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／若しくは第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり、
前記第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり、
前記第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる、ステップと、
を有する、方法。
【請求項17】
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する、前記結腸直腸がん対象者の前記転帰を予測する方法における、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルの使用であって、
前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、前記第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり、前記第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり、前記第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法、及び結腸直腸がん対象者の転帰を予測するための装置に関する。更に、本発明は、診断キット、キットの使用、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法におけるキットの使用、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの使用、並びに対応するコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
がんは、細胞群が制御不能の増殖、浸潤、時には転移を示す疾患のクラスである。がんのこれらの３つの悪性の性質により、がんは、自己限定的でありかつ浸潤も転移もしない良性の腫瘍から区別される。結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、新規症例において第４位（８．２％）であり、米国における２０２０年の推定死者数においても第２位である極めて一般的ながんである。２０２０年には、ほぼ１４８，０００例の結腸直腸がんの新規症例が診断されることになり、５３，０００名以上が、疾患により死亡することになると推定される。診断年齢の中央値は、６７歳であり、相対的５年生存率は６４．６％である。結腸直腸がんは、初期に診断されればされるほど、診断後に５年を超えて生存する機会はより高くなり；限局性結腸直腸がんの５年生存率は、９０．２％であるが、遠隔結腸直腸がん患者は１４．３％しか少なくとも５年間生存しない。患者の約３８％が、限局性疾患を示す。男性は、女性より多く罹患し、発生率は、年齢と共に増大する（２０２０年９月９日にアクセスされた、国立がん研究所、ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ：Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ、ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｃｏｌｏｒｅｃｔ．ｈｔｍｌを参照のこと）。結腸直腸がんのリスク因子には、加齢、一等親血縁者に結腸直腸がんの家族歴がある、結腸、直腸若しくは卵巣がんの病歴がある、高リスク腺腫の病歴がある、家族性大腸ポリープ症（ＦＡＰ）若しくはリンチ症候群のリスクを増大させる特定の遺伝子に遺伝的変化がある、８年間以上慢性潰瘍性大腸炎又はクローン病の病歴がある、１日に３杯以上飲酒する、喫煙、黒人及び肥満がある。過去２０年間に、死亡率の減少より急速であるが、新規症例の率は減少している。
【0003】
また、結腸直腸がんは、結腸又は直腸において始まり、始まった場所に応じて大腸がん若しくは直腸がんと呼ばれる場合がある。にもかかわらず、大腸がん及び直腸がんは、共通の特徴を多く有するので、しばしばひとまとめにされる。通常、ＣＲＣは、ポリープと呼ばれる結腸又は直腸の内壁の成長として始まる。これらのポリープが、がんに変化するかどうかは、ポリープのタイプによって決まる。腺腫は、がんに変化する場合がある。過形成性ポリープ及び炎症性ポリープは、より一般的であるが、一般に前がん性ではない。固着性鋸歯状（Ｓｅｓｓｉｌｅ ｓｅｒｒａｔｅｄ）ポリープ（ＳＳＰ）及び伝統的な鋸歯状腺腫（ＴＳＡ）は、結腸直腸がんのリスクがより高いので、腺腫としてしばしば処置される。ポリープのタイプに加えて、より大きいサイズのポリープ、多発ポリープ、及びポリープ中に存在する形成異常は、ＣＲＣを発症するリスクを増大させる。
【0004】
ほとんどのＣＲＣは腺癌であり、結腸及び直腸の内部を潤滑化するための粘液を産生する細胞において始まる。その他のタイプは、あまり一般的ではないが、カルチノイド腫瘍（ホルモン産生細胞において始まる）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、リンパ腫及び肉腫である。
【0005】
局所処置は、初期がんにおいてより有用である。ＣＲＣのタイプに応じて、全身的処置も行われる。各タイプ及びステージに対して、異なる処置タイプが使用され、又は同時に併用され、又は互いの後に使用される。一部の主要な処置タイプは、２０２０年９月９日にアクセスされた、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｃｏｌｏｎ－ｒｅｃｔａｌ－ｃａｎｃｅｒ．ｈｔｍｌ、及び２０２０年９月９日にアクセスされた、国立がん研究所、ＰＤＱ（登録商標）Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ、ＰＤＱ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｙｐｅｓ／ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ／ｐａｔｉｅｎｔ／ｃｏｌｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｐｄｑに記載される。
【0006】
初期結腸直腸がんに対する主要な処置は手術である。手術のタイプは、がんの等級によって決まる。直腸がんの場合、手術前後に放射線及び化学治療がしばしば行われる。小さな転移は、塞栓形成又は焼灼によって除去され得る。これは、がんを手術で治癒できない又は手術できない患者に対する一選択肢でもある。放射線治療は、大腸がん処置では一般的でないが、手術と組み合わせた（ネオ）アジュバントセッティング等において、又は転移を処置するために、特別な症例で使用される。直腸がんの場合、放射線治療がはるかに一般的であり、術前、術後又は術中に使用され得る。また、手術が不可能な症例において、放射線治療は、化学治療の有り無しで使用され得る。化学治療は、（ネオ）アジュバントセッティングにおいて又は転移を処置するために、結腸直腸がんの処置の間に異なる回数で使用される。化学治療は、全身又は局所的に行われ得る。結腸直腸がんに使用される標的治療は：血管形成を防ぐためにＶＥＧＦ、がんの成長を防ぐためにＥＧＦＲ及びＢＲＡＦに標的化され得る。キナーゼ阻害剤も、がん細胞の成長を減速させるために使用され得る。免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１阻害剤、ＣＴＬＡ４－阻害剤）は、結腸直腸がん細胞が、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子等の特定の遺伝子変化に対して陽性を示した人々に対して使用され得る。これら薬物は、手術が不可能な場合、又は再発若しくは転移したＣＲＣに対してしばしば使用される。
【0007】
腫瘍の伝統的な分類は、多数の腫瘍を使用する包括的な分子的特徴付けによって洗練されてきた。結腸直腸がんは、染色体不安定性（ＣＩＮ）、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）及び高メチル化によってサブグループ化され得る。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋは、ＣＲＣの包括的な分子的特徴付けを２０１２年に公開した（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４８７巻、７４０７号、３３０～３３７頁、２０１２年を参照のこと）。多数の研究が、ＷＮＴ、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＴＧＦ－β、Ｐ５３、並びにＤＮＡミスマッチ修復経路等、ＣＲＣの開始及び進行に重要な遺伝子及び経路について以前に報告している。ＴＣＧＡ研究は、結腸及び直腸の非高変異腺癌をゲノムレベルで識別することはできないと結論した。ＷＮＴシグナル伝達経路の活性化及びＴＧＦ－βシグナル伝達経路の不活性化がＭＹＣの活性低下をもたらすことは、ＣＲＣにおいてほぼ普遍的である。ゲノム異常は、ＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫ経路を頻繁に標的化し、頻度は低いが受容体型チロシンキナーゼを標的化する。後に、Ｌｉｕ Ｙ．らは、消化管がん（ＣＲＣを含む）に共有される分子プロセスを特徴付けるための系統的な試みを行った（Ｌｉｕ Ｙ．ら、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、第３３巻、第４号、７２１～７３５頁、２０１８年）。特に下部消化管において、ＷＮＴシグナル伝達の活性化の強化を見出した。また、ＴＧＦ－β及びＳＭＡＤシグナル伝達成分の破損が見出され、これまでの所見と一致した。ＣＲＣを研究し、処置するには、分子サブタイプを考慮することが不可欠になる。より細かな詳細については、Ｌｉｕ Ｙ．ら、２０１８年、同上及びＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ、２０１８年、同上を参照のこと。
【0008】
例えば、欧州特許出願公開第１７７７５２３Ａ１号、ＷＯ２００７／０８２０９９Ａ２、Ｈｅら、２０２０年（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、ｃｏｌ．第１１巻、第４号、２０２０年１月１日、８９３～９０５頁）、Ｈｅら、２０１９年（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第８巻、第４号、２０１９年８月１日、１３５１～１３６３頁）、Ｓｈｅｅｌｕら、（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１４巻、第１２号、２００７年９月２５日、３４６０～３４７１頁）及びＷＯ２０１６／１０９５４６Ａ２は、結腸直腸がんのマーカー遺伝子について記載している。
【0009】
多くの因子が、治療有効性及び疾患再発に関与するため、治療転帰の予測は非常に複雑である。重要な諸因子がまだ同定されていない可能性があり、他の因子の影響は正確に決定できていない。複数の臨床病理学的な測定値が、応答予測及び治療選択を改善するために臨床現場において現在検討及び適用されており、ある程度の改善をもたらしている。それにもかかわらず、処置応答のより良い予測が、これら治療の成功率を上げるために依然として強く必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、より良い処置判断を行うことを可能にする結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法、及び結腸直腸がん対象者の転帰を予測する装置を提供することである。診断キット、キットの使用、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法におけるキットの使用、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの使用、並びに対応するコンピュータプログラムを提供することが本発明の更なる態様である。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の第一の態様では、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなり；
前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと；
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する方法が提示される。一実施形態では、６種以上の遺伝子発現レベルは、１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなり；
前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと；
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する方法が提示される。一実施形態では、６種以上の遺伝子発現レベルは、１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
【0012】
或いは、本発明は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、
第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する方法に関することが示される。
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、
第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する方法に関することが示される。
【0013】
近年、がん抑制における免疫系の重要性、並びにがんの発生、促進及び転移における免疫系の重要性は非常に明白である（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ Ａ．らによる「Ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４５４、Ｎｏ．７２０３、４３６～４４４頁、２００８年及びＧｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる「Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＴＭＥ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｃａｎｃｅｒ」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１２０、Ｎｏ．１、４５～５３頁、２０１９年を参照のこと）。免疫細胞及びそれらが分泌する分子は腫瘍微小環境の重要な部分を形成しており、ほとんどの免疫細胞は腫瘍組織に浸潤することができる。免疫系と腫瘍は互いに影響し合い、互いを形作っている。このように、抗腫瘍免疫が腫瘍形成を防ぎ得る一方で、炎症性の腫瘍環境ががんの発生及び増殖を促進する。同時に、免疫系に依存しない様式で発生した腫瘍細胞は、免疫細胞を動員することによって免疫微小環境を形作り、抗がん免疫も抑えながら炎症促進性の効果を有することができる。
【0014】
腫瘍微小環境中の一部の免疫細胞は、一般的な腫瘍促進効果又は一般的な腫瘍抑制効果のいずれかを有するが、別の免疫細胞は柔軟性を呈し、腫瘍促進と腫瘍抑制の両方の可能性を示す。このように、腫瘍の全体的な免疫微小環境は、存在する多様な免疫細胞、それらが産生するサイトカイン、並びにそれらと腫瘍細胞及び腫瘍微小環境中の他の細胞との相互作用が混ざり合ったものである（Ｇｉｒａｌｄｏ Ｎ．Ａ．らによる２０１９年の同上を参照のこと）。
【0015】
がん全般における免疫系の役割に関する上記の原則は、前立腺がんにも適用される。慢性的な炎症が良性並びに悪性の前立腺組織の形成と関連付けられており（Ｈａｌｌ Ｗ．Ａ．らによる２０１６年の同上を参照のこと）、ほとんどの前立腺がん組織サンプルが、免疫細胞の浸潤物を示す。腫瘍促進効果を有する特定の免疫細胞の存在が予後の悪化と互いに関係付けられている一方で、ナチュラルキラー細胞がより活性化している腫瘍では、治療に対するより良い応答及びより長い無再発期間が示された（Ｓｈｉａｏ Ｓ．Ｌ．らによる「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ、Ｖｏｌ．３８０、Ｎｏ．１、３４０～３４８頁、２０１６年を参照のこと）。
【0016】
治療は腫瘍微小環境の免疫成分によって影響を及ぼされるが、ＲＴそれ自体もこれら成分の構成に広範に影響する（Ｂａｒｋｅｒ Ｈ．Ｅ．らによる「Ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ」、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．７、４０９～４２５頁、２０１５年を参照のこと）。抑制性の細胞タイプは比較的放射線に非感受性であるため、それらの相対的な数は増加する。反作用的に、与えられた放射線障害は細胞生存経路を活性化し、免疫系を刺激し、それが炎症応答及び免疫細胞の動員を誘発する。正味の効果が腫瘍促進性であるか腫瘍抑制性であるかは今のところ不明であるが、がん免疫治療の増強に対するその可能性が検討されている。
【0017】
免疫系及び免疫微環境のステータスは治療有効性に影響を与えるため、この影響を予測するマーカーを同定する能力は、結腸直腸がん対象者の転帰のより良い予測を可能にする助けとなるというアイデアに本発明は基づく。
【0018】
本明細書において、用語「転帰」は、測定され得る特定の結果又は影響に関する。結腸直腸がん対象者の転帰の例には、結腸直腸がんの転帰、病理転帰、結腸直腸がんを処置する治療の転帰、例えば手術転帰、放射線治療転帰、化学治療転帰、及び免疫治療転帰、並びにバイオマーカー関連転帰［例えば、ＣＥＡ（がん胎児性抗原）］、ゲノムプロファイル関連転帰、画像化関連転帰（例えば、腫瘍の形態構造又はテクスチャーの変化）、生物学関連転帰（例えば、炎症又は免疫応答）、代替マーカー関連転帰、腫瘍サイズ転帰、処置副作用転帰、処置毒性転帰、疾患疼痛転帰、生活の質転帰、がん特異的及び全体の生存期間、等の他の転帰がある。
【0019】
免疫応答防御遺伝子
ゲノムＤＮＡの完全性及び安定性は、放射線、ウイルス又は細菌性感染への曝露のような様々な細胞内部及び外部因子によって誘導されるストレスだけではなく、酸化及び複製ストレス下に永久にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．ら、「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第１６５巻、３３～４６頁、２０１７年を参照のこと）。ＤＮＡ構造及び安定性を維持するために、細胞は、様々な因子によって誘導される一本鎖又は二本鎖破壊などのようなすべてのタイプのＤＮＡ損傷を認識することができなければならない。このプロセスは、ＤＮＡ認識経路の一部として損傷の種類に応じて多数の特異的タンパク質が関与している。
ゲノムＤＮＡの完全性及び安定性は、放射線、ウイルス又は細菌性感染への曝露のような様々な細胞内部及び外部因子によって誘導されるストレスだけではなく、酸化及び複製ストレス下に永久にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．ら、「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第１６５巻、３３～４６頁、２０１７年を参照のこと）。ＤＮＡ構造及び安定性を維持するために、細胞は、様々な因子によって誘導される一本鎖又は二本鎖破壊などのようなすべてのタイプのＤＮＡ損傷を認識することができなければならない。このプロセスは、ＤＮＡ認識経路の一部として損傷の種類に応じて多数の特異的タンパク質が関与している。
【0020】
最近の証拠は、誤って局在するＤＮＡ（例えば、核ではなく細胞の細胞質画分に異常に出現するＤＮＡ）及び損傷したＤＮＡ（例えば、がんの発達において起こる突然変異による）は、感染している、さもなければ病変のある細胞を同定するために免疫系に使用され、一方で健康な細胞中に存在するゲノム及びミトコンドリアＤＮＡは、ＤＮＡ認識経路に無視されることを示唆している。病変のある細胞において、細胞質のＤＮＡセンサータンパク質が、細胞の細胞質ゾル中の天然には存在しないＤＮＡの検出に関係することが実証された。異なる核酸センサーによってそのようなＤＮＡが検出されると、核内因子カッパＢ（ＮＦ－ｋＢ）及びＩ型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）シグナル伝達が導かれ、その後自然免疫系成分が活性化されるという類似の応答が起こる。ウイルス性ＤＮＡの認識がＩ型ＩＦＮ応答を誘導するということは知られているが、ＤＮＡ損傷の検知が、免疫応答を開始するという証拠は、つい最近になって蓄積されてきた。
【0021】
エンドソーム中に位置するＴＬＲ９（トール様受容体９）は、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答タンパク質８８（ＭＹＤ８８）を介して下流にシグナルを伝達することによってＤＮＡの免疫認識に関係すると同定された最初のＤＮＡセンサー分子の１つであった。この相互作用は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫｓ）及びＮＦ－ｋＢを次々に活性化する。ＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）においてＩｋＢキナーゼアルファ（ＩＫＫアルファ）を介するＩＲＦ７の活性化によるＩ型インターフェロンの生成も誘導する。ＩＦＩ１６（ＩＦＮガンマ誘導性タンパク質１６）、ｃＧＡＳ（サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素、ＤＤＸ４１（ＤＥＡＤボックスヘリカーゼ４１）、及びＺＢＰ１（Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１）を含めた他の様々なＤＮＡ免疫受容体は、ＳＴＩＮＧ（ＩＦＮ遺伝子の刺激物質）と相互作用し、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）によりＩＫＫ複合体及びＩＲＦ３を活性化する。ＺＢＰ１は、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３（それぞれ、受容体相互作用タンパク質１及び３）の動員を介してＮＦ－ｋＢも活性化する。ヘリカーゼＤＨＸ３６（ＤＥＡＨボックスヘリカーゼ３６）は、複合体内でＴＲＩＤと相互作用してＮＦ－ｋＢ及びＩＲＦ－３／７を誘導し、ＤＨＸ９ヘリカーゼは、形質細胞様樹状細胞においてＭＹＤ８８依存的シグナル伝達を刺激する。ＤＮＡセンサーＬＲＲＦＩＰ１（ロイシンリッチリピートＦｌｉｇｈｔｌｅｓｓ相互作用タンパク質）は、βカテニンと複合体形成してＩＲＦ３の転写を活性化し、一方ＡＩＭ２（アブセントインメラノーマ２）（ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）は、アダプタータンパク質ＡＳＣ（アポトーシススペック様タンパク質）を動員して、インターロイキン１ベータ（ＩＬ１ベータ）及びＩＬ１８の分泌を導くカスパーゼ１活性化インフラマソーム複合体を誘導する［炎症性サイトカインの産生並びに自然免疫受容体を活性化するリガンドの発現をもたらすＤＮＡ損傷及びＤＮＡセンサー経路の模式的概観を提供する、Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．ら（２０１７年）同上、図１を参照のこと。非相同末端結合経路（オレンジ色）、相同組換え（赤色）、インフラマソーム（濃緑色）、ＮＦ－ｋＢ及びインターフェロン応答（薄緑色）のメンバーを示す］。
【0022】
がんにおいてＤＮＡセンサー経路の活性化に関与する因子及び機序は、現在のところあまり解明されていない。疾患のすべてのステージで異なるがんタイプにおいてＩＦＮの発現に関係する腫瘍内ＤＮＡ種、センサー及び経路を同定することが重要になる。がんにおける治療標的に加えて、そのような因子は、予後及び予測値も有する。新規のＤＮＡセンサー経路アゴニスト及びアンタゴニストが現在のところ開発されており、前臨床試験においてテストされている。そのような化合物は、がん、自己免疫疾患及び潜在的な他の疾患の病因におけるＤＮＡセンサー経路の役割を特徴付けるのに有用となる。
【0023】
Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。
【0024】
活性化されると、リンパ球は高度に特異的かつ効果的になるため、リンパ球は、中枢性寛容として知られるプロセスである、それらの自己を認識する能力に対する負の選択を受ける。選択部位においてすべての自己抗原が発現しているわけではないため、末梢性寛容の機構、例えば、共刺激非存在下でのＴＣＲのライゲーション、抑制性共受容体の発現、及びＴｒｅｇによる抑制等も同様に発達した。活性化と抑制との間のバランスの乱れは、それぞれ、自己免疫障害、或いは免疫不全及びがんにつながる恐れがある。
【0025】
Ｔ細胞の活性化は、関与するＴ細胞のロケーションとタイプに依存して、様々な機能的結果を有し得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞が細胞傷害性エフェクター細胞に分化する一方で、ＣＤ４＋Ｔ細胞はＴｈ１（ＩＦＮγの分泌及び細胞性免疫の促進）又はＴｈ２（ＩＬ４／５／１３の分泌並びにＢ細胞及び液性免疫の促進）に分化し得る。つい最近同定された他のＴ細胞サブセット、例えば、免疫活性化に対する抑制効果を有するＴｒｅｇ等への分化も可能である（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による「Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ－Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌｓ」、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．６、１００９～１０１６頁、２０１１年、特に、図４のＴ細胞の活性化及びＰＫＡによるそのモジュレーション、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による「Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ」、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ、Ｖｏｌ．１１、２９２９～２９３９頁、２００６年を参照のこと）。
【0026】
ＰＫＡとＰＤＥ４が調節するシグナル伝達の両方が、ＴＣＲ誘導性のＴ細胞活性化と交わって、反対の効果でその調節を微調整する（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる「ＴＣＲ－ ａｎｄ ＣＤ２８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｔｏ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ＴＣＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｖｏｌ．１７３、４８４７～４８４８頁、２００４年、特に、ＴＣＲの活性化におけるＰＫＡとＰＤＥ４の反対の作用を示す図６を参照のこと）。これらのエフェクターを結びつける分子は、細胞外のリガンドの作用の細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）である。Ｔ細胞内で、ｃＡＭＰは、プロスタグランジン、アデノシン、ヒスタミン、ベータアドレナリン作動薬、神経ペプチドホルモン及びベータエンドルフィンの効果を媒介する。これら細胞外分子のＧＰＣＲへの結合は、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化と、刺激性サブユニット（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｕｂｕｎｉｔｓ）の遊離と、それに続くＡＴＰをｃＡＭＰに加水分解するアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）の活性化とをもたらす（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．ら、２００４、同上、の図６を参照のこと）。唯一ではないものの、ＰＫＡは、ｃＡＭＰシグナル伝達の主要なエフェクターである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。機能レベルでは、ｃＡＭＰのレベルの増加は、Ｔ細胞におけるＩＦＮγとＩＬ－２の産生の低下につながる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。ＴＣＲ活性化を妨害することに加え、ＰＫＡは更に多くの効果を有する（Ｔｏｒｈｅｉｍ Ｅ．Ａ．による「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｌｅａｓｈｅｄ－Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ」、博士号（ＰｈＤ）の学位論文、Ｔｈｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｏｌａ、オスロ大学、ノルウェー、２００９年の図１５を参照のこと）。
【0027】
ナイーブＴ細胞では、高リン酸化型のＰＡＧが、Ｃｓｋを脂質ラフトに対して標的化する。エズリン－ＥＢＰ５０－ＰＡＧの足場複合体を介して、ＰＫＡはＣｓｋに対して標的化される。ＰＫＡによって特異的にリン酸化されることにより、Ｃｓｋは、ＬｃｋとＦｙｎを負に調節してそれらの活性を弱め、Ｔ細胞の活性化をダウンレギュレートすることができる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。ＴＣＲの活性化時に、ＰＡＧは脱リン酸化され、Ｃｓｋはラフトから遊離する。Ｃｓｋの解離はＴ細胞の活性化を進行させるために必要である。同一の時間経過の中で、Ｃｓｋ－Ｇ３ＢＰ複合体が形成され、それによってＣｓｋは脂質ラフトの外に隔離されるようである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。
【0028】
一方で、ＴＣＲとＣＤ２８の複合刺激が、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼＰＤＥ４の脂質ラフトへの動員を媒介し、それがｃＡＭＰの分解を亢進させる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。それにより、ＴＣＲが誘導するｃＡＭＰの産生が阻止され、Ｔ細胞の免疫反応が増強する。ＴＣＲの単独刺激時には、ＰＤＥ４の動員はｃＡＭＰレベルを十分に低下させるには少なすぎ、それゆえＴ細胞の最大活性化は起こり得ない（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。
【0029】
このように、近位のＴＣＲシグナル伝達を能動的に抑制することによって、ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋを介したシグナル伝達はＴ細胞活性化のための閾値を設けていると考えられる。ＰＤＥの動員は、この抑制を阻止し得る。組織又は細胞タイプに特異的な調節は、ＡＣ、ＰＫＡ及びＰＤＥの複数のアイソフォームの発現によって達成される。上記で言及したように、自己免疫障害、免疫不全及びがんの発症を防ぐために、活性化と抑制との間のバランスが厳しく調節される必要がある。
【0030】
ＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャーである３’－５’サイクリックＡＭＰを分解する唯一の手段を提供する。したがって、ホスホジエステラーゼは、重要な、調節性の役割を提供することになる。したがって、ホスホジエステラーゼの発現、活性及び細胞内局在の異常な変化はすべて、特定の疾患状態の根底にある分子病理に関与している。実際、前立腺がん患者におけるＰＤＥ遺伝子内の突然変異の濃縮が、ｃＡＭＰシグナル伝達の上昇及び前立腺がんに対する潜在的素因をもたらすることが最近示された。しかしながら、各ＰＤＥファミリー内のアイソフォームバリアントの複雑なアレイと連動する異なる細胞タイプにおける様々な発現プロファイルにより、疾患進行中のＰＤＥ発現の異常な変化と機能性との間の関連を理解することは困難である。いくつかの研究は、前立腺におけるＰＤＥの補体について記載しようと試み、そのすべてが、他のＰＤＥと同時にＰＤＥ４発現レベルが有意であることを同定したため、ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーの開発に至った（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ、第４巻、第３号、３７６～３８４頁、２０１８年を参照のこと）。ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーが優れた予測因子であることは証明されていたので、ＰＤＥ４７バイオマーカーと高度に相関するマーカーを同定する能力も、特定のがん対象者の転帰の予後判定に役立つと仮定した。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャーである３’－５’サイクリックＡＭＰを分解する唯一の手段を提供する。したがって、ホスホジエステラーゼは、重要な、調節性の役割を提供することになる。したがって、ホスホジエステラーゼの発現、活性及び細胞内局在の異常な変化はすべて、特定の疾患状態の根底にある分子病理に関与している。実際、前立腺がん患者におけるＰＤＥ遺伝子内の突然変異の濃縮が、ｃＡＭＰシグナル伝達の上昇及び前立腺がんに対する潜在的素因をもたらすることが最近示された。しかしながら、各ＰＤＥファミリー内のアイソフォームバリアントの複雑なアレイと連動する異なる細胞タイプにおける様々な発現プロファイルにより、疾患進行中のＰＤＥ発現の異常な変化と機能性との間の関連を理解することは困難である。いくつかの研究は、前立腺におけるＰＤＥの補体について記載しようと試み、そのすべてが、他のＰＤＥと同時にＰＤＥ４発現レベルが有意であることを同定したため、ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーの開発に至った（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ、第４巻、第３号、３７６～３８４頁、２０１８年を参照のこと）。ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーが優れた予測因子であることは証明されていたので、ＰＤＥ４７バイオマーカーと高度に相関するマーカーを同定する能力も、特定のがん対象者の転帰の予後判定に役立つと仮定した。
【0031】
遺伝子の選択
遺伝子のリストは、前立腺がん対象における予測のために当初選択された。本文献において、それら遺伝子が、結腸直腸がん対象者の転帰に関する予測値でもあることが示される。
遺伝子のリストは、前立腺がん対象における予測のために当初選択された。本文献において、それら遺伝子が、結腸直腸がん対象者の転帰に関する予測値でもあることが示される。
【0032】
同定された免疫防御応答遺伝子、ＺＢＰ１、並びにＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１は、以下のようにそれぞれ同定された：５３８前立腺がん患者の群をＲＰで処置し、前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴ ｓｔａｇｅ））並びに関連する転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救援放射線照射処置（ＳＲＴ）、救援アンドロゲン遮断処置（ＳＡＤＴ）、化学治療（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを計算し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴリー化した（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、２０１８年、同上を参照のこと）。ＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルに相当する一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、ＰＤＥ４Ｄ７発現のレベルが最も高い患者サンプルに相当する。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差異的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析により、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７遺伝子が得られた。次いで、これらの６３７遺伝子を更に分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃２は、ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の調節及びＩ型インターフェロンシグナル伝達における機能を有する３０遺伝子における濃縮（濃縮スコア：１０．８）を実証した。更なるヒートマップ分析により、これらの免疫防御応答遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の調節及びＩ型インターフェロンシグナル伝達において機能する遺伝子のクラスが、同じ分子機能を持つ追加の遺伝子を同定するための文献検索によって６１遺伝子に更に濃縮された。前立腺がんで死亡した患者と死亡しなかった患者を分離するための組合せ力に基づいて６１遺伝子からの更なる選択を行い、１４遺伝子の好ましいセットを得た。イベント（転移、前立腺がん特異的死）の数は、全患者コホート（５３８名）及び手術後の疾患再発後に救援ＲＴ（ＳＲＴ）を受けた１５１患者のサブコホートと比較して、これら遺伝子を低発現するサブコホートにおいて濃縮されることが見出された。
【0033】
同定されたＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０は、以下のように同定された：５３８前立腺がん患者の群をＲＰで処置し、前立腺がん組織を、臨床パラメータ（例えば、病理学的グリーソングレードグループ（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴ ｓｔａｇｅ））並びに関連する転帰パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救援放射線照射処置（ＳＲＴ）、救援アンドロゲン遮断処置（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））と共に保管した。これらの患者のそれぞれに対して、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを計算し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスにカテゴリー化した（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、２０１８年、同上を参照のこと）。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルに相当する一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、ＰＤＥ４Ｄ７発現のレベルが最も高い患者サンプルに相当する。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差次的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析により、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７遺伝子が得られた。次いで、これらの６３７遺伝子を更に分子経路分析（ｗｗｗ．ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ）に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃６は、原発性免疫不全及びＴ細胞受容体シグナル伝達の活性化における機能を有する１７遺伝子における濃縮（濃縮スコア：５．９）を示した。更なるヒートマップ分析により、これらのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。
【0034】
同定したＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２は、以下のとおりに同定した：５７１前立腺がん患者において生成した約６０，０００転写物のＲＮＡｓｅｑデータにおいて、公知のバイオマーカーであるＰＤＥ４Ｄ７の発現と相関する一連の遺伝子をこのデータ内で同定した。５７１サンプルの全体で、これら遺伝子のいずれかとＰＤＥ４Ｄ７との間の発現相関をピアソン相関によって行い、正相関の場合０～１の値又は逆相関の場合－１～０の値として表す。相関係数算出用の入力データとして、ＰＤＥ４Ｄ７スコア（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．ら、２０１８年、同上を参照のこと）、及び対象となる遺伝子あたりのＴＰＭ遺伝子発現値を決定したＲＮＡｓｅｑを使用した（下記参照）。
【0035】
およそ６０，０００転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間で同定された最大逆相関係数は－０．３８であり、およそ６０，０００転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間で同定された最大正相関係数は＋０．５６であった。相関－０．３１～－０．３８及び＋０．４１～＋０．５６の範囲の遺伝子を選択した。これら特徴に適合している転写物を合計７７種同定した。手術後の生化学的再発症のため救援放射線処置（ＳＲＴ）を受けた１８６患者のサブコホートにおいてＣｏｘ回帰組合せモデルを繰り返しテストすることによって、それら７７種の転写物から、８種のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２を選択した。テストした臨床エンドポイントは、ＳＲＴを始めた後の前立腺がん特異的死亡であった。８種の遺伝子の選択の境界条件は、多変量Ｃｏｘ回帰におけるｐ値が、モデルに保持されるすべての遺伝子に対して０．１未満であるという制限によって与えられた。
【0036】
「ＡＢＣＣ５」という用語は、ヒトＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣメンバー５の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１４７７０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０２３５８７．２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５６８８．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＢＣＣ５転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１又は配列番号２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＡＢＣＣ５ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１８８８１．１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５６７９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0037】
「ＡＢＣＣ５」という用語はまた、ＡＢＣＣ５に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１若しくは配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号３若しくは配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号３若しくは配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１若しくは配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0038】
「ＡＩＭ２」という用語は、アブセントインメラノーマ２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＩＭ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＡＩＭ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４８２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0039】
「ＡＩＭ２」という用語はまた、ＡＩＭ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0040】
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語は、アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ編集酵素触媒サブユニット３Ａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２８３８３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１４５６９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＰＯＢＥＣ３Ａ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＡＰＯＢＥＣ３ＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0041】
「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語はまた、ＡＰＯＢＥＣ３Ａに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0042】
「ＣＤ２」という用語は、分化抗原群２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１６８２４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７６７に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１７５８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0043】
「ＣＤ２」という用語はまた、ＣＤ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0044】
「ＣＤ２４７」という用語は、分化抗原群２４７の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８０５３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２４７転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２４７ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９３２１７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0045】
「ＣＤ２４７」という用語はまた、ＣＤ２４７に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0046】
「ＣＤ２８」という用語は、分化抗原群２８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７８５６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６１３９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３０７８に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１３０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２３０００７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0047】
「ＣＤ２８」という用語はまた、ＣＤ２８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0048】
「ＣＤ３Ｅ」という用語は、分化抗原群３Ｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８５１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｅ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＥポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0049】
「ＣＤ３Ｅ」という用語はまた、ＣＤ３Ｅに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0050】
「ＣＤ３Ｇ」という用語は、分化抗原群３Ｇの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６０６５４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００００７３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｇ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＧポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００００６４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0051】
「ＣＤ３Ｇ」という用語はまた、ＣＤ３Ｇに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0052】
「ＣＤ４」という用語は、分化抗原群４の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０６１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００６１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ４転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ４ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００６０７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0053】
「ＣＤ４」という用語はまた、ＣＤ４に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0054】
「ＣＩＡＯ１」という用語は、細胞質性鉄硫黄アセンブリコンポーネント１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４４０２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＩＡＯ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＣＩＡＯ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号２６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0055】
「ＣＩＡＯ１」という用語はまた、ＣＩＡＯ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0056】
「ＣＳＫ」という用語は、Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０３６５３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＳＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＳＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４３７４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0057】
「ＣＳＫ」という用語はまた、ＣＳＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0058】
「ＣＵＸ２」という用語は、ヒトＣｕｔ様ホメオボックス２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１１２４９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５２６７．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＵＸ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＣＵＸ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５６０８２．２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号３０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0059】
「ＣＵＸ２」という用語はまた、ＣＵＸ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0060】
「ＤＤＸ５８」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０７２０１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３１４に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＤＸ５８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＤＤＸ５８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５１２９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号３２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0061】
「ＤＤＸ５８」という用語はまた、ＤＤＸ５８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0062】
「ＤＨＸ９」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ９の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３５８２９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５７に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＨＸ９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＤＨＸ９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３４８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0063】
「ＤＨＸ９」という用語はまた、ＤＨＸ９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0064】
「ＥＺＲ」という用語は、Ｅｚｒｉｎの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９２８２０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３３７９に定義の配列、具体的には、上記に示したＥＺＲ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＥＺＲポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００３３７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0065】
「ＥＺＲ」という用語はまた、ＥＺＲに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0066】
「ＦＹＮ」という用語は、ＦＹＮ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０８１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０３７、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４８に定義の配列、具体的には、上記に示したＦＹＮ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＦＹＮポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２０２８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６９４５９２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＸＰ＿００５２６６９４９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４０、配列番号４１、又は配列番号４２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0067】
「ＦＹＮ」という用語はまた、ＦＹＮに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0068】
「ＩＦＩ１６」という用語は、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質１６の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５３１に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩ１６転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＩＦＩ１６ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５５２２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0069】
「ＩＦＩ１６」という用語はまた、ＩＦＩ１６に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0070】
「ＩＦＩＨ１」という用語は、ヘリカーゼＣドメイン保有インターフェロン誘導性１の遺伝子（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ｃ Ｄｏｍａｉｎ １ ｇｅｎｅ）（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５２６７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２２１６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＨ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０７１４５１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号４６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0071】
「ＩＦＩＨ１」という用語はまた、ＩＦＩＨ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0072】
「ＩＦＩＴ１」という用語は、テトラトリコペプチド反復配列保有インターフェロン誘導性タンパク質１の遺伝子（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ １ ｇｅｎｅ）（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５７４５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７０９２９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５４８．５に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＴ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２５７８５８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１５３９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0073】
「ＩＦＩＴ１」という用語はまた、ＩＦＩＴ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４７若しくは配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号４９若しくは配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号４９若しくは配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号４７若しくは配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0074】
「ＩＦＩＴ３」という用語は、テトラトリコペプチド反復配列保有インターフェロン誘導性タンパク質３の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３１６８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ３転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＩＦＩＴ３ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２６８５３に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号５２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0075】
「ＩＦＩＴ３」という用語はまた、ＩＦＩＴ３に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列又は配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0076】
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語は、ヒトＫＩＡＡ１５４９の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２２７７８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２０９１０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６４６６５に定義の配列、具体的には、上記に示したＫＩＡＡ１５４９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＫＩＡＡ１５４９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６５９６１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５８１３７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0077】
「ＫＩＡＡ１５４９」という用語はまた、ＫＩＡＡ１５４９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５３若しくは配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号５５若しくは配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号５５若しくは配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号５３若しくは配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0078】
「ＬＡＴ」という用語は、Ｔ細胞の活性化のためのリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ Ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌｓ）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２１３６５８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０１４９８７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３８７に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＡＴ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＡＴポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１４９８７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５２０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0079】
「ＬＡＴ」という用語はまた、ＬＡＴに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0080】
「ＬＣＫ」という用語は、ＬＣＫ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８２８６６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５３５６に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＣＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＣＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５３４７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0081】
「ＬＣＫ」という用語はまた、ＬＣＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列又は配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0082】
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語は、ＬＲＲ結合ＦＬＩＩ相互作用タンパク質１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４８３１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４７３５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５０、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５２に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＲＲＦＩＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＲＲＦＩＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４７２６、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0083】
「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語はまた、ＬＲＲＦＩＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５若しくは配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９若しくは配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９若しくは配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５若しくは配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0084】
「ＭＹＤ８８」とう用語は、ＭＹＤ８８自然免疫シグナル伝達アダプターの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７２９３６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６７、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６９、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２４６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＭＹＤ８８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＭＹＤ８８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３９、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０４０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２４５９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0085】
「ＭＹＤ８８」という用語はまた、ＭＹＤ８８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４若しくは配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９若しくは配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９若しくは配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４若しくは配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0086】
「ＯＡＳ１」という用語は、２’－５’オリゴアデニル合成酵素１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８９１２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０１５１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２５３４、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３２４０９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６８１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＯＡＳ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＯＡＳ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７０８０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２５２５、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２７５８１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５８１３２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0087】
「ＯＡＳ１」という用語はまた、ＯＡＳ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３若しくは配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７若しくは配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７若しくは配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３若しくは配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0088】
「ＰＡＧ１」という用語は、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｃｈｏｒ Ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ Ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７６６４１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１８４４０に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＡＧ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＡＧ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６０９１０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号９０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0089】
「ＰＡＧ１」という用語はまた、ＰＡＧ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0090】
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語は、ヒトホスホジエステラーゼ４Ｄの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１３４４８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１０４６３１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３４９２４２、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２１８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０３、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２０、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２３、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９、又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＤＥ４Ｄ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＤＥ４ＤポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９８１０１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３６１７１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４７、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１９４、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４９、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５９３７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0091】
「ＰＤＥ４Ｄ」という用語はまた、ＰＤＥ４Ｄに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0092】
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ａｌｐｈａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７２０６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１８に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＡ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0093】
「ＰＲＫＡＣＡ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＡに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0094】
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｃＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｂｅｔａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４２８７５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１８２９４８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６０、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５９、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６２、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６１、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５７８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１７に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＢ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＢポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２２、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿８９１９９３、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８９、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８８、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８７、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９０、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４４、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４６１、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４６に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0095】
「ＰＲＫＡＣＢ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＢに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0096】
「ＰＴＰＲＣ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体型Ｃの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８１２３７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２８３８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０８０９２１に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＴＰＲＣ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＴＰＲＣポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２８２９、及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿５６３５７８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0097】
「ＰＴＰＲＣ」という用語はまた、ＰＴＰＲＣに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0098】
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語は、ヒトＲＡＰ１ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２の遺伝子（ＥＮＳＧ０００００１３２３５９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５０８５、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１００３９８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３３００５８に定義の配列、具体的には、上記に示したＲＡＰ１ＧＡＰ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３９、配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＲＡＰ１ＧＡＰ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５９００、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９３８６８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３１６９８７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１４２、配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0099】
「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語はまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３９、配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１４２、配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１４２、配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１３９、配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0100】
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語は、ヒト溶質キャリアファミリー３９メンバー１１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３３１９５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３９１７７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５２６９２に定義の配列、具体的には、上記に示したＳＬＣ３９Ａ１１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＳＬＣ３９Ａ１１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６３１９１６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３９６２１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0101】
「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語はまた、ＳＬＣ３９Ａ１１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４５若しくは配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１４７若しくは配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１４７若しくは配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１４５若しくは配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0102】
「ＴＤＲＤ１」という用語は、ヒトチューダードメイン含有１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９５６２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８７９５に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＤＲＤ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＴＤＲＤ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９４２０９０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0103】
「ＴＤＲＤ１」という用語はまた、ＴＤＲＤ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列又は配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0104】
「ＴＬＲ８」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０１９１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８６３６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６６１０に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＬＲ８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＴＬＲ８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６１９５４２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５７６９４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0105】
「ＴＬＲ８」という用語はまた、ＴＬＲ８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５１若しくは配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１５３若しくは配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１５３若しくは配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１５１若しくは配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0106】
「ＶＷＡ２」という用語は、ヒトフォンビルブラント因子Ａドメイン含有２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６５８１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＶＷＡ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまたＶＷＡ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７７３３に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0107】
「ＶＷＡ２」という用語はまた、ＶＷＡ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列又は配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0108】
「ＺＡＰ７０」という用語は、Ｔ細胞受容体関連プロテインキナーゼ７０のゼータ鎖（Ｚｅｔａ Ｃｈａｉｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ７０）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５０８５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＡＰ７０転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＡＰ７０ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０７０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0109】
「ＺＡＰ７０」という用語はまた、ＺＡＰ７０に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0110】
「ＺＢＰ１」という用語は、Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４２５６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３０７７６、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＢＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１６１、配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＢＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿１１０４０３、ＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば、配列番号１６４、配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。
【0111】
「ＺＢＰ１」という用語はまた、ＺＢＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１６１、配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列、又は配列番号１６４、配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列、又は配列番号１６４、配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、又は配列番号１６１、配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。
【0112】
「生物学的サンプル」又は「対象者から取得したサンプル」という用語は、当業者に知られた適切な方法を介して対象者、例えば結腸直腸がん患者、から取得した任意の生物材料のことを指す。使用する生物学的サンプルは、臨床的に受け入れられるやり方、例えば、核酸（特にＲＮＡ）又はタンパク質が保たれる手法で採取する。
【0113】
生物学的サンプル（複数可）には、体組織及び／又は体液、例えば、これらに限定されないが、血液［又は血清、血漿、若しくはＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）などから得られる血液］、汗、だ液、尿及び針生検又は切除生検が含まれる。更に、生物学的サンプルは、がん性上皮細胞又はがんであると疑われる組織に由来する上皮細胞等の上皮細胞に由来する細胞抽出液又はそれを含む細胞集団を含有する。生物学的サンプルは腺組織に由来する細胞集団を含有し、例えば、サンプルは対象者の結腸直腸に由来する。加えて、必要であれば、取得した体組織及び体液から細胞を精製し、次いでそれを生物学的サンプルとして使用する。一部の実現化では、サンプルは、組織サンプル、尿サンプル、尿沈渣サンプル、血液サンプル、だ液サンプル、精液サンプル、循環腫瘍細胞を含むサンプル、細胞外小胞、前立腺によって分泌されたエキソソームを含有するサンプル又は細胞株若しくはがん細胞株である。
【0114】
特定の一実現化では、生検又は切除サンプルを取得する、及び／又は使用する。そのようなサンプルには、細胞又は細胞ライセートが含まれる。
【0115】
生物学的サンプルの内容物を濃縮ステップにかけることも考えられる。例えば、サンプルを、特定の細胞タイプ、例えば結腸直腸細胞の細胞膜又はオルガネラに対して特異的であり、例えば磁性粒子等で機能化させたリガンドと接触させる。磁性粒子によって濃縮した材料は、その後、本明細書の上記又は下記に記載の検出及び分析ステップのために使用する。
【0116】
更に、細胞、例えば腫瘍細胞は、液体又は液体サンプル、例えば血液、尿等のろ過プロセスを介して濃縮することもできる。そのようなろ過プロセスは、本明細書の上記に記載のリガンド特異的な相互作用に基づく濃縮ステップと組み合わせることもできる。
【0117】
「結腸直腸がん」という用語は、結腸又は直腸のがんのことを指す。結腸直腸がんは、消化管（ＧＩ）系の一部である腸の大部分を構成する結腸又は直腸のいずれかにおいて始まる。結腸直腸がんは、その起源部位によって大腸がん又は直腸がんと呼ばれ得る。しかしながら、これらのがんは、共通する性質のため、結腸直腸がんとして、しばしば一緒に分類される。「ＴＮＭ」という用語は、分類体系のことを指し、悪性腫瘍の特徴について記述するために使用される。
【0118】
ＴＮＭ分類系によると「Ｔステージ」という用語は、腫瘍の程度及びサイズのことを指す。Ｔステージは、属性、Ｔ１（小さい局所的腫瘍；一般にサイズ２ｃｍ未満）；Ｔ２（より大きな局所的腫瘍；一般にサイズ２～５ｃｍ）；Ｔ３（より大きい局所的な進行性腫瘍；一般にサイズ５ｃｍより大きい；Ｔ４（進行性／転移性腫瘍）を有し得る。
【0119】
ＴＮＭ分類系によると「Ｎステージ」という用語は、腫瘍陽性リンパ節の存在及び程度のことを指す。Ｎステージは、属性、Ｎ０（腫瘍陽性リンパ節を認めない）；Ｎ１（腫瘍陽性リンパ節を認める）；Ｎ２／Ｎ３（腫瘍陽性リンパ節数の拡大）；ＮＸ（可能なリンパ節ステータスの評価がない）を有し得る。
【0120】
ＴＮＭ分類系によると、「Ｍステージ」という用語は、腫瘍転移の存在及び程度のことを指す。Ｍステージは、属性、Ｍ０（遠隔転移の存在が認められない）；Ｍ１（遠隔転移の存在が認められる）を有し得る。
【0121】
「生存」という用語は、患者が結腸直腸がんから生き残ることを指す。
【0122】
６種以上の遺伝子発現レベルは、
１種以上の免疫防御応答遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくはすべての免疫防御遺伝子、及び
１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくは、すべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び
１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含むことが好ましい。
１種以上の免疫防御応答遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくはすべての免疫防御遺伝子、及び
１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくは、すべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び
１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子、好ましくは、２種以上、より好ましくは３種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含むことが好ましい。
【0123】
一実施形態では：
１種以上の免疫防御応答遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくはすべての免疫防御遺伝子を含む、及び／又は
１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、及び／又は
１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
１種以上の免疫防御応答遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくはすべての免疫防御遺伝子を含む、及び／又は
１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含む、及び／又は
１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子は、３種以上、好ましくは６種以上、最も好ましくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
【0124】
前記結腸直腸がん対象者の転帰を決定するステップは、
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子の第１の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の第２の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の第３の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
前記６種以上の遺伝子の発現レベル、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種以上若しくはすべての遺伝子発現レベルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、
を有することが好ましい。
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子の第１の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の第２の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の第３の遺伝子発現プロファイルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、及び／又は
前記６種以上の遺伝子の発現レベル、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種以上若しくはすべての遺伝子発現レベルと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップと、
を有することが好ましい。
【0125】
Ｃｏｘ比例ハザード回帰により、生存のようなテストしたイベントに対する複数のリスク因子の影響をオンタイムに分析することが可能になる。それに関して、リスク因子は、リスクスコア若しくは臨床病期のような２値変数若しくは離散変数であるか、又はバイオマーカーの測定値若しくは遺伝子発現の値のような連続変数である。エンドポイント（例えば、死亡又は疾患再発）の確率はハザードと呼ばれる。回帰分析においては、テストしたエンドポイントに、例えばある患者コホートにおける対象者が達したか達しなかったか（例えば、患者が死亡したか死亡しなかったか）についての情報の次に、エンドポイントまでの期間も考慮される。ハザードは、Ｈ（ｔ）＝Ｈ０（ｔ）・ｅｘｐ（ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・）としてモデル化され、ここでＶ１、Ｖ２、Ｖ３・・・は予測変数であり、Ｈ０（ｔ）はベースラインのハザードであるがＨ（ｔ）は任意の時間ｔにおけるハザードである。ハザード率（すなわちイベントに達するリスク）は、Ｌｎ［Ｈ（ｔ）／Ｈ０（ｔ）］＝ｗ１・Ｖ１＋ｗ２・Ｖ２＋ｗ３・Ｖ３＋・・・によって表され、ここで係数又は重みｗ１、ｗ２、ｗ３・・・はＣｏｘ回帰分析によって見積もられ、ロジスティック回帰分析と同様に解釈することができる。
【0126】
特定の一実現化では、２種以上の、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の第１の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組合せを以下のとおりに決定する：
ここで、ｗ１からｗ１４は重みであり、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１は免疫防御応答遺伝子の発現レベルである。
【数1】
【0127】
一例では、ｗ１は約－０．８～０．２、例えば－０．３２であり、ｗ２は約０．０～１．０、例えば０．４７４３であり、ｗ３は約－０．２～０．８、例えば０．２８６４であり、ｗ４は約－１．２～－０．２、例えば－０．６６８３であり、ｗ５は約－０．９～０．１、例えば－０．３６６５であり、ｗ６は約－０．４～０．６、例えば０．１３５７であり、ｗ７は約０．０～１．０、例えば０．５０５であり、ｗ８は約－０．６～０．４、例えば－０．１０２４であり、ｗ９は約０．２～１．２、例えば０．７２２９であり、ｗ１０は約－０．３～０．７、例えば０．２０６６であり、ｗ１１は約－０．６～０．４、例えば－０．１２０９であり、ｗ１２は約－０．８～０．２、例えば－０．２９８２であり、ｗ１３は約－０．４～０．６、例えば０．１００５であり、及びｗ１４は約－０．７～０．３、例えば－０．２２５３である。
【0128】
特定の一実現化では、２種以上の、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の第２の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組合せを以下のとおりに決定する：
ここで、ｗ１５からｗ３１は重みであり、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０はＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現レベルである。
【数2】
【0129】
一例では、ｗ１５は約－１．２～０．２、例えば－０．７２であり、ｗ１６は約０．０～１．０、例えば０．５２２２であり、ｗ１７は約－０．１～０．９、例えば０．４２２２であり、ｗ１８は約０．１～１．１、例えば０．５９８１であり、ｗ１９は約－０．９～０．１、例えば－０．３９７８であり、ｗ２０は約０．０～１．０、例えば０．５３３２であり、ｗ２１は約－０．５～０．５、例えば０．００７００１であり、ｗ２２は約－０．３～０．７、例えば０．１８８１であり、ｗ２３は約－０．５～０．５、例えば０．０８０６３であり、ｗ２４は約－０．７～０．３、例えば－０．２０４７であり、ｗ２５は約－０．４～０．６、例えば０．１４０８であり、ｗ２６は約－０．４～０．６、例えば０．１０３８であり、ｗ２７は約－０．６～０．４、例えば－０．１４７７であり、ｗ２８は約－０．３～０．７、例えば０．２３１１であり、ｗ２９は約－１．０～０．０、例えば－０．４６３７であり、ｗ３０は約－１．４～－０．４、例えば－０．８８８１であり、ｗ３１は約－０．３～０．７、例えば０．１９３６である。
【0130】
特定の一実現化では、２種以上の、例えば２、３、４、５、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の第３の遺伝子発現プロファイルと、回帰関数との組合せを以下のとおりに決定する：
ここで、ｗ３２からｗ３９は重みであり、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２はＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の発現レベルである。
【数3】
【0131】
一例では、ｗ３２は約－０．４～０．６、例えば０．０９２７５であり、ｗ３３は約－０．２～０．７、例えば０．２８２４であり、ｗ３４は約－０．８～０．２、例えば－０．２５９４であり、ｗ３５は約－０．５～０．５、例えば－０．０２１７であり、ｗ３６は約－０．４～０．６、例えば０．０８９５８であり、ｗ３７は約－０．７～０．３、例えば－０．１５２であり、ｗ３８は約－０．８～０．２、例えば－０．２８５４であり、及びｗ３９は約－０．６～０．４、例えば－０．１１８２である。
【0132】
前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップは、前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ及び前記第３の遺伝子発現プロファイルの組合せと、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数とを組み合わせるステップを更に有することが更に好ましい。
【0133】
特定の一実現化では、転帰の予測を、以下のとおりに決定する：
ここでｗ４０からｗ４２は重みであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の発現プロファイルに基づいた式１の回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現プロファイルに基づいた式２の回帰モデルであり、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の発現プロファイルに基づいた式３の回帰モデルである。
【数4】
【0134】
一例では、ｗ４０は約０．３～１．３、例えば０．７８７８であり、ｗ４１は約０．３～１．３、例えば０．７６９９であり、及びｗ４２は約０．１～１．１、例えば０．６１７６である。
【0135】
特定の一実現化では、６種以上の遺伝子の発現レベルの組合せを、以下のとおりに算出する：
ＣＲＣＡＩ＿６モデル：
（ｗａ・［ｇｅｎｅＡ］）＋（ｗｂ・［ｇｅｎｅＢ］）＋（ｗｃ・［ｇｅｎｅＣ］）＋（ｗｄ・［ｇｅｎｅＤ］）＋（ｗｅ・［ｇｅｎｅＥ］）＋（ｗｆ・［ｇｅｎｅＦ］）
ここでｗｘはそれぞれの遺伝子ｇｅｎｅＸの重みを表す。典型的な重みの値と遺伝子の組合せを表３～表１２に挙げるが、本明細書において定義する６種以上の遺伝子の他の組合せを生成し、そのようなモデルに対してそれぞれの重みを算出することは、当業者の能力の範囲内である。
ＣＲＣＡＩ＿６モデル：
（ｗａ・［ｇｅｎｅＡ］）＋（ｗｂ・［ｇｅｎｅＢ］）＋（ｗｃ・［ｇｅｎｅＣ］）＋（ｗｄ・［ｇｅｎｅＤ］）＋（ｗｅ・［ｇｅｎｅＥ］）＋（ｗｆ・［ｇｅｎｅＦ］）
ここでｗｘはそれぞれの遺伝子ｇｅｎｅＸの重みを表す。典型的な重みの値と遺伝子の組合せを表３～表１２に挙げるが、本明細書において定義する６種以上の遺伝子の他の組合せを生成し、そのようなモデルに対してそれぞれの重みを算出することは、当業者の能力の範囲内である。
【0136】
転帰の予測はまた、転帰の予測の値に基づいて、少なくとも２つのリスク群のうちの１つに分類又はカテゴリー化されてもよい。例えば、２つのリスク群、３つのリスク群、４つのリスク群又は４つを超える予め定義されたリスク群がある。各リスク群は、転帰の予測の、個別の範囲の（オーバーラップしない）値をカバーする。例えば、リスク群は、０～＜０．１、０．１～＜０．２５、０．２５～＜０．５、又は０．５～１．０等の、特定の臨床イベントの発生確率を表す。
【0137】
結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップは、結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の臨床パラメータに更に基づくことが更に好ましい。
【0138】
上述のとおり、臨床パラメータに基づく様々な測定値を、調査した。そのような臨床パラメータによる転帰の予測に更に基づくことによって、予測が更に改善される可能性があり得る。
【0139】
前記結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の臨床パラメータは、（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３又はＴ４）；（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１又はＮ２）、及び；（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）のうちの１種以上を含むことが好ましい。更に又は別法として、臨床パラメータは、結腸直腸がんの診断及び／又は予後に関連する１種以上の他の臨床パラメータを含む。
【0140】
前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップは、（ｉ）１種以上の免疫防御応答遺伝子の第１の遺伝子発現プロファイル；（ｉｉ）１種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の第２の遺伝子発現プロファイル；（ｉｉｉ）１種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の第３の遺伝子発現プロファイル、並びに；（ｉｖ）前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ及び前記第３の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び前記結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の臨床パラメータのうちの１つ以上を、結腸直腸がん対象者の集団から導出した回帰関数と組み合わせるステップを有することが更に好ましい。
【0141】
特定の一実現化では、転帰の予測を、以下のとおりに決定する：
ここでｗ４０からｗ４４は重みであり、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子の発現プロファイルに基づいた式１の回帰モデルであり、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の発現プロファイルに基づいた式２の回帰モデルであり、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌは、２種以上、例えば、２、３、４、６、７種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の発現プロファイルに基づいた式３の回帰モデルであり、
Ｎ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ１及びＮ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ２は、悪性腫瘍のＴＮＭ分類による臨床的Ｎステージ属性である。
【数5】
Ｎ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ１及びＮ＿ｓｔａｇｅ＿Ｎ２は、悪性腫瘍のＴＮＭ分類による臨床的Ｎステージ属性である。
【0142】
一例では、ｗ４０は約０．３～１．３、例えば０．８０９８であり、ｗ４１は約０．２～１．２、例えば０．７２９７であり、ｗ４２は約０．１～１．１、例えば０．６２２１であり、ｗ４３は約０．０～１．０、例えば０．４８７５であり、及び、ｗ４４は約０．４～１．４、例えば０．９２１６である。
【0143】
生物学的サンプルは、治療の開始前に前記結腸直腸がん対象者から取得することが好ましい。遺伝子発現プロファイルは、結腸直腸がん組織中でｍＲＮＡ又はタンパク質の形態で決定してもよい。或いは、遺伝子が可溶性の形態で存在する場合は、遺伝子発現プロファイルは血中で決定してもよい。
【0144】
治療は、手術、放射線治療、細胞傷害性化学治療（ＣＴＸ）、短期若しくは長期化学放射線治療（ＣＲＴ）、免疫治療又はその任意の組合せであることが更に好ましい。
【0145】
治療応答の予測は、治療の有効性に対して可能性が低い又は可能性が高いことが好ましく、ここで、前記治療応答の予測に基づいて治療法が推奨され、前記治療応答の予測が陰性である場合、推奨される治療は、（ｉ）標準よりも早期に提供される治療；（ｉｉ）有効線量を増加させた放射線治療；（ｉｉｉ）化学治療等の補助的治療；（ｉｖ）長期ＣＲＴ（化学放射線治療）、及び；（ｉｖ）免疫治療等の代替治療のうちの１つ以上を含む。
【0146】
本発明の更なる態様では、結腸直腸がん対象者の転帰を予測するための装置であって、前記装置が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取る入力部と、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するプロセッサと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供する提供部と、
を備える装置が提示される。
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取る入力部と、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するプロセッサと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供する提供部と、
を備える装置が提示される。
【0147】
本発明の更なる態様では、複数の命令を含むコンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムをコンピュータによって走らせた場合に、前記複数の命令が、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取るステップと、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラムが提示される。
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルであり、結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される前記第３の遺伝子発現プロファイルと、を示すデータを受け取るステップと、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する方法を前記コンピュータに実行させる、コンピュータプログラムが提示される。
【0148】
本発明の更なる態様では、
前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するための少なくとも１種のプライマー並びに／又はプローブであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる；
少なくとも１種のプライマー並びに／又はプローブと、
適宜、請求項１１に記載の装置又は請求項１２に記載のコンピュータプログラムと、
を含む診断キットが提示される。
或いは、
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブ、並びに／又は
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブ、並びに／又は
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブと、
適宜、請求項１１に記載の装置又は請求項１２に記載のコンピュータプログラムと
を含む診断キットが開示される。
前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するための少なくとも１種のプライマー並びに／又はプローブであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる；
少なくとも１種のプライマー並びに／又はプローブと、
適宜、請求項１１に記載の装置又は請求項１２に記載のコンピュータプログラムと、
を含む診断キットが提示される。
或いは、
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブ、並びに／又は
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブ、並びに／又は
対象から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの遺伝子発現プロファイルを決定するための少なくとも１種のプライマー及び／若しくはプローブと、
適宜、請求項１１に記載の装置又は請求項１２に記載のコンピュータプログラムと
を含む診断キットが開示される。
【0149】
本発明の更なる態様では、請求項１３に記載の診断キットの使用が提示される。
【0150】
請求項１４に記載の診断キットの使用は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法においてであることが好ましい。
【0151】
本発明の更なる態様では、
結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる、
ステップとを含む方法が提示される。或いは、
結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、並びに／又は
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、並びに／又は
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、
を含む方法が提示される。
結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる、
ステップとを含む方法が提示される。或いは、
結腸直腸がん対象者から取得した１種以上の生物学的サンプルを受け取るステップと、
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、並びに／又は
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、並びに／又は
対象者から取得した生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを決定するために請求項１３に記載のキットを使用するステップと、
を含む方法が提示される。
【0152】
本発明の更なる態様では、
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する、前記結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルの使用であって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる使用が提示される。或いは、本方法は、
第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測若しくは個人化、又は前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測若しくは個人化に基づく治療の推奨を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する前記結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルの使用に関する。
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する、前記結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルの使用であって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなる使用が提示される。或いは、本方法は、
第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測若しくは個人化、又は前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測若しくは個人化に基づく治療の推奨を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと、
を有する前記結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法における、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルの使用に関する。
【0153】
請求項１に記載の方法、請求項１１に記載の装置、請求項１２に記載のコンピュータプログラム、請求項１３に記載の診断キット、請求項１４に記載の診断キットの使用、請求項１６に記載の方法及び請求項１７に記載の第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルの使用は、特に従属請求項に記載の、同様及び／又は同一の好ましい実施形態を有すると理解されるものとする。
【0154】
本発明の好ましい実施形態は、従属請求項又は上記の実施形態と、それぞれの独立請求項との任意の組合せでもあり得ると理解されるものとする。
【0155】
本発明のこれら及び他の態様は、以下に記載の実施形態から明らかとなり、以下に記載の実施形態を参照して解明される。
【図面の簡単な説明】
【0156】
【図1】結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法の実施形態のフローチャートを、模式的及び典型的に示す図である。
【図2】１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図3】８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図4】１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図5】８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図6】１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図7】８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図8】１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図9】８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図10】１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図11】８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。
【図12】ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった。
【図13】ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。テストした臨床エンドポイントは、がん特異的死亡であった。
【図14】ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった。
【図15】ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す図である。テストした臨床エンドポイントは、がん特異的死亡であった。
【発明を実施するための形態】
【0157】
転帰予測の概要
図１は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法の実施形態のフローチャートを、模式的及び典型的に示す。
図１は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法の実施形態のフローチャートを、模式的及び典型的に示す。
【0158】
ステップＳ１００において、方法に着手する。
【0159】
ステップＳ１０２において、結腸直腸がんと診断された第１のセットの患者（対象者）のそれぞれから、生物学的サンプルを取得する。好ましくは、生物学的サンプルを取得した後、少なくとも１年、少なくとも２年、又は約５年等の期間にわたり、これらの結腸直腸がん患者に対して、結腸直腸がんのモニタリングを実施する。
【0160】
ステップＳ１０４において、各生物学的サンプルから抽出したＲＮＡに対して例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲ（リアルタイム定量的ＰＣＲ）を実行することにより、第１のセットの患者から取得した生物学的サンプルのそれぞれについての、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを取得する。典型的な遺伝子発現プロファイルには、２種以上の遺伝子のそれぞれの発現レベル（例えば、値）が含まれ、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ及び／又はＰＵＭ１などの参照遺伝子のセットのそれぞれの値を使用して標準化され得る。一実現化では、第１の遺伝子発現プロファイル及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルのうち２種以上の遺伝子のそれぞれの遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１種以上の参照遺伝子、例えば、これら参照遺伝子のうち少なくとも１種、若しくは少なくとも２種、若しくは少なくとも３種、好ましくはすべてに対して標準化される。
【0161】
ステップＳ１０６において、第１のセットの患者に対して取得した生物学的サンプルのうち少なくとも一部について取得した２種以上の免疫防御応答遺伝子、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及び／若しくはＺＢＰ１の第１の遺伝子発現プロファイル、及び／又は２種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及び／若しくはＺＡＰ７０の第２の遺伝子発現プロファイル、及び／又は２種以上のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及び／若しくはＶＷＡ２の第３の遺伝子発現プロファイル、並びにモニタリングから取得したそれぞれの結果に基づいて、転帰の予測を与えるための回帰関数を決定する。特定の一実現化では、前記回帰関数は、上記の式（４）に明記したとおりに決定する。
【0162】
ステップＳ１０８において、患者（対象者、すなわち個体）から生物学的サンプルを取得する。患者は、新規の患者であっても第１のセットの患者であってもよい。
【0163】
ステップＳ１１０において、例えば、生物学的サンプルに対してＰＣＲを実施することにより、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイル、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しく又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又は２種以上、例えば、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを取得する。一実現化では、第１の遺伝子発現プロファイル及び／又は第２の遺伝子発現プロファイル及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルのうち２種以上の遺伝子のそれぞれの遺伝子発現レベルは、ＡＣＴＢ、ＡＬＡＳ１、Ｂ２Ｍ、ＨＰＲＴ１、ＰＯＬＲ２Ａ、ＰＵＭ１、ＲＰＬＰ０、ＴＢＰ、ＴＵＢＡ１Ｂ及び／又はＹＷＨＡＺからなる群から選択される１種以上の参照遺伝子、例えば、これら参照遺伝子のうち少なくとも１種、若しくは少なくとも２種、若しくは少なくとも３種、好ましくはすべてに対して標準化される。これは、ステップＳ１０４と実質的に同じである。
【0164】
ステップＳ１１２において、第１、第２、及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく転帰の予測を、前記患者に対して、前記回帰関数を使用して決定する。これについては、後に本記載においてより詳細に記載する。
【0165】
ステップＳ１１４において、前記予測又は個人化に基づいて、治療の推奨を、例えば、患者又は彼若しくは彼女の保護者に対して、医師に対して、或いは別のヘルスケア従事者に対して提供する。この目的のために、前記予測又は個人化を、前記予測の値に基づいて、予め定義されたリスク群のセットの１つにカテゴリー化してもよい。特定の一実現化では、治療は、放射線治療であり、前記放射線治療応答の予測は、前記放射線治療の有効性に対して可能性が低い又は可能性が高い。前記放射線治療応答の予測の可能性が低い場合、推奨される前記治療は（ｉ）標準より早期に提供される治療；（ｉｉ）有効線量を増加させた放射線治療；（ｉｉｉ）化学治療等の補助的治療；（ｉｖ）長期ＣＲＴ（化学放射線治療）、及び；（ｉｖ）免疫治療等の代替治療、のうちの１つ以上を含む。
【0166】
ステップＳ１１６において、方法を終了する。
【0167】
一実施形態では、２種以上のプライマー及び／又はプローブ及び／又は２種以上のそれらのセットを使用してｍＲＮＡの発現を検出することにより、ステップＳ１０４及びＳ１１０における遺伝子発現プロファイルを決定する。
【0168】
一実施形態では、ステップＳ１０４及びＳ１１０は、患者の第１のセット及びその患者、それぞれから臨床パラメータを取得することを更に含む。臨床パラメータが、（ｉ）Ｔステージ属性（Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３又はＴ４）；（ｉｉ）Ｎステージ属性（Ｎ０、Ｎ１又はＮ２）、及び；（ｉｉｉ）Ｍステージ属性（Ｍ０、Ｍ１）のうちの１種以上を含む。更に又は別法として、臨床パラメータは、結腸直腸がんの診断及び／又は予後に関連する１種以上の他の臨床パラメータを含む。ステップＳ１０６において決定する転帰の予測を与えるための回帰関数は、その後、患者の第１のセットの少なくとも一部から取得した１種以上の臨床パラメータに更に基づく。次いで、ステップＳ１１２において、転帰の予測は、患者から取得した１種以上の臨床パラメータ、例えば、Ｎステージ属性に更に基づき、回帰関数を使用して患者について決定される。特定の一実現化では、回帰関数は、上式（５）に規定されるとおり決定される。
【0169】
治療後の生存転帰との有意な相関に基づけば、同定された分子は、原発性結腸直腸がんの処置の有効性に関する予測値を与えると予想される。
【0170】
結果
各遺伝子について、ＴＣＧＡデータベース（２０２０年３月６日にアクセスしたＴＣＧＡ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｆｉｒｅｈｏｓｅ ｌｅｇａｃｙ，ｈｔｔｐ：／／ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ／ｌｏｇｉｎ．ｐｈｐ）からのダウンロードにおいて得られたｌｏｇ２発現値を取得した。
各遺伝子について、ＴＣＧＡデータベース（２０２０年３月６日にアクセスしたＴＣＧＡ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｆｉｒｅｈｏｓｅ ｌｅｇａｃｙ，ｈｔｔｐ：／／ｌｉｎｋｅｄｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ／ｌｏｇｉｎ．ｐｈｐ）からのダウンロードにおいて得られたｌｏｇ２発現値を取得した。
【0171】
各遺伝子に対するｌｏｇ２発現値を、
を算出することによってｚ－スコアに変換し、ここでｌｏｇ２＿ｇｅｎｅは遺伝子あたりのｌｏｇ２遺伝子発現値であり、ｍｅａｎ＿ｓａｍｐｌｅｓは、すべてのサンプルにわたるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の数学的平均であり、ｓｔｄｅｖ＿ｓａｍｐｌｅｓは、すべてのサンプルにわたるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の標準偏差である。
【数6】
【0172】
このプロセスにより、変換されたｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値は標準偏差１で平均０辺りに分布する。
【0173】
対象となる遺伝子の多変量分析の場合、入力値として各遺伝子のｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ変換したｚ－スコア値を使用した。
【0174】
Ｃｏｘ回帰分析
次いで、１４種の免疫防御応答遺伝子の組合せ、１７種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組合せ、８種のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の組合せ、及びその組合せによって、結腸直腸がんの予測値が示されるかどうかのテストを開始した。Ｃｏｘ回帰を用いて、１４種の免疫防御応答遺伝子、１７種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子及び８種のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の発現レベルを、３７７結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホートにおける全生存期間に対してそれぞれモデル化した。
次いで、１４種の免疫防御応答遺伝子の組合せ、１７種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組合せ、８種のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の組合せ、及びその組合せによって、結腸直腸がんの予測値が示されるかどうかのテストを開始した。Ｃｏｘ回帰を用いて、１４種の免疫防御応答遺伝子、１７種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子及び８種のＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子の発現レベルを、３７７結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホートにおける全生存期間に対してそれぞれモデル化した。
【0175】
ＴＣＧＡ結腸直腸がんコホートから、臨床パラメータ、遺伝子発現値、及び生存情報が複合的に存在するサンプルだけを含めた。このサブセットから、非転移性疾患（ｍ０）の患者由来のサンプルのみ含め、その結果合計数２５１患者になった。これら２５１患者を、３群に無作為に分割した。コホート１（ｎ＝１６８）を訓練コホートとして使用し、群１＋２からなった。コホート２（ｎ＝８３）は群３からなり、訓練コホートから得られたリスクモデルを検証するために使用した。
【0176】
Ｃｏｘ回帰関数を、以下のように導出した：
【数7】
【0177】
重みｗ１～ｗ３９についての詳細を、以下の表１に示す。
【0178】
【表1】
【0179】
３種の個々のＣｏｘ回帰モデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ）に基づいて、結腸直腸がん患者のそれぞれのコホートにおいて、臨床的変数（Ｎステージ属性）有り（ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ）又は無し（ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）でＣｏｘ回帰をその後再度使用して、全生存率に対する組合せをモデル化した。カプランマイアー生存率分析において２種のモデルをテストした。
【0180】
Ｃｏｘ回帰関数を、以下のように導出した：
【数8】
【0181】
重みｗ４０～ｗ４４についての詳細を、以下の表２に示す。
【0182】
【表2】
【0183】
カプランマイアー生存分析
カプランマイアー生存曲線分析のために、リスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、及びＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数を、カットオフ値に基づいて２つのサブコホートにカテゴリー化した。群を低及び高リスクへ分離するための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予測される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいた。
カプランマイアー生存曲線分析のために、リスクモデル（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、及びＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数を、カットオフ値に基づいて２つのサブコホートにカテゴリー化した。群を低及び高リスクへ分離するための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予測される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいた。
【0184】
図２は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランク ｐ＝０．００９；ＨＲ＝２．５；９５％ ＣＩ＝１．３～５．０）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：８０、４５、２１、１５、９、６、４、１、０；高リスク：８８、５２、２９、１４、９、４、３、０、０。
【0185】
図３は、８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．８；ＨＲ＝０．９；９５％ ＣＩ＝０．３～２．６）。以下の補足リストは、分析したＩＤＲ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：４２、２９、８、４、４、２、２、１、０；高リスク：４１、１９、９、４、２、０、０、０、０。
【0186】
図４は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００３；ＨＲ＝２．９；９５％ ＣＩ＝１．４～５．９）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：８１、４６、２３、１０、４、３、１、０、０；高リスク：８７、５１、２７、１９、１４、７、６、１、０。
【0187】
図５は、８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝３．７；９５％ ＣＩ＝１．３～１０．９）。以下の補足リストは、分析したＴＣＲ＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：４６、２６、１０、６、５、２、２、１、０；高リスク：３７、２２、７、２、１、０、０、０、０。
【0188】
図６は、９５結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝１０．７；９５％ ＣＩ＝３．５～３２．４）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：１４３、８６、４５、２７、１７、１０、７、１、０；高リスク：２５、１１、５、２、１、０、０、０、０。
【0189】
図７は、８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＜０．８；ＨＲ＝１．２；９５％ ＣＩ＝０．２～５．９）。以下の補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：７２、４２、１５、７、６、２、２、１、０；高リスク：１１、６、２、１、０、０、０、０、０。
【0190】
図８は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝４．６；９５％ ＣＩ＝２．２～９．７）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：１１７、６９、３７、１９、９、６、３、０、０；高リスク：５１、２８、１３、１０、９、４、４、１、０。
【0191】
図９は、８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００５；ＨＲ＝５．９；９５％ ＣＩ＝１．７～２０．２）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：６６、３９、１０、６、５、２、２、１、０；高リスク：１７、９、７、２、１、０、０、０、０。
【0192】
図１０は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝４．０；９５％ ＣＩ＝２．０～８．０）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：１０５、５９、２９、１５、７、５、３、０、０；高リスク：６３、３８、２１、１４、１１、５、４、１、０。
【0193】
図１１は、８３結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（１６８患者訓練セットで開発したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌを検証するために使用したテストセット）における、ＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝５．５；９５％ ＣＩ＝１．４～２１．８）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：６２、４０、１４、７、６、２、２、１、０；高リスク：２１、８、３、１、０、０、０、０、０。
【0194】
以下において、ＧＳＥ４１２４８（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｏ）データセットから得られる結腸直腸がんコホートに関する追加の結果をいくつか示す：
【0195】
図１２は、ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。前記モデルを、非転移（ｍ０）及び転移（ｍ１）疾患患者からのサンプルの２／３に対して訓練し、次いで、残り１／３のｍ０及びｍ１サンプルに対してテストした。次いで、この訓練したモデルを、ＴＣＧＡ結腸直腸がんコホートと同じ状況にするために、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルに対してのみテストした。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００１；ＨＲ＝３．２；９５％ ＣＩ＝１．６～６．５）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：１３２、１２３、１１３、９７、７５、５０、３２、１４、６、３、２、０；高リスク：３１、２７、２３、２２、１２、８、４、０、０、０、０、０。
【0196】
図１３は、ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。前記モデルを、非転移（ｍ０）及び転移（ｍ１）疾患の患者からのサンプルの２／３に対して訓練し、次いで、残り１／３のｍ０及びｍ１サンプルに対してテストした。次いで、この訓練したモデルを、ＴＣＧＡ結腸直腸がんコホートと同じ状況にするために、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルに対してのみテストした。テストした臨床エンドポイントは、がん特異的死亡であった（ログランクｐ＜０．０００１；ＨＲ＝１２．９；９５％ ＣＩ＝３．９～４３．０）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：９４、８６、８０、６７、５１、３４、１８、８、３、２、２、０；高リスク：２３、１９、１６、１５、７、４、３、０、０、０、０、０。
【0197】
図１４は、ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。前記モデルを、非転移（ｍ０）及び転移（ｍ１）疾患の患者からのサンプルの２／３に対して訓練し、次いで、残り１／３のｍ０及びｍ１サンプルに対してテストした。次いで、この訓練したモデルを、ＴＣＧＡ結腸直腸がんコホートと同じ状況にするために、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルに対してのみテストした。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０００２；ＨＲ＝３．３；９５％ ＣＩ＝１．８～６．１）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：１２０、１１１、１０３、９０、７１、４５、３０、１４、６、３、２、０；高リスク：４３、３９、３３、２９、１６、１３、６、０、０、０、０、０。
【0198】
図１５は、ＧＳＥ４１２４８データセットから得られる結腸直腸がんコホートにおけるＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。前記モデルを、非転移（ｍ０）及び転移（ｍ１）疾患の患者からのサンプルの２／３に対して訓練し、次いで、残り１／３のｍ０及びｍ１サンプルに対してテストした。次いで、この訓練したモデルを、ＴＣＧＡ結腸直腸がんコホートと同じ状況にするために、非転移疾患（ｍ０）の患者からのサンプルに対してのみテストした。テストした臨床エンドポイントは、がん特異的死亡であった（ログランクｐ＝０．０００１；ＨＲ＝１６．８；９５％ ＣＩ＝６．０～４７．１）。以下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０．５）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される：低リスク：８４、７６、７１、６１、４８、３１、１７、８、３、２、２、０；高リスク：３３、２９、２５、２１、１０、７、４、０、０、０、０、０。
【0199】
図２～図１５に示すカプランマイアー生存曲線の分析は、異なる患者リスク群の存在を実証する。患者のリスク群は、図に示すそれぞれのリスクモデルによって計算された、個々の臨床エンドポイント（全体の死亡）を喫する確率によって決定する。患者が結腸直腸がんにより死亡するリスクの予測に依存して（すなわち、患者がリスク群のどちらに属しているかに依存して）、異なるタイプの治療介入が指示される。低リスク群（確率０．５未満）では、標準的治療（ＳＯＣ）により、許容可能な長期の腫瘍学的制御を得られる。この患者は明らかに、関連する転帰のいずれかを経験するリスクが０．５を超える患者群の症例ではない。リスクが０．５を超える患者群では、治療介入又は代替処置の適用の拡大が必要である。処置拡大のための代わりの選択肢は、放射線若しくは細胞毒性薬による補助的治療、若しくは免疫治療のような代替治療（例えば、アテゾリズマブ；ペムブロリズマブ；ニボルマブ；アベルマブ；デュルバルマブ）、又は他の実験的治療である。
【0200】
次に、より小さいサブセットの遺伝子が、予測力をなお有するかどうか調査した。これを調査するために、以下の基準を満たす６種の遺伝子を無作為に選択した１０種の群を生成した：少なくとも１つの遺伝子をＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子セットから選択する。以下の選択を取得した：
【0201】
【表3】
【0202】
【表4】
【0203】
【表5】
【0204】
【表6】
【0205】
【表7】
【0206】
【表8】
【0207】
【表9】
【0208】
【表10】
【0209】
【表11】
【0210】
【表12】
【0211】
本項では、上の表３～表１２に記載される６種の遺伝子を無作為に選択した組合せを含む、両方の結腸直腸がんの多数の遺伝子モデルに基づくＣｏｘ回帰モデルに関する追加の結果を示す。変数及び対応する重みを上に提示する。Ｃｏｘ回帰モデルを、図１６～図２５のカプランマイアー曲線分析にプロットする。
【0212】
カプランマイアー曲線分析のために、上に示される１０種のリスクモデル（ＣＲＣＡＩ６．１～ＣＲＣＡＩ６．１０）のＣｏｘ回帰関数を、カットオフ値に基づいて２つのサブコホート（低リスク対高リスク）にカテゴリー化した。群を低及び高リスクへ分離するための閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予測される臨床エンドポイント（転帰）を経験するリスクに基づいた。
【0213】
図１６は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．１＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．１＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝２．２；９５％ ＣＩ＝１．１～４．５）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．１＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0214】
図１７は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．２＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．２＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝２．４；９５％ ＣＩ＝１．９～４．７）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．２＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0215】
図１８は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．３＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．３＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０２；ＨＲ＝２．４；９５％ ＣＩ＝１．１～５．１）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．３＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0216】
図１９は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．４＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．４＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００２；ＨＲ＝３．０；９５％ ＣＩ＝１．５～５．９）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．４＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0217】
図２０は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．５＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．５＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００７；ＨＲ＝２．６；９５％ ＣＩ＝１．３～５．１）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．５＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0218】
図２１は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．６＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．６＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００１；ＨＲ＝３．４；９５％ ＣＩ＝１．６～７．２）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．６＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0219】
図２２は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．７＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．７＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０３；ＨＲ＝２．１；９５％ ＣＩ＝１．１～４．２）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．７＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0220】
図２３は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．８＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．８＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００４；ＨＲ＝２．８；９５％ ＣＩ＝１．４～５．５）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．８＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0221】
図２４は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．９＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．９＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．０１；ＨＲ＝２．５；９５％ ＣＩ＝１．２～５．１）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．９＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0222】
図２５は、１６８結腸直腸がん患者のＴＣＧＡコホート（ＣＲＣＡＩ＿６．１０＿ｍｏｄｅｌを開発するために使用した訓練セット）における、ＣＲＣＡＩ＿６．１０＿ｍｏｄｅｌのカプランマイアー曲線を示す。テストした臨床エンドポイントは、全体として死亡であった（ログランクｐ＝０．００４；ＨＲ＝３．０；９５％ ＣＩ＝１．４～６．２）。グラフの下の補足リストは、分析したＣＲＣＡＩ＿６．１０＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数を表す（閾値＝０）。すなわち、すべての＋２０カ月の期間における、リスク患者が示される。グラフにおいて上の線は、閾値より低い又は等しい患者を図示し、グラフにおいて下の線は、閾値を上回る患者を図示する。
【0223】
これらデータから、６種の遺伝子のうち少なくとも１遺伝子がＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子署名から選択されることを考慮すると、本明細書に記載の免疫防御応答署名、Ｔ細胞シグナル伝達署名及びＰＤＥ４Ｄ７関連署名から選択される６種の遺伝子のモデルが、予測を行うのに十分であると結論することができる。これら基準を満たす６種の遺伝子を無作為に選択した１０種のセットは、患者リスクを有意に層化できるので、これら結果を６種以上の遺伝子を任意に選択するための推定に用いることができると予想される。
【0224】
考察
結腸直腸がんに対する治療の有効性は限定的であり、特に一次介入後の疾患の再発リスクが高い患者に対しては、疾患進行及び最終的には患者の死がもたらされる。多くの因子が、治療有効性及び疾患再発に関与するため、治療転帰の予測は非常に挑戦的である。重要な諸因子がまだ同定されていない可能性があり、他の因子の影響は正確に決定できていない。複数の臨床病理学的な測定値が、応答予測及び治療選択を改善するために臨床現場において現在検討及び適用されており、ある程度の改善をもたらしている。それにもかかわらず、処置応答のより良い予測が、結腸直腸がん治療の成功率を上げるために依然として強く必要とされている。
結腸直腸がんに対する治療の有効性は限定的であり、特に一次介入後の疾患の再発リスクが高い患者に対しては、疾患進行及び最終的には患者の死がもたらされる。多くの因子が、治療有効性及び疾患再発に関与するため、治療転帰の予測は非常に挑戦的である。重要な諸因子がまだ同定されていない可能性があり、他の因子の影響は正確に決定できていない。複数の臨床病理学的な測定値が、応答予測及び治療選択を改善するために臨床現場において現在検討及び適用されており、ある程度の改善をもたらしている。それにもかかわらず、処置応答のより良い予測が、結腸直腸がん治療の成功率を上げるために依然として強く必要とされている。
【0225】
発現が結腸直腸がんの一次治療後の死亡率と有意に関係することが示され、それゆえ二次処置の有効性の予測を改善すると予想される分子が同定された。これは、１）がんによる死亡と相関する進行性疾患のリスクが低い患者に対しては標準的治療、並びに／又は２）進行性疾患及びその後のがんによる死亡のリスクが高い患者を、現在適用されている標準的治療と比較して代替の、潜在的により有効な処置形態に導くこと、によって実現することができる。これによって、効果的でない治療をせずに済むことで患者の苦痛が減り、効果的でない治療に充てられていたコストが減る。
【0226】
当業者は、特許請求された発明の実施において、図面、開示及び添付の特許請求の範囲の検討から、開示された実現化に対する他の変形を理解し、遂行することができる。
【0227】
特許請求の範囲では、「有する、含む、備える」という語は他の要素又はステップを除外せず、単数形は複数を除外しない。
【0228】
コンピュータ上で走らせるコンピュータプログラム製品中に、図１に例示する方法の１つ以上のステップが実装される。コンピュータプログラム製品には、制御プログラムが記録された（保管された）、非一過性のコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えばディスク、ハードドライブ等が含まれる。よく見られる形態の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体には、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ又はその他の磁気記憶媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ又はその他の光媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ（登録商標）－ＥＰＲＯＭ又は他のメモリチップ若しくはカートリッジ、或いはコンピュータがそこから読み取って使用することができるその他の非一過性媒体が含まれる。
【0229】
或いは、電波及び赤外線データ通信等の間に生成するような音波又は光波等の伝送媒体を使用して、制御プログラムがデータ信号として具現化される伝送可能な搬送波等の一過性の媒体中に、本方法の１つ以上のステップが実装される。
【0230】
典型的な方法が、１つ以上の汎用コンピュータ、専用コンピュータ（複数可）、プログラムされたマイクロプロセッサ又はマイクロコントローラー及び周辺集積回路エレメント、ＡＳＩＣ又は他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、ディスクリートエレメント回路等のハードワイヤード電子又はロジック回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ、グラフィックカード（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃａｒｄ）ＣＰＵ（ＧＰＵ）又はＰＡＬ等のプログラマブルロジックデバイス上等に実装される。一般的に、図１に示すフローチャートを順次実施可能な有限機械を実装することが可能などんなデバイスも、前立腺がんの患者における治療選択のための、例示されるリスク層別化の方法の１つ以上のステップを実装するために使用することができる。理解されるであろうように、方法のステップはすべてコンピュータに実装され得るが、一部の実施形態では、１つ以上のステップが少なくとも部分的に手動で実行される。
【0231】
コンピュータ、他のプログラマブルデータ処理装置又は他のデバイス上にコンピュータプログラム命令を搭載して、一連の作業ステップをコンピュータ、他のプログラマブル装置又は他のデバイス上で実行させて、コンピュータ又は他のプログラマブル装置上で走る命令が本明細書に明記される機能／動作を実施するためのプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスを生成することもできる。
【0232】
特許請求の範囲における如何なる参照記号も、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【0233】
本発明は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなり；
前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと；
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する方法に関する。一実施形態では、６種以上の遺伝子発現レベルは、１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルから選択される６種以上の遺伝子の発現レベルを決定する又は決定の結果を受け取るステップであって、前記６種以上の遺伝子発現レベルが、前記第３の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベル並びに前記第１及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルから選択される少なくとも１種以上の遺伝子発現レベルを含み、
前記第１の遺伝子発現プロファイルが：ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子からなり；
前記第２の遺伝子発現プロファイルが：ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子からなり；
前記第３の遺伝子発現プロファイルが：ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子からなり；
前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと；
６種以上の遺伝子発現レベルに基づいて前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、
適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップと
を有する方法に関する。一実施形態では、６種以上の遺伝子発現レベルは、１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべての免疫防御応答遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種又はすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子を含む。
【0234】
或いは、本発明は、結腸直腸がん対象者の転帰を予測する方法であって、前記方法が、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３種若しくはすべての免疫防御応答遺伝子のそれぞれの第１の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種若しくはすべてのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子のそれぞれの第２の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７種若しくはすべてのＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子のそれぞれの第３の遺伝子発現プロファイルを決定する若しくは決定の結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルは前記結腸直腸がん対象者から取得した生物学的サンプル中で決定される、ステップと、第１の遺伝子発現プロファイル、若しくは第２の遺伝子発現プロファイル、若しくは第３の遺伝子発現プロファイル、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づく前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を決定するステップと、適宜、前記結腸直腸がん対象者の転帰の予測を、医療介助者又は前記結腸直腸がん対象者に提供するステップとを有する方法に関することが示される。
【0235】
一部の実施形態では、転帰の予測は、第１の遺伝子発現プロファイル及び第２の遺伝子発現プロファイルに基づいて決定することもできる。一部の実施形態では、転帰の予測は、第１の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて決定することもできる。一部の実施形態では、転帰の予測は、第２の遺伝子発現プロファイル及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて決定することもできる。
【0236】
２０２０ＰＦ００７６２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５と表題が付けられた添付の配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【国際調査報告】