特表 2024-503001 非経口用の免疫調節イミド化合物の安定溶液

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-24

(54)【発明の名称】非経口用の免疫調節イミド化合物の安定溶液

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20240117BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240117BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240117BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240117BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240117BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61P29/00

A61P37/02

A61P35/00

A61K9/08

A61K47/22

A61K47/20

A61K47/18

A61K47/08

A61K47/16

A61K31/5377

A61K47/32

A61K47/12

A61K47/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541287

(86)(22)【出願日】2022-01-07

(85)【翻訳文提出日】2023-08-25

(86)【国際出願番号】 US2022011572

(87)【国際公開番号】W WO2022150561

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/135,347

(32)【優先日】2021-01-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521460332

【氏名又は名称】スタートン セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハートウィグ、ロッド・エル

(72)【発明者】

【氏名】セラノ－バティスタ、アルトゥーロ

(72)【発明者】

【氏名】オリバー、ジェームス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB14

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076BB31

4C076BB32

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC27

4C076DD23

4C076DD25

4C076DD40E

4C076DD43

4C076DD48E

4C076DD52E

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4C076EE16

4C076EE39

4C076FF12

4C076FF14

4C076FF36

4C076FF61

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC22

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA63

4C086MA66

4C086MA67

4C086NA02

4C086NA03

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

(57)【要約】

本開示によれば、免疫介在性炎症性疾患（ＩＭＩＤ）剤、これに限定しないが、例えばレナリドミド（ＬＬＤ）などの免疫調節性イミド薬剤（ＩＭｉＤ）、の安定溶液を含む組成物が提供される。より詳細には、本開示の実施形態は、非経口用のＩＭｉＤ安定溶液に関する。また、ＩＭｉＤｓ安定溶液を調製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ安定溶液またはそれを含む製剤の非経口的使用による、炎症性疾患及び癌の治療方法が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物と、
極性非プロトン性溶媒と、
可溶性ポビドンポリマーと、を含む、組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の組成物であって、
投与前のｐＨが、約３．０～７．０の範囲である、組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の組成物であって、
前記免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物は、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
前記極性非プロトン性溶媒は、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
前記可溶性ポビドンポリマーは、水溶性であり、ポリビニルピロリドンまたはそのコポリマーを含む、組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の組成物であって、
約２５０～１６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の組成物であって、
エントリー溶液と希釈溶液とを含み、
前記エントリー溶液及び前記希釈溶液は、患者への投与前は別々に維持されており、患者への投与時に、患者に投与するための最終溶液を形成するために互いに混合される、組成物。

【請求項6】

請求項５に記載の組成物であって、
前記エントリー溶液は、前記免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物、前記極性非プロトン性溶媒、及び、任意選択で前記可溶性ポビドンポリマーを含む、組成物。

【請求項7】

請求項５に記載の組成物であって、
前記エントリー溶液は、該エントリー溶液の総重量に基づいて、
前記免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物を約０．０５～３０重量％の範囲の濃度で含み、
前記極性非プロトン性溶媒を約６０～９９．０重量％の範囲の濃度で含み、かつ、
前記可溶性ポビドンポリマーを約０～３０重量％の範囲の濃度で含む、組成物。

【請求項8】

請求項５に記載の組成物であって、
前記希釈溶液は、前記可溶性ポビドンポリマー、緩衝系、水、及び、任意選択で前記極性非プロトン性溶媒を含む、組成物。

【請求項9】

請求項８に記載の組成物であって、
前記希釈溶液は、該希釈溶液の総重量に基づいて、
前記可溶性ポビドンポリマーを約０．１～１０重量％の範囲の濃度で含み、
前記緩衝系を約０．０２～１０重量％の範囲の濃度で含み、
前記水を約５６～９９．８重量％の範囲の濃度で含み、かつ、
前記極性非プロトン性溶媒を約０～１０重量％の範囲の濃度で含む、組成物。

【請求項10】

請求項８に記載の組成物であって、
前記緩衝系は、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを含み、
前記希釈溶液は、該希釈溶液の総重量に基づいて、
前記クエン酸を約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含み、
前記炭酸水素ナトリウムを約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含む、組成物。

【請求項11】

請求項５に記載の組成物であって、
前記最終溶液は、前記免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物、前記極性非プロトン性溶媒、前記可溶性ポビドンポリマー、緩衝系、及び、水を含む、組成物。

【請求項12】

請求項１１に記載の組成物であって、
前記最終溶液は、該最終溶液の総重量に基づいて、
前記免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物を約０．０１～１重量％の範囲の濃度で含み、
前記極性非プロトン性溶媒を約０．１～３０重量％の範囲の濃度で含み、
前記可溶性ポビドンポリマーを約０．１～１０重量％の範囲の濃度で含み、
前記緩衝系を約０．０２～１０重量％の範囲の濃度で含み、
前記水を約５５～９９．８重量％の範囲の濃度で含む、組成物。

【請求項13】

請求項１２に記載の組成物であって、
前記緩衝系は、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを含み、
前記最終溶液は、該最終溶液の総重量に基づいて、
前記クエン酸を約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含み、
前記炭酸水素ナトリウムを約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含む、組成物。

【請求項14】

請求項１２に記載の組成物であって、
前記可溶性ポビドンポリマーは、約２０，０００～１００，０００の範囲の平均分子量を有する、組成物。

【請求項15】

請求項１２に記載の組成物であって、
前記可溶性ポビドンポリマーは、約１，０００～１８，０００の範囲の平均分子量を有する、組成物。

【請求項16】

請求項１に記載の組成物であって、
局所投与、経口投与、経皮投与、または非経口投与のための製剤を含む、組成物。

【請求項17】

請求項１６に記載の組成物であって、
前記非経口投与は、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、デポー投与、動脈内投与、腹腔内投与、注入投与、またはインプラント投与を含む、組成物。

【請求項18】

請求項１７に記載の組成物であって、
前記非経口投与は、皮下投与であり、
前記皮下投与は、外部薬剤供給部からの連続した薬剤供給による持続的、拍動的、または断続的なものであり、
前記外部薬剤供給部からの薬剤供給は、前記製剤を変更または補充する必要がある場合、または治療が完了したと医療専門家によって判断された場合を除き、非経口投与中は中断されない、組成物。

【請求項19】

請求項１に記載の組成物であって、
賦形剤をさらに含み、
前記賦形剤は、溶媒、可溶化剤、希釈剤、懸濁化剤、分散剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ安定化剤、乳化剤、シクロデキストリンもしくはその誘導体、界面活性剤、防腐剤、キレート化剤、錯化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、粘滑剤、皮膚刺激低減剤、抗酸化剤、酸化剤、粘着付与剤、充填剤、結晶化抑制剤、揮発性薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。

【請求項20】

請求項５に記載の前記最終溶液を患者に投与する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願）
本出願は、２０２１年１月８日出願の米国仮特許出願第６３／１３５，３４７号に基づく優先権を主張するものである。上記出願の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。

【0002】

（技術分野）
本開示の主題は、一般に、免疫調節薬、例えばレナリドミド（ＬＬＤ）などの免疫介在性炎症性疾患（ＩＭＩＤ）治療薬、の安定溶液を含む組成物に関する。より詳細には、本開示の実施形態は、非経口用のＬＬＤの安定溶液に関する。また、ＬＬＤまたは他の免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）の安定溶液を調製する方法も提供される。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ安定溶液の非経口使用による炎症性疾患及び癌の治療方法、並びに、ＩＭｉＤ安定溶液を含む製剤が提供される。驚くべきことに、本開示のＬＬＤ溶液は、標準的なＬＬＤ溶液及び製剤と比較して、優れたＬＬＤ溶解性及び安定性を示す。

【背景技術】

【0003】

免疫調節イミド化合物としては、サリドマイドまたはサリドマイドの類似体（サリドマイド化合物ファミリーと総称する）が挙げられ、これらは、免疫調節作用、抗血管新生作用、抗炎症作用、抗増殖作用などの多面的な抗骨髄腫特性を有している。サリドマイドの類似体としては、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド、アプレミラストなどが挙げられる。

【0004】

下記の化学式Ｉで表される、レナリドミド（３－（４－アミノ－１－３－ジヒドロ－１－オキソ－２Ｈ－イソインドール－２イル）－２、６－ピペリジンジオン）は、レブラミド（登録商標）として経口カプセル剤の形態で入手可能なＦＤＡ承認薬である。レナリドミド（ＬＬＤ）は、例えば、デキサメタゾンとの併用による多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療、自家造血幹細胞移植（自家ＨＳＣＴ）後の維持治療としての多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療、追加の細胞遺伝学的異常を伴うまたは伴わない５ｑ欠失異常を伴う低リスクまたは中等度１リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に起因する輸血依存性貧血の治療、あるいは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療であって、ボルテゾミブとリツキシマブ製剤との併用による濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の前治療歴を含む２つの前治療後に疾患が再発または進行した患者の治療に適用される。レブラミド（登録商標）は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇの力価の経口剤形として入手可能である。

【0005】

【化1】

【0006】

下記の化学式ＩＩで表される、ポマリドミド（４－アミノ－２－（２、６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１、３－ジオン）は、経口カプセル剤の形態で入手可能なＦＤＡ承認薬である。ポマリドミドは一般的に、前治療歴（例えばレナリドミドなどの）を有し、前回の治療の終了時（またはその後すぐに）に疾患の進行が認められた多発性骨髄腫患者に対して、多くの場合はデキサメタゾンと組み合わせて使用される。ポマリドミドは、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇの力価の経口剤形として入手可能である。

【0007】

【化2】

【0008】

下記の化学式ＩＩＩで表される、サリドマイド（２－（２、６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１、３－ジオン）は、経口カプセル剤の形態で入手可能なＦＤＡ承認薬である。サリドマイドは一般的に、多発性骨髄腫と新たに診断された患者の治療に、多くの場合はデキサメタゾンと組み合わせて使用される。サリドマイドには、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの力価の経口剤形として入手可能である。

【0009】

【化3】

【0010】

下記の化学式Ｖで表される、イベルドミド（（３Ｓ）－３－［７－［［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］メトキシ］－３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２、６－ジオン）は、難治性多発性骨髄腫の治療薬として開発中である。

【0011】

【化4】

【0012】

レナリドミド（ＬＬＤ）

【0013】

ＬＬＤは、レブラミド（Revlimid）の処方情報に規定されているように、ごくわずかな水溶性を示すとされ、文献や様々なウェブサイト（ｗｗｗ．ｐｕｂｃｈｅｍ．ｃｏｍ）に開示されている。酸性度の低い緩衝液への溶解度は、約０．４～０．５ｍｇ／ｍＬの範囲であると報告されている。

【0014】

最近の科学的な調査によると、ＬＬＤの溶解度は、例えば、生理学的に許容されるｐＨ範囲である約ｐＨ３～８の範囲では約０．４ｍｇ／ｍＬ以下に限られており、保存条件によっては、約ｐＨ６．０～７．０の相対的ｐＨ範囲では約０．２ｍｇ／ｍＬ程度まで低くなることが分かっている。さらに、ＬＬＤは、約ｐＨ６．０～７．０の範囲では、緩衝液の有無にかかわらず溶液中で化学的に安定ではなく、ｐＨ範囲が７．０を超えると化学的安定性は著しく低下する（例えば、０．１ＮのＮａＯＨなどの塩基性条件では、約１００％の分解が引き起こされると予想される）。ＬＬＤの溶解度は、ｐＨが約７．０よりも高くなるにしたがって、約０．０ｍｇ／ｍＬまで著しく低下する。

【0015】

最近、ＬＬＤは、塩基性加水分解と酸化との両方を受けることが報告されている。ＬＬＤは、クロマトグラフィ分析で観察された少なくとも２つの一次同定された加水分解性のピークと、同じクロマトグラフィＨＰＬＣ法で観察された少なくとも２つの一次同定された酸化性のピークで分解される。

【0016】

さらに、ＬＬＤは、表１に示すように、ＬＬＤの医薬組成物中で不純物（Ｉｍｐ）となり得るいくつかの一次関連化合物を有することが知られている。

【0017】

【表1】

【0018】

また、ＬＬＤは、表２に示すように、医薬組成物中で不純物（Ｉｍｐ）となり得るいくつかの二次関連化合物及び三次関連化合物を有することが知られている。

【0019】

【表2】

【0020】

具体的には、ＬＬＤは、例えば酸化条件または加水分解条件下で予測可能な分解を示す。ＬＬＤは、酸性加水分解（ＨＣｌ）に曝された場合は比較的安定的であるが、酸化（Ｈ_２Ｏ_２）や塩基性加水分解（ＮａＯＨ）の影響を受けやすい。例えば、ＬＬＤは、下記の分解経路を介して分解されると考えられている。

【0021】

【化5】

【0022】

【化6】

【0023】

【化7】

【0024】

【化8】

【0025】

【化9】

【0026】

理論に拘束されることを望まないが、ＬＬＤの不純物１２は、不純物３の酸化または不純物１３もしくは不純物１４の加水分解に起因して生成され、不純物１３は、不純物２の酸化または不純物２８の加水分解に起因して生成され、不純物１４は、不純物１の酸化または不純物２８の加水分解に起因して生成されると考えられている。

【0027】

一次関連化合物については、ＬＬＤの不純物１は塩基性加水分解（優先経路）に起因して生成され、不純物２は塩基性加水分解（代替経路）に起因して生成され、不純物９は医薬品有効成分（ＡＰＩ）の酸化（優先経路）に起因して生成されると考えられている。

【0028】

二次関連化合物については、ＬＬＤの不純物３は、不純物１及び不純物２の塩基性加水分解に起因して生成され、不純物２８は不純物９の酸化に起因して生成されると考えられている。

【0029】

三次関連化合物については、ＬＬＤの不純物１２は、不純物３、不純物１３、及び不純物１４の複合酸化／加水分解に起因して生成され、不純物１３は不純物１及び不純物２８の複合酸化／加水分解に起因して生成され、不純物１４は不純物２及び不純物２８の複合酸化／加水分解に起因して生成されると考えられている。

【0030】

医薬品開発において、その製品が化学的に安定であるとみなされるのは、力価に変化がないか、または力価の変化が限定的であり、かつ、その製品が、新医薬品に含まれる総不純物及び個々の不純物を評価するための規格書及び医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ：International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）のガイドラインＱ３Ｂに関して、凍結、冷蔵、室温についてのＩＣＨの相対的保存条件下で最長で２４ヶ月間、加速条件で最長６ヶ月間保持して、その製品が化学的に安定な場合である。

【0031】

また、加水分解及び酸化の両方の事象が様々なレベルで起こる標準溶液または製剤中でＬＬＤ薬剤を調製すると、Ｔ０において、関連化合物（ピーク面積で１．５％超の総関連物質）が有意に形成されると考えられている。このようなＩＣＨ保存条件下ではわずか４８時間後に、製剤中に形成された関連物質は、２．５％超まで増加し、ｐＨ７．０などの高いｐＨ範囲のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中では１０％超まで増加する。関連物質の総量が５％を超えると、毒性、有害事象、未知の分解経路の生成、及び、二次的な分解事象がより懸念される。

【0032】

現在承認されているＬＬＤ製剤は、粉末を充填したカプセルとして提供される経口固形剤である。そのため、薬剤は固体の状態で維持され、酸化や加水分解による分解経路の影響を受けにくい。固形経口製剤では、酸化や加水分解による分解経路は、製剤化、乾燥剤、脱酸素剤、またはそれらの任意に組み合わせによって、抑制することができる。結晶形態の安定な多形体が記載されている、Ｊａｗｏｒｓｋｙらによる米国特許第７、４６５、８００号明細書を参照されたい。

【0033】

皮下注射、注入、または他の非経口投与のための注射剤は、通常、最も単純な製剤では溶液製剤（drug-in-solution）であり、その他にも、エマルション、懸濁液、マイクロエマルション、ナノエマルション、微粒子、及び他の剤形が考えられる。このような剤形については、ＬＬＤの安定的な溶液製剤についてのニーズが依然として存在する。現在、最終製剤の目標濃度が０．１～２０．０ｍｇ／ｍＬの範囲であるにもかかわらず、ＬＬＤの溶解度が０．４ｍｇ／ｍＬ未満であるため、製剤化アプローチは困難であると考えられている。また、現在、酸化分解及び加水分解の経路や、潜在的な他の未知の分解経路または二次反応によって生成される関連物質に起因して、溶液中でＬＬＤ（ＡＰＩ）が不安定であるため、製剤化アプローチは困難であると考えられている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0034】

第１の態様では、免疫介在性炎症性疾患の治療に使用できる免疫調節イミド薬剤（ＩＭｉＤ）、例えばレナリドミド（ＬＬＤ）など、の安定溶液が提供される。

【0035】

いくつかの実施形態では、本開示は、組成物であって、極性非プロトン性溶媒中に、ＩＭｉＤの安定な濃縮溶液を、約０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１重量％）～飽和状態、例えば、約０．２～２００ｍｇ／ｍＬ（０．０２～２０重量％）、約０．５～１００ｍｇ／ｍＬ（０．０５～１０重量％）、または、約１～６０ｍｇ／ｍＬ（０．１～６重量％）の濃度で含む組成物に関する。ＩＭｉＤと極性非プロトン性溶媒との組み合わせにより、結晶粒子を含まない安定した真溶液が形成されることが証明されている。この場合、溶質であるＩＭｉＤの医薬品有効成分（ＡＰＩ）が溶媒中に完全に溶解しており、溶媒は実質的に水を含まない極性非プロトン性溶媒であるので、真溶液では出発多形相は重要ではない。極性非プロトン性溶媒は溶解性を提供し、溶質は飽和濃度よりも十分に低い濃度で配合されるため、溶液の長期安定性が向上する。ＡＰＩは溶液中に完全に溶解しているため、極性非プロトン性溶媒は、最も利用可能で反応性の高い状態で、加水分解及び／又は酸化反応からＡＰＩを保護する。管理された条件下では、この形態で、最大２４ヵ月間にわたって安定的であると予想される。

【0036】

他の実施形態では、ＩＭｉＤと極性非プロトン性溶媒とを含有する安定溶液を含む組成物は、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２－ピロリドン（２－ピロール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などから選択される極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、薬学的に許容される極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＮＭＰである。他の実施形態では、本開示は、ＩＭｉＤ及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む最終希釈組成物であって、極性非プロトン性溶媒が、約０．１～９９重量％、例えば、約０．５～５０重量％、または約１～２５重量％の量のＮＭＰを含む、最終希釈組成物に関する。他の実施形態では、本開示は、最大で９９重量パーセントの量のＮＭＰを含む濃縮組成物であって、例えば、約７０～９９重量％の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）と、約１０～３００ｍｇ／ｍＬ（１～３０重量％）のＡＰＩ（例えば、ＬＬＤ）とを含む濃縮組成物に関する。

【0037】

また、本開示は、濃縮溶液を適切なビヒクル（例えば、希釈剤）で最終的に希釈することにより調製される、最終組成物中のｐＨが約３．０～７．０の範囲である薬学的に許容される緩衝剤を有する可溶性ポビドン（ＰＶＰ）ポリマーを含む投与期間中安定な製剤に関する。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤは、ＬＬＤ、サリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。他の実施形態では、本開示の組成物は、ＬＬＤを、約０．０１ｍｇ／ｍＬ（０．００１重量％）～飽和状態、例えば、約０．０５～１００．０ｍｇ／ｍＬ（０．００５～１０重量％）、または、約０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１重量％）～２０．０ｍｇ／ｍＬ（２重量％）の濃度で、かつ、投与のための最終組成物において許容可能な生理学的ｐＨで含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、水溶性ポリマーである可溶性ポビドンポリマーを含む。他の実施形態では、ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはそのコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＰＶＰは、約２，０００～１，２００，０００、例えば、約２，０００～５４，０００の平均分子量を有し、本開示の組成物中の可溶性ポビドンポリマーの濃度は、約０．１～２５重量％、例えば、約０．２～２０重量％、または、約０．４～１０重量％である。いくつかの実施形態では、可溶性ポビドンポリマーは、約１，０００～１８，０００、例えば、約１，５００～１６，０００、または、約２，０００～１４，０００の範囲の平均分子量を有する（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１７）。さらに、このような分子量を有する場合、可溶性ポビドンポリマーの濃度は、約２～２５重量％、例えば、約４～２０重量％、または、約６～１０重量％の範囲であり得る。さらに他の実施形態では、可溶性ポビドンポリマーは、約２０，０００～１００，０００、例えば、約２２，０００～９０，０００、または、約２４，０００～８０，０００の範囲の平均分子量を有し得る（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）。本開示の組成物中の可溶性ポビドンポリマーの濃度は、約０．１～１０．０重量％、例えば、約０．５～８重量％、または、約１～６重量％の範囲であり得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＬＤなどのＩＭｉＤを含む製剤であって、分解に対する耐性を有する製剤に関する。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤは、酸性、塩基性、または酸化条件下での強制分解を含む加水分解または酸化分解に対する耐性を有する。

【0040】

他の実施形態では、本開示は、ＩＭｉＤ及びポリマーを含有する安定溶液であって、局所投与、経口投与、経皮投与、または非経口投与（筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、デポー投与、動脈内投与、腹腔内投与、注入投与など）、好ましくは皮下投与（皮下注入）のための製剤を含む、安定溶液に関する。

【0041】

他の実施形態では、ＩＭｉＤ及びポリマーを含有する安定溶液は、賦形剤または賦形剤の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、溶媒、可溶化剤、希釈剤、懸濁化剤、分散剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ安定化剤、乳化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、界面活性剤、防腐剤、キレート化剤、錯化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、粘滑剤、皮膚刺激低減剤、抗酸化剤、酸化剤、粘着付与剤、充填剤、結晶化抑制剤、及び揮発性薬剤からなる群から選択される。

【0042】

別の態様では、本開示は、投与用の濃縮組成物または最終希釈組成物中に、ＩＭｉＤと、可溶性ポビドンポリマーと、極性非プロトン性溶媒とを含有する安定溶液を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤと、可溶性ポビドンポリマーと、極性非プロトン性溶媒とを含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドマイド、またはイベルドミドから選択されるＩＭｉＤを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、投与のための最終組成物において、レナリドミドを生理学的ｐＨで、かつ、約０．０１～飽和状態すなわち３００ｍｇ／ｍＬ（０．００１～３０重量％）、例えば、約０．１～１００．０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～１０重量％）、または、約０．２～２０．０ｍｇ／ｍＬ（０．０２～２重量％）の範囲の濃度で含む。さらに、溶解性ポビドンポリマーは、濃縮溶液中に、約０．０１～５００ｍｇ／ｍＬ（０．００１～５０重量％）、例えば、約０．１～３００ｍｇ／ｍＬ（０．０１～３０％重量％）、または、約０．２～１００ｍｇ／ｍＬ（０．０２～１０％重量％）の濃度で含まれる。極性非プロトン性溶媒は、溶液のバランスとして、約２０～９９．９９８重量％、例えば、約６０～９９．９８重量％、または、約８８～９９．９６重量％の濃度で含まれる。

【0044】

いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、水溶性ポリマーを含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはそのコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＰＶＰは、約２，０００～１，２００，０００の平均分子量を有する。他の実施形態では、ＰＶＰは、約２，０００～５４，０００の平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、本開示の組成物中のＰＶＰの濃度は、約０．１～２５．０重量％、例えば、約０．２～２０重量％、または、約０．４～１０．０重量％である。

【0046】

他の実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２－ピロリドン（２－ピロール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などから選択される極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、薬学的に許容される極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。他の実施形態では、本開示は、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む最終希釈組成物であって、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を約０．１～５０重量％、例えば約１～４４重量％の濃度で含む最終希釈組成物に関する。他の実施形態では、本開示は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）を約９９重量％の濃度で含む濃縮組成物に関する。ＰＶＰは、濃縮組成物の大部分が、ＮＭＰ（例えば、約７０～９９重量％の濃度で含まれる）と、ＬＬＤなどのＡＰＩ（最大で約３００ｍｇ／ｍＬまたは３０重量％の濃度で含まれる）とになるように、極性非プロトン性溶媒中に溶解限度で含まれる（すなわち、ＰＶＰの分子量（ＭＷ）に依存して、濃縮組成物中に最大で約３０重量％の濃度で含まれる）。ＰＶＰは、濃縮エントリー溶液中に含まれる場合、濃縮組成物の大部分が、ＮＭＰ（例えば、５０～９９重量％）と、ＰＶＰ（１～５０重量％）と、ＬＬＤなどの医薬品有効成分（最大で約３０重量％）とになるように、極性非プロトン性溶媒中に溶解限度で含まれる（最大で約３０重量％）。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、加水分解または酸化分解、及び／または、酸性、塩基性、または酸化条件下での強制分解などの分解に対する耐性を有するＩＭｉＤを含む。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤ、可溶性ポビドンポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液を含む本開示の組成物は、局所投与、経口投与、経皮投与、または非経口投与（筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、デポー投与、インプラント投与、動脈内投与、腹腔内投与、注入投与など）、好ましくは皮下投与（皮下注入）のための製剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、賦形剤または賦形剤の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、溶媒、可溶化剤、希釈剤、懸濁剤、分散剤、ゲル化剤、ポリマー、生分解性ポリマー、浸透促進剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、乳化剤、補助乳化剤、界面活性剤、懸濁剤、安定剤、防腐剤、キレート剤、錯化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、粘滑剤、皮膚刺激軽減剤、抗酸化剤、酸化剤、粘着付与剤、充填剤、及び揮発性薬剤からなる群から選択される。

【0049】

別の態様では、ＬＬＤ安定溶液などのＩＭｉＤ安定溶液を調製する方法、及びＩＭｉＤ安定溶液を含む製剤が提供される。

【0050】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＬＤ及び可溶性ポビドンポリマーを含有する安定溶液を含む組成物を調製する方法であって、ポビドンポリマーの溶液にＬＬＤを適切な生理学的ｐＨで添加するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ポビドンポリマーとしてＰＶＰを含む。他の実施形態では、本開示の方法は、約０．１～２０．０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～２重量％）のＬＬＤを生理学的ｐＨで含有する安定溶液を調製する。

【0051】

他の実施形態では、本開示の方法は、酸性、塩基性または酸化条件に曝されたときに加水分解及び／または酸化分解の強制分解に対する耐性を有するＬＬＤを提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、非経口投与用の製剤におけるＬＬＤ及びポリマーを含有する安定溶液を提供する。

【0052】

別の態様では、本開示は、ＬＬＤなどのＩＭｉＤ、極性非プロトン性溶媒、及びポビドンを含有する安定溶液を含む濃縮組成物を調製する方法であって、ポビドンポリマー及び極性非プロトン性溶媒を含む溶液にＬＬＤを加えるステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、濃縮組成物は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、濃縮組成物は、ＰＶＰを含む。他の実施形態では、濃縮組成物は、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、濃縮組成物は、極性非プロトン性溶媒によって可溶化されるＰＶＰ及びＬＬＤを含む。他の実施形態では、濃縮組成物は、ＬＬＤ、ＰＶＰ、及びＮＭＰの濃縮溶液に溶解する追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0054】

いくつかの実施形態では、濃縮組成物は、ＬＬＤを約０．１～１００ｍｇ／ｍＬ（約０．１～１０重量％）の濃度で含む可溶化ＩＭｉＤを含む。他の実施形態では、ＰＶＰは、約０．１～５０重量％の範囲の濃度で含まれ、溶解される。他の実施形態では、ＮＭＰは、約５０～９９．８重量％の範囲の濃度で含まれる。

【0055】

いくつかの実施形態では、濃縮組成物は、酸性、塩基性または酸化条件に曝されたときに加水分解及び／または酸化分解の強制分解に対する耐性を有するＩＭｉＤを含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、本開示は、非経口投与のために希釈される濃縮組成物中の、ＬＬＤなどのＩＭｉＤ、ポリマー、及び極性非プロトン性溶媒を含有する安定溶液に関する。いくつかの実施形態では、安定溶液は、適切な緩衝液で非経口投与用に希釈される濃縮組成物中に、極性非プロトン性溶媒であるＰＶＰと、約０．１～１００．０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～１０重量％）のＬＬＤとを含有する。他の実施形態では、極性非プロトン性溶媒であるＰＶＰと、約０．１～２０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～２重量％）のＬＬＤとを含有する安定溶液を適切な緩衝液で希釈して、約４．０～７．０、例えば約５．０～６．５の生理学的ｐＨの安定溶液を調製する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＬＤなどのＩＭｉＤｓの安定溶液であって、約０．１～２５重量％、例えば約０．４～１０重量％の最終濃度のＰＶＰと、約０．１～４４重量％、例えば約０．５～２０ｗｔ重量％の最終濃度のＮＭＰとを含む、ＩＭｉＤｓの安定溶液に関する。

【0057】

いくつかの実施形態では、本開示は、非経口投与のために希釈される濃縮組成物中の、ＬＬＤなどのＩＭｉＤと、極性非プロトン性溶媒とを含む安定溶液に関する。いくつかの実施形態では、安定溶液は、非経口投与のために適切な緩衝液で希釈される濃縮組成物中に、極性非プロトン性溶媒と、約０．１～１００．０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～１０重量％）の濃度のＬＬＤを含有する。希釈溶液または適切な緩衝液は、濃縮液中にＮＭＰ及びＬＬＤを約１：１～１：５０、例えば、約１：２～１：３０、または約１：５～１：２６の比率で含有するように調製される。いくつかの実施形態では、本開示の希釈溶液は、約３～６の生理学的ｐＨで注入するために、ＰＶＰと、緩衝剤と、水とを含む。ＰＶＰは、この希釈溶液中に、約０．１～２５重量％、例えば、約０．２～２０重量％、または、約０．４～１０重量％の濃度で含まれる。

【0058】

また、本開示は、ＬＬＤで治療可能であることが知られている疾患または状態、これに限定しないが、例えば、多発性骨髄腫、低リスクまたは中等度１リスクの骨髄異形成症候群に起因する輸血依存性貧血、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、血液癌、固形腫瘍癌、乾癬性関節炎、サイトカイン放出症候群など、を治療する方法であって、治療を必要とする対象に対して、免疫調節性イミド化合物を持続的に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象に対して、免疫調節性イミド化合物を、所定の日数にわたって、所定の１時間あたりの量で、持続的に投与することを含む。

【0059】

別の態様では、本開示は、ＬＬＤなどのＩＭｉＤとポリマーとを含有する安定溶液を含む製剤を非経口投与することによって、炎症性の疾患または癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＰＶＰと、生理学的ｐＨで約０．１～２０．０ｍｇ／ｍＬ（０．０１～２重量％）の濃度のＬＬＤとを含有する安定溶液を含む。他の実施形態では、ＩＭｉＤ安定溶液は、ＬＬＤ安定溶液などのＩＭｉＤ安定溶液と、薬学的に許容される担体とを含む製剤の形態で、非経口的に投与される。

【0060】

或る特定の実施形態では、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）化合物と、極性非プロトン性溶媒と、可溶性ポビドンポリマーとを含む組成物が提供される。

【0061】

本開示の組成物は、投与前のｐＨが、約３．０～７．０の範囲である。

【0062】

免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）化合物は、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、極性非プロトン性溶媒は、ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの任意の組み合わせを含み、可溶性ポビドンポリマーは、水溶性であり、ポリビニルピロリドンまたはそのコポリマーを含む。

【0063】

また、本開示の組成物は、約２５０～１６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。

【0064】

一実施形態では、本開示の組成物は、エントリー溶液と希釈溶液とを含み、エントリー溶液及び希釈溶液は、患者への投与前は別々に維持されており、患者への投与時に、患者に投与するための最終溶液を形成するために互いに混合される。また、エントリー溶液は、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物、極性非プロトン性溶媒、及び、任意選択で可溶性ポビドンポリマーを含む。加えて、エントリー溶液は、該エントリー溶液の総重量に基づいて、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物を約０．０５～３０重量％の範囲の濃度で含み、極性非プロトン性溶媒を約６０～９９．０重量％の範囲の濃度で含み、かつ、可溶性ポビドンポリマーを約０～３０重量％の範囲の濃度で含む。

【0065】

希釈溶液は、可溶性ポビドンポリマー、緩衝系、水、及び、任意選択で極性非プロトン性溶媒を含む。また、希釈溶液は、該希釈溶液の総重量に基づいて、可溶性ポビドンポリマーを約０．１～１０重量％の範囲の濃度で含み、緩衝系を約０．０２～１０重量％の範囲の濃度で含み、水を約５６～９９．８重量％の範囲の濃度で含み、かつ、極性非プロトン性溶媒を約０～１０重量％の範囲の濃度で含む。

【0066】

加えて、緩衝系は、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む。希釈溶液は、該希釈溶液の総重量に基づいて、クエン酸を約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含み、炭酸水素ナトリウムを約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含む。

【0067】

さらに、最終溶液は、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物、極性非プロトン性溶媒、可溶性ポビドンポリマー、緩衝系、及び、水を含む。例えば、最終溶液は、該最終溶液の総重量に基づいて、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）化合物を約０．０１～１重量％の範囲の濃度で含み、極性非プロトン性溶媒を約０．１～３０重量％の範囲の濃度で含み、可溶性ポビドンポリマーを約０．１～１０重量％の範囲の濃度で含み、緩衝系を約０．０２～１０重量％の範囲の濃度で含み、水を約５５～９９．８重量％の範囲の濃度で含む。

【0068】

加えて、緩衝系は、クエン酸及び炭酸水素ナトリウムを含む。最終溶液は、該最終溶液の総重量に基づいて、クエン酸を約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含み、炭酸水素ナトリウムを約０．０１～５重量％の範囲の濃度で含む。

【0069】

また、可溶性ポビドンポリマーは、約２０，０００～１００，０００の範囲の平均分子量を有するか、または、約１，０００～１８，０００の範囲の平均分子量を有する。

【0070】

加えて、本開示の組成物は、局所投与、経口投与、経皮投与、または非経口投与のための製剤を含む。非経口投与は、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、デポー投与、動脈内投与、腹腔内投与、注入投与、またはインプラント投与を含む。さらに、非経口投与は、皮下投与（皮下注入）であってよく、その場合、皮下投与は、外部薬剤供給部からの連続した薬剤供給による持続的、拍動的、または断続的なものであり得る。外部薬剤供給部からの薬剤供給は、製剤を変更または補充する必要がある場合、または治療が完了したと医療専門家によって判断された場合を除き、非経口投与中は中断されない。

【0071】

さらに、本開示の組成物は、賦形剤をさらに含み得る。賦形剤としては、溶媒、可溶化剤、希釈剤、懸濁化剤、分散剤、ゲル化剤、ポリマー、浸透促進剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ安定化剤、乳化剤、シクロデキストリンもしくはその誘導体、界面活性剤、防腐剤、キレート化剤、錯化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、粘滑剤、皮膚刺激低減剤、抗酸化剤、酸化剤、粘着付与剤、充填剤、結晶化抑制剤、揮発性薬剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0072】

また、本開示は、上記の最終溶液を患者に投与する方法も意図する。

【0073】

本発明の上記及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明及び添付された特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解できるであろう。添付図面は、本明細書に組み込まれてその一部を構成し、本発明の実施形態を図示し、本明細書と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。

【図面の簡単な説明】

【0074】

【図1】図１は、室温で参照標準対照溶液中に保存したＬＬＤ試料の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）クロマトグラムである。

【図2】図２は、酸性条件下で保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図3】図３は、加水分解を強制するために、水酸化ナトリウム溶液中に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図4】図４は、酸化分解を強制するために、過酸化物溶液中に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図5】図５は、強制酸化分解条件下でイソプロピルアルコールの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図6】図６は、強制酸化分解条件下でアセトニトリルの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図7】図７は、強制加水分解条件下イソプロピルアルコールの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図8】図８は、強制加水分解条件下でアセトニトリルの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図9】図９は、強制加水分解／酸化分解条件下で１％ＰＥＧ４００の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図10】図１０は、強制加水分解／酸化分解条件下で１％ＰＧの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図11】図１１は、強制加水分解／酸化分解条件下で１％ＰＶＰ Ｋ－１２の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図12】図１２は、強制加水分解／酸化分解条件下で１％ＰＶＰ Ｋ－３０の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図13】図１３は、強制塩基性加水分解条件下で１％ＰＥＧ４００の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図14】図１４は、強制塩基性加水分解条件下で１％ＰＧの存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図15】図１５は、強制塩基性加水分解条件下で１％ＰＶＰ Ｋ－１２の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【図16】図１６は、強制塩基性加水分解条件下で１％ＰＶＰ Ｋ－３０の存在下に保存したＬＬＤ試料のＨＰＬＣクロマトグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0075】

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基の酸付加塩または付加塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語の範囲には、すべての可能な異性体及びそれらの混合物、並びに、任意の薬学的に許容される代謝物、生体前駆体、及び／またはプロドラッグ、例えば、記載または説明した化合物とは異なる構造式を有するが、哺乳類などの対象、特にヒトへの投与時に、インビボでそのような化合物に直接的または間接的に変換される化合物が含まれる。

【0076】

本明細書で使用するとき、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用するとき、「患者」という用語は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット）や霊長類（例えば、サル、ヒト）などの哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ブタ、ウシ）やペット（例えば、イヌ、ネコ）などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は、高齢のヒトである。別の実施形態では、対象は、ヒトの成人である。別の実施形態では、対象は、ヒトの子供である。さらに別の実施形態では、対象は、ヒトの幼児である。

【0077】

本明細書で使用するとき、「活性薬剤」または「治療剤」という用語は、疾患、障害または状態の予防、治療、処置、及び／または診断のために使用される、任意の分子、化合物、手段、及び／または物質を指す。

【0078】

本明細書で使用するとき、「有効量」という用語は、疾患または症状の進行、再発、または発症の予防、疾患または症状の１以上の症状の予防、治療、軽減または改善、別の治療の予防効果の増強または改善、疾患または症状の重症度または継続期間の軽減または短縮、疾患または症状の１以上の症状の寛解、疾患または状態の進行の予防、疾患または状態あるいはその１以上の症状の緩和、及び／または、別の治療における治療効果の増強または改善、をもたらすのに十分な治療剤の量を指す。

【0079】

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」という用語は、米国の連邦政府または州政府の規制機関によって承認されているか、または、動物、より具体的にはヒトに使用するために米国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方、または他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

【0080】

本明細書で使用するとき、疾患または障害の「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害を改善することを意味し、例えば、疾患、その発症、またはその１以上の臨床症状を遅らせる、止める、または軽減することを意味する。また、この用語は、患者が認識できるか否かにかかわらず、１以上の身体的パラメータを軽減または改善することを指す。また、この用語は、疾患または障害を、身体的及び／または生理学的に調節することを指す（例えば、認識可能な症状及び／または身体的パラメータを安定化することによって）。

【0081】

本明細書で使用するとき、疾患または障害の「予防」という用語は、疾患または障害の症状が明らかになる前に、本発明の化合物を対象に投与することを指す。

【0082】

本明細書で使用するとき、患者または対象は、生物学的に、医学的に、または生活の質において利益が得られる治療を「必要としている」ものを指す。

【0083】

本明細書で使用するとき、「類似体」、「誘導体」または「誘導体化された」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの混合物の化学的修飾を含む。すなわち、「誘導体」は、所与の対象または用途において化合物の機能的活性を誘導することができる化合物の機能的等価物であり得る。

【0084】

本明細書で使用するとき、「組成物」及び「製剤」という用語は、特に明記しない限り、互換的に使用され得る。一般的に、製剤は、非経口投与用の独立したＬＬＤ安定溶液として使用され得る。

【0085】

本明細書で使用するとき、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び本発明の文脈で使用される同様の用語は、特に明記しない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を含むものと解釈されるべきである。本明細書で提供されるいずれかのもしくはすべての例、または例を示す用語（例えば、「など」、「例として」、「例示的」、「例えば」）の使用は、単に、本発明をより良く説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

【0086】

本明細書で使用するとき、「治療薬」という用語は、疾患または障害を治療及び／または処置する目的で使用される任意の分子、化合物及び／または物質を指す。

【0087】

本明細書で使用するとき、「治療」及び「療法」という用語は、疾患または状態、またはそれらの１以上の症状の予防、治療、及び／または処置に使用することができる任意の方法、組成物、及び／または薬剤を指す。特定の実施形態では、「治療」及び「療法」という用語は、低分子療法を指す。

【0088】

本明細書で使用するとき、「エントリー溶液（ＥＳ：entry solution）」という用語は、最終剤形に希釈するために、不溶性ＡＰＩの溶解を濃縮レベルで開始させる濃縮物として調製された、本明細書に記載された組成物の製剤を指す。いくつかの実施形態では、ＥＳは、最終剤形を構築することを意図していない。いくつかの実施形態では、ＥＳは、真溶液である。いくつかの実施形態では、ＥＳは、最終剤形を形成するために希釈される。

【0089】

本明細書で使用するとき、「希釈溶液（ＤＳ：diluent solution）」という用語は、濃縮されたエントリー溶液を希釈するための溶液として調製された本開示の製剤を指す。いくつかの実施例では、ＤＳは、ＡＰＩ（原薬）を含まない。いくつかの実施形態では、ＤＳは、真溶液である。

【0090】

本明細書で使用するとき、「最終剤形」、「最終製剤」、「完成医薬品（ＦＤＰ）」、または「最終溶液」という用語は、使用及び／または投与に適切な濃度のすべての成分を含む最終組成物を生成するためにＥＳをＤＳで希釈した本開示の製剤を指す。例えば、いくつかの実施形態では、１ｍＬのＥＳを２５ｍＬのＤＳと混合して最終容量２６ｍＬの最終製剤を調製することができる。

【0091】

製剤

【0092】

本開示は、一つには、レナリドミド（ＬＬＤ）の存在下でｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）及び可溶性ポビドン（ＰＶＰ）を使用して溶解性を高め、ＬＬＤの分解を驚くほど緩和することに関する。例えば、強制分解条件下での、加水分解及び酸化分解である（例えば、水溶液の存在下では非プロトン性溶媒であるアセトニトリル（ＡＣＮ）、水溶液の存在下ではプロトン性溶媒であるイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））。

【0093】

また、本開示は、約０．１～１０重量％、例えば、約０．５～８重量％、または約１～６重量％の範囲の濃度で、ＰＶＰの分子量が約２８ｋ～７０ｋの高い保護能力を有することを実証する（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－２５、Ｋ－３０、ＶＡ６４）。いくつかの実施形態では、より高濃度のＰＶＰが好ましいかもしれないが、より高分子量のＰＶＰでは、非経口毒性が速度制限因子となる可能性がある。

【0094】

本開示は、低分子量のＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２、及びＫ－１７）が、強制分解条件下での加水分解及び酸化分解に対して同程度の保護効果を示すことを実証する。また一方、約２～２５重量％、例えば、約４～２０重量％、または約６～１０重量％の範囲の濃度などのより高濃度の低分子量のＰＶＰは、低濃度のＰＶＰの中程度ＭＷグレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－２５、Ｋ－３０、及びＶＡ６４）に匹敵する保護安定性を示した。さらに、最も分子量が高いＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－９０）は、加水分解に対する保護性はそれほど高くないことが分かった。これらの知見は、ＬＬＤなどのＩＭｉＤの安定溶液の調整に関する技術の予測が不可能であることを示している。

【0095】

そして、表３は、ＬＬＤと特定のＫｏｌｌｉｄｏｎグレードとを含む製剤についての、特定のグレードの報告されたＭＷ範囲、ＤＩ水中のポリマーのラボ製溶液の実験的ｐＨ、及び、特定のグレードのＫｏｌｌｉｄｏｎ（ＤＩ水中の１％のポリマー負荷）が存在する場合のＬＬＤ分解防止の有用性の順位、に関連する本開示の知見のいくつかを要約している。

【0096】

【表3】

【0097】

加えて、本開示は、ヒト血液と平衡状態にある非経口製剤に適した浸透圧（例えば、約２８０～３００ｍＯｓ／ｋｇ）を有する希釈溶液の利用を提供する。例えば、約３～７、例えば、約３．５～６．５、または約４～７の安定したｐＨ範囲を達成し維持するために、一般的な緩衝系を利用することができる。

【0098】

本開示に用いられる緩衝系としては、重炭酸塩、リン酸塩、生理食塩水、クエン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、酢酸塩、または他の適切な非経口緩衝液が挙げられる。一実施形態では、クエン酸一水和物と炭酸水素ナトリウムとを含む緩衝系が好ましい。塩化ナトリウムが、必要に応じて浸透圧を調整するのに適した塩であることが分かった。

【0099】

水性溶液中の低分子量ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１７）の濃度を約１０重量％まで高めると、レナリドミドを酸化から実質的に保護することができることが見出され、また、加水分解安定性の大幅な改善も観察された。

【0100】

さらに、ＮＭＰの凝集特性は水性溶液の浸透圧に大きな影響を与え、ＰＶＰは浸透圧にほとんど影響を与えないことも見出された。具体的には、ＮＭＰの濃度を高くすると、ＰＶＰの濃度を高くした場合と比べて、浸透圧がはるかに高い割合で増加することが見出された。したがって、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）及び可溶性ポビドンポリマー（例えば、ＰＶＰ）の特定の濃度及び比は、約２５０～１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約３００～１３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または、約４００～１２００ｍＯｓｍ／ｋの範囲の適切な浸透圧を得るために重要である。

【0101】

また、本開示は、提供される安定溶液に含めると有用であることが示されている他の賦形剤も考慮されており、そのようなものとしては、これに限定しないが、抗酸化剤、他の溶解性増強剤、保湿剤、保存料、増量剤、または、製剤の安定性、溶解性または保存を補助するためにＰＶＰ及びＬＬＤと組み合わせて使用される他の賦形剤が挙げられる。

【0102】

本開示のいくつかの実施形態では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の安定性を維持するためには、溶液を調製するための成分の添加順序が最も重要である。例えば、いくつかの実施形態では、ＬＬＤは、ＰＶＰを含むかまたは含まない極性非プロトン性溶媒によって溶液中に入れなければならない（以降、エントリー溶液と称する）。他の実施形態では、クエン酸一水和物やポリエチレングリコールなどのＮＭＰに溶解する添加剤を組み込んでもよい。いくつかの実施形態では、ｐＨや浸透圧を調整するために、投与時に希釈剤を加えて最終製剤を調製する。

【0103】

他の実施形態では、本開示のＩＭｉＤの安定溶液の最終製品の濃度は、以下のように調製することができる。例えば、バルク濃縮物またはエントリー溶液（ＥＳ）は、エントリー溶液の総重量に基づいて、約０．０５～３０重量％、例えば、約０．１～２０重量％、または約１～５重量％の範囲の濃度の免疫調節化合物（例えば、ＬＬＤ）を、約６０～９９．９重量％、例えば、約８０～９９．２５重量％、または約９５～９９重量％の範囲の濃度の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）に加えることによって調製することができる。さらに、免疫調節性化合物（例えば、ＬＬＤ）が極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）に溶解するように、極性非プロトン性溶媒と免疫調節性化合物との比は、約９９：１～５０：５０、例えば約９８：２～８０：２０の範囲となるようにする。例えば、バルク濃縮物は、ＬＬＤがＮＭＰ中に溶解するように、ＮＭＰ：ＬＬＤの比が約９９：１～５０：５０の範囲、より好ましくは約９８：２～８０：２０の範囲となるように、ＬＬＤを、最大で、約１ｍｇ／ｍＬ（０．１重量％）、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ（０．５重量％）、約６．５ｍｇ／ｍＬ（０．６５重量％）、約１０ｍｇ／ｍＬ（１重量％）、約１３ｍｇ／ｍＬ（１．３重量％）、約１５ｍｇ／ｍＬ（１．５重量％）、約１９．５ｍｇ／ｍＬ（１．９５重量％）、約２０ｍｇ／ｍＬ（２重量％）、約２５ｍｇ／ｍＬ（２．５重量％）、約３０ｍｇ／ｍＬ（３重量％）、約３５ｍｇ／ｍＬ（３．５重量％）、約４０ｍｇ／ｍＬ（４重量％）、約４５ｍｇ／ｍＬ（４．５重量％）、約５０ｍｇ／ｍＬ（５重量％）、約５５ｍｇ／ｍＬ（５．５重量％）、約６０ｍｇ／ｍＬ（６重量％）、約６５ｍｇ／ｍＬ（６．５重量％）、約７０ｍｇ／ｍＬ（７重量％）、約７５ｍｇ／ｍＬ（７．５重量％）、約８０ｍｇ／ｍＬ（８重量％）、約８５ｍｇ／ｍＬ（８．５重量％）、約９０ｍｇ／ｍＬ（９重量％）、約９５ｍｇ／ｍＬ（９．５重量％）、または、約１００ｍｇ／ｍＬ（１０重量％）の量で添加することによって調製することができる。

【0104】

さらに、必須ではないが、エントリー溶液（ＥＳ）は、該エントリー溶液の総重量に基づいて、約０～３０重量％、例えば、約０．１～１５重量％、または約０．２～１０重量％の範囲の量の可溶性ポビドンポリマー（例えば、ＰＶＰまたはポビドン）を含むことができる。

【0105】

また、免疫調節化合物を実質的に含まない希釈溶液（ＤＳ）を調製し、それをエントリー溶液（ＥＳ）と組み合わせることにより、患者に送達するための最終的な溶液または組成物を形成することができる。必須ではないが、希釈溶液は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）を、希釈溶液の総重量に基づいて、約０～１０重量％、例えば約０．１～８重量％、または約０．２～６重量％の範囲の濃度で含むことができる。

【0106】

また、希釈溶液は、可溶性ポビドンポリマー（例えば、ＰＶＰまたはポビドン）を、希釈溶液の総重量に基づいて、約０．１～１０重量％、例えば、約１～９重量％、または約２～８重量％の範囲の濃度で含むことができる。

【0107】

加えて、希釈溶液は、緩衝系を、希釈溶液の総重量に基づいて、約０．０２～１０重量％、例えば、約０．０２～４重量％、約０．４～１．６重量％、または約０．６～１．２重量％の範囲の濃度で含むことができる。また、緩衝系は、クエン酸を、希釈溶液の総重量に基づいて、約０．０１～５重量％、例えば、約０．０１～２重量％、約０．２～０．８重量％、または約０．３～０．６重量％の範囲の濃度で含むことができる。さらに、緩衝系は、各成分の浸透圧を３００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇに維持するために、ｐｈをさらに調整することなく、中和溶液の等張溶液、好ましくは、塩化ナトリウムを含むかまたは含まない重炭酸ナトリウムを、約０．０１～５重量％の濃度で含むことができる。なお、各成分の浸透圧は、約２５０～１６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約３００～１３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００～１２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であってもよい。例えば、希釈溶液中の緩衝系は、希釈溶液の総重量に基づいて、クエン酸を、上記の濃度で含むことができ、また、炭酸水素ナトリウムを、約０．０１～５重量％、例えば約０．０１～２重量％、約０．２～０．８重量％、または約０．３～０．６重量％の濃度で含むことができる。

【0108】

最後に、希釈溶液は、総濃度を最大で１００重量％にする量の水を含むことができる。したがって、希釈溶液中の水の濃度は、希釈溶液の総重量に基づいて、約５６～９９．８重量％、例えば、約８０～９８重量％、約８４～９６重量％、または約８８～９４重量％の濃度であり得る。

【0109】

エントリー溶液と希釈溶液とを組み合わせて、患者に送達するための最終溶液が形成される。エントリー溶液及び希釈溶液は、最終溶液を形成するために使用されるまでは別々に維持される（例えば、別々のバイアルとして）。各成分の濃度は以下に説明するようにして決定することができる。具体的には、最終溶液は、免疫調節剤（例えば、ＬＬＤ）を、最終溶液の総重量に基づいて、約０．０１～１重量％、例えば、約０．０２～０．９重量％、または約０．０３～０．８重量％の濃度で含むことができる。

【0110】

さらに、最終溶液は、極性非プロトン性溶媒を、最終溶液の総重量に基づいて、約０．１～３０重量％、例えば、約１～２０重量％、または約２．５～１５重量％の濃度で含むことができる。

【0111】

また、最終溶液は、可溶性ポビドンポリマーを、最終溶液の総重量に基づいて、約０．１～１０重量％、例えば、約１～９重量％、または約２～８重量％の濃度で含むことができる。

【0112】

加えて、最終溶液は、緩衝系を、最終溶液の総重量に基づいて、約０．０２～１０重量％、例えば、約０．０２～４重量％、約０．０４～１．６重量％、または約０．０６～１．２重量％の濃度で含むことができる。また、最終溶液は、クエン酸を、最終溶液の総重量に基づいて、約０．０１～５重量％、例えば、約０．０１～２重量％、約０．２～０．８重量％、または約０．３～０．６重量％の濃度で含むことができる。また、最終溶液は、炭酸水素ナトリウムを、最終溶液の総重量に基づいて、約０．０１～５重量％、例えば、約０．０１～２重量％、約０．２～０．８重量％、または約０．３～０．６重量％の濃度で含むことができる。

【0113】

また、最終溶液は、水を、最終溶液の総重量に基づいて、約５５～９９．８重量％、例えば、約６５～９５重量％、または約７５～９０重量％の濃度で含むことができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、最終溶液は、免疫調節性化合物の安定溶液、極性非プロトン性溶媒、及び可溶性ポビドンポリマーを含む組成物とすることができ、これは、可溶性ポビドンポリマー及び極性非プロトン性溶媒の溶液に免疫調節性化合物を添加するか、または極性非プロトン性溶媒に免疫調節性化合物を添加することによって調製することができる。そして、実質的に水を含まない、可溶性ポビドンポリマーが添加されたかまたは添加されていない、免疫調節化合物及び極性非プロトン性溶媒を含む、得られた安定溶液（例えば、濃縮溶液またはエントリー溶液）に、適切な生理学的ｐＨの可溶性ポビドンポリマー及び１以上の賦形剤を含む希釈溶液を添加する。得られた最終溶液は、酸性、塩基性、または酸化条件に曝されたときに、加水分解及び／または酸化強制分解に対して耐性を有する。

【0115】

患者に送達するための組成物または最終溶液を形成または調製する特定の方法にかかわらず、患者への投与は、局所投与、経口投与、経皮投与、または非経口投与であり得る。さらに、非経口投与は、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、デポー投与、インプラント投与、動脈内投与、腹腔内投与、または注入投与であり得る。加えて、非経口投与が皮下投与である場合、皮下投与（皮下注入）は、外部薬剤供給部からの連続した薬剤供給による持続的、拍動的、または断続的なものである。また、非経口投与が、持続的、拍動的、または断続的のいずれであっても、外部薬剤供給部からの薬剤供給は、製剤を変更または補充する必要がある場合、または治療が完了したと医療専門家によって判断された場合を除き、非経口投与中は中断されないことを理解されたい。さらに、外部薬剤供給部は、医療施設内で皮下投与の対象となる患者に固定された注入ラインとカテーテルアセンブリを備えた外来ポンプを含み得る。他の実施形態では、外部薬剤供給部は、患者にパッチポンプを接着するために接着剤または他の手段を介して患者に一時的に貼り付けることができる装置に最終溶液を充填するウェアラブルパッチポンプを含み得る。

【0116】

いくつかの実施形態では、上述したエントリー溶液（ＥＳ）、希釈溶液（ＤＳ）及び最終製剤溶液の製剤が表４～６に示されており、エントリー溶液は、ＰＶＰ及び／またはクエン酸一水和物の有無にかかわらず、ＬＬＤ及びＮＭＰを含むことを示している。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＳ＃１は、ＬＬＤ、ＰＶＰ、ＮＭＰ、及びクエン酸一水和物を含む。他の実施形態では、ＥＳ＃２は、ＬＬＤ、ＰＶＰ、及びＮＭＰを含む。別の実施形態には、ＥＳ＃３は、ＬＬＤ及びＮＭＰを含む。これらの製剤は、ＬＬＤ最終剤形の最も安定な希釈スキーマに対応するために、ＥＳまたはＤＳのいずれかを操作することを可能にする。

【0117】

さらに、ポビドンやＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（ｎ－メチル－２－ピロリドン）などの、溶液製品に使用するのに適切であることが後に証明された賦形剤でのＬＬＤ溶解度を求めた。これらの材料は、同類溶解性に適合している。アセトニトリルも極性非プロトン性溶媒として溶解度を評価した。有機揮発性溶媒の評価は、非経口用製剤の製剤化アプローチに含めるためではなく、ＡＰＩを可溶化するために必要な潜在的な溶解度パラメータを確認するために行った。

【0118】

この試験では、溶解度の問題と酸化経路の安定性への潜在的な影響を解決するために、ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ技術ガイドに掲載されている２つの目的でのポビドンの使用を評価した。レナリドミド、ポビドン、及びＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅの構造解析から、ＡＰＩと賦形剤との間の独特の関係があることが分かった。例えば、下記の構造式Ｉ、構造式ＩＩ、及び構造式ＩＩＩに示すように、レナリドミドの分子の中心部の構造は、ポビドンやＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅの構造と類似している。

【0119】

【化10】

【0120】

【化11】

【0121】

【化12】

【0122】

ＬＬＤはＮＭＰに約３０重量％（約３００ｍｇ／ｍＬ）の量で溶解し、ポビドン水溶液は水溶性を約２～３倍向上させる。ポビドン水溶液は各分子内にピロリドン基本構造を有するため、医薬品有効成分であるレナリドミドと会合することが可能である。ポビドンは、溶解度を、約０．２ｍｇ／ｍＬから約０．８ｍｇ／ｍＬまで向上させる。さらに、ポビドンのポリマー鎖は、特異的な水素結合親和性を有しており、溶解度を向上させ、最も酸化されやすいレナリドミドの一級アミンを保護する。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＥＳ＃３の場合、まず、ＬＬＤを添加し、その後、溶解が発生するまで、ＮＭＰを添加する。約２０ｍＬの量の場合、溶解は、通常、約１５分以内に完了する。ただし、より大規模な生産では、より長い溶解時間が必要となることを理解されたい。また、理論に拘束されることを望まないが、ＮＭＰ中のＬＬＤの飽和点は約３０％であり、ＥＳ＃３の目標値である１．３重量％は飽和点を大きく下回っていることが観測されている。

【0124】

【表4】

【0125】

【表5】

【0126】

【表6】

【0127】

【表7】

【0128】

【表8】

【0129】

【表9】

【0130】

いくつかの実施形態では、特定のＤＳ製剤を調製するための成分の添加順序は定義されていない。また、ＮａＣｌなどの特定の成分の量は、例えばＶＰ浸透圧計で分析した後に、浸透圧を調整してもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、特定の最終医薬製品では、浸透圧が約３００～６００ｍＯｓ／ｋｇであることが望ましい。

【0131】

いくつかの実施形態では、本開示の溶液は、極性非プロトン性溶媒またはポリマー、これに限定しないが、例えば、ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ポリビニルカプロラクタム、ポビドン、及びそれらのコポリマーなどを含むことができる。なお、機能性を持たない他のポリマーは、極性非プロトン性を含む同様の構造を含むか、または、極性プロトン基（－ＯＨ）を示さずに極性非プロトン性溶媒に可溶であってもよい。また、特定の実施形態では、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（ＰＶＰと酢酸ビニルとのコポリマー）を含むことができる。

【0132】

いくつかの実施形態では、安定ＬＬＤ溶液及びそれを含む製剤は、標準治療ＬＬＤ治療の１日用量の１０～１００％の用量、例えば、標準治療ＬＬＤ治療の１日用量の１０～９０％、１０～８０％、１０～７０％、１０～６０％、１０～５０％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０～８０％、８０～９０％、９０～１００％、または１００％の用量を含む。いくつかの実施形態では、治療標準は、例えば１日１回５００ｍｃｇのＬＬＤの腹腔内注射である。いくつかの実施形態では、レブラミド（登録商標）として、１日あたり約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または約２５ｍｇのＬＬＤを１日１回経口投与することが標準治療としてＦＤＡに承認されている。

【0133】

様々な実施形態では、本開示のＬＬＤの安定溶液及びそれを含む製剤は、多発性骨髄腫、低リスクまたは中等度１リスクの骨髄異形成症候群に起因する輸血依存性貧血、マントル細胞リンパ腫、固形腫瘍癌、及び血液癌を治療するために使用され得る。ＬＬＤの安定溶液は、非経口送達のために、薬学的に許容される担体または担体の組み合わせと混合され得る。

【0134】

本開示のＬＬＤの安定溶液のいくつかの製剤は、ＬＬＤの安定溶液と、薬学的に許容される担体とを含む。薬学的に許容される担体は、ＬＬＤの安定溶液の他の成分（存在する場合）との適合性を有し、かつ、対象（患者）の健康に無害なものであるべきである。製剤のための例示的な担体としては、これに限定しないが、水、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、Ｔｗｅｅｎ８０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、デキストロース、及び、ポリエチレングリコールまたはそのコポリマー、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１４５０などが挙げられる。

【0135】

本開示のＬＬＤの安定溶液、及びそれを含む製剤では、ＬＬＤは、約０．０１～３００ｍｇ／ｍＬ（約０．００１～３０重量％）、約０．０５～１００ｍｇ／ｍＬ（約０．００５～１０重量％）、約０．０５～５０ｍｇ／ｍＬ（約０．００５～５重量％）、約０．１～４０ｍｇ／ｍＬ（約０．０１～４重量％）、約０．１～２５ｍｇ／ｍＬ（約０．０１～２．５重量％）、または、約０．２～１０ｍｇ／ｍＬ（約０．０２～１重量％）の濃度で存在する。他の実施形態では、ＬＬＤの安定溶液製剤は、ＬＬＤを約０．１～２０．０ｍｇ／ｍＬ（約０．０１～２重量％）の濃度で含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＬＬＤの安定製剤は、ＬＬＤを、投与のための最終組成物において、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．０ｍｇ／ｍＬ、約１４．０ｍｇ／ｍＬ、約１５．０ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬ（約０．０１重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．０７５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．６重量％、約０．８重量％、約１重量％、約１．２重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、または約２重量％）の濃度で含む。

【0136】

本開示によれば、本発明者らは、ＬＬＤ及び追加成分を含む特定の溶液が、ＬＬＤの溶解度を高め、ＬＬＤの安定性に優れた溶液を提供することを予期せず見出した。例えば、本開示の特定のＬＬＤ溶液では、生理学的ｐＨで極性非プロトン性溶媒及びポビドンの両方を組み込むことによって、ＬＬＤの加水分解及び酸化的分解の両方が緩和される。

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示の安定なＬＬＤ溶液及びそれを含む製剤は、水溶性ポリマーなどのポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態では、安定なＬＬＤ溶液及びそれを含む製剤は、ポリビドンまたはポビドンと称されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。ＰＶＰは、モノマーであるＮ－ビニルピロリドンから作られる水溶性ポリマーである。いくつかの実施形態では、ＰＶＰは、本開示のエントリー溶液、希釈溶液、及び／または最終希釈ＬＬＤ製剤に含まれる。他の実施形態では、ＰＶＰは、本開示のエントリー溶液及び希釈溶液の両方に含まれる。

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示の安定なＬＬＤ溶液及びそれを含む製剤は、約２～７０ｋの分子量を有するＰＶＰをさらに含む（ｋは水中でのポリマーの相対粘度に基づいて計算される平均分子量（Ｋ値）を表す）。

【0139】

さらなる実施形態では、本開示の安定なＬＬＤ溶液及びそれを含む製剤は、所定の期間にわたって患者における活性成分の投与量の変動を低減することを可能にする。いくつかの実施形態では、所定の期間は、最大で２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、７日間、８～１３日間、２週間、１５日間、２１日間、２８日間で、またはそれ以上のサイクルである。

【0140】

いくつかの実施形態では、ＬＬＤの安定溶液及びそれを含む製剤は、任意選択で１以上の担体及び賦形剤を含む。任意選択の担体または賦形剤は、２つまたは複数の機能を有してもよく、例えば、特定の賦形剤は、可溶化剤または安定化剤として機能してもよい。任意選択の担体または賦形剤としては、これに限定しないが、溶媒、可溶化剤、希釈剤、懸濁剤、分散剤、ゲル化剤、ポリマー、生分解性ポリマー、浸透促進剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、ｐＨ安定剤、乳化剤、補助乳化剤、界面活性剤、懸濁剤、安定剤、保存剤、キレート剤、錯化剤、皮膚軟化剤、保湿剤、粘質剤、皮膚刺激低減剤、抗酸化剤、酸化剤、粘着付与剤、充填剤、及び揮発性化学物質が挙げられる。

【0141】

いくつかの実施形態では、ＬＬＤの安定溶液及びそれを含む製剤は、溶媒を含む。溶媒としては、例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルコール（これに限定しないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、２－メチル－２－プロパノール（別名：ｔ－ブチルアルコール）、ペンタノール、２、４－ジメチル－２－ペンタノール、３、５－ジメチル－３－ヘキサノール、及び、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０炭素原子を有するアルコール）、多価アルコール、グリコール（これに限定しないが、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン）、グリコールの誘導体、ピロリドン（これに限定しないが、例えば、Ｎメチル２－ピロリドン、２－ピロリドン）、スルホキシド（これに限定しないが、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、ジメチルイソソルビド、鉱油、植物油、水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、エステル、ケトン、アルコール、アルカン、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘプタン、ヘキサン、シロキサン、エタノール、イソプロパノール、トルエン、及び、酸、例えば、酢酸、乳酸、レブリン酸、塩基などが挙げられる。

【0142】

いくつかの実施形態では、ＬＬＤの安定溶液及びそれを含む製剤は、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、または分散剤を含み、例えば、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、及び両性界面活性剤を含む。そのようなものとしては、例えば、プロピレングリコール、モノカプリレートＩ型、プロピレングリコールモノカプリレートＩＩ型、プロピレングリコールジカプリレート、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型、リノレオイルポリオキシル－６グリセリド、オレオイル－ポリオキシ１－６－グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６－ギルグリセリド、ポリグリセリン１－３－ジオレイン酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノラウレートＩ型、ポリグリセリル－３－ジオレイン酸、カプリロアポロイルポリオキシル－８グリセリド、シクロデキストリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＥＥ）、ポリソルベート／ポリエトキシ化ソルビタン型またはｔｗｅｅｎ（登録商標）型の界面活性剤、ソルビタンエステルまたはＳｐａｎ（登録商標）型の溶剤型界面活性剤、グリコール、ヘキシルエングリコール、Ｂｒｉｊ（登録商標）型の界面活性剤、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。ＤＥＧＥＥ（別名：ジ（エチレングリコール）エチルエーテルまたは２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）は、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（ＴＣ）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＣＧ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ（フランス国リヨン州、ガッテフォセ社）、及び、Ｃａｒｂｉｔｏｌ（ＴＭ）（米国ミシガン州、ダウケミカルズ社）などの様々な商品名で市販されている。Ｓｐａｎ（登録商標）またはＴｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤は、これに限定しないが、Ｓｐａｎ２０（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）４０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、Ｓｐａｎ（登録商標）８３、Ｓｐａｎ（登録商標）８５、Ｓｐａｎ（登録商標）１２０、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ２１（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ４０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ６０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ６１（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ６５（登録商標）、及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）から選択することができる。Ｂｒｉｊ（登録商標）は、様々な供給元（例えば、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich））から市販されている非イオン界面活性剤のグループであり、Ｂｒｉｊ（登録商標）９３（平均Ｍｎ：約３５７）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００（平均Ｍｎ：約４、６７０）、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８（平均Ｍｎ：約１１２４）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０（平均Ｍｎ：約７０９、別名：Ｂｒｉｊ９７、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０（平均Ｍｎ：約６８３）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ４（平均Ｍｎ：約３６２、別名：ポリエチレングリコールドデシルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル）、ＢＲＩＪ（登録商標）Ｏ２０（平均Ｍｎ：約１、１５０、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２ＭＢＡＬ（別名：Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２）、ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ジエチレングリコールオクタデシルエーテル）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１０（平均Ｍｎ：約７１１）、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２０、及び、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（別名：Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ２３（ポリオキシエチレンラウリルエーテル））から選択することができる。界面活性機能を発揮するために製剤に含まれる界面活性剤の適切な量は、０．０１～９５重量％であり得る。いくつかの実施形態では、製剤に含まれる界面活性剤の適切な量は、５重量％未満、例えば、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満であり得る。溶媒／可溶化機能を発揮するために製剤に含まれる界面活性剤の適切な量は、約５～５０重量％であり得る。当業者には明らかなように、適切かつ十分な量を達成するために、量を増減させてもよい。

【0143】

グリコールは、アルコール族に属する小さな有機化合物のクラス（例えば、ＭＷは通常１５０ダルトン未満）またはそのポリマーであり、２つのヒドロキシル（－ＯＨ）基が異なる炭素原子に結合している。グリコール類の最も単純なメンバーはエチレングリコール（別名：１、２－エタンジオール）であり、他のメンバーとしては、これに限定しないが、プロピレングリコール（別名：１、２－プロパンジオール）、ブチレングリコール（１、３－ブタンジオール）、１、４－ブタンジオール、ペンチレングリコール（１、２－ペンタンジオール）、ヘキシレングリコール（２、４－ペンタンジオール）、２－エチル－１、３－ヘキサンジオール、及び２－メチル－２－プロピル－１、３－プロパンジオールが挙げられる。同様に、上記のグリコールジオール、特にエチレングリコールの高分子量ポリマーを使用することができ、そのようなものとしては、これに限定しないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。ＰＥＧは、様々な分子量、一般的、約２００ｇ／ｍｏｌ～１０００万ｇ／ｍｏｌ、例えば、ＰＥＧ２００、３００、４００、６００、８００、１０００、１５００、３３５０、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、３５０００で入手可能である。異なる分子量のＰＥＧは、同様の界面活性剤特性を有するが、より高分子量のポリマーが好ましい。

【0144】

別の任意選択の賦形剤としては、これに限定しないが、例えば、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液）、酸及び酸誘導体（例えば、カルボン酸、有機酸、無機酸、スルホン酸、ハロゲン化カルボン酸、ビニル系カルボン酸、塩酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸）、塩基及び塩基誘導体、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、及びトロメタミンから選択される１以上のｐＨ調整剤及び緩衝剤が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、弱有機酸や弱有機塩基を用いることが好ましい。ｐＨ調節／緩衝剤または安定剤は、経皮製剤の適切なｐＨを維持するのに役立つ。

【0145】

さらに別の任意選択の賦形剤としては、これに限定しないが、例えば、シクロデキストリンまたはその誘導体、アミノ酸、乳化剤、補助乳化剤、界面活性剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、キレート剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、粘滑剤、皮膚刺激低減剤、粘着付与剤、充填剤、架橋剤、樹脂、結晶化阻害剤、及び粘土が挙げられる。

【0146】

そのような任意選択の乳化剤、補助乳化剤、界面活性剤、及び懸濁剤としては、これに限定しないが、モノグリセリド、ジグリセリド、ステアリン酸ポリオキシル、トリセテアレス－４リン酸とパルミトステアリン酸エチレングリコールとパルミトステアリン酸ジエチレングリコールとの混合物、ポリグリセリル－３ジイソステアリン酸エステル、ステアリン酸ＰＥＧ－６とパルミトステアリン酸エチレングリコールとステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、オレオイルポリオキシル－６グリセリド、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシ－８グリセリド、プロピレングリコールモノカプリレートＩ型、プロピレングリコールモノラウレートＩＩ型、プロピレングリコールモノラウレートＩ型、プロピレングリコールモノカプリレートＩＩ型、ポリグリセリル－３ジオレート、ステアリン酸ＰＥＧ－６とステアリン酸ＰＥＧ－３２との混合物、レシチン、セチルアルコール、コレステロール、ベントナイト、ビーガム、水酸化マグネシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ソルビタンモノラウレート、ラノリンアルコール及びエトキシル化ラノリンアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖ジステアレート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ヘクトライト、ケイ酸アルミニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、及び、Ｓｐａｎ（登録商標）界面活性剤製品（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）が挙げられる。

【0147】

追加の保存剤及び安定剤は、これに限定しないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α－トコフェロール、パルミチン酸アコルビル、プロピオン酸、重硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェニルエチルアルコール、クロロキシレノール、クレゾール、ヘキセチジン、フェノキシエタノール、クロロブタノール、アスコルビン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、フェノール、安息香酸カリウム、デヒドロ酢酸、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、及び変色剤から選択され得る。

【0148】

キレート剤は、これに限定しないが、エデト酸ナトリウム、エデト酸、酒石酸、フマル酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びエデト酸二カリウムから選択され得る。

【0149】

充填剤は、これに限定しないが、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、デンプン、糖、二酸化チタン、タルク、シェラック、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、酸化マグネシウム、及び粘土から選択され得る。

【0150】

分解の分析

【0151】

強制的な酸化分解や加水分解などの分解からの保護を提供するために、ＬＬＤの製剤を分析した。ＡＰＩ（原薬）の安定性を理解するために必要な試薬や溶媒の存在下で、ＬＬＤ製剤などの様々な製剤の溶液中での評価を行い、主要な基準ピークの力価及び純度を求めた。溶液中のＡＰＩを分析するための主要な分析法は、ＨＰＬＣによってＡＰＩの様々な主要ピーク及び分解ピークを特定し定量する安定性指示法である。例えば、ＬＬＤを含む製剤は、関心のあるＬＬＤの主要ピークの分析と、既知及び未知の不純物とを評価することができる。ＬＬＤの場合、加水分解では２つ以上の目的ピークが存在し、酸化経路では２つ以上の目的ピークが存在する。

【0152】

分析評価の過程で、溶液中のＡＰＩを強制分解し、特定されたクロマトグラフィのピーク、主要ピーク、分解／不純物がどのように形成されたかを評価する。分析溶液及び標準物質の強制分解は、様々な加水分解経路及び酸化経路による有意な分解を示す。図１～４に示すように、ＬＬＤ溶液のＨＰＬＣクロマトグラムは、熱ストレス（４０°Ｃ）下で酸性、塩基性、または酸化条件に曝されたときに、様々なパターンの主要ピーク及び分解ピークを示す。

【0153】

具体的には、ＬＬＤについては、常温で保持した標準溶液中では、明らかな分解事象は検出されなかった（図１）。また、ＬＬＤは酸性条件下では比較的安定であり、加水分解や酸化のピークはほとんど検出されなかった（図２）。しかしながら、水酸化ナトリウム加水分解条件下での強制分解試験では、ＬＬＤは２つの加水分解ピークに分解されやすいことが示された（図３）。また、過酸化物酸化条件での強制分解試験では、ＬＬＤは有意な酸化を受けやすいことが示された（図４）。

【0154】

また、ＬＬＤの加水分解及び酸化分解経路をさらに解明するために、ＬＬＤの存在下で極性プロトン性溶媒（イソプロピルアルコール、ＩＰＡ）及び極性非プロトン性溶媒（アセトニトリル、ＡＣＮ）の両方を導入することによって、別のＬＬＤ製剤も分析した。したがって、本開示は、機能性溶媒（－ＯＨ）または不活性もしくは非機能性の溶媒（ＡＣＮ）の特定の特性を調べることができるＬＬＤの潜在的な追加的な分解経路の分析を提供する。図５～８に示すように、本開示は、極性プロトン性溶媒であるＩＰＡまたは極性非プロトン性溶媒であるＡＣＮの存在下での、ＬＬＤの過酸化物酸化及び塩基性加水分解による強制分解の評価を提供する。

【0155】

いくつかの実施形態では、ＩＰＡの存在下では、酸化経路による強制分解は、一部の酸化（ＲＴ２０．３２４）に対しては保護されるが、有意な加水分解が発生することが分かった（図５、ＲＴ１１．４９８及びＲＴ１３．５６０）。また、ＡＣＮの存在下では、酸化経路を介したＬＬＤの強制分解は、一部の加水分解に対しては保護される（図６、ＲＴ１１．４９０及びＲＴ１３．５６１）が、有意な酸化が発生することが分かった（図６、ＲＴ２０．３４０、ＲＴ２５．１７３及びＲＴ２５．５２８）。

【0156】

他の実施形態では、ＩＰＡの存在下では、塩基性加水分解経路を介したＬＬＤの強制分解は、いかなる加水分解に対しても保護されないことが分かった（図７、ＲＴ１１．４９６及びＲＴ１３．５３９）。ＬＬＤの損失は１００％であり（図７、ＲＴ～１５．２）、酸化は観察されなかった（図７、ＲＴ～２０．３）。さらに、特定の実施形態は、ＡＣＮの存在下では、塩基性加水分解経路を介した強制分解は、いかなる加水分解に対しても保護しされないことが分かった（図８、ＲＴ１１．４６４及びＲＴ１３．５４２）。ＬＬＤの損失は１００％であり（図８、ＲＴ～１５．２）、酸化は観察されなかった（図８、ＲＴ～２０．３）。

【0157】

したがって、本開示は、酸化ストレス条件下において、ＬＬＤが、極性プロトン性溶媒による酸化及び加水分解から保護されることを提供する。ただし、特定の実施形態では、極端な塩基性条件下では、ＩＰＡもＡＣＮも加水分解を防ぐことができなかった。いかなる科学的理論にも拘束されることなく、極性プロトン性溶媒を使用した場合、いかなる（－ＯＨ）アルコール基も加水分解による安定性に大きな問題をもたらすと考えられており、極性非プロトン性溶媒を使用した場合、いかなる極性非プロトン性溶媒も酸化による安定性に懸念をもたらすと考えられている。医薬用途、より具体的には非経口用途でよく知られ、よく理解されている抗酸化剤と同様に、ＰＶＰなどの極性非プロトン性で機能し、医薬製品における非経口用途に適している極性非プロトン性溶媒または賦形剤の使用は、加水分解を防止するための実行可能な候補と考えられ、酸化から保護するための抗酸化剤が評価される。

【0158】

他の実施形態では、本開示は、ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）などの極性非プロトン性溶媒の存在下でのＰＶＰの使用により、ＬＬＤの分解を有意に保護することを提供する。分解からのこのような保護を提供する他の極性アプロトン性溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、及びＡＣＮが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＦＤＡによって承認された医薬品の規制上の優先順位により、本開示の溶液はＮＭＰを含む。約９９：１～５０：５０、好ましくは約９８：２～８０：２０の比率でのＮＭＰとＰＶＰ（Ｋ－１２）との組み合わせ、及び、水の非存在下でのＮＭＰ、Ｋ－１２、及びＬＬＤの組み合わせは、長期保存及び加速条件に対して優れた安定性を示す。水存在下での、極性非プロトン性溶媒単独では、ＡＰＩを加水分解から保護することができないが、水存在下での、極性非プロトン性溶媒とＰＶＰとの組み合わせは、加水分解の９０％超及び酸化のほぼ１００％を緩和する。

【0159】

いくつかの実施形態では、濃縮物としてのＮＭＰ：ポビドン：ＬＬＤの組み合わせは、ＦＤＡ ＩＩＧにしたがって許容される範囲外のレベルのＮＭＰまたはポビドンに患者に曝露する可能性があるため、単独製剤としては適していない。しかしながら、この組み合わせにより、薬剤製品の室温条件下での長期保存に対する安定性が大幅に向上する。本開示の特定の実施形態によれば、希釈溶液は患者への投与時に添加され、投与期間以上の安定性を維持する。他の実施形態によれば、特定の組み合わせは、希釈剤を添加するステップなしでの長期保存の可能性を示す。

【0160】

さらに他の実施形態では、ｐＨ４．５未満ではＬＬＤなどのＡＰＩの総関連不純物は無視できる程度であるので、酸性条件はＡＰＩの安定性が向上する。ただし、ｐＨ４．５未満は、注射や皮下注射には適さない。したがって、ＮＭＰ：ポビドンの濃縮物の特定の実施形態を特定の添加剤の組み合わせで希釈することで、約５．０～６．５の適切なｐＨを有する等張溶液を調製することができる。

【0161】

他の実施形態では、ＬＬＤの安定溶液などのＩＭｉＤｓの安定溶液は、塩酸、リン酸、酢酸、アスコルビン酸、アジピン酸、安息香酸、ホウ酸、ＥＤＴＡ、エデト酸、ギ酸、フマル酸、硝酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、没食子酸、アミノ酸、及びクエン酸などの様々な酸のいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、ＮＭＰに溶解する酸は、本開示の溶液に含めることが可能であり、薬剤溶液に適した環境を提供する能力を有する。いくつかの実施形態では、クエン酸一水和物が本開示の組成物に含まれ、ＮＭＰ及びＰＶＰ濃縮物に特に可溶性であることが見出されている。

【0162】

他の実施形態では、本開示の溶液は、例えば、クエン酸塩、塩化物、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩のナトリウム塩またはカリウム塩などの中和剤を含んでもよく、トリスまたはトリエタノールアミンなどの弱有機塩基が有用であることが見出されている。いくつかの実施形態では、炭酸水素ナトリウムは、全体として約５．０～６．５、より好ましくは約ｐＨ５．５～６．０の最終ｐＨ範囲で、等張濃度の塩化ナトリウムと組み合わせることにより、希釈溶液中で有用性を提供することが見出された。

【0163】

本開示のＬＬＤの安定溶液の特定の実施形態は、薬学的に許容されるポリマーであるポビドン（ＰＶＰ）を含む。理論に拘束されることを望まないが、ＰＶＰは、構造によって極性非プロトン性で機能する賦形剤を提供すると考えられており、ポリマーは、特定の配置で第三級アミンとケトンを有する５員環を含む。これにより、このタイプのポリマーは、アルコール（－ＯＨ）基の賦形剤の使用を避けることができるが、本質的に極性非プロトン性である構造を提供する。

【0164】

したがって、本開示の安定なＬＬＤ溶液のいくつかの実施形態は、約２，０００～３，０００の分子量を有するＰＶＰＫ－１２、及び／または、約４４，０００～５４，０００の分子量を有するＰＶＰＫ－３０を含む。また、理論に拘束されることを望まないが、ＰＶＰの別の分子量の範囲も、溶解度、粘度、及び他の態様の差異をもたらすと考えられている。下記の構造式は、ＢＡＳＦ社から提供される可溶性グレードのＰＶＰ（グレードＫ－１２からＫ－９０を含む）の基本的な化学構造を示す。

【0165】

【化13】

【0166】

図９～１６に示すように、本開示は、ＰＶＰ、ＰＥＧ、及びＰＧを含む様々な製剤の存在下での、ＬＬＤの過酸化物酸化及び塩基性加水による強制分解の評価を提供する。

【0167】

１％ＰＥＧ４００を含むＬＬＤの溶液を過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、加水分解（図９、ＲＴ１１．４７０及びＲＴ１３．５２９）及び酸化（図９、ＲＴ２０．３３２）の両方が見られた。１％ＰＧを含むＬＬＤの溶液を過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、加水分解（図１０、ＲＴ１１．４８２及びＲＴ１３．５５０）及び酸化（図１０、ＲＴ２０．３４３）の両方が見られた。

【0168】

１％ＰＶＰＫ－１２を含むＬＬＤ溶液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、加水分解はほとんど起こらず（図１１、ＲＴ１１．４２３及びＲＴ１３．５３９）、酸化関連物質は存在しなかった。図１１のＬＬＤピークの後に観察されたピークのすべてではないにしてもほとんどは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２に関連するプラセボであり、ＬＬＤには関連しない。１％ＰＶＰＫ－３０を含むＬＬＤ溶液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、加水分解はほとんど観察されず（図１２、ＲＴ１３．５４８）、酸化も見られなかった。図１２のＲＴ５．２５３におけるピークは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０に関連するプラセボである。

【0169】

１％ＰＥＧ４００を含むＬＬＤの溶液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、有意な加水分解は見られたが（図１３、ＲＴ１１．４４３及びＲＴ１３．５１６）、酸化は見られなかった（図１３、ＲＴ～２０．３）。しかし、ＬＬＤの１００％は分解された（図１３、ＲＴ～１５．２）。１％ＰＧを含むＬＬＤの溶液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、有意な加水分解は見られたが（図１４、ＲＴ１１．４５９及びＲＴ１３．５３６）、酸化は見られなかった（図１４、ＲＴ～２０．３）。ただし、ＬＬＤの１００％は分解された（図１４、ＲＴ～１５．２）。

【0170】

１％ＰＶＰＫ－１２を含むＬＬＤの溶液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、有意な加水分解が起こったが（図１５、ＲＴ１１．４０４及びＲＴ１３．５２４）、酸化ピークは見られなかった。ＬＬＤの１００％は分解された（図１５、ＲＴ～１５．２）。上述した図１１の場合と同様に、ＬＬＤのＲＴ～１５．２後のピークは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２に関連するプラセボのピークである。

【0171】

１％ＰＶＰＫ－３０を含むＬＬＤ溶液液を、過酸化物酸化による強制分解に曝したところ、有意な加水分解が認められたが（図１６、ＲＴ１１．４１０及びＲＴ１３．５２９）、酸化関連物質は認められなかった。しかし、ＲＴ １５．１９５では、かなりの量のＬＬＤが存在する。

【0172】

強制塩基性加水分解を用いた以前の試験と、同様の条件下で提示されたＨＰＬＣクロマトグラフィ分析は、ＬＬＤの１００％分解を示した。本明細書で実証されたように、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－３０（ポビドンＫ－３０）を含有することにより、これまで報告されていないＬＬＤの溶液の安定性及び分解に対する耐性が付与される。したがって、本開示は、ポビドンＫ－３０を含む安定なＬＬＤの溶液を含む。

【0173】

これ以上詳しく説明しなくても、当業者であれば、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の具体的な実施形態は、単なる例示であり、本開示の残りの部分を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用されるすべての刊行物は、本明細書で言及される目的または主題のために、参照により本明細書に組み込まれる。

【0174】

本開示の発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。本出願に記載された実施例は、本明細書に提供された方法及び組成物を説明するために提供されたものであり、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0175】

実施例

【0176】

実施例１：表１０にしたがって、ＬＬＤの製剤を調製した。製剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ－１２（ＰＶＰ）をＮＭＰに添加して溶解させた後、ＬＬＤのＡＰＩ（原薬）をＮＭＰ：ＰＶＰ溶液に特定の濃度で加えて、濃縮組成物として調製した。得られた濃縮物は、ＮＭＰ：ＰＶＰにおけるＬＬＤの真溶液である。希釈剤は、ｐＨを調整せずに塩化ナトリウムを脱イオン水に溶解させることによって、別々に調製した。希釈は、希釈剤に濃縮物を１：４の比率で加えることによって行った。次に、最終的な薬剤溶液としての希釈製剤を、塩基性加水分解を持続させるために一定量の水酸化ナトリウムに曝し、酸化を持続させるために一定量の過酸化水素に曝すことによって、強制分解試験を行った。得られた溶液を酸で中和して中性ｐＨにするか、または、酵素活性によって過酸化物を不活化した。得られた溶液をＤＡＤ検出によるＨＰＬＣ勾配法で分析した。これらの分析結果の要約を表１１に示し、本開示の特定の製剤がＬＬＤ分解の実質的な保護を示すことを実証した。この溶液を室温で保持し、Ｔ０（希釈後４時間以内）、２日目、３日目、及び７日目に７日間にわたって分析した。いずれの溶液も、７日間を通して酸化劣化が観察されず、このことから、極性非プロトン性溶媒と極性非プロトン性ポリマーであるＰＶＰとの組み合わせが、生理食塩水の存在下でＬＬＤの酸化を緩和することが分かった。また、これらの製剤のそれぞれについて、ＬＬＤ不純物１及びＬＬＤ不純物２として加水分解が起こることが観察された。ＰＶＰの濃度を４．０％から０．４％に低下させると、分解が増加するという明確な傾向が見られた。１００１～１００４までの各製剤について、Ｔ０から７日目の環境ＲＴまで時間が経過するにしたがって、分解が増加するという明確な傾向が見られた。しかしながら、２～４％超のＰＶＰの濃度は、０．４～０．８％のＰＶＰで観察される濃度と比較して、有意差が認められた。溶液安定性の７日間で、０．４％ＰＶＰ溶液で起こる加水分解による全ＲＣの分解は、４．０％ＰＶＰ溶液と比較して、１５倍であった。

【0177】

【表10】

【0178】

【表11】

【0179】

実施例２：ＬＬＤ製剤は、ｐＨ調整のために緩衝剤成分である炭酸水素ナトリウム及びクエン酸一水和物を加えたこと以外は上記の実施例１と同様の方法で、表１２にしたがって調製した。その後、製剤を強制分解に供し、上記の実施例１と同様の方法で、ＨＰＬＣによって分析した。この分析の結果は表１３に示されており、本開示の特定の製剤がＬＬＤ分解を実質的に防ぐことを実証している。希釈溶液を室温で保持し、Ｔ０（希釈後４時間以内）、２日目、３日目、４日目及び７日目に７日間にわたって分析した。いずれの溶液も、７日間を通して酸化劣化が観察されず、このことから、極性非プロトン性溶媒と極性非プロトン性ポリマーであるＰＶＰとの組み合わせが、緩衝系の存在下でＬＬＤの酸化を緩和することが分かった。また、これらの製剤のそれぞれについて、ＬＬＤ不純物１及びＬＬＤ不純物２として加水分解が起こることが観察された。以下の製剤は、エントリー液にクエン酸一水和物を、希釈剤に炭酸水素ナトリウムを添加して評価したものである。これらは一定濃度であったため、ｐＨ調整は行わず、結果のｐＨを報告した。上記の製剤１００１～１００４は、１００１－Ｉ～１００４－ＩＶと比較して、ＮＭＰ：ＰＶＰ及びクエン酸一水和物などの弱有機酸の存在下で加水分解の著しい減少が観察されるという、明らかな差異があった。１００１－Ｉ～１００４－ＩＶの各製剤について、Ｔ０から７日間の環境ＲＴまで時間が経過するにしたがって、分解が増加するという明確な傾向が見られた。しかしながら、１００３－ＩＩＩ及び１００４－ＩＶでは、見かけのｐＨが約４．５と低ｐＨであるという有意な差異が観察された。したがって、ＬＬＤの溶液は、７日間の周囲温度での総ＲＣが約０．１５％の低いｐＨであり、約５．０の高ｐＨのものと比較してより安定的であることが示された。なお、より適切な生理学的ｐＨは、約５．０～７．０を目標とすることが望ましい。また、クエン酸一水和物だけでは加水分解及び酸化分解の両方を抑制するには不十分であることに留意されたい。

【0180】

【表12】

【0181】

【表13】

【0182】

実施例３：ＬＬＤの製剤は、実施例２の製剤１００１－Ｉ及び１００２－ＩＩと比較するために、低濃度のＰＶＰのためのエントリー溶液に高濃度のクエン酸一水和物を添加し、希釈剤中の炭酸水素ナトリウム濃度を調整して約５．７の目標ｐＨを達成すること以外は、実施例１と同様の方法で、表１４にしたがって調製した。その後、製剤を強制分解に供し、上記の実施例１と同様の方法で、ＨＰＬＣによって分析した。この分析の結果は表１３に示されており、本開示の特定の製剤がＬＬＤ分解を実質的に防ぐことを実証している。希釈溶液を室温で保持し、Ｔ０（希釈後４時間以内）、２日目、及び７日目に７日間にわたって分析した。いずれの溶液も、７日間を通して酸化劣化が観察されず、このことから、極性非プロトン性溶媒と極性非プロトン性ポリマーであるＰＶＰとの組み合わせが、緩衝系の存在下でＬＬＤの酸化を緩和することが分かった。また、これらの製剤のそれぞれについて、ＬＬＤ不純物１及びＬＬＤ不純物２として加水分解が起こることが観察された。製剤１００１－Ｉｂ及び１００２－ＩＩｂは、１００１－Ｉ及び１００２－ＩＩと比較して、ＮＭＰ：ＰＶＰ及びクエン酸一水和物などの弱有機酸の存在下で加水分解の有意な減少（約５０％の減少）が観察されるという、明らかな差異があった。

【0183】

【表14】

【0184】

【表15】

【0185】

実施例４：ＬＬＤの製剤は、ｐＨ調整のため緩衝成分の炭酸水素ナトリウムとクエン酸一水和物を加えたこと以外は、実施例１と同様の方法で、表１６にしたがって調製した。その後、製剤を強制分解に供し、上記の実施例１と同様の方法で、ＨＰＬＣによって分析した。この分析の結果は表１７に示されており、本開示の特定の製剤がＬＬＤ分解を実質的に防ぐことを実証している。希釈溶液を室温で保持し、Ｔ０（希釈後４時間以内）、２日目、及び７日目に７日間にわたって分析した。いずれの溶液も、７日間を通して酸化劣化が観察されず、このことから、極性非プロトン性溶媒と極性非プロトン性ポリマーであるＰＶＰとの組み合わせが、緩衝系の存在下でＬＬＤの酸化を緩和することが分かった。これらの製剤のそれぞれについて、ＬＬＤ不純物１及びＬＬＤ不純物２として加水分解が起こることが観察された。以下の製剤は、エントリー液にクエン酸一水和物を、希釈剤に炭酸水素ナトリウムを添加して評価したものである。これらは一定濃度であったため、ｐＨ調整は行わず、結果のｐＨを報告した。ただし、炭酸水素ナトリウム濃度を調整した１００３－ＩＩＩ及び１００４－ＩＶのリメイク製剤（REMAKE 1003-III、1004-IV）では、ｐＨの約４．５から約５．５への変化が観察された。生理学的に許容されるｐＨになった結果、加水分解がわずかに増加した。

【0186】

【表16】

【0187】

【表17】

【0188】

実施例５：本開示のエントリー溶液など溶液の調製における成分の添加順序の影響を調べた。表１８に示すように、２つの異なる成分添加順序にしたがってエントリー溶液を調製した。

【0189】

【表18】

【0190】

第１の添加順序では、ＬＬＤ、ＮＭＰ、及びＰＶＰを比較的同時に添加してＥＳを作成し、追加成分の添加前にＡＰＩまたはＰＶＰを完全に溶解させないようにした。そのため、ＮＭＰ存在下でのＬＬＤ及びＰＶＰの溶解は、ほぼ同時に起こる。その後、ＥＳを希釈剤で希釈し、ＬＬＤの最終濃度を約０．５ｍｇ／ｍＬにした。このようにしてＥＳを調製したところ、第１の添加順序では、最終希釈製剤２０ｍＬ量中に少量の白色のフレーク状の未知の沈殿物が浮遊しているのが観察された。未知の沈殿物は分離され、ＦＴＩＲにより、ＬＬＤ及びＰＶＰの混合物／複合体であることが同定された。

【0191】

第２の添加順序では、ＰＶＰを添加させた後、ＮＭＰを添加し、溶解させてＥＳを調製した。ＰＶＰの溶解後、ＬＬＤを添加し、溶解させた。その後、ＥＳを、ＬＬＤの最終濃度が約０．５ｍｇ／ｍＬになるまで希釈した。この第２の添加順序によるＥＳの調製では、白色沈殿は観察されなかった。

【0192】

理論に拘束されることを望まないが、この沈殿現象は、高濃度のＰＶＰ中に比較的高濃度のＬＬＤが存在する場合に起こると考えられる。したがって、両方の固体を同時に溶解させると、直接的な相互作用の可能性が高くなる。ＬＬＤの濃度が２．５ｍｇ／ｍＬであるＥＳ製剤のように、ＬＬＤの薬剤濃度が低い場合、希釈製剤での沈殿は観察されなかった。これは、ＬＬＤの濃度が著しく低いため、相対的な相互作用の発生率が低くなったためだと考えられる。

【0193】

しかしながら、ＬＬＤの濃度が１３ｍｇ／ｍＬであるＥＳ製剤のように、ＬＬＤの薬剤濃度が高い場合、ＬＬＤ及びＰＶＰの相対的な相互作用が強くなる。そのため、高濃度のＬＬＤを第１の添加順序にしたがって添加すると、希釈溶液中に白色沈殿が観察された。ＥＳをさらに調べると、第１の添加順序にしたがって調製した溶液は、透明なゲルを含むことが観察された。ここでも理論に拘束されることは望まないが、ＥＳ中にこのような透明なゲルが存在すること、または、希釈溶液中に固体微粒子が存在することは、ＬＬＤ及びＰＶＰの複合体が存在することを示すと考えられる。これらの複合体は、ＬＬＤ及びＰＶＰの固体原料がＮＭＰ中に存在する場合に形成されると考えられる。その結果、混合／攪拌中に均質になるまで溶解が続くため、溶解状態のＰＶＰの高濃度ポケットに近接して、溶解状態のＬＬＤの高濃度ポケットが形成されることとなる。ＬＬＤ及びＰＶＰのこれらのポケットの相互作用により、沈殿物が生成される。したがって、これらの知見は、本開示のＥＳのような溶液の製造における、成分の添加順序を注意深く制御することの重要性を示している。

【0194】

実施例６：レナリドマイド２部系の評価

【0195】

水溶液中でのレナリドミドの安定性を得ることは生理学的ｐＨでは困難であるため、凍結乾燥剤や希釈剤に類似する２部系を開発することにした。この製剤の目的は、ＡＰＩをビヒクルに組み込んで溶解性を得ることにより、無菌濾過による処理を容易にして安定性を維持して、充填／最終製剤を得ることである。この活性薬剤含有製剤は、溶液中に薬剤を添加し、容易に希釈できるように調製されるため、エントリー溶液（ＥＳ）と称される。希釈溶液（ＤＳ）は、最終的な希釈製剤がレナリドミドの溶解性を維持し、緩衝能を維持し、かつ、製剤の浸透圧を許容範囲内に保つように調製した希釈溶液である。

【0196】

単純な緩衝系（０．９％塩化ナトリウム）で、ＮＭＰ及びポビドンを様々な濃度で評価した。分析結果を表１９に示す。調製の際、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０をポビドン成分として使用した。本研究の希釈剤系は、初期の研究との比較目的で、０．９％生理食塩水を使用した。製剤は、最初にｐＨについて試験し、次に、各時点で関連物質について分析した。ここに示すように、ＮＭＰの存在下で、７日間の室温安定性が得られた。

【0197】

【表19】

【0198】

ポビドンの非経口グレードであるＫｏｌｌｉｄｏｎ １２の高濃度は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２５及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ３０の低濃度と同等であることが分かった。

【0199】

最終的な製剤決定を調整するために、浸透圧及びｐＨの仕様を検討した。ｐＨ４．５～５．０の範囲が、最も安定であった。また、薬剤濃度やＮＭＰ濃度を最適化し、浸透圧を約３００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇに維持するための希釈スキームを組み込むことによって、浸透圧を調整した。最終的な浸透圧は、下記の表２０に示すように、最終組成物で約４５０～５００ｍＯｓｍ／ｋｇであった。

【0200】

選択された最終製剤は、エントリー溶液と希釈溶液とからなる。エントリー溶液は、レナリドミドとｎ－メチル－２－ピロリドンを含む。希釈溶液は、注射用水中に、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １２）、クエン酸一水和物、及び炭酸水素ナトリウムを含む。ポビドン、クエン酸一水和物、炭酸水素ナトリウム、及びＡＰＩの組み合わせにより、径のｐＨは、約５となる。

【0201】

【表20】

【0202】

製剤の一実施形態は、製剤用に調製された２つの別々のバイアルで構成され、投与時に最終的な薬剤希釈を形成するために互いに混合される。第１のバイアルは、別途調製した溶液として、実質的に水を含まない溶媒と組み合わせた医薬品有効成分を含む。溶媒に可溶な、実質的に水を含まない他の添加剤の組み合わせ、これに限定しないが、例えば、緩衝添加剤、ポリマー、可溶化添加剤、乳化剤、結晶化阻害剤などを組み込んでもよい。第２のバイアルは、実質的にＡＰＩを含まない希釈溶液を含む。希釈溶液は、緩衝剤、ポリマー、可溶化賦形剤、保湿剤、乳化剤、結晶化阻害剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、安定剤、抗酸化剤、保護剤、または保存剤を含む水性溶液である。

【0203】

【表21】

【0204】

【表22】

【0205】

【表23】

【0206】

【表24】

【0207】

【表25】

【0208】

【表26】

【0209】

【表27】

【0210】

【表28】

【0211】

また、レナリドミドまたは第１級アミン官能基を含むＡＰＩや賦形剤と直接相互作用するため、製剤中に抗酸化剤としてメタ重亜硫酸ナトリウムを含んではならないことも分かった。

【0212】

図面に示された特徴は必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではないことに留意されたい。また、一実施形態の特徴は、本明細書に明示的に記載されていなくても、別の実施形態と共に用いてもよいことは、当業者であれば理解できるであろう。また、本開示の実施形態を不必要に不明瞭にしないように、よく知られている構成要素やプロセスについては、説明は省略されている場合がある。

【0213】

様々な実施形態が開示されているが、その詳細な説明から、本発明のさらなる別の実施形態が当業者には明らかになるであろう。本発明は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な明白な側面において無数の改変が可能である。したがって、図面及び説明は、例示的なものであり、限定的なものではないと見なすべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】