特表 2024-503021 ＪＡＫ経路阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を含む併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-24

(54)【発明の名称】ＪＡＫ経路阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を含む併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240117BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240117BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240117BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20240117BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P37/06

A61P43/00 121

A61P17/00

A61P43/00 111

A61K31/519

A61K31/517

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541734

(86)(22)【出願日】2022-01-10

(85)【翻訳文提出日】2023-07-26

(86)【国際出願番号】 US2022011756

(87)【国際公開番号】W WO2022150676

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/135,969

(32)【優先日】2021-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/253,384

(32)【優先日】2021-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】505193450

【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ピール，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】スミス、ポール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084AA20

4C084NA05

4C084ZB081

4C084ZB082

4C084ZC201

4C084ZC202

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC46

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB08

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本出願は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を含む併用療法、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）及び全身性硬化症（強皮症）などの障害を処置するためにそれを使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、前記対象に、
（ｉ）ＪＡＫ阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ阻害剤と、を投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記ＪＡＫ阻害剤が、選択的ＪＡＫ１阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＪＡＫ阻害剤が、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか１項に記載の方法であって、前記ＪＡＫ阻害剤が、
｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド；
［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリル；
４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド；
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル；
３－［１－（６－クロロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル］－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル；
３－（１－［１，３］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルピロリジン－３－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル；
４－［（４－｛３－シアノ－２－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル；
４－［（４－｛３－シアノ－２－［３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］プロピル｝ピペラジン－１－イル）カルボニル］－３－フルオロベンゾニトリル；
［ｔｒａｎｓ－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペラジン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－｛［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
４－（４－｛３－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－フルオロフェノキシ｝ピペリジン－１－イル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル；
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド；
４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド；
５－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド；
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－［（エチルアミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
｛１－（ｃｉｓ－４－｛［４－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メチル｝－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝シクロヘキシル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；及び
｛ｔｒａｎｓ－３－（４－｛［４－（２－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－１－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］シクロブチル｝アセトニトリル；
またはその薬学的に許容される塩から選択される、前記方法。

【請求項5】

前記ＪＡＫ阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＪＡＫ阻害剤が、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＪＡＫ阻害剤が、ＪＡＫ１／２阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記ＪＡＫ阻害剤が、（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＪＡＫ阻害剤が、（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩である、請求項１または７に記載の方法。

【請求項10】

前記ＪＡＫ阻害剤が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＪＡＫ阻害剤が、約２００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、ＲＯＣＫ２阻害剤である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、前記対象に、約２００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、前記対象に、約２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＪＡＫ阻害剤が、１日１回前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＪＡＫ阻害剤が、１日１回前記対象に経口投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＪＡＫ阻害剤が、１日２回前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＪＡＫ阻害剤が、１日２回前記対象に経口投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、１日１回前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、１日１回前記対象に経口投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、１日２回前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＲＯＣＫ阻害剤が、１日２回前記対象に経口投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＪＡＫ阻害剤及び前記ＲＯＣＫ阻害剤が各々、１日２回前記対象に経口投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記疾患または前記障害が、移植片対宿主病である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記移植片対宿主病が、慢性移植片対宿主病である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記移植片対宿主病が、強皮症型慢性移植片対宿主病である、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記対象に対する前記ＪＡＫ阻害剤及び前記ＲＯＣＫ阻害剤の投与が、前記ＪＡＫ阻害剤及び前記ＲＯＣＫ阻害剤の投与前の前記対象のＧＶＨＤスコアと比較して、前記対象のＧＶＨＤスコアの低下をもたらす、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、前記対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、前記対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項31】

前記ＪＡＫ阻害剤及び前記ＲＯＣＫ阻害剤が、同時に投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＪＡＫ阻害剤及び前記ＲＯＣＫ阻害剤が、連続して投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書では、ＪＡＫ経路阻害剤及びＲＯＣＫ経路阻害剤を含む併用療法、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）及び全身性硬化症（強皮症）などの障害を処置するためにそれを使用する方法が開示される。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞増殖、生存及び分化、器官形成及び形態形成、新生血管形成、組織修復及び再生を含む多様な重要な生物学的プロセスを調節する一群の酵素である。プロテインキナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それによってさまざまな生物学的状況において基質の細胞活性を調節することによって生理学的機能を発揮する。

【0003】

プロテインキナーゼは受容体型と非受容体型に分類され得る。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）には細胞外部分、膜貫通ドメイン、及び細胞内部分があるが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内にある。プロテインチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のヤヌスキナーゼファミリーは、非受容体型のチロシンキナーゼに属し、これには以下のファミリーメンバー：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ－１としても知られる）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ－２としても知られる）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ－ＪＡＫ及びヤヌスキナーゼ－３としても知られている）及びＴＹＫ２（プロテインチロシンキナーゼ２としても知られている）が挙げられる。

【0004】

ＪＡＫ及び転写シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する経路は、広範囲のサイトカインのシグナル伝達に関与している。サイトカインは、事実上すべての細胞型で生物学的反応を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないので、リン酸化カスケードを伝播するには受容体関連キナーゼが必要である。ＪＡＫは、この機能を果たす。サイトカインは、その受容体に結合して受容体の二量体化を引き起こし、これによりＪＡＫが相互にリン酸化したり、サイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化したりできるようになる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴは、受容体に補充され、次いで、ＪＡＫ依存性のチロシンリン酸化事象によってＳＴＡＴ自体が活性化される。活性化されると、ＳＴＡＴは、受容体から解離し、二量体化し、核に移行して特定のＤＮＡ部位に結合し、転写を変化させる（Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃ．Ｊ． Ｇｏｄｓｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．（２００２）。”Ｊａｋｓ， ＳＴＡＴｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ Ｓｅｐｓｉｓ．”Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９（６）：１１５３－９）。

【0005】

ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖及び機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たす。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特にＪＡＫファミリーの４つの全てのメンバーは、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病因における役割を果たすと考えられている。さらに、ＪＡＫキナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが、古典的アレルギー反応であってもそうでなくても、鼻及び副鼻腔に影響するもの（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）等の上気道の炎症性疾患または病態へと結びつけられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、虹彩炎、ぶどう膜炎、強膜炎、結膜炎、及び慢性アレルギー反応を含む（ただしこれらに限定されない）眼の炎症性疾患／状態において役割を果たすことにも関与していると考えられている。したがって、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を果たし得る。

【0006】

ＪＡＫキナーゼのレベルでシグナル伝達をブロックすることは、ヒトのがんの処置の開発に有望である。ＪＡＫキナーゼの阻害はまた、乾癬等の皮膚免疫障害及び皮膚感作を患う患者に利益を有するとも想定される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広く求められており、いくつかの出版物が効果的なクラスの化合物を報告している。例えば、選択的ＪＡＫ１阻害剤イタシチニブ、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルは、米国特許出願公開第号２０１１／０２２４１９０号及び２０１５／００６５４８４；ならびにＪＡＫ１／２阻害剤ルキソリチニブ（（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルとしても知られる）及びＩＮＣＢ０１８４２４（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）及びＪＡＫＡＶＩ（登録商標）の商品名でリン酸塩として販売されている）は、米国特許第７，５９８，２５７号、同第８，４１５，３６２号、及び同第８，７２２，６９３号に報告されており、その開示はそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。

【0007】

Ｒｈｏ関連キナーゼ１（ＲＯＣＫ１）及びＲｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）からなるＲｈｏ関連コイルドコイルキナーゼファミリーメンバーは、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅによって活性化されるセリン－スレオニンキナーゼである。Ｒｈｏ関連キナーゼは、炎症を含む広範囲の細胞プロセスに関与している（例えば、Ｆｌｙｎｎ，Ｒ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２７（１７），２１４４－５４を参照のこと）。２つのＲＯＣＫアイソフォームは似ているが、特定の組織では発現及び制御が異なる。例えば、ＲＯＣＫ１は、比較的高いレベルで遍在的に発現されるが、ＲＯＣＫ２は心臓、及び脳、及び骨格筋で優先的に発現される。アイソフォームはまた、一部の組織でも、発生段階に特異的な方法で発現される。

【発明の概要】

【0008】

本出願は、とりわけ、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を対象において処置する方法であって、この対象に対して以下：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤と、
（ｉｉ）Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤と、投与することを含む方法を提供する。

【0009】

本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）スコアを示す。２１日目から開始して、マウスにビヒクル、イタシチニブ、ベルモスジル、またはイタシチニブ＋ベルモスジルを投与した。

【図2】ビヒクル、イタシチニブ、ベルモスジル、またはイタシチニブ＋ベルモスジルの投与後の、強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルにおける総ＧＶＨＤ負荷を示す。

【図3】強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルにおける移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）スコアを示す。２１日目から開始して、マウスにビヒクル、ルキソリチニブ、ベルモスジル、またはルキソリチニブ＋ベルモスジルを投与した。

【図4】ビヒクル、ルキソリチニブ、ベルモスジル、またはルキソリチニブ＋ベルモスジルの投与後の、強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルにおける総ＧＶＨＤ負荷を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤と、
（ｉｉ）Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤と、を投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：
（ｉ）ＪＡＫ１／２阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ阻害剤と、を投与することを含む方法を提供する。

【0013】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：

【0014】

（ｉ）選択的ＪＡＫ１阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ阻害剤と、を投与することを含む方法、を提供する。

【0015】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：
（ｉ）ＪＡＫ阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ２阻害剤と、を投与することを含む方法、を提供する。

【0016】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：
（ｉ）ＪＡＫ１／２阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ２阻害剤と、を投与することを含む方法、を提供する。

【0017】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を、対象において処置する方法であって、この対象に以下：
（ｉ）選択的ＪＡＫ１阻害剤と、
（ｉｉ）ＲＯＣＫ２阻害剤と、を投与することを含む方法、を提供する。

【0018】

本明細書に記載される方法は、ＪＡＫ経路阻害剤（例えば、ＪＡＫ１／２阻害剤、選択的ＪＡＫ１阻害剤など）及びＲＯＣＫ阻害剤（例えば、ＲＯＣＫ２阻害剤）を利用し、そのいずれも薬学的に許容される塩の形態であり得る。

【0019】

ＪＡＫ阻害剤
Ｉ．ＪＡＫ１／２阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＪＡＫ１／２阻害剤を利用する。

【0020】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、バリシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0021】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩、（例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第７，５９８，２５７号を参照のこと）である。いくつかの実施形態では、塩はリン酸ルキソリチニブである（例えば、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７２２，６９３号を参照のこと）。

【0022】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられたルキソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、米国特許第９，２４９，１４９号（参照によりその全体を本明細書に援用する）の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、ＣＴＰ－５４３（以下の構造を有する化合物１１１）、または薬学的に許容されるその塩である。

【化1】

【0023】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は式Ｉの化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｒ^１が、Ｈ及びＤから選択され；
各Ｒ^２は、共通の炭素に結合する各Ｒ^２が同じであるという条件で、Ｈ及びＤから独立して選択され；
各Ｒ^３は、共通の炭素に結合する各Ｒ^３が同じであるという条件で、Ｈ及びＤから独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ及びＤから選択され；
各Ｒ^５は同じであり、Ｈ及びＤから選択され；かつ
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、ただし、Ｒ^１がＨであり、各Ｒ^２及び各Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のそれぞれがＨである場合、各Ｒ^５はＤである。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、下記表中の以下の化合物１００～１３０から選択される式Ｉの化合物（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８はそれぞれＨである）、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、以下の表中の以下の化合物２００～２３１から選択される式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は各々Ｄである）、またはその薬学的に許容される塩である。

【表1-1】

【表1-2】

【0025】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤は、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられたバリシチニブ、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２の阻害剤は、米国特許第９５４０３６７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１／２阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、オクラシチニブ、モメロチニブ、もしくはブレポシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0027】

ＩＩ．選択的ＪＡＫ１阻害剤
いくつかの実施形態では、この方法はＪＡＫ１阻害剤を利用した。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、もしくはアブロシチニブ、またはその薬学的に許容される塩である。

【0028】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、選択的ＪＡＫ１阻害剤を利用する。選択的ＪＡＫ１阻害薬は、ＪＡＫ１活性を他のヤヌスキナーゼよりも優先的に阻害する化合物である。ＪＡＫ１は、調節不全の場合に、疾患状態をもたらし得るかまたはそれに寄与し得るような多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル経路において中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ－６レベルは、ＩＬ－６が有害な効果があることが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８－４２，２００９）。ＩＬ－６は、少なくとも部分的にＪＡＫ１を介してシグナル伝達するので、ＩＬ－６はＪＡＫ１阻害を介して間接的に潜在的な臨床的利益をもたらし得る（Ｇｕｓｃｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。他の自己免疫疾患及びがんにおいて、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルの上昇は、その疾患及び／または関連症状にも寄与し得る。したがって、そのような疾患を有する患者は、ＪＡＫ１の阻害により恩恵を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害することによる不必要かつ潜在的な所望されない効果を回避する一方で、有益であり得る。さらに、ＪＡＫ１阻害は、ＣＡＲ－Ｔ細胞誘発性サイトカインストーム放出（ＣＲＳ）の役割においても研究されている（ＮＣＴ０４０７１３６６）。

【0029】

本明細書に記載の選択的ＪＡＫ１阻害剤、または薬学的に許容されるその塩は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つ以上よりもＪＡＫ１を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤はＪＡＫ２よりもＪＡＫ１を優先的に阻害する（例えば、ＪＡＫ２／ＪＡＫ１ ＩＣ_５０比＞１）。いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤または塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約１０倍選択的である。いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤または塩は、１ｍＭのＡＴＰでＩＣ_５０を測定することによって計算すると、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍または約２０倍選択的である（例えば、実施例Ａを参照のこと）。

【0030】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩である。１ｍＭのＡＴＰで実施例Ａの方法により得られたＩＣ_５０値を表１に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【0031】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。

【0032】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩である。

【0033】

｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル及びそのアジピン酸塩の合成及び調製は、例えば、２０１１年３月９日出願の米国特許出願公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１２年９月６日出願の米国特許公開第２０１３／００６００２６号、２０１４年３月５日出願の米国特許公開第２０１４／０２５６９４１号に見出され得、その各々はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0034】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0035】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミドリン酸塩である。

【0036】

４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド及びそのリン酸塩の合成及び調製は、例えば、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる２０１４年５月１６日出願の米国特許公開第２０１４／０３４３０３０号にみることができる。

【0037】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。

【0038】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル一水和物である。

【0039】

（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリルの合成ならびにその無水物及び一水和物の形態の特性評価については、２０１３年１０月３１日出願の米国特許公開第２０１４／０１２１１９８号、及び２０１５年４月２９日出願の米国特許公開第２０１５／０３４４４９７号に見出すことができ、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0040】

いくつかの実施形態では、表１の化合物は、２０１１年３月９日に出願された米国特許公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日に出願された米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１出願の米国特許出願公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日出願の米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日出願の米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日出願の米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日出願の米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日出願の米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日出願の米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日出願の米国特許公開第２０１４／０００５１６６号に記載の合成手順によって調製され、その各々が、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0041】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、２０１１年３月９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０２２４１９０号、２０１４年５月１６日出願の米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３０号、２０１３年１０月３１出願の米国特許出願公開第２０１４／０１２１１９８号、２０１０年５月２１日出願の米国特許公開第２０１０／０２９８３３４号、２０１０年８月３１日出願の米国特許公開第２０１１／００５９９５１号、２０１１年１１月１８日出願の米国特許公開第２０１２／０１４９６８１号、２０１１年１１月１８日出願の米国特許公開第２０１２／０１４９６８２号、２０１２年６月１９日出願の米国特許公開第２０１３／００１８０３４号、２０１２年８月１７日出願の米国特許公開第２０１３／００４５９６３号、及び２０１３年５月１７日出願の米国特許公開第２０１４／０００５１６６号の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、その各々が全体として参照によって本明細書に組み込まれる。

【0042】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は式ＩＩの化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ａは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれは、１つまたは２つの独立して選択されたＲ^１基で任意選択で置換されており；かつ
各Ｒ^１は、独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである。

【0043】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。

【0044】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、４－｛３－（シアノメチル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル｝－Ｎ－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。

【0045】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、［３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］アセトニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。

【0046】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は式ＩＩＩの化合物：

【化4】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキルであり、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及びＣ_３－６シクロアルキル－Ｃ_１－３アルキルは、それぞれ、フルオロ、－ＣＦ_３、及びメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ^３は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^７は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^８は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^９は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^１０は、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ^１１は、Ｈまたはメチルである。

【0047】

いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、４－［３－（シアノメチル）－３－（３’，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－４，４’－ビピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル］－２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。

【0048】

いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１阻害剤は、式ＩＶの化合物

【化5】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｃｙ^４は、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３ハロアルキル、シアノ－Ｃ_１－３アルキル、ＨＯ－Ｃ_１－３アルキル、アミノ、Ｃ_１－３アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノから独立して選択された１または２つの基で、任意選択で置換されたテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン環であり、ここで、このＣ_１－３アルキル及びジ（Ｃ_１－３アルキル）アミノは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－３アルキルアミノスルホニル及びＣ_１－３アルキルスルホニルから独立して選択された１、２または３つの置換基で、任意選択で置換され；かつ
Ｒ^１２は、－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＯＨ、または－ＣＨ_２－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0049】

いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩である。

【0050】

ＲＯＣＫ阻害剤
プロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイルの例としては、限定するものではないが、ＷＯ９８／０６４３３及びＷＯ００／０９１６２に開示の（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミドなど；ＷＯ９７／２３２２２に開示されている１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジンなどのプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ０１／５６９８８に開示されている（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミンなどのようなプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ０２／１００８３３に開示されている（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミンなどのようなプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ０２／０７６９７６に開示されている、Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル］－Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミンなどのようなプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ０２／０７６９７７に開示されている、Ｎ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－６，７－ジメトキシ－Ｎ－２－ピリジン－４－イル－キナゾリン－２，４－ジアミンなどのようなプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ９９／６４０１１に開示されている４－メチル－５－（２－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－スルホニル）イソキノリンなどのプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ＷＯ２００６／０６８２０８に開示されている（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジンなどのプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイル；ならびに ＷＯ２０１０／１２６６２６に記載の４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル２，４－ジメチルベンゾエートなどのようなプロテインキナーゼ阻害剤を含むＲｈｏ関連コイルドコイルが挙げられる。国際特許公開番号：ＷＯ９８／０６４３３、ＷＯ００／０９１６２、ＷＯ９７／２３２２２、ＷＯ０１／５６９８８、ＷＯ０２／１００８３３、ＷＯ０２／０７６９７６、ＷＯ０２／０７６９７７、ＷＯ９９／６４０１１、ＷＯ２００６／０６８２０８、及びＷＯ２０１０／１２６６２６の開示は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤は、リパスジル、または（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルホニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤は、ネタルスジル、または［４－［（１Ｓ）－１－（アミノメチル）－２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－２－オキソエチル］フェニル］メチル２，４－ジメチル安息香酸、またはその薬学的に許容される塩である。

【0053】

一実施形態では、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤は、ファスジル、または５－（１，４－ジアゼパン－１－スルホニル）イソキノリンである。

【0054】

追加のＲｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤としては、限定するものではないが、米国特許第７，５７２，９１３号及び同第６，１４０，３３３号に記載されているものなどの４－基質化ピペリドン誘導体（例えば、ＢＡ－１０４９、ＢＡ－１０４１、ＢＡ－１０４２、ＢＡ－１０４３、ＢＡ－１０４４、ＢＡ－１０５０、及びＢＡ－１０５１）、Ｙ２７６３２［（Ｒ）－（＋）－トランス－４－（１－アミノエチル）－Ｎ－（４－ピリジル）シクロヘキサン－カルボキサミドを二塩酸塩として］（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方を不活化する（例えば、Ｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５７：９７６；及び米国特許第４，９９７，８３４号を参照）、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、米国特許第９，８１５，８２０号に記載のもの（例えば、ベルモスジルまたはＳＬｘ－２１１９）、ＨＡ－１０７７（例えば、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｍｅｄ． Ｃｈｉｒ．，（２０１１），（Ｔｏｋｙｏ）５１：６７９－６８３）、及びアザインドールベースのｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、６－クロロ－Ｎ４－（３，５－ジフルオロ－４－｛（３－メチル－１Ｈ－ピロロ）｛２，３－ｂ｝ピリジン－４－イル）オキシ｝－フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（アザインドレル）（例えば、Ｋａｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，１５２：１０７０－１０８０を参照のこと）が挙げられる。米国特許第４，９９７，８３４号、第６，１４０，３３３号、第７，５７２，９１３号、及び第９，８１５，８２０号の開示はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ阻害剤は、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２阻害剤（ＲＯＣＫ２阻害剤）である。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ２阻害剤は、ベルモスジル（すなわち、２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド）、またはその薬学的に許容される塩である。

【0057】

使用方法
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、移植片対宿主病である。いくつかの実施形態では、移植片対宿主病は、慢性移植片対宿主病である。いくつかの実施形態では、移植片対宿主病は、強皮症型慢性移植片対宿主病である。いくつかの実施形態では、移植片対宿主病は、急性移植片対宿主病である。

【0058】

選択的ＪＡＫ１経路阻害剤であるイタシチニブは、現在、ＨＳＣＴ後の急性及び慢性両方のＧＶＨＤの処置において臨床研究中である。慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）は体内のあらゆる臓器に影響を与える可能性があり、最も一般的なのは皮膚、肝臓、及び腸である。慢性ＧＶＨＤは、肺にも影響を与える可能性があり、肺移植後のＢＯＳとほぼ同じ臨床症状を呈する。肺ｃＧＶＨＤと肺移植後ＢＯＳとの間の相関関係は１９９５年に初めて報告され、肺ｃＧＶＨＤと肺移植後ＢＯＳを患う９人の患者から臨床データ及び組織が収集された。両方の群とも、進行性呼吸困難及び不可逆的な閉塞パターンを含む同様の兆候及び症状、ならびに太い気管支の拡張を引き起こすびまん性炎症を含む同様の転帰及び組織学を有していた（Ｐｈｉｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９９５，８：５５１－５５８）。

【0059】

肺ｃＧＶＨＤは、サイトカイン、トール様受容体アゴニスト、好中球、血小板、及び血管炎症の放出を特徴とする組織損傷反応を引き起こす正常組織損傷の進行を通じて、移植プロセス中に開始される（Ｃｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１７，２３：２１１－２３４）。ＣＤ４及びＣＤ８細胞とＴｈ１７細胞はその部位に動員されるが、胸腺損傷または機能不全により、これらの細胞のネガティブ選択が損なわれ、自己反応性Ｔ細胞クローンが存続する。さらに、ＣＮＩを含むｃＧＶＨＤで使用される必須の免疫抑制レジメンは、Ｔ_ｒｅｇの枯渇を引き起こす。最終的に、最初のＴ細胞応答は、その部位へのＡＰＣだけでなく、Ｔ、Ｂ、ＮＫ細胞を含むさまざまな自然免疫細胞及び適応免疫細胞の活性化につながり、炎症誘発性サイトカインＴＧＦβ、ＰＤＧＦα、ＴＮＦα、及びＩＬ１７の上方制御につながる。この慢性炎症及び線維芽細胞の動員は、標的器官のコラーゲンの沈着及び継続的な機能不全、線維症によって終了する（Ｃｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１７，２３：２１１－２３４）。

【0060】

さらに、マウスモデルでは、イタシチニブの予防的及び治療的投与により、１日あたり６０ｍｇ／ｋｇまたは１２０ｍｇ／ｋｇのいずれかでＧＶＨＤスコアの改善がもたらされることが実証されており、これはアロ反応性マウスモデルにおける臨床有効性を示している。ＪＡＫ阻害剤であるルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２阻害剤）及びイタシチニブは、急性ＧＶＨＤ（ａＧＶＨＤ）における臨床効果を実証している；さらに、ルキソリチニブは慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）において臨床効果をもたらした。

【0061】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）は閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）である。

【0062】

肺移植後ＢＯＳの診断は臨床的に行ってもよく、ＦＥＶ_１で測定される肺機能の持続的な低下によって定義され得る。肺移植後ＢＯＳを診断するため、移植後の衰弱の他の原因、例としては、急性拒絶反応、感染、片肺レシピエントの生来の肺の問題、レシピエントの過剰な体重増加、吻合不全、呼吸筋機能不全、胸水、または技術的問題、例えば、デバイスの機能不全に起因する誤った測定などは、肺移植片の機能不全の原因として除外できる。（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０１４；４４：１４７９－１５０３）。肺移植後ＢＯＳの許容される等級付けシステムであるＢＯＳ分類スキームは、移植後のベースラインＦＥＶ_１の８０％以下までのＦＥＶ_１の持続的な低下の肺活量測定評価に基づく場合がある。ベースラインは、肺移植後の機能回復及び安定化後の３週間以上離れた２つの最良のＦＥＶ_１（またはＦＥＦ_{２５～７５％}）値の平均として定義できる。以下に提供される最新の更新には、肺移植後ＢＯＳの早期診断を確実にするために追加された新しい分類、グレード０ｐが含まれている。（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０１４；４４：１４７９－１５０３）。表１は、Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０１４；４４：１４７９－１５０３から適応させており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＦＥＶ_１：１秒間の努力呼気量。ＦＥＦ_{２５～７５％}：努力肺活量の２５～７５％の努力性呼気流量。

【表3】

【0063】

ｃＧＶＨＤに関連する同じ生物学的原理の多くは、肺移植後のＢＯＳに固有のものである。主な違いは、ｃＧＶＨＤでは免疫応答が異常で、移植された幹細胞が宿主組織を攻撃する原因となるのに対し、肺移植後ＢＯＳでは免疫応答が生理学的に正常であるにもかかわらず、依然として患者の転帰が不良であることである。肺移植後のＢＯＳでは、同種反応性急性炎症期の誘発事象（すなわち、同種異系肺移植移植）は明らかである。ただし、ｃＧＶＨＤと同様に、移植後の急性拒絶反応エピソード、ＣＭＶ感染を含む移植片組織損傷につながる事象、ならびに他の組織損傷現象、例えば、ＧＥＲＤ及び冷虚血時間がある患者は、肺移植後ＢＯＳを発症する可能性が高いことに注意する必要がある。（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０１４；４４：１４７９－１５０３）。ｃＧＶＨＤで見られる胸腺機能不全は、同種反応性Ｔ細胞がネガティブに選択されないため、肺移植後のＢＯＳには関係ありません。しかし重要なのは、初期のＣＤ４、ＣＤ８、及びＴｈ１７細胞浸潤の役割、及びその後のＢ細胞、ＮＫ細胞、及びＡＰＣの補充は、たとえこれらが生理学的に適切であるとしても、肺移植後のＢＯＳではすべて十分に文書化されているということである（Ｂｏｅｈｌｅｒ ａｎｄ Ｅｓｔｅｎｎｅ，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００３，２２：１００７－１０１８；Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１７，５６：７０８－７１５；Ｆｕｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１２，１２：８６７－８７６；Ｈｏｄｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１２，３１：８８８－８９５，Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００，１６１：１３４９－１３５４）。ｃＧＶＨＤと同様に、維持免疫抑制レジメンはＣＮＩを使用し、Ｔ_ｒｅｇの枯渇及び阻害をもたらす（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０１４；４４：１４７９－１５０３）。最後に、既知のサイトカインの各々、例としては、ＴＧＦβ、ＰＤＧＦα、ＴＮＦα、及びＩＬ－１７ならびに異常な組織修復の細胞メディエーターが、肺移植後のＢＯＳに存在することが実証されている。

【0064】

ＢＯＳ療法には標準治療もコンセンサス処置アルゴリズムもなく、ＢＯＳ患者に対する明確な利点を実証した質の高いランダム化試験はほとんどない（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ． ２０１４；４４： １４７９－１５０３）。

【0065】

注目すべきことに、肺ｃＧＶＨＤを有する研究における５人の患者のうち４人が、１０％以上のＦＥＶ_１増大によって定義されるＦＥＶ_１反応を示した。さらに、肺ｃＧＶＨＤの小児患者５人（評価可能４人）におけるルキソリチニブの使用を調べた研究では、２つの反応が示され、１人の患者ではＦＥＶ_１が９％増加した。患者５人中４人はステロイドを完全に断つことができ、最後の患者はステロイド必要量を５０％超減らすことができた（Ｓｃｈｏｅｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１９，５４：１１５８－１１６０）。ルキソリチニブに加えて、イタシチニブもａＧＶＨＤ患者において重大な臨床活性を示している。最近の研究では、未処置またはステロイド抵抗性のａＧＶＨＤ患者を対象に、イタシチニブ２００ｍｇ（ＱＤ）及び３００ｍｇ（ＱＤ）の２回投与の安全性及び有効性を評価した。

【0066】

いくつかの実施形態では、対象は肺移植レシピエント（例えば、単一肺移植レシピエントまたは二重肺移植レシピエント）である。

【0067】

いくつかの実施形態では、対象は両肺移植レシピエントである。

【0068】

いくつかの実施形態では、対象は、国際心臓肺移植学会（ＩＳＨＬＴ）基準によって決定されるグレード０、グレード０ｐ、グレード１、グレード２、またはグレード３の閉塞性細気管支炎症候群を患っている。

【0069】

いくつかの実施形態では、対象は、国際心臓肺移植学会（ＩＳＨＬＴ）基準によって決定されるグレード０ｐ、グレード１、グレード２、またはグレード３の閉塞性細気管支炎症候群を患っている。

【0070】

いくつかの実施形態では、対象は、国際心臓肺移植学会（ＩＳＨＬＴ）基準によって決定されるグレード１、またはグレード２の閉塞性細気管支炎症候群を患っている。

【0071】

いくつかの実施形態では、対象は、ＦＥＶ_１の部分的減少が、移植後ベースラインＦＥＶ_１の約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％未満である。これらの値は、約５０％から約７５％などの範囲を定義するために使用できる。

【0072】

いくつかの実施形態では、対象は、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％、またはそれ以下のＦＥＦ_{２５～７５％}値を有する。これらの値は、約６０％から約８０％などの範囲を定義するために使用され得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、対象はグレード０の閉塞性細気管支炎症候群を患っており、グレード０の閉塞性細気管支炎症候群とは、ＦＥＶ_１の１００％未満までの部分的減少であって、ただし移植後のベースラインＦＥＶ_１の９０％超、及び／または移植後ベースラインの７５％超のベースラインＦＥＦ_{２５～７５％}として定義される。

【0074】

いくつかの実施形態では、対象はグレード０ｐの閉塞性細気管支炎症候群を患っており、グレード０ｐの閉塞性細気管支炎症候群は、ＦＥＶ_１の部分的減少であって、移植後のベースラインＦＥＶ_１の８１～９０％、及び／または移植後ベースラインの７５％以下というベースラインＦＥＦ_{２５～７５％}として定義される。

【0075】

いくつかの実施形態では、対象はグレード１閉塞性細気管支炎症候群を患っており、グレード１閉塞性細気管支炎症候群は、移植後のベースラインＦＥＶ_１の６６～８０％へのＦＥＶ_１の部分的減少として定義される。

【0076】

いくつかの実施形態では、対象はグレード２閉塞性細気管支炎症候群を患っており、グレード２閉塞性細気管支炎症候群は、移植後のベースラインＦＥＶ_１の５１～６５％へのＦＥＶ_１の部分的減少として定義される。

【0077】

いくつかの実施形態では、対象はグレード３閉塞性細気管支炎症候群を患っており、グレード３閉塞性細気管支炎症候群は、ＦＥＶ_１の移植後のベースラインＦＥＶ_１５０％以下への部分的減少として定義される。

【0078】

いくつかの実施形態では、閉塞性細気管支炎症候群の処置は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の初回投与後、約４週間、８週間、１２週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月後の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超のＦＥＶ_１の増大を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、閉塞性細気管支炎症候群の処置は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の初回投与後、約４週間、８週間、１２週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月または６ヶ月後、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超のＦＥＶ_１の増大を含む。

【0080】

いくつかの実施形態では、閉塞性細気管支炎症候群の処置は、本明細書に記載されるように、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の初回投与後約１２週間でのＦＥＶ_１の約１０％以上の増大を含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、閉塞性細気管支炎症候群の処置は、本明細書に記載されるように、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の初回投与後１２週間でのＦＥＶ_１の約１０％以上の増大を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における閉塞性細気管支炎症候群のリスクを低減する方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における肺再移植のリスクを低減する方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む。

【0084】

いくつかの実施形態では、本出願は、閉塞性細気管支炎症候群の対象におけるＦＥＶ_１を改善する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、本出願は、閉塞性細気管支炎症候群の対象におけるクオリティーオブライフを改善する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、本出願は、死亡を減少させる、進行性細気管支拡張症を減少させる、臓器不全を減少させる、肺機能の低下を減少させる、肺移植後の回復及び安定化を増加させる、入院を減少させる、医療利用を減少させる、及び／または再移植のリスクを減少させる方法、ならびに対象における、本明細書で提供される他の潜在的な利益を提供し、この方法は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む。

【0087】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における入院のリスクを低減する方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載されるようなＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を前記対象であって、前記対象は、（ａ）閉塞性細気管支炎症候群と診断されている；（ｂ）ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前１～５年以内に肺移植を受けている、ならびに（ｃ）閉塞性細気管支炎症候群以外の原因によるＦＥＶ_１の低下がない対象に投与することを含む。

【0088】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における非移植関連閉塞性細気管支炎症候群を処置する方法であって、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0089】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）である。

【0090】

いくつかの実施形態では、疾患または障害は全身性硬化症（強皮症）である。

【0091】

投薬及び投与
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの１日量で対象に投与される。

【0092】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇの投与量で対象に投与される。従って、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、または約１２００ｍｇという１日用量で対象に投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの１日量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２８日周期の処置の１～２８日に、遊離塩基基準で、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの１日量で対象に投与される。約２００ｍｇから約１２００ｍｇの１日量を、例えば、約１００ｍｇから約６００ｍｇの別々の用量で１日２回投与してもよい。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ～約６００ｍｇの１日量で対象に投与される。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、２８日周期の処置の１～２８日に、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ～約６００ｍｇの１日量で対象に投与される。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、１日１回対象に投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、１日２回対象に投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤の用量は、１つ以上の徐放性剤形として対象に投与される。徐放性剤形のＪＡＫ阻害剤｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルまたはその薬学的に許容可能な塩（表１、化合物１）は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第９，６５５，８５４号及び同第１０，５６１，６１６号に見出され得る。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤の用量は、１つ以上の即時放出剤形として投与される。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの１日量で対象に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇの１日量で対象に投与される。従って、いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、または約１２００ｍｇの１日量で対象に投与される。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0104】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約１００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0105】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約１５０ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0106】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約２００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約２５０ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、遊離塩基基準で、約３００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、対象に１日１回投与される。

【0110】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫの阻害剤は、１日２回対象に投与される。

【0111】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤の用量は、１つ以上の徐放性剤形として対象に投与される。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤の用量は、１つ以上の即時放出剤形として投与される。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤、及びＲＯＣＫ阻害剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤、及びＲＯＣＫ阻害剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤はそれぞれ１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤はそれぞれ１日１回、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤はそれぞれ１日２回投与される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤はそれぞれ１日２回、経口投与される。

【0114】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、本明細書で提供される疾患または障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の１つ以上の症状と比較して、対象におけるＧＶＨＤの１つ以上の症状（例えば、ＧＶＨＤスコアによって測定される）の改善をもたらす。

【0116】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、本明細書に提供される疾患または障害の１つ以上の症状の進行を軽減または停止させる。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の１つ以上の症状と比較して、対象におけるＧＶＨＤの１つ以上の症状（例えば、ＧＶＨＤスコアによって測定される）の進行を軽減または停止させる。

【0118】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の対象のＧＶＨＤスコアと比較して、対象のＧＶＨＤスコアの低下をもたらす。例えば、いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、対象のＧＶＨＤスコアを４から３、４から２、４から１、４から０、３から２、３から１、３から０、２から１、２から０、または１から０に低下させる。強皮症ＧＶＨＤスコアの評価は、本明細書の実施例１、表３に提供される。

【0119】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、対象の体重減少、対象の姿勢、対象の活動性、対象の毛髪の質感、及び対象の皮膚の完全性と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定した場合、対象の体重減少、対象の姿勢、対象の活動性、対象の毛髪の質感、及び対象の皮膚の完全性のうちの１つ以上の改善をもたらす。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の体重減少と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の体重減少の改善をもたらす。例えば、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前に＞１５％の体重減少を示した対象（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード４）では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与により、対象の体重減少が、１０％～１５％（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード３）、５％～１０％（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード２）、０％～５％（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード１）、または体重減少なし（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード０）減少し得る。

【0121】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の姿勢と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の姿勢の改善をもたらす。例えば、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前に重度の猫背姿勢を示していた対象（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード３）では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与により、対象の姿勢が中等度の猫背姿勢（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード２）、軽度の猫背姿勢（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード１）、または正常な姿勢（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード０）まで改善し得る。

【0122】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の活動と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の活動の改善をもたらす。例えば、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前に不動を示した対象（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード３）において、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与により、対象の活動性が改善されて、歩行が遅くなり、触れると動くことを拒否する（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード２）、歩行が遅くなる（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード１）、または通常の活動（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード０）の場合がある。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の毛髪の質感と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の毛髪の質感の改善をもたらす。例えば、完全な脱毛または＞１ｃｍ^２の面積を示す対象では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前に脱毛があり（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード４）、その後、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与が、単一領域＞１ ｃｍ^２の脱毛（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード３）、単一領域の脱毛＜１ｃｍ^２（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード２）、少量の脱毛を伴う波立っ毛髪（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード１）、または正常な毛髪の質感（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード０）まで対象の毛髪の質感を改善し得る。

【0124】

いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与は、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前の、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の毛髪の質感と比較して、ＧＶＨＤスコアによって測定される対象の皮膚の完全性の改善をもたらす。例えば、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与前に複数の病変を伴うかさぶたまたは出血を示している対象（ＧＶＨＤスコアによって測定されるグレード４）では、ＪＡＫ阻害剤及びＲＯＣＫ阻害剤の投与により、単一の病変があるかさぶたまたは出血（ＧＶＨＤスコアで測定したグレード３）、単一の病変がある皮膚の剥離／剥離（ＧＶＨＤスコアで測定した場合、グレード２）、発赤／刺激性の皮膚病変（ＧＶＨＤスコアで測定した場合、グレード１）、または正常な皮膚の完全性（ＧＶＨＤスコアで測定した場合、グレード０）まで対象の皮膚の完全性が改善され得る。

【0125】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び対象における全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0126】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0127】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0128】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0129】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0130】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0132】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で；２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0133】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0134】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約２００ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で；２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0135】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約２００ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0136】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩を；及び遊離塩基基準で、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、投与することを含む方法を提供する。

【0137】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0138】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び約１５０ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0139】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び約１５０ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0140】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0142】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約２００ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び約１５０ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0143】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に約２００ｍｇの｛１－｛１－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペリジン－４－イル｝－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルアジピン酸塩；及び約１５０ｍｇ／ｋｇの２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基基準で、投与することを含む方法を提供する。

【0144】

いくつかの実施形態では、本出願は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、拘束性同種移植症候群（ＲＡＳ）、慢性肺同種移植片機能不全（ＣＬＡＤ）（例えば、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ））、及び対象における全身性硬化症（強皮症）から選択される疾患または障害を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0145】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0146】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0147】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0148】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0149】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0150】

いくつかの実施形態では、本出願は、対象における強皮症型慢性移植片対宿主病を処置する方法であって、対象に（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩；及び２－（３－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）キナゾリン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0151】

本明細書に記載の実施形態は、あたかもその実施形態が多項従属クレームであるかのように、任意の好適な組み合わせで合わせられることが意図される（例えば、ＪＡＫ阻害薬及びその用量に関する実施形態、ＲＯＣＫ２阻害剤及びその用量に関する実施形態、本明細書に開示される化合物の任意の塩型に関する実施形態、及び組成及び／もしくは投与に関する実施形態が、任意の組み合わせで合わされてもよい）。全ての可能な組み合わせは、単に簡潔にするために、本明細書において別々に列挙されてはいない。

【0152】

本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマー及びジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、特に明記されていない限り意図されている。非対称に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学的活性形態で単離されても、またはラセミ形態で単離されてもよい。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在してもよく、すべてのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物におけるシス及びトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性の形態として単離され得る。

【0153】

いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）－配置を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－配置を有する。

【0154】

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知である多数の方法のいずれかによって実行され得る。例示的な方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適する分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、またはβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶法に適する他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。

【0155】

ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって実施してもよい。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。

【0156】

本明細書に記載される化合物には、互変異性の形態も含まれる。互変異性の形態は、隣接する二重結合と単結合の交換と、同時にプロトンが移動することによって得られる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例示的なプロトトロピック互変異性体としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性の形態は、平衡状態である場合があり、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されている場合もある。

【0157】

本明細書に記載の化合物には、本開示の同位体標識された化合物も含み得る。「同位体標識」または「放射性標識された」化合物とは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられた、すなわち置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込むことができる適当な放射性核種としては、これらに限定されるものではないが、^２Ｈ（重水素としてＤとも記される）、^３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子を、重水素原子に置換してもよい（例えば、－ＣＤ_３を－ＣＨ_３に置換するなど、必要に応じて式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）または表２の化合物のＣ_１－６アルキル基の１つ以上の水素原子を重水素原子に置換してもよい）。

【0158】

「化合物」という用語は、名称が特定の立体異性体を示さない限り、本明細書で使用される場合、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。特定の１つの互変異性の形態として名前また構造で特定されている本明細書の化合物は、他に特定されていない限り、他の互変異性の形態を含むものと意図される。

【0159】

いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境からその化合物が少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書に記載の化合物が濃縮された組成物を含んでもよい。実質的な分離には、本明細書において記載される化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含む組成物が含まれ得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。

【0160】

全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または単離され得る。固体状態である場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形体または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよいため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。

【0161】

「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合うような化合物、物質、組成物及び／または剤形を指して本明細書で用いられる。

【0162】

本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製され得、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性培地が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９ ａｎｄ ｉｎ Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）にみられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物には、Ｎ－オキシド型が含まれる。

【0163】

「個体」、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

【0164】

「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。

【0165】

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているか、または呈している個体において、その疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または総体症状のさらなる発達を停止させること）、あるいは疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験しているか、または呈している個体において、その疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または総体症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を低減させることを指す。

【0166】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または低減させるのに、例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病状または総体症状をまだ経験または呈していない個体の疾患、状態、または障害を発症するリスクを予防または低減させるのに、有用である。

【0167】

用語「例えば」及び「など」、及びそれらの文法的等価物については、明示的に別段の記載がない限り、「及び限定されない」という語句が続くものと理解される。

【0168】

本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されている場合を除き、「ある、１つの（ａ：不定冠詞）」、「ある、１つの（ａｎ：不定冠詞）」及び「この、その（ｔｈｅ：定冠詞）」という単数形には、複数の言及物が含まれる。

【0169】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「およそ」（例えば、示された値のプラスまたはマイナス約１０％）を意味する。

【0170】

医薬製剤及び剤形
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製されてもよく、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与されてもよい。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送によるもの；気管内もしくは経鼻）、経口、または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であってもよいし、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などが、必須であるか、または望ましいことがある。

【0171】

本開示には、１つ以上の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、１つ以上のＪＡＫ経路阻害剤、及び／または１つ以上のＲＯＣＫ阻害剤）を活性成分として含む医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に好適である。本開示の組成物を作製する際に、典型的には活性成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態であり得る。

【0172】

製剤を調製する際は、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するために粉砕してもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調整されて、製剤中に実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュをもたし得る。

【0173】

本開示の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適した粒経を得るために、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で公知のプロセスによって調製され得、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号の開示を参照されたい。

【0174】

好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味料、ならびに香味料をさらに含んでもよい。本開示の組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。

【0175】

組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量が約５～約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位用量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位には、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すために算出された、既定量の活性物質が含まれる。

【0176】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５～約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者には、この実施形態の組成物が、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５または約４５～約５０ｍｇの活性成分を含むことが、理解されよう。

【0177】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５０～約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者には、この実施形態の組成物が、約５０～約１００、約１００～約１５０、約１５０～約２００、約２００～約２５０、約２５０～約３００、約３５０～約４００または約４５０～約５００ｍｇの活性成分を含むことが、理解されよう。

【0178】

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５００～約２０００ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、この実施形態の組成物が、約５００～約５５０、約５５０～約６００、約６００～約６５０、約６５０～約７００、約７００～約７５０、約７５０～約８００、約８００～約８５０、約８５０～約９００、約９００～約９５０、約９５０～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１６００ｍｇ～約１７００ｍｇ、約１７００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１８００ｍｇ～約１９００ｍｇ、または約１９００ｍｇ～約２０００ｍｇの有効成分（複数可）を含むと予測する。

【0179】

本開示の方法及び使用において、本明細書に記載される化合物の同様の投与量が使用され得る。

【0180】

活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得るので、概ね、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることが理解されよう。

【0181】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次いで、この固体前製剤は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含む上述の種類の単位剤形に細分化される。

【0182】

本開示の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは別様に配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量及び外部用量の成分を含み得、後者は前者上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性の層によって分離することができる。多数のポリマー酸、ならびにシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物を含む様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングとして利用することができる。

【0183】

本開示の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。

【0184】

吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液体及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスが、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。

【0185】

局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン（登録商標）（Ｖａｓｅｌｉｎｅ）等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の構成成分と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含む。局所製剤は、例えば、乾癬または他の皮膚症状等の選択された適応症を処置するための指示書を任意選択で添付した１００ｇのチューブ中に適切に包装され得る。

【0186】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化するであろう。治療的用途では、組成物は、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療される疾患病態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般状態などの因子に基づく担当医師の判断に依存する。

【0187】

患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るか、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８であろう。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用によって、薬学的塩の製剤が得られることは理解されよう。

【0188】

本開示の化合物の治療量は、例えば、処置を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び症状ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量の範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の相対生体効能、賦形剤の製剤化、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。

【0189】

キット
本開示はまた、例えば、有用な医薬キットであって、治療有効量の化合物またはその任意の実施形態を含む医薬組成物を収容する１つ以上の容器を備えるキットを含む。当業者らには容易に明らかであるように、そのようなキットは、さらに、様々な従来の医薬キットの構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器など、を含んでもよい。投与されるべき構成成分の量を示すインサートまたはラベルのいずれかとしての使用説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインもキットに含まれ得る。

【実施例】

【0190】

本発明は、特定の実施例により、より詳細に説明されるであろう。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。

【0191】

実施例Ａ。Ｉｎ ｖｉｔｒｏのＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書に記載されるＲＯＣＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得る選択的ＪＡＫ１阻害剤を、以下のＰａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４－１０４で記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイに従い、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（アミノ酸８３７～１１４２）、ＪＡＫ２（アミノ酸８２８～１１３２）、及びＪＡＫ３（アミノ酸７８１～１１２４）の触媒ドメインを、昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させ、精製する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化の測定によってアッセイした。リン酸化ペプチドを均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって検出した。１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）のＢＳＡを含む５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）バッファー中の、酵素、ＡＴＰ及び５００ｎＭのペプチドを含む４０μＬの反応物において、各々のキナーゼについて化合物のＩＣ_５０を測定した。１ｍＭのＩＣ_５０測定について、反応中のＡＴＰ濃度は１ｍＭである。反応を室温で１時間行い、次いで２０μＬの４５ｍＭＥＤＴＡ、３００ｎＭのＳＡ－ＡＰＣ、６ｎＭのＥｕ－Ｐｙ２０のアッセイバッファー液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）により停止した。ユウロピウム標識抗体への結合を４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定した。表１の化合物をこのアッセイで試験したところ、表１のＩＣ_５０の値を有していることが示された。

【0192】

実施例Ｂ：細胞アッセイ
本明細書に記載のＲＯＣＫ阻害剤と組み合わせて使用できるＪＡＫ阻害剤は、以下の細胞アッセイの少なくとも１つに従って、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験される。

【0193】

Ｔ細胞活性化に対する化合物の効果を研究するために、マウス脾細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．０５ｍｍのベータ－メルカプトエタノール中でウェル当たり２×１０^６細胞（２４ウェルプレート形式）でプレートして、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｇｉｂｃｏ，Ｗａｌｔｔｈａｍ，ＭＡ）で活性化する。化合物をＤＭＳＯ／培地（０．２％のＤＭＳＯの最終濃度）中で細胞へ添加し、３７℃、５％のＣＯ_２で７２時間インキュベートする。化合物（複数可）の効果は、マルチスポットアッセイシステム、炎症誘発性パネル １（ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＫＣ／ＧＲＯ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１ｐ７０、及びＴＮＦα；、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ［ＭＳＤ］，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を使用してサイトカインレベルを定量することによって評価される。

【0194】

さらに、Ｔ細胞活性化に対する複合効果は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイによって測定できる。樹状細胞は、ＢＡＬＢ／ｃマウスの大腿骨及び脛骨から単離した骨髄細胞を、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び２５ｎｇ／ｍｌの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）中で培養することによって生成し、３７℃、５％ＣＯ_２（ウェルあたり３ｘ１０^６細胞、６ウェルプレート形式）でインキュベートした。同種異系レスポンダーＣ５７ＢＬ／６脾細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）色素で標識し、７日後に化合物とともに培養物に添加する。Ｔ細胞活性化に対する化合物の効果は、サイトカイン分泌（（ＭＳＤ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）及びフローサイトメトリーによるＣＦＳＥ希釈によるＴ細胞増殖を測定することによって評価される。

【0195】

マクロファージに対する化合物の効果を研究するために、マウス脾細胞を、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び５０ｎｇ／ｍｌマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）中で１ウェルあたり３ｘ１０^６細胞でプレートして、（６ウェルプレート形式）、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。６日目に、細胞を化合物で処理する。７日目に、マクロファージを５ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）で活性化し、２４時間後に上清からのサイトカインを測定することによって化合物の効果を評価する（ＭＳＤ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）。

【0196】

本明細書における、ある特定の化合物は、Ｔ細胞分裂増殖を阻害する活性について評価されているか、または評価されてもよい。かかるアッセイは、第２のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）による増殖アッセイ、及び免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化アッセイともみなされ得る。以下は、かかる実験をどのように遂行することができるかについての簡潔な概略である。末梢血中単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を使用してヒト全血サンプルから調製し、Ｔ細胞（画分２０００）は水簸によってＰＢＭＣから得ることができる。新鮮分離したヒトＴ細胞は、３７℃で２×１０^６細胞／ｍｌの密度で、培養培地（１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０）中で２日間まで維持することができる。ＩＬ－２刺激性の細胞分裂増殖分析のために、Ｔ細胞を、最初に１０μｇ／ｍＬの最終濃度のフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により７２時間処理する。ＰＢＳにより１回洗浄した後に、６０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中でプレートし、１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ－２（ＰｒｏＳｐｅｃ－Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ、Ｉｓｒａｅｌ）の存在下において、培養培地中の異なる濃度の化合物により処理する。プレートを３７℃で７２時間、インキュベートし、製造所に示唆されたプロトコール（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を使用して、分裂増殖の指標を査定する。

【0197】

実施例１．強皮症型慢性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のマウスモデルにおけるＪＡＫ１阻害剤及びＲＯＣＫ２阻害剤を用いた併用治療
選択的ＪＡＫ１阻害剤（イタシチニブ）、ＲＯＣＫ２阻害剤（ベルモスジル）、及び選択的ＪＡＫ１阻害剤とＲＯＣＫ２阻害剤（イタシチニブ＋ベルモスジル）との組み合わせの治療用量の効果を、強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルで試験した。

【0198】

強皮症型慢性ＧＶＨＤは、－１日目に８．５Ｇｙの全身照射の単回急性線量を使用してＣ５７Ｂｌ／６マウスで誘発された。０日目に、レシピエントマウスに、ドナーＬＰ／Ｊマウスからの脾細胞と骨髄細胞の組み合わせを静脈内注射した。２１日目から動物にビヒクル、イタシチニブ、ベルモスジル、またはイタシチニブとベルモスジルとの両方の組み合わせを投与した（ＰＯ、ＢＩＤ、表２を参照）。すべての動物を毎日監視して、体重変化、生存率及びＧＶＨＤスコアを記録した（表３を参照）。３３、３６、３９、４２及び４５日目に、疾患の重症度を評価するためにイソフルラン麻酔下ですべての動物の写真を撮影した。

【表4】

【表5】

【0199】

単剤イタシチニブまたはベルモスジルによる処置は、ビヒクル処置動物と比較した場合、ＧＶＨＤスコアの減少をもたらした（図１を参照のこと）。イタシチニブとベルモスジルとの併用療法は、ビヒクル処置動物と比較した場合、ＧＶＨＤスコアの有意な減少をもたらした（図１を参照）。ＡＵＣ分析によると、併用療法で治療した動物は、ビヒクル、イタシチニブで治療した動物、及びベルモスジルで治療した動物よりも有意に低いＧＶＨＤスコアを示した（図２を参照）。これらの結果は、イタシチニブ＋ベルモスジルの併用療法が、強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルにおいて潜在的な相乗効果を有することを示している。

【0200】

実施例２．強皮症型慢性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のマウスモデルにおけるＪＡＫ１／２阻害剤及びＲＯＣＫ２阻害剤を用いた併用処置
ＪＡＫ１／２阻害剤（ルキソリチニブ）、ＲＯＣＫ２阻害剤（ベルモスジル）、及びＪＡＫ１／２阻害剤とＲＯＣＫ２阻害剤（ルキソリチニブ＋ベルモスジル）との組み合わせの治療用量の効果を、強皮症型慢性ＧＶＨＤのマウスモデルで試験した。

【0201】

強皮症の慢性ＧＶＨＤは、－１日目に８．５Ｇｙの全身照射の単回急性線量を使用してＣ５７Ｂｌ／６マウスで誘発された。０日目に、レシピエントマウスに、ドナーＬＰ／Ｊマウス由来の脾細胞と骨髄細胞の組み合わせを静脈内注射した。２１日目に開始して、動物にビヒクル、ルキソリチニブ、ベルモスジル、またはルキソリチニブとベルモスジルとの両方の組み合わせを投与した（ＰＯ、ＢＩＤ、表４を参照）。すべての動物を毎日監視して、体重変化、生存率及びＧＶＨＤスコアを記録した（表５を参照）。３３、３６、３９、４２及び４５日目に、疾患の重症度を評価するためにイソフルラン麻酔下ですべての動物の写真を撮影した。

【表6】

【表7】

【0202】

単剤ルキソリチニブによる処置は、ビヒクル処置動物と比較した場合、ＧＶＨＤスコアの数値的減少をもたらしたが、単剤ベルモスジルは利益をもたらさなかった（図３を参照のこと）。ＡＵＣ分析によると、併用療法で治療した動物は、ビヒクル、ルキソリチニブで治療した動物、及びベルモスジルで治療した動物よりも低いＧＶＨＤスコアを示した（図４を参照のこと）。併用療法は、ルキソリチニブまたはベルモスジル単剤療法と比較して、数値的に低いＡＵＣ疾患負荷をもたらした。

【0203】

本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願で引用されたすべての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】