特表 2024-503025 抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-24

(54)【発明の名称】抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240117BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240117BHJP

   C07K 16/18 20060101ALI20240117BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240117BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20240117BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P25/28

C07K16/18

C12N15/13

A61K31/56

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541749

(86)(22)【出願日】2022-01-11

(85)【翻訳文提出日】2023-07-11

(86)【国際出願番号】 US2022011894

(87)【国際公開番号】W WO2022150735

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】63/135,932

(32)【優先日】2021-01-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/155,029

(32)【優先日】2021-03-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/160,380

(32)【優先日】2021-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/192,262

(32)【優先日】2021-05-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/227,054

(32)【優先日】2021-07-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/277,298

(32)【優先日】2021-11-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/284,248

(32)【優先日】2021-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/296,694

(32)【優先日】2022-01-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】フライシャー，アダム エス

(72)【発明者】

【氏名】ミンタン，マーク

(72)【発明者】

【氏名】シムズ，ジョン ランドール，ザ セカンド

(72)【発明者】

【氏名】スパークス，ジョンデイビッド

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C086AA01

4C086DA08

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA06

4C086ZB11

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA21

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

本発明は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して脳におけるＡβの沈着によって特徴付けられる疾患の治療又は予防に関する。治療又は予防され得る疾患には、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害が含まれる。本発明は、いくつかの態様では、そのような治療に有用な用量及び投薬レジメンに関する。本発明は、いくつかの態様では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、脳におけるＡβの沈着によって特徴付けられる疾患の治療又は予防に反応するヒト対象にも関する。本発明はまた、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するヒト対象にも関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトアルツハイマー病（ＡＤ）対象の脳におけるアミロイドベータ（Ａβ）プラークを低減させる方法であって、
前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
前記３回の第１の用量の投与の４週間後、前記対象に、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項2】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、Ａβプラークが除去されるまで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、
ｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、２５センチロイド以下であり、前記２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６か月の間隔があること、又は
ｉｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、単回のアミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、１１センチロイド以下であることのうちの少なくとも１つまで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、前記対象がアミロイド陰性になるまで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、＜２４．１ＣＬのＡβプラークレベルに達するまで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体用量が、７２週間以下の期間にわたって投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記３回の第１の用量の前記投与後、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価し、ＡＲＩＡ－Ｅが解消するまで投与ステップのうちの１つ以上を改変するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、一時的に保留又は中止される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

軽度から中等度のＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、一時的に保留される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

重度又は症候性ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、中止される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、
ａ）疾患進行モデル（ＤＰＭ）によって推定された未治療と比較して、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢによって測定される疾患の進行を少なくとも１５％緩徐化するか、
ｂ）混合モデル反復測定分析（ＭＭＲＭ）によって推定された未治療と比較して、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢによって測定される疾患の進行を少なくとも１５％緩徐化するか、
ｃ）未治療と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定される疾患の進行を少なくとも１５％緩徐化するか、
ｄ）未治療と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定される疾患の進行を少なくとも３緩徐化するか、
ｅ）未治療と比較して、臨床認知症評定スケール－ボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ）によって測定される疾患の進行を少なくとも２０％緩徐化するか、
ｆ）アミロイドＰＥＴイメージングによって測定された場合、前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルを少なくとも４０％低減させるか、
ｇ）未治療と比較して、前頭葉におけるタウの蓄積を少なくとも５０％緩徐化するか、
ｈ）タウＰＥＴイメージングによって測定された場合、７２週間にわたる前記対象の前頭葉タウの増加を０．０４ＳＵＶｒ未満（標準化取り込み値比）に制限するか、
ｉ）血漿Ｐ－タウ２１７をベースラインから少なくとも５％低減させるか、又は
ｊ）グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）をベースラインから少なくとも５％低減させる、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記１回以上の第１の用量を投与する前のＡβプラークと比較して、Ａβプラークを約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド低減させ、前記Ａβプラークが、アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、１．４６標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、１．１０ＳＵＶｒ超かつ１．４６ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

脳タウレベルが、^１８Ｆ－フロルタウシピルＰＥＴイメージングによって測定される、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、前頭葉脳領域におけるタウＰＥＴイメージングスキャンが陰性である、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の２４週間の投与が、Ａβプラークを少なくとも６０％低減させる、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、各用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０分間にわたって静脈内投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、２０～２８のベースラインＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記投与の経過中に前記対象の海馬容積を低減させない、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、初期の症候性アルツハイマー病を有している、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、前記第２の用量の投与完了後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記対象の脳におけるＡβプラークが、２４週までに正常レベルに達するか、又は前記対象の脳におけるＡβプラークレベルの低減が停止する場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、中止される、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルは、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与が停止された後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項２０に記載の方法。

【請求項26】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルを２４週までに正常レベルに低減する、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、少なくとも更に５２週間、正常レベルに維持される、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与の７６週間後、０．０６ＳＵＶｒ未満の頭頂葉におけるタウレベルの増加を有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンよって測定される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与の７６週間後、前頭葉領域における０．４ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ヒトアルツハイマー病対象における疾患の進行を緩徐化する方法であって、
前記対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与し、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定された場合、疾患の進行を少なくとも１５％緩徐化することを含み、前記投与することが、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項31】

ヒトアルツハイマー病対象における疾患の進行を緩徐化する方法であって、
前記対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与し、臨床認知症評定スケール－ボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ）によって測定された場合、疾患の進行を少なくとも２０％緩徐化することを含み、前記投与することが、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項32】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、Ａβプラークが除去されるまで投与される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項33】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、
ｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、２５センチロイド以下であり、前記２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６か月の間隔があること、及び
ｉｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、単回のＰＥＴアミロイドイメージングスキャンによって測定された場合、１１センチロイド以下であることのうちの少なくとも１つまで投与される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体は、前記対象がアミロイド陰性になるまで投与される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項35】

アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、アミロイドプラークレベルが＜２４．１ＣＬに達した場合、前記対象が、アミロイド陰性である、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項36】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、７２週間以下の期間にわたって投与される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記３回の第１の用量の前記投与後、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価し、ＡＲＩＡ－Ｅが解消するまで投与ステップのうちの１つ以上を改変するステップを更に含む、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項38】

ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、保留又は中止される、請求項３０～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

軽度から中等度のＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、一時的に保留される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

重度又は症候性ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、中止される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記１回以上の第１の用量を投与する前のＡβプラークと比較して、Ａβプラークを約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド低減させ、前記Ａβプラークが、アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項42】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、１．４６標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項43】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、１．１０ＳＵＶｒ超かつ１．４６ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項44】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、前頭葉脳領域におけるタウＰＥＴイメージングスキャンが陰性である、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項45】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の２４週間の投与が、Ａβプラークを少なくとも６０％低減させる、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項46】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、各用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０分間にわたって静脈内投与することを含む、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、２０～２８のベースラインＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアを有する、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項48】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記投与の経過中に前記対象の海馬容積を低減させない、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項49】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、初期の症候性アルツハイマー病を有している、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項50】

前記対象が、少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項51】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、前記第２の用量の投与完了後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項52】

前記対象の脳におけるＡβプラークが、２４週までに正常レベルに達するか、又は前記Ａβプラークの低減が停止する場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、中止される、請求項３１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルは、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与が停止された後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルを２４週までに正常レベルに低減する、請求項３０又は３１に記載の方法。

【請求項55】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、少なくとも更に５２週間、正常レベルに維持される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与の７６週間後、０．０６ＳＵＶｒ未満の頭頂葉におけるタウレベルの増加を有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象が、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の前記投与の７６週間後、前頭葉領域における０．４ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項５１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項59】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する改善された方法であって、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項60】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与すること、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の前記投与後及び１回以上の第２の用量の投与前に、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価することであって、ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、１回以上の第２の用量の前記投与が、一時的に保留される、評価すること、
ｉｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与すること、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項61】

ＡＲＩＡ症状の解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化後、１回以上の第２の用量の前記投与が、再開される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記１回以上の第２の用量が、保留され、コルチコステロイドが、前記対象に投与される、請求項６０又は６１に記載の方法。

【請求項63】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与すること、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の前記投与後及び１回以上の第２の用量の投与前に、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価することであって、重度又は症候性ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、１回以上の第２の用量の前記投与が、中止される、評価すること、
ｉｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与すること、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項64】

１回以上の第２の用量の前記投与が、中止され、コルチコステロイドが、前記対象に投与される、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

ＡＲＩＡ－Ｅと一致する症状が生じるまで、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、
ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法。

【請求項66】

前記ＡＲＩＡの症状が、ＭＲＩによって検出されるか、又は前記対象において呈される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

患者をドナネマブで治療するための方法であって、前記患者が、アルツハイマー病を罹患しており、前記方法が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、
ｂ）前記患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定するステップと、
ｃ）前記患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅの症状を有する場合、ドナネマブでの治療を一時的に中止するステップと、
ｄ）前記患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む、方法。

【請求項68】

患者をドナネマブで治療するための方法であって、前記患者が、アルツハイマー病を罹患しており、前記方法が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、
ｂ）前記患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定するステップと、前記患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む、方法。

【請求項69】

アルツハイマー病に罹患している患者に対してドナネマブで患者を治療するための改善された方法であって、前記改善が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ことと、
ｂ）前記患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定することと、
ｃ）前記患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅの症状を有する場合、ドナネマブでの治療を一時的に中止することと、
ｄ）前記患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で内服投与することと、を含む、方法。

【請求項70】

アルツハイマー病に罹患している患者に対してドナネマブで患者を治療するための改善された方法であって、前記改善が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ことと、
ｂ）前記患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定することと、前記患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で内服投与することと、を含む、方法。

【請求項71】

患者をドナネマブで治療するための方法であって、前記患者が、アルツハイマー病を罹患しており、前記方法が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、
ｂ）前記患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅ症状を有する場合、治療を中止するステップと、
ｃ）ＡＲＩＡ－Ｅが解消したら、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、＜２４．１ＣＬになるか、又はＡＲＩＡ－Ｅ症状が再発するまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与することによって治療を継続するステップと、を含む、方法。

【請求項72】

前記症状又はＡＲＩＡ－Ｅが、ＭＲＩスキャンによって確認されるか、又は決定される、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

患者をドナネマブで治療するための方法であって、前記患者が、アルツハイマー病を罹患しており、前記方法が、
ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、
ｂ）前記患者が、症候性のＡＲＩＡ－Ｅを有しない限り、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを前記患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む方法。

【請求項74】

前記症状又はＡＲＩＡ－Ｅが、ＭＲＩスキャンによって確認されるか、又は決定される、請求項７３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体で疾患を予防又は治療する方法に関し、その疾患は、対象におけるアミロイドベータ（Ａβ）の沈着によって特徴付けられる。本開示はまた、Ａβの沈着によって特徴付けられる疾患を治療又は予防するのに有用な抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量及び投薬レジメンにも関する。本開示のいくつかの態様は、対象におけるＡβの沈着によって特徴付けられる疾患の治療又は予防に関し、対象は、ｉ）脳全体におけるタウレベル／負荷（全体的タウ）、ｉｉ）脳の部分（例えば、脳の異なる葉）におけるタウレベル／負荷、及び／又はｉｉｉ）対象のゲノムにおけるＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子の存在に基づいて選択される。本明細書に開示される抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して治療又は予防され得る疾患には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）が含まれる。本開示はまた、任意選択で、中間の脳タウ負荷の存在下で、初期の症候性アルツハイマー病を有する対象における疾患の進行を緩徐化することにも関する。本開示はまた、ＡＤの疾患進行の緩徐化にも関する。本開示の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体での治療は、任意選択で、脳タウロードの存在下で、ＡＤ神経病理の証拠及び軽度認知機能障害又は軽度認知症段階の疾患を有する患者において開始され得る。いくつかの実施形態では、脳タウロードは、非常に低い、低い、中間、又は高いタウである。

【背景技術】

【0002】

アルツハイマー病の治療法は、社会の最も重要な満たされていないニーズのうちの１つである。脳アミロイドプラークの形態でのアミロイドβペプチドの蓄積は、アルツハイマー病の初期かつ必須の事象であり、神経変性をもたらし、結果として、認知及び機能障害などの臨床症状の発症を引き起こす（Ｓｅｌｋｏｅ，“Ｔｈｅ Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｉｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ，”ＪＡＭＡ ２８３：１６１５－７（２０００）、Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｏａｄ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７：３５３－６（２００２）、Ｍａｓｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓ．Ｐｒｉｍｅｒｓ １：１５０５６（２０１５）、及びＳｅｌｋｏｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｔ ２５ ｙｅａｒｓ，”ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：５９５－６０８（２０１６））。

【0003】

アミロイドベータは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるより大きな糖タンパク質のタンパク質分解切断によって形成される。ＡＰＰは、多くの組織で発現されるが、特にニューロンシナプスで発現される内在性膜タンパク質である。ＡＰＰは、γ－セクレターゼによって切断されてＡβペプチドを放出し、それには、３７～４９アミノ酸残基のサイズの範囲のペプチドの群が含まれる。Ａβモノマーは、オリゴマー、前原線維、及びアミロイド原線維を含む様々なタイプの高次構造に凝集する。アミロイドオリゴマーは、可溶性であり、脳全体に広がる可能性があるが、アミロイド原線維はより大きく、不溶性であり、更に凝集してアミロイドプラークを形成する可能性がある。ヒト患者で見られるアミロイドプラークには、Ａ（登録商標）ペプチドの不均質混合物が含まれており、そのいくつかには、Ｎ末端切断が含まれており、Ｎ末端ピログルタミン酸残基（ｐＧｌｕ）などのＮ末端修飾が更に含まれる場合がある。

【0004】

疾患の進行の駆動におけるアミロイドプラークの役割は、Ａβ沈着の増加又は減少のいずれかを行う珍しい遺伝子変異体の研究によって裏付けられている（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ Ｅ２８０Ａ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｉｎｄｒｅｄ：Ａ Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７２：３１６－２４（２０１５）、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＰＰ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ，”Ｎａｔｕｒｅ ４８８：９６－９（２０１２））。加えて、疾患の初期のアミロイドプラークの存在は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）からＡＤ認知症に進行する可能性を増加させる（Ｄｏｒａｉｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－β Ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ Ｆ１８ ＰＥＴ ａｎｄ １８－ｍｏｎｔｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ：Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７９：１６３６－４４（２０１２））。Ａβプラークの除去を目的とした介入又は療法は、ＡＤの臨床進行を緩徐化するという仮説が立てられている。

【0005】

いくつかの既知の抗Ａβ抗体には、バピヌズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ガンテネルマブ、アデュカヌマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ソラネズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、及びレカネマブ（ＢＡＮ２４０１）が含まれる。Ａβを標的とする抗体は、前臨床研究及び臨床研究の両方でアルツハイマー病の治療薬として有望であることが示されている。この有望さにもかかわらず、アミロイドを標的とする多くの抗体は、複数の臨床試験で治療エンドポイントを達成できなかった。抗アミロイド臨床試験の歴史は、ほぼ２０年に及び、ほとんどの場合、そのような療法がＡＤを効果的に治療する可能性には疑問が投げかけられている（Ａｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｔｉ－ａｍｙｌｏｉｄ Ｔｒｉａｌｓ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ７：１４６－１５１（２０２０）、Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４（４）：２５５－２６３（２０１７）及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ－β Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ＰＥＴ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ Ｉｎｔｅｒｉｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １１．１：１－１２（２０１９））。

【0006】

ヒト患者に見られるアミロイドプラークには、Ａβペプチドの不均質混合物が含まれる。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ（Ｎ３ｐＧ Ａβ、Ｎ３ｐＥ Ａβ、Ａβ ｐＥ３－４２、又はＡβ ｐ３－４２とも称される）は、Ａβペプチドの切断形態であり、アミロイドプラークでのみ見られる。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβは、ヒトＡβのＮ末端の最初の２つのアミノ酸残基を欠き、Ａβの３番目のアミノ酸位にグルタミン酸に由来するピログルタメートを有する。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドは、脳に沈着したＡβの微量成分であるが、研究では、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドが積極的な凝集特性を有し、沈着カスケードの初期に蓄積することを示唆している。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを含む、プラークにみられるＡβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫は、様々な動物モデルの脳においてＡβ凝集体を破壊し、プラークの除去を促進することが示されている。

【0007】

Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗体は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号（その中に開示された抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びこれらの抗体を用いたアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示している。

【0008】

ドナネマブ（米国特許第８，６７９，４９８号に開示されている）は、脳アミロイドプラークにのみ存在するアミロイドベータ（Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ）エピトープの３番目のアミノ酸のピログルタメート修飾に指向された抗体である。ドナネマブの作用機序は、ＡＤの重要な病理学的特徴である既存のアミロイドプラークの標的化及び除去である。ＡＤの第２の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化の存在である。Ａβがタウの病状を引き起こし、Ａβとタウの間のより複雑で相乗的な相互作用が後の段階で現れ、疾患の進行を促進する可能性がある（Ｂｕｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄ Ｔａｕ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２３：１１８３－９３（２０２０））。

【0009】

ドナネマブの治療及び予防戦略には、例えば、脳アミロイドロードが存在する初期の症候性ＡＤ患者におけるアミロイドプラークに特異的なＮ３ｐＧｌｕ Ａβを標的とすることが含まれる。この理論的根拠は、Ａβの産生及び沈着がＡＤの病因における初期の必要な事象であると述べているＡＤのアミロイド仮説に基づいている。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ，“Ｔｈｅ Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｉｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ，”ＪＡＭＡ ２８３：１６１５－１６１７（２０００）を参照。この仮説の臨床的支持は、ＡＤの症状が現れる前に実質Ａβレベルが上昇し、脳Ａβを過剰生産するＡＤの遺伝的変異体とＡβ産生を防ぐ遺伝的変異体によって支持されるという実証から得られる。例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＰＰ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ，”Ｎａｔｕｒｅ ４８８（７４０９）：９６－９９（２０１２）及びＦｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ Ｅ２８０Ａ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｉｎｄｒｅｄ：Ａ Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７２：３１６－２４（２０１５）を参照。

【0010】

しかしながら、Ａβ抗体の長期慢性投与には重大な問題が存在する。Ａβ抗体の投与は、アミロイド関連のイメージング異常（ＡＲＩＡ）、血管原性浮腫及び溝浸出液を示唆するもの（ＡＲＩＡ－Ｅ）、微小出血及びヘモジデリン沈着物（ＡＲＩＡ－Ｈ）、注入部位反応、及び免疫原性のリスクなどのヒトにおける有害事象をもたらした。例えば、Ｐｉａｚｚａ ａｎｄ Ｗｉｎｂｌａｄ，“Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ＡＲＩＡ）ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｅｅｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ？”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，５２：４１７－４２０（２０１６）；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１．３：２４１－２４９（２０１２）；Ｂｒａｓｈｅａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ｊ．ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ６６．４：１４０９－１４２４（２０１８）；Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４．４：２５５（２０１７）を参照。

【0011】

このような有害事象の正確な原因は、不明であるが、概して、抗体治療が脳血管アミロイドとの相互作用を通して血液脳関門を破壊し、この破壊が漏出性の障壁及び患者の浮腫の発現をもたらすと考えられている。いくつかの可能な作用機序が仮定されており、例えば、血管壁からのアミロイドの除去が神経血管単位を不安定にし、神経血管単位の炎症／浸潤物を局在化し、間質可溶性Ａβのレベルが高くなることによる脳血管アミロイドレベルの増加など、実質プラークの除去又は神経血管単位の星状細胞末端足突起におけるＡＱＰ－４の局在変化がある。

【0012】

いくつかの治療用アミロイド標的抗体は、ＡＲＩＡ－Ｅの用量反応関連の増加を示している。例えば、Ｂｒａｓｈｅａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ｊ．ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ６６．４：１４０９－１４２４（２０１８）；Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４．４：２５５（２０１７）を参照。いくつかの場合では、アポリポタンパク質Ｅのイプシロン４対立遺伝子（本明細書ではＡＰＯＥ４、ａｐｏＥ４、又はＡｐｏＥ－ε４と称される）を有する患者では、ＡＲＩＡ－Ｅの発生率が高くなる。

【0013】

プラーク除去を維持しながらＡＲＩＡ－Ｅの有害事象率を減少させるために、いくつかの抗体治療プログラムでは、有効量レベルに達する前の約６か月の期間にわたる複数回用量漸増（３～４ステップ）を含む用量漸増スキームを実行している。例えば、Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４．４：２５５（２０１７）及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ－β Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ＰＥＴ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ Ｉｎｔｅｒｉｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １１．１：１０１（２０１９）を参照されたい。そのような治療レジメンは、アミロイドプラークを完全に除去することができない場合があるか、又はアミロイドプラークの除去を遅延させる場合がある。

【0014】

したがって、問題となる有害事象を引き起こすか、又は増加させることなく対象を適切に治療する、改善された用量、投薬レジメン、又は方法に対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【0015】

本開示の一態様は、沈着したアミロイドに結合する治療抗体を受けている患者で観察され、いくつかの臨床開発プログラムでは用量制限されている血管原性浮腫を伴うＡＲＩＡなどの問題のある有害事象を回避する用量及び投薬レジメンを提供する。

【0016】

本開示の抗体は、主に沈着したアミロイドプラークに見られるＮ３ｐＧｌｕ Ａβに選択的に結合する。沈着した実質プラークにおけるＮ３ｐＧｌｕ Ａβペプチドの出現率は、他のＡβペプチド種に対して非常に低く（約１～２％）、大部分が完全長Ａβ_１－４２である。したがって、本開示の抗体の結合部位の総数は、他のプラーク結合Ａβ抗体に対して劇的に少ない。ＣＮＳ血管に沿って沈着するアミロイドであるＣＡＡの生化学分析では、Ｎ３ｐＧｌｕペプチドの出現率が同様に低い（約２％）ことが実証された。

【0017】

驚くべきことに、本開示の抗体は、長期間にわたる複数回用量漸増を必要としない。いくつかの場合では、抗体は有害事象の高い発生率を引き起こすことなく有効量レベルに達し得る。更に、いくつかの場合では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びその投薬レジメンは、本明細書に記載されるように、抗アミロイド抗体で観察されるＡＲＩＡ有害事象の発生率及び／又は重症度を最小限に抑えながら、迅速な脳アミロイドの除去を促進する。

【0018】

本開示の改良された用量、投薬レジメン、及び方法の有益な効果は、例えば、抗体が血管アミロイドへの低い総結合を有する一方で（例えば、Ｎ３ｐＧｌｕペプチドの出現率が低いため）実質プラークを迅速に除去するためであり得る。換言すれば、本開示の改良された用量、投薬レジメン、及び方法の有益な効果は、ｉ）実質／血管プラークを標的とし、アミロイドプラークの迅速な低下を達成するそれらの能力、及びｉｉ）実質及び血管のアミロイド沈着物の両方に見られる抗体結合部位の相対的な不足の組み合わせによるものであり得る。臨床研究は、本開示の改良された用量、投薬レジメン、及び方法を使用したアルツハイマー病患者の治療が、対象の脳から沈着したアミロイド（アミロイドプラークなど）の迅速な除去をもたらすことを実証した。本開示の抗体の標的エピトープの出現率がまばらであるにもかかわらず、アミロイドの除去の速度は、ある範囲の用量の他のアミロイド標的化治療用抗体からの公表されているデータ（Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ４．４：２５５（２０１７）及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １１．１：１０１（２０１９））よりも有意に速かった。

【0019】

本明細書に記載される投薬レジメンは、本開示の抗体が脳アミロイドを迅速に除去するのを促進し、一方でこのクラスの治療用抗体で観察されるＡＲＩＡ有害事象の発生率及び／又は重症度を最小限に抑える。更に、本明細書に開示される投薬レジメンは、早期に大量のアミロイド除去を提供する（例えば、対象の約６０％が５２週までに「アミロイド陰性」スキャンを有する）。本明細書に記載の投薬スキームは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が実質プラークを迅速に除去するのを促進し、一方で、（Ｎ３ｐＧｌｕペプチドの出現率が低いため）血管アミロイドへの総結合がより低い。

【0020】

上記のように、Ａβを標的とする抗体などのアミロイドプラークを標的とする抗体は、前臨床研究及び臨床研究の両方でアルツハイマー病の治療薬として有望であることが示されている。この有望さにもかかわらず、アミロイドを標的とする抗体は、複数の臨床試験で治療エンドポイントを達成できなかった。抗アミロイド臨床試験の歴史は、ほぼ２０年に及び、ほとんどの場合、そのような療法がＡＤを効果的に治療する可能性には疑問が投げかけられている（Ａｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｔｉ－ａｍｙｌｏｉｄ Ｔｒｉａｌｓ，”Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ７ １４６－１５１（２０２０））。現在までに承認されているＡＤ治療はほんの一握りである。アルツハイマー病の治療における課題は、アルツハイマー病が、脳病理に基づくのではなく、依然として主に、例えば、精神疾患のような症状に基づいて診断及び治療されることである。更に別の課題は、臨床試験がほぼ同じように設計されている場合でさえも、多くの場合、再現可能な結果を得ることが難しい、臨床試験中に直面する再現性の危機である。これは２つの主な要因によって引き起こされる。まず、ほとんどの試験では、病理ではなく症状に基づいて登録基準を設定している。したがって、基礎的な病理のレベルに大きなばらつきがある不均質集団、又は更に悪いことに、異なる基礎疾患を有する患者を登録することになる。したがって、これらの患者のＡＤは非常に異なる速度で進行し、例えば、平均値の標準偏差によって測定される群内変動は、ＡＤ試験においては非常に大きい。また、集団の不均質の問題は、転帰の測定における対象内のノイズによって悪化する。

【0021】

Ａβプラークを有する対象が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体治療に反応するかどうかを判断することは、非常に困難である。これは、部分的には、Ａβプラークに罹患している対象間の生理学的及び臨床的不均質のためであり、対象は依然として主に症状に基づいて診断されているためである。例えば、記憶力の低下などの捉えにくい認知機能症状を有する患者が、前駆又は前臨床アルツハイマー病に罹患しているかどうか、近い将来にＡＤ病認知症に進行する場合があるかどうかを判断することは、依然として臨床医にとっての課題である。

【0022】

ＡＤ病臨床試験のプラセボ集団は、認知及び機能の低下の軌跡において大きく異なり（Ｖｅｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １５．１：１０６－１５２（２０１９））、それは、試験集団の不均質性によるものと考えられている（Ｄｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｔｒｉａｌｓ？”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １０．１：１－３（２０１８））。これにより、特定の治療から恩恵を受け得る対象を特定して治療するという問題が更に大きくなる。患者が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体治療に反応し得るかどうかを適切に特定する作業は、例えば、記憶診療所への時機の良い紹介、正確で早期のＡＤ診断、対症療法の開始、将来の計画及び疾患改変治療の開始のために最も重要なものである。

【0023】

これまで、試験コホートは、認知機能試験スコアの範囲及び自己申告による記憶の問題などの臨床的特徴によって選択されてきた。長年の失敗の後、当分野の専門家は抗アミロイド疾患改変療法（ＤＭＴ）を疾患の進行の初期に試験することを主張している（Ａｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。しかしながら、抗アミロイドＤＭＴについてのいくつかの臨床研究は、アルツハイマー病の初期段階の患者を標的としているにもかかわらず、エンドポイントを達成していない。例えば、クレネズマブの第ＩＩＩ相臨床試験（Ｃｒｅａｄ試験）では、前駆から軽度のＡＤを有する患者を募集した。この研究の結果は、もっぱら否定的であった。治療群対プラセボ群の間、又は前駆対軽度のＡＤ亜群内で、一次及び二次の両方のエンドポイントに差は見出されなかった（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖでＮＣＴ０３１１４６５７、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂ．Ａｌｚｆｏｒｕｍ．ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ ＳＡ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ；２０１９［ｃｉｔｅｄ ２０２０Ｓｅｐ７］．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ｃｒｅｎｅｚｕｍａｂから利用可能）。同様に、前駆ＡＤ患者におけるガンテネルマブの有効性及び安全性を評価する第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験（ＳＣａｒｌｅｔ ＲｏＡＤ試験）は、試験の一次及び二次エンドポイントで有効性が得られる可能性が低かったため中止された（Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ ｔｈｅｒａｐｙ ９．１：１－１５（２０１７））。

【0024】

したがって、対象がアミロイド標的化療法に反応するかどうかを適切に特定する改良された方法に対する必要性が存在する。

【0025】

Ｄｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｍｉｌｄ－ｔｏ－Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”ＮＥＪＭ，３７０；４，３１１－３２１（２０１４）は、「ＡＰＯＥε４保有者と非保有者との間で、有効性測定に対する明確な異なる処置効果は観察されなかった」ことを示している。ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子（例えば、ＡＰＯＥ４のヘテロ接合体又はホモ接合体保有者）を有するヒト対象への抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与により、それらの対立遺伝子のうちの１つ以上の非保有者と比較した場合、予期せぬ、驚くべき効果が得られることが現在見出されている。したがって、本開示の実施形態のうちのいくつかは、その対立遺伝子を有する患者に、それらの患者の認知機能低下を緩徐化する手段として、ある用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含む。具体的には、患者が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与された場合、非保有者よりもＡＰＯＥ４保有者において大きな効果があることが見出されている。これは、様々な臨床測定及び様々なエンドポイントを使用して測定された場合、ＡＰＯＥ４を有する抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与された患者は、非保有者よりも認知機能の低下が少ないことを意味する。

【0026】

アミロイド病理の存在について選択された全ての治療臨床試験の全てにわたって、ベースラインでは保有者は若く、アミロイドロードが高く、タウ病理が高い。プラセボ群の全てのスケールにわたる臨床的低下は、保有者の状態によって異ならない。プラセボ群の場合、保有者の状態の比較は、アミロイドに有意な縦方向の変化はないが、しかしながら、保有者対非保有者ではタウの変化が大きくなる傾向があることを示している。療法中のアミロイドの相対的な縦方向の変化は、保有者よりも非保有者において大幅な減少を示す。考慮すべき１つの仮説は、ＡＰＯＥのタウとの相互作用である。アミロイド沈着はプラーク内に埋め込まれたＡＰＯＥを濃縮させ、含むことが知られている。更に最近では、ＡＰＯＥがタウもつれからも単離されることが示された。動物データは、タウとのＡＰＯＥの相互作用があることを更に示唆している。加えて、ＡＰＯＥのまれな変異は、脳アミロイドロードが顕著にあるがタウ負荷が比較的低いにもかかわらず、典型的な発症の時期をはるかに超えた常染色体優性ＰＳＥＮ１変異を有する対象を保護しているようであった。いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＰＯＥがアミロイド相互作用を超えてタウにも影響を及ぼし、タウの変化速度が保有者においてより速くなり得ることを示す。更に、治療の影響は、臨床の進行により直接的に関連するタウの進行に大きな影響を与える可能性がある。タウの進行及び広がりは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１（ＬＲＰ１、アルファ－２－マクログロブリン受容体、アポリポタンパク質Ｅ受容体、又は分化クラスター９１としても知られる）に関連している。Ｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，“ＬＲＰ１ ｉｓ ａ Ｍａｓｔｅｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｔａｕ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｓｐｒｅａｄ，”Ｎａｔｕｒｅ ５８０（７８０３）：３８１－３８５（２０２０）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。最近の報告によると、ＬＲＰ１はＡＰＯＥ媒介機構を介してタウの内部化及び分解を促進するようである。Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｕ Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｓｅｅｄｉｎｇ ｂｙ ＬＲＰ１ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ Ｔａｕ Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １００７１５（２０２１）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0027】

本開示の一態様は、低いタウ若しくは中等度のタウ、非常に低いから中等度のタウを有するか、又は高いタウを有しないアルツハイマー患者は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療に反応性であり、たとえ臨床的に前臨床又は初期段階のＡＤとして分類された場合でも、高いタウレベルを有する患者は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体では効果的に治療され得ない可能性があるという発見に基づいている。本開示の別の態様は、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するアルツハイマー患者が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療に反応性であるという発見に基づいている。本開示の更に別の態様は、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子及び低いタウ若しくは中等度のタウ、非常に低いから中等度のタウを有するか、又は高いタウを有しないアルツハイマー患者が、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療に反応性であるという発見に基づいている。

【0028】

抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療に最も反応性である対象を特定することは、臨床的に効果的な抗アミロイド治療を見つけるという２０年以上にわたる問題を解決し、当該技術分野の顕著な前進を反映するものである。本開示のいくつかの態様は、患者の脳病理に基づいて患者を診断及び治療することを対象とする。患者の脳病理に基づいて患者を選択することにより、臨床試験でより均質な集団が提供され、ノイズが減少して再現性の高い結果が保証されるだけでなく、ＡＤの段階及びその進行を適切に特定することも保証される。ＡＤの段階の適切な特定は、例えば、記憶診療所への時機の良い紹介、正確で早期のＡＤ診断、対症療法の開始、将来の計画、及び疾患改変治療の開始を可能にする。

【図面の簡単な説明】

【0029】

（原文に記載なし）

【発明を実施するための形態】

【0030】

本開示のいくつかの態様は、脳内のＡβプラークによって特徴付けられる疾患に罹患しているヒト対象に、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を２ステップで投与する投薬レジメンを提供する。第１のステップでは、ヒト対象は、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量（又は低用量）の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量（低用量）は、約４週間に１回（すなわち、４週間に１回の頻度で）投与される。１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、第２のステップでは、ヒト対象は、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量（又は高用量）を投与され、各第２の用量（高用量）は、４週間に１回投与される。

【0031】

本開示のいくつかの態様は、ｉ）ヒト対象の脳における全体的（ｇｌｏｂａｌ）又は全体的（ｏｖｅｒａｌｌ）なタウ負荷、又はｉｉ）対象の脳若しくはその部分におけるタウの広がりに基づいて、対象におけるＡＤの段階／進行を特定することに関する。いくつかの態様では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ｉ）対象におけるＡＤの段階／進行を決定することなく、又はｉｉ）対象におけるＡＤの段階／進行に関係なく、対象に投与され得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳内（例えば、脳全体又は脳の部分）に存在するタウの量に基づいて層別化／特定／選択／治療することができる。いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳（例えば、脳全体又は脳の部分）に存在するタウの量及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／特定／選択／治療され得る。

【0033】

他の実施形態では、患者は、ＡＤ進行の段階（例えば、脳内のタウの広がりに基づいて）層別化／特定／選択／治療される。例えば、いくつかの段階中、ＡＤ患者におけるタウ負荷は、前頭葉又は後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域に分離される。ＡＤの別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が後外側側頭（ＰＬＴ）又は後頭部領域に限定される場所である。ＡＤの更に別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が、ＰＬＴ又は後頭領域におけるタウ負荷とともに頭頂若しくは楔前若しくは前頭領域に存在するときである。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＤ進行の段階（例えば、脳におけるタウの広がりに基づいて）及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／特定／選択／治療され得る。

【0034】

脳におけるタウの量、脳の部分におけるＡＤ進行、及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子の存在に基づく患者の層別化を使用して、例えば、患者が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体治療に反応するかどうかを決定し得る。脳におけるタウの量、脳の部分におけるＡＤ進行、及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子の存在に基づく患者集団の層別化／選択もまた、臨床試験のデザイン及び実施中に直面する患者の不均質及び反復可能性の問題を解決するのに役立つ。

【0035】

本開示の他の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防に反応性であるヒト対象を提供する。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応性ヒト対象には、低いから中等度のタウ負荷、非常に低いから中等度のタウ負荷、及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するヒト対象が含まれる。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応性ヒト対象は、高いタウ負荷を有するヒト対象を除外する。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応性ヒト対象は、高いタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するヒト対象を除外する。

【0036】

いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために、反応性ヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のためにヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために、脳タウレベルに関係なく、ヒト対象に投与される。

【0037】

一態様では、本開示は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、脳タウレベルに関係なく、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が投与される。本開示のいくつかの態様は、脳におけるＡβプラークを低減させるための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を対象に投与する手段を含む、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法に関する。

【0038】

いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の脳におけるアミロイド沈着、アミロイドベータプラーク、又はＡβロードの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の脳におけるタウレベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者における血漿タウレベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、脳タウＰＥＴ及び／又は血漿ｐ－タウによって測定される、タウ病態生理の蓄積を緩徐化する。

【0039】

いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の脳におけるニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の血漿又は脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβ_{４２／４０}比の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の血液中のグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、このような治療は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者におけるＰ－タウ２１７レベルの減少又は低減をもたらす。

【0040】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の投与用（各第１の用量が、約４週間に１回投与される）、続く、１回以上の第１の用量の投与の４週間後の１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の投与用（各第２の用量が、約４週間に１回投与される）であり、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは配列番号２のアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体に関する。

【0041】

本開示の一態様は、ヒトアルツハイマー病（ＡＤ）対象の脳におけるアミロイドベータプラークを低減させる方法であって、対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、３回の第１の用量の投与から４週間後、対象に、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。

【0042】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗体が、投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて、１回以上の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が投与され、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体に関する。

【0043】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗体が、投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて、１回以上の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が投与され、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、使用に関する。

【0044】

本開示の別の態様は、対象における臨床若しくは前臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、又は臨床若しくは前臨床ＣＡＡを治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0045】

本開示の別の態様は、前臨床ＡＤ（ＡＤ病理の証拠を有する認知機能が損なわれていない対象）、前駆ＡＤ（Ａβ関連軽度認知障害、ＭＣＩ又はＡＤに起因するＭＣＩとも称されることもある）、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ及び重度ＡＤを治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0046】

本開示の別の態様は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者における認知又は機能の低下を緩徐化する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0047】

本開示の別の態様は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者におけるＡβプラーク又はＡβロードを低減させる方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0048】

本開示の別の態様は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の機能低下を緩徐化する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0049】

本開示の別の態様は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者における記憶喪失、認知機能低下、又は機能低下を予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0050】

本開示の別の態様は、ヒトアルツハイマー病対象における疾患の進行を緩徐化する方法であって、対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与し、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定された場合、疾患の進行を少なくとも１５％緩徐化することを含み、投与することが、ｉ）対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、ｉｉ）３回の第１の用量の投与から４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。

【0051】

本開示の別の態様は、ヒトアルツハイマー病対象における疾患の進行を緩徐化する方法であって、対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与し、臨床認知症評定スケール－ボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ）によって測定された場合、疾患の進行を少なくとも２０％緩徐化することを含み、投与することが、ｉ）対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、ｉｉ）３回の第１の用量の投与から４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。

【0052】

本開示の別の態様は、ｉ）脳アミロイドベータの蓄積を低減若しくは予防する、ｉｉ）タウ蓄積を低減若しくは予防する、ｉｉｉ）記憶喪失の発症を予防若しくは遅延する、ｉｖ）認知機能低下の予防若しくは遅延する、ｖ）機能低下の予防若しくは遅延する、又はｖｉ）臨床的に無症候性の対象若しくはＡＤ病理の証拠を有する認知機能が損なわれていない対象におけるＡＤの症候性段階の発症の予防若しくは遅延する方法に関する。本方法は、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、３回の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者に４週間に１回の頻度で投与され、１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、６回の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が４週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、３回の約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者に４週間に１回の頻度で投与され、１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、６回の約１４００ｍｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が４週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＤ病理の証拠を有し、認知機能が損なわれていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＤ病理の証拠を有し、臨床的に無症候性である。

【0053】

本開示のいくつかの態様は、臨床的に無症候性であるヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法に関する。この方法は、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、３回の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者に４週間に１回の頻度で投与され、１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、６回の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が４週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態では、３回の約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者に４週間に１回の頻度で投与され、１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、６回の約１４００ｍｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が４週間に１回の頻度で患者に投与される。

【0054】

いくつかの実施形態では、臨床的に無症候性の対象は、アルツハイマー病を引き起こす遺伝子変異を有することが知られている。本開示において、「アルツハイマー病を引き起こす遺伝子変異を有することが知られている臨床的に無症候性の対象」には、ＰＳＥＮ１ Ｅ２８０Ａのアルツハイマー病を引き起こす遺伝子変異（Ｐａｉｓａ変異）、常染色体優性アルツハイマー病を引き起こす遺伝子変異を有することが知られている患者が含まれ、又は１若しくは２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するためＡＤを発生するリスクが高い。

【0055】

本開示の別の態様は、非常に低いから中等度のタウ負荷、又は低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0056】

本開示の別の態様は、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有し、かつ非常に低いから中等度のタウ負荷又は低いか中等度のタウ負荷を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0057】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が非常に低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有する場合、次いで、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0058】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が非常に低いから中等度のタウ負荷又は低いから中等度のタウ負荷、及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が非常に低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷、及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する場合、次いで、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0059】

本発明の別の態様は、高いタウ負荷を有しないとして決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0060】

本発明の別の態様は、高いタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有しないとして決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0061】

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が高いタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が高いタウ負荷を有しない場合、次いで、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0062】

本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が高いタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象がＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有し、かつ高いタウ負荷を有しない場合、次いで、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法に関する。

【0063】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、非常に低いから中等度のタウ負荷又は低いから中等度のタウ負荷を有するとして決定されている、方法に関する。

【0064】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、非常に低いから中等度のタウ負荷又は低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されている、方法に関する。

【0065】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有する場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法に関する。

【0066】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象がＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子及び低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象がＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子及び低いから中等度のタウ負荷又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有する場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法に関する。

【0067】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、高いタウ負荷を有しないとして決定されている、方法に関する。

【0068】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、ＡＰＯＥ４の対立遺伝子を１又は２個の対立遺伝子を有し、かつ高いタウ負荷を有しないとして決定されている、方法に関する。

【0069】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が高いタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が高いタウ負荷を有しない場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法に関する。

【0070】

本開示の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象がＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子及び高いタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象がＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有し、かつ高いタウ負荷を有しない場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法に関する。

【0071】

いくつかの態様では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の異なる部分、例えば、ヒト対象の脳の異なる葉におけるタウ負荷を減少させ得るか、更なる増加を予防し得るか、又はタウ蓄積速度を緩徐化し得る。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の前頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させるか、更なる増加を予防するか、又は緩徐化する。いくつかの実施形態では、前頭葉におけるタウの蓄積は、未治療の対象と比較して少なくとも３０～７０％緩徐化される。いくつかの実施形態では、前頭葉におけるタウの蓄積は、未治療の対象と比較して少なくとも５０％緩徐化される。いくつかの実施形態では、対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前に、前頭葉脳領域におけるタウＰＥＴイメージングスキャンが陰性である。いくつかの実施形態では、対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与の７６週間後、０．４ＳＵＶｒ未満の前頭葉領域における脳タウレベルを有し、脳タウレベルは、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される。

【0072】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の頭頂葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させるか、更なる増加を予防するか、又は緩徐化する。いくつかの実施形態では、対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与の７６週間後、０．０６ＳＵＶｒ未満の頭頂葉におけるタウレベルの増加を有し、脳タウレベルは、タウＰＥＴイメージングスキャンよって測定される。

【0073】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の後頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させるか、更なる増加を予防するか、又は緩徐化する。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の側頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させるか、更なる増加を予防するか、又は緩徐化する。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、後外側側頭葉におけるタウ負荷／蓄積の速度を減少させるか、更なる増加を予防するか、又は緩徐化する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0074】

本開示の一態様は、脳の側頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳の側頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0075】

本開示の別の態様は、脳の後頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳の後頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0076】

本開示の別の態様は、脳の頭頂葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳の頭頂葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0077】

本開示の別の態様は、脳の前頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳の前頭葉におけるタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0078】

本開示の別の態様は、脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／若しくは後頭葉におけるタウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／若しくは後頭葉におけるタウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0079】

本開示の別の態様は、脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域のタウ負荷とともに、ｉ）頭頂部若しくは楔前部領域、又はｉｉ）前頭部領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域のタウ負荷とともに、ｉ）頭頂部若しくは楔前部領域、又はｉｉ）前頭部領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0080】

本開示の別の態様は、脳のｉ）前頭葉に分離された、若しくはｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が脳のｉ）前頭葉に分離された、若しくはｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを投与することと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0081】

いくつかの態様では、本開示は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のためにヒト対象を選択する方法に関する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳における全体的な（ｇｌｏｂａｌ）（全体的な（ｏｖｅｒａｌｌ））タウの量に基づいて選択される。例えば、患者が脳における非常に低いから中等度のタウ及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳における低いから中等度のタウ（又は中間のタウ）及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳において高いタウを有するという理由で、ヒト対象は、脳内のアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防から除外される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳におけるＡＤの進行に基づいて選択される。例えば、患者が脳の前頭葉に存在するタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の頭頂葉に存在するタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の後頭葉に存在するタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。別の実施形態では、患者が脳の側頭葉に存在するタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が脳の後外側側頭（ＰＬＴ）及び／若しくは後頭葉に存在するタウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域のタウ負荷とともに、ｉ）頭頂部若しくは楔前部領域、又はｉｉ）前頭部領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、患者が脳のｉ）前頭葉に分離された、ｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域におけるタウ負荷、並びに／又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するという理由で、ヒト対象は、脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のために選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉ）１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は約４週間に１回投与され、及びｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与し、各第２の用量は約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、後外側側頭葉タウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、後外側側頭葉及び後頭葉タウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉タウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉タウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／若しくは前頭葉タウ負荷並びに／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される対象は、ＰＥＴイメージングに基づいた１．４６ＳＵＶｒ超の神経学的タウ負荷に相当する後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉タウ負荷を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、７２週間にわたる対象の前頭葉タウの増加を、タウＰＥＴイメージングによって測定された場合の０．０４ＳＵＶｒ未満に制限する。

【0083】

いくつかの実施形態では、ヒトの脳又はその一部（例えば、脳の葉又は脳全体）におけるタウ負荷を使用して、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与を中止すべきかどうかを決定し得る。例えば、脳におけるタウの除去速度の緩徐化、タウレベルの低減の停止、タウレベルの更なる上昇の予防、又はタウ蓄積速度の緩徐化を、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与期間を決定するための指標として使用され得る。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉におけるタウの除去速度の緩徐化、タウレベルの低減の停止、タウレベルの更なる上昇の予防、又はタウ蓄積速度の緩徐化が生じるまで、対象に投与される。

【0084】

いくつかの実施形態では、ヒトの脳におけるアミロイドベータ負荷を使用して、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与を中止すべきかどうかを決定し得る。例えば、Ａβの除去速度の緩徐化、Ａβレベルの低減の停止、Ａβレベルの更なる上昇の予防、又は脳におけるＡβ蓄積速度の緩徐化を、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与期間を決定するための指標として使用され得る。いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークが２４週までに正常レベルに達するか、又は対象の脳におけるＡβプラークレベルの低減が停止する場合、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与は中止される。いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が停止された後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することにより、対象の脳におけるＡβプラークのレベルが２４週までに正常レベルに低減する。いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークのレベルは、少なくとも更に５２週間、正常レベルに維持される。

【0085】

いくつかの実施形態では、ヒト対象の脳の一部分に存在するタウ負荷は、最適な治療レジメンの選択、又は抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体と組み合わせた治療法の投与のために使用され得る。例えば、アミロイド陽性ヒト対象の脳の前頭葉におけるタウ負荷の存在は、ヒト対象が抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体単独又は抗タウ抗体と組み合わせての投与から利益を得るかを決定する指標として使用され得る。いくつかの実施形態では、抗タウ抗体と組み合わせた抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を使用して、ヒト脳の異なる部分、例えば、ヒト対象の脳の異なる葉におけるタウ蓄積を減少させるか、増加を予防するか、又はその速度を緩徐化し得る。いくつかの実施形態では、ヒトの脳の異なる部分、例えば、ヒト対象の脳の異なる葉におけるタウ負荷は、ｉ）治療に対する患者の反応を追跡するため、又はｉｉ）療法を再開する必要がある場合に使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の様々な態様に記載される抗体、方法、又は投薬レジメンは、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象の認知機能低下又は機能低下を緩徐化することを引き起こす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体、方法、又は投薬レジメンは、アミロイドプラークの低減をもたらす。

【0086】

本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体には、ｉ）以下のものが含まれるか、ｉｉ）以下のものと置換され得るか、又はｉｉｉ）以下のものなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体とともに使用される：
●配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、及び配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、又は配列番号５の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号６の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、及び配列番号７の軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、又は配列番号８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号９の重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、及び配列番号１０の重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）、配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、又は配列番号５の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号６の軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号７の軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、配列番号９の重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列、及び配列番号１０の重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲであって、当該ＬＣＶＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、それらは、配列番号５であるＬＣＤＲ１、配列番号６であるＬＣＤＲ２、は配列番号７であるＬＣＤＲ３、配列番号８であるＨＣＤＲ１、配列番号９であるＨＣＤＲ２、配列番号１０であるＨＣＤＲ３からなる群から選択される、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲ、又はＬＣＶＲ及びＨＣＶＲであって、当該ＬＣＶＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、それらは、配列番号５と少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ１、配列番号６と少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ２、配列番号７と少なくとも９５％の相同性を有するＬＣＤＲ３、配列番号８と少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ１、配列番号９と少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ２、及び配列番号１０と少なくとも９５％の相同性を有するＨＣＤＲ３からなる群から選択される、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲ、を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。
●配列番号３のアミノ酸配列又は配列番号３と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含むＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●配列番号４のアミノ酸配列又は配列番号４と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含むＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●ＬＣ及びＨＣを含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、ＬＣが配列番号３のアミノ酸配列を含み、かつＨＣが配列番号４のアミノ酸配列を含むか、又はＬＣが配列番号３と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつＨＣが配列番号４と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●２つの軽鎖及び２つの重鎖を含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、ＬＣが配列番号３のアミノ酸配列又は配列番号３と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣが配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。
●配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含むＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、
●配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含むＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。
●ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含むＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、ＬＣＶＲが配列番号１のアミノ酸配列又は配列番号１と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが配列番号２のアミノ酸ＨＣＶＲ又は配列番号２と少なくとも９５％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。

【0087】

いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体には、カッパＬＣ及びＩｇＧ ＨＣが含まれる。特定の実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプのものである。

【0088】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の本明細書に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の第１の用量は、各第１の用量が４週間に１回投与されるようにヒト対象に投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、対象に２回投与され、各第１の用量は、４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、対象に３回投与され、各第１の用量は、４週間に１回投与される。

【0089】

いくつかの実施形態では、対象は、約１００ｍｇ～約７００ｍｇの１回の第１の用量、２回の第１の用量、又は３回の第１の用量を投与され、各第１の用量は、約４週間に１回投与される。特定の実施形態では、ヒト対象は、３回の約７００ｍｇの第１の用量を投与され、各第１の用量は、約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される。

【0090】

いくつかの実施形態では、３回の約７００ｍｇの第１の用量は、１２週間の期間、４週間に１回、対象に投与され、続いて約１４００ｍｇの第２の用量が投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の約７００ｍｇの第１の用量は、約３か月の期間、４週間に１回、対象に投与され、続いて約１４００ｍｇの第２の用量が投与される。

【0091】

いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体である。特定の実施形態では、対象は、最大で３回の約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの１回の第１の用量、２回の第１の用量、又は３回の第１の用量を投与される。特定の一実施形態では、対象は、４週間に１回、３回の約１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量を投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。

【0092】

特定の実施形態では、第１の用量は、４週間に１回、又は月に１回投与される。特定の一実施形態では、対象は、４週間に１回、３回の約１０ｍｇ／ｋｇの第１の用量を投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、対象に約１か月間、約２か月間、又は約３か月間投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、各第２の用量は、約４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、１回以上の第１の用量の４週間後に投与される。

【0094】

特定の実施形態では、対象は、１回以上の７００ｍｇ超の第２の用量を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、７００ｍｇ超、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ又は約１４００ｍｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、４週間に１回投与される。特定の一実施形態では、対象は、４週間に１回、１回以上の７００ｍｇ超の第２の用量を投与される。特定の一実施形態では、対象は、４週間に１回、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される。

【0095】

脳ＭＲＩスキャンは、ヒト対象を監視／評価するために（例えば、ＡＲＩＡ－Ｅ又はＡＲＩＡ－Ｈについて）ヒト対象に実施され得る。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与によって引き起こされる有害事象を診断／評価／監視するために、脳ＭＲＩスキャンがヒト対象に実施され得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量の投与の間に脳ＭＲＩスキャンを実施される（例えば、４週間に１回）。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療を開始する前に、ベースライン脳ＭＲＩが取得される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量を、例えば、７００ｍｇ～１４００ｍｇに増加させる前に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の第１の用量の後に脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、３回の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の後に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療開始の最初の４週間の後に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、治療開始の最初の１２週間後に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１４００ｍｇの用量を投与する前に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、脳ＭＲＩスキャンは、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の投与を開始する前に、実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与する前に脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、７００ｍｇ用量の最後の用量後に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１０ｍｇ／ｋｇ量の最後の用量後に、脳ＭＲＩスキャンを実施される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、３回の第１の用量の投与後、かつ１回以上の第２の用量の投与前に、アミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について対象の脳のＭＲＩスキャンを評価するステップを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、ｉ）対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与すること、ｉｉ）３回の第１の用量の投与後及び１回以上の第２の用量の投与前に、対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価することであって、ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、１回以上の第２の用量の投与が、一時的に保留される、評価すること、ｉｉｉ）３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡ症状の解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化後、１回以上の第２の用量の投与が、再開される。いくつかの実施形態では、１回以上の第２の用量が、保留され、コルチコステロイドが、対象に投与される。

【0097】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、ｉ）対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与すること、ｉｉ）３回の第１の用量の投与後及び１回以上の第２の用量の投与前に、対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価することであって、重度又は症候性ＡＲＩＡと一致する症状が生じた場合、１回以上の第２の用量の投与が、中止される、評価すること、ｉｉｉ）３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することを含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。いくつかの実施形態では、１回以上の第２の用量の投与が、中止され、コルチコステロイドが、対象に投与される。

【0098】

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＲＩＡ－Ｅと一致する症状が生じるまで、アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、ｉ）対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、ｉｉ）３回の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡの症状は、ＭＲＩによって検出されるか、又は対象において呈される。

【0099】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者をドナネマブで治療するための方法であって、患者は、アルツハイマー病を罹患しており、方法は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、ｂ）患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定するステップと、ｃ）患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅの症状を有する場合、ドナネマブでの治療を一時的に中止するステップと、ｄ）患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む、方法に関する。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者をドナネマブで治療するための方法であって、患者は、アルツハイマー病を罹患しており、方法は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与する（又は投与したことがある）ステップと、ｂ）患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定するステップと、患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む、方法に関する。

【0101】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病に罹患している患者に対してドナネマブで患者を治療するための改善された方法であって、改善は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与するか又は投与したことがあることと、ｂ）患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定することと、ｃ）患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅの症状を有する場合、ドナネマブでの治療を一時的に中止することと、ｄ）患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で内服投与することと、を含む、方法。

【0102】

いくつかの実施形態では、本開示は、アルツハイマー病に罹患している患者に対してドナネマブで患者を治療するための改善された方法であって、改善は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与するか又は投与したことがあることと、ｂ）患者がＡＲＩＡ－Ｅの症状を有するかどうかを、ｉ）用量増加前にＭＲＩを実施するか、若しくは実施したことによって、又はｉｉ）ＡＲＩＡ－Ｅと一致する臨床症状が生じる場合に、決定することと、患者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを有しない場合、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で内服投与することと、を含む、方法。

【0103】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者をドナネマブで治療するための方法であって、患者は、アルツハイマー病を罹患しており、方法は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与するか又は投与したことがあるステップと、ｂ）患者が中等度のＡＲＩＡ－Ｅ症状を有する場合、治療を中止するステップと、ｃ）ＡＲＩＡ－Ｅが解消したら、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、＜２４．１ＣＬになるか、又はＡＲＩＡ－Ｅ症状が再発するまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与することによって治療を継続するステップと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、症状又はＡＲＩＡ－Ｅは、ＭＲＩスキャンによって確認されるか、又は決定される。

【0104】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者をドナネマブで治療するための方法であって、患者は、アルツハイマー病を罹患しており、方法は、ａ）第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇのドナネマブを投与するか又は投与したことがあるステップと、ｂ）患者が、症候性のＡＲＩＡ－Ｅを有しない限り、脳アミロイドが除去されるか、陰性になるか、又は＜２４．１ＣＬになるまで、ドナネマブを患者に４週間ごとに１４００ｍｇの量で投与するステップと、を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、症状又はＡＲＩＡ－Ｅは、ＭＲＩスキャンによって確認されるか、又は決定される。

【0105】

いくつかの実施形態では、患者の脳ＭＲＩは、用量の増加（例えば、７００ｍｇから１４００ｍｇへ）前、又はＡＲＩＡ－Ｅと一致する症状が生じた場合に取得される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療は、重度又は症候性ＡＲＩＡ－Ｅにより、又はそれが生じると、保留又は中止される。いくつかの実施形態では、患者において軽度又は中等度の無症候性ＡＲＩＡ－Ｅが生じると、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療が一時的に中断され得る。いくつかの実施形態では、患者において軽度又は中等度の無症候性ＡＲＩＡ－Ｅが生じると、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量を一時的に１４００ｍｇ～７００ｍｇに低減させ得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡ－Ｅが生じると、コルチコステロイドを含む支持療法が患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療は、症状の解消又は異常な脳ＭＲＩでの放射線写真の安定化後に再開され得る。

【0106】

ＡＲＩＡ－Ｈの症状が生じた場合は、多くの場合、ＡＲＩＡ－Ｅの存在下であり、ＡＲＩＡ－Ｅと同様に管理される。いくつかの実施形態では、患者の脳ＭＲＩは、用量を増加する前に、又はＡＲＩＡ－Ｈと一致する症状が発生した場合に取得される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療は、ＡＲＩＡ－Ｈにより、又はそれが生じると、保留又は中止される。いくつかの実施形態では、患者においてＡＲＩＡ－Ｈが生じると、例えば、ＡＲＩＡ－Ｈ症状が軽度又は中等度である場合、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体での治療は一時的に中断され得る。いくつかの実施形態では、患者において軽度又は中等度の無症候性ＡＲＩＡ－Ｈが生じると、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量を一時的に１４００ｍｇ～７００ｍｇに低減させ得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＩＡ－Ｈが生じると、コルチコステロイドを含む支持療法が患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療は、ＡＲＩＡ－Ｅ又はＡＲＩＡ－Ｈの症状が改善するまで一時的に中止され得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の１０ｍｇ／ｋｇ超～約２０ｍｇ／ｋｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ超、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、又は約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、対象は、１回以上の１０ｍｇ／ｋｇ超の第２の用量を投与される。一実施形態では、対象は、１回以上の約２０ｍｇ／ｋｇの第２の用量を投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、月に１回投与される。一実施形態において、対象は、１回以上の１０ｍｇ／ｋｇ超の第２の用量を投与され、各第２の用量は、４週間に１回、又は月に１回投与される。一実施形態において、対象は、１回以上の約２０ｍｇ／ｋｇの第２の用量を投与され、各第２の用量は、４週間に１回、又は月に１回投与される。

【0108】

いくつかの実施形態では、第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、対象に１回投与され、続いて、１回以上の第２の用量が投与され、第２の用量は、１回以上の第１の用量の４週間後、その後４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、対象に２回（４週間に１回）投与され、続いて、１回以上の第２の用量が、第１の用量の４週間後、その後４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、対象に３回（４週間に１回）投与され、続いて、１回以上の第２の用量が、第１の用量の４週間後、その後４週間に１回投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、対象は、１回以上の第１の用量、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量、続いて、１回以上の７００ｍｇ超～約１３００ｍｇの第２の用量で治療される。特定の一実施形態では、対象は、１回以上の約７００ｍｇの第１の用量、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量、続いて１回以上の約７００ｍｇの用量で治療される。

【0110】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、初期の症候性アルツハイマー病を有し、中間の脳タウ負荷が存在する患者における疾患の進行を緩徐化する。いくつかの実施形態では、患者は、第１の３回の用量については、４週間ごとに７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与され、続いて、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するまで、４週間ごとに１４００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の用量を７００ｍｇ～１４００ｍｇに増加する前に、患者に対してＭＲＩが実施される。

【0111】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、初期の症候性アルツハイマー病を有する患者（すなわち、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害又は軽度の認知症を有する患者）における疾患の進行を緩徐化する。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、アミロイド陽性であり、中間の脳タウ負荷を有する患者において臨床的な利益を示す。いくつかの実施形態では、患者は、第１の３回の用量については、４週間ごとに７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、続いて、脳アミロイドプラークが除去されるまで、４週間ごとに１４００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の用量を７００ｍｇ～１４００ｍｇに増加する前に、患者に対して脳ＭＲＩが実施される。いくつかの実施形態では、ベースライン脳ＭＲＩは、治療を開始する前に取得される。

【0112】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ＡＤ神経病理学と一致するバイオマーカーの証拠を有する初期の症候性アルツハイマー病を有する患者（ＡＤに起因する軽度の認知障害又は軽度の認知症）における疾患の進行を緩徐化する。いくつかの実施形態では、患者は、第１の３回の用量については、４週間ごとに７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、続いて、脳アミロイドプラークが除去されるまで、４週間ごとに１４００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の用量を７００ｍｇ～１４００ｍｇに増加する前に、患者に対して脳ＭＲＩが実施される。いくつかの実施形態では、ベースライン脳ＭＲＩは、治療を開始する前に取得される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量／注入を忘れた場合、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与は、必要に応じて同じ投薬スケジュールで再開される。

【0113】

いくつかの実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量及び１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の後、１回以上の追加用量（本明細書では第３の用量とも称される）を含む。いくつかの実施形態では、第３の用量は、対象の脳におけるＡβの沈着を低減させるか、対象の脳におけるＡβの更なる沈着を予防するか、更なる認知機能低下を予防するか、記憶喪失を予防するか、又は機能低下を予防するために対象に投与される。第３の用量は、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、異なる又は同じ抗体が、第１の用量、第２の用量、及び第３の用量に使用される。いくつかの実施形態では、異なるＡβ標的化抗体が第３の用量で投与される。例えば、本開示のいくつかの実施形態は、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉｉ）続いて、１回以上の約１００ｍｇ～約１４００ｍｇの第３の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含み、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、１回以上の第３の用量の本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、２又は４週間ごと、毎月、１年ごと、２年ごと、３年ごと、４年ごと、５年ごと、又は１０年ごとに対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、第３の用量は、２週間ごとに与えられる。いくつかの実施形態では、第３の用量は、４週間ごとに与えられる。いくつかの実施形態では、第３の用量は、毎年与えられる。一実施形態では、第３の用量は、２年ごとに与えられる。別の実施形態では、第３の用量は、３年ごとに与えられる。別の実施形態では、第３の用量の抗体は、５年ごとに与えられる。別の実施形態では、第３の用量の抗体は、１０年ごとに与えられる。別の実施形態では、第３の用量の抗体は、２～５年ごとに与えられる。別の実施形態では、第３の用量の抗体は、５～１０年ごとに与えられる。

【0114】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約７２週間の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約９８週間の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約１２４週間の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、対象においてアミロイドの正常レベルが達成されるまでヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するか、又は除去されるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するか、又は除去されるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークのレベルの低減が停止するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、脳アミロイドプラークのレベルの低減が停止するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、対象がアミロイド陰性になるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象がアミロイド陰性になるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象の脳内のアミロイドプラークレベルが２４．１ＣＬ未満である場合、対象はアミロイド陰性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、対象における脳アミロイドプラークのレベルは、アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定され得る。

【0115】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量は、第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇであり、続いて、最大７２週間、又は脳アミロイドプラークが正常範囲に達するか、若しくは除去されるまで、４週間ごとに１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量は、第１の３回の用量では、４週間ごとに７００ｍｇであり、続いて、脳アミロイドプラークの低減が停止するまで、４週間ごとに１４００ｍｇである。

【0116】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約１８か月の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約２４か月の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、最大で約３０か月の期間、任意選択で、４週間に１回、又は月に１回、対象に投与される。

【0117】

一実施形態では、対象は、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（例えば、第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間、又は約７６週間の期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（例えば、第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、約７６週間、約８０週間、約８４週間、約８８週間、約９２週間、約９６週間、約１００週間、約１０４週間、約１０８週間、約１１２週間、約１１６週間、又は約１２０週間の期間、対象に投与される。

【0118】

特定の実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、約２４週間の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約２８週間の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約５２週間の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約７２週間の期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、７２週間以下の期間、対象に投与される。

【0119】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（例えば、第１の用量の抗体及び第２の用量の抗体を含む）は、約１か月～約１８か月の期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、又は約１８か月の期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月、約２３か月、約２４か月、約２５か月、約２６か月、約２７か月、約２８か月、約２９か月、又は約３０か月の期間、対象に投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークが正常範囲に達するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、脳アミロイドプラークが除去されるまで、対象に投与される。

【0121】

特定の実施形態では、抗体は、約３か月の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約６か月の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約１２か月の期間、対象に投与される。特定の実施形態では、抗体は、約１８か月の期間、対象に投与される。

【0122】

いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防するのに十分な期間、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、対象の脳におけるアミロイドプラークを正常範囲にするのに十分な期間（又は、脳のアミロイドプラークが除去されるまで）、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（例えば、第１の用量及び／又は第２の用量を含む）が投与される。アミロイドプラークの正常範囲は、少なくとも６か月の間隔である２回の連続するＰＥＴスキャンでアミロイドプラークレベルが２５センチロイド以下と実証されるか、又は１１センチロイド未満のアミロイドプラークレベルが実証される単回のＰＥＴスキャンと定義される。本開示において、脳におけるアミロイドプラークの「正常範囲」という用語は、脳アミロイドプラークが「除去された」と互換的に使用される。

【0123】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、アミロイドプラークは、ＰＥＴイメージングによって測定される。他の実施形態では、本開示の抗体は、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６か月の間隔である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象におけるアミロイドプラークレベルが、１回のＰＥＴイメージングによって測定された場合、約１１センチロイド以下になるまで、対象に投与される。

【0124】

特定の実施形態では、対象は、３回の７００ｍｇの第１の用量の本開示の抗体を投与され、各第１の用量は、４週間に１回投与され、次いで、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の抗体を投与され、各第２の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回投与される。

【0125】

他の実施形態では、対象は、３回の７００ｍｇの第１の用量の本開示の抗体を投与され、各第１の用量は、４週間に１回投与され、次いで、１４００ｍｇの第２の用量の抗体を投与され、各第２の用量は、患者におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるか、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６か月の間隔である。

【0126】

いくつかの実施形態では、対象は、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になった後、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体用量を投与されない。いくつかの実施形態では、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンは、少なくとも６か月の間隔である。

【0127】

いくつかの実施形態では、対象は、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になった後、１回以上の７００ｍｇの用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され得る。

【0128】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるアミロイドプラークが約２５～約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。例えば、Ｋｌｕｎｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｌａｑｕｅ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＥＴ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １１．１：１－１５（２０１５）及びＮａｖｉｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｕｐｔａｋｅ Ｖａｌｕｅ Ｒａｔｉｏｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ Ｓｃａｌｅ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １４．１２：１５６５－１５７１（２０１８）を参照されたく、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0129】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が約５０～約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０又は約１５０センチロイド低減するまで対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約６０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約７０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約８０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約８４センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約９０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１１０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１２０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１３０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１４０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約２５～約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約５０～約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約６０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約７０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約８０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約８４センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約９０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。

【0131】

いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が約２５～約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が約５０～約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０又は約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約６０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約７０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約８０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約８４センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約９０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１１０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１２０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１３０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１４０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。

【0132】

いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約２５～約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約５０～約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβ沈着が平均約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約８４、約９０、約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約５０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約６０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約７０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約８０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約８４センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約９０センチロイド低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが平均約１００センチロイド低減するまで、対象に投与される。

【0133】

いくつかの実施形態において、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減をもたらす。特定の実施形態では、Ａβプラークは、治療後に約２０～１００％低減する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約３０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約３５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約４０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約５０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約７５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約１００％低減するまで、対象に投与される。

【0134】

いくつかの実施形態では、第１の用量及び／又は第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、対象に投与される。特定の実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量の本開示の抗体は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％又は約１００％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約２０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約２５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約３０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約３５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約４０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約５０％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約７５％低減するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、第２の用量は、対象の脳におけるＡβプラークが約１００％低減するまで、対象に投与される。

【0135】

いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークの低減パーセンテージは、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、約２８週、約３２週間、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、約５２週、約５６週、約６０週、約６４週、約６８週、又は約７２週で測定される。いくつかの実施形態では、対象におけるＡβプラークレベルは、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与（第１の用量及び第２の用量の両方を含む）の２４週間以内に少なくとも６０％低減する。

【0136】

いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークのセンチロイド低減は、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、約２８週、約３２週間、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、約５２週、約５６週、約６０週、約６４週、約６８週、又は約７２週で測定される。

【0137】

いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβプラークの平均センチロイド低減は、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、約２８週、約３２週間、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、約５２週、約５６週、約６０週、約６４週、約６８週、又は約７２週で測定される。

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間又は７６週間の期間にわたって、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化をもたらす。

【0139】

いくつかの実施形態では、本開示は、７６週間の期間にわたって、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の緩徐化は、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデル又はベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）から提供される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の第１の用量又は第２の用量は、ベースラインからの認知機能－機能複合エンドポイントの低下の約１５～約４５パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約１５％～約４５％緩徐化し、疾患の進行は、ＤＰＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約１５％緩徐化し、疾患の進行は、ＤＰＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約２０％緩徐化し、疾患の進行は、ＤＰＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約２５％緩徐化し、疾患の進行は、ＤＰＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％又は少なくとも４５％緩徐化し、疾患の進行は、ＤＰＭによって測定される。

【0141】

いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約１５％～約４５％緩徐化し、疾患の進行は、ＭＭＲＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約１５％緩徐化し、疾患の進行は、ＭＭＲＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約２０％緩徐化し、疾患の進行は、ＭＭＲＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を約２５％緩徐化し、疾患の進行は、ＭＭＲＭによって測定される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の対象への投与は、未治療の対象と比較して、疾患の進行を少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％又は少なくとも４５％緩徐化し、疾患の進行は、ＭＭＲＭによって測定される。

【0142】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）での低下又は疾患の進行の約１５～約６０パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間又は７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下又は疾患の進行の約１５～約６０パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳによって測定された低下の緩徐化は、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデル又はベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）から提供される。

【0143】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールにおける低下又は疾患の進行の約２０パーセント、約２５パーセント、約３０パーセント、約３２パーセント、約３５パーセント、約４０パーセント、約４５パーセント、約５０％、約５５％、又は約６０％の緩徐化をもたらす。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示は、７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下の約１５～約６０パーセントの緩徐化をもたらす。特定の実施形態では、本開示は、７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下の約３２パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下の約１５～約６０パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の第１又は第２の用量は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下の約１５～約６０パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。

【0145】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）での低下又は疾患の進行の約３～約６の緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間又は７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下又は疾患の進行の約３～約６の緩徐化をもたらす。

【0146】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールにおける低下又は疾患の進行の約３、約４、約５、又は約６の緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示は、７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療と比較して、統合アルツハイマー病評定スケールでの低下又は疾患の進行の３～約６ポイントの緩徐化をもたらす。

【0147】

いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳによって測定された疾患の進行の緩徐化は、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデル又はベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）から提供される。

【0148】

いくつかの実施形態では、対象のｉＡＤＲＳを含む認知機能複合エンドポイントは、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、約２８週、約３２週間、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、約５２週、約５６週、約６０週、約６４週、約６８週、又は約７２週で測定される。

【0149】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、臨床認知症評定スケール－ボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ）での低下又は疾患の進行の約２０～約４０パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間、約５６週間、約６０週間、約６４週間、約６８週間、約７２週間又は７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療と比較して、ＣＤＲ－ＳＢでの低下又は疾患の進行の約２０～約４０パーセントの緩徐化をもたらす。

【0150】

いくつかの実施形態では、本開示は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、ＣＤＲ－ＳＢでの低下又は疾患の進行の約２０パーセント、約２５パーセント、約３０パーセント、約３５パーセント、又は約４０パーセントの緩徐化をもたらす。

【0151】

いくつかの実施形態では、本開示は、７６週間の期間にわたって、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、ＣＤＲ－ＳＢでの低下の約２０～約４０パーセントの緩徐化をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、ＣＤＲ－ＳＢでの低下の約２０～約４０パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の第１又は第２の用量は、ベースラインから、又は未治療の対象と比較して、ＣＤＲ－ＳＢでの低下の約２０～約４０パーセントの緩徐化に達するまで、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－ＳＢによって測定された疾患の進行の緩徐化は、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデル又はベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）から提供される。

【0152】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、対象の海馬容積の低減をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗体の投与は、対象の海馬容積の低減をもたらさない。

【0153】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、ヒト対象の脳におけるタウレベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者における血漿タウレベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者におけるＰ－タウ２１７レベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者におけるＰ－タウ２１７レベルの急速かつ持続的な低減をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、ベースラインから約５％～約４０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、ベースラインから約１０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、ベースラインから約２０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、ベースラインから約２５％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、ベースラインから５％、１０％、１５％、２０％、２４％、２５％、２９％、３０％、３５％、又は４０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約５％～約４０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約１０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約２０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約２５％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから５％、１０％、１５％、２０％、２４％、２５％、２９％、３０％、３５％、又は４０％低減する。いくつかの実施形態では、Ｐ－タウ２１７レベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから約５％～約４０％低減する。

【0154】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の脳におけるニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルの減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、プラセボと比較して、約１％～約２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、プラセボと比較して、約５％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、プラセボと比較して、約１０％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、プラセボと比較して、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、又は２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、プラセボと比較して、約１％～約２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、プラセボと比較して、約５％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、プラセボと比較して、約１０％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、プラセボと比較して、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、又は２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、プラセボと比較して、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、又は２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＮｆＬレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、プラセボと比較して、約１％～約２０％低減する。

【0155】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の血漿又は脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ４２／４０比の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、ベースラインと比較して、約１％～約１０％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、ベースラインと比較して、約１％～約５％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、ベースラインと比較して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインと比較して、約１％～約１０％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインと比較して、約１％～約５％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ_{４２／４０}比は、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインと比較して、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％増加する。いくつかの実施形態では、血漿中のＡβ４２／４０比は、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインと比較して、約１％～約１０％増加する。

【0156】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体、方法、投薬レジメン、及び／又は使用は、Ａβプラークによって特徴付けられる疾患を有する患者の血液中のグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の減少又は低減をもたらす。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、ベースラインから約５％～約４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、ベースラインから約１０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、ベースラインから約１０％～約２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、ベースラインから約１０％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、ベースラインから５％、１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、２９％、３０％、３５％、又は４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約５％～約４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約１０％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約１０％～約２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから約１０％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療後、ベースラインから５％、１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、２９％、３０％、３５％、又は４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから約５％～約４０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから約５％～約３０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから約５％～約２０％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから約５％～約１５％低減する。いくつかの実施形態では、ＧＦＡＰレベルは、本開示の抗Ｎ３ｐＧ抗体での治療中又は治療後、１つ以上の時点で、ベースラインから５％、１０％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、又は４０％低減する。

【0157】

いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、アルツハイマー病を治療するための有効量の対症療法剤と同時に、別々に、又は連続的に組み合わせて投与され得る。対症療法剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）及び／又はＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）部分アンタゴニストから選択され得る。好ましい実施形態では、薬剤は、ＣｈＥＩである。別の好ましい実施形態では、薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニスト、又はＣｈＥＩ及びＮＭＤＡアンタゴニストを含む併用剤である。

【0158】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の投薬レジメン又は方法は、ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体をヒト患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、有効量の配列番号１５の軽鎖を有する抗体と同時に、別々に、又は連続的に組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、有効量の配列番号１６の重鎖を有する抗体と同時に、別々に、又は連続的に組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、有効量の配列番号１６の２つの重鎖及び配列番号１５の２つの軽鎖を有する抗体と同時に、別々に、又は連続的に組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、有効量のソラネズマブと同時に、別々に、又は連続的に組み合わせて投与され得る。

【0159】

ソラネズマブについての、そのＣＤＲ配列、ＬＣＶＲ、ＨＣＶＲ配列、及びその製造方法及び使用方法を含む追加情報は、以下の特許文献に見出され、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
●米国特許第７，１９５，７６１号
●米国特許出願公開第２００６／００３９９０６号
●米国特許第７，１９５，７６１号
●米国特許第８，５９１，８９４号
●米国特許第７，７７１，７２２号
●米国特許出願公開第２００７／０１９００４６号。

【0160】

ソラネズマブを他の抗体と組み合わせて使用することについての情報は、米国特許出願公開第２０１９／０３８２４号に見出され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0161】

いくつかの実施形態では、ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体は、アミロイドベータレベルを正常範囲内に維持するためにヒト対象に投与される。実施形態では、ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体は、アミロイドプラークレベルの増加を予防するためにヒト対象に投与される。実施形態では、ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体は、アミロイドプラークレベルの増加の速度を低減させるためにヒト対象に投与される。

【0162】

いくつかの実施形態では、ヒト対象には、本明細書に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量又は投薬レジメンを、ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体の用量又は投薬レジメンと組み合わせて実施され得る。いくつかの実施形態では、ソラネズマブの用量は、４週間ごとに４００ｍｇ、４週間ごとに８００ｍｇ、４週間ごとに１２００ｍｇ、又は４週間ごとに１６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ソラネズマブの投薬レジメンは、４００ｍｇの初期用量、及び患者を４００ｍｇで維持するか、又は４週間ごとに８００ｍｇまで漸増するか、又は４週間ごとに１２００ｍｇまで漸増するか、又は経時的に１６００ｍｇまで漸増するかのいずれかを含む。他の実施形態は、１６００ｍｇの初期用量を与えることと、次いで、その用量を維持するか、又は４００ｍｇ、８００ｍｇ、若しくは１２００ｍｇまで漸増することと、を含み得る。当業者であれば、用量をどのように漸増又は漸減するか、又はどのように患者を特定の用量に維持するか（及び投薬の変更と関連するタイミング）を理解するであろう。

【0163】

いくつかの実施形態では、ソラネズマブの投与は、脳において利用可能な可溶性Ａβの低減を引き起こす。この低減は、約４週、約８週、約１２週、約１６週、約２０週、約２４週、約２８週、約３２週、約３６週、約４０週、約４４週、約４８週、約５２週、約５６週、約６０週、約６４週、約６８週、又は約７２週、又は約８０週で測定され得る。

【0164】

いくつかの実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の５％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の１０％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の１５％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の２０％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の２５％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の３０％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の３５％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の４０％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の４５％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の５０％低下をもたらす。他の実施形態では、ソラネズマブの投与は、可溶性Ａβ濃度の５０％超の低下をもたらす。当業者であれば、どのように可溶性Ａβ濃度の測定するか理解するであろう。Ｓｉｅｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｐｌａｓｍａ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ａｍｙｌｏｉｄ β Ａｆｔｅｒ ａ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ β Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３３．２（２０１０）：６７－７３及びＦａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，“Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ８．４（２０１２）：２６１－２７１を参照されたく、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0165】

当業者であれば、ソラネズマブ又は別の抗体の用量の変更は、ＰＥＴスキャン、臨床観察、様々な「試験」における患者の能力などを含む様々な要因に基づき得ることを理解するであろう。

【0166】

いくつかの実施形態では、対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患は、前臨床アルツハイマー病、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、初期の症候性ＡＤ患者である。いくつかの実施形態では、対象は、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する。

【0167】

本開示は、アルツハイマー病を含む、ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患のバイオマーカーの使用を含む。このようなバイオマーカーには、例えば、アミロイド沈着、アミロイドプラーク、ＣＳＦ中のＡβ、血漿中のＡβ、脳タウ沈着、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウ、及びスクリーニング、診断、治療又は予防におけるそれらの使用が含まれる。このようなバイオマーカーの非限定的な潜在的な使用には、１）罹患する運命にある対象、又は疾患の「前臨床」段階にある対象の特定、２）臨床試験又は疫学研究における疾患の不均質性の低減、３）誘導、潜伏及び検出の段階を含む疾患の自然史の反映、並びに４）臨床試験又は疾患の治療／予防の対象を標的とすることが含まれる。

【0168】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載の抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象が治療され得るかどうかを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載の抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象において（本明細書に記載の）疾患を予防することができるかどうかを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載の抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象が（本明細書に記載の）疾患の治療又は予防に反応するかどうかを評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象を群に階層化又は分類し、どの対象の群が（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に反応するかを特定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書に記載されるように、対象の病状及び／又は対象への抗体若しくはその用量の投与期間を評価するために使用され得る。

【0169】

いくつかの実施形態では、対象は、常染色体優性アルツハイマー病を引き起こす、又は１若しくは２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するためＡＤを発症するリスクが高い遺伝子変異を有する。特定の実施形態では、対象は１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しており、すなわち、患者はヘテロ接合性又はホモ接合性である。

【0170】

いくつかの実施形態では、対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与する前のベースラインＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアが２０～２８である。

【0171】

いくつかの実施形態では、対象は、低いから中等度のタウ負荷を有するか、又は低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピル（Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ）を使用）によって測定されるタウ負荷が、≧１．１０標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）～≦１．４６ＳＵＶｒである場合、対象は低いから中等度のタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、対象は、低いから中等度のタウ負荷を有するか、又は低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する。

【0172】

いくつかの実施形態では、対象は、非常に低いタウ負荷を有するか、又は非常に低いタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを使用）によって測定されるタウ負荷が、１．１０ＳＵＶｒ未満である場合、対象は非常に低いタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、対象は、非常に低いタウ負荷を有するか、又は非常に低いタウ負荷を有すると決定されており、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する。

【0173】

いくつかの実施形態では、対象は、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又は非常に低いタウから中等度のタウ負荷を有すると決定されている。ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを使用）によって測定されるタウ負荷が、≦１．４６ＳＵＶｒである場合、対象は非常に低いから中等度のタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、対象は、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又は非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されており、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する。

【0174】

いくつかの実施形態では、対象は、高いタウ負荷を有しないか、又は高いタウ負荷を有しないと決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ脳イメージング（例えば、^１８Ｆフロルタウシピルを使用）によって測定されるタウ負荷が、１．１０ＳＵＶｒ超である場合、ヒト対象は高いタウ負荷を有する。いくつかの実施形態では、高いタウを有する対象は、本開示の抗体を投与されない。いくつかの実施形態では、対象は、高いタウ負荷を有しないか、又は高いタウ負荷を有しないと決定されており、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有している。

【0175】

いくつかの実施形態では、本開示に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、非常に低いから中等度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本開示に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低いから中等度のタウを有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ｉ）約１．１４ＳＵＶｒ以下、又はｉｉ）約１．１４ＳＵＶｒ～約１．２７ＳＵＶｒのタウレベルを有するヒト対象において最も有効である。いくつかの実施形態では、本開示に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、タウレベルに関係なく、ヒト対象において有効である。

【0176】

いくつかの実施形態では、本開示に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、非常に低いから中等度のタウを有し、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本開示に記載の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、投薬レジメン、又は方法は、低いから中等度のタウを有し、かつ１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するヒト対象において有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有し、かつｉ）約１．１４ＳＵＶｒ以下、又はｉｉ）約１．１４ＳＵＶｒ～約１．２７ＳＵＶｒのタウレベルを有するヒト対象において最も有効である。

【0177】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、第２の用量の投与完了後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持されるようなものである。

【0178】

ヒト対象のタウレベルは、診断する医師又は当業者に精通した技術及び方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、アミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を患っているヒト対象は、診断する医師又は当業者に精通した技術及び方法を使用して、非常に低いから中等度のタウ、低いから中等度のタウを有する、又は高いタウを有しないと決定される。いくつかの実施形態では、このような方法はまた、脳タウ負荷の増加又は低減を事前スクリーニング、スクリーニング、診断、評価するために、及び／又は本明細書に記載される疾患の治療又は予防において達成された進歩を評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法はまた、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象を群に階層化し、及び／又はどの対象の群が（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に反応するかを特定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象のタウレベルを決定／検出するために使用される方法又は技術は、本明細書に記載の抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して対象をプレスクリーニング又はスクリーニングし、どの対象が（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に反応するかを決定するために使用され得る。

【0179】

いくつかの実施形態では、ヒト対象のタウレベルは、例えば、ｉ）脳タウ沈着、ｉｉ）血漿中のタウ、又はｉｉｉ）脳脊髄液中のタウを検出又は定量化する技術又は方法を使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、脳タウ負荷、血漿中のタウ、又は脳脊髄液中のタウは、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象を群に階層化し、及び／又はどの対象の群が（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に反応するかを特定するために使用され得る。

【0180】

ヒト対象の脳におけるタウレベルは、放射性標識されたＰＥＴ化合物を用いたタウイメージングなどの方法を使用して決定され得る（Ｌｅｕｚｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ＲＯ９４８ Ｆ１８ Ｔａｕ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７．８：９５５－９６５（２０２０）、Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｆ１８－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｖｓ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，”ＪＡＭＡ ３２０，１１５１－１１６２，ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１８．１２９１７（２０１８）、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0181】

いくつかの実施形態では、ＰＥＴリガンドであるバイオマーカーＦ１８－フロルタウシピルが、本開示の目的のために使用され得る。例えば、ＰＥＴタウ画像を定量的に評価して、公開されている方法によってＳＵＶｒ（標準化取り込み値比）を推定し得（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（^１８Ｆ）ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ，Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，”Ｂｒａｉｎ １４２：１７２３－３５（２０１９）、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５９：９３７－４３（２０１８）、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－５１（２０１８）、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）及び／又は患者を視覚的に評価する、例えば、患者がＡＤパターンを有するかどうかを決定し得る（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｗｉｔｈ Ｆ１８－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ ａｎｄ Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７：８２９－３９（２０２０）、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。一実施形態では、ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒスキャンによる定量的評価は、以下に記載される自動画像処理パイプラインによって達成される（Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、脳内の特定の標的関心領域内のカウントは（例えば、マルチブロック重心判別分析又は ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、を参照領域と比較し、参照領域は、例えば、小脳全体（ｗｈｏｌｅＣｅｒｅ）、小脳ＧＭ（ｃｅｒｅＣｒｕｓ）、アトラス－ベースの白質（ａｔｌａｓＷＭ）、対象固有のＷＭ（ｓｓＷＭ、例えば、参照シグナル強度のパラメトリック推定（ＰＥＲＳＩ）を使用）、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。タウ負荷を決定する好ましい方法は、標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）として報告される定量分析であり、これは、参照領域と比較した場合（例えば、ＰＥＲＳＩを使用）、脳における特定の標的関心領域内のカウントを表す（例えば、ＭＵＢＡＤＡ，）。

【0182】

いくつかの実施形態では、リン酸化タウ（Ｐ－タウ、スレオニン１８１又は２１７のいずれかでリン酸化されている）を使用して、本開示の目的のためにタウロード／負荷を測定し得る（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔａｕ Ｔ２１７ Ｏｕｔｐｅｒｆｏｒｍｓ Ｔ１８１ ａｓ ａ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ＰＥＴ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２，２６，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１９５－０２０－００５９６－４（２０２０）、Ｍａｔｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａβ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ ｔｈａｔ Ｐｒｅｃｅｄｅ ａ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｔａｕ ＰＥＴ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ６，ｅａａｚ２３８７（２０２０）、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウに対する抗体を使用して、本開示の目的のために対象におけるタウロード／負荷を測定し得る（国際特許出願公開第２０２０／２４２９６３号を参照されたく、これは、参照によりその全体が組み込まれる）。本開示は、いくつかの実施形態では、ＷＯ２０２０／２４２９６３に開示された抗タウ抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することを含む。ＷＯ２０２０／２４２９６３に開示された抗タウ抗体は、ＣＮＳで発現されるヒトタウのアイソフォームに対して指向されている（例えば、ＣＮＳで発現されるアイソフォームを認識するが、ＣＮＳの外側でのみ発現されるヒトタウのアイソフォームは認識しない）。ＣＮＳにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対するそのような抗体は、以下のうちの１つ以上として患者を同定／選択する方法において使用され得る：（ｉ）本明細書に開示される疾患を有するか、（ｉｉ）本明細書に開示される疾患に罹患するリスクがあるか、（ｉｉｉ）本明細書に開示される疾患の治療が必要であるか、又は（ｉｖ）神経学的画像検査が必要である。

【0183】

いくつかの実施形態では、放射性標識ＰＥＴ化合物を用いたアミロイドイメージング、又はＡβ若しくはＡβのバイオマーカーを検出する診断薬を使用するなどの方法によって脳においてアミロイドが検出された場合、対象はアミロイドプラークについて陽性である。脳アミロイドロード／負荷を測定するために本開示で使用され得る例示的な方法には、例えば、フロルベタピル（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ＩＮＤ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ^１８Ｆ－ＰＥＴ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ’ｓ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，”Ｔｈｅ Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ５３．４：３８７（２００９）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、フロルベタベン（Ｓｙｅｄ ｅｔ ａｌ．，“［^１８Ｆ］Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ β－Ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，”ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２９，６０５－６１３（２０１５）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及びフルテメタモル（Ｈｅｕｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍａｇｉｎｇ β－ａｍｙｌｏｉｄ Ｕｓｉｎｇ［^１８Ｆ］Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｆｒｏｍ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ４３．２：３６２－３７３（２０１６）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が含まれる。

【0184】

Ｆ１８－フロルベタピルは、前駆ＡＤ又は軽度ＡＤ認知症の患者を含む患者の脳プラークロードの定性的及び定量的測定を提供し得る。例えば、視覚的に読み取った際に有意なＦ１８－フロルベタピルシグナルが存在しない場合は、臨床的に認知障害を示している患者にはアミロイドプラークがまばらから全くないことを示す。したがって、Ｆ１８－フロルベタピルはまた、アミロイド病理の確認も提供する（例えば、Ｃｌａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，“Ｕｓｅ ｏｆ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ－ＰＥＴ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ β－ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，”ＪＡＭＡ ３０５．３：２７５－２８３（２０１１）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴは、脳における線維状アミロイドプラークの定量的評価も提供し、いくつかの実施形態では、本開示の抗体による脳からのアミロイドプラークの低減を評価するために使用され得る。Ｆ１８－フロルベタピル法はまた、自動化され得る（例えば、Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆ １８ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ ＰＥＴ Ｉｍａｇｅｓ，”Ｊ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５６．１１：１７３６－１７４１（２０１５）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0185】

放射性標識されたＰＥＴ化合物でのアミロイドイメージングは、ヒト患者の脳におけるＡβ沈着が低減しているか、又は増加しているかを決定するために（例えば、治療後のＡβ沈着の低減パーセンテージを計算するため、又はＡＤの進行を評価するために）使用され得る。当業者は、（放射性標識ＰＥＴ化合物を用いた）アミロイドイメージングから得られた標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）値を相関させて、治療前後の患者の脳におけるＡβ沈着の低減％を計算し得る。ＳＵＶｒ値は、標準化されたセンチロイド単位に変換され得、１００はＡＤの平均、０は若い対照の平均であり、アミロイドＰＥＴトレーサー間の比較及びセンチロイド単位に従った低減の計算が可能になる（Ｋｌｕｎｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｉｎｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｌａｑｕｅ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＥＴ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １１．１：１－１５（２０１５）及びＮａｖｉｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｕｐｔａｋｅ Ｖａｌｕｅ Ｒａｔｉｏｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ Ｓｃａｌｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ １４．１２：１５６５－１５７１（２０１８）、これは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ベースラインからの脳アミロイドプラーク沈着の変化は、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定される。

【0186】

β－アミロイドの脳脊髄液又は血漿に基づく分析もまた、本開示の目的のためのアミロイドロード／負荷を測定するために使用され得る。例えば、Ａβ４２を使用して脳のアミロイドを測定することができる（Ｐａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ４２：ａ Ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７１，１２８２－１２８９（２０１４）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、Ａβ４２／Ａβ４０又はＡβ４２／Ａβ３８の比は、アミロイドベータのバイオマーカーとして使用することができる（Ｊａｎｅｌｉｄｚｅ ｅｔ ａｌ．，“ＣＳＦ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ４０ ａｎｄ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ３８ Ｒａｔｉｏｓ：Ｂｅｔｔｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ３，１５４－１６５（２０１６）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0187】

いくつかの実施形態では、ＣＳＦ又は血漿中の沈着した脳アミロイドプラーク又はＡβは、本明細書に記載される抗体、投薬レジメン、又は方法を使用して、対象を群に階層化し、どの対象の群が（本明細書に記載の）疾患の治療／予防に反応するかを特定するために使用され得る。

【0188】

本明細書で使用される場合、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、「抗Ｎ３ｐＧ抗体」、又は「抗Ｎ３ｐＥ抗体」は、互換的に使用され、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２よりもＮ３ｐＧｌｕ Ａβに優先的に結合する抗体を指す。当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」を含むいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，６７９，４９８ Ｂ２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び使用方法とともに）ことを理解し、認識するであろう。例えば、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号の表１を参照されたい。「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」抗体を含む、米国特許第８，６７９，４９８Ｂ２号に開示される抗体の各々は、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の他の代表的な種には、米国特許第８，９６１，９７２号、米国特許第１０，６４７，７５９号、米国特許第９，９４４，６９６号、ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２、ＷＯ２０１１／１５１０７６Ａ２、ＷＯ２０１２／１３６５５２Ａ１及びその均等物、例えば、米国特許法第１１２条（ｆ）の下に開示された抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0189】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、及びいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，９６１，９７２号（これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、米国特許第１０，６４７，７５９号（これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及び米国特許第９，９４４，６９６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法とともに）ことを理解し、認識するであろう。米国特許第８，９６１，９７２号、同第９，９４４，６９６号及び同第１０，６４７，７５９号に開示されている抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のうちのいずれも、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0190】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１０／００９９８７Ａ２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法とともに）ことを理解し、認識するであろう。これらの４つの抗体（例えば、「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」及び「抗体ＩＸ」）の各々は、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0191】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、及び「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１１／１５１０７６Ａ２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用する方法とともに）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」）の各々は、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0192】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、ＷＯ２０１２／１３６５５２Ａ１（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において特定され、開示されている（当該抗体を作製及び使用するための方法とともに）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」）の各々は、本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0193】

本明細書で使用される場合、「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つのＨＣ及び２つのＬＣを含む免疫グロブリン分子である。各ＬＣ及びＨＣのアミノ末端部分は、そこに含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識に関与する可変領域を含む。ＣＤＲには、フレームワーク領域と呼ばれる、より保存された領域が点在している。本発明の抗体のＬＣＶＲ及びＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインへのアミノ酸の割り当ては、以下、Ｋａｂａｔ番号付け規則（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２－９３（１９７１）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１））、及びＮｏｒｔｈ番号付け規則（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６：２２８－２５６（２０１１））に基づいている。上記の方法に従って、本開示の抗体のＣＤＲは決定された。

【0194】

本開示の抗体は、モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）である。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えばＣＤＲ移植、又はそのような技術又は当該技術分野で既知の他の技術の組み合わせにより産生することができる。本開示のモノクローナル抗体は、ヒト又はヒト化である。ヒト化抗体は、非ヒト抗体に由来するＣＤＲを取り囲む１つ以上のヒトフレームワーク領域（又は実質的ヒトフレームワーク領域）を含むように操作され得る。ヒトフレームワークの生殖系列配列は、ＩｍｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＮＧＴ）からそのウェブサイト、ｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒを介して、又はＴｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋ ｂｙ Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ａｃａｄｅｍｉｃ ２５ Ｐｒｅｓｓ，２００１，ＩＳＢＮ ０１２４４１３５から取得され得る。ヒト抗体又はヒト化抗体を生成する技術は当該技術分野で周知である。本開示の別の実施形態では、抗体又はそれをコードする核酸は、単離された形態で提供される。本明細書で使用する場合、「単離された」という用語は、細胞環境に見出される任意の他の高分子種を含まないか、又は実質的に含まない、タンパク質、ペプチド、又は核酸を指す。「実質的に含まない」とは、本明細書中で使用する場合、目的のタンパク質、ペプチド、又は核酸が存在する高分子種の８０％超（モル基準で）、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超の含むことを意味する。

【0195】

本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、医薬組成物として投与される。本開示の抗体を含む医薬組成物は、本明細書に記載の疾患又は障害のリスクがあるか、又はそれらを示す対象に、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内）によって投与され得る。皮下及び静脈内経路が好ましい。いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、静脈内注入によって投与される。

【0196】

「治療」、「治療すること」又は「治療する」などの用語には、対象における既存の症状、状態、疾患、又は障害の進行又は重症度を抑制する、緩徐化する、又は停止することが含まれる。「対象」という用語は、ヒトを指す。

【0197】

「予防」という用語は、疾患の発症又は進行を予防するために、無症候性の対象又は前臨床アルツハイマー病を有する対象に本開示の抗体を予防的に投与することを意味する。

【0198】

「Ａβの沈着によって特徴付けられる疾患」又は「Ａβプラークによって特徴付けられる疾患」という用語は、互換的に使用され、脳又は脳血管系におけるＡβプラークによって病理学的に特徴付けられる疾患を指す。これには、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害などの疾患が含まれる。アルツハイマー病の臨床診断、病期分類又は進行は、既知の技術を使用し、結果を観察することにより、当業者のような担当診断医又は医療専門家によって容易に決定され得る。これは、一般に、脳プラークイメージング、精神若しくは認知評価（例えば、臨床的認知症評定－ボックスの要約（ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）若しくはアルツハイマー病評価スケール－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ））、又は機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究－日常生活の活動（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を含む。認知及び機能評価を使用して、患者の認知（例えば、認知低下）及び機能（例えば、機能低下）の変化を決定することができる。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」は、アルツハイマー病の診断された段階である。これには、前駆期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病及び重度アルツハイマー病と診断された状態が含まれる。「前臨床期アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先行する段階であり、バイオマーカーの測定可能な変化（アミロイドＰＥＴによるＣＳＦ Ａβ４２レベル又は蓄積した脳プラークなど）は、臨床的アルツハイマー病に進行する、アルツハイマー病の患者の最も初期の徴候を示す。これは通常、記憶喪失及び混乱のような症状が顕著となる前である。前臨床アルツハイマー病にはまた、発症前の常染色体優性保有者、１又は２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するためＡＤ発症のリスクが高い患者も含まれる。

【0199】

認知機能低下の低減又は緩徐化は、臨床認知症評定－ボックスの要約、ミニメンタルステート検査、又はアルツハイマー病評価スケール－認知などの認知評価によって測定され得る。機能低下の低減又は緩徐化は、ＡＤＣＳ－ＡＤＬなどの機能評価によって測定することができる。

【0200】

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」とは、キログラム単位の体重に基づいて、対象に投与される抗体又は薬物のミリグラム単位の量を意味する。用量は、一度に与えられる。例えば、体重７０ｋｇの対象に対する抗体の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、単回投与で投与される抗体の単回７００ｍｇ用量である。同様に、体重７０ｋｇの対象に対する抗体の２０ｍｇ／ｋｇ用量は、単回投与で投与される抗体の１４００ｍｇ用量である。

【0201】

いくつかの実施形態では、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の各用量は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０分間にわたって対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、７００ｍｇ用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を再構成して４０ｍＬの再構成溶液を作製し、再構成溶液を更に希釈して約４ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度に達し、希釈された溶液を対象に３０分の期間にわたって静脈内投与する。いくつかの実施形態では、１４００ｍｇ用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を再構成して８０ｍＬの再構成溶液を作製し、再構成溶液を更に希釈して約４ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度に達し、希釈された溶液を対象に３０分の期間にわたって静脈内投与する。

【0202】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ未満（＜１．１０ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳における特定の標的関心領域内のカウントを表す（マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（参照信号強度又はＰＥＲＳＩのパラメトリック推定、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0203】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下（すなわち、≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウから中等度のタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳における特定の標的関心領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0204】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ以上～１．４６ＳＵＶｒ以下（すなわち、≧１．１０ＳＵＶｒ～≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「低いタウから中等度のタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳における特定の標的関心領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。「低いタウから中等度のタウ」負荷は、「中間」タウ負荷とも称される。

【0205】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ超（すなわち、＞１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「高いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳における特定の標的関心領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0206】

本明細書で使用される場合、初期の症候性アルツハイマー病は、ＡＤの軽度認知障害段階（前駆ＡＤとしても知られる）及びＡＤの軽度認知症段階を包含する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＡ－ＡＡ）は、アルツハイマー病の定義を支援するフレームワークを作成した（Ｊａｃｋ ｅｔ ａｌ．，“ＮＩＡ－ＡＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ：Ｔｏｗａｒｄ ａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ １４（４）５３５－５６２（２０１８）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0207】

本明細書で使用する場合、軽度認知障害は、入手可能な全ての情報に基づいて、その個人の予想範囲を下回る認知能力として定義される。これは、臨床判断及び／又は認知機能試験能力の成績に基づく場合がある。認知能力は通常、集団基準に基づいて障害／異常の範囲内にあるが、能力がその個人に期待される範囲を下回っている限り、必須ではない。認知機能障害の証拠に加えて、ベースラインからの認知能力の低下の証拠も存在する必要がある。これは、個人又は観察者によって報告されるか、又は長期的な認知機能試験／行動評価の変化によって若しくはこれらの組み合わせによって観察される場合がある。この段階では、個人は日常生活活動を独立して実行しているが、認知機能困難は、自己報告又は研究パートナーによる裏付けのいずれかにより、日常生活のより複雑な活動に対して、検出可能ではあるが軽度の機能的影響をもたらす場合がある。本明細書で使用される場合、軽度の認知症は、いくつかのドメインに影響を及ぼす実質的な進行性の認知機能障害、及び／又は神経行動障害として定義される。これは、個人の報告又は観察者（研究パートナーなど）の報告、又は縦断的認知機能試験の変化によって文書化される。この段階には、日常生活に対する明らかな機能的影響が含まれており、主に手段的活動に影響を及ぼし、個人はもはや完全に自立しておらず、日常生活活動に時折介助が必要になる。ＡＤが、ａ）基本的な活動に障害があり、日常生活に多大な機能的影響を及ぼし、かつｂ）もはや自立できず、日常生活活動に頻繁な援助を必要とする時点まで悪化した場合、その個人は、軽度のＡＤ認知症ではないとみなされる。

【0208】

本明細書で使用される「約」という用語は、最大±１０％を意味する。

【0209】

「対象」及び「患者」という用語は、本開示において互換的に使用される。

【0210】

「第１の用量」及び「低用量」という用語は、本開示において互換的に使用され得る。「第２の用量」及び「高用量」という用語は、本開示において互換的に使用され得る。

【0211】

「低下の緩徐化」及び「疾患の進行の緩徐化」という語句は、本開示では互換的に使用される。

【0212】

本明細書で使用される場合、「治療方法」とは、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための組成物の使用、及び／又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における使用及び／又は使用のための組成物の使用に等しく適用可能である。

【0213】

以下の実施例は、本開示を更に説明する。しかしながら、以下の実施例は、限定ではなく例示として記載されており、当業者によって様々な修正がなされ得ることが理解される必要がある。

【実施例】

【0214】

実施例１：操作されたＮ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の発現及び精製
Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗体は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号及び米国特許第８，９６１，９７２号（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、その抗体の作製方法、抗体製剤、及び抗体を用いてアルツハイマー病などの疾患を治療する方法を開示している。

【0215】

本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を発現及び精製する例示的な方法は、以下のとおりである。ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ又はＣＨＯなどの適切な宿主細胞は、最適な所定の重鎖対軽鎖（ＨＣ：ＬＣ）ベクター比、又はＨＣ及びＬＣの両方をコードする単一のベクター系を使用して抗体を分泌するための発現系で、一過性又は安定的のいずれかでトランスフェクションされ得る。抗体が分泌されている、清澄化した培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを使用して精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）などで平衡化されているプロテインＡ又はＧのセファロースＦＦカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄し、非特異的結合成分を除去する。結合した抗体を、例えば、ｐＨ勾配（例えば、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）から０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．５）へ）によって、溶出する。抗体画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥによってなど検出し、プールする。意図する使用に応じて、更なる精製は任意選択である。抗体を、一般的な技術を使用して濃縮及び／又は滅菌濾過し得る。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％超であり得る。産物を－７０℃で直ちに凍結しても、又は凍結乾燥してもよい。本開示の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体のいくつかのアミノ酸配列は、配列表に提供される。

【0216】

実施例２：抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の安全性、忍容性、及び有効性の評価
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第２相臨床研究（ＮＣＴ０３３６７４０３、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）（ＴＲＡＩＬＢＬＺＥＲ－ＡＬＺ又はＡＡＣＧとしても知られる）は、初期の症候性ＡＤを有するＡＤ対象（すなわち、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害又は軽度の認知症を有する対象）における、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（本明細書ではドナネマブとしても称される）の安全性及び有効性を評価するために設計された。この研究は、最大７２週間の処置にわたって、既存のアミロイドプラークの除去が臨床的測定並びに疾患病理及び神経変性のバイオマーカーによって決定される疾患の進行を緩徐化することができるかどうかを、他のことも含めて評価した。

【0217】

この研究は、１３３週間の研究であり、最大９週間のスクリーニング期間、４週間後の７６週目に最終評価が行われる最大７２週間の処置期間、及び４８週間の免疫原性及び安全性フォローアップが含まれていた（図１を参照）。図１は、臨床プロトコルの研究デザインを示す。

【0218】

処置群及び期間：約１，４９７人の患者がスクリーニングされ、約２６６人が無作為化された。患者は最大７２週間の処置（投薬）を受けた。
●ドナネマブ：静脈内ドナネマブ（第１の３回の用量は７００ｍｇＱ４ＷＫ、その後は１４００ｍｇＱ４ＷＫ）最大７２週間、又は
●プラセボ：静脈内プラセボＱ４ＷＫで最大７２週間。

【0219】

一次及び二次エンドポイント：
この研究の一次エンドポイントは、以下のとおりであった。
●ベースラインから１８か月までの統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）スコアの変化によって測定される認知及び機能の変化。

【0220】

この研究の二次エンドポイントは、以下のとおりであった。
●以下によって測定されたベースラインから１８か月までの認知力の変化：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３スコアの変化、臨床認知症評定スケールのボックス合計スコア（ＣＤＲ－ＳＢ）の変化、ミニメンタルステート検査スコア（ＭＭＳＥ）の変化、及びアルツハイマー病共同研究－日常生活の手段的活動スケール（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）スコアの変化。
●Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンで測定されたベースラインから１８か月までの脳アミロイドプラーク沈着の変化。
●Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャンで測定されたベースラインから１８か月までの脳タウ沈着の変化。
●ベースラインから１８か月までの容積測定ＭＲＩ測定値の変化。

【0221】

安全性エンドポイント：
この研究の安全性エンドポイントは、以下のとおりである。
●標準的な安全性評価：自然発生的に報告された有害事象（ＡＥ）、臨床検査、バイタルサイン及び体重測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体及び神経学的検査
●ＭＲＩ（アミロイド関連イメージング異常［ＡＲＩＡ］及び緊急放射線所見）
●コロンビア自殺重症度評定スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）

【0222】

統計分析：全ての有効性分析は、特に指定がない限り、処置意図（ＩＴＴ）の原則に従う。ＩＴＴ分析は、対象が割り当てられた処置を受けていない、正しい処置を受けていない、又は他の方法でプロトコルに従っていない場合でも、無作為な割り当てによって対象が割り当てられている群によるデータの分析である。特に断りのない限り、処置効果のペアワイズ試験は、両側アルファ（α）レベル０．０５で実施された。両側信頼区間（ＣＩ）は９５％の信頼水準で表示される。

【0223】

有効性：この研究の主な目的は、ドナネマブの静脈内注入が、初期の症候性ＡＤを有する患者においてプラセボと比較して複合尺度ｉＡＤＲＳによって測定されるＡＤと関連する認知機能低下及び／又は機能低下を緩徐化するという仮説を検証することであった。処置期間中の予定されたベースライン後の各訪問でのｉＡＤＲＳのベースラインスコアからの変化は、ＭＭＲＭモデルを使用して分析され、それには、以下の用語：ベースラインスコア、プールされた治験責任医師、処置、訪問、訪問ごとの処置相互作用、訪問ごとのベースライン相互作用、ベースラインでのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）及び／又はメマンチンの併用（はい／いいえ）、及びベースラインでの年齢。処置比較の主な時点は、二重盲検処置期間の終了時（７６週目）であった。ドナネマブ対プラセボの処置比較について、最小二乗平均進行における処置群のコントラスト並びにそれに関連するｐ値及び９５％ＣＩを計算した。加えて、プラセボより少なくとも関心のあるマージン（プラセボの進行を２５％遅らせる）で優れている活性処置群のベイズ事後確率を計算した。

【0224】

ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥを含む二次有効性転帰における、処置期間中の各予定されたベースライン後の訪問時のベースラインからの変化は、一次解析で記載したのと同じＭＭＲＭモデルを使用して解析される。

【0225】

安全性：安全性は、二重盲検処置期間中の有害事象（ＡＥ）、臨床検査対象物、バイタルサイン、ＭＲＩスキャン、ＥＣＧ、免疫原性を要約及び分析することによって評価される。

【0226】

薬物動態／薬力学：血漿ドナネマブ濃度と、ＳＵＶｒ、認知機能エンドポイント、ＡＲＩＡ発生率、又はＰＤ活性の他のマーカーとの間の薬物動態又は薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の関係をグラフで調査した。ドナネマブに対する抗体の存在と、ＰＫ、ＰＤ、安全性及び／又は有効性との間の関係は、グラフで評価され得る。正当な場合には、抗薬物抗体、ＰＤ、及び他のエンドポイント（ＰＥＴスキャン、ＡＲＩＡ－Ｅなど）の潜在的な相互作用を評価するために追加の分析が検討されてもよい。グラフ分析の結果に基づいて追加のモデリングを実行してもよい。

【0227】

投薬及び用量の正当性：ドナネマブ（７００ｍｇ又は１４００ｍｇ）は、最低３０分間にわたって約１４０ｍＬのＩＶ注入として４週間ごとに投与される。４週間に１回静脈内投与される７００ｍｇ及び１４００ｍｇのドナネマブの用量は、現在の前臨床薬理学及び毒物学データ、及び臨床ＰＫ、ＰＤ、及び安全性データに基づいて選択される。事前及び継続中の曝露には、単回及び／又は複数回用量の投薬スケジュールで０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び４０ｍｇ／ｋｇが含まれる。研究ＡＡＣＣ（ＮＣＴ０１８３７６４１、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）からのデータは、用量が１０ｍｇ／ｋｇ以上の場合、ドナネマブのＰＫが直線的であることを示唆している。用量が１０ｍｇ／ｋｇ以上の場合、平均半減期は約９～１１日であり、７００ｍｇ及び１４００ｍｇの４週間ごとのＩＶ投薬では、血漿ＰＫの蓄積が最小限になると予測される。高レベルのＦ１８－フロルベタピルＰＥＴシグナル低減が、２０ｍｇ／ｋｇの単回用量で観察され、３か月で２週ごとの１０ｍｇ／ｋｇの投薬スケジュールで見られるＦ１８－フロルベタピルＰＥＴシグナル低減に相当する。これに加えて、２週間ごとの投薬スケジュールと比較した４週間ごとの投薬スケジュールによる患者負荷の減少及び同等の安全性に基づいて、アミロイドプラークを堅牢に低下させるための最高用量レジメンとして、４週ごとに１４００ｍｇの投薬が選択される。最も低いＡＲＩＡ－Ｅの速度は、毎月１０ｍｇ／ｋｇの投薬で観察された。このため、患者が高いＰＤ効果を達成することを可能にしながら、ＡＲＩＡの発生率を低減させるために、漸増スケジュール（第１の３回の用量は４週間ごとに７００ｍｇ、次いで４週間ごとに１４００ｍｇ）が提案されている。加えて、ＡＲＩＡ－Ｅ事故に対しては線量低減ルールが確立されている。

【0228】

選択基準：インフォームドコンセント時の年齢が６０歳～８５歳（両端を含む）の男女の両方を含む患者が、研究に登録する資格があった。患者は、患者又は研究パートナー（情報提供者）によって６か月間以上、報告された記憶機能の段階的かつ進行性の変化を示す場合がある。いくつかの場合では、患者は、訪問１で２０～２８（両端を含む）のＭＭＳＥスコアを有するか、又は訪問１の前の６か月以内の許容可能な過去のＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャンが中央読み取り基準を満たす場合がある。患者は、Ｆ１８－フロルタウシピルスキャン（中央読み取り）基準及び／又はＦ１８－フロルベタピルスキャン（中央読み取り）基準を満たす場合もある。

【0229】

除外基準：患者は、以下の基準のうちのいずれかを満たす場合、研究登録から除外される：修正ハチンスキー虚血スケール（ＭＨＩＳ、Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．１９７５）スコアが≧４；治験責任医師の意見では、必要な心理測定試験を完了するのに十分な病前読み書き能力、十分な視力、又は十分な聴力を欠く；他の認知症、脳の重篤な感染症、パーキンソン病、多発性脳震盪、又はてんかん又は再発性発作（小児熱性けいれんを除く）を含むがこれらに限定されない、認知又は研究を完了する能力に影響を与える可能性があるＡＤ以外の中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える重大な神経疾患；心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患（アルツハイマー病以外）、精神疾患、免疫疾患、又は血液疾患、及び治験責任医師の意見ではこの研究の分析を妨げる可能性がある他の状態を含む、現在の重篤又は不安定な疾患；又は余命が２４か月未満である；皮膚の非転移性基底細胞がん及び／又は扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、非進行性前立腺がん、又は再発若しくは転移のリスクが低い他のがんは除く、過去５年以内にがんの病歴がある；治験責任医師の判断で、精神障害又は症状が薬物効果の解釈を混乱させるか、認知的評価に影響を与えるか、又は研究を完了する患者の能力に影響を与える可能性があると判断した場合、ＡＤ以外の現在主な精神医学的診断を受けている患者；統合失調症又は他の慢性精神病の病歴のある患者；ＱＴ延長症候群の病歴がある；病歴、検査、又はＣ－ＳＳＲＳによって評価され、自殺の重大なリスクがあると治験責任医師によって臨床的に判断されている；スクリーニング訪問前２年以内のアルコール又は薬物使用障害（喫煙障害を除く）の病歴；臨床的に重大な複数又は重度の薬物アレルギー、又は重度の治療後過敏症反応（大多形紅斑、線状免疫グロブリンＡ皮膚病、中毒性表皮壊死融解症、及び／又は剥離性皮膚炎を含むがこれらに限定されない）の病歴がある；又は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体について既知の陽性の血清学的所見がある。検査が必要かどうかについては、現地の法律及び規制が適用される場合がある；スクリーニング時に、治験責任医師によって決定された、患者に有害となる可能性があるか、研究に支障をきたす可能性があるか、又は認知症の他の病因の証拠を示す、身体検査又は神経学的検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、又は臨床検査結果において任意の臨床的に重要な異常を有する；進行性認知症の別の潜在的な病因を示唆する重大な異常の証拠、又は研究に安全に参加する患者の能力に影響を与える可能性のある臨床的に重要な所見を示すスクリーニングＭＲＩ；閉所恐怖症又は禁忌の金属（強磁性）インプラント／心臓ペースメーカーの存在など、ＭＲＩに対する禁忌がある；ＡＲＩＡ－Ｅ、４つ超の脳微小出血、１つ超の表在性鉄沈着症、任意の巨視的出血又は重度の白質疾患の存在を示す中央読み取りＭＲＩがある；スクリーニング時の平均（３回のＥＣＧ）補正ＱＴ（ＱＴｃＦ）間隔測定値が＞４５０ミリ秒（男性）又は＞４７０ミリ秒（女性）（治験施設で決定）；Ｂ型肝炎の既往歴のある患者は、スクリーニング時にＨＢｓ抗原検査を受けるべきであり、ＨＢｓ抗原が陽性の場合は除外される；Ｃ型肝炎の既往歴のある患者はスクリーニング時にＨＣＶ ＲＮＡ ＰＣＲ検査を受ける必要があり、ＨＣＶ ＲＮＡ ＰＣＲ検査が陽性の場合は除外される；スクリーニング時、計算されたクレアチニンの除去が＜３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ及びＧａｕｌｔ １９７６）；スクリーニング時にアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≧２×実施検査室の正常値（ＵＬＮ）の上限、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≧２×ＵＬＮ、総ビリルビンレベル（ＴＢＬ）≧１．５×ＵＬＮ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≧１．５×ＵＬＮ；無作為化前２か月未満の間、安定した用量のＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンによる治療を受けている；認知に影響を与える可能性のある併用薬の変更があり、その投薬はスクリーニングの１か月前、及びスクリーニングと無作為化との間、少なくとも１年間安定している必要がある（抗生物質など、除外又は使用期間が限られているために中止された薬剤には適用されない）；ＱＴ間隔を大幅に延長することが知られている薬剤の現在の使用；無作為化前に半減期が＜５の受動的抗アミロイド免疫療法による治療歴がある；他の研究でＡβに対する能動免疫を受けている；ドナネマブ、関連化合物、又は製剤の任意の成分に対する既知のアレルギーがある；又は重大なアトピーの病歴；モノクローナル抗体、ジフェンヒドラミン、エピネフリン、又はメチルプレドニゾロンのいずれかに対するアレルギーがある；Ｆ１８－フロベタピル又はＦ１８－フロルタウシピルに対する感受性；ＭＲＩに対する禁忌；ＰＥＴに対する禁忌；現在又は計画されている電離放射線への曝露があり、研究用ＰＥＴリガンドの計画的投与と組み合わせると、地域の推奨曝露限度を超える累積曝露が生じる可能性がある。

【0230】

ＡＲＩＡ－Ｅの投薬量改変：ドナネマブの投薬量改変は、表Ａに示す以下の場合におけるＡＲＩＡ－Ｅの発生に合わせて調整される。投薬量の低減が必要な場合、ドナネマブの用量は、次に低い用量（１４００ｍｇ～７００ｍｇ、又は７００ｍｇからプラセボまで）に低減される。

【表1】

【0231】

ＡＲＩＡ－Ｅの全てのケースでは、ＡＲＩＡ－Ｅが解決するまで、４～６週間ごとに予定外のＭＲＩスキャンが必要になる。

【0232】

研究処置の中止：研究処置の永久中止につながる可能性のある理由：対象の決定（対象又は対象の指名者、法定後見人による治験薬の中止要求など）、又は肝事象又は肝検査異常による中止。肝事象又は肝検査異常により治験薬の使用を中止された対象は、ＣＲＦ／電子データ入力を介して追加の肝安全性データを収集する必要がある。

【0233】

肝検査異常に対する治験薬の中止は、対象が以下の条件のいずれかを満たす場合に考慮される：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞８×正常値の上限（ＵＬＮ）；２週間超、ＡＬＴ又はＡＳＴ＞５×ＵＬＮ；ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮかつ総ビリルビンレベル（ＴＢＬ）＞２×ＵＬＮ又は国際正規化比（ＩＮＲ）＞１．５；ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部の痛み又は圧痛、発熱、発疹、及び／又は好酸球増加症（＞５％）の出現を伴う；アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞３×ＵＬＮ；ＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮかつＴＢＬ＞２×ＵＬＮ；又はＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮで、疲労、吐き気、嘔吐、右上腹部の痛み又は圧痛、発熱、発疹、及び／又は好酸球増加症（＞５％）の出現を伴う。

【0234】

加えて、以下の状況では、対象は治験製品を中止される。
●以下を有する患者においては、ドナネマブでの処置は永久に中止される：
○以前のドナネマブの用量の低減又は一時中止後のＡＲＩＡ－Ｅの再度発症、
○臨床的に重大な症状を伴うＡＲＩＡ－Ｈのあらゆる増加、
○＞４の新たな微小出血、＞１の新たな表在性鉄沈着症又は既存の表在性鉄沈着症の大幅な悪化、又は症状に関係なく巨視的出血、又は
○症状の重症度又はＭＲＩ所見に関係なく、重大な有害事象（ＳＡＥ）として報告されたＡＲＩＡ－Ｅ事象。
●以下を有する患者においても、ドナネマブでの処置は永久に中止されることになる：
○長期にわたる急性注入反応（すなわち、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、及び／又は麻薬などの薬剤に反応しない、及び／又は注入の短期間の中断）、又は
○有害事象又は臨床的に重要な検査値、心電図結果、身体検査所見、ＭＲＩ所見（症候性虚血性脳卒中など）、

【0235】

ＡＲＩＡ－Ｅによるドナネマブ研究処置の一時中止
ＡＲＩＡ－Ｅが表Ａに示す一時中止基準を満たしている場合、ドナネマブ処置の一時中止が許可される。プロトコルに一時中止ではなく継続投薬又は用量低減が示されているＡＲＩＡ－Ｅの場合、ドナネマブの投与は、一時的に中止され得る。

【0236】

例えば、ＡＲＩＡ－Ｅにより投薬が一時的に中止され、一時薬剤中止後１６週間以内に症状及び放射線学的所見が完全に解消した場合、ドナネマブは、ＡＲＩＡ－Ｅの初回発症後に再開してもよい。ＡＲＩＡ－Ｅの症状及び放射線学的所見が１６週間以内に完全に解消しない場合、患者はドナネマブ処置を永久に中止される。

【0237】

治験薬は、患者が無作為に割り当てられた元の研究群に応じて、二重盲検で７００ｍｇ又はプラセボのいずれかで再開してもよい。用量再開の４～６週間後に、予定外の安全性ＭＲＩスキャンが必要である。

【0238】

有効性評価：認知及び機能試験はｅＣＯＡタブレットを使用して実施される。評価者の質問並びに患者及び研究パートナーの応答の音声録音も、評価者スケールの管理を集中監視するための認知及び機能試験の実施中にｅＣＯＡタブレット経由で収集される。各患者の認知及び機能試験は、潜在的な変動を減らすために、試験が行われる毎日ほぼ同じ時間に実施する必要がある。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ及びＭＭＳＥは、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ及びＣＤＲとは異なる評価者によって管理される必要があることに注意されたい。これら２人の評価者は、研究全体を通じて同じ患者に対して同じスケールを継続する必要がある。可能であれば、各評価は、各訪問時に同じ評価者によって特定の患者に対して実施される必要がある主任治験責任医師（ＰＩ）は、評価者が全てのトレーニング要件を満たしている場合に、現場で手段を管理する評価者を選択する責任がある。

【0239】

投与する場合は、患者にとってストレスとなる可能性のある医療処置（採血など）の前に、まず認知及び機能の試験を実施する必要がある。一部の処置（ＭＲＩ、Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴタウイメージング、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴアミロイドイメージング）は、訪問枠内の他の日に実施され得ることに注意されたい。

【0240】

一次有効性評価：
統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ、Ｗｅｓｓｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ｉＡＤＲＳ），”Ｊ Ｐｒｅｖ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓ．２（４）：２２７－２４１（２０１５）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ｉＡＤＲＳは、理論主導のアプローチ（認知及び機能の両方の測定を組み込む）及びデータマイニングアプローチ（アルツハイマー病ニューロイメージングイニシアチブからのデータの分析を介して最も感度の高いスケールの組み合わせを特定する）の両方を使用して開発された複合物を表す。ｉＡＤＲＳは、２つのＡＤにおいて十分に確立され、治療感度が高く広く受け入れられている尺度、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬのスコアの単純な線形結合であり、ＡＤのコアドメインを測定する。これら２つのスケールの全ての項目は、項目の追加の重み付けを行わずに含まれており、表面性妥当性及びその成分に対する複合の解釈の容易さが得られる。ｉＡＤＲＳスコアは、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬから導出され、一次有効性の尺度である。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及びＡＤＣＳ－ＡＤＬは、患者に投与される実際のスケールである。

【0241】

二次有効性評価：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３の評価の直後に、追加の臨床転帰測定を毎回の訪問で同じ順序で実施する必要がある。データの欠落を最小限に抑えるために、評価者は患者又は研究パートナー（説明書に指定されているとおり）に口頭で各測定値を含め、応答を適切に記録する必要がある。全ての訪問で同じ研究パートナーを情報提供者として使用する必要がある。

【0242】

アルツハイマー病評定スケール－認知サブスケール：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤを有する者の特徴的な認知行動及び非認知行動の機能障害の重症度を評価するために設計された評価者が管理する手段である（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｅｗ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１４１（１１）：１３５６－１３６４（１９８４）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、潜在的な変動を低減するために、訪問ごとに同じ評価者によって実施される必要がある。ＡＤＡＳの認知サブスケールであるＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤで最も典型的に障害される認知機能の領域を評価する１３項目で構成されている：つまり、見当識、言語記憶、言語、実践、遅延自由想起、数字の消去、迷路完了の測定である（Ｍｏｈｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ａｎｔｉｄｅｍｅｎｔｉａ Ｄｒｕｇｓ：Ａｄｄｉｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ ｔｈａｔ Ｂｒｏａｄｅｎ ｉｔｓ Ｓｃｏｐｅ，”Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ．１１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１３－Ｓ２１（１９９７）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１１よりも軽症患者間の差異をより良く識別することが可能であるため、二次転帰として含まれる。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３スケールは、０～８５の範囲であり、スコアが高いほど疾患の重症度が高いことを示す。

【0243】

アルツハイマー病共同研究－日常生活活動のインベントリ：ＡＤＣＳ－ＡＤＬは、評価者が実施するアンケートとして作成された２３項目のインベントリであり、患者の研究パートナーが回答する必要がある（Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ．１９９７；１１（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ３３－Ｓ３９、Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ Ｍａｉｎｔａｉｎｓ Ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ｐｅｒｆｏｒｍ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔ Ｓｏｃ．５２（７）：１０７０－１０７６（２００４）、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＡＤＣＳ－ＡＤＬは、潜在的な変動を低減するために、訪問ごとに同じ評価者によって実施されるべきである。日常生活の手段的活動（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ）に関する項目のＡＤＣＳ－ＡＤＬサブセット（項目７～２３）は、二次有効性尺度として使用される。初期の症候性ＡＤ集団における焦点は、疾患のより重篤な段階で影響を受けると考えられている基本的な日常生活活動（ｂＡＤＬ）ではなく、日常生活の手段的活動（ｉＡＤＬ）にある。ｉＡＤＬスコアの範囲は、０～５６で、スコアが低いほど疾患の重症度が大きいことを示す。特定の項目ごとに、研究パートナーは、まず患者が過去４週間中にＡＤＬを試みたかどうかを尋ねる。患者がＡＤＬを試みた場合、研究パートナーは一連の能力の説明に基づいて患者の能力レベルを評価するよう求められる。各項目のスコア及びツールの総合スコアが計算される。ＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアの合計の範囲は、０～７８で、スコアが高いほど障害のレベルが大きいことを示す。ｂＡＤＬの個別のスコア（０～２２）も計算される。

【0244】

臨床認知症評定スケール：ＣＤＲは、患者及び研究パートナー（情報提供者）に対して行われる半構造化面接であり、全体的な機能の指標を提供する（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｌｄ Ｓｅｎｉｌｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｔｙｐｅ．４．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，”Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．３１（３）：２４２－２４９（１９９２）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＤＲは、潜在的な変動を低減するために、訪問ごとに同じ評価者によって実施されるべきである。情報提供者は、患者の記憶、方向性、判断及び問題解決、地域社会の事情、家庭及び趣味、身の回りの世話について質問される。患者の記憶力、見当識能力、判断力、問題解決能力が評価される。スコアが高いほど、疾患の重症度が大きいことを示す。６つのドメインの各々に重症度スコアを割り当てると、ボックスの合計として知られる合計スコアが得られ、そのため、略語ＣＤＲ－ＳＢである。ＣＤＲ－ＳＢの範囲は、０～１８で、値が高いほど障害が大きいことを示す。

【0245】

ミニメンタルステート検査：ＭＭＳＥは、患者の認知機能を評価するために使用される簡単な手段である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ”．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ，”Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ．１２（１３）：１８９－１９８（１９７５）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＭＭＳＥは、潜在的な変動を低減するために、訪問ごとに同じ評価者によって実施される必要がある。手段は、２つのセクションに分かれている。第１のセクションでは、見当識、記憶、注意力を測定する。第１のセクションの最大スコアは、２１である。第２のセクションでは、物体に名前を付け、口頭及び書面による指示に従い、文章を書き、図をコピーする患者の能力を試験する。第２のセクションの最高スコアは、９である。合計ＭＭＳＥスコアの範囲は、０～３０で、スコアが低いほど障害レベルが大きいことを示す。

【0246】

バイオマーカー有効性測定（二重盲検期間）Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャン：アミロイド負荷の変化（Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴシグナルによって評価）を、ベースライン、５２週目［訪問１５］、及び７６週目［訪問２１］、又は早期中止訪問（ＥＤ）でＦ１８－フロベタピルＰＥＴスキャンを受けた患者についてドナネマブ処置及びプラセボ処置された患者において比較する。

【0247】

Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャン：タウ負荷の変化（Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴシグナルによって評価）を、ベースライン及びエンドポイント（訪問２１［７６週目］又はＥＤ）のＦ１８－フロルタウシピルのスキャンの両方を受けた患者について、ドナネマブで処置及びプラセボで処置された患者において比較する。

【0248】

容積測定ＭＲＩ：脳の磁気共鳴イメージングは、訪問２～１４中に実施され得る。容積測定ＭＲＩでのドナネマブ処置及びプラセボ処置の効果が評価され、比較され、ＡＤ患者に生じる脳容積の損失が評価される。

【0249】

アミロイドプラークの除去：アミロイドプラークの除去（Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴシグナルによって評価）を、ベースライン、訪問８（２４週目）、訪問１５（５２週目）及びエンドポイント訪問２１（７６週目）、又はＥＤのＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンを受けた患者について、ドナネマブで処置及びプラセボで処置された患者において比較する。

【0250】

タウ沈着の蓄積：タウ対螺旋フィラメント（ＰＨＦ）プラークの蓄積の程度（Ｆ１８－フロルタウシピルのＰＥＴシグナルによって評価）を、ベースライン及びエンドポイントの訪問２１（７６週目）、又はＥＤのＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャンを受けた患者について、ドナネマブ処置及びプラセボ処置された患者において比較する。

【0251】

バイオマーカー：バイオマーカー研究は、薬物動態、標的係合、ＰＤ、作用機序、患者反応の変動性（安全性を含む）、及び臨床転帰に関連する問題に対処するために行われる。試料収集は臨床研究に組み込まれ、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、タンパク質、脂質、他の細胞要素を含む生体分子の測定を介してこれらの問題を調べることができる。バイオマーカー研究用の血清、血漿、全血ＲＮＡ試料は、地域の規制が許可する場合、訪問２～１４中に収集される。

【0252】

実施例３：安全性、忍容性、及び有効性の研究結果
この実施例は、初期の症候性ＡＤを有する参加者におけるドナネマブの安全性、有害事象、及び有効性から得られた結果を提供する。登録は、それぞれ、タウ及びアミロイドプラークの病理を示すフロルベタピル及びフロルタウシピルの陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンに基づいた。参加者は、プラセボ又はドナネマブ（１～３回の用量では７００ｍｇ、それ以降は１，４００ｍｇ）のいずれかを４週間ごとに最大で７２週間、静脈内投与された。一次転帰測定は、７６週での統合ＡＤ評定スケール（ｉＡＤＲＳ、範囲０～１４４、低いほど認知欠陥が大きく、日常生活活動の障害が大きいことを示す）のベースラインからの変化であった。二次転帰測定には、臨床認知症評定スケールボックス合計（ＣＤＲ－ＳＢ、範囲０～１８、高いほど機能障害が大きいことを示す）、ＡＤ評価スケール－認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、範囲０～８５、高いほど疾患の重症度が大きいことを示す）、アルツハイマー病共同研究－日常生活活動（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、範囲０～５９、低いほど障害が大きいことを示す）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ、範囲０～３０、低いほど障害が大きいことを示す）、それぞれフロルベタピル及びＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴで評価されたアミロイド及びタウ負荷、並びに容積測定磁気共鳴イメージングＭＲＩ（ｖＭＲＩ）が含まれる。

【0253】

患者集団及び研究デザイン：この研究（ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ）は、６０～８５歳の初期の症候性ＡＤ（前駆ＡＤ、ＭＣＩが明らかなＡＤの症候性認知症前段階［ＭＣＩ－ＡＤ］、及び軽度ＡＤ認知症［症状が認知症及びＡＤの診断基準を満たすのに十分重度である］の組み合わせ）の参加者におけるドナネマブの安全性、有害事象、有効性を評価する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照研究である（Ｄｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｖｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ Ｃｒｉｔｅｒｉａ，”Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６：７３４－４６（２００７）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。スクリーニング手順には、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ、範囲０～３０、低いほど機能障害が大きいことを示す、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｉｎｉ－ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ．Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｇｒａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ，”Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９－９８（１９７５）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる））、Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャン、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、及びＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンが含まれる。フロルタウシピル及びＦ１８－フロルベタピルのＰＥＴスキャンは、患者の適格性を評価するために集中型ＰＥＴイメージング検査施設によって検査された。全ての適格な患者は、ＰＥＴスキャンで病理学的タウの証拠があり、定量的なタウレベルが特定の上限閾値を下回っていることが求められた。後者の基準は、広範なタウ病変の存在によって示されるように、進行した疾患では抗アミロイド処置の有効性が限られているという懸念に対処した。タウ画像を定量的に評価し、患者がＡＤパターンを有するかどうかを決定するため公開された方法（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（^１８Ｆ）ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ，Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，”Ｂｒａｉｎ １４２：１７２３－３５（２０１９）、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５９：９３７－４３（２０１８）、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－５１（２０１８）、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）、及び視覚的に評価（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｗｉｔｈ Ｆ１８－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ ａｎｄ Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７：８２９－３９（２０２０）、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって、ＳＵＶｒ（標準化取り込み値比）を推定した。

【0254】

ＳＵＶｒ＞１．４６の画像は、高いタウを有するものとして除外された。高いタウを有するとして除外されなかった画像については、ＳＵＶｒ値が１．１０未満の画像、又は陰性ＡＤパターンを有すると視覚的に読み取られた画像は、画像が進行性ＡＤパターンを有すると視覚的に読み取られたが、ＳＵＶｒ値が１．１０未満でありこの場合は依然として含まれる場合を除き、不適切なタウレベルを有するとして除外された。ＭＲＩを除き、各患者はスクリーニングＦ１８フロルベタピルＰＥＴスキャンの前に、他の全ての訪問１適格基準を満たす必要があった。

【0255】

参加基準を満たした参加者は、最大で７２週間、４週間ごとに静脈内（ＩＶ）のドナネマブ（第１の３回の用量は７００ｍｇ、次いで１４００ｍｇ）、又は４週間ごとにＩＶプラセボのいずれかを受けるように１：１で無作為化された。施設要因の群間の比較可能性を得るために、参加者の無作為化を調査施設ごとに階層化した。参加基準による階層化はなかった。ドナネマブで処置を受けた参加者では、フロルベタピルスキャン（２４週目及び５２週目）で測定したセンチロイド（ＣＬ）でのアミロイド除去率が１１以上、かつ２５未満の場合、用量を７００ｍｇに漸減されるか、又はいずれかの測定値で１１未満、又は２回の連続されたスキャンで１１以上、かつ２５未満の場合はプラセボに切り替えた。アミロイド関連の画像異常－浮腫／滲出液（ＡＲＩＡ－Ｅ、実質液蓄積又は溝液浸出による、流体減衰型反転回復イメージングシーケンスにおけるＭＲＩ上の信号高強度、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ７：３６７－８５（２０１１）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が、７００ｍｇの第１の３回の用量での漸増中に生じた場合、用量は増加しなかった。最終エンドポイント測定及び安全性評価は、最後の注入から４週間後の７６週目に実施された。

【0256】

臨床及びバイオマーカーの結果測定：一次転帰測定は、プラセボと比較して、ベースライン～７６週のｉＡＤＲＳの変化（範囲０～１４４、低いほど認知障害と日常生活の障害が大きいことを示す）であった。ｉＡＤＲＳは、その個々のコンポーネントであるＡＤ評価スケール認知（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、範囲０～８５、高いほど疾患の重症度が高いことを示す、Ｍｏｈｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ａｎｔｉｄｅｍｅｎｔｉａ Ｄｒｕｇｓ：Ａｄｄｉｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ ｔｈａｔ Ｂｒｏａｄｅｎ ｉｔｓ Ｓｃｏｐｅ．Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ １１ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ１３－２１（１９９７）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）及びＡＤ共同研究－日常生活の手段的活動（ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、範囲０～５９、低いほど機能障害が大きいことを示す、Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １１：Ｓ３３－Ｓ９（１９９７）及びＧａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ Ｍａｉｎｔａｉｎｓ Ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ｐｅｒｆｏｒｍ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ５２：１０７０－６（２００４）、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）の線形結合である。

【0257】

ｉＡＤＲＳは、中核となる疾患プロセスの測定を目的とした理論的構成を使用して開発され、臨床試験データを使用して、その構成の実施に最適な項目／スケールを特定した。ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３合計スコア及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬスコアの全ての項目が、項目の重み付けなしで含まれているため、表面性妥当性並びに複合及びその成分の両方の解釈の容易さが得られる。ｉＡＤＲＳは、ＡＤ障害の全体的な尺度（合計スコア）だけでなく、個々のサブスコア（認知及び機能）も測定することが可能である。ｉＡＤＲＳの検証は確立されており、複合能力の統計的特性が説明されている。

【0258】

二次転帰測定の方法論、臨床認知症評定スケールボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ、範囲０～１８、高いほど機能障害が大きいことを示す、Ｍｏｒｒｉｓ，“Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ），”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｒｕｌｅｓ ４３：２４１２－ａ（１９９３）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、それぞれ、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＭＭＳＥ、Ｆ１８－フロルベタピル及びＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴによって評価されるアミロイド及びタウ負荷、及び容積測定ＭＲＩは、臨床プロトコルに詳述されている。全体的なタウロードの評価は、タウの時空間分布を説明するタウ^ＩＱアルゴリズムを使用して実施された（Ｗｈｉｔｔｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“ＴａｕＩＱ－Ａ Ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｉｍａｇｅ Ｂａｓｅｄ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｔｏ Ｑｕａｎｔｉｆｙ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｓｃａｎｓ，”Ｊ．ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０２１）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0259】

試料サイズの決定及び統計分析：２つの処置群に１：１で無作為化され、２００人の参加者が処置を完了すると予想される２５０人の参加者の登録は、活性処置群は、プラセボに比べてｉＡＤＲＳの進行を少なくとも２５％緩徐化する事後確率が０．６以上であることを証明する約８４％の検出力を提供すると決定された。検出力計算の仮定は、それぞれ、プラセボ群及びドナネマブ群の１８か月間の平均進行レベルが約１２ポイント及び６ポイント（５０％減速）、共通標準偏差が１７であった。有効性分析は、参加者がベースライン及びベースライン後の少なくとも１回のｉＡＤＲＳ測定を受ける、修正された処置意図の原則に基づいて実施された（特に指定がない限り）。特に断りのない限り、処置効果のペアワイズ検定は全て、両側アルファレベル０．０５で実施された。

【0260】

ベースライン特性は、継続的及びカテゴリ的測定の記述統計とともに、処置群及び全体ごとに要約された。一次転帰は、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を使用して分析され、各予定されたベースライン後の時点でのｉＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化が従属変数として使用された。固定効果のモデルには、以下の用語が含まれた：ベースラインスコア、治験責任医師、処置、訪問、訪問ごとの処置相互作用、訪問ごとのベースライン相互作用、ベースラインでのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）及び／又はメマンチンの併用（はい／いいえ）、及びベースラインでの年齢。訪問は、カテゴリ変数とみなされた。二次有効性転帰は、ＭＭＲＭ分析を使用して評価された。Ｂｒｅｔｚのグラフィカルアプローチ（Ｂｒｅｔｚ，ｅｔ．ａｌ．，“Ａ Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ Ｒｅｊｅｃｔｉｖｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，”Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２８（４）：５８６－６０４（２００９）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用して、アルファレベル０．０５で一次及び主要な二次仮説の研究に関するＩ型エラー率の制御を提供する。一次分析が有意であると仮定して、一次分析について説明したＭＭＲＭ分析は、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及びＭＭＳＥスコアに対して実施され、有意性は仮説の多重度グラフに基づいて決定した。長期的な臨床転帰は、点推定値及びエラーバーとともに提供される。ベースライン後のカテゴリデータについては、処置群の比較にフィッシャーの直接確率検定を使用した。エンドポイントで収集されたベースライン後の連続データについては、処置及び年齢の独立した因子を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）が使用された。各主任の現場治験責任医師は、現場で手段を管理するためのトレーニング要件を満たした評価者を選出する責任を負った。評価者は処置の割り当てについて盲検であった。

【0261】

ベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）を使用して、７６週間の研究にわたるドナネマブ群とプラセボ群との間のｉＡＤＲＳの低下速度を評価した。このモデルは、プラセボに対して比例した処置効果を仮定しており、拡散した事前分布を含む。同様のモデルが以前に使用されたが、現在のモデルではプラセボの低下を表すパラメータの事前分布が単調になるように強制されていなかった点が除かれる。この分析により、プラセボに対するドナネマブ群の比例的な低下として定義される疾患の進行率（ＤＰＲ）の事後確率分布が生成された。ＤＰＲが１未満の場合、ドナネマブが有利になる。９５％信頼区間及び疾患の進行率の事後平均が表示される。積極的処置群がプラセボに対して疾患の進行を少なくとも２５％緩徐化する事後確率が事前に指定され、ＤＰＭから計算された。ＤＰＭモデルを使用して、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及びＭＭＳＥの低下速度を評価した。ＤＰＭモデルは、二次エンドポイントに対する事前に指定された多重度試験戦略の一部として含まれていなかった。

【0262】

安全性パラメータ（ＡＥ、実験室分析物、バイタルサイン、心電図、ＭＲＩ）は、処置期間中のカテゴリ変数のパーセンテージとともに連続変数及び頻度の記述統計を使用して要約された。

【0263】

ＭＭＲＭモデルの欠損データを処理するために、反復測定の尤度ベースの混合効果モデルが使用された。モデルパラメータは、全ての観測データを組み込んだ限定尤度推定を使用して同時に推定された。欠損データが無作為に欠損している場合、及び無視できる非無作為な欠損データがある場合、推定値は不偏であることが示されている。反復測定分析では、データ収集が予定されていた訪問からのデータのみが使用される。参加者が早期に研究を中止した場合、変数の収集が予定されていなかった訪問時に有効性又は安全性データの測定が行われてもよい。このデータは、他の全ての分析で使用された。

【0264】

集団及びベースライン特性：プラセボ及びドナネマブ単剤療法群のベースライン集団統計は、それぞれ、平均年齢が７５．４歳及び７５．０歳、女性が５１．６％及び５１．９％、白人が９６．０％及び９３．１％、ＡＰＯＥ４保有者が７４．２％及び７２．５％であった（表Ｂ）。

【表2-1】

【表2-2】

【0265】

試験開始時点では、この研究はドナネマブとＢＡＣＥ１阻害剤との併用群を含む３群で構成されていた。この群は試験の早い段階で中止され、１５人の参加者がその群に無作為に割り当てられた。修正された処置意図集団では、スクリーニングを受けた１９５５人の参加者のうち、１２６人がプラセボに、１３１人がドナネマブに無作為化された。ｉＡＤＲＳの平均ベースラインスコアは、プラセボでは１０５．９、ドナネマブでは１０６．２であり、ＭＭＳＥは、それぞれ２３．７及び２３．６であり、ＣＤＲ－ＳＢは、３．４及び３．６であり、Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴの全体的なタウロードは、０．４６及び０．４７であり、アミロイドＰＥＴ値は１０１．１及び１０７．６であった（表Ｂ）。

【0266】

一次転帰：ドナネマブは、プラセボと比較して、初期の症候性アルツハイマー病を有する患者における認知及び日常機能の複合尺度の低下を大幅に緩徐化することを示した。ドナネマブは、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）におけるベースライン～７６週の変化の一次エンドポイントを満たし、プラセボに対して３２％低下を緩徐化し（図２Ａ～Ｃ）、これは統計的に有意であった。ｉＡＤＲＳは、アルツハイマー病で一般的に使用される２つの尺度である認知尺度ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３及び機能尺度ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬを組み合わせた臨床複合ツールである。７６週ではｉＡＤＲＳのベースラインからの変化は、プラセボ群で－１０．０６、ドナネマブ処置された患者では－６．８６であった（処置差：３．２０、９５％信頼区間［ＣＩ］：０．１２、６．２７、ｐ＝０．０４）（図２Ａ～Ｃ及び表Ｄ）。図２Ａ～Ｃは、一次ｉＡＤＲＳ、二次ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及びＭＭＳＥの臨床転帰を示す。図２Ａは、一次転帰、ＭＭＲＭで分析されたｉＡＤＲＳスコアのベースライン～７６週のＬＳ平均変化の結果を示している。図２Ｂは、１８か月のエンドポイントでのＭＭＲＭモデル及び１８か月の研究全体にわたるベイズＤＰＭモデルからの緩徐化推定値パーセントを示している。９５％の信頼区間が示される。図２Ｃは、二次転帰、ＭＭＲＭで分析された（ｉ）ＣＤＲ－ＳＢ、（ｉｉ）ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、（ｉｉｉ）ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、及び（ｉｖ）ＭＭＳＥスコアにおけるベースライン～７６週のＬＳ平均変化の結果を示している。図２Ａ～Ｃでは、Δ＝差、Ｗ＝週、ｉＡＤＲＳ＝統合アルツハイマー病評定スケール、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３＝アルツハイマー病評定スケール－認知サブスケール、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ＝アルツハイマー病共同研究－日常生活の手段的活動スケール、ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床認知症評定スケールボックスの合計、ＭＭＳＥ＝ミニメンタルステート検査、ＭＭＲＭ＝反復測定の混合モデル、ＤＰＭ＝疾患進行モデル、ＬＳ＝最小二乗法、ＣＩ＝信頼区間、ｎ＝参加者の数、ＳＥ＝標準誤差。

【0267】

図２Ｄは、ＴＲＡＩＬＢＬＺＥＲ－ＡＬＺからの疾患の進行のベイズモデルを使用した一次ｉＡＤＲＳ及び二次ＣＤＲ－ＳＢ転帰の臨床結果を示す（ＡＡＣＧ研究、実施例２）。図２Ｄでは、ｉＡＤＲＳ＝統合アルツハイマー病評定スケール、ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床認知症評価－ボックスの合計、＋＋は、＞９９％緩徐化する少なくとも０％の事後確率を示す。

【0268】

図２Ｅは、自由度２の自然三次スプライン（ＮＣＳ２）、自由度３の自然三次スプライン（ＮＣＳ３）、及びＴＲＡＩＬＢＬＺＥＲ－ＡＬＺからの二次混合モデル（ＱＭＭ）を使用した、ｉＡＤＲＳ一次有効性転帰及びＣＤＲ－ＳＢ二次転帰についての実施例２の臨床結果の頻度主義的分析を示す（＊＝ｐ＜０．０５対プラセボ、＊＊＝ｐ＜０．０１対プラセボ）（ＡＡＣＧ研究、実施例２）。自然三次スプライン（ＮＣＳ）モデルは、データに一種の平滑化関数を提供し、各処置群の様々な形状（直線、二次など）の下で縦方向の軌跡を適切に推定できる。モデルの自由度を事前に指定して、データの平滑化のレベルを確立し得る。二次混合モデルは、ＭＭＲＭと同様の多くの特徴を有するが、各処置群の縦方向の軌道が計画された又は観察された訪問時間にわたって平滑化され、線形又は二次形状が可能になるように、縦方向の平均値の推定に対して追加の仮定が行われる。図２Ｅでは、ｉＡＤＲＳ＝統合アルツハイマー病評定スケール、ＣＤＲ－ＳＢ＝臨床認知症評価－ボックスの合計、＋＋は、＞９９％緩徐化する少なくとも０％の事後確率を示し、ＮＣＳ２＝自由度２の自然三次スプライン、ＮＣＳ３＝自由度３の自然三次スプライン、ＱＭＭ＝二次混合モデル。

【表3】

【表4-1】

【表4-2】

【0269】

１８か月のエンドポイントでのＭＭＲＭモデル及び１８か月全体にわたるベイズＤＰＭから得た、プラセボに対する疾患の進行の緩徐化推定値パーセントは、両方の方法でｉＡＤＲＳの低下の緩徐化を示した（図２Ｂ）。ｉＡＤＲＳにおけるプラセボに対して疾患の進行が少なくとも２５％緩徐化する遅くなる事後確率は、ベイズＤＰＭから０．７８と計算された。

【0270】

二次転帰：ドナネマブはまた、プラセボと比較して、認知及び機能を測定する事前に指定された全ての二次エンドポイントにおいて一貫した改善を示したが、全ての二次エンドポイントにおいて名目上の統計的有意性には達しなかった。ドナネマブ群では、ＣＤＲ－ＳＢの７６週でのベースラインからの変化のプラセボとの差は、ＣＤＲ－ＳＢでは－０．３６（９５％ＣＩ：－０．８３～０．１２）であり、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３では－１．８６（９５％ＣＩ：－３．６３～－０．０９）であり、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬでは１．２１（９５％ＣＩ：－０．７７～３．２０）であり、ＭＭＳＥでは０．６４（９５％ＣＩ：－０．４０～１．６７）であった（図２Ｃ及び表Ｅ）。

【表5-1】

【表5-2】

【0271】

バイオマーカー：Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを標的とすることにより、ドナネマブ処置は、アミロイドイメージングによって測定される、高レベルのアミロイドプラーク除去が迅速にもたらされることが示されている。ＰＥＴアミロイドについては、ドナネマブで処置された参加者は、プラセボと比較して７６週で８５ＣＬアミロイドプラークの低減を示した（プラセボ＝０．９３、ドナネマブ＝－８４．１３）（図３Ａ）。プラセボと比較して、ドナネマブ群では２４週までに６８ＣＬの低減の区別が明らかであった（プラセボ＝－１．８２、ドナネマブ＝－６９．６４、ドナネマブ群ではベースラインから６５％低減）。ドナネマブ群において「アミロイド陰性」（ＣＬアミロイドプラークが２４．１未満と定義）であった参加者の割合は、それぞれ、２４週、５２週、７６週で４０．０％、５９．８％、６７．８％であった（図３Ａ）。それぞれ、２８週目及び５６週目に投与されたドナネマブ参加者の約２７％及び５５％が、プラセボ注入に対して低減するのに十分なアミロイド緩徐化を達成した。この研究では、アミロイドプラークレベルが連続する２回の測定で２５センチロイド未満、又は任意の１回の測定で１１センチロイド未満になると、患者はドナネマブを受けるのを中止し、プラセボに切り替えた。

【0272】

Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴによって評価された全体的なタウロードの評価では、ベースライン～７６週で群間に差がないことが明らかになった（図３Ｂ）。ｖＭＲＩで評価した海馬の容積変化では、群間に差はなかった（図３Ｃ（ｉｉｉ））。５２でのドナネマブで処置された参加者において、プラセボと比較して、より大きな全脳容積の減少及びより大きな脳室容積の増加が見られた（図３Ｃ（ｉ）及び（ｉｉ））。図３Ａ～Ｃは、二次バイオマーカーの転帰を示している。図３Ａは、二次転帰、センチロイド（ＣＬ）でＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって測定された脳アミロイドプラーク沈着におけるベースライン～７６週の変化の結果を示している。図３Ｂは、Ｆ１８－フロルタウシピルＰＥＴスキャンで測定された全体的なタウロードを示している。「アミロイド陰性」／＜２４．１ＣＬ＝同様の年齢で、それ以外は健康な個人の平均ＣＬレベル。図３Ｃは、（ｉ）全脳、（ｉｉ）脳室、及び（ｉｉｉ）海馬のｖＭＲＩを示している。図３では、Δ＝差、Ｗ＝週、ＬＳ＝最小二乗、ＣＩ＝信頼区間、ＣＬ＝センチロイド、ｎ＝参加者の数、ＳＥ＝標準誤差。

【0273】

有害事象：ドナネマブ群とプラセボ群との間で、死亡又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率に差はなかった。安全性集団における二重盲検期間中に、プラセボ群の参加者１２５人中１１３人（９０．４％）及びドナネマブ群の１３１人中１１９人（９０．８％）の合計が少なくとも１つの処置中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有した。ＡＲＩＡ－Ｅの発生率は、プラセボ（０．８％）と比較して、ドナネマブ群（２７％）で有意に高かった。症候性ＡＲＩＡ－Ｅは、プラセボ群のは０．８％と比較してドナネマブ群の参加者全体の６．１％（ＡＲＩＡ－Ｅの参加者の２２％）で報告された。ＡＲＩＡ－Ｅ症例のほとんどは、投薬開始から１２週目までに生じた。入院を必要とする重篤な症候性ＡＲＩＡ－Ｅが、ドナネマブで処置された２名の参加者（１．５％）で生じた。両方の参加者は混乱の症状があり、１人は自分の意見を表現することが困難であると報告したが、それらの全ては完全に解消した。ＡＲＩＡ－Ｅは両方のケースで完全に解消され、ＡＲＩＡ－Ｅの平均解消時間は１８週間であった。中枢神経系の表在性鉄沈着症（出血を伴うＡＲＩＡの一種（ＡＲＩＡ－Ｈ））、吐き気、注入関連反応（ＩＲＲ）の発生率は全て、プラセボと比較してドナネマブ群で有意に高かった。ＡＲＩＡ－Ｅによる処置中止はドナネマブ群の７名の参加者（５．３％）で生じた。２人（１．５％）はＡＲＩＡ－Ｅのために研究を中止した。どちらの群にも脳巨大出血は見られなかった。ＩＲＲはドナネマブ群の参加者の７．６％で報告され、プラセボ群では０％であった。ドナネマブで処置された３名の参加者（２．３％）で重篤なＩＲＲ又は過敏症が生じた。ドナネマブで処置された参加者における処置中に出現した抗薬物抗体（ＴＥ－ＡＤＡ）の発生率は約９０％であった。

【0274】

これらの結果は、初期の症候性アルツハイマー病患者に対するアミロイドプラーク特異的介入において、ドナネマブ群におけるアミロイド除去にはプラセボと比較して疾患の進行の緩徐化が伴ったことを示している。ｉＡＤＲＳスケールにおける７６週での３．２０の処置差は、疾患スペクトル全体にわたるスコア範囲（０～１４４）だけでなく、重要なことに、参加者集団内のｉＡＤＲＳのダイナミックレンジ（２６ポイント）及びプラセボ群の低下（－１０．０６）も考慮して解釈されるべきである。

【0275】

ここで提供される結果は、いくつかの側面で予想外であり、驚くべきものである。ドナネマブの投薬レジメンにより、試験の初期段階で大量のアミロイドが除去され、参加者のほぼ６０％が５２週までに「アミロイド陰性」スキャンを受けた。これは、Ｆ１８－フロルタウシピルのＰＥＴスキャンでの全ての参加者をスクリーニングした最初の研究であり、おそらく基礎的な病理の範囲が狭まり、それによって臨床的低下の分散が減少した可能性が高い。

【0276】

患者のタウＰＥＴスクリーニングでは、高いタウを有する対象を除外した。高いタウを有する患者は、抗アミロイド処置に対する反応性が低いか、又は抗アミロイド処置に対してより抵抗性のある疾患を有している可能性がある。

【0277】

ヨーロッパのアルツハイマー型認知症予防プロジェクトによって提案されているように、比較的新しい疾患進行モデルを使用して、ｉＡＤＲＳ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＭＭＳＥスコアの処置の違いの分析が実施された。処置効果を検出するためのより優れた感度が得られると（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｙ（ＥＰＡＤ ＬＣＳ）：Ｓｔｕｄｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，”ＢＭＪ Ｏｐｅｎ ８：ｅ０２１０１７（２０１８）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、このモデルは統計的検出力の大幅な向上を可能にし（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ－ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３７：３０４７－５５（２０１８）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、この試験では、ＭＭＲＭモデルの単一点推定と同様の疾患の緩徐化の推定が明らかになった。

【0278】

全体的なタウロードに対する処置効果の欠如が観察されたことに関しては、ＰＥＴによるタウの変化がアミロイドの変化に対して大幅に遅れること、及び画像変化を検出するには１８か月の時間が短すぎることが考えられる。常染色体優性対象におけるモデル化では、最初に検出可能なＰＥＴアミロイド変化及び最初に検出可能なタウＰＥＴ変化から１０～２０年の遅れがあることが示唆されている（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｌｉｎｋｓ Ｔａｕ，Ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２６：３９８－４０７（２０２０）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。全体的なタウへの影響がないことは、アミロイドβの低減を標的とすることが生物学的疾患の進行に影響を与えるかどうかについての疑問を引き起こす可能性がある。しかしながら、脳領域の事前に指定された追加の分析では、プラセボと比較してドナネマブ群では脳の様々な領域（例えば、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉領域）でのタウ蓄積の低減が示唆されている（図４）。

【0279】

タウ蓄積の堅牢な減少又は更なる増加の予防が、例えば、脳の前頭葉で見られる。後頭葉は最も高いベースライン信号の一部を有し、したがって、増加するタウロードの減少を示す能力に上限効果を与える可能性がある。図４は、小脳灰色参照でのタウ蓄積の局所ＳＵＶｒ分析を示している。小脳参照領域を使用して、Ｆ１８フロルタウシピルによって測定された前頭葉タウロードは、症候性の初期ＡＤ対象におけるその後７６週間にわたるｉＡＤＲＳ及びＣＤＲ－ＳＢの変化と相関している。図５は、低い前頭タウ負荷が患者の少ない低下と関連していることを示している。前頭葉のタウ負荷が高いと、患者の急速な低下と関連する。言い換えれば、低い前頭葉のタウ負荷を有する患者は、高い前頭葉タウ負荷を有する患者と比較して、低下がより緩徐化である（ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢで測定）。

【0280】

この測定はタウロードの全体的な変化を反映しており、更に調査すると、変化の影響をより受けやすい部分領域が示される可能性がある。タウ変化及び療法反応を定量化するための領域選択及び分析のための最適な方法は、まだ初期段階にある。

【0281】

有意な容積変化を示した最近のＢＡＣＥ阻害剤研究とは対照的に、海馬容積には有意な変化はなかった（Ｗｅｓｓｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｌａｎａｂｅｃｅｓｔａｔ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ ａｎｄ Ｍｉｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ ＡＭＡＲＡＮＴＨ ａｎｄ ＤＡＹＢＲＥＡＫ－ＡＬＺ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７：１９９－２０９（２０２０）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。プラセボと比較して、ドナネマブ処置により脳全体の容積がより大きく減少し、脳室容積がより大きく増加するという観察は、萎縮ではなくタンパク質の除去という状況で解釈される可能性がある。ＡＤの自然史研究では、全体的な容積測定ＭＲＩの変化は通常、萎縮に起因すると考えられているが、この研究及び別の抗アミロイド療法研究で見られるように、それらがタンパク質凝集体の急速な構造除去という状況において真の萎縮を表しているかどうかは依然として不明である。（Ｓｕｒ ｅｔ ａｌ．，“ＢＡＣＥ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃａｕｓｅｓ Ｒａｐｉｄ，Ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ Ｎｏｎ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｂｒａｉｎ，”Ｂｒａｉｎ １４３：３８１６－２６（２０２０）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0282】

ＡＲＩＡ－Ｅ及びＡＲＩＡ－Ｈは、アミロイドプラーク除去治療と関連付けられている Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ Ｗｏｒｋｇｒｏｕｐ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ７：３６７－８５（２０１１）；Ｓｅｖｉｇｎｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａβ Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ ５３７：５０－６（２０１６）；Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｒｅｍｏｖａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ，”Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６９：１９８－２０７（２０１２）；Ｓａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｍｉｌｄ－ｔｏ－Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３７０：３２２－３３（２０１４）；Ｓａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｐｈａｓｅ ２ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ Ｄｏｓｅ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｍｉｌｄ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７３：２０６１－７０（２００９）及びＳｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１１：２４１－９（２０１２）、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。

【0283】

第１ｂ相研究では、ドナネマブで処置された参加者におけるＡＲＩＡ－Ｅの発生率は２６．１％で、２人の参加者が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを報告した（４．３％）。この研究では、ドナネマブ群でも同様のＡＲＩＡ－Ｅ発生率（２７％）が見られ、６．１％が症候性ＡＲＩＡ－Ｅを報告した。プラークを標的とする抗体の他の試験で見られたように、ＡＲＩＡ－Ｅの発生率はＡＰＯＥ４保有者でより一般的であった（Ｓｅｖｉｇｎｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａβ Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３７：５０－６、Ｏｓｔｒｏｗｉｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｒｅｍｏｖａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ，”Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６９：１９８－２０７、Ｓａｌｌｏｗａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ ｉｎ Ｍｉｌｄ－ｔｏ－Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”ＮＥＪＭ ２０１４；３７０：３２２－３３（２０１４）、及びＳｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１１：２４１－９（２０１２）、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ドナネマブで処置された参加者における処置中に出現した抗薬物抗体（ＴＥ－ＡＤＡ）の発生率（約９０％）は、第１相での所見（＞８５％）と同様であった。

【0284】

これらの結果は、初期の症候性ＡＤの参加者において、ドナネマブでの処置がアミロイドプラークの除去をもたらし、ｉＡＤＲＳスケールで測定される認知及び機能の低下が緩徐化したことを示している。

【0285】

実施例４：ベースラインのタウＰＥＴ患者層別化と関連する有効性
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であるドナネマブは、ベースラインのフロルタウシピルレベルが最も低い対象において最も効果的であることが判明している。この抗体は、高いタウ（＞１．４６ＳＵＶｒ）を有する対象では効果が低い可能性がある。換言すれば、高いタウ（＞１．４６ＳＵＶｒ）を有する対象は、Ａβ療法、特に、例えば、ドナネマブを含む抗Ｎ３ｐＧｌｕ抗体に基づく療法に対する反応性が低い可能性がある。

【0286】

タウレベル（例えば、アルツハイマー病に罹患しているヒト対象の層別化の目的）は、フロルタウシピルスキャンの最初の視覚的評価に基づいて決定され、続いて、定量分析が行われる。視覚的評価は、新皮質の特定領域におけるトレーサーの取り込みの存在に基づく３段階の読み取り（ｔＡＤ－、ｔＡＤ＋、ｔＡＤ＋＋）に依存する。定量分析とは、参照領域（参照信号強度のパラメトリック推定値又はＰＥＲＳＩ）と比較した場合の、脳における特定の対象標的関心領域内のカウントを表すＳＵＶｒの計算を指す（マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ）。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が大きいことを示す。

【0287】

表Ｆに示すように、低いから中等度のタウ群（例えば、１．１０以上～１．４６以下のＳＵＶｒを有する）におけるスキャンは、ＡＡＣＧ研究における抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与に適格である。

【0288】

視覚的評価：ヒト対象の視覚的評価の方法は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｗｉｔｈ［^１８Ｆ］ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ ａｎｄ Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ，”ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７７（７）：８２９－８３９（２０２０）に記載されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。簡単に説明すると、脳のどの領域でも新皮質トレーサー活性の増加がない場合、又は活性が前頭葉若しくは後外側側頭（ＰＬＴ）領域を含まない側頭葉の領域に分離されている場合、フロルタウシピルスキャンは陰性（ｔＡＤ－）となる。陽性スキャンは、新皮質トレーサー活動が増加した領域に基づいて２つのカテゴリに分類される。新皮質トレーサー活性が後外側側頭（ＰＬＴ）又は後頭部領域に限定されているフロルタウシピルスキャンは、ｔＡＤ＋として分類される。

【0289】

最後に、フロルタウシピルスキャンで頭頂部又は楔前部領域トレーサー活性の増加が示される場合、又は前頭部領域の活性がＰＬＴ若しくは後頭部領域の活性とともに存在する場合、ｔＡＤ＋＋として分類される。定量分析は、全てのｔＡＤ＋及びｔＡＤ＋＋スキャンで実行される。

【0290】

定量分析：定量分析は、自動画像処理パイプラインを介して実行される。以前に開発された新皮質の標的関心容積（ＶＯＩ）（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１８；５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、各スキャンに適用され、導出されたカウントが患者固有の参照領域（ＰＥＲＳＩ）に対して正規化される。他の標的領域及び参照領域もパイプラインを介して抽出される。ＰＥＲＳＩ参照領域は、アトラスで定義された白質領域内で非特異的なフロルタウシピル取り込みを有するボクセルを特定する、対象特異的なデータ駆動型技術である（例えば、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ，“Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＭＵＢＡＤＡ標的領域は、画像の特徴に基づいて診断群の分離を最大化する統計的手法を使用して開発された（Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。２０２人の対象（５５人のＡβ－高齢認知正常、４３人のＡβ－ＭＣＩ、５４人のＡβ＋ＭＣＩ、１６人のＡβ－ＡＤ、及び３４人のＡβ＋ＡＤ）の大規模なデータセットからのＦ１８フロルタウシピル画像に適用する場合、分析により二次元が得られた（ａｋａ成分）。最初の次元（分散の９５％を説明する）は、診断及びアミロイドの状態による群の最大限の分離を提供し、現在ではＭＵＢＡＤＡＶＯＩと称されるＶＯＩに変換された（例えば、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，”Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１８；５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0291】

次いで、ＰＥＲＳＩ参照領域に比したＭＵＢＡＤＡ ＶＯＩを２０４人の対象に適用し、結果の値を４つのタウ負荷四分位、１）非常に低い、２）低い、３）中等度、４）高いに分割した。非常に低い及び低いを分けるカットオフＳＵＶｒ値は、１．１０であり、低い及び中等度は、１．２３であり、中等度及び高いは、１．４６であった。これらの値は、上記のアルゴリズムに従って対象をスクリーニングするために使用された。

【0292】

高いタウを有する患者の認知機能低下は主にタウオパチーによって引き起こされ、したがって抗アミロイド療法に反応しないという仮説に基づいて、ＳＵＶｒ＞１．４６のｔＡＤ＋及びｔＡＤ＋＋スキャンを有する対象は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与されなかった。

【表6】

【0293】

以下の図６Ａ～Ｃに示すように、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であるドナネマブは、ベースラインのフロルタウシピルシグナルが最も低い処置亜群において最も有効であることが見出された。図６に基づいて、高いタウ（＞１．４６ＳＵＶｒ）を有する患者は治療に反応する可能性が低いという仮説が立てられる。

【0294】

データは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であるドナネマブが、約１．１４ＳＵＶｒ以下又は約１．２７ＳＵＶｒ以下のタウレベルを有するヒト対象において最も有効であったことを実証している（図６Ａ及び６Ｂ）。スケールスコアの変化は、１．２７４ＳＵＶｒを超えるベースラインタウＰＥＴ ＳＵＶｒ値によって定義される、最も右のグラフのプラセボと比較して、ドナネマブ処置群では統計的に有意ではなかった（図６Ｃ）。図６Ａ～Ｃは、ｉＡＤＲＳ（ＦＴＰ＝Ｆ１８－フロルタウシピル）に基づくベースラインのタウ亜群分析を示している。

【0295】

実施例５：対立遺伝子アポリポタンパク質Ｅ４（ＡＰＯＥ４）の保有者と関連する有効性及び安全性
第２相臨床試験（ＮＣＴ０３３６７４０３、ｃｌｉｎｉｔｒｉｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）（上記の実施例２、３、及び４で開示）には、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する参加者の亜群における抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体（ドナネマブ）の有効性及び安全性の試験も含まれていた。

【0296】

この第２相臨床試験は、初期の症候性ＡＤを有する患者におけるドナネマブの安全性、忍容性、有効性を評価する無作為化、プラセボ対照、二重盲検、多施設共同第２相研究であった。ベースライン～７６週の臨床的変化は、認知及び日常機能を測定する複合ツールである統合ＡＤ評定スケール（ｉＡＤＲＳ、一次エンドポイント）及び臨床認知症評定スケール－ボックス合計（ＣＤＲ－ＳＢ、二次エンドポイント）を使用して、中間のタウ病理レベルを有する全ての登録患者について評価された。ベースラインの特徴は、ドナネマブ又はプラセボでそれぞれ処置された患者の７２．５％及び７４．２％がＡＰＯＥ４保有者であることを示した。ｉＡＤＲＳ及び主要な二次エンドポイントの追加分析は、この亜群集団に焦点を当てて実施された。

【0297】

結果：プラセボと比較して、ドナネマブ処置は、７６週でのＡＰＯＥ４保有者におけるｉＡＤＲＳで測定した認知機能低下の４９％緩徐化（ｐ＝０．００４）（図７Ａ）、ＣＤＲ－ＳＢの認知機能低下の３６％緩徐化（ｐ＝０．０３８）をもたらした（図７Ｂ）。

【0298】

保有者と非保有者との間のドナネマブ処置の差は、保有者の方が有意に大きかった（ｉＡＤＲＳ：ｐ＝０．００１、ＣＤＲ－ＳＢ：ｐ＝０．０４６）。追加の主要な二次エンドポイントでは、ＡＰＯＥ４保有者においてプラセボと比較してドナネマブの一貫した強力な有効性が示された。以下の表Ｇ及びＨを参照されたい。

【表7】

【表8】

【0299】

ＡＰＯＥ４保有者の安全性プロファイルは、ドナネマブ処置集団全体と一致していた。ドナネマブでの処置後のタウＰＥＴ増加の緩徐化は、ドナネマブを投与されたＡＰＯＥ４保有者の方が非保有者よりも数値的に大きかった。

【0300】

浮腫又は滲出液を伴うアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）は、ほとんどが無症状であるが、ＡＰＯＥ４保有者（３３．７％）では非保有者（８．３％）よりも一般的であった。微小出血のようなヘモジデリン沈着を伴うＡＲＩＡは、ドナネマブを受けたＡＰＯＥ４保有者の３４．５％で生じた。ＡＲＩＡを有する保有者対象を打ち消しても、ｉＡＤＲＳ（ｐ＝０．０２０）及びＣＤＲ－ＳＢ（ｐ＝０．０５０）のプラセボ処置差の有意性は変化しなかった。

【0301】

研究集団の分析により、ＡＰＯＥ４保有者では非保有者よりもドナネマブの有効性が高く、ｉＡＤＲＳ及びＣＤＲ－ＳＢの両方で疾患の進行の有意な緩徐化が実証された。

【0302】

図７Ａ～Ｂは、ドナネマブが、非保有者よりもＡＰＯＥ４保有者においてより高い有効性を示したことを示す。図７Ａは、ドナネマブがｉＡＤＲＳスケールでＡＰＯＥ４保有者において非保有者よりも高い有効性を示したことを示している。図７Ｂは、ドナネマブがＣＤＲ－ＳＢスケールでＡＰＯＥ４保有者において非保有者よりも高い有効性を示したことを示している。図７Ｃは、投与群及びプラセボ群における患者のＡＰＯＥ４状態によるアミロイド変化（センチロイド）を示す。図７Ｄは、患者のＡＰＯＥ４状態によるタウＰＥＴ ＳＵＶＲの変化を示す。左のグラフは、ＡＰＯＥ４の保有者（図ではＥ４保有者と称される）及び非保有者（図ではＥ４非保有者と称される）の前頭脳葉データを示している。右のグラフは、ＡＰＯＥ４の保有者（図ではＥ４保有者と称される）及び非保有者（図ではＥ４非保有者と称される）の外側側頭葉データを示している。図７Ｅ～Ｇは、ドナネマブ処置群及びプラセボ群の両方におけるＡＰＯＥ４保有者についてのｉＡＤＲＳに基づくベースラインタウ亜群分析を示す。下３分の１は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方についてのベースラインＦ１８－フロルタウシピル（ＦＴＰ）ＳＵＶＲ≦１．１４４の患者を示している。中央の３分の１は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方についてのベースラインＦＴＰ ＳＵＶＲが１．１４４～１．２６８の患者を示している。上３分の１は、プラセボ群及びドナネマブ群の両方についてのベースラインＦＴＰ ＳＵＶＲ＞１．２６８の患者を示している。

【0303】

実施例６．ドナネマブ処置後のアミロイド低減の動態
ドナネマブ処置は、急速な２４週でのアミロイド低減をもたらし、その低減速度はベースラインのアミロイド量に正比例した。６か月のドナネマブ処置後、よりプラークの除去が多い参加者は、前頭部、頭頂部、側頭脳領域におけるタウの進行が少なく、認知機能の低下が少ないことと関連するアミロイドプラークの変化が大きかったことが示された。

【0304】

図８Ａは、ドナネマブが患者のアミロイドの急速な低減を誘導したことを示している。この図は、ドナネマブで処置された患者の個別の２４週間のアミロイド低減軌跡を示している。

【0305】

図８Ａに示す個々のアミロイドの軌跡は、臨床研究ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ（ＡＡＣＧ、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０３３６７４０３）で観察されたベースライン及び２４週間のアミロイド測定値（センチロイド単位、ＣＬ）に基づいている。参加者（Ｎ＝１１５）は、ドナネマブで処置され、ベースライン及び２４週間のＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンの両方を完了した。完全なアミロイド除去（本明細書ではアミロイド陰性とも称され、図８Ａでは破線で示す）は、アミロイドプラークレベルが＜２４．１ＣＬであると定義される（Ｍｉｎｔｕｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｏｎａｎｅｍａｂ ｉｎ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３８４（１８）（２０２１）：１６９１－１７０４，２０２１、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ドナネマブは、迅速かつ有意なアミロイドプラークの低減を誘導した。全ての参加者は、－１．８ＣＬ～－１７４．８ＣＬの範囲のアミロイド低減を示した。全参加者の平均アミロイド低減速度は、－２．９ＣＬ／週であった。群の平均値は、最初の２４週間で２４．１ＣＬの完全アミロイド除去閾値に近づいた。プロットの上部の点で示されているように、個々の軌跡は、ベースラインのアミロイドプラークレベルが高い個人は、処置開始から最初の２４週間で完全なアミロイド除去には程遠いことも意味する。逆に、プロット上の低い点で示されているように、ベースラインのアミロイドプラークレベルが低い参加者は、処置の最初の２４週間で完全なアミロイド除去に近づく。

【0306】

図８Ｂは、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺにおいてドナネマブで処置された参加者についてのベースラインアミロイドレベル（Ｘ軸）と２４週間にわたるアミロイドレベルの変化（Ｙ軸）との間の関連性を示す。アミロイドプラークの低減は、ベースラインのアミロイドプラークレベルと関連している。

【0307】

図８Ｂに示す、ベースラインのアミロイドレベルとドナネマブでの２４週間の処置にわたるアミロイドレベルの変化との関係は、臨床研究ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ（ＡＡＣＧ、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０３３６７４０３）で観測されたベースライン及び２４週間のアミロイド測定値に基づいている。この分析では、参加者（Ｎ＝１１５）は、ドナネマブで処置され、ベースライン及び２４週間のＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンの両方を受けた。ベースラインでの総アミロイドプラークレベルと最初の２４週間に除去されたプラークの総量との堅牢な相関関係（ピアソン相関係数ｒ＝－０．５７、ｐ＜０．００１）が観察された。ベースラインのアミロイドプラークレベルが高いほど、より多くのアミロイドプラークの除去がもたらされた。逆に、ベースラインのアミロイドプラークレベルが低いと、除去されるプラークの量は少なくなる。

【0308】

ベースラインでのアミロイドプラークレベルが低いほど、平均して、アミロイド除去がより早期に完了する。図８Ｃは、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺにおいてドナネマブで処置された参加者について、ベースラインのアミロイドレベル（Ｙ軸）と２４週間で到達したアミロイド除去量（Ｘ軸）との間の関連性を示す。２４週でアミロイドを完全に除去した参加者は、ベースラインのアミロイドプラークレベルが低かった。図８Ｃでは、バーは平均＋／－標準偏差を示し、ＣＬ＝センチロイド、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、Ｑ＝四分位。

【0309】

図８Ｃに示す、ベースラインのアミロイドレベルと２４週間で得られたアミロイドの除去レベル（部分的又は完全）との間の関係は、臨床研究ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺで観察されたベースライン及び２４週間のアミロイド測定値に基づいている。この分析では、参加者（Ｎ＝１１５）は、ドナネマブで処置され、ベースライン及び２４週間のフロルベタピルＰＥＴスキャンの両方を受け、この分析に含まれた。患者は、２４週間のアミロイドプラークレベルによって２つの群に分けられた。完全なアミロイド除去（本明細書ではアミロイド陰性とも称される）は、アミロイドプラークレベルが２４．１ＣＬ未満であると定義され、部分的なアミロイド除去は、アミロイドプラークレベルが２４．１ＣＬ以上であると定義される。２つの試料のｔ検定は、２つの群を比較するために使用される。２４週での完全なアミロイド除去に達した参加者は、２４週に部分的アミロイド除去を受けた参加者よりも平均して、ベースラインアミロイドプラークレベルが有意に（ｐ＜０．０００１）低かった。

【0310】

アミロイドプラークのベースラインレベルが低い参加者は、完全なアミロイド除去をより早く達成することが観察された（図８Ｄ）。図８Ｄは、ベースラインアミロイドプラークレベルの関数としてプラーク除去を達成するまでのモデル化された関係を示す。図８Ｄは、ベースラインで様々なレベルのアミロイド沈着を有する患者において完全なアミロイドプラーク除去（２４．１ＣＬ未満のＰＥＴ測定として定義される）を達成するまでの時間を表す。図８Ｄに示すシミュレーションは、臨床研究ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ（ＡＡＣＧ、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０３３６７４０３）及びＡＡＣＤ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０２６２４７７８）からのデータを使用して開発された曝露反応モデルを使用して実施された。このモデルは間接反応モデルであり、ドナネマブ活性はアミロイドプラークレベルと関連する除去速度定数を増加させるものとしてモデル化されている。シミュレーションを実施するために、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺで使用された投薬レジメンと同様に、１０，０００人の仮想患者が７００ｍｇのドナネマブＩＶを４週間の間隔で３回の用量を受け、続いて、１４００ｍｇのドナネマブをＱ４Ｗで１７回の用量を受けるシミュレーションが行われた。患者は、ベースラインのアミロイドβプラークロード（ＣＬ）値によって四分位（Ｑ１～Ｑ４）に分けられ、Ｑ１は３８．７～８１．６センチロイドであり、Ｑ２は８１．６～１００．３センチロイドであり、Ｑ３＝１００．３～１２６．３センチロイド、Ｑ４は１２６．４～２５１．４センチロイドである。７６週間の処置終了時点で、モデルが推定したアミロイド除去を達成した患者のパーセンテージ（四分位別）は、９２．１％（Ｑ１）、８６．８％（Ｑ２）、８３．１％（Ｑ３）、７６．０％（Ｑ４）であった。

【0311】

図８Ｄの分析は、ベースラインアミロイドレベルが低い患者は、より高いベースラインアミロイドレベルで療法を開始した患者よりも、処置の７６週間以内にアミロイドの除去を達成する可能性が高いことを示している。例えば、Ｑ１には９２．１％の患者が完全なアミロイドの除去を達成したが、Ｑ４には７６．０％の患者がアミロイドの除去を達成した。各四分位の患者の５０％がアミロイド除去を達成するのに必要な時間として、各四分位のベースラインでのアミロイドの相対量に対応して、アミロイドのベースラインが低い患者は、アミロイドのベースラインが高い患者よりも早くプラークの除去を達成するようである。

【0312】

ベースラインのアミロイドレベルとドナネマブ投薬レジメンとの間の関連性を図８Ｅに示す。この図は、ベースラインのアミロイドレベル（Ｙ軸）と使用されたドナネマブの投薬量との間の関連を示している。アミロイドプラークのベースラインレベルが低い参加者は、早期に用量を低減する資格があった。図８Ｅでは、バーは平均＋／－標準偏差を示し、ＣＬ＝センチロイド、Ｍａｘ＝最大値、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、＊＊＊ｐ＜０．００１。

【0313】

ドナネマブによる処置を受けた参加者において、アミロイドプラークレベル（２４週及び５２週に実施されたＦ１８－フロルベタピルＰＥＴによって評価）が１１ＣＬ～２５ＣＬ未満であり、アミロイドプラークの除去を示している場合、用量は７００ｍｇに引き下げられた。アミロイドプラークレベルが個々のスキャンで１１ＣＬ未満であった場合、又は２回の連続スキャンで１１ＣＬ～２５ＣＬ未満であった場合、ドナネマブ処置を受けた参加者はプラセボに切り替えられた。図８Ｅには２つの亜群が含まれている：試験終了まで最大用量を継続した参加者及び２４週で用量を低減する資格のある参加者である。２つの試料のｔ検定を使用して２つの群を比較した。用量変更基準を満たす参加者は、試験終了まで最大限の処置を続けた参加者よりも、ベースラインのアミロイドプラークレベルが有意に低かった。

【0314】

ドナネマブでの処置に対する反応率は、ベースラインのアミロイドプラークレベルに依存しており、投薬処置を中止しても、１年間にわたって顕著なアミロイドの再蓄積をもたらさない。図８Ｆは、６か月以内にアミロイドの除去を達成した患者における処置中止後の、モデルが予測したアミロイドプラークレベルの変化を示す。

【0315】

図８Ｆで上述したモデルを使用して、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺで利用された投薬レジメンを使用して、２０００人の患者においてアミロイドプラークレベルの変化をシミュレーションした。これら２０００人の患者のうち、アミロイドプラークレベルが１１ＣＬ以下に達したサブセットをグラフで検査し、残りの試験にわたるアミロイドプラークレベルの予測される時間経過を評価する。ドナネマブ処置を中止するためのＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺで使用された基準であるため、このシミュレーションのカットオフとして１１ＣＬの値が使用された。中央値（実線）及び９０％予測間隔（影付き領域）が、処置期間及び処置期間外についてプロットされている。

【0316】

患者が＜１１ＣＬに達した後に処置を中止した場合のプラークの再蓄積に対する影響を、処置曝露反応モデルを使用したシミュレーションによって調査した（図８Ｆ）。２４週までにＰＥＴシグナル＜１１ＣＬを達成するようにシミュレーションされた患者群では、ドナネマブ処置の中止により、モデルによって推定されるプラーク蓄積量（約６．７ＣＬ／年）に起因するようにシミュレーションの終了時（７６週目）までＰＥＴシグナルが大幅に増加しなかった。このモデルの仮定は、ドナネマブ処置後のプラーク形成／蓄積速度がベースラインの速度と同様であるということである。このモデルの意味するところは、比較的低いアミロイド蓄積速度（６．７ＣＬ／年）がドナネマブ投与中に１１ＣＬを達成した患者はモデル推定ベースラインの１０１ＣＬに戻るには１３年超必要とすると示唆されるため、完全なアミロイド除去が達成された後にドナネマブ投与を継続することによる更なる利益は限定的であるということである。

【0317】

ドナネマブ処置により、７６週間にわたってタウ蓄積が減少し、２４週間でアミロイドプラークが完全に除去された参加者ではタウ蓄積が減少した。図８Ｇは、部分的アミロイド除去又はプラセボの参加者と比較した、２４週間でアミロイドプラークの完全な除去に達した参加者のタウＰＥＴに対する影響を示す。ベースライン及び７６週目に［^１８Ｆ］フロルタウシピルＰＥＴスキャンを受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ研究参加者が分析に含まれている。ドナネマブを投与された参加者（図８Ｇの緑色のバー）は、２４週でのアミロイドプラークレベルに基づいて、部分的又は完全なアミロイド除去を有すると指定される。完全なアミロイド除去は、アミロイドプラークレベルが＜２４．１ＣＬであると定義され、部分アミロイド除去コホートには、２４週までにその閾値に達しなかったドナネマブ処置を受けた参加者が含まれていた。タウＰＥＴ蓄積は、小脳下腿を参照領域として使用し、側頭、頭頂、及び前頭脳領域におけるＦ１８フロルタウシピル局所ＳＵＶＲによって測定される。Ｐ値は、７６週間にわたるプラセボの局所タウＰＥＴ変化に対する統計的有意性を示す（灰色）。図８Ｇでは、バーは平均＋／－標準誤差を示し、ＬＳ＝最小二乗、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、ＳＵＶＲ＝標準化取り込み値比、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１対プラセボ。

【0318】

ドナネマブで処置を受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ試験参加者では、７６週目に側頭、頭頂及び前頭脳領にわたってＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴで測定された凝集タウの蓄積が少ないことが観察された。研究の２４週に完全なアミロイドの除去を達成した参加者では、タウの変化に対して数値的により大きな効果が見られる（蓄積は更に少なくなる）。これらのデータは、アミロイドプラークの迅速な除去の価値を強調し、アミロイド誘発性タウオパチーのモデル、及びアルツハイマー病の発症及び／又は進行に対するこれらのバイオマーカーの関連性を支持する。

【0319】

図８Ｈは、２４週でのアミロイドプラークレベルの変化パーセント対ベースラインからのｉＡＤＲＳ変化を示す。２４週でのアミロイドの除去が大きいほど、臨床的低下が少なさと関連した。

【0320】

各患者のＣＬ値のベースラインからの変化パーセンテージを２４週目に計算し、５２、６４、及び７６週目のＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺのｉＡＤＲＳのベースラインからの変化（臨床的疾患進行の減少を示す）に対してプロットした（図８Ｈ）。ドナネマブ処置及びプラセボ処置された患者の両方がプロットに含まれた。単純な線形回帰直線を当てはめて、２４週目でのプラーク低減とｉＡＤＲＳの臨床転帰との間の関係を示し、ピアソン相関係数を計算した。負の相関係数は、アミロイドプラークの除去量の増加と臨床的低下の減少との間の直線関係を示す。５２、６４、及び７６週目の時点で、相関係数はそれぞれ－０．１５、－０．１３、及び－０．０９であった。この分析は、より多くのアミロイドプラークを除去することはより少ない臨床的低下と関連することを示唆する適度な相関関係を示している。

【0321】

図８Ｉは、ＰＫ、ＰＥＴ、及び臨床エンドポイント（ｉＡＤＲＳ）データを統合したモデルを使用して、アミロイドプラークの減少と疾患進行速度の遅延との間の関係を示す。図中、ｉＡＤＲＳ＝統合アルツハイマー病評定スケール、平均及び９０％ＣＩ、ＣＩ＝信頼区間、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、ＰＫ＝薬物動態。

【0322】

アミロイドプラークレベルの変化とｉＡＤＲＳスケールで測定される疾患の進行速度の変化との関係を記述するモデルが開発された。このモデルは、Ｃｏｎｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ｕｐｄａｔｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ：Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ Ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒｉｔｙ，Ｂｅｔａ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ａ Ｔｈｉｒｄ－ｌｅｖｅｌ Ｒａｎｄｏｍ Ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ＮＯＮＭＥＭ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ４１（６）５８１－５９８，２０１４（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって説明されている疾患進行モデルに基づいている。この研究では、ドナネマブ及びアミロイドプラークの曝露反応モデルによって予測されるように、ベースラインからのアミロイドプラークレベルの変化パーセントと相関する疾患進行の勾配を緩和するものとしてモデル化された薬物効果を含むようにコンラドモデルが修正された。図８Ｉは、疾患勾配に対するアミロイドプラーク低減のモデル推定効果とともにＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ集団における疾患進行のモデル推定勾配を使用して生成された。関係の９０％信頼区間は、モデルパラメータのそれぞれの標準誤差を使用して推定された。モデルの予測関係は実線でプロットされ、９０％信頼区間は図８Ｉの影付き領域で表された。

【0323】

図８Ｉは、ドナネマブ処置によるアミロイドの変化と、プラセボ患者に対する疾患進行速度の変化との間のモデル化された関係を示す。この関係は、血清ドナネマブ濃度と、アミロイドレベルの変化、及びアミロイドレベルの変化の結果としてのその後の疾患の進行の変化を関連付ける曝露反応モデルに基づいている。このモデルは、アミロイドプラークの完全な除去が、疾患の進行速度を＞４０％低減する可能性があることを示唆している。このモデルは、アミロイドプラークレベルの低減と疾患進行速度の変化との間に継続的な関係があることを示唆している。この関係の継続的な性質は、完全でないプラーク除去が、患者の病気の進行速度を緩徐化し、患者が自立したライフスタイルを維持することを可能にするために、十分な認知的及び機能的活動を維持することができる期間を長くすることを示唆している。

【0324】

実施例７：アミロイドの除去は、スレオニン２１７でリン酸化されたヒトタウ（Ｐ－タウ２１７）の血漿レベルの急速かつ持続的な低減をもたらす
対象におけるアミロイドの除去は、血漿Ｐ－タウ２１７レベルの急速かつ持続的な低減をもたらす。血漿Ｐ－タウ２１７は、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴで測定したベースラインのアミロイドプラークレベル及びＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴで測定したベースラインの神経原線維変化と相関した。ドナネマブでの処置は、１２週間以内に検出される血漿Ｐ－タウ２１７の急速な低減を駆動する。Ｃｏｎｒａｄｏモデルによって示されるように、血漿Ｐ－タウ２１７の変化は、ＰＥＴによるアミロイドプラークの低減、ＰＥＴによるタウ神経原線維変化の成長の緩徐化、及び臨床進行の緩徐化と正の相関があった。更に、局所タウ－ＰＥＴの低下で観察される傾向と同様に、アミロイドプラークの早期の完全な除去は、血漿Ｐ－タウ２１７の大幅な低減を示唆している。

【0325】

残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウ（Ｐ－タウ２１７）に対するイムノアッセイを使用して、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺにおける患者のヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿中のタウロード／負荷を測定した（例えば、国際特許出願公開第２０２０／２４２９６３号を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＷＯ２０２０／２４２９６３に開示された抗タウ抗体は、ＣＮＳで発現されるヒトタウのアイソフォームに対して指向されている（例えば、ＣＮＳで発現されるアイソフォームを認識するが、ＣＮＳの外側でのみ発現されるヒトタウのアイソフォームは認識しない）。

【0326】

ＱｕａｎｔｅｒｉｘＳｉｍｏａ（登録商標）ＨＤ－Ｘアナライザー（商標）をｐ－タウ２１７イムノアッセイに使用した。アナライザーは、Ｐ－タウ２１７イムノアッセイ試薬（捕捉抗体：Ｐ－タウ２１７に対するＦａｂクローン、検出抗体：タウタンパク質に対する抗体クローン、キャリブレーター及び対照：捕捉及び検出抗体によって認識されるエピトープを表す、ＰＥＧリンカーで結合した２つの合成ペプチドを使用する。例えば、単一分子アレイ（Ｓｉｍｏａ（登録商標））技術を使用する国際特許出願公開第２０２０／２４２９６３号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。このアッセイは、ヒト血漿中の低レベルのＰ－タウ２１７を検出し得、完全に自動化されたイムノアッセイである。

【0327】

第１のステップでは、標的抗体でコーティングされた捕捉ビーズをヒト血漿試料と組み合わせた。試料中に存在する標的分子は、抗体でコーティングされた捕捉ビーズによって捕捉された。洗浄後、ビオチン化検出抗体を捕捉ビーズと混合した。検出抗体は捕捉された標的に結合する。２回目の洗浄後、ストレプトアビジン－β－ガラクトシダーゼ（ＳＢＧ）のコンジュゲートを捕捉ビーズと混合した。ＳＢＧはビオチン化検出抗体に結合し、捕捉された標的の酵素標識をもたらす。３回目の洗浄後、捕捉ビーズをレゾルフィンβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＲＧＰ）基質溶液に再懸濁し、Ｓｉｍｏａ（登録商標）ディスクに移した。次いで、個々の捕捉ビーズをアレイのマイクロウェル中に密封した。標的が捕捉されて標識されると、β－ガラクトシダーゼはＲＧＰ基質を加水分解して、測定用のシグナルを提供する蛍光生成物を産生する。単一標識された標的分子は、Ｓｉｍｏａ（登録商標）光学システムによって３０秒以内に検出及びカウントされるのに十分な蛍光シグナルをもたらす。標的濃度が低い場合、アレイ中で陽性シグナルを有するビーズ含有ウェルのパーセンテージは、試料中に存在する標的の量に比例する。より高い標的濃度では、ビーズを含むウェルのほとんどが１つ以上の標識された標的分子を有している場合、総蛍光シグナルは試料中に存在する標的の量に比例する。未知の試料中の標的の濃度は、重み付けをせずに対数－対数検出力回帰を使用して検量線から補間される。

【0328】

図９Ａ～Ｂは、ベースラインの血漿Ｐ－タウ２１７が、ベースラインのアミロイドプラークレベル及び神経原線維変化と相関していることを示す。図９Ａは、ベースラインアミロイドＰＥＴセンチロイド及びベースライン血漿Ｐ－タウ２１７の散布図を示す。白丸はプラセボを投与されたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示し、緑色の実線はドナネマブを受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示す。Ｐ－タウ２１７値は、ｌｏｇ１０変換によって正規化された。２つの変数間の相関は、Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関を使用して評価された。ベースラインでは、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴによって測定されたβ－アミロイドは、血漿Ｐ－タウ２１７レベルと正の相関を示した（Ｒ＝０．１４７、ｐ＝０．０２６）。図９Ｂは、ベースラインタウＰＥＴＭＵＢＡＤＡＳＵＶＲ及びベースライン血漿Ｐ－タウ２１７の散布図を示す。白丸はプラセボを投与されたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示し、緑色の実線はドナネマブを受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示す。Ｐ－タウ２１７値は、ｌｏｇ１０変換によって正規化された。２つの変数間の相関は、Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関を使用して評価された。ベースラインでは、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴによって測定された脳タウは、血漿Ｐ－タウ２１７レベルと正の相関を示した（Ｒ＝０．３８３、ｐ＜０．０００１）。図９Ａ～９Ｂにおいて、ＣＬ＝センチロイド、ＳＵＶＲ＝標準化取り込み値比、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、ｐ＝ｐ値、Ｒ＝相関係数、ＳＵＶＲ＝標準化取り込み値比。

【0329】

イムノアッセイデータは、ヒト対象におけるドナネマブ処置により血漿Ｐ－タウ２１７が有意に減少したことを示している。図９Ｃは、処置群間のベースラインからのＰ－タウ２１７の変化を比較するための反復測定を伴う混合モデル（ＭＭＲＭ）を示す。この図は、ドナネマブが血漿Ｐ－タウ２１７を早期に低減することを示している。図３Ａ（上に提供）は、ドナネマブ処置でアミロイドプラークが大幅に低下することを示している。Ｐ－タウ２１７は、１２週間の測定から開始する、処置後の迅速な除去を示した。７６週目では、ドナネマブ処置群はベースラインと比較して２４％の減少を示し（Ｐ＜０．０００１）、プラセボ処置群は６％の増加を示した（ｐ＝０．０３）。プラセボ処置群と比較して、ドナネマブ処置群はＰ－タウ２１７蓄積に関して２９％の減少を示した。図９Ｃでは、ＬＳ＝最小二乗、ｐ＝ｐ値、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対プラセボ。

【0330】

血漿Ｐ－タウ２１７の変化は、２４週間後のアミロイドプラークの除去状態と関連していた。図９Ｄは、プラセボ群、部分的アミロイド除去で処置したドナネマブ群、及び完全なアミロイド除去で処置したドナネマブ群にわたるベースラインからのＰ－タウ２１７の変化を比較するための反復測定を伴う混合モデル（ＭＭＲＭ）を示す。完全なアミロイド除去は、フロルベタピルＰＥＴセンチロイドレベル＜２４．１（本明細書ではアミロイド陰性とも称される）として定義された。アミロイドの除去の状態は、２４週でのＦ１８－フロルベタピルＰＥＴスキャンを使用して測定された。図９Ｄにおいて、バーは平均＋／－標準誤差を示し、ＬＳ＝最小二乗、ｐ＝ｐ値、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対プラセボ。

【0331】

脳タウＰＥＴからの所見と一致して、アミロイドの除去はＰ－タウ２１７の低減と関連した。７６週では、統計的に有意ではなかったが（ｐ＝０．３４）、２４週での完全なアミロイド除去は、部分的アミロイド除去よりも数値的に大きなＰ－タウ２１７低減を示した。両方の処置群は、プラセボ群と比較してＰ－タウ２１７蓄積の統計的に有意な減少を示した（ｐ＜０．０００１）。

【0332】

図９Ｅ及び９Ｆは、血漿Ｐ－タウ２１７の減少がアミロイドの除去と関連していることを示している。図９Ｅ及び９Ｆは、それぞれ、２４週及び７６週でのベースライン値からのＰ－タウ２１７の変化を伴う、ベースラインからのアミロイドＰＥＴセンチロイド変化の散布図を示す。Ｐ－タウ２１７値は、ｌｏｇ１０変換によって正規化された。２セットの変数間の相関は、Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関を使用して評価された。図中、白丸はプラセボを投与されたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示し、緑色の実線はドナネマブを受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示す、ＣＬ＝センチロイド、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、ｐ＝ｐ値、ｒ＝相関係数。

【0333】

両方の時点（２４週及び７６週）で、Ｆ１８－フロルベタピルＰＥＴで測定された場合のβ－アミロイドのベースライン値からの変化は、Ｐ－タウ２１７レベルと正の相関を示した（両方の相関係数について、それぞれｒ＝０．３４９及び０．４８２。ｐ＜０．００１）。

【0334】

血漿Ｐ－タウ２１７の減少は、７６週での神経原線維変化の減少と関連していた。図９Ｇ及び９Ｈは、７６週でのベースライン値からのＰ－タウ２１７の変化を伴う、ベースラインからのタウＰＥＴ局所ＳＵＶＲ（前頭部及び頭頂部）の変化の散布図を示す。Ｐ－タウ２１７値は、ｌｏｇ１０変換によって正規化された。２セットの変数間の相関は、Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関を使用して評価された。図中、白丸はプラセボを投与されたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示し、黒丸はドナネマブを受けたＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺの患者を示す、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、ｐ＝ｐ値、ｒ＝相関係数。

【0335】

前頭葉及び頭頂葉のＳＵＶＲのベースライン値からの変化は、Ｐ－タウ２１７のベースライン値からの変化と正の相関を示す（それぞれｒ＝０．１７１、ｐ＝０．０３１及びｒ＝０．２５７、ｐ＝０．００１１）。

【0336】

ＰＫ／ＰＤモデルは、血漿Ｐ－タウ２１７と臨床的低下の緩徐化との間の関係を示している。このモデルは、血漿Ｐ－タウ２１７レベルの変化とｉＡＤＲＳスケールで測定される疾患の進行速度の変化との関係を記述するために開発された。このモデルは、Ｃｏｎｒａｄｏらによって記載された疾患進行モデルに基づいている（Ｃｏｎｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ｕｐｄａｔｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ：Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ Ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒｉｔｙ，Ｂｅｔａ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ａ Ｔｈｉｒｄ－ｌｅｖｅｌ Ｒａｎｄｏｍ Ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ＮＯＮＭＥＭ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ４１（６）５８１－５９８，２０１４、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0337】

このモデルは、Ｐ－タウ２１７の低減が臨床的低下の遅延の予測因子として統計的に有意であることを示している（ｐ＜０．００１）。図９Ｉでは、ｉＡＤＲＳ＝統合アルツハイマー病評定スケール、平均値及び９０％ＣＩ、ＣＩ＝信頼区間、ＰＫ＝薬物動態学、ｐ＝ｐ値。

【0338】

実施例８：ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ３試験のデザイン及び理論的根拠
目的：ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ３（本明細書では、ＴＢ３、ＮＣＴ０５０２６８６６と称される）は、ＡＤ病理（前臨床ＡＤ）の証拠を有する認知障害のない参加者におけるドナネマブ対プラセボの影響を評価するように設計された、中央評価者による分散型デザインの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、事象駆動型の第３相試験である。図１０は、臨床プロトコルの試験デザインを示している。ＳＰは、研究期間の略である。ドナネマブが定義された成功因子を満たしている場合、プラセボに無作為化され、ＳＰＩＩＩを完了した参加者は、ＳＰＩＶ、非盲検延長でドナネマブを利用できる可能性がある。

【0339】

概要及び一次エンドポイント：参加基準を満たす約３，３００人の参加者が、ドナネマブのいずれかに１：１の比率で無作為化される（第１の３回の用量では７００ｍｇを４週間に１回（Ｑ４Ｗ）静脈内（ＩＶ）投与、続いて次の６回の用量で１，４００ｍｇのＩＶをＱ４Ｗで）又はプラセボ（９回の用量をＱ４ＷでＩＶ）。約４３４人の参加者が臨床進行の一次転帰事象（臨床認知症評定グローバルスコア（ＣＤＲ－ＧＳ又はｇＣＤＲ）がベースラインでのＣＤＲ－ＧＳ＝０から２回連続の訪問で増加）を経験するまで、参加者を追跡し、研究への総参加期間は参加者ごとに異なり、３～５年間継続的にフォローアップを有する。ドナネマブでの処置は、０～２のＡＰＯＥ４対立遺伝子用量によって階層化される。例えば、個人はＥ４対立遺伝子のコピーを０、１、又は２個有する場合がある。ＡＰＯＥ４対立遺伝子のコピーが０個の場合はＡＰＯＥ４陰性、ＡＰＯＥ４対立遺伝子のコピーが１つの場合はヘテロ接合、ＡＰＯＥ４対立遺伝子のコピーが２つの場合はホモ接合性である。ＡＰＯＥ４保有者の状態によって個人を分類するのではなく、ＡＰＯＥ４用量によるこのような層別化により、各処置群におけるホモ接合性及びヘテロ接合性のＥ４保有者を同量にすることが可能になる。

【0340】

この試験では、過小評価群の参加者を含む適格な参加者の数を増やすことを目的として、訪問の全部又は一部が遠隔で行われる分散型臨床試験（ＤＣＴ）モデルが使用される。全ての臨床評価及び認知評価は、中央評価者によってリモートで実施される。ＤＣＴモデルには、臨床評価のための集中評価者による強力な参加者維持及び標準化の強化の可能性を最適化するための、技術、柔軟な場所、中央スタッフ配置の使用が含まれている。参加者及びパートナーには、研究全体を通じて中央連絡先として機能する中央研究コーディネーター（ＣＳＣ）が割り当てられる。

【0341】

選択／除外基準：
選択基準は以下を含む：
●５５歳～８０歳の男女、
●認知状態に関する電話面接－完全な認知機能の修正（ＴＩＣＳ－ｍ）スコア、及び
●適格な血漿Ｐ－タウ２１７結果（ＳＩＭＯＡアッセイ）。

【0342】

除外基準は以下を含む：
●軽度認知障害（ＭＣＩ）／認知症、又は認知に影響を及ぼす他の神経変性疾患、
●ＭＣＩ又は認知症の処置のために処方薬を現在又は以前の使用、
●現在重篤な病気又は不安定な病気、
●再発リスクが高く、試験の完了を妨げているがんの病歴、
●臨床的に重大な複数又は重度の薬物アレルギー、又は処置後の重度の過敏反応の病歴、
●抗アミロイド免疫療法による以前の治療、
●ＭＲＩ又は臨床検査でのスクリーニングで任意の臨床的に重要な異常、
●ＭＲＩに対するあらゆる禁忌、及び
●スクリーニング時にＡＲＩＡ－Ｅ（滲出液又は浮腫を伴うアミロイド関連の画像異常）、＞４つの脳微小出血、＞１つの表在性鉄沈着症、巨視的出血又は重度の白質疾患の存在を示す中央読み取りＭＲＩ。

【0343】

他の有効性評価：臨床の進行を評価するための二次エンドポイントには、国際買い物リスト試験、連続対連想学習、国際日常記号置換試験－医薬品、カテゴリー流暢さ、顔名前関連試験、行動パターン分離－オブジェクト試験、コグステートブリーフバッテリー、ＣＤＲ－ボックスの合計、認知機能指数、モントリオール認知機能評価、及び認知複合スコア（個々の評価の組み合わせを含む）が含まれる。任意選択の追加には、フロルベタピル－１８ＦＰＥＴスキャン（Ｎ＝２００）、フロルタウシピル－１８ＦＰＥＴスキャン（Ｎ＝５００）、及びＡＰＯＥ開示が含まれ得る。

【0344】

安全性評価：ドナネマブの安全性及び忍容性を評価するために、この研究では、自発的に報告された有害事象（ＡＥ）、ＭＲＩ（ＡＲＩＡ及び緊急の放射線所見用）、注入関連反応、及びコロンビア自殺重症度評定スケールを監視する。ＡＲＩＡを評価／監視するためのＭＲＩは、ベースライン、第１の用量後、７００ｍｇ～１４００ｍｇに用量を増加する前、投薬期間（例えば、二重盲検処置期間）中、４週、１２週、２０週、及び１～２週間ごと、又は治験責任医師によって決定されるときに実施され得る。ＭＲＩのスケジュール設定は、ＡＲＩＡを評価／監視するために非盲検延長期間中に再開され得る。

【0345】

バイオマーカー：バイオマーカー研究用の血清、血漿、全血ＲＮＡ試料は、スクリーニング時及び研究全体にわたって収集される。バイオマーカー分析は、薬物の性質、標的への係合、薬力学、作用機序、及び参加者の反応の変動性（安全性を含む）との関連性の問題に対処するために実行される。血漿Ｐ－タウ２１７及び他の血液ベースのバイオマーカーは、臨床転帰及び療法に対する反応を更に知るために使用される。前臨床アルツハイマー病集団におけるプラセボに対して脳アミロイドプラーク負荷及び脳神経原線維変化負荷に対するドナネマブの効果を評価するために、参加者のサブセットはフロルベタピル及び／又はフロルタウシピルのＰＥＴイメージングを受ける。

【0346】

潜在的な影響／結論：ＴＢ３は、中央評価者による革新的な分散型試験デザインを表している。これには、臨床事象発生までの時間モデル、血液ベースのＡＤバイオマーカー選択基準、及び潜在的に支持的なＡＤバイオマーカーのエンドポイントが含まれている。この試験の結果は、脳アミロイドプラークの急速な低下を伴うドナネマブ処置がＡＤの臨床段階への進行を遅延させることができるかどうか、更には予防できるかどうかという問題に取り組むのに役立ち得る。

【0347】

実施例９：ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺのバイオマーカー
追加のバイオマーカーデータは、Ｓｉｍｏａ（登録商標）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４－Ｐｌｅｘ Ｅ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｋｉｔを使用して生成された（アッセイ／キットに関する追加情報は、「ｑｕａｎｔｅｒｉｘ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０２０／１２／Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ－４－Ｐｌｅｘ－Ｅ－Ｄａｔａ－Ｓｈｅｅｔ－ＨＤ－Ｘ．ｐｄｆ」で提供され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。簡単に説明すると、Ｓｉｍｏａ（登録商標）Ｎｅｕｒｏ４－ｐｌｅｘＥアッセイは、ヒト血漿中のアミロイドベータ４０（Ａβ_４０）、アミロイドベータ４２（Ａβ_４２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、及びグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を定量的に測定するためのデジタルイムノアッセイである。Ｓｉｍｏａ（登録商標）ＨＤ－Ｘアナライザー（商標）は、レディトゥユースのＮｅｕｒｏ４－ｐｌｅｘＥイムノアッセイ試薬を使用して、単一分子アレイ（ＳｉＭｏＡ）テクノロジーを使用してジョブを実行する（１つのジョブは１つの値に等しいため、重複実行は２つのジョブになる）。２ステップのＳｉｍｏａ（登録商標）Ｎｅｕｒｏ４－ｐｌｅｘＥアッセイでは、標的抗体でコーティングされた常磁性ビーズが、同じインキュベーションで試料及びビオチン化検出抗体と結合される。試料中に存在する標的分子は、抗体でコーティングされたビーズによって捕捉され、同時にビオチン化抗体検出器と結合する。洗浄後、ストレプトアビジン－β－ガラクトシダーゼ（ＳＢＧ）の複合体をビーズと混合する。ＳＢＧはビオチン化検出抗体に結合し、捕捉された標的の酵素標識をもたらす。最終洗浄後、ビーズをレゾルフィンβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＲＧＰ）基質溶液に再懸濁し、Ｓｉｍｏａ（登録商標）ディスクに移した。次いで、個々のビーズをアレイのマイクロウェル中に密封する。標的がビーズ上で捕捉され、標識されている場合、β－ガラクトシダーゼはマイクロウェル中のＲＧＰ基質を加水分解して、測定用のシグナルを提供する蛍光生成物を産生する。単一標識された標的分子は、Ｓｉｍｏａ（登録商標）光学システムによって３０秒以内に検出及びカウントされるのに十分な蛍光シグナルをもたらす。標的濃度が低い場合、アレイ中で陽性シグナルを有するビーズ含有ウェルのパーセンテージは、試料中に存在する標的の量に比例する。より高い標的濃度では、ビーズを含むウェルのほとんどが１つ以上の標識された標的分子を有している場合、総蛍光シグナルは試料中に存在する標的の量に比例する。未知の試料中の標的の濃度は、１／ｙ^２の重み付けによる４／５パラメータのロジスティック回帰を使用して検量線から補間される。

【0348】

ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）
ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）は、多くの疾患機構による神経損傷を示すことができる重要なバイオマーカー（血漿又はＣＳＦ）であるが、特にアルツハイマー病でも同様に上昇する。ＮｆＬを低減し得る療法は、神経損傷を軽減し、その疾患の転帰改善の前兆となると推定される。Ｓｉｍｏａ（登録商標）Ｎｅｕｒｏ４－ｐｌｅｘＥアッセイから得られたデータは、ドナネマブで処置された集団全体におけるＮｆＬが、処置／投薬レジメンの過程でプラセボと比較して少なくとも４％低減することができることを実証している（図１１Ａは血漿ＮＦＬの低減を示す）。この低減効果は、図１１Ｂに示されるように、ＡＰＯＥ４保有者において増強される可能性があり、試験の後半の時点で顕著な低下が示される。図の血漿データは、ＡＰＯＥ４保有者集団におけるアルツハイマー病における抗Ａβ抗体によるＮｆＬの低減を初めて実証したものである。図１１Ｂは、ＡＰＯＥ４保有者におけるＮｆＬのベースラインからの変化を示す（ＭＭＲＭモデルからのＬＳ平均推定値。

【0349】

アミロイドベータ（Ａβ）
Ａβ_{４２／４０}比は、アミロイドプラークが脳実質に沈着する場合、血漿及びＣＳＦ中で時間の経過とともにゆっくりと減少することが知られている。アミロイドプラークを除去する治療はこの比率を正常化する可能性があり、これはより高いレベルに向かって増加すると解釈される。ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺから得られたデータは、ドナネマブ処置がこの比率を増加し、少なくとも１つの時点で大幅な改善を示すことを示している（図１２）。図１２は、Ａβ４２／４０比の増加を示している。

【0350】

他の抗体とは異なり、ドナネマブは任意の可溶性種と相互作用しないことは注目に値し、そのため、この比率の上昇により、他の抗体で以前に証明された他の可溶性血液種との結合による交絡効果を伴うことなく、このバイオマーカーを正常化するアミロイドプラークの除去の能力に関する決定的な結果が得られる。

【0351】

グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）
ＧＦＡＰバイオマーカーの正規化及び低減は、プラーク低下抗体にとって重要な最初のことである。ＧＦＡＰは、反応性星状細胞で上方制御される中間の細胞骨格タンパク質であり、多くの疾患の病理学的特徴として認識されているが、ＡＤでもよく説明されている。ＧＦＡＰはアミロイドーシスと関連しており、最近の研究では血中のＧＦＡＰとアミロイド沈着が関連付けられている。図１３Ａに示すデータは、血液中で測定されるＧＦＡＰの低減を通じて、アミロイドに対する星状細胞の病理学的反応を低減させる治療薬（ドナネマブ）の能力を初めて示している。図１３Ａは、ＧＦＡＰがドナネマブ処置により有意に低下することを示している。加えて、Ｐ－タウ２１７及びＧＦＡＰは、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺにおけるアミロイドプラークの除去と同様の関係を示す。図１３Ｂは、７６週でのプラークの除去とＧＦＡＰとの間の相関を示す。

【0352】

この病理の低減を記録する他の方式は、理論的には存在するが、Ｃ１１デプレニルのようなＰＥＴトレーサーが含まれる可能性がある。星状細胞は、星状細胞終板結合を介した毛細血管の相互作用を通じて血液脳関門の維持に重要な役割を果たす。加えて、星状細胞は、シナプス間隙におけるグルタミン酸の除去又は取り込みを調節及び支援することにより、グルタミン酸毒性において重要な役割を果たす。このバイオマーカーの改善は、臨床上の利点と、アミロイド沈着の過程で発症するアミロイド誘発性病理の改善の前兆となる。このバイオマーカーの改善は、アルツハイマー病で障害される血液脳関門機能の改善、及び神経機能又は生存の改善を示し得る。アミロイドの低減及びＧＦＡＰレベルの正常化の利点は、これらの例に限定されない。他の例には、一次及び二次分岐の生存、瘢痕形成、免疫細胞動員、シナプスリモデリング、代謝調節、概日リズム、カルシウム動態、神経伝達物質調節、及び抗酸化緩衝作用による星状細胞の健康の改善が含まれ得る。加えて、これらのデータは、ＧＦＡＰがＡＤ処置の重要な処置標的である可能性があることを示唆し得る。

【0353】

実施例１０：初期の症候性アルツハイマー病におけるドナネマブの安全性、忍容性、及び有効性の評価
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第３相臨床試験（ＮＣＴ０４４３７５１１、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、本明細書では「ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ２」、「ＡＡＣＩ」、又は「ＡＡＣＩ試験」と称される）は、脳タウ病変が存在する初期の症候性ＡＤ（すなわち、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症）を有する患者におけるヒト化Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体（ドナネマブ）の安全性及び有効性を評価するために設計される。ＡＡＣＩは、既存のアミロイドプラークの除去が疾患の進行を遅らせることができるかどうかを、認知及び機能に関する臨床転帰、及び７６週間の二重盲検観察にわたる疾患病理及び神経変性の画像バイオマーカー測定によって評価するであろう。

【0354】

ＡＡＣＩは、高いタウ病理を有する参加者を含めることにより、以前の第２相試験（すなわち、ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ、ＡＡＣＧとしても知られる、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０３３６７４０３））と比較して患者集団を拡大している。一次解析では、低い－中等度のタウ病理集団及び全体集団（低い－中等度タウ及び高いタウ病理）を検査し、ドナネマブの有効性と安全性を経時的に更に評価するために設計された長期延長期間が含まれる。

【0355】

この研究は、最大７６週間の治療にわたって、既存のアミロイドプラークの除去が臨床的測定並びに疾患病理及び神経変性のバイオマーカーによって決定される疾患の進行を緩徐化することができるかどうかを、他のことも含めて評価するであろう。参加者の無作為化は、調査部位及びタウの病理（低い－中等度対高）によって階層化される。これは、２つの処置群による並行二重盲検処置研究である。この研究には最大４９日間続き得るスクリーニング訪問が含まれており、参加者は二重盲検期間に無作為化されるために、タウ上昇と一致するＦ１８－フロルタウシピルＰＥＴタウ画像検査結果が得られる必要がある。二重盲検試験の期間は７６週間で、ドナネマブ対プラセボの安全性、忍容性、有効性を評価するため、二重盲検期間の終わり（７６週目）にエンドポイント測定を伴う最大７２週間の処置が含まれる。この試験では、コホート１及びコホート２に約１，８００人の参加者が無作為化される。コホート１は、約３００人以下の無作為化された参加者で構成され、事前に指定された日付より前に無作為化された参加者が含まれる。約１０００人の低い－中等度タウ参加者がコホート２のドナネマブに無作為化される。コホート２では参加者の約３分の１が高いタウ病変を有するとの仮定の下、全体で約１５００人の参加者（低タウ、中等度タウ、高いタウの病態）が研究で無作為化され、約１０００人の低い－中等度タウの病態を達成すると予想される。

【0356】

参加基準を満たす参加者は、１：１の比率で以下の処置群のうちのいずれかに無作為化される。ドナネマブ、第１の３回の用量は７００ｍｇをＱ４Ｗで静脈内（ＩＶ）投与、続いて１４００ｍｇをＱ４ＷでＩＶ投与、又はプラセボ。スクリーニング及び処置後のフォローアップ期間を含む各参加者の研究参加の最大合計期間は最大２０５週間であり、これには、最大７週間のスクリーニング期間、訪問２での無作為化、最大７２週間の二重盲検処置期間（訪問２～２１）、Ｖ２１でのＰＥＴスキャンによるアミロイドプラーク低減の評価を伴う、訪問２１（Ｖ２１、７６週目、参加者の最後のドナネマブ投与後４週間）で実施される二重盲検期間の最終エンドポイント測定及び安全性評価、７８週間の延長の可能性あり（ドナネマブによる処置期間の最大期間は１５０週間）、ドナネマブの最後の投与から１２週間後に始まる免疫原性及び安全性のフォローアップ訪問、及び最大４４週間のフォローアップ期間が含まれる。研究の延長部分（訪問２２～４１）では、二重盲検期間中に無作為にドナネマブに割り付けられ、Ｖ２１までに用量低減基準を満たさなかった参加者はドナネマブの投与を継続する。二重盲検期間中に７００ｍｇを維持した参加者には、Ｖ２５以降に１４００ｍｇに増量する機会が与えられる。二重盲検期間中にドナネマブに無作為化され、Ｖ２１までに用量低減基準を満たした参加者は、Ｖ２２で開始するプラセボを受けるように割り当てられる。二重盲検期間中にプラセボに無作為化された参加者は、Ｖ２２で開始するドナネマブを受けるように割り当てられ、二重盲検期間中は参加者と同じ用量漸増に従うことになる。デザイン上、全ての参加者には研究のある時点でドナネマブを受ける機会が与えられる場合がある。ただし、延長期間の割り当ては二重盲検である。

【0357】

訪問８（２４週目）、訪問１５（５２週目）、訪問２１（７６週目）、訪問２８（１０２週目）、又は訪問３５（１３０週目）のフロルベタピルＦ１８ＰＥＴスキャンで測定したアミロイドプラークの低減が用量を満たす参加者低減基準では、研究の残りの期間においてドナネマブのＩＶプラセボへの二重盲検用量低減が行われる。

【0358】

図１４は、臨床プロトコル用の研究デザインを示す。図１４の略語：ＩＰ＝治験薬、ＩＶ＝静脈内、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影法、Ｑ４Ｗ＝４週間ごと、Ｖ＝訪問。図１４の「ａ」：投薬量の決定は、２４、５２、７６、１０２及び１３０週目の［Ｆ１８］－フロルベタピルＰＥＴスキャンによって決定されたアミロイド負荷の低減に基づいている。図１４の「ｂ」：最大７８週間の延長期間におけるドナネマブ投薬スケジュール（ドナネマブによる処置期間の最大期間は１５０週間である）。図１４の「ｃ」：フォローアップ期間は治験製品の最終投与の１２週間後に始まり、訪問８０１～８０４までが上記のようにスケジュールされる。参加者が全てのフォローアップ訪問を完了する必要がない場合は、調査員に通知される（Ｖ８０１～８０４）。注：Ｖ６０１は任意選択である。Ｖ６０１を完了していない参加者の場合、手順はＶ１に含まれる。無作為化は、Ｖ２で生じる。両方のコホートが同じ研究デザインに従っているため、図１４ではコホート１と２を区別していない。

【0359】

選択基準：男性及び女性の参加者は、以下の基準が全て当てはまる場合にのみ研究に参加する資格がある：
１．インフォームドコンセントに署名した時点で、６０～８５歳の年齢。
２．６か月以上にわたって参加者又は情報提供者によって報告された記憶機能の段階的かつ進行性の変化。
３．スクリーニング又は訪問１時のＭＭＳＥスコアが２０～２８（両端を含む）。
４．［Ｆ^１８］－フロルタウシピルスキャン（中央読み取り）基準を満たす。
５．［Ｆ^１８］－フロルベタピルスキャン（中央読み取り）基準を満たす。
６．参加について書面によるインフォームドコンセントを提供し、参加者と頻繁に連絡をとり（週に少なくとも１０時間と定義される）、研究訪問に参加者に同行するか、又は指定された時間に電話で対応してくれる研究パートナーを用意する。第２の研究パートナーがバックアップとして機能する場合がある。研究パートナーは、同意書に署名するために参加者に同行する必要がある。Ｃ－ＳＳＲＳ／自傷行為補足フォームが投与される日には、研究パートナー１名が同席するか、又は電話で対応できることが求められる。研究パートナーは、認知及び機能スケールが実施される日には必ず出席しなければならない。参加者に第２の研究パートナーがいる場合は、１人の研究パートナーがＣＤＲ及びアルツハイマー病共同研究－日常生活インベントリ活動（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）の評価を主に担当することが好ましい。以下の評価及びスケールを必要とする訪問では、以下の評価のための訪問に参加者が同行しない場合は、電話で対応できる研究パートナーが必要である：ＡＥ及び併用薬、Ｃ－ＳＳＲＳ／自傷行為補足フォームの関連部分、ＣＤＲ及びＡＤＣＳ－ＡＤＬ。研究パートナーが研究参加を辞退しなければならない場合、研究者の裁量により代替が許可される場合がある。後任者は、参加者に同伴する最初の訪問時に、別のインフォームドコンセントに署名する必要がある。
７．スクリーニング時の研究者の意見によると、神経心理学的検査に十分な読み書き能力、視力、聴力を有している。
８．信頼でき、研究期間中は積極的に対応し、研究手順に従う意欲がある。
９．安定した併用の症候性アルツハイマー病治療薬及び認知に影響を与える可能性のある他の薬剤を、無作為化前に少なくとも約３０日間服用している（局所薬剤、必要に応じて［ｐｒｎ］薬剤、又は中止された薬剤には適用されない）。
１０．インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）及びプロトコルに記載されている要件及び制限への準拠を含む、インフォームドコンセントを提供することができる。

【0360】

除外基準：以下の基準のうちのいずれかが該当する場合、参加者は研究から除外される：他の認知症、重篤な脳の感染症、パーキンソン病、多発性脳震盪、又はてんかん又は再発性発作（小児熱性けいれんを除く）を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病以外の中枢神経系に影響を与える重大な神経疾患、認知又は研究を完了する能力に影響を与える可能性のある疾患；心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患（アルツハイマー病以外）、精神疾患、免疫疾患、又は血液疾患、及び治験責任医師の意見ではこの研究の分析を妨げる可能性がある他の疾患を含む、現在の重篤又は不安定な疾患；又は余命が２４か月未満である；心血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、神経疾患（アルツハイマー病以外）、精神疾患、免疫疾患、又は血液疾患、及び治験責任医師の意見ではこの研究の分析を妨げる可能性がある他の疾患を含む、現在の重篤又は不安定な疾患；又は余命が２４か月未満である；治験責任医師の判断で、精神障害又は症状が薬物効果の解釈を混乱させるか、認知的評価に影響を与えるか、又は研究を完了する患者の能力に影響を与える可能性があると判断した場合、ＡＤ以外の現在主な精神医学的診断を受けている参加者；統合失調症又は他の慢性精神病の病歴のある参加者は除外される；治験責任医師の判断では、積極的に自殺願望があるため、自殺の重大な危険があるとみなされる；スクリーニング訪問前２年以内のアルコール又は薬物使用障害（喫煙障害を除く）の病歴；臨床的に重大な複数又は重度の薬物アレルギー、重大なアトピー、又は重度の治療後過敏症反応（多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ皮膚病、中毒性表皮壊死融解症、及び／又は剥離性皮膚炎を含むがこれらに限定されない）の病歴；スクリーニング時に、治験責任医師によって決定された、患者に有害となる可能性があるか、研究に支障をきたす可能性があるか、又は認知症の他の病因の証拠を示す、身体検査又は神経学的検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、又は臨床検査結果において任意の臨床的に重要な異常を有する；進行性認知症の別の潜在的な病因を示唆する重大な異常の証拠、又は研究に安全に参加する患者の能力に影響を与える可能性のある臨床的に重要な所見を示すスクリーニングＭＲＩ；閉所恐怖症又は禁忌の金属（強磁性）インプラント／心臓ペースメーカーの存在など、ＭＲＩに対する禁忌がある；ＡＲＩＡ－Ｅ、４つ超の脳微小出血、１つ超の表在性鉄沈着症、任意の巨視的出血又は重度の白質疾患の存在を示す中央読み取りＭＲＩがある；フロルベタピルＦ１８又はフロルタウシピルＦ１８に対する感受性がある、又はＰＥＴに禁忌がある；静脈へのアクセスが不十分である；現在又は計画されている電離放射線への曝露があり、研究用ＰＥＴリガンドの計画的投与と組み合わせると、地域の推奨曝露限度を超える累積曝露が生じる可能性がある；クリーニング時のアラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≧２．５×実施検査室の正常値上限（ＵＬＮ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≧２．５×ＵＬＮ、総ビリルビンレベル（ＴＢＬ）≧１．５×ＵＬＮ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≧２×ＵＬＮ；以前、受動的抗アミロイド免疫療法での治療を受けたことがある；他の研究でＡβに対する能動免疫を受けている；現在、この研究と科学的又は医学的に適合しないと判断された治験薬又は任意の他のタイプの医学研究を含む他の介入臨床試験に参加している；又はドナネマブ、関連化合物、又は製剤の任意の成分に対する既知のアレルギーがある。注：研究期間中は、ガンテネルマブ、レカネマブ、アデュカヌマブなどのドナネマブ以外の受動抗アミロイド免疫療法の併用は許可されていない。

【0361】

用量改変：治験製品（ＩＰ）の用量改変は、アミロイドプラークの低減が用量低減基準を満たす参加者又は以下に記載の条件を満たす参加者を除き、この研究では許可されていない。研究の目標は、参加者が標的用量まで漸増されることである。漸増期間中（つまり、二重盲検患者又は延長期間の治験薬の４回目の注入前）にＡＲＩＡを発症した参加者について、治験責任医師は次のことを決定する場合がある。
●投薬を一時的に中止し、参加者が第１の３回の用量を超えて一時的に又は残りの処置期間にわたってのいずれかで中断前の用量を維持すべきかを決定する、
●第１の３回の用量を超えて一時的に、又は残りの処置期間にわたってのいずれかで同じ用量を継続する、又は
●上記の投薬スケジュールを継続する。

【0362】

ＡＲＩＡ－Ｅによる研究の中止／ドナネマブ処置の一時中止：上記の実施例２と同じ。

【0363】

一次エンドポイント：この研究の主な目的は、ドナネマブのＩＶ注入が、ベースライン時の低い－中等度のタウ病理を有する参加者の集団及び集団全体において、プラセボと比較して、ｉＡＤＲＳスコアで測定されるＡＤの認知及び／又は機能の低下を緩徐化するという仮説を試験することである。一次有効性分析は、ベイズ疾患進行モデルを利用し、ベースライン時の低い－中等度タウ病理集及びコホート２の集団全体に適合させる。一次有効性分析は、規制当局とのやり取り及び内部意思決定に基づいて、代替統計モデルを使用するように改変される場合がある。ｉＡＤＲＳのベイズＤＰＭは、プラセボに対してドナネマブの処置による疾患進行の遅延の可能性を評価する。ＤＰＭの主な目的は、疾患進行率（ＤＰＲ）として知られる量を推定することであり、これは、プラセボ処置を受けた参加者に対するドナネマブ処置を受けた参加者の疾患進行の割合を測定する。ＤＰＭモデルの重要な前提は、ドナネマブの処置効果が研究期間全体にわたってプラセボに比例すると仮定していることである。比例性の仮定は、事象発生までの時間データの比例ハザードモデリングで行われるものと似ている。モデルには全てのパラメータに拡散事前分布が含まれ、したがって、事前分布は事後分布にほとんど影響を与えない。以前の研究からのドナネマブの効果に関する情報や知識は以前の配布には組み込まれず、推論は研究ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺ２のみに基づいている。

【0364】

ＤＰＭモデルは次のとおりである。

【数1】

式中、Ｙ_ｉｊは、参加者ｉの訪問ｊにおける臨床転帰を示し、ベースライン（処置前）における参加者の臨床転帰スコアはＹ_ｉ０である。値γ_ｉ（ｉ＝１、２、…ｋ）は、対象固有の変量効果を表す。パラメータＴ_ｉは、参加者ｉの処置群を示し、参加者がドナネマブに無作為化された場合、Ｔ_ｉは値１を有し、参加者がプラセボに無作為化された場合、値０を有する。パラメータα_ｖは、訪問ｖ－１～ｖまでのプラセボの平均臨床転帰スコアの変化であり、ε_ｉｊは誤差項である。プラセボに対するドナネマブのＤＰＲは、パラメータｅ^θによって提供される。１未満のＤＰＲ値は、ドナネマブ群がプラセボに対して疾患の進行を遅らせていることを示し、１より大きいＤＰＲ値は、ドナネマブ群がプラセボに対して疾患の進行を悪化させていることを示す。ベースラインでのＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンの併用の共変量（はい／いいえ）、ベースラインでの年齢、及び潜在的に他の共変量がモデルに含まれる。

【0365】

ＭＭＲＭ分析はｉＡＤＲＳについても評価される。処置期間中のベースライン後の予定された各訪問時のｉＡＤＲＳのベースラインスコアからの変化が従属変数になる。固定効果のモデルには、以下の用語が含まれる：ベースラインスコア、プールされた治験責任医師、処置、訪問、訪問ごとの処置相互作用、訪問ごとのベースライン相互作用、ベースラインでのＡＣｈＥＩ及び／又はメマンチンの併用（はい／いいえ）、ベースライン時の年齢。訪問はカテゴリ変数とみなされる。帰無仮説は、最後の訪問時のドナネマブ群とプラセボとの間のコントラストが０に等しいというものである。非構造化共分散行列は、対象内の分散共分散誤差をモデル化するために使用される。構造化されていない共分散構造行列の結果が収束しない場合は、次の試験が順番に使用される：（１）不均質なテプリッツ共分散構造、（２）不均質な自己回帰共分散構造、（３）不均質化合物の対称共分散構造、（４）複合対称共分散構造。

【0366】

Ｋｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ近似を使用して、分母の自由度を推定する。処置比較の主な時点は７６週目となる。最小二乗平均進行における処置群のコントラスト、及びその関連するｐ値及び９５％ＣＩは、上記で指定したＭＭＲＭモデルを使用して、ドナネマブとプラセボの処置比較のために計算される。上記のＤＰＭ及びＭＭＲＭモデルに加えて、研究の二重盲検期間にわたる各処置群の平均は、二次混合効果モデルと自然な三次スプラインを使用してモデル化され得る（Ｃｈａｍｂｅｒｓ及びＨａｓｔｉｅ（編）、「ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭｏｄｅｌｓ」）ｉｎＳ」チャップマン＆ホール／ＣＲＣ、第１^版（１９９２年）。二次モデルはＭＭＲＭと多くの同様の機能を備えているが、各処置アームの長手方向の軌道が計画された訪問時間又は観察された訪問時間にわたって平滑化され、線形又は二次形状が可能になるように、長手方向の平均値の推定値に追加の仮定が行われる。自然三次スプライン（ＮＣＳ）モデルは、データに一種の平滑化関数を提供し、各処置群の様々な形状（直線、二次など）の下で縦方向の軌跡を適切に推定され得る。モデルの自由度を事前に指定して、データの平滑化のレベルを確立し得る。「ノット」の数と位置は、データがある形状から別の形状に移行する様々な期間を解析して、適切な適合を提供するために利用される。処置比較の主な時点は７６週目となる。二次モデル又はＮＣＳモデルの分散共分散構造の仮定はＭＭＲＭモデルと同じであり、モデルで使用される共変量は変更されないままである。

【0367】

ｉＡＤＲＳを使用したＤＰＭ、ＭＭＲＭ、二次解析、及びＮＣＳ解析は、低い－中等度タウ集団、全体集団、及び高いタウ集団で評価される。

【0368】

二次エンドポイント：ｉＡＤＲＳの一次エンドポイントと同様に、各二次有効性転帰は、低い－中等度タウ集団、全体集団、及び高いタウ集団に対してＤＰＭ、ＭＭＲＭ、二次解析、及びＮＣＳ分析を使用して評価される。これらの二次有効性転帰には、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＭＭＳＥが含まれる。アミロイドプラークのベースラインからの長期的な変化（［Ｆ^１８］－フロルベタピルＰＥＴスキャンで測定）は、モデルに次の用語を含むＭＭＲＭを使用して分析される：ベースラインバイオマーカー値、処置、訪問、訪問ごとの処置相互作用、及び訪問ごとのベースライン相互作用。タウ沈着のベースラインからエンドポイントまでの変化（フロルタウシピルＰＥＴスキャンで測定）は、ベースライン値と処置に関する共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析される。ｖＭＲＩパラメータにおける萎縮は、モデルに次の用語を含むＭＭＲＭを使用して分析される：処置、訪問、訪問ごとの処置相互作用、ベースラインｖＭＲＩ、頭蓋内容積、及びベースライン時の年齢。

【0369】

三次／探索的エンドポイント：ｉＡＤＲＳ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＡＤＣＳ－ｉＡＤＬ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ_１３、及びＭＭＳＥによって測定される臨床進行に対するドナネマブによる遅延開始疾患改善の仮説を評価するために有効性分析が実施される。統計的手法（Ｌｉｕ－Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｅｌａｙｅｄ－ｓｔａｒｔ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｏｒ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．”ＰＬｏＳ ＯＮＥ，１０（３），（２０１５）を参照されたい）を使用して、各臨床エンドポイントを分析し、早期開始参加者（ＡＡＣＩ開始時にドナネマブに無作為化）及び遅延開始参加者（延長期間で初めてドナネマブを受ける）の間で処置効果を比較する。分析は、特に指定がない限り、処置意図（ＩＴＴ）の原則に従う。二重盲検期間中に用量減量基準を満たさなかった参加者について、脳アミロイドプラーク沈着の変化（［Ｆ^１８］－フロルベタピルＰＥＴで測定）を１５４週目まで評価する。アミロイドプラークの再蓄積を評価するために、二重盲検期間及び延長期間中に用量減量基準を満たした参加者において、脳アミロイドプラーク沈着（［Ｆ^１８］－フロルベタピルＰＥＴによって測定）も評価される。

【0370】

安全性エンドポイント：この研究の安全性エンドポイントは次のとおりである：
●標準的な安全性評価：自然発生的に報告された有害事象（ＡＥ）、臨床検査、バイタルサイン及び体重測定、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体検査及び神経学的検査。
●ＭＲＩ（アミロイド関連の画像異常［ＡＲＩＡ］及び緊急の放射線学的所見）。
●コロンビア自殺重症度評定スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）：処置中に発生した自殺関連の思考や行動は、Ｃ－ＳＳＲＳスコアリング及びデータ分析ガイド（コロンビア自殺重症度評定スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）と一致するＣ－ＳＳＲＳへの反応に基づいて要約される。コロンビア灯台プロジェクトのウェブサイト、ｃｓｓｒｓ．ｃｏｌｕｍｂｉａ．ｅｄｕ．２０１９）、
●肝臓の安全性モニタリング：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＢＬ、直接ビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）などの臨床検査を４８～７２時間以内に繰り返し、異常を確認する必要がある。特定の重大な上昇が発生した場合は、肝臓損傷の考えられる原因を探すために包括的な評価を実行する必要がある。

【0371】

免疫原性の評価：対象試料は４段階のアプローチを使用して分析される。全ての試料は、ＡＤＡが存在する可能性についてＴｉｅｒ１（スクリーニング）で評価される。スクリーニングカットポイント以上のシグナルを生成することが判明した試料は、ドナネマブに対する特異性を確認するためにＴｉｅｒ２で評価される（確認）。抗ドナネマブ抗体に特異的であることが確認された試料は全て「検出」として報告される。スクリーニングカットポイントを下回る全ての試料（Ｔｉｅｒ１）、又は確認されなかった試料（Ｔｉｅｒ２）は「不検出」として報告される。Ｔｉｅｒ２で「検出された」いずれの試料も、Ｔｉｅｒ３（力価評価）及びＴｉｅｒ４（中和抗体）で評価される。抗薬物抗体力価は、Ｔｉｅｒ３力価評価から報告される。Ｔｉｅｒ４アッセイカットポイントを超える試料はいずれも、「中和抗体が検出された」として報告され、Ｔｉｅｒ４のアッセイカットポイントを下回る試料は、「中和抗体が検出されない」として報告される。既存の（ベースライン）ＡＤＡ、ベースライン後の任意の時点でのＡＤＡ、及びドナネマブに対するＴＥＡＤＡを有する対象の頻度及び割合が表にまとめられる。ベースラインでＡＤＡが検出されない場合、ＴＥＡＤＡは、アッセイに必要な最小希釈倍率よりも２倍（１希釈）大きい力価を有するＡＤＡと定義される。ベースラインでＡＤＡが検出された試料の場合、ＴＥＡＤＡはベースラインと比較して力価が４倍（２希釈）増加した試料として定義される。ＴＥＡＤＡ対象の最大力価の分布について説明する。中和抗体の頻度も表にまとめることもできる。ドナネマブに対する抗体の存在と、ＰＫ、ＰＤ、安全性、及び／又は有効性の評価との間の関係が評価され得る。

【0372】

薬物動態学／薬力学分析：非線形混合効果モデリング又は他の適切なソフトウェアを使用したドナネマブＰＫデータのコンパートメントモデリングを検討し、除去及び分布の中心容積の集団推定値を報告することができる。選択したモデルによっては、他のＰＫパラメータも報告される場合がある。ＰＫパラメータに対する用量レベル又は人口統計的要因の影響についての探索的なグラフ分析を実施することもできる。必要に応じて、ドナネマブの他の研究からのデータがこの分析に使用される場合がある。血漿ドナネマブ濃度とＳＵＶｒ、認知エンドポイント、ＡＲＩＡ発生率、又はＰＤ活性の他のマーカーとの間のＰＫ／ＰＤ関係をグラフで調べることができる。ドナネマブに対する抗体の存在と、ＰＫ、ＰＤ、安全性、及び／又は有効性との間の関係は、グラフで評価することができる。このモデリングを容易にし、この研究からの曝露推定値が試験終了時に利用できることを確実にするために、全ての参加者が訪問１８（６４週間の処置）を完了した後にＰＫデータがロックされ、ＰＫモデリングを試験の終了前に始めることを可能にすることが意図されている。６４週間のＰＫロックには安全性又は有効性のデータは含まれない。このロックの前に、早期ＰＫロック計画が作成され、実施され、これにより、研究の完全性を確保するために講じられる安全策が指定される。ＰＫ分析の結果は別のレポートで提供される予定である。グラフ分析の結果に基づいて追加のモデリングを実行してもよい。

【0373】

統計分析：ＡＡＣＩ試験の主な有効性目的は、ｉＡＤＲＳで測定した７６週間にわたる低い－中等度タウ病理の参加者の集団又は集団全体において、ドナネマブがプラセボと比較してアルツハイマー病の認知機能低下及び／又は機能低下を遅らせることを実証することである。この研究には、ＡＡＣＧ（ＴＲＡＩＬＢＬＡＺＥＲ－ＡＬＺとも称される）では研究されていない集団である高いタウの参加者が含まれている。全体の集団には、ベースラインで低い－中等度タウ、又は高いタウの病理を有する、登録された初期の症候性ＡＤ参加者全員が含まれる。

【0374】

一次有効性解析は、一次転帰ｉＡＤＲＳに対して実施されるベイズ疾患進行モデル（ＤＰＭ）である。一次有効性解析は、ベースライン時の低い－中等度タウ集団及び全体集団の２つの集団に対して行われる。重要成功要因（ＣＳＦ）は、母集団ごとに次の形式で確立される。
●確率（低い－中等度タウ集団の場合、プラセボに対してドナネマブにより疾患進行が少なくともＸ％遅くなる）＞確率閾値Ａ
●確率（集団全体のプラセボに対して、ドナネマブによる疾患進行の少なくともＸ％緩徐化）＞確率閾値Ｂ

【0375】

ベイズＤＰＭは、各母集団について少なくともＸ％が減速する事後確率を計算するために利用される。低い－中等度タウ集団の事後確率が事前に指定された確率閾値Ａを超える場合、又は集団全体の事後確率が事前に指定された確率閾値Ｂを超える場合、試験は一次エンドポイントを満たしたとみなされる。ＣＳＦの１つが満たされ、もう１つが満たされていない場合、満たされなかったＣＳＦは、頻度主義の枠組みでアルファをリサイクルするのと同様の様式で、代替の事前に指定された確率閾値で再試験される（Ｍｉｌｌｅｎｅｔ．ａｌ．，“Ｃｈａｉｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｃｌｏｓｅｄ ｔｅｓｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”Ｓｔａｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０１１３（１）：１４－３０）。各集団の正確なＣＳＦ、及び一方のＣＳＦが満たされ、もう一方のＣＳＦが満たされない場合の潜在的なＣＳＦは、試験のコホート２の盲検化を解除する前に、ＳｔｕｄｙＳＡＰで事前に指定される。ＣＳＦはシミュレーションによって決定され、様々なヌルシナリオ（例えば、異なるプラセボ低下率、変動性の仮定など）の下で偽陽性率（ヌル条件下でＣＳＦの少なくとも１つを満たす確率）が２．５％未満であることが保証される。

【0376】

同様の様式で定義された主要な二次仮説は、ドナネマブが以下の点でプラセボよりも優れているというものである：
●ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３、ＣＤＲ－ＳＢ、及びＡＤＣＳ－ｉＡＤＬによって測定された７６週目までの初期症候性ＡＤの参加者の臨床的進行、
●フロルベタピルＦ１８ＰＥＴスキャンで測定された７６週目の脳アミロイド沈着、
●フロルタウシピルＦ１８ＰＥＴスキャンにより測定された７６週目の脳タウ沈着、
●ｖＭＲＩで測定した７６週目の脳領域容積。

【0377】

最終要約：ＡＡＣＩ研究では、高いタウ病変を有する参加者を含めることにより、以前の第２相研究と比較して参加者集団を拡大した。一次解析では、低い－中等度タウの病理集団と集団全体を検査し、長期にわたるドナネマブの有効性と安全性を更に評価するために設計された長期延長期間を追加する。ＡＡＣＩ研究の結果は、統合されたアルツハイマー病評定スケールによって測定されるように、疾患の進行を大幅に遅らせるとともに、アミロイドプラークレベルの深くかつ急速な低下及びそれに付随するタウの広がりの減少をもたらす可能性がある。

【0378】

本開示の例示的な実施形態
以下に、本開示全体にわたって記載される実施形態を提供する。

【0379】

１．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0380】

２．ヒト対象が、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、１の実施形態。

【0381】

３．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、１又は２の実施形態。

【0382】

４．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１～３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0383】

５．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１～４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0384】

６．アミロイドの正常レベルが達成されるか、又は対象の脳からのＡβの低減／除去が停止するまで、最大で７２週間の期間、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１～５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0385】

７．患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１～６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0386】

８．ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１～６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0387】

９．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１～６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0388】

１０．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１～６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0389】

１１．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１～６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0390】

１２．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、１～１１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0391】

１３．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、１～１２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0392】

１４．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、１３の実施形態。

【0393】

１５．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、第２の用量がヒト対象に投与される、１３又は１４の実施形態。

【0394】

１６．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、１５の実施形態。

【0395】

１７．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量がヒト対象に投与される、１～１４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0396】

１８．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、１～１７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0397】

１９．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者である、１～１８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0398】

２０．ヒト対象が、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する、１９の実施形態。

【0399】

２１．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、又はｖ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有する、１～２０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0400】

２２．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、２１の実施形態。

【0401】

２３．ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を担持し、かつ高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されている、１～２０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0402】

２４．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、２３の実施形態。

【0403】

２５．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、２１又は２３の実施形態。

【0404】

２６．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、１～２５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0405】

２７．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、１～２６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0406】

２８．ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の投与用（各第１の用量が、約４週間に１回投与される）、続く、１回以上の第１の用量の投与の４週間後の１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の投与用（各第２の用量が、約４週間に１回投与される）であり、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。

【0407】

２９．ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防における使用のための抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体であって、
１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗体が、投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて、１回以上の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が投与され、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、投与することと、を含む、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体。

【0408】

３０．ヒト対象が、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、２８又は２９の実施形態。

【0409】

３１．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、２８～３０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0410】

３２．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、２８～３１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0411】

３３．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、２８～３２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0412】

３４．最大で７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、２８～３３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0413】

３５．患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、２８～３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0414】

３６．ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、２８～３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0415】

３７．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、２８～３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0416】

３８．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、２８～３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0417】

３９．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、２８～３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0418】

４０．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、２８～３９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0419】

４１．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、２８～４０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0420】

４２．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、４１の実施形態。

【0421】

４３．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、第２の用量がヒト対象に投与される、４１又は４２の実施形態。

【0422】

４４．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、４３の実施形態。

【0423】

４５．患者の脳におけるＡβプラークが約１００％低減する、４３又は４４の実施形態。

【0424】

４６．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量がヒト対象に投与される、２８～４２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0425】

４７．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、２８～４６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0426】

４８．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者であるか、又はヒト対象が、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する、２８～４７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0427】

４９．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、又はｖ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有する、２８～４８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0428】

５０．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、４９の実施形態。

【0429】

５１．ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を担持し、かつ高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されている、２８～４８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0430】

５２．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、５１の実施形態。

【0431】

５３．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、４９又は５１の実施形態。

【0432】

５４．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ＬＣ及びＨＣ含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、２８～５３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0433】

５５．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、２８～５４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0434】

５６．ヒト対象の脳におけるＡβプラークによって特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、
１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗体が、投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて、１回以上の第１の用量の投与の４週間後、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が投与され、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、使用。

【0435】

５７．ヒト対象が、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、５６の実施形態。

【0436】

５８．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、５６又は５７の実施形態。

【0437】

５９．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、５６～５８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0438】

６０．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、５６～５９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0439】

６１．最大で７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、５６～６０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0440】

６２．患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、５６～６１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0441】

６３．患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、５６～６１のうちのいずれか１つの実施形態。６４．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、５６～６１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0442】

６５．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、５６～６１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0443】

６６．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、５６～６１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0444】

６７．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、５６～６６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0445】

６８．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、５６～６７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0446】

６９．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、６８の実施形態。

【0447】

７０．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、第２の用量がヒト対象に投与される、６８又は６９の実施形態。

【0448】

７１．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、７０の実施形態。

【0449】

７２．患者の脳におけるＡβプラークが１００％低減する、７０又は７１の実施形態。

【0450】

７３．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量がヒト対象に投与される、５６～７２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0451】

７４．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、５６～７３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0452】

７５．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者であるか、又はヒト対象が、前駆ＡＤ若しくはＡＤに起因する軽度の認知症を有する、５６～７４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0453】

７６．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定され、かつＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するか、又はｖ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有する、５６～７５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0454】

７７．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、７６の実施形態。

【0455】

７８．ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を担持し、かつ高いタウ負荷を有しないか、若しくは高いタウ負荷を有しないと決定されている、５６～７５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0456】

７９．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、７８の実施形態。

【0457】

８０．ヒト対象のタウ負荷が、タウＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、７６又は７８の実施形態。

【0458】

８１．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ＬＣ及びＨＣ含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、５６～８０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0459】

８２．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、５６～８１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0460】

８３．ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷若しくは低いから中等度のタウ負荷、又はｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷若しくは低いから中等度のタウ負荷、及びＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0461】

８４．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が非常に低いから中等度のタウ負荷若しくは低いから中等度のタウ負荷、及び／又はＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が非常に低いから中等度のタウ負荷若しくは低いから中等度のタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する場合、次いで、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0462】

８５．ｉ）高いタウ負荷を有しないとして、又はｉｉ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有し、高いタウ負荷を有しないと決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドβプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0463】

８６．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷、又はｉｉ）高いタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が高いタウ負荷を有しない場合、又はヒト対象が高いタウ負荷を有さず、かつＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する場合、次いで、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0464】

８７．ヒト対象が、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、８３～８６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0465】

８８．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、８３～８７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0466】

８９．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、８３～８８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0467】

９０．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、８３～８９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0468】

９１．最大で７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、８３～９０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0469】

９２．ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、８３～９１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0470】

９３．ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、８３～９１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0471】

９４．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、８３～９１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0472】

９５．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、８３～９１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0473】

９６．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、患者におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、８３～９１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0474】

９７．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、８３～９６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0475】

９８．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、８３～９７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0476】

９９．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、９８の実施形態。

【0477】

１００．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、第２の用量がヒト対象に投与される、９８又は９９の実施形態。

【0478】

１０１．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、１００の実施形態。

【0479】

１０２．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量がヒト対象に投与される、８３～９９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0480】

１０３．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、８３～１０２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0481】

１０４．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者である、８３～１０３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0482】

１０５．ヒト対象が、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する、１０４の実施形態。

【0483】

１０６．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、８３又は８４の実施形態。

【0484】

１０７．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、８５又は８６の実施形態。

【0485】

１０８．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、８３～８６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0486】

１０９．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、８３～１０８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0487】

１１０．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、８３～１０９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0488】

１１１．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、ｉ）低いから中等度のタウ負荷若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有するとして、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するとして、又はｉｉｉ）ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有するとして決定されている、方法。

【0489】

１１２．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が低いから中等度のタウ負荷若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が低いから中等度のタウ負荷若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有する場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、あるいは、
ヒト対象が、ｉ）低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子、又はｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が、ｉ）低いから中等度のタウ負荷及び１若しくは２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子、又はｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷及び１若しくは２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する場合、次いで、ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法。

【0490】

１１３．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することを含み、ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有しない、又はｉｉ）高いタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有しないとして決定されている、方法。

【0491】

１１４．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷、又はｉｉ）高いタウ負荷及びＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有しないか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ４の１若しくは２個の対立遺伝子を有し、かつ高いタウ負荷を有しない場合、次いで、
ヒト対象に有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法。

【0492】

１１５．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与される、１１１～１１４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0493】

１１６．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、１１１～１１５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0494】

１１７．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、１１６の実施形態。

【0495】

１１８．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体がヒト対象に投与される、１１６又は１１７の実施形態。

【0496】

１１９．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、１１８の実施形態。

【0497】

１２０．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、有効量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体がヒト対象に投与される、１１１～１１９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0498】

１２１．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、１１１～１２０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0499】

１２２．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者である、１１１～１２１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0500】

１２３．ヒト対象が、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する、１２２の実施形態。

【0501】

１２４．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、１１１又は１１２の実施形態。

【0502】

１２５．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、１１３又は１１４の実施形態。

【0503】

１２６．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、１１１～１１４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0504】

１２７．ヒトの脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉又は前頭葉における、タウ負荷の更なる増加を減少させる／予防する、又はタウ蓄積の速度を緩徐化する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0505】

１２８．ｉ）脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、方法は、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0506】

１２９．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が、脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有するかどうかを決定することを含み、ヒト対象が脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有する場合、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、を含み、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列を含む、方法。

【0507】

１３０．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉又は側頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１２９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0508】

１３１．ヒト対象が、脳の後頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１３０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0509】

１３２．ヒト対象が、脳の頭頂葉にタウ負荷を有する、１２７～１３１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0510】

１３３．ヒト対象が、脳の前頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１３２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0511】

１３４．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉（ＰＬＴ）又は後頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１３３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0512】

１３５．ヒト対象が、脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域のタウ負荷とともに、ｉ）頭頂部若しくは楔前部領域、又はｉｉ）前頭部領域にタウ負荷を有する、１２７～１３４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0513】

１３６．ヒト対象が、脳のｉ）前頭葉に分離された、又はｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有する、１２７～１３５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0514】

１３７．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉にタウ負荷を有する、１２７～１３６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0515】

１３８．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１３７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0516】

１３９．ヒト対象が、ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉にタウ負荷を有する、１２７～１３８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0517】

１４０．ヒト対象が、第２の用量を投与する前に、第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、１２７～１３９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0518】

１４１．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、１２７～１４０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0519】

１４２．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１２７～１４１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0520】

１４３．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１２７～１４２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0521】

１４４．最大で７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１２７～１４３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0522】

１４５．患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１２７～１４４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0523】

１４６．ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象に投与される、１２７～１４５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0524】

１４７．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、最大で７２週間の期間、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１２７～１４６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0525】

１４８．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１２７～１４７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0526】

１４９．ヒト対象が、４週間に１回、３回の７００ｍｇの第１の用量を投与され、次いで、対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下となるか（任意選択で、２回の連続するＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６か月の間隔がある）、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで１１センチロイド以下となるまで、４週間に１回、１４００ｍｇの第２の用量を投与される、１２７～１４８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0527】

１５０．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、１２７～１４９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0528】

１５１．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象における認知若しくは機能の低下を緩徐化する、１２７～１５０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0529】

１５２．ヒト対象の脳におけるＡβプラークの低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断によって決定される、請求項１５１の方法。

【0530】

１５３．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが約２０～１００％低減するまで、第２の用量がヒト対象に投与される、１５１又は１５２の実施形態。

【0531】

１５４．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、１５３の実施形態。

【0532】

１５５．ヒト対象の脳におけるＡβプラークが、ｉ）約平均約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量がヒト対象に投与される、１２７～１５４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0533】

１５６．ヒト対象の脳におけるＡβ沈着によって特徴付けられる疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床ＡＤ、前駆ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床脳アミロイド血管障害、又は前臨床脳アミロイド血管障害から選択される、１２７～１５５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0534】

１５７．ヒト対象が、初期の症候性ＡＤ患者である、１２７～１５６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0535】

１５８．ヒト対象が、前駆ＡＤ及びＡＤに起因する軽度の認知症を有する、１５７の実施形態。

【0536】

１５９．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されているか、又はｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると決定されている、１２７～１５８の実施形態。

【0537】

１６０．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が≦１．４６ＳＵＶｒである場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、１５９の実施形態。

【0538】

１６１．ヒト対象が、高いタウ負荷を有しないか、又は高いタウ負荷を有しないと決定されている、１２７～１６０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0539】

１６２．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されたタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを上回る場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、１６１の実施形態。

【0540】

１６３．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断を使用して決定される、１５９又は１６１の実施形態。

【0541】

１６４．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、１２７～１６３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0542】

１６５．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、１２７～１６４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0543】

１６６．患者が、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する、１２７～１６５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0544】

１６７．ヒトの脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉又は前頭葉における、タウ負荷の更なる増加を減少させる／予防する、又はタウ蓄積の速度を緩徐化する方法であって、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体をヒト対象に投与することを含む、方法。

【0545】

１６８．脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有すると決定されているヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体をヒト対象に投与することを含む、方法。

【0546】

１６９．ヒト対象の脳におけるアミロイドベータプラークによって特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、ヒト対象が、脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有するかどうかを決定することと、ヒト対象が脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有する場合、次いで、ヒト対象に抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することと、を含む、方法。

【0547】

１７０．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉又は側頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１６９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0548】

１７１．ヒト対象が、脳の後頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１７０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0549】

１７２．ヒト対象が、脳の頭頂葉にタウ負荷を有する、１６７～１７１のうちのいずれか１つの実施形態。

【0550】

１７３．ヒト対象が、脳の前頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１７２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0551】

１７４．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉（ＰＬＴ）又は後頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１７３のうちのいずれか１つの実施形態。

【0552】

１７５．ヒト対象が、脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域のタウ負荷とともに、ｉ）頭頂部若しくは楔前部領域、又はｉｉ）前頭部領域にタウ負荷を有する、１６７～１７４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0553】

１７６．ヒト対象が、脳のｉ）前頭葉に分離された、又はｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有する、１６７～１７５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0554】

１７７．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉にタウ負荷を有する、１６７～１７６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0555】

１７８．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１７７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0556】

１７９．ヒト対象が、ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉にタウ負荷を有する、１６７～１７８のうちのいずれか１つの実施形態。

【0557】

１８０．患者が、ＡＰＯＥ４の１又は２個の対立遺伝子を有する、１６７～１７９のうちのいずれか１つの実施形態。

【0558】

１８１．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、１～２７のうちのいずれか１つの実施形態。

【0559】

１８２．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１８１の実施形態。

【0560】

１８３．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、２８～５５のうちのいずれか１つの実施形態。

【0561】

１８４．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１８３の実施形態。

【0562】

１８５．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、５６～８２のうちのいずれか１つの実施形態。

【0563】

１８６．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１８５の実施形態。

【0564】

１８７．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、８３～１１０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0565】

１８８．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１８７の実施形態。

【0566】

１８９．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、１１１～１２６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0567】

１９０．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１８９の実施形態。

【0568】

１９１．ヒト患者が、１つ以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、１２７～１６６のうちのいずれか１つの実施形態。

【0569】

１９２．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１９１の実施形態。

【0570】

１９３．ヒト患者が、１以上の有効量のソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体を更に投与される、１６７～１８０のうちのいずれか１つの実施形態。

【0571】

１９４．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及びソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、同時に、別々に、又は連続的に投与される、１９３の実施形態。

【0572】

１９５．ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、アミロイドベータレベルを正常範囲内に維持するためにヒト対象に投与される、１８１～１９４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0573】

１９６．ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、アミロイドプラークレベルの増加を予防するためにヒト対象に投与される、１８１～１９４のうちのいずれか１つの実施形態。

【0574】

１９７．ソラネズマブ又はソラネズマブの部分を含む抗体が、アミロイドプラークレベルの増加速度を低減させるためにヒト対象に投与される、１８１～１９４のうちのいずれか１つの実施形態。
配列
配列番号１、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号２、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号３、軽鎖（ＬＣ）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４、重鎖（ＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
配列番号５、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）
ＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮ
配列番号６、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）
ＡＶＳＫＬＤＳ
配列番号７、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
ＶＱＧＴＨＹＰＦＴ
配列番号８、重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）
ＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮ
配列番号９、重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）
ＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号１０、重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）
ＥＧＩＴＶＹ
配列番号１１、配列番号１、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のヌクレオチド配列
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＴＴＡＴＡＴＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＡＡＴＴＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＴＴＴＡＴＧＣＧＧＴＧＴＣＴＡＡＡＣＴＧＧＡＣＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＡＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＡＣＣＣＡＴＴＣＡＣＧＴＴＴＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
配列番号１２、配列番号２、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）のヌクレオチド配列
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＴＴＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＴＡＧＡＴＡＣＴＡＴＡＴＡＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＡＧＧＣＡＴＣＡＣＧＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３、配列番号３、軽鎖（ＬＣ）のヌクレオチド配列
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＡＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＴＴＡＴＡＴＡＧＴＣＧＣＧＧＡＡＡＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＡＡＴＴＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＣＣＡＡＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＡＡＴＴＴＡＴＧＣＧＧＴＧＴＣＴＡＡＡＣＴＧＧＡＣＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＧＣＡＡＧＧＴＡＣＡＣＡＴＴＡＣＣＣＡＴＴＣＡＣＧＴＴＴＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＡＡＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
配列番号１４、配列番号４、重鎖（ＨＣ）のヌクレオチド配列
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＴＴＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＴＡＧＡＴＡＣＴＡＴＡＴＡＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＴＧＧＡＴＴＡＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＡＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＡＧＧＣＡＴＣＡＣＧＧＴＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＣＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴ
配列番号１５、ソラネズマブの軽鎖のアミノ酸配列
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＩＹＳＤＧＮＡＹＬＨＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１６、ソラネズマブの重鎖のアミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＳＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＬＶＡＱＩＮＳＶＧＮＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＧＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【図1】

【図2A-C】

【図2D】

【図2E】

【図3A-C】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図7G】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図8F】

【図8G】

【図8H】

【図8I】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図9H】

【図9I】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図14】

【配列表】

2024503025000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-07-11

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アルツハイマー病（ＡＤ）の治療を必要とする対象においてそれを治療するための薬剤であって、
（ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、７００ｍｇの各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
（ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与後、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをアミロイド関連イメージング異常（ＡＲＩＡ）について評価することと、
（ｉｉｉ）前記評価するステップが、ＡＲＩＡを示さない場合、前記３回の第１の用量の投与から４週間後、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、薬剤。

【請求項2】

アルツハイマー病（ＡＤ）の治療を必要とする対象においてそれを治療するための薬剤であって、
（ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、７００ｍｇの各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
（ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与後、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをＡＲＩＡについて評価することと、
（ｉｉｉ）前記評価するステップが、ＡＲＩＡを示す場合、ＡＲＩＡの解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化まで、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療を一時的に保留することと、
（ｉｖ）ＡＲＩＡの解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化に応じて、１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、薬剤。

【請求項3】

前記第２の用量が、
ｉ）前記Ａβプラークが、除去される、
ｉｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、２５センチロイド以下であり、前記２回の連続するアミロイドＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６カ月の間隔がある、
ｉｉｉ）前記対象における前記Ａβプラークが、単回のアミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、１１センチロイド以下である、
ｉｖ）前記対象が、アミロイド陰性である、又は
ｖ）アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定された場合、＜２４．１ＣＬの前記Ａβプラークレベルに達する、まで投与される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項4】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の用量が、７２週間以下の期間にわたって投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項5】

前記対象に、前記３回の第１の用量を投与するステップの前に、ベースラインＭＲＩスキャンを得ることを更に含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項6】

前記第２の用量が、６０週間以内の期間にわたって投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項7】

ａ）疾患進行モデル（ＤＰＭ）によって推定された未治療の場合と比較して、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢによって測定される疾患の進行を、少なくとも１５％緩徐化するか、
ｂ）混合モデル反復測定分析（ＭＭＲＭ）によって推定された未治療の場合と比較して、ｉＡＤＲＳ又はＣＤＲ－ＳＢによって測定される疾患の進行を、少なくとも１５％緩徐化するか、
ｃ）未治療の場合と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定される疾患の進行を、少なくとも１５％緩徐化するか、
ｄ）未治療の場合と比較して、統合アルツハイマー病評定スケール（ｉＡＤＲＳ）によって測定される疾患の進行を、少なくとも３緩徐化するか、
ｅ）未治療の場合と比較して、臨床認知症評定スケール－ボックスの合計（ＣＤＲ－ＳＢ）によって測定される疾患の進行を、少なくとも２０％緩徐化するか、
ｆ）アミロイドＰＥＴイメージングによって測定された場合、前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルを、少なくとも４０％低減させるか、
ｇ）未治療の場合と比較して、前頭葉におけるタウの蓄積を、少なくとも５０％緩徐化するか、
ｈ）タウＰＥＴイメージングによって測定された場合、７２週間にわたる前記対象の前頭葉タウの増加を、０．０４ＳＵＶｒ未満（標準化取り込み値比）に制限するか、
ｉ）血漿Ｐ－タウ２１７を、ベースラインから少なくとも５％低減させるか、又は
ｊ）グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を、ベースラインから少なくとも５％低減させる、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項8】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することが、前記１回以上の第１の用量を投与する前のＡβプラークと比較して、Ａβプラークを約平均約５０センチロイド～約１００センチロイド低減させ、前記Ａβプラークが、アミロイドＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項9】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の２４週間の投与が、前記Ａβプラークを少なくとも６０％低減させる、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項10】

前記第１の用量及び第２の用量の各々が、４ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０分間にわたって静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項11】

前記対象の海馬容積が、低減しない、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項12】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップ後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項13】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与から２４週間後、前記対象の脳におけるＡβプラークレベルが、正常レベルに達するか、又は低減が停止する場合、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップが、中断される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項14】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップが中断された後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項15】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、２４週までに正常レベルに低減される、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項16】

前記対象の脳におけるＡβプラークのレベルが、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップが中止された後、少なくとも５２週間、正常レベルに維持される、請求項１５に記載の薬剤。

【請求項17】

前記対象が、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップから７６週間後、０．０６ＳＵＶｒ未満の頭頂葉におけるタウレベルの増加を有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンよって測定される、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項18】

前記対象が、前記１つ以上の第２の用量を投与するステップから７６週間後、前頭葉領域における０．４ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有し、前記脳タウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項19】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療するための薬剤であって、
（ｉ）前記対象に、３回の７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、７００ｍｇの各第１の用量が、４週間に１回の頻度で投与される、投与することと、
（ｉｉ）前記３回の第１の用量の投与後、前記対象の脳の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンをＡＲＩＡについて評価することと、
（ｉｉｉ）前記評価するステップが、ＡＲＩＡを示す場合、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療を中断することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、薬剤。

【請求項20】

前記ＡＲＩＡが、ＡＲＩＡ－Ｅである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項21】

ＡＲＩＡ－Ｅが、中等度又は重度である、請求項２０に記載の薬剤。

【請求項22】

前記ＡＲＩＡが、ＡＲＩＡ－Ｈである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項23】

ＡＲＩＡ－Ｈが、中等度又は重度である、請求項２２に記載の薬剤。

【請求項24】

前記対象に、３回の第１の用量を投与するステップの前に、前記対象が、
（ｉ）１．４６標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）未満の脳タウレベルを有し、
（ｉｉ）１．１０ＳＵＶｒ超かつ１．４６ＳＵＶｒ未満の脳タウレベルを有するか、又は
（ｉｉｉ）前頭葉脳領域における陰性の脳タウイメージングレベルを有し、
前記脳のタウレベルが、タウＰＥＴイメージングスキャンによって測定される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項25】

脳タウレベルが、^１８Ｆ－フロルタウシピルＰＥＴイメージングによって測定される、請求項２４に記載の薬剤。

【請求項26】

前記対象に、前記３回の第１の用量を投与するステップの前に、前記対象が、
（ｉ）初期の症候性アルツハイマー病を有すると特定されているか、
（ｉｉ）少なくとも１つのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有すると特定されているか、又は
（ｉｉｉ）２０～２８のベースラインＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）スコアを有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項27】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療するための薬剤であって、
ｉ）前記対象に、最大３回の第１の用量を投与することであって、各第１の用量が、７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、４週間に１回の第１の用量の頻度で投与され、前記対象が、各投与後にＡＲＩＡについて評価され、 ＡＲＩＡが観察された場合、ＡＲＩＡ症状の解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化まで、前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の投与が、一時的に中断される、投与することと、
ｉｉ）ＡＲＩＡの解消又はＭＲＩでの放射線写真の安定化に応じて、前記残りの第１の用量又は１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、薬剤。

【請求項28】

アルツハイマー病の治療を必要とする対象においてそれを治療するための薬剤であって、
ｉ）前記対象に、最大３回の第１の用量を投与することであって、各第１の用量が、７００ｍｇの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含み、４週間に１回の第１の用量の頻度で投与され、前記対象が、各第１の用量後にＡＲＩＡについて評価される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を４週間に１回の頻度で投与することと、を含み、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲが、配列番号１のアミノ酸配列からなり、前記ＨＣＶＲが、配列番号２のアミノ酸配列からなる、薬剤。

【請求項29】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の薬剤。

【国際調査報告】