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特表2024-503244ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体調節因子を調製する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-25
(54)【発明の名称】ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体調節因子を調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 239/54 20060101AFI20240118BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20240118BHJP
C07D 239/47 20060101ALI20240118BHJP
C07C 69/738 20060101ALI20240118BHJP
C07C 69/716 20060101ALI20240118BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240118BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240118BHJP
【ＦＩ】
C07D239/54 CSP
A61K31/513
C07D239/47
C07C69/738 Z
C07C69/716 Z
A61P43/00 111
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023537543
(86)(22)【出願日】2021-12-20
(85)【翻訳文提出日】2023-07-26
(86)【国際出願番号】 US2021064428
(87)【国際公開番号】W WO2022140293
(87)【国際公開日】2022-06-30
(31)【優先権主張番号】63/128,539
(32)【優先日】2020-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー マーク ディナー
(72)【発明者】
【氏名】ハゼル ジョアン ハント
(72)【発明者】
【氏名】ニコラス デイビッド ティレル
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC42
4C086NA05
4C086ZC41
4H006AA01
4H006AB84
4H006AC23
4H006AC44
4H006AC48
4H006BB14
4H006BJ20
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM30
4H006BM71
4H006BM72
4H006BR30
4H006KA31
4H006KF10
4H039CA10
4H039CB10
(57)【要約】
本発明は、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、および２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物、ならびに新規中間体化合物を調製する方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって、【化1】
（ａ）酸化剤および以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を含む第一の反応混合物を、
【化2】
【請求項2】
前記酸化剤は、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ２）、亜硝酸テトラブチルアンモニウム［（ｎ－Ｃ４Ｈ９）４Ｎ＋ＮＯ２
－］、ニトロシル硫酸、［ＨＯＳＯ２－Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸メチル（ＣＨ３Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、亜硝酸エチル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、ｎ－亜硝酸プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、亜硝酸イソプロピル［（ＣＨ３）２ＣＨＯ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸ｎ－ブチル［ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸イソブチル［（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸イソペンチル［（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、または亜硝酸フェニル（Ｃ６Ｈ５Ｏ－Ｎ＝Ｏ）のうちの少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記酸化剤が、亜硝酸ナトリウムを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記第一の反応混合物は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、またはそれらの混合物を含む第一の酸をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記第一の酸が、酢酸を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記第一の反応混合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物を含む第一の溶媒をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記式ＩＩの化合物が、以下の一水和物形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。【化3】
【請求項8】
前記第一の反応混合物は、酢酸、亜硝酸ナトリウム、および前記式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
（ａ１）約１５％（ｖ／ｖ）の量のメタノールと約８５％（ｖ／ｖ）の量のジクロロメタンとを含む溶媒混合物中に前記式Ｉの化合物を溶解させることと、（ａ２）前記溶媒混合物を加熱してジクロロメタンを除去し、この溶媒混合物にメタノールを加えて、除去されたジクロロメタンと置き換え、それによってメタノール溶媒混合物を調製することと、
（ａ３）前記メタノール溶媒混合物を冷却して、それによって式Ｉの結晶を形成することと、をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記式ＩＩの化合物またはその水和物は、（ｂ）グアニジンおよびその塩、ならびに以下の式ＩＩＩの化合物を含む第二の反応混合物を、
【化4】
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記グアニジンは、前記グアニジン遊離塩基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
前記式ＩＩＩの化合物は、以下の式ＩＩＩａの化合物である、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。【化5】
【請求項14】
第二の反応混合物は、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、またはそれらの混合物を含む第二の溶媒をさらに含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記第二の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記第二の反応混合物は、酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および前記式ＩＩＩａの化合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、含むものである、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法：【化6】
【請求項17】
前記方法は、ステップ（ｂ）の前に、（ｂ１）グアニジン塩および塩基を含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することをさらに含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記塩基は、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記塩基は、ナトリウムエトキシドを含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記第三の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、水、またはそれらの混合物を含む第三の溶媒をさらに含む、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記第三の溶媒は、エタノールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記第三の反応混合物は、水捕捉剤（ｗａｔｅｒ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
前記方法は、ステップ（ｂ）の前に、（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応物を形成して、前記グアニジン遊離塩基を調製することをさらに含む、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記方法は、ステップ（ｂ）の後に、（ｂ２）第二の反応物に水を加えて、それによって前記式ＩＩの化合物またはその水和物を結晶化することをさらに含む、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記式Ｉの化合物は、（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む前記第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および前記式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化7】
【請求項26】
前記式ＩＩＩの化合物は、（ｃ）還元剤および以下の式ＩＶの化合物を含む第四の反応混合物を、
【化8】
【請求項27】
前記還元剤は、水素化触媒、トリエチルシラン／塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（Ｅｔ３ＳｉＨ／ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、ピリジン中の水素化ホウ素ナトリウム［（ＮａＢＨ４）／ピリジン］、トリ－ｎ－ブチルすず水素化物［（ｎＢｕ３ＳｎＨ）］、トリ－（トリメチシリル）シラン［（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＨ］、ボラン（ＢＨ３）、およびカテコールボラン［（ｏ－Ｃ６Ｈ４Ｏ２）ＢＨ］、ヒドラジン（Ｈ２ＮＮＨ２）、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、または１，４－シクロヘキサジエンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記還元剤は、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）、パラジウム－二酸化ケイ素、パラジウム－炭酸カルシウム、白金－炭素、水酸化パラジウム、水酸化白金、塩化パラジウム（ＩＩ）、ラネーニッケル、ロジウム－アルミナ、塩化ロジウム（ＩＩＩ）三水和物／Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（Ｎ－メチル Ｎ－トリオクチルアンモニウムクロリド）、Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）］２＊ＮＥｔ３、またはホウ化ニッケル（Ｎｉ２Ｂ）を含む水素化触媒である、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記水素化触媒は、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記第四の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水、またはそれらの混合物を含む第四の溶媒を含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記第四の溶媒は、エタノールを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶａの化合物である、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の方法。【化9】
【請求項33】
前記第四の反応混合物は、エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウムを含み、また式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶａの化合物であり、【化10】
【化11】
【請求項34】
前記式Ｉの化合物は、（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および以下の式ＩＶａの化合物を含む第四の反応物を形成し、
【化12】
【化13】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および前記式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化14】
【請求項35】
前記式ＩＶの化合物は、（ｄ）第一のアミン塩基、第二の酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および以下の式Ｖの化合物を含む第五の反応混合物を、
【化15】
【請求項36】
前記第一のアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、ピペリジン、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン［（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２］、ベンジルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記第一のアミン塩基はピペリジンを含む、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項38】
前記式Ｖの化合物は、以下の式Ｖａの化合物である、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。【化16】
【請求項39】
前記第五の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、シクロプロピルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、２，２，２－トリフルオロエタノール、トルエン、キシレン、メシチレン、またはそれらの混合物を含む第五の溶媒をさらに含む、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記第五の溶媒は、エタノールを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記第五の反応混合物は、エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを含み、また前記式Ｖの化合物は、以下の式Ｖａの化合物であり、【化17】
【化18】
【請求項42】
前記式Ｉの化合物は、（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および以下の式Ｖａの化合物を含む第五の反応物を形成し、
【化19】
【化20】
【化21】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および前記式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化22】
【請求項43】
（ｄ１）第五の反応混合物に、前記式ＩＶの化合物の結晶種を加えて、結晶形態の式ＩＶの化合物を調製することをさらに含む、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記式Ｖの化合物は、（ｅ１）マロン酸イソプロピリデン、カルボキシルカップリング剤、第二のアミン塩基、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
【化23】
（ｅ２）前記中間体混合物を含む第六の反応混合物を加熱し、それによって前記式Ｖの化合物を調製することと、によって調製される、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記カルボキシル活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ビス［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソリル（ｄｉｏｘｏｌｙｌ））］メチル］カルボジイミド（ＢＤＤＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド メチル－ｐ－トルエンスルホン酸塩、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール、ビス（１，２，４－トリアゾリル）メタノン、ｎ－プロパンホスホン酸無水物、エチルメチルホスホン酸無水物（ＥＭＰＡ）、塩化シアヌル、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、グアニジニウム塩、ウロニウム塩、ベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、またはＮ－［［［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ］（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチル－メタンアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
前記カルボキシル活性化剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項47】
第二のアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記第二のアミン塩基は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記第七の反応混合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、またはそれらの混合物を含む第七の溶媒をさらに含む、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記第七の溶媒は、ジクロロメタンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記第七の反応混合物は、ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、ＥＤＡＣ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および前記式ＶＩの化合物を含む、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記第六の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、またはそれらの混合物を含む第六の溶媒をさらに含む、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記第六の溶媒は、エタノールを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
（ｅ３）前記第六の反応混合物にヘプタンを添加して、前記式Ｖの化合物を結晶化するステップをさらに含む、請求項４４から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって、【化24】
（ｅ１）ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
【化25】
（ｅ２）前記中間体混合物およびエタノールを含む第六の反応混合物を加熱し、それによって以下の式Ｖａの化合物を調製することと、
【化26】
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および前記式Ｖａの化合物を含む第五の反応混合物を、以下の式ＩＶａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化27】
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および式ＩＶａの化合物を含む第四の反応混合物を、以下の式ＩＩＩａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化28】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および前記式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化29】
【請求項56】
（ａ１）約１５％（ｖ／ｖ）の量のメタノールと約８５％（ｖ／ｖ）の量のジクロロメタンとを含む溶媒混合物中に前記式Ｉの化合物を溶解させることと、（ａ２）前記溶媒混合物を加熱してジクロロメタンを除去し、この溶媒混合物にメタノールを加えて、除去されたジクロロメタンと置き換え、それによってメタノール溶媒混合物を調製することと、
（ａ３）前記メタノール溶媒混合物を冷却し、それによって式Ｉの結晶を形成することと、をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を調製する方法であって、【化30】
（ｂ）グアニジンおよびその塩、ならびに以下の式ＩＩＩの化合物を含む第二の反応混合物を、
【化31】
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである、方法。
【請求項58】
以下の式ＩＩの化合物、またはその水和物。【化32】
【請求項59】
前記式ＩＩの化合物は、以下の構造を有する、請求項５８に記載の化合物。【化33】
【請求項60】
式ＩＩの一水和物化合物は、実質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項５９に記載の化合物。
【請求項61】
以下の式ＩＶａの化合物。【化34】
【請求項62】
前記式ＩＶａの化合物は、実質的に図６に示されるような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、請求項６１に記載の化合物。
【請求項63】
以下の式Ｖａの化合物。【化35】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本願は、２０２０年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１２８，５３９号の優先権を主張するものであり、その全体がすべての目的に対して本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２０年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１２８，５３９号の優先権を主張するものであり、その全体がすべての目的に対して本明細書に組み込まれる。
【0002】
ヒトを含むほとんどの種では、生理的グルココルチコイドはコルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。グルココルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌されるものであり、このＡＣＴＨ（コルチコトロピン）は、ストレスおよび食物に応答して概日リズムの変化および上昇の両方を示す。コルチゾルレベルは、外傷、手術、運動、不安、および抑うつを含む、多くの身体的および心理的ストレスに対して数分以内に応答する。コルチゾルはステロイドであり、また細胞内のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトでは、グルココルチコイド受容体は、７７７のアミノ酸のリガンド結合ＧＲ－アルファ、および５０のカルボキシ末端残基を欠くＧＲ－ベータアイソフォームという二形態で存在する。これらはリガンド結合ドメインを含むため、ＧＲ－ベータはリガンドを結合できず、核内に恒常的に局在し、また転写的に不活性である。ＧＲは、ＧＲ－ＩＩとしても知られる。
【0003】
高コルチゾル血症によって引き起こされるものを含む、コルチゾルの生物学的効果を、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどである受容体調節因子を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。いくつかの様々なクラスの薬剤は、ＧＲ－アゴニスト結合の生理学的効果を阻害することができる。これらアンタゴニストは、ＧＲに結合することにより、ＧＲに効果的に結合および／またはＧＲを活性化するというアゴニストがもつ能力を阻害する組成物を含む。そのような既知のＧＲアンタゴニストのひとつであるミフェプリストンは、ヒトにおける有効な抗グルココルチコイド剤であることが見出されている（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、高い親和性でＧＲに結合し、解離定数（Ｋｄ）は１０～９Ｍである（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。
【0004】
コルチゾルに加えて、他のステロイドの生物学的効果を、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどである受容体調節因子を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。ステロイドは、それを必要とする対象に投与されると、例えばグルココルチコイド受容体の転写抑制を刺激することによって、意図される治療効果と、例えば慢性的なグルココルチコイド受容体の転写活性化による、負の副作用との両方をもたらし得る。ミリコリラント（ＣＯＲＴ－１１８３３５）は、このような別のグルココルチコイド受容体調節因子化合物であり、そしてこれまでにＰＣＴ公開公報である国際公開第２０１２／１２９０７４号、および米国特許第８，６８５，９７３号に記載されている。当技術分野で必要とされるのは、不純物含有量がより少ないＲｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを調製するための新規方法である。驚くべきことに、本発明は、これらおよび他のニーズを満たす。当技術分野では、ＧＲ受容体を調節するための化合物を調製するための新規方法が要望されている。驚くべきことに、本発明は、これらおよび他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【0005】
一実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）酸化剤および以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を含む第一の反応混合物を、
式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することを含む方法を提供する。
【化1】
【化2】
【0006】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
方法が、
（ｅ１）ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
中間体混合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｅ２）中間体混合物およびエタノールを含む第六の反応混合物を加熱し、それによって以下の式Ｖａの化合物を調製することと、
（ｅ３）第六の反応混合物にヘプタンを添加して、式Ｖａの化合物を結晶化することと、
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および式Ｖａの化合物を含む第五の反応混合物を、以下の式ＩＶａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｄ１）第五の反応混合物に、式ＩＶａの化合物の結晶種を加えて、結晶形態の式ＩＶａの化合物を調製することと、
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および式ＩＶａの化合物を含む第四の反応混合物を、以下の式ＩＩＩａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ａ）酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む第一の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、を含む、方法を提供する。
【化3】
（ｅ１）ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
【化4】
（ｅ２）中間体混合物およびエタノールを含む第六の反応混合物を加熱し、それによって以下の式Ｖａの化合物を調製することと、
【化5】
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および式Ｖａの化合物を含む第五の反応混合物を、以下の式ＩＶａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化6】
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および式ＩＶａの化合物を含む第四の反応混合物を、以下の式ＩＩＩａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化7】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化8】
【0007】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を調製する方法であって、
該方法が、（ｂ）グアニジンおよびその塩、ならびに以下の式ＩＩＩの化合物を含む第二の反応混合物を、
式ＩＩの化合物またはその水和物を調製するのに好適な条件下で、形成することを含み、式中Ｒ１はＣ１～６アルキルである、方法を提供する。
【化9】
【化10】
【0008】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を提供する。
【化11】
【0009】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＶａの化合物を提供する。
【化12】
【0010】
別の実施形態においては、本発明は、以下の式Ｖａの化合物を提供する。
【化13】
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】図１は、式ＩＩの化合物、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンのＸ線パターン回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【図4】図４は、式ＩＶａの化合物、（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチルの形態ＩのＸ線パターン回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
Ｉ．全般
本開示は、式ＩＩの化合物の酸化を介して、米国特許第８，６８５，９７３号の実施例６である、６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（式Ｉ）を調製する方法を記載する。本開示はまた、グアニジンまたはその塩を用いて、米国特許第８，６８５，９７３号の化合物１１などである式ＩＩＩの反応によって２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物（式ＩＩ）を調製する方法も記載する。本開示はまた、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物（式ＩＩ）、（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチル（式ＩＶａ）、および３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－オキソプロパン酸エチル（式Ｖａ）をはじめとする、新規中間体も記載する。
本開示は、式ＩＩの化合物の酸化を介して、米国特許第８，６８５，９７３号の実施例６である、６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（式Ｉ）を調製する方法を記載する。本開示はまた、グアニジンまたはその塩を用いて、米国特許第８，６８５，９７３号の化合物１１などである式ＩＩＩの反応によって２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物（式ＩＩ）を調製する方法も記載する。本開示はまた、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物（式ＩＩ）、（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチル（式ＩＶａ）、および３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－オキソプロパン酸エチル（式Ｖａ）をはじめとする、新規中間体も記載する。
【0013】
ＩＩ．定義
【0014】
値に言及する場合の「約（Ａｂｏｕｔ）」は、記載された値±記載された値の１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、一方約１０当量は、９～１１当量の範囲を含む。したがって、ある範囲に言及する場合、「約」は、その範囲の上限下限のそれぞれの記載の値のそれぞれ±該記載の値の１０％を指す。例えば、約１～約１０（ｗ／ｗ）の比は、０．９～１１の範囲を含む。
【0015】
「反応混合物を形成すること」とは、それらが一緒に混合されて反応することができるように、少なくとも二つの別個の種を接触させようにする工程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、または反応混合物中で生成され得る添加された試薬のうちの一以上からの中間体から直接生成され得るということが理解されるであろう。
【0016】
「分配混合物」とは、所望の物質を単離するために、溶媒－溶媒抽出で使用される有機溶媒層と水溶液の水層との不混和性混合物を指す。適切な有機溶媒としては、ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、およびジクロロメタンが挙げられるが、これに限定されない。適切な水溶液の水層としては、水と様々な水溶性塩溶液が挙げられ、例えば２０％塩化ナトリウム溶液であるが、これに限定されない。
【0017】
「溶解させる」、「溶解させること」、または「溶解」は、固体材料が実質的に可溶であるような溶媒系に固体材料を入れる工程を指す。例えば固体材料は、溶媒中に９０％超で可溶、または溶媒中に９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％超で可溶であり得る。
【0018】
「冷却させること」は、反応混合物に冷却手段を適用して、反応混合物の温度を少なくとも摂氏１度減少させることを指す。例えば冷却させることは、反応混合物の温度を室温未満に低下させることを含み得るが、これに限定されない。
【0019】
「加熱すること」は、反応混合物に熱を適用して、反応混合物の温度を少なくとも摂氏１度上昇させることを指す。例えば、加熱することは、反応混合物の温度を、反応混合物の還流温度もしくは沸点まで上昇させること、または反応混合物の室温と還流温度もしくは沸点との間の温度まで上昇させることを含み得るが、これに限定されない。
【0020】
「室温」は、ヒトの居住に適していると通常考えられている気温の範囲、すなわち摂氏約１５度（華氏５９度）～摂氏２５度（華氏７７度）の間である。
【0021】
「酸」は、プロトン（ブレンステッド－ローリーの酸）を供与することができるか、または電子対（ルイス酸）を受容することができる化合物を指す。代表的な酸としては、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）などが挙げられるが、これに限定されない。
【0022】
「塩基」は、プロトン（ブレンステッド－ローリーの塩基）を受容することができるか、または電子対（ルイス塩基）を供与することができる化合物を指す。代表的な塩基としては、無機塩基、有機塩基、酸性塩、非求核塩基（ｎｏｎ－ｎｕｃｌｅｏｐｈｌｉｃ ｂａｓｅ）、およびアミン塩基が挙げられるが、これに限定されない。例えば塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはそれらの混合物であり得る。
【0023】
「アミン塩基」または「非求核アミン塩基」は、中程度から強塩基であるが同時に求核性が乏しい窒素含有塩基を指す。代表的なアミン塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンなどである塩基が挙げられる。
【0024】
「酸化剤」または「酸化性物質」は、別の化合物から電子対を受容し、それによって化合物を酸化することができる試薬を指す。代表的な酸化剤としては、酸素、過酸化水素、亜硝酸塩、硝酸、硫酸などが挙げられるが、これに限定されない。
【0025】
「還元剤」は、電子を別の化合物に供与し、それによって化合物を還元させることができる試薬を指す。代表的な還元剤としては、水素化触媒、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などである水素化物試薬、ナトリウム、ギ酸などが挙げられるが、これに限定されない。水素化触媒は、アルケンまたは他の二重結合の水素化を促進する触媒である。代表的な水素化触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ、ラネーニッケル、Ｒｕ錯体、Ｉｒ錯体などが挙げられるが、これに限定されない。
【0026】
「結晶種」は、調製しようとする目標の結晶形態のシード結晶を指す。
【0027】
「カルボキシルカップリング剤」は、カルボニル炭素における炭素－炭素結合の形成を促進するためにカルボン酸から活性化エステルを形成することができる試薬を指す。代表的なカルボキシルカップリング剤としては、塩化チオニル、カルボジイミド試薬、およびその他が挙げられる。
【0028】
「溶媒」は、溶質を溶解させることができる、例えば液体などである物質を指す。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。極性溶媒は、典型的には、約５より大きい誘電率、または約１．０を超える双極子モーメントを有し、また非極性溶媒は、約５未満の誘電率、または約１．０未満の双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、例えばヒドロキシ基またはカルボキシ基を有するなど、除去に利用可能なプロトンを有することを特徴とする。非プロトン性溶媒は、このような基を欠いている。代表的な極性プロトン性溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、酸（ギ酸、酢酸など）、および水が挙げられる。代表的な極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン（ペンタン、ヘキサンなど）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、ベンゼン、およびトルエンが挙げられる。本発明においては、他の溶媒は有用である。
【0029】
「水捕捉剤（ｗａｔｅｒ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）」は、反応混合物中で水を捕捉して、全体的な含水量を低下させる化合物または物質を指す。代表的な水捕捉剤としては、アルカリアルミノケイ酸塩、オルトギ酸エステルなどが挙げられる。
【0030】
「アルキル」は、直鎖状または分枝の非環式炭化水素であって、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有するものを指す。例えばアルキル基は、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、１～１０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、または１～６の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）を有し得る。アルキルは、例えばＣ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ１～７、Ｃ１～８、Ｃ１～９、Ｃ１～１０、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６およびＣ５～６などの任意の数の炭素を含み得る。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ‐ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（ｓ－Ｐｎ、ｓ－ペンチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（ｔ－Ｐｎ、ｔ－ペンチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（ｎｅｏ－Ｐｎ、ネオペンチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これに限定されない。
【0031】
「グアニジン」は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化14】
【0032】
「マロン酸イソプロピリデン」は、以下の構造を指す。
【化15】
【0033】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性体形態からもう一方の異性体形態へと容易に変換される、二以上の構造異性体のうちの一つを指す。本願に関連する例としては、式ＩＩの化合物のピリミジン環上の２－アミノ置換基に関与する二つの互変異性体があり、これはアミノ形態またはイミノ形態のいずれかで存在し得る。
【化16】
【0034】
ＩＩＩ．式Ｉの調製方法
本発明は、以下の式Ｉの化合物、６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを調製する方法を提供する。
本発明は、以下の式Ｉの化合物、６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを調製する方法を提供する。
【化17】
【0035】
式Ｉの化合物は、元々、米国特許第８，６８５，９７３号において実施例６として開示された。
【0036】
Ａ．式ＩＩよりの式Ｉの調製
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって：
（ａ）酸化剤および以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を含む第一の反応混合物を、
式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって：
【化18】
【化19】
【0037】
任意の好適な酸化剤を本発明の方法で使用することができる。いくつかの実施形態においては、酸化剤は、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ２）、亜硝酸テトラブチルアンモニウム［（ｎ－Ｃ４Ｈ９）４Ｎ＋ＮＯ２
－］、ニトロシル硫酸、［ＨＯＳＯ２－Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸メチル（ＣＨ３Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、亜硝酸エチル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、ｎ－亜硝酸プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－Ｎ＝Ｏ）、亜硝酸イソプロピル［（ＣＨ３）２ＣＨＯ－Ｎ＝Ｏ］、ｎ－亜硝酸ブチル［ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸イソブチル［（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、亜硝酸イソペンチル［（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２Ｏ－Ｎ＝Ｏ］、または亜硝酸フェニル（Ｃ６Ｈ５Ｏ－Ｎ＝Ｏ）のうちの少なくとも一つを含む。いくつかの実施形態においては、酸化剤は、亜硝酸ナトリウムを含む。
【0038】
酸化剤は、式ＩＩの化合物またはその水和物に対する任意の好適な比で存在し得る。例えば酸化剤は、式ＩＩの化合物に対して、０．１～１０のモル比で、または０．１～５、０．５～５、１～２で、または式ＩＩの化合物に対して１～１．５のモル比で、存在し得る。酸化剤は、式ＩＩの化合物に対して、約０．５のモル比で、または０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９で、または式ＩＩの化合物に対して約２．０のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、酸化剤は、式ＩＩの化合物に対して約１．２のモル比で存在する。
【0039】
第一の反応混合物は、様々な他の成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、第一の酸を含み得る。代表的な酸としては、有機酸および無機酸が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、またはそれらの混合物を含む第一の酸をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第一の酸は、酢酸を含む。
【0040】
第一の酸は、任意の好適な量で存在し得る。
【0041】
第一の反応混合物はまた、溶媒を含み得る。代表的な溶媒としては、非極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、および極性プロトン性溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、イソプロパノール、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物を含む第一の溶媒をさらに含む。
【0042】
式ＩＩの化合物は、遊離塩基形態または水和物形態であり得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、遊離塩基であり得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、水和物であり得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、以下の一水和物形態である。
【化20】
【0043】
いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む。
【0044】
式Ｉの化合物は、様々な方法によって精製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、結晶化させることができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法はまた、（ａ１）約１５％（ｖ／ｖ）の量のメタノールと約８５％（ｖ／ｖ）の量のジクロロメタンとを含む溶媒混合物中に式Ｉの化合物を溶解させることと、（ａ２）該溶媒混合物を加熱してジクロロメタンを除去し、この溶媒混合物にメタノールを加えて、除去されたジクロロメタンと置き換え、それによってメタノール溶媒混合物を調製することと、（ａ３）該メタノール溶媒混合物を冷却して、それによって式Ｉの結晶を形成することとを含む。
【0045】
この溶媒混合物は、任意の好適な温度まで加熱され得る。例えば溶媒混合物を加熱して、大気圧での蒸留を介してジクロロメタンを除去することができる。
【0046】
Ｂ．式ＩＩＩよりの式ＩＩの調製
以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を、様々な方法によって調製することができる。
以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を、様々な方法によって調製することができる。
【化21】
【0047】
いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物またはその水和物は、（ｂ）グアニジンおよびその塩、ならびに以下の式ＩＩＩの化合物を含む第二の反応混合物を、
式ＩＩの化合物またはその水和物を調製するのに好適な条件下で、形成することを含む方法によって調製され得、
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
【化22】
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
【0048】
式ＩＩの化合物の調製のためのさらなる実施形態を、セクションＩＶにおいて以下に記載している。
【0049】
式Ｉの化合物を調製する方法は、式ＩＩの化合物の結晶化も含み得る。いくつかの実施形態においては、当該方法は、ステップ（ｂ）の後、（ｂ２）第二の反応物に水を加えて、それによって式ＩＩの化合物またはその水和物を結晶化することをさらに含む。
【0050】
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ａ）酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む第一の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、によって、調製される。
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化23】
【0051】
Ｃ．式ＩＶよりの式ＩＩＩの調製
以下の式ＩＩＩの化合物は、米国特許第８，６８５，９７３号に記載のものなどである種々の方法によって調製され得、
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
以下の式ＩＩＩの化合物は、米国特許第８，６８５，９７３号に記載のものなどである種々の方法によって調製され得、
【化24】
【0052】
いくつかの実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、（ｃ）還元剤および以下の式ＩＶの化合物を含む第四の反応混合物を、
式ＩＩＩの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することによって調製される。
【化25】
【0053】
還元剤は、任意の好適な還元剤であり得る。いくつかの実施形態においては、還元剤は、水素化触媒、トリエチルシラン／塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（Ｅｔ３ＳｉＨ／ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、ピリジン中の水素化ホウ素ナトリウム［（ＮａＢＨ４）／ピリジン］、トリ－ｎ－ブチルすず水素化物［（ｎＢｕ３ＳｎＨ）］、トリ－（トリメチシリル）シラン［（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＨ］、ボラン（ＢＨ３）、およびカテコールボラン［（ｏ－Ｃ６Ｈ４Ｏ２）ＢＨ］、ヒドラジン（Ｈ２ＮＮＨ２）、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、または１，４－シクロヘキサジエンを含む。還元剤が水素化触媒である場合、第四の反応混合物は水素をさらに含む。いくつかの実施形態においては、還元剤が水素化触媒であり、また第四の反応混合物は水素をさらに含む。
【0054】
いくつかの実施形態においては、還元剤は、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）、パラジウム－二酸化ケイ素、パラジウム－炭酸カルシウム、白金－炭素、水酸化パラジウム、水酸化白金、塩化パラジウム（ＩＩ）、ラネーニッケル、ロジウム－アルミナ、塩化ロジウム（ＩＩＩ）三水和物／Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（Ｎ－メチル Ｎ－トリオクチルアンモニウムクロリド）、Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）］２＊ＮＥｔ３、またはホウ化ニッケル（Ｎｉ２Ｂ）を含む水素化触媒である。いくつかの実施形態においては、水素化触媒は、パラジウム－炭素（Ｐｄ－Ｃ）を含む。
【0055】
還元剤は、任意の好適な量で存在し得る。例えば還元剤は、式ＩＩＩの化合物に対して等モル量で、または触媒量で、存在し得る。触媒量は、式ＩＩＩの化合物に対して１未満のモル比、または式ＩＩＩの化合物に対して０．１未満のモル比であり得る。いくつかの実施形態においては、還元剤は、触媒量で存在する。
【0056】
第四の反応混合物は、例えば溶媒などである様々な他の成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第四の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水、またはそれらの混合物を含む第四の溶媒を含む。いくつかの実施形態においては、第四の溶媒はエタノールを含む。
【0057】
第四の反応混合物はまた、例えば有機塩基または無機塩基などである塩基を含み得る。有機塩基は、カルボン酸、硫酸、リン酸、またはその他のモノ塩、ジ塩、またはトリ塩を含む酸性塩であり得る。代表的な塩基としては、酢酸カリウム、酢酸リチウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、ヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、シュウ酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、三塩基性クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ｔｒｉｂａｓｉｃ）、三塩基性クエン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ ｔｒｉｂａｓｉｃ）、ニトリロ三酢酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム塩、またはＥＤＴＡ四ナトリウム塩、が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態においては、塩基は、酢酸ナトリウムを含む。
【0058】
いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態においては、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶａの化合物である。
【化26】
【0059】
式ＩＶａの化合物は、ＩＵＰＡＣ名が（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチルである。
【0060】
いくつかの実施形態においては、第四の反応混合物は、エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウムを含み、また式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶａの化合物であり、
それによって、以下の式ＩＩＩａの化合物が調製される。
【化27】
【化28】
【0061】
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および以下の式ＩＶａの化合物を含む第四の反応物を形成し、
それによって、以下の式ＩＩＩａの化合物が調製されることと：
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ａ）酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む第一の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、によって、調製される。
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および以下の式ＩＶａの化合物を含む第四の反応物を形成し、
【化29】
【化30】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化31】
【0062】
Ｄ．式Ｖよりの式ＩＶの調製
以下の式ＩＶの化合物は、様々な方法によって調製され得、
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
以下の式ＩＶの化合物は、様々な方法によって調製され得、
【化32】
【0063】
いくつかの実施形態においては、式ＩＶの化合物は、（ｄ）第一のアミン塩基、第二の酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および以下の式Ｖの化合物を含む第五の反応混合物を、
式ＩＶの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することによって調製される。
【化33】
【0064】
第一のアミン塩基は、任意の好適なアミン塩基であり得る。いくつかの実施形態においては、第一のアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、ピペリジン、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン、ピペラジン、Ｎ－メチルピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン［（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２］、ベンジルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、第一のアミン塩基は、ピペリジンを含む。
【0065】
第一のアミン塩基は、任意の好適な量で存在し得る。例えば第一のアミン塩基は、式ＩＶの化合物に対して等モル量で、または触媒量で、存在し得る。触媒量は、式ＩＶの化合物に対して１未満のモル比、または式ＩＶの化合物に対して０．１未満のモル比であり得る。いくつかの実施形態においては、第一のアミン塩基は、触媒量で存在する。
【0066】
第二の酸は、任意の好適な酸であり得る。代表的な酸としては、有機酸および無機酸が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態においては、第二の酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態においては、第二の酸は、酢酸を含む。
【0067】
第二の酸は、任意の好適な量で存在し得る。例えば第二の酸は、式ＩＶの化合物に対して等モル量で、または触媒量で、存在し得る。触媒量は、式ＩＶの化合物に対して１未満のモル比、または式ＩＶの化合物に対して０．１未満のモル比であり得る。いくつかの実施形態においては、第二の酸は、触媒量で存在する。
【0068】
ベンズアルデヒドは、式Ｖの化合物に対して任意の好適な比で存在し得る。例えばベンズアルデヒドは、式Ｖの化合物に対して０．１～１０のモル比で、または０．１～５、０．５～５、１～３で、または式Ｖの化合物に対して１．５～３．５のモル比で存在し得る。ベンズアルデヒドは、式Ｖの化合物に対して約１．５のモル比で、または１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４で、または式Ｖの化合物に対して約２．５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、ベンズアルデヒドは、式Ｖの化合物に対して約２．０のモル比で存在する。
【0069】
いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態においては、式Ｖの化合物は、以下の式Ｖａの化合物である。
【化34】
【0070】
式Ｖａの化合物は、ＩＵＰＡＣ名が３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－オキソプロパン酸エチルである。
【0071】
第五の反応混合物はまた、溶媒を含み得る。いくつかの実施形態においては、第五の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、シクロプロピルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、２，２，２－トリフルオロエタノール、トルエン、キシレン、メシチレン、またはそれらの混合物を含む第五の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第五の溶媒はエタノールを含む。
【0072】
いくつかの実施形態においては、第五の反応混合物は、エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを含み、また式Ｖの化合物は、以下の式Ｖａの化合物であり、
それによって、以下の式ＩＶａの化合物が調製される。
【化35】
【化36】
【0073】
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および以下の式Ｖａの化合物を含む第五の反応物を形成し、
それによって、以下の式ＩＶａの化合物が調製されることと、
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および以下の式ＩＶａの化合物を含む第四の反応物を形成し、それによって以下の式ＩＩＩａの化合物を調製することと、
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ａ）酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む第一の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、によって、調製される。
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および以下の式Ｖａの化合物を含む第五の反応物を形成し、
【化37】
【化38】
【化39】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化40】
【0074】
式ＩＶの化合物は、様々な方法によって結晶化させることが可能である。いくつかの実施形態においては、式ＩＶの化合物を調製する方法はまた、（ｄ１）第五の反応混合物に、式ＩＶの化合物の結晶種を加えて、結晶形態の式ＩＶの化合物を調製することも含む。
【0075】
Ｅ．式ＶＩよりの式Ｖの調製
以下の式Ｖの化合物は、様々な方法によって調製され得、
式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
以下の式Ｖの化合物は、様々な方法によって調製され得、
【化41】
【0076】
いくつかの実施形態においては、式Ｖの化合物は、
（ｅ１）マロン酸イソプロピリデン、カルボキシルカップリング剤、第二のアミン塩基、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
中間体混合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｅ２）中間体混合物を含む第六の反応混合物を加熱し、それによって式Ｖの化合物を調製することと、によって調製される。
（ｅ１）マロン酸イソプロピリデン、カルボキシルカップリング剤、第二のアミン塩基、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
【化42】
（ｅ２）中間体混合物を含む第六の反応混合物を加熱し、それによって式Ｖの化合物を調製することと、によって調製される。
【0077】
カルボキシルカップリング剤は、カルボン酸のカルボニル炭素において炭素－炭素結合を形成することができる任意の薬剤であり得る。例えば、カルボキシルカップリング剤は、活性化エステルを形成する薬剤であり得る。いくつかの実施形態においては、カルボキシル活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ビス［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソリル（ｄｉｏｘｏｌｙｌ））］メチル］カルボジイミド（ＢＤＤＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド メチル－ｐ－トルエンスルホン酸塩、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール、ビス（１，２，４－トリアゾリル）メタノン、ｎ－プロパンホスホン酸無水物、エチルメチルホスホン酸無水物（ＥＭＰＡ）、塩化シアヌル、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、グアニジニウム塩、ウロニウム塩、ベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、またはＮ－［［［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ］（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチル－メタンアミニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）である。いくつかの実施形態においては、カルボキシル活性化剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）である。
【0078】
カルボキシル活性化剤は、式ＶＩの化合物に対する任意の好適な比で存在し得る。例えばカルボキシル活性化剤は、式ＶＩの化合物に対して、０．１～１０のモル比で、または０．１～５、０．５～５、１～２で、または式ＶＩの化合物に対して１～１．５のモル比で、存在し得る。カルボキシル活性化剤は、式ＶＩの化合物に対して、約０．５のモル比で、または０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９で、または式ＶＩの化合物に対して約２．０のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、カルボキシル活性化剤は、式ＶＩの化合物に対して約１．２のモル比で存在する。
【0079】
第二のアミン塩基は、任意の好適なアミン塩基であり得る。いくつかの実施形態においては、第二のアミン塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、第二のアミン塩基は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。
【0080】
第二のアミン塩基は、式ＶＩの化合物に対して任意の好適な比で存在し得る。例えば第二のアミン塩基は、式ＶＩの化合物に対して、０．１～１０のモル比で、または０．１～５、０．５～５、１～２で、または式ＶＩの化合物に対して１～１．５のモル比で、存在し得る。第二のアミン塩基は、式ＶＩの化合物に対して、約０．５のモル比で、または０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９で、または式ＶＩの化合物に対して約２．０のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、第二のアミン塩基は、式ＶＩの化合物に対して約１．１のモル比で存在する。
【0081】
マロン酸イソプロピリデンは、式ＶＩの化合物に対して任意の好適な比で存在し得る。例えばマロン酸イソプロピリデンは、式ＶＩの化合物に対して、０．１～１０のモル比で、または０．１～５、０．５～５、１～２で、または式ＶＩの化合物に対して１～１．５のモル比で、存在し得る。マロン酸イソプロピリデンは、式ＶＩの化合物に対して、約０．５のモル比で、または０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９で、または式ＶＩの化合物に対して約２．０のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、マロン酸イソプロピリデンは、式ＶＩの化合物に対して約１．１のモル比で存在する。
【0082】
第七の反応混合物は、例えば溶媒などであるさらなる成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第七の反応混合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、またはそれらの混合物を含む第七の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第七の溶媒はジクロロメタンを含む。
【0083】
いくつかの実施形態においては、第七の反応混合物は、ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、ＥＤＡＣ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および式ＶＩの化合物を含む。
【0084】
第六の反応混合物は、例えば溶媒などであるさらなる成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第六の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、またはそれらの混合物を含む第六の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第六の溶媒はエタノールを含む。
【0085】
式Ｖの化合物は、様々な方法によって結晶化させることが可能である。いくつかの実施形態においては、式Ｖの化合物を調製する方法はまた、（ｅ３）第六の反応混合物にヘプタンを添加して、式Ｖの化合物を結晶化する工程も含む。
【0086】
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物を調製する方法であって：
当該方法が、
（ｅ１）ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
中間体混合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｅ２）中間体混合物およびエタノールを含む第六の反応混合物を加熱し、それによって以下の式Ｖａの化合物を調製することと、
（ｅ３）第六の反応混合物にヘプタンを添加して、式Ｖａの化合物を結晶化することと、
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および式Ｖａの化合物を含む第五の反応混合物を、以下の式ＩＶａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｄ１）第五の反応混合物に、式ＩＶａの化合物の結晶種を加えて、結晶形態の式ＩＶａの化合物を調製することと、
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および式ＩＶａの化合物を含む第四の反応混合物を、以下の式ＩＩＩａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
（ａ）酢酸、亜硝酸ナトリウム、および式ＩＩの化合物の一水和物形態を含む第一の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、を含む、方法を提供する。
【化43】
（ｅ１）ジクロロメタン、マロン酸イソプロピリデン、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および以下の式ＶＩの化合物を含む第七の反応混合物を、
【化44】
（ｅ２）中間体混合物およびエタノールを含む第六の反応混合物を加熱し、それによって以下の式Ｖａの化合物を調製することと、
【化45】
（ｄ）エタノール、ピペリジン、酢酸、３－トリフルオロメチルベンズアルデヒド、および式Ｖａの化合物を含む第五の反応混合物を、以下の式ＩＶａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化46】
（ｃ）エタノール、５％Ｐｄ－Ｃ、水素、酢酸ナトリウム、および式ＩＶａの化合物を含む第四の反応混合物を、以下の式ＩＩＩａの化合物を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化47】
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、
【化48】
【0087】
式Ｉの化合物を調製する方法は、
（ａ１）約１５％（ｖ／ｖ）の量のメタノールと約８５％（ｖ／ｖ）の量のジクロロメタンとを含む溶媒混合物中に式Ｉの化合物を溶解させることと、
（ａ２）該溶媒混合物を加熱してジクロロメタンを除去し、この溶媒混合物にメタノールを加えて、除去されたジクロロメタンと置き換え、それによってメタノール溶媒混合物を調製することと、
（ａ３）該メタノール溶媒混合物を冷却して、それによって式Ｉの結晶を形成することと、を含み得る。
（ａ１）約１５％（ｖ／ｖ）の量のメタノールと約８５％（ｖ／ｖ）の量のジクロロメタンとを含む溶媒混合物中に式Ｉの化合物を溶解させることと、
（ａ２）該溶媒混合物を加熱してジクロロメタンを除去し、この溶媒混合物にメタノールを加えて、除去されたジクロロメタンと置き換え、それによってメタノール溶媒混合物を調製することと、
（ａ３）該メタノール溶媒混合物を冷却して、それによって式Ｉの結晶を形成することと、を含み得る。
【0088】
ＩＶ．式ＩＩの調製方法
本発明はまた、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物を調製する方法も提供する。いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を調製する方法を提供するものであって、
該方法が、（ｂ）グアニジンおよびその塩、ならびに以下の式ＩＩＩの化合物を含む第二の反応混合物を、
式ＩＩの化合物またはその水和物を調製するのに好適な条件下で、形成することを含み、式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。
本発明はまた、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物を調製する方法も提供する。いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を調製する方法を提供するものであって、
【化49】
【化50】
【0089】
グアニジンは、遊離塩基またはその塩形態であり得る。グアニジンの代表的な塩形態としては、塩酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、および酢酸塩が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態においては、グアニジンは、グアニジン遊離塩基である。いくつかの実施形態においては、グアニジンは、グアニジン塩である。いくつかの実施形態においては、グアニジンは、グアニジン塩酸塩である。
【0090】
グアニジンは、任意の好適な量で存在し得る。例えばグアニジンは、式ＩＩＩの化合物に対して、１～１０のモル比で、または２～８、３～７、４～６で、または式ＩＩＩの化合物に対して４～５のモル比で、存在し得る。グアニジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約４．０のモルで、または４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９で、または式ＩＩＩの化合物に対して約５．０のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、グアニジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約４．５のモル比で存在するグアニジン遊離塩基である。いくつかの実施形態においては、グアニジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約５．０のモル比で存在するグアニジン塩酸塩である。
【0091】
いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態においては、式ＩＩＩの化合物は、以下の式ＩＩＩａの化合物である。
【化51】
【0092】
式ＩＩＩａの化合物は、ＩＵＰＡＣ名が３－オキソ－３－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン酸エチルであり、これは米国特許第８，６８５，９７３号の化合物１１に相当する。
【0093】
第二の反応混合物は、例えば溶媒などである様々なさらなる成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第二の反応混合物は、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、またはそれらの混合物を含む第二の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第二の溶媒は、酢酸エチルを含む。
【0094】
いくつかの実施形態においては、第二の反応混合物は、酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、含む。
【化52】
【0095】
グアニジン遊離塩基は、任意の好適な方法によって調製され得る。いくつかの実施形態においては、当該方法は、ステップ（ｂ）の前に、（ｂ１）グアニジン塩と塩基とを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することをさらに含む。
【0096】
いくつかの実施形態においては、グアニジン塩は、グアニジン塩酸塩である。
【0097】
任意の好適な塩基を、第三の反応混合物中で使用することができる。例えば塩基は、有機塩基または無機塩基とすることができる。いくつかの実施形態においては、塩基は、炭酸カリウム、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。いくつかの実施形態においては、塩基は、ナトリウムエトキシドを含む。
【0098】
塩基は、任意の好適な量で存在し得る。例えば塩基は、式ＩＩＩの化合物に対して、１～１０のモル比で、または２～８、３～７、４～６で、または式ＩＩＩの化合物に対して４～５のモル比で、存在し得る。塩基は、式ＩＩＩの化合物に対して約４．０のモルで、または４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９で、または式ＩＩＩの化合物に対して約５．０のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、塩基は、式ＩＩＩの化合物に対して約４．５のモル比で存在する。
【0099】
第三の反応混合物は、例えば溶媒などである様々な他の成分を含み得る。いくつかの実施形態においては、第三の反応混合物は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、水、またはそれらの混合物を含む第三の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第三の溶媒はエタノールを含む。
【0100】
いくつかの実施形態においては、第三の反応混合物は、水捕捉剤（ｗａｔｅｒ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）をさらに含む。代表的な水捕捉剤（ｗａｔｅｒ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）としては、（ａ）水を吸収する無機固体、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、結晶性金属アルミノケイ酸塩（モレキュラーシーブス）、（ｂ）水と化学的に反応する有機化合物、オルトギ酸メチル［（ＭｅＯ）３ＣＨ］、オルトギ酸エチル［（ＥｔＯ）３ＣＨ］、オルト酢酸メチル［（ＭｅＯ）３ＣＭｅ］、オルト酢酸エチル［（ＥｔＯ）３ＣＭｅ］、酢酸メチル（ＭｅＯ２ＣＭｅ）、酢酸エチル（ｔｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（ＥｔＯ２ＣＭｅ）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（ｉ－ＰｒＯ２ＣＣＦ３）、（ｃ）水と反応する金属アルコキシド：ホウ酸トリメチル［（ＭｅＯ）３Ｂ］、ホウ酸トリエチル［（ＥｔＯ）３Ｂ］、ホウ酸トリイソプロピル［（ｉ－ＰｒＯ）３Ｂ］、ホウ酸トリス（２，２，２－トリフルオロエチル）［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）３Ｂ］、オルトケイ酸テトラエチル［（ＥｔＯ）４Ｓｉ］、テトラキス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シラン［（ＣＦ３ＣＨ２Ｏ）４Ｓｉ］、テトラキス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロピルオキシ）シラン［［（ＣＦ３）２ＣＨＯ］４Ｓｉ］、ホウ酸フェニル［（ＰｈＯ）３Ｂ］、リン酸トリエチル［（ＥｔＯ）３Ｐ］、チタンイソプロポキシド［Ｔｉ（ＯＰｒ－ｉ）４］、および（ｄ）亜リン酸エステル：亜リン酸トリメチル［（ＭｅＯ）３Ｐ］、亜リン酸トリエチル［（ＥｔＯ）３Ｐ］、亜リン酸トリイソプロピル［（ｉ－ＰｒＯ）３Ｐ］が挙げられるが、これに限定されない。
【0101】
いくつかの実施形態においては、当該方法は、ステップ（ｂ）の前に、（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することをさらに含む。
【0102】
いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、によって調製される。
（ｂ１）エタノール、グアニジン塩酸塩、およびナトリウムエトキシドを含む第三の反応混合物を形成して、グアニジン遊離塩基を調製することと、
（ｂ）酢酸エチル、グアニジン遊離塩基、および式ＩＩＩａの化合物を含む第二の反応混合物を、以下の式ＩＩの化合物の一水和物形態を調製するのに好適な条件下で、形成することと、によって調製される。
【化53】
【0103】
式ＩＩの化合物を調製する方法はまた、式ＩＩの化合物の結晶化も含み得る。いくつかの実施形態においては、当該方法は、ステップ（ｂ）の後、（ｂ２）第二の反応物に水を加えて、それによって式ＩＩの化合物またはその水和物を結晶化することをさらに含む。
【0104】
Ｖ．化合物
本発明はまた、式ＩＩ、式ＩＶａ、および式Ｖａの化合物、ならびに関連の結晶形態も提供する。
本発明はまた、式ＩＩ、式ＩＶａ、および式Ｖａの化合物、ならびに関連の結晶形態も提供する。
【0105】
Ａ．式ＩＩ
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩの化合物またはその水和物を提供する。
【化54】
【0106】
いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物の一水和物形態である。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの化合物は、以下の構造を有する一水和物である。
【化55】
【0107】
式ＩＩの一水和物化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法を使用すると、２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物と命名される。
【0108】
式ＩＩの化合物は、非結晶または結晶形態などである様々な物理的形態を採用することができる。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの一水和物化合物は、結晶形態である。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの一水和物の結晶化合物は、２０．１、２１．６、１９．７、１１．８、２１．３、１７．９および２３．１°の２θ±０．２°の２θにおいてピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの一水和物の結晶化合物は、１０．７、１１．１、１２．６、１３．０、１５．３、１５．９、１８．３、２２．４、２４．４、２５．３、２６．２、２６．３、２８．６、３１．０、３４．５、３５．０°の２θ±０．２°の２θにおいてピークをさらに含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＩの一水和物の結晶化合物は、実質的に、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【0109】
Ｂ．式ＩＶａ
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＶａの化合物を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＶａの化合物を提供する。
【化56】
【0110】
式ＩＶａの化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法を用いて、（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチルと命名される。
【0111】
式ＩＶａの化合物は、非結晶または結晶形態などである様々な物理的形態を採用することができる。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの化合物は、結晶形態である。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態Ｉは、５．９、１６．３、１８．０、１８．６、２２．２および２５．９°の２θ±０．２°の２θにおいてピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態Ｉは、１２．３、１５．８、１６．１、１８．２、１８．９、１９．２、１９．６、１９．９、２１．５、２２．４、２３．５、２４．４、２５．１、２６．８、および３２．６°の２θ±０．２°の２θにおいてピークをさらに含む、Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態Ｉは、実質的に、図４に示すような粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【0112】
いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態ＩＩは、１６．０、１７．１、１８．３、２０．６、２１．４、および２２．９°の２θ±０．２°の２θにおいてピークを含む、Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態ＩＩは、８．０、１４．１、１５．０、１６．１、１６．２、１７．６、１９．０、１９．７、２１．２、２３．３、２３．４、２３．７、２４．０、２４．１、２４．７、２５．７、２６．４、２７．５、２７．８、３５．５°の２θ±０．２°の２θにおいてピークをさらに含む、Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、式ＩＶａの結晶化合物、形態ＩＩは、実質的に、図６に示すような粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる。
【0113】
Ｃ．式Ｖａ
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｖａの化合物を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｖａの化合物を提供する。
【化57】
【0114】
式Ｖａの化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法を用いて、３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－オキソプロパン酸エチルと命名される。
【0115】
ＶＩ．実施例
以下の方法において、以下の略語を使用する。
以下の方法において、以下の略語を使用する。
【表1】
【0116】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）．ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ Ｘ線管およびＰｉｘｃｅｌ検出器システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ社Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して実施した。試料は、透過法により周囲温度で分析し、ＰＶＣフィルムの間に保持した。Ａｌｍａｃの既定のＸＲＰＤプログラムを使用した（式ＩＩの化合物については、範囲３～４０°の２θ、ステップサイズ０．０１３°、カウント時間９９秒、約２２分実行時間／カウント時間４９秒、および式ＩＶａの化合物の両形態については、約１１分実行時間／カウント時間２２秒）。試料は、データ収集中に６０ｒｐｍでスピンさせた。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ２．２ｃソフトウェアを使用して、ＸＲＰＤパターンを選別し、操作した。
【0117】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）．ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＪａｄｅ示差走査熱量計で実施した。正確に計量した試料を金製の受け皿に入れ、蓋を固定した。各試料を、５℃／分の速度で窒素下で最大２００または３００℃に加熱した。
【0118】
熱重量・示差熱分析（ＴＧ－ＤＴＡ）．熱重量（ＴＧ）分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社ＴＧＡ／ＤＳＣ １ ＳＴＡＲｅ同時熱分析装置で実施した。試料をアルミニウム製の試料受け皿に入れ、ＴＧ炉に挿入し、正確に計量した。窒素流下で、熱流信号を１０℃／分の速度で３０℃で一分間安定化させてから、３００℃に加熱した。
【0119】
プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ－ＮＭＲ）．プロトンＮＭＲ分析を、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＢＢＯ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅを取り付けたＢｒｕｋｅｒ社の５００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ機器で実施した。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有し、９９．５原子％以上のＤである同位体純度を有する適切な重水素化ＮＭＲ溶媒中に、試料を溶解させて、次いで試料溶液を５ｍｍの未使用ＮＭＲ管を使用して分析した。
【0120】
本発明の反応工程は、任意の好適な反応時間の間、実施することができる。例えば反応時間は、何分間、何時間、または何日間とすることができる。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも８時間など、数時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも終夜など、数時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、数日間とすることができる。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも二時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも八時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも数日間とすることができる。いくつの実施形態においては、反応時間は、約２時間、または約４時間、または約６時間、または約８時間、または約１０時間、または約１２時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間、または約２０時間、または約２２時間、または約２４時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、約１日間、または約２日間、または約３日間、または約４日間、または約五日間、または約六日間、または約一週間、または約一週間以上の間であり得る。
【0121】
本発明の反応工程は、任意の好適な反応温度で、実施することができる。代表的な温度としては、室温未満、室温、または室温超が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法で有用な他の温度としては、約－４０℃～約６５℃、または約室温～約４０℃、または約４０℃～約６５℃、または約４０℃～約６０℃が挙げられる。いくつかの実施形態においては、反応混合物は、約室温の温度、または約１５℃、または約２０℃、または約２５℃、または約３０℃、または約３５℃、または約４０℃、または約４５℃、または約５０℃、または約５５℃、または約６０℃、または約６５℃の温度とすることができる。
【0122】
実施例１．３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル）－３－オキソプロパン酸エチル（式Ｖａ）の調製、
【化58】
【0123】
式Ｖａの化合物を、以下の手順により調製した。
１．ジクロロメタン（１６０ｍＬ、４．０体積）を、１５～２５℃で反応器に投入する。
２．トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式ＶＩ；４０．００ｇ、１．００当量）を１５～２５℃で投入する。これが流動性スラリーを形成する。
３．ＤＭＡＰ（２２．５２ｇ １．１０当量）を１５～２５℃で投入する。スラリーは実質的に増粘する。
４．マロン酸イソプロピリデン（メルドラム酸）（２８．９８ｇ、１．２０当量）を、１５～２５℃で投入する。スラリーは大部分が溶解する。
５．ＥＤＣ－ＨＣｌ（３８．５０ｇ、１．２０当量）を、１５～２５℃で、約１０～１５分間隔で６等分で投入する。
６．温度を調節し、２０～２５℃で１～１．５時間攪拌する。
７．２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、２．５体積）を、バッチに１５～２５℃でゆっくりと投入し、少なくとも１５分間攪拌する。１５分間攪拌後、バッチをサンプリングし、ｐＨ試験紙を用いて上方の水溶液相を試験し、結果が＞ｐＨ３であれば、さらに２ＭのＨＣｌで調節する。
８．少なくとも１５分間攪拌し、少なくとも１５分間静置し、それにより相を分離させる。
９．ジクロロメタン（４０ｍＬ、１．０体積）を投入する。
１０．少なくとも１５分間攪拌し、少なくとも１５分間静置し、それにより相を分離させる。
１１．容器中で、両方の有機相を合わせる。
１２．水（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、少なくとも１５分間攪拌し、次いで少なくとも１５分間静置して相を分離させる。
１３．有機相を戻して、水（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、少なくとも１５分間攪拌し、次いで少なくとも１５分間静置して相を分離させる。
１４．容器にＤＣＭ溶液を戻す。
１５．エタノール（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、その後大気圧（ａｔｍ）圧力下で沸騰するまで加熱する（約４０℃）。
１６．このバッチの温度を約６５℃に上昇させながら、留出物を回収する（約２４３ｍＬ、６体積）。これを達成するためにジャケット温度を７５℃に上昇させて、その間にバッチの体積はおよそ２．５体積に低下する。
１７．エタノール（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、バッチの温度が７５℃を超えるまで蒸留を続行する。留出物はおよそ０．５～１体積であることが期待される。
１８．サンプリング前に、１時間から１．５時間、バッチを還流温度（７５～７８℃）で保持する。
１９．混合物を４０～５０℃に冷却し、サンプリングする。
２０．エタノール溶液を、真空下で約４５℃で１００ｍＬ（２．５体積）に減るまで蒸留させる。
２１．温度を４０～４５℃に調節する。
２２．ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、５体積）をエタノール溶液に投入し、温度を３０℃より高く保つ。
２３．このバッチを１５～２０℃に冷却する
２４．表題化合物の種［４０～５０ｍｇ、トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸の投入量に対して（ｗｒｔ）０．１００～０．１２５重量％］を、ヘプタン（０．０１００～０．０１２５体積）中のスラリーとしてバッチにシードする。結晶化が確立されるようになるまで、１５～２０℃で保持する。これが２時間以内に起こらない場合は、次のステップに進む。
２５．バッチを１０～１５℃に冷却し、その後表題化合物の種（４０～５０ｍｇ、０．１００～０．１２５重量％）をヘプタン（０．０１００～０．０１２５体積）中のスラリーとして再びシードし、その後、結晶化が確立されるようになるまで１０～１５℃で保持する。
２６．結晶化が十分に確立されたら、バッチを２．５～３．５時間かけて－１０±２℃（－８～－１２℃）に冷却し、次いで少なくとも８時間保持する。
２７．バッチの加温を招くあらゆる遅延を最小限に抑えながら、スラリーをろ過する。
２８．－５～０℃で、ｎ－ヘプタン（６０ｍＬ、１．５体積）を用いて二回にわけてろ過ケーキを洗浄する。
２９．少なくとも１時間、ろ紙上で吸引乾燥し、
３０．当該物質を真空下で４０～４５℃で少なくとも１５時間乾燥させる。
１．ジクロロメタン（１６０ｍＬ、４．０体積）を、１５～２５℃で反応器に投入する。
２．トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（式ＶＩ；４０．００ｇ、１．００当量）を１５～２５℃で投入する。これが流動性スラリーを形成する。
３．ＤＭＡＰ（２２．５２ｇ １．１０当量）を１５～２５℃で投入する。スラリーは実質的に増粘する。
４．マロン酸イソプロピリデン（メルドラム酸）（２８．９８ｇ、１．２０当量）を、１５～２５℃で投入する。スラリーは大部分が溶解する。
５．ＥＤＣ－ＨＣｌ（３８．５０ｇ、１．２０当量）を、１５～２５℃で、約１０～１５分間隔で６等分で投入する。
６．温度を調節し、２０～２５℃で１～１．５時間攪拌する。
７．２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ、２．５体積）を、バッチに１５～２５℃でゆっくりと投入し、少なくとも１５分間攪拌する。１５分間攪拌後、バッチをサンプリングし、ｐＨ試験紙を用いて上方の水溶液相を試験し、結果が＞ｐＨ３であれば、さらに２ＭのＨＣｌで調節する。
８．少なくとも１５分間攪拌し、少なくとも１５分間静置し、それにより相を分離させる。
９．ジクロロメタン（４０ｍＬ、１．０体積）を投入する。
１０．少なくとも１５分間攪拌し、少なくとも１５分間静置し、それにより相を分離させる。
１１．容器中で、両方の有機相を合わせる。
１２．水（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、少なくとも１５分間攪拌し、次いで少なくとも１５分間静置して相を分離させる。
１３．有機相を戻して、水（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、少なくとも１５分間攪拌し、次いで少なくとも１５分間静置して相を分離させる。
１４．容器にＤＣＭ溶液を戻す。
１５．エタノール（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、その後大気圧（ａｔｍ）圧力下で沸騰するまで加熱する（約４０℃）。
１６．このバッチの温度を約６５℃に上昇させながら、留出物を回収する（約２４３ｍＬ、６体積）。これを達成するためにジャケット温度を７５℃に上昇させて、その間にバッチの体積はおよそ２．５体積に低下する。
１７．エタノール（１００ｍＬ、２．５体積）を投入し、バッチの温度が７５℃を超えるまで蒸留を続行する。留出物はおよそ０．５～１体積であることが期待される。
１８．サンプリング前に、１時間から１．５時間、バッチを還流温度（７５～７８℃）で保持する。
１９．混合物を４０～５０℃に冷却し、サンプリングする。
２０．エタノール溶液を、真空下で約４５℃で１００ｍＬ（２．５体積）に減るまで蒸留させる。
２１．温度を４０～４５℃に調節する。
２２．ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、５体積）をエタノール溶液に投入し、温度を３０℃より高く保つ。
２３．このバッチを１５～２０℃に冷却する
２４．表題化合物の種［４０～５０ｍｇ、トランス－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸の投入量に対して（ｗｒｔ）０．１００～０．１２５重量％］を、ヘプタン（０．０１００～０．０１２５体積）中のスラリーとしてバッチにシードする。結晶化が確立されるようになるまで、１５～２０℃で保持する。これが２時間以内に起こらない場合は、次のステップに進む。
２５．バッチを１０～１５℃に冷却し、その後表題化合物の種（４０～５０ｍｇ、０．１００～０．１２５重量％）をヘプタン（０．０１００～０．０１２５体積）中のスラリーとして再びシードし、その後、結晶化が確立されるようになるまで１０～１５℃で保持する。
２６．結晶化が十分に確立されたら、バッチを２．５～３．５時間かけて－１０±２℃（－８～－１２℃）に冷却し、次いで少なくとも８時間保持する。
２７．バッチの加温を招くあらゆる遅延を最小限に抑えながら、スラリーをろ過する。
２８．－５～０℃で、ｎ－ヘプタン（６０ｍＬ、１．５体積）を用いて二回にわけてろ過ケーキを洗浄する。
２９．少なくとも１時間、ろ紙上で吸引乾燥し、
３０．当該物質を真空下で４０～４５℃で少なくとも１５時間乾燥させる。
【0124】
表題生成物の特性解析データは、米国特許第８，６８５，９７３号の実施例６のものと一致した。
【0125】
実施例２．（Ｚ）－２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－クロロフェニル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸エチル（式ＩＶａ）の調製
【化59】
【0126】
表題化合物を、以下の手順に従って調製した：
１．実施例１の生成物（２４０．０ｇ、１当量）を反応器に投入する。
２．無水エタノールを分取し（４８０ｍＬ、２．０体積）、このうちの大部分を反応器に投入する。
３．１０～２５℃で攪拌を開始し、スラリーを得る。
４．３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７１．０ｇ、２．０当量）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの一部ですすぐ。スラリーの大部分が溶解する（吸熱）。
５．酢酸（４．６７ｇ、０．１ｅｇ）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの一部ですすぐ。
６．ピペリジン（６．６２ｇ、０．１ｅｇ）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの最終分ですすぐ。
７．このバッチを２０±２℃（１８～２２℃）に調節し、４～５時間攪拌し、その後バッチに、表題化合物の種（０．２４ｇ、実施例１の生成物に対して（ｗｒｔ）０．１％）をエタノール（２．４ｍＬ、０．０１体積）中のスラリーとしてシードする。
８．ここで、このバッチは、シード操作から２時間以内に結晶化しはじめるはずである。そうでない場合、エタノール（２．４ｍＬ、０．０１体積）中のスラリーとしてとして表題化合物の種（０．２４ｇ、実施例１の生成物に対して（ｗｒｔ）０．１％）でのシードを繰り返す。
９．結晶化が確立されたら、さらに１８～２４時間、１８～２２℃で反応を継続し、次いでサンプリングして反応完了を確立する。
１０．このバッチを無水エタノール（２４０ｍＬ、１体積）で希釈する。
１１．反応混合物を約１～２時間かけて０±２℃（－２～＋２℃）に調節し、次いで、０±２℃（－２～＋２℃）で少なくとも２時間保持する。
１２．このバッチをろ過し、必要に応じて母液の一部を容器に戻して、完全に移動させるようにする。
１３．ろ過ケーキを完全に脱液し、一方で容器内の無水エタノール洗液（２４０ｍＬ、１体積）を１０℃未満に冷却する。
１４．ろ過ケーキに洗液を加え、そして完全に脱液する。
１５．容器を介して、冷却エタノール（２４０ｍＬ、１体積）での洗浄を繰り返す。ろ過ケーキを完全に脱液する
１６．このバッチを、真空下、４０～５０℃で乾燥させる。
１．実施例１の生成物（２４０．０ｇ、１当量）を反応器に投入する。
２．無水エタノールを分取し（４８０ｍＬ、２．０体積）、このうちの大部分を反応器に投入する。
３．１０～２５℃で攪拌を開始し、スラリーを得る。
４．３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７１．０ｇ、２．０当量）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの一部ですすぐ。スラリーの大部分が溶解する（吸熱）。
５．酢酸（４．６７ｇ、０．１ｅｇ）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの一部ですすぐ。
６．ピペリジン（６．６２ｇ、０．１ｅｇ）を１０～２５℃で投入し、残しておいたエタノールの最終分ですすぐ。
７．このバッチを２０±２℃（１８～２２℃）に調節し、４～５時間攪拌し、その後バッチに、表題化合物の種（０．２４ｇ、実施例１の生成物に対して（ｗｒｔ）０．１％）をエタノール（２．４ｍＬ、０．０１体積）中のスラリーとしてシードする。
８．ここで、このバッチは、シード操作から２時間以内に結晶化しはじめるはずである。そうでない場合、エタノール（２．４ｍＬ、０．０１体積）中のスラリーとしてとして表題化合物の種（０．２４ｇ、実施例１の生成物に対して（ｗｒｔ）０．１％）でのシードを繰り返す。
９．結晶化が確立されたら、さらに１８～２４時間、１８～２２℃で反応を継続し、次いでサンプリングして反応完了を確立する。
１０．このバッチを無水エタノール（２４０ｍＬ、１体積）で希釈する。
１１．反応混合物を約１～２時間かけて０±２℃（－２～＋２℃）に調節し、次いで、０±２℃（－２～＋２℃）で少なくとも２時間保持する。
１２．このバッチをろ過し、必要に応じて母液の一部を容器に戻して、完全に移動させるようにする。
１３．ろ過ケーキを完全に脱液し、一方で容器内の無水エタノール洗液（２４０ｍＬ、１体積）を１０℃未満に冷却する。
１４．ろ過ケーキに洗液を加え、そして完全に脱液する。
１５．容器を介して、冷却エタノール（２４０ｍＬ、１体積）での洗浄を繰り返す。ろ過ケーキを完全に脱液する
１６．このバッチを、真空下、４０～５０℃で乾燥させる。
【0127】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，２Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，４Ｈ），１．５２（ｑｄ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｑｄ，２Ｈ）．融点（ＤＳＣ）：９８．５℃（ピーク；形態ＩＩ）。
【表2-1】
【表2-2】
【表3-1】
【表3-2】
【0128】
実施例３．３－オキソ－３－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパン酸エチル（式ＩＩＩａ）の調製
【化60】
【0129】
式ＩＩＩａの化合物は、米国特許第８，６８５，９７３号の化合物１１として記載のものなどである種々の方法によって調製され得る。
【0130】
あるいは、式ＩＩＩａの化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
１．無水酢酸ナトリウム（５２．９ｇ、１．２当量）を水素化装置に投入する。
２．５％Ｐｄ－Ｃ触媒、３９４型、５０％湿潤ペースト（４．３７５ｇ、１．７５重量％）を当該容器に投入する。
３．実施例２の生成物（２５０ｇ、０．５３８ｍｏｌ、１．００当量）を容器に投入する。次いで、容器を窒素で不活性化させる。
４．容器にエタノール（１２５０ｍＬ、５体積）を投入し、容器を再び不活性化させ、２００ｒｐｍで攪拌を開始する。
５．容器を水素で加圧およびパージし、次いで上部空間に３ｂａｒｇ（４ｂａｒＡ）の水素圧を加える。攪拌速度を上げ、容器内において良好な気液混合を達成させ、バッチを２０～３０℃で維持する。
６．水素取り込みがこれ以上見られなくなるまで、水素化を進行させる。
７．見かけの取り込みがゼロになった点から少なくとも１時間の間、水素化を継続し、その後分析のためにバッチをサンプリングする。ＩＰＣ結果の保持期間中、水素雰囲気（３ｂａｒｇ／４ｂａｒＡ）を復帰させて、バッチを約３０℃に上昇させる。
８．反応混合物を、ハイフロスーパーセル（Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）パッド（３７．５ｇ、０．１５重量）を通してろ過し、窒素雰囲気を全体的に維持する。
９．エタノール（２５０ｍＬ、１体積）を反応器に投入し、２０～２５℃で５～１０分間攪拌し、ろ床洗浄として使用する。
１０．エタノール（１２５ｍＬ、０．５体積）を反応器に投入し、２０～２５℃で５～１０分間攪拌し、ろ床洗浄として使用する。
１１．エタノール（１２５ｍＬ、０．５体積）でろ過ケーキを最終洗浄する。
１２．ろ液を移し、中間洗浄することなく水素化容器に戻して洗浄し、そして反応器の内容物を真空下で≦４５℃で約１．５体積まで蒸留する。
１３．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入する。
１４．容器に脱イオン水（２５０ｍＬ、１体積）を投入する。
１５．１０％ｗ／ｗの炭酸ナトリウム水溶液（０．５２当量、２７０ｍＬの溶液）を投入する。
１６．攪拌して１５～２５℃に調節し、次いで３０～４５分間保持する。
１７．このバッチを清潔な容器にポリッシングろ過する。
１８．酢酸エチル（２５０ｍＬ、１体積）を第一の容器に投入し、ろ紙およびラインを通過させて洗浄する。
１９．このバッチを１５～２５℃で攪拌し、次いでその後約１０分後にバッチをサンプリングし、ｐＨが＞７（試験紙）であることを確認する。そうでない場合は、これが達成されるように炭酸ナトリウム（固体または溶液）をさらに加える。ｐＨが＞７に安定していることを確実にするため、最初の確認の少なくとも１０分後に（攪拌しながら）、ｐＨの二回目の確認を行う。
２０．このバッチを少なくとも１５分間静置し、次いで下方にある水相を分離する。
２１．容器に脱イオン水（３７５ｍＬ、１．５体積）を投入し、１５～２５℃で少なくとも１０分間攪拌する。
２２．このバッチを少なくとも３０分間静置し、次いで下方にある水相を分離する。
２３．このバッチにエタノール（１５０ｍＬ、０．６体積）を投入する。
２４．３５～４０℃付近の容器温度を目標として、真空下で容器から蒸留する（およそ２５０ｍｂａｒの真空に相当）。バッチの体積を約２体積に減少させる。
２５．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入し（バッチを合計約５体積にさせる）、真空下で蒸留して約２体積に減少させて戻す。
２６．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入し（ここではバッチの体積が合計約５体積）、真空下で蒸留して約３体積に減少させて戻す。
２７．容器に酢酸エチル（５００ｍＬ、２体積）を投入し、次いで大気圧で蒸留して反応器レベルを３体積に減少させて戻す。
２８．容器に酢酸エチル（５００ｍＬ、２体積）を投入し、次いで大気圧で蒸留して反応器レベルを３体積に減少させて戻す。
１．無水酢酸ナトリウム（５２．９ｇ、１．２当量）を水素化装置に投入する。
２．５％Ｐｄ－Ｃ触媒、３９４型、５０％湿潤ペースト（４．３７５ｇ、１．７５重量％）を当該容器に投入する。
３．実施例２の生成物（２５０ｇ、０．５３８ｍｏｌ、１．００当量）を容器に投入する。次いで、容器を窒素で不活性化させる。
４．容器にエタノール（１２５０ｍＬ、５体積）を投入し、容器を再び不活性化させ、２００ｒｐｍで攪拌を開始する。
５．容器を水素で加圧およびパージし、次いで上部空間に３ｂａｒｇ（４ｂａｒＡ）の水素圧を加える。攪拌速度を上げ、容器内において良好な気液混合を達成させ、バッチを２０～３０℃で維持する。
６．水素取り込みがこれ以上見られなくなるまで、水素化を進行させる。
７．見かけの取り込みがゼロになった点から少なくとも１時間の間、水素化を継続し、その後分析のためにバッチをサンプリングする。ＩＰＣ結果の保持期間中、水素雰囲気（３ｂａｒｇ／４ｂａｒＡ）を復帰させて、バッチを約３０℃に上昇させる。
８．反応混合物を、ハイフロスーパーセル（Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）パッド（３７．５ｇ、０．１５重量）を通してろ過し、窒素雰囲気を全体的に維持する。
９．エタノール（２５０ｍＬ、１体積）を反応器に投入し、２０～２５℃で５～１０分間攪拌し、ろ床洗浄として使用する。
１０．エタノール（１２５ｍＬ、０．５体積）を反応器に投入し、２０～２５℃で５～１０分間攪拌し、ろ床洗浄として使用する。
１１．エタノール（１２５ｍＬ、０．５体積）でろ過ケーキを最終洗浄する。
１２．ろ液を移し、中間洗浄することなく水素化容器に戻して洗浄し、そして反応器の内容物を真空下で≦４５℃で約１．５体積まで蒸留する。
１３．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入する。
１４．容器に脱イオン水（２５０ｍＬ、１体積）を投入する。
１５．１０％ｗ／ｗの炭酸ナトリウム水溶液（０．５２当量、２７０ｍＬの溶液）を投入する。
１６．攪拌して１５～２５℃に調節し、次いで３０～４５分間保持する。
１７．このバッチを清潔な容器にポリッシングろ過する。
１８．酢酸エチル（２５０ｍＬ、１体積）を第一の容器に投入し、ろ紙およびラインを通過させて洗浄する。
１９．このバッチを１５～２５℃で攪拌し、次いでその後約１０分後にバッチをサンプリングし、ｐＨが＞７（試験紙）であることを確認する。そうでない場合は、これが達成されるように炭酸ナトリウム（固体または溶液）をさらに加える。ｐＨが＞７に安定していることを確実にするため、最初の確認の少なくとも１０分後に（攪拌しながら）、ｐＨの二回目の確認を行う。
２０．このバッチを少なくとも１５分間静置し、次いで下方にある水相を分離する。
２１．容器に脱イオン水（３７５ｍＬ、１．５体積）を投入し、１５～２５℃で少なくとも１０分間攪拌する。
２２．このバッチを少なくとも３０分間静置し、次いで下方にある水相を分離する。
２３．このバッチにエタノール（１５０ｍＬ、０．６体積）を投入する。
２４．３５～４０℃付近の容器温度を目標として、真空下で容器から蒸留する（およそ２５０ｍｂａｒの真空に相当）。バッチの体積を約２体積に減少させる。
２５．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入し（バッチを合計約５体積にさせる）、真空下で蒸留して約２体積に減少させて戻す。
２６．容器に酢酸エチル（７５０ｍＬ、３体積）を投入し（ここではバッチの体積が合計約５体積）、真空下で蒸留して約３体積に減少させて戻す。
２７．容器に酢酸エチル（５００ｍＬ、２体積）を投入し、次いで大気圧で蒸留して反応器レベルを３体積に減少させて戻す。
２８．容器に酢酸エチル（５００ｍＬ、２体積）を投入し、次いで大気圧で蒸留して反応器レベルを３体積に減少させて戻す。
【0131】
表題化合物の特性解析データは、米国特許第８，６８５，９７３号の化合物１１について記載されたものと同一であった。
【0132】
実施例４．２－アミノ－６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン一水和物（式ＩＩ）の調製
【化61】
【0133】
式ＩＩの化合物を調製する方法は、以下の通りに進めた。
１．容器に、室温でグアニジン塩酸塩（３９．１ｇ、５当量）を投入する。
２．容器にエタノール（０．３６体積、１２．９ｍＬ）を直接投入するが、攪拌は開始しない。
３．２１％ｗ／ｗのナトリウムエトキシド溶液（１１９．４ｇ、４．５当量）を投入する。１５～２５℃で攪拌を開始する。
４．エタノール（０．５６体積、２０ｍＬ）を洗浄液として投入する。
５．エタノール（０．５６体積、２０ｍＬ）でのすすぎを繰り返す。
６．２０～２５℃で約３０分間攪拌し、自由に流動する塊のないスラリーであることを確認する。そうでない場合は、さらに３０分間攪拌する。
７．乾燥したラインを通して、実施例３の酢酸エチル溶液（８８．５ｇの溶液、４０％ｗ／ｗ＝実施例３の生成物３５．４ｇ、１．００当量）を、２０～３０℃で投入する。
８．この投入物を、酢酸エチル（１９．０ｇ、およそ２１．２ｍＬ、２．６４当量）で洗浄する。
９．反応混合物を還流温度に加熱し、４～５時間、還流温度（約７５～７８℃が予想される）を維持する。
１０．バッチの温度を４７～５３℃に調節し、その一方で５０％ｗ／ｗの酢酸水溶液（３９．３ｇ、４当量）を調製し、次いでバッチに少なくとも５～１０分かけて加える。この添加により、非常に軽度に発熱する。このバッチは、以下の手順１１～１７の間４７～５３℃に保持する。
１１．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１２．このバッチに、エタノール（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）および精製水（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）の混合物中で予めスラリーとした表題化合物の種（１８ｍｇ、０．０５％ｗ／ｗ）を用いてシードする。
１３．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１４．このバッチに、エタノール（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）および精製水（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）の混合物中で予めスラリーとした表題化合物の種（１８ｍｇ、０．０５％ｗ／ｗ）を用いてシードする。
１５．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１６．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも約１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１７．このバッチを約１～２時間かけて１０～２０℃（目標１５℃）に冷却し、少なくとも２時間保持する。
１８．一方で、特定の比でＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、および水（約５体積）の混合物を調製する。各成分を別々に測定し、その後混合する。
１９．バッチを１５℃でろ過し、生成物を回収する。
２０．上記ステップ１９で調製した混合物（７０ｍＬ、２体積）の一部をすすぎのために容器に投入し、１０～２０℃（目標：１５℃）に冷却し、洗浄のためにろ紙に移し、ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。
２１．上記ステップ１９で調製した混合物（７０ｍＬ、２体積）の第二の部分をすすぎのために容器に投入し、１０～２０℃（目標：１５℃）に冷却し、洗浄のためにろ紙に移し、真空にする前にろ過ケーキに浸漬させる。
２２．このバッチを完全に脱液する。
２３．未精製の表題化合物を、約４５±３℃（４２～４８℃）で窒素流出で少なくとも６時間、真空下で乾燥する。
２４．固体が物理的に崩壊するまで十分に乾燥していると判断されたら、乾燥温度を６０±３℃（５７～６３℃）に上昇させる。得られた固体は、乾燥時の損失に関する設定限界を満足するまで、その温度で維持される。
１．容器に、室温でグアニジン塩酸塩（３９．１ｇ、５当量）を投入する。
２．容器にエタノール（０．３６体積、１２．９ｍＬ）を直接投入するが、攪拌は開始しない。
３．２１％ｗ／ｗのナトリウムエトキシド溶液（１１９．４ｇ、４．５当量）を投入する。１５～２５℃で攪拌を開始する。
４．エタノール（０．５６体積、２０ｍＬ）を洗浄液として投入する。
５．エタノール（０．５６体積、２０ｍＬ）でのすすぎを繰り返す。
６．２０～２５℃で約３０分間攪拌し、自由に流動する塊のないスラリーであることを確認する。そうでない場合は、さらに３０分間攪拌する。
７．乾燥したラインを通して、実施例３の酢酸エチル溶液（８８．５ｇの溶液、４０％ｗ／ｗ＝実施例３の生成物３５．４ｇ、１．００当量）を、２０～３０℃で投入する。
８．この投入物を、酢酸エチル（１９．０ｇ、およそ２１．２ｍＬ、２．６４当量）で洗浄する。
９．反応混合物を還流温度に加熱し、４～５時間、還流温度（約７５～７８℃が予想される）を維持する。
１０．バッチの温度を４７～５３℃に調節し、その一方で５０％ｗ／ｗの酢酸水溶液（３９．３ｇ、４当量）を調製し、次いでバッチに少なくとも５～１０分かけて加える。この添加により、非常に軽度に発熱する。このバッチは、以下の手順１１～１７の間４７～５３℃に保持する。
１１．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１２．このバッチに、エタノール（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）および精製水（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）の混合物中で予めスラリーとした表題化合物の種（１８ｍｇ、０．０５％ｗ／ｗ）を用いてシードする。
１３．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１４．このバッチに、エタノール（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）および精製水（０．０９ｍＬ、０．００２５体積）の混合物中で予めスラリーとした表題化合物の種（１８ｍｇ、０．０５％ｗ／ｗ）を用いてシードする。
１５．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１６．水（４０ｍＬ、１．１３体積）を、少なくとも約１５～２０分間かけてゆっくりと加える。
１７．このバッチを約１～２時間かけて１０～２０℃（目標１５℃）に冷却し、少なくとも２時間保持する。
１８．一方で、特定の比でＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、および水（約５体積）の混合物を調製する。各成分を別々に測定し、その後混合する。
１９．バッチを１５℃でろ過し、生成物を回収する。
２０．上記ステップ１９で調製した混合物（７０ｍＬ、２体積）の一部をすすぎのために容器に投入し、１０～２０℃（目標：１５℃）に冷却し、洗浄のためにろ紙に移し、ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。
２１．上記ステップ１９で調製した混合物（７０ｍＬ、２体積）の第二の部分をすすぎのために容器に投入し、１０～２０℃（目標：１５℃）に冷却し、洗浄のためにろ紙に移し、真空にする前にろ過ケーキに浸漬させる。
２２．このバッチを完全に脱液する。
２３．未精製の表題化合物を、約４５±３℃（４２～４８℃）で窒素流出で少なくとも６時間、真空下で乾燥する。
２４．固体が物理的に崩壊するまで十分に乾燥していると判断されたら、乾燥温度を６０±３℃（５７～６３℃）に上昇させる。得られた固体は、乾燥時の損失に関する設定限界を満足するまで、その温度で維持される。
【0134】
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，４Ｈ）。融点（ＤＳＣ）：熱重量分析（ＴＧＡ）に基づく付随する水の損失を伴う１９６．３℃での最大ピーク吸熱を有する最初のブロードな融解、それに続く２７５．１℃でのシャープな融解。
【表4-1】
【表4-2】
【0135】
実施例５．６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（式Ｉ）の調製
【化62】
【0136】
式Ｉの化合物を調製する方法は、以下の通りに進めた：
１．清潔な乾燥容器中で、酢酸（７２０．０ｍＬ、９．０体積）に水（８０．０ｍＬ、１．０体積）を加えて酢酸水溶液を調製する。
２．温度を１５～２５℃に調節する。
３．実施例４の生成物（８０．０ｇ、１．０当量）を投入する。
４．このバッチの温度を７０±３℃（６７～７３℃）に調節する。
５．一方で、別個の容器中で、亜硝酸ナトリウム（２４．８ｇ、２．０当量）および水（４６．８ｇ、０．５８５ｗｔ）を投入し、溶解するまで１８～２５℃で攪拌する（０．７５体積になる）。
６．ステップ５の亜硝酸ナトリウム溶液（合計約７１．６ｇ、０．８９８ｗｔ）は、反応温度を６７～７３℃に維持しながら、アクティブな添加の期間が少なくとも３時間であるように一定の速度で分割して添加する（以下のステップを参照）。温度制御を維持するために必要があれば添加を停止し、その後同じ速度で再開する。以下に規定するように、添加中にシード操作を行うために添加を停止する。
７．亜硝酸ナトリウムの投入量の４０％（２８．６ｇ、２３ｍＬ）を最低７０分間かけて加える。
８．このバッチを、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーでシードし、８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
９．亜硝酸ナトリウム溶液の５％（３．６ｇ、約２．９ｍＬ）を、少なくとも１０分間かけて加える。
１０．８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーを用いて、シード操作を繰り返す。８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
１１．亜硝酸ナトリウム溶液の５％（３．６ｇ、約２．９ｍＬ）を、少なくとも１０分間かけて加える。
１２．８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーを用いて、シード操作を繰り返す。８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
１３．亜硝酸ナトリウム溶液の残りの５０％を少なくとも９０分間かけて加える。
１４．残りの亜硝酸ナトリウム溶液と水（４．０ｍＬ、０．０５体積）ですすぐ。
１５．反応混合物を６７～７３℃で４５～７５分間保持し、次いで反応完了のためにサンプリングする。
１６．反応完了後、反応混合物を最低２時間かけて１０～１５℃に冷却し、次いで少なくとも一時間保持した。
１７．このバッチをろ過し、必要に応じてろ過ケーキを平滑にし、そして効果的な脱液を達成するように圧縮する。
１８．容器を介して、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（１６０ｍＬ、２体積）で冷却洗浄（１０～１５℃）する。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。
１９．容器を介して、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（１６０ｍＬ、２体積）で二回目の冷却洗浄（１０～１５℃）を行う。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。ろ過ケーキを完全に脱液する。
２０．冷却メタノール（１０～１５℃、１６０ｍＬ、２体積）で最終洗浄を行う。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。ろ過ケーキを完全に脱液する。
２１．未精製の表題化合物を、少なくとも６時間、約４５±３℃（４２～４８℃）で真空下および窒素流出で乾燥させる。
２２．固体が物理的に崩壊するまで十分に乾燥していると判断されたら、乾燥温度を６０±３℃（５７～６３℃）に上昇させる。得られた固体は、乾燥時の損失に関する設定限界を満足するまで、その温度で維持される。
１．清潔な乾燥容器中で、酢酸（７２０．０ｍＬ、９．０体積）に水（８０．０ｍＬ、１．０体積）を加えて酢酸水溶液を調製する。
２．温度を１５～２５℃に調節する。
３．実施例４の生成物（８０．０ｇ、１．０当量）を投入する。
４．このバッチの温度を７０±３℃（６７～７３℃）に調節する。
５．一方で、別個の容器中で、亜硝酸ナトリウム（２４．８ｇ、２．０当量）および水（４６．８ｇ、０．５８５ｗｔ）を投入し、溶解するまで１８～２５℃で攪拌する（０．７５体積になる）。
６．ステップ５の亜硝酸ナトリウム溶液（合計約７１．６ｇ、０．８９８ｗｔ）は、反応温度を６７～７３℃に維持しながら、アクティブな添加の期間が少なくとも３時間であるように一定の速度で分割して添加する（以下のステップを参照）。温度制御を維持するために必要があれば添加を停止し、その後同じ速度で再開する。以下に規定するように、添加中にシード操作を行うために添加を停止する。
７．亜硝酸ナトリウムの投入量の４０％（２８．６ｇ、２３ｍＬ）を最低７０分間かけて加える。
８．このバッチを、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーでシードし、８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
９．亜硝酸ナトリウム溶液の５％（３．６ｇ、約２．９ｍＬ）を、少なくとも１０分間かけて加える。
１０．８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーを用いて、シード操作を繰り返す。８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
１１．亜硝酸ナトリウム溶液の５％（３．６ｇ、約２．９ｍＬ）を、少なくとも１０分間かけて加える。
１２．８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（０．０２５体積、２ｍＬ）中の表題化合物の種（４０ｍｇ、０．０００５重量）のスラリーを用いて、シード操作を繰り返す。８～１０分間保持し、結晶化を確認し、その後次に進む。
１３．亜硝酸ナトリウム溶液の残りの５０％を少なくとも９０分間かけて加える。
１４．残りの亜硝酸ナトリウム溶液と水（４．０ｍＬ、０．０５体積）ですすぐ。
１５．反応混合物を６７～７３℃で４５～７５分間保持し、次いで反応完了のためにサンプリングする。
１６．反応完了後、反応混合物を最低２時間かけて１０～１５℃に冷却し、次いで少なくとも一時間保持した。
１７．このバッチをろ過し、必要に応じてろ過ケーキを平滑にし、そして効果的な脱液を達成するように圧縮する。
１８．容器を介して、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（１６０ｍＬ、２体積）で冷却洗浄（１０～１５℃）する。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。
１９．容器を介して、８５％ｖ／ｖ酢酸水溶液（１６０ｍＬ、２体積）で二回目の冷却洗浄（１０～１５℃）を行う。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。ろ過ケーキを完全に脱液する。
２０．冷却メタノール（１０～１５℃、１６０ｍＬ、２体積）で最終洗浄を行う。ろ過ケーキに浸漬させてから真空にした。ろ過ケーキを完全に脱液する。
２１．未精製の表題化合物を、少なくとも６時間、約４５±３℃（４２～４８℃）で真空下および窒素流出で乾燥させる。
２２．固体が物理的に崩壊するまで十分に乾燥していると判断されたら、乾燥温度を６０±３℃（５７～６３℃）に上昇させる。得られた固体は、乾燥時の損失に関する設定限界を満足するまで、その温度で維持される。
【0137】
式Ｉの化合物の結晶化は以下の通り進めた：
１．ジクロロメタンを投入する（４２０ｍＬ、未精製表題化合物に対して（ｗｒｔ）８．４体積）
２．乾燥した未精製表題化合物（５０．０ｇ、１当量）（総重量ではない測定された含量）を投入する。
３．メタノール（８５ｍＬ、１．７体積）を投入し、バッチを約３０～３５℃に加温して溶液を得る。
４．このバッチを清潔な容器にポリッシングろ過する。
５．原料の容器、フィルター、およびラインは、ジクロロメタン（１３０ｍＬ、２．６体積）およびメタノール（２５ｍＬ、０．５０体積）の混合物で、結晶化装置まで洗浄する。
６．このバッチを加熱して大気圧で沸騰させて（予測値３８～４０℃）、溶媒の蒸留を開始し、合計２０体積を除去する。最初は、これは大部分がジクロロメタンである。蒸留中、回収された留出物の１体積ごとに１体積のＭｅＯＨを加えて、バッチの体積をおよそ１３～１４体積に維持するようにする。溶媒交換の過程で、バッチの温度が約６５℃に上昇することとなるので、ジャケット温度は、適宜上昇させて、合理的な蒸留速度を維持することが可能である。蒸留中、以下のシード工程を実施する：
７．約「３体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。このシード操作は、バッチが既に結晶化しはじめているように見えるか否かにかかわらず行い、約１０分間保持し、バッチの外観のあらゆる変化に留意する。
８．約「４体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。このシード操作は、バッチが既に結晶化しはじめているように見えるか否かにかかわらず行い、約１０分間保持し、バッチの外観のあらゆる変化に留意する。
９．約「５体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。約１０分間保持し、結晶化が開始されたかどうかに留意する。このステップは、バッチが既に実質的に結晶化している場合には省略してもよい。
１０．バッチの温度が有効に一定になったら、さらに「４体積」の溶媒（概算）を蒸留させて、バッチの体積を約１０体積に減少させる。
１１．バッチに対して、少なくとも２時間かけてバッチを約６５℃から１０±３℃（７～１３℃、目標：１０℃）にさせる定常冷却を開始し、次いでバッチを少なくとも２時間、この範囲に保持する。
１２．このバッチをろ過する。必要に応じてろ過ケーキを平滑にして圧縮し、効果的な脱液を確実にするが、ろ過ケーキはろ紙上で乾燥させない。
１３．容器にメタノール（１００ｍＬ、２体積）を投入し、攪拌し、１０～１５℃に冷却する。
１４．この洗液をろ紙に排出し、ろ過ケーキに浸漬させ、その後脱液する。
１５．容器にメタノール（１００ｍＬ、２体積）を投入し、攪拌し、また１０～１５℃に冷却する。
１６．この洗液をろ紙に排出し、ケーキに浸漬させ、その後完全に脱液する。
１７．窒素流出を使用して、最大約６０℃（バッチの温度）で真空下で、式Ｉに対応する純粋な固体を少なくとも８時間乾燥させる。
１．ジクロロメタンを投入する（４２０ｍＬ、未精製表題化合物に対して（ｗｒｔ）８．４体積）
２．乾燥した未精製表題化合物（５０．０ｇ、１当量）（総重量ではない測定された含量）を投入する。
３．メタノール（８５ｍＬ、１．７体積）を投入し、バッチを約３０～３５℃に加温して溶液を得る。
４．このバッチを清潔な容器にポリッシングろ過する。
５．原料の容器、フィルター、およびラインは、ジクロロメタン（１３０ｍＬ、２．６体積）およびメタノール（２５ｍＬ、０．５０体積）の混合物で、結晶化装置まで洗浄する。
６．このバッチを加熱して大気圧で沸騰させて（予測値３８～４０℃）、溶媒の蒸留を開始し、合計２０体積を除去する。最初は、これは大部分がジクロロメタンである。蒸留中、回収された留出物の１体積ごとに１体積のＭｅＯＨを加えて、バッチの体積をおよそ１３～１４体積に維持するようにする。溶媒交換の過程で、バッチの温度が約６５℃に上昇することとなるので、ジャケット温度は、適宜上昇させて、合理的な蒸留速度を維持することが可能である。蒸留中、以下のシード工程を実施する：
７．約「３体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。このシード操作は、バッチが既に結晶化しはじめているように見えるか否かにかかわらず行い、約１０分間保持し、バッチの外観のあらゆる変化に留意する。
８．約「４体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。このシード操作は、バッチが既に結晶化しはじめているように見えるか否かにかかわらず行い、約１０分間保持し、バッチの外観のあらゆる変化に留意する。
９．約「５体積」の溶媒交換で、メタノール（１．２５ｍＬ、０．０２５体積）中の表題化合物の種（２５ｍｇ、０．０５ｗｔ％）のスラリーを反応器にポンプ注入することによって、バッチをシードする。約１０分間保持し、結晶化が開始されたかどうかに留意する。このステップは、バッチが既に実質的に結晶化している場合には省略してもよい。
１０．バッチの温度が有効に一定になったら、さらに「４体積」の溶媒（概算）を蒸留させて、バッチの体積を約１０体積に減少させる。
１１．バッチに対して、少なくとも２時間かけてバッチを約６５℃から１０±３℃（７～１３℃、目標：１０℃）にさせる定常冷却を開始し、次いでバッチを少なくとも２時間、この範囲に保持する。
１２．このバッチをろ過する。必要に応じてろ過ケーキを平滑にして圧縮し、効果的な脱液を確実にするが、ろ過ケーキはろ紙上で乾燥させない。
１３．容器にメタノール（１００ｍＬ、２体積）を投入し、攪拌し、１０～１５℃に冷却する。
１４．この洗液をろ紙に排出し、ろ過ケーキに浸漬させ、その後脱液する。
１５．容器にメタノール（１００ｍＬ、２体積）を投入し、攪拌し、また１０～１５℃に冷却する。
１６．この洗液をろ紙に排出し、ケーキに浸漬させ、その後完全に脱液する。
１７．窒素流出を使用して、最大約６０℃（バッチの温度）で真空下で、式Ｉに対応する純粋な固体を少なくとも８時間乾燥させる。
【0138】
表題生成物の特性解析データは、米国特許第８，６８５，９７３号の実施例６のものと一致した。
【0139】
前述の発明は、理解の明確さの目的で、例示および例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者であれば、特定の変更および修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本願と本明細書で提供した参考文献との間に矛盾が存在する場合、本願に従うものとする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】