特表 2024-503248 ２種以上の異なる組成物を含有する薬剤学的に安定な軟質カプセル剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-25

(54)【発明の名称】２種以上の異なる組成物を含有する薬剤学的に安定な軟質カプセル剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/48 20060101AFI20240118BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240118BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/085 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/375 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/525 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/51 20060101ALI20240118BHJP

【ＦＩ】

A61K9/48

A61K47/34

A61K47/10

A61K47/32

A61K47/14

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/22

A61K47/44

A61K47/06

A61K47/36

A61K31/167

A61K31/085

A61K31/137

A61K31/4439

A61K31/375

A61K31/525

A61K31/51

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537548

(86)(22)【出願日】2021-12-20

(85)【翻訳文提出日】2023-08-14

(86)【国際出願番号】 KR2021019367

(87)【国際公開番号】W WO2022131880

(87)【国際公開日】2022-06-23

(31)【優先権主張番号】10-2020-0178666

(32)【優先日】2020-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523227074

【氏名又は名称】コスマックファーマ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＯＳＭＡＸＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】１６８－２３， Ｏｓｏｎｇｓａｅｎｇｍｙｅｏｎｇ ４－ｒｏ， Ｏｓｏｎｇ－ｅｕｐ， Ｈｅｕｎｇｄｅｏｋ－ｇｕ Ｃｈｅｏｎｇｊｕ－ｓｉ Ｃｈｕｎｇｃｈｅｏｎｇｂｕｋ－ｄｏ ２８１５８ （ＫＲ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】パク、ミョンフン

(72)【発明者】

【氏名】ユン、ソヒ

(72)【発明者】

【氏名】ホン、スボン

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ジヘ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA56

4C076BB01

4C076DD34A

4C076DD38

4C076DD38A

4C076DD38G

4C076DD46A

4C076DD46G

4C076DD47G

4C076DD59A

4C076DD63

4C076DD66A

4C076EE06A

4C076EE09A

4C076EE10A

4C076EE16

4C076EE23A

4C076EE23G

4C076EE30H

4C076EE31A

4C076EE36H

4C076EE38H

4C076EE42

4C076EE53A

4C076EE54A

4C076EE55A

4C076GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA18

4C086BC17

4C086BC83

4C086CB09

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA10

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA34

4C206FA10

4C206GA02

4C206GA31

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA10

(57)【要約】

２種以上の異なる組成物を含有する薬剤学的に安定な軟質カプセル剤に関し、それぞれの単一製剤を複合剤形に製剤化することができ、２種以上の異なる組成物間の反応を最小化して安定性が向上した製剤を提供することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液の連続的な第１の相と、
第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液の連続的な第２の相と、を含む、カプセル剤。

【請求項2】

前記第１の相と前記第２の相とは、互いに分離された相で存在するものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項3】

下記の場合からなる群から選ばれるものである、請求項１に記載のカプセル剤：
（１）前記第１の液相または第１の懸濁液は、水溶性基剤を含み、前記第２の液相または第２の懸濁液は、脂溶性基剤を含む、またはその反対である；
（２）前記第１の液相または第１の懸濁液は、脂溶性基剤を含み、前記第２の液相または第２の懸濁液は、脂溶性基剤を含む；及び
（３）前記第１の懸濁液は、水溶性基剤を含み、前記第２の懸濁液は、水溶性基剤を含む。

【請求項4】

前記第１の相及び前記第２の相は、連続的な相で存在し、互いの相の存在領域と重ならないものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項5】

前記連続的な第１の相または前記連続的な第２の相のいずれか一つは、残りの相によって互いに分離された二つまたは複数個の連続的な相で存在するものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項6】

前記第１の液相または懸濁液及び前記第２の液相または懸濁液は、カプセル成形装置の二つの独立した収容チャンバーから二つの吐出孔を介して吐出され、同時にカプセル剤に充填されて一つのカプセル内で製剤化されるものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項7】

前記カプセル剤は、更なる界面活性剤または物理的層の存在なしに前記連続的な第１の相及び第２の相が互いに分離された相で存在するものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項8】

前記第１の液相または第１の懸濁液の基剤と、前記第２の液相または第２の懸濁液の基剤とは、成分が互いに異なっており、前記第１の液相または第１の懸濁液と、前記第２の液相または第２の懸濁液とは、互いに異なる物理的特性を持つので混和されないものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項9】

前記水溶性基剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリメチルアクリレート、ポリエチレンオキシド、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノステアリン酸グリセロール、炭水化物類、セルロース類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキトール）、トリアセチン、濃グリセリン、モノ（カプリル／カプリン酸）グリセリン、テトラグリコール及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたいずれか一つである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項10】

前記脂溶性基剤は、豆油、ヤシ油、トウモロコシ油、ひまわり種子油、ブドウ種子油、ぬか油、ごま油、エゴマ油、パーム油、オリーブ油、ひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油のような植物油、スクワラン、精製漁油などのような動物油、ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、オゾセライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックスなどのような鉱物油、中鎖脂肪酸グリセリドからなる群から選ばれたものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項11】

前記第１の薬学的活性成分は、非ステロイド性消炎鎮痛活性成分（ＮＳＡＩＤ）、風邪薬成分、スタチン系薬物からなる群から選ばれたものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項12】

前記第２の薬学的活性成分は、オメガ３脂肪酸またはそのアルキルエステル、制酸剤、ビタミンからなる群から選ばれたものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項13】

前記第１の薬学的又は第２の薬学的活性成分は、アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩、アセクロフェナク、ナプロキセン、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、セチリジン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、エバスチン、シロスタゾール、グリメピリド、メトホルミン塩酸塩、シタグリプチンリン酸塩水和物、ガランタミン臭化水素酸塩、サキサグリプチン一水和物、アムロジピンベシル酸塩、バルサルタン、テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド、オルメサルタンメドキソミル、ロスバスタチンカルシウム、ナプロキセンナトリウム、スマトリプタン、プラミペキソールジヒドロクロリド一水和物、クロニジン塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、インダパミド、フェロジピン、トルテロジンＬ－酒石酸塩、リトドリン塩酸塩、タムスロシン塩酸塩、ニフェジピン、一硝酸イソソルビド、ニソルジピン、ベンラファキシン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩、メトクロプラミド塩酸塩水和物、サルブタモール硫酸塩、オルフェナドリンクエン酸塩、クロルマジノン酢酸エステル、オキシブチニン塩酸塩からなる群から選ばれたものである、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項14】

前記カプセル剤は、薬剤学的または食品学的に軟質カプセルの皮膜基剤を含む、請求項１に記載のカプセル剤。

【請求項15】

前記軟質カプセルの皮膜基剤は、澱粉、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ガティガム、グァーガム、ローカストビーンガム、タラガム、コンニャクガム、アルギン、寒天、カラギーナン、プルラン、ペクチン、ジェラン、マンナン、ゼラチン及びキサンタンガム、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上の成分を含み、前記軟質カプセルの可塑剤は、グリセリン、フタル酸エチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上の成分を含むものである、請求項１４に記載のカプセル剤。

【請求項16】

第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液を収容する第１の収容チャンバーと、
第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液を収容する第２の収容チャンバーと、
皮膜基剤溶液をシート化するシート形成ユニットと、
前記シート形成ユニットに隣接するように配置されて前記シート形成ユニットで形成されたシートが供給されて、前記シートをカプセル化する一対のダイロ－ルを具備するカプセル成形ユニットと、
前記一対のダイロ－ルの外周部に隣接するように配置され、前記第１の収容チャンバー及び前記第２の収容チャンバーから供給された前記第１の液相または第１の懸濁液と前記第２の液相または第２の懸濁液を、前記カプセル化されたシートに注入するインジェクションセグメントを具備する注入ユニットと、を含み、
前記第１の液相または第１の懸濁液と前記第２の液相または第２の懸濁液とは、互いに分離された連続的な相でカプセル剤内に存在し、
前記インジェクションセグメントは、前記第１の収容チャンバーと連結される第１の注入孔及び前記第２の収容チャンバーと連結される第２の注入孔と、前記第１の注入孔と連通する第１の吐出孔及び前記第２の注入孔と連通する第２の吐出孔とが形成されている、カプセル成形装置。

【請求項17】

少なくとも一つの収容チャンバーをさらに含むものである、請求項１６に記載のカプセル成形装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

２種以上の異なる組成物を含有する薬剤学的に安定な軟質カプセル剤に関する。

【背景技術】

【0002】

従来の軟質カプセルは、油相の原料、薬剤及び活性成分を溶解させた液相、液体内に固体または乾燥固体を分散させて懸濁液相に作って充填するものと知られている。軟質カプセルは、空気及び光からの完全な遮断を要する物質だけではなく、有効成分それ自体が油相である精製漁油やトコフェロールなどに対して特別な長所を持つ剤形である。

【0003】

このような軟質カプセルは、数十年間広く知られて、健康機能食品と医薬品及び化粧品などにも用いられて来た。軟質カプセルは、一般に、ゼラチン、可塑剤、及び水からなる外部皮膜と、カプセルの内部に含有される充填内容物と、を含む。充填内容物は、皮膜との反応性がない両立可能な種々の物質の中で選ばれることができる。軟質カプセルは、円形、楕円形、チューブ形などの多様な大きさで用いられることができ、皮膜を調剤する際に色素を添加することで多様な色相で作われることができる。一方、最近、固形剤の服用の便宜性を高めるために、徐放型製剤や複合剤などの開発が盛んになることにつれ、多様な徐放性製剤及び多層錠などの製品が流通しつつあり、軟質カプセルの場合にも、既存の短所を補完するために、軟質カプセル内に錠剤やカプセルなどを含有することができる技術が現われている。しかし、２種以上の異なる２種以上の組成物を別途の顆粒物を製造しないで、一つの軟質カプセル内に充填した軟質カプセル剤の開発が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

一態様は、第１の薬学的活性成分を含む第１の組成物と、第２の薬学的活性成分を含む第２の組成物とが、互いに分離された相で存在するカプセル剤を提供することである。

【0005】

他の態様は、第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液の連続的な第１の相と、第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液の連続的な第２の相と、を含む、カプセル剤を提供することである。

【0006】

第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液を収容する第１の収容チャンバーと、第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液を収容する第２の収容チャンバーと、皮膜基剤溶液をシート化するシート形成ユニットと、前記シート形成ユニットに隣接するように配置され、前記シート形成ユニットで形成されたシートが供給されて前記シートをカプセル化する一対のダイロ－ルを具備するカプセル成形ユニットと、前記一対のダイロ－ルの外周部に隣接するように配置され、前記第１の収容チャンバー及び前記第２の収容チャンバーから供給された前記第１の液相または第１の懸濁液及び前記第２の液相または第２の懸濁液を、前記カプセル化されたシートに注入するインジェクションセグメントを具備する注入ユニットと、を含み、前記第１の液相または第１の懸濁液と前記第２の液相または第２の懸濁液とは互いに分離された連続的な相でカプセル剤内に存在し、前記インジェクションセグメントは、前記第１の収容チャンバーと連結される第１の注入孔及び前記第２の収容チャンバーと連結される第２の注入孔と、前記第１の注入孔と連通する第１の吐出孔と前記第２の注入孔と連通する第２の吐出孔とが形成されている、カプセル成形装置を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様は、２種以上の異なる組成物を含有する薬剤学的に安定な軟質カプセル剤を提供する。

【0008】

一具体例において、前記軟質カプセル剤は、第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液の連続的な第１の相と、第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液の連続的な第２の相と、を含むカプセル剤であってもよい。

【0009】

一具体例において、前記カプセル剤は、下記の場合からなる群から選ばれたものであることができる：

【0010】

（１）前記第１の液相または第１の懸濁液は、水溶性基剤を含み、前記第２の液相または第２の懸濁液は、脂溶性基剤を含む、またはその反対である；
（２）前記第１の液相または第１の懸濁液は、脂溶性基剤を含み、前記第２の液相または第２の懸濁液は、脂溶性基剤を含む；及び
（３）前記第１の懸濁液は、水溶性基剤を含み、前記第２の懸濁液は、水溶性基剤を含む。

【0011】

一具体例において、前記第１の相と前記第２の相とは、互いに分離された相で存在するものであることができる。一具体例によるカプセル剤は、第１の薬学的活性成分が担持された連続的な第１の相と、第２の薬学的活性成分が担持された連続的な第２の相とで構成され、前記連続的な第１の相と、前記連続的な第２の相とは、別途の界面活性剤または物理的な層の存在なしに分離されているものであってもよい。このような相分離は、一般的な油中水型、または水中油型のように、一つの相中に他の不連続的な相が分散されているものと区分されるものであって、二つの相が互いの領域と重なることなく（若しくは一つの相が他の相の領域を侵犯することなく、または一つの相が他の相の領域と重なることなく）分離されていることを意味する。

【0012】

したがって、一具体例によるカプセル剤の前記第１の相及び前記第２の相は、連続的な相で存在し、互いの相の存在領域と重ならないものであることができる。

【0013】

他の具体例において、前記連続的な第１の相または前記連続的な第２の相のいずれか一つは、残りの相によって互いに分離された二つまたは複数個の連続的な相で存在するものであることができる。

【0014】

前記カプセル剤は、前記第１の液相または懸濁液及び前記第２の液相または懸濁液は、カプセル成形装置の二つの独立した収容チャンバーから二つの吐出孔を介して吐出され、同時にカプセル剤に充填されて一つのカプセル内で製剤化されるものであってもよい。また、前記第１の液相または第１の懸濁液の基剤と、前記第２の液相または第２の懸濁液の基剤とは、成分が互いに異なっており、前記第１の液相または第１の懸濁液と、前記第２の液相または第２の懸濁液とは、互いに異なる物理的特性を持つので混和されないものであることができる。これにより、前記カプセル剤は、更なる界面活性剤または物理的層の存在なしに前記連続的な第１の相及び第２の相が互いに分離された相で存在するものであることができる。

【0015】

本明細書において、「カプセル剤」は、健康機能食品、医薬品または薬物をカプセルに充填するか、またはカプセルで被包成形して製造したものであることができる。よって、一具体例によるカプセル剤は、薬剤学的または食品学的に軟質カプセルの皮膜層（皮膜基剤）をさらに含むことができる。前記カプセル剤は、皮膜層に健康機能食品、医薬品または薬物が充填された形態の製剤であることができ、前記皮膜層は、例えば、澱粉、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ガティガム、グァーガム、ローカストビーンガム、タラガム、コンニャクガム、アルギン、寒天、カラギーナン、プルラン、ペクチン、ジェラン、マンナン、ゼラチン及びキサンタンガム、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上の成分を含む物質からなるものであることができる。前記カプセル剤は、コーティングに用いるのに好適な可塑剤をさらに含むことができる。前記可塑剤は、グリセリン、フタル酸エチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上の成分を含むものであることができる。

【0016】

また、前記皮膜層の製造において、軟質カプセルの性状安定性、崩壊速度、製剤均質性を害しない範囲内であれば、その他添加剤が含まれることができる。例えば、皮膜層は、軟質カプセル基剤であるゼラチンに、グリセリン、糖アルコール及び／または精製水を添加して製造されることができ、軟質カプセルの性状を良くするために、着色剤、着香剤、保存剤またはコーティング基剤などをさらに含むことができる。

【0017】

前記カプセル剤は、更なる界面活性剤または物理的層の存在なしに第１の液相または第１の懸濁液と、第２の液相または第２の懸濁液とが互いに分離された相で存在するものであることができる。一般に、軟質カプセル剤形の複合製剤である場合、第１の薬物が含有されたカプセル剤の内部に、更なるコーティング層を含む第２の薬物が混入されているか、または第１の薬物に液相の内容物を含み、第２の薬物は錠剤などでカプセルの内部に包含させることで、第１の薬物と第２の薬物との間の不適切な反応を防止する。しかし、一態様によるカプセル剤は、第１の液相または第１の懸濁液の内部に第２の液相または第２の懸濁液が混入されるか、または第２の液相または第２の懸濁液の内部に第２の液相または第１の懸濁液が混入されている状態で存在しないにもかかわらず、相分離（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって活性成分間の反応性を最小化することができる。一実施の形態において、有効性または同一薬物の放出特性が異なる、２以上の互いに異なる活性成分を含有するカプセル剤を用いて、長期間の保管期間の間カプセル剤内の活性成分の含量が変わらないことにより、カプセル剤が優れた安定性を示すことを確認した。よって、一態様によるカプセル剤は、適切な時間範囲内で溶出されることで、生体利用率が高く、薬物の薬効を極大化させることができる。

【0018】

前記水溶性基剤は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリメチルアクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、飽和ポリグリコール化グリセリド（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｒｉｚｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、モノステアリン酸グリセロール（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、炭水化物類（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）、セルロース類（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキトール）、トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、濃グリセリン（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、モノ（カプリル／カプリン酸）グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、テトラグリコール（ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ）及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたいずれか一つであることができる。

【0019】

前記脂溶性基剤は、豆油、ヤシ油、ひまわり種子油、ごま油、エゴマ油、パーム油、オリーブ油、ひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油のような植物油、スクワラン、精製漁油などのような動物油、ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、オゾセライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックスなどのような鉱物油、中鎖脂肪酸グリセリドなどであることができる。

【0020】

本明細書における用語「薬学的活性成分」は、生理活性物質であって、個体の疾病状態または非正常な状態又はこれに関連する症状の改善、予防、治療の目的で投与される物質を意味することができ、医薬、食品、健康機能食品、化粧品、美容品、医薬外品、医療機器などに含まれることができる成分を含む。また、前記第１の薬学的活性成分と第２の薬学的活性成分は、互いに同一であっても異なっていてもよい。

【0021】

前記第１の薬学的活性成分は、非ステロイド性消炎鎮痛活性成分（ＮＳＡＩＤ）、風邪薬成分、スタチン系薬物からなる群から選ばれたものであることができる。本明細書における「消炎鎮痛活性成分（ＮＳＡＩＤ）」は、ステロイド構造を持たないでＣＯＸを阻害する物質を通称するもので、次のような活性成分を含有する。活性成分のそれ自体での遊離酸またはその塩であることができ、その異性体の遊離酸またはその塩であることができる。

【0022】

サリシレート類：アスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）またはその誘導体、サルサラート（Ｓａｌｓａｌａｔｅ）など
プロピオン酸誘導体類：イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、デクスイブプロフェン（ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）、デクスケトプロフェン（ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、カプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）

【0023】

酢酸誘導体類：インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダク（Ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ケトロラク（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、トメチン（Ｔｏｍｅｔｉｎ）、エトドラク（Ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナブメトン（Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）
オキシカム誘導体類：ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（Ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ロルノキシカム（Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、フェニルブタゾン（Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、メロキシカム（Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ドロキシカム（Ｄｒｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム（Ｉｓｏｘｉｃａｍ）
アントラニル酸誘導体類：メフェナム酸（Ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メクロフェナム酸（Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルフェナム酸（Ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルフェナム酸（Ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）

【0024】

ニメスリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）。
本明細書における「風邪薬成分」は、風邪による発熱、歯痛、神経痛、筋肉痛などの軽減効果を有するのみならず、鎮痛効果、抗炎効果、抗発熱性効果及び鎮咳去痰、鼻充血除去剤として用いられる成分であることができる。前記風邪薬成分は、例えば、サリチル酸コリン（Ｃｈｏｌｉｎｅ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サリチルアミド（Ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、アスピリン（Ａｓｐｉｒｉｎ）、エテンザミド（Ｅｔｈｅｎｚａｍｉｄｅ）、アセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、デキストロメトルファン臭化水素酸塩（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ノスカピン塩酸塩（Ｎｏｓｃａｐｉｎｅ ＨＣｌ）、塩酸トリメトキノール（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｑｕｉｎｏｌ ＨＣｌ）、グアイフェネシン（Ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩（ｄ－Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、クエン酸カルベタペンタン（Ｃａｒｂｅｔａｐｅｎｔａｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、チペピジンクエン酸塩（Ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、クロペラスチン塩酸塩（Ｃｌｏｐｅｒａｓｔｉｎｅ ＨＣｌ）、フェンジゾ酸クロペラスチン（Ｃｌｏｐｅｒａｓｔｉｎｅ ｆｅｎｄｉｚｏａｔｅ）、チペピジンヒベンズ酸塩（Ｔｉｐｅｐｉｄｉｎｅ ｈｉｂｅｎｚａｔｅ）、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩（ＤＬ－Ｍｅｔｈｙｌｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ＨＣｌ）、エフェドリン塩酸塩（Ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ＨＣｌ）、フェニレフリン塩酸塩（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ ＨＣｌ）、プソイドエフェドリン塩酸塩（Ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ＨＣｌ）、フェニルプロパノールアミン（Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ジフェキサミド（ｄｉｐｈｅｘａｍｉｄｅ）、フェニルアミノプロパノール塩酸塩（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｌ ＨＣｌ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、トリペレナミン塩酸塩（Ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トリプロリジン塩酸塩（Ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジフェンヒドラミン塩酸塩（Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アリメマジン酒石酸塩（Ａｌｉｍｅｍａｚｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）、ジフェニルピラリン塩酸塩（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マレイン酸ブロムフェニルアミン（Ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ Ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸ドキシラミン（Ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、フェニラミンマレイン酸塩（Ｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、マレイン酸メピラミン（Ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、タンニン酸ジフェンヒドラミン（Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ ｔａｎｎａｔｅ）、ジフェンヒドラミンクエン酸塩（Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ Ｃｉｔｒａｔｅ）、アロクラミド塩酸塩（Ａｌｌｏｃｌａｍｉｄｅ ＨＣｌ）、ノスカピン塩酸塩（Ｎｏｓｃａｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ノスカピン（Ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）、フェニレフリン塩酸塩（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ ＨＣｌ）、グアヤコールスルホン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｕａｉａｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、セラチオペプチダーゼ（Ｓｅｒｒａｔｉｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、セミアルカリプロテアーゼ（Ｓｅｍｉ－ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ）、カフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ）、安息香酸ナトリウムカフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｂｅｎｚｏａｔｅ）などが挙げられる。

【0025】

また、前記第１の薬学的活性成分は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むことができ、具体的に、スタチン系薬物であることができる。本明細書における「スタチン系薬物」は、体内のコレステロール生産率を調節するＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素を阻害することで、コレステロールの生産を遅延させるか、または、既に血液に存在するＬＤＬコレステロールを除去する肝の能力を増大させることによりコレステロールを減少させることができる。前記スタチン系薬物は、例えば、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）及びその薬剤学的に許容可能な塩を含むことができる。

【0026】

前記第２の薬学的活性成分は、液相であることができ、具体的に、油相であることができる。例えば、前記第２の薬学的活性成分は、オメガ３脂肪酸またはそのアルキルエステル、制酸剤、ビタミンからなる群から選ばれたものであることができる。前記オメガ３脂肪酸またはそのアルキルエステルは、人体に副作用がほとんどないながらも血清トリグリセライド（ＴＧ；中性脂肪）の水準を低くし、収縮期及び拡張期の血圧及び脈拍数を下げ、血液凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体の活性を低減する役割が果たすことができる。本明細書における「オメガ３脂肪酸」は、オメガ３不飽和脂肪酸（ω－３ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）、オメガ３高度不飽和脂肪酸（ω－３ ｈｉｇｈｌｙ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）、多価不飽和脂肪酸（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ、ＰＵＦＡ）と指称されるものをいずれも含み、ドコサヘキサエン酸（Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、ＥＰＡ）、アラキドン酸（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸（Ｄｏｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｉｃｄ）、α－リノレン酸（α－ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びこれらの混合物などを含む。一具体例において、オメガ３脂肪酸アルキルエステルは、Ｃ１～Ｃ３のアルキルエステルであることができ、エチルエステルであることができる。例えば、ＤＨＡのエチルエステル、ＥＰＡのエチルエステルであることができる。

【0027】

本明細書における「制酸剤」は、酸過多分泌の典型的な胃荒れ（または胸やけ）を軽減させることができる化合物であって、胃酸過多及び胃食道逆流症、すなわち胃粘膜のｐＨを緩衝させることで、いずれも直接的に作用するか、腹部からの酸分泌を抑制させることで間接的に作用する。前記制酸剤は、例えば、マガルドレート（Ｍａｇａｌｄｒａｔｅ）、スクラルファート（Ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）；クエン酸塩（Ｃｉｔｒａｔｅ）、例えばクエン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）またはクエン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｉｔｒａｔｅ）；酸化マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｏｘｉｄｅ）；水酸化マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）；炭酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；ケイ酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、例えば三ケイ酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｒｉｓｉｌｉｃａｔｅ）；ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート（Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｌｕｍｉｎｕｍ Ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）；水和された酸化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ）；水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）；炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、例えば炭酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）；アルギン酸（Ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）；リン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；ヒドロタルサイト（ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ）；グリシン酸アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）；硫酸ガラクタン（Ｇａｌａｃｔａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）；ミルテカイン（ｍｙｒｔｅｃａｉｎｅ）などであることができる。

【0028】

本明細書における「ビタミン」は、我々の体が正しく作用するように助ける、健康に必須な役割をする物質であって、身体反応に関連する役割を果たす。前記ビタミンは、吸水性及び貯蔵方式に応じて、水溶性または脂溶性ビタミンに分けられる。一具体例において、前記ビタミンは、脂溶性ビタミンまたは水溶性ビタミンのものであることができる。前記脂溶性ビタミンは、例えば、ビタミンＤ２またはＤ３、ビタミンＥまたはビタミンＥアセテート、ビタミンＡ、ビタミンＫ１、Ｋ２またはビタミンＫ１、Ｋ２のプロビタミン、プロドラッグであってもよい。また、前記水溶性ビタミンは、例えば、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、葉酸、ビオチン、ニコチン酸アミドなどが挙げられる。

【0029】

前記第１の薬学的又は第２の薬学的活性成分は、アセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、トラマドール塩酸塩（Ｔｒａｍａｄｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）、エソメプラゾールマグネシウム三水和物（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ Ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）、セチリジン塩酸塩（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プソイドエフェドリン塩酸塩（Ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エバスチン（Ｅｂａｓｔｉｎｅ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、メトホルミン塩酸塩（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シタグリプチンリン酸塩水和物（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｈｙｄｒａｔｅ）、ガランタミン臭化水素酸塩（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、サキサグリプチン一水和物（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、アムロジピンベシル酸塩（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ヒドロクロロチアジド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、ロスバスタチンカルシウム（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ）、ナプロキセンナトリウム（Ｎａｐｒｏｘｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）、スマトリプタン（Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、プラミペキソールジヒドロクロリド一水和物（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、クロニジン塩酸塩（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ＨＣｌ）、ニカルジピン塩酸塩（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ ＨＣｌ）、ドキサゾシンメシル酸塩（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、インダパミド（Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、フェロジピン（Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、トルテロジンＬ－酒石酸塩（Ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ ｌ－ｔａｒｔｒａｔｅ）、リトドリン塩酸塩（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ ＨＣｌ）、タムスロシン塩酸塩（Ｔａｍｓｕｒｏｓｉｎ ＨＣｌ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、一硝酸イソソルビド（Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅと、Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、ニソルジピン（Ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ベンラファキシン塩酸塩（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ＨＣｌ）、トラゾドン塩酸塩（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ ＨＣｌ）、パロキセチン塩酸塩水和物（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｈｙｄｒａｔｅ）、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩（Ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ＨＣＩ）、メトクロプラミド塩酸塩水和物（Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｈｙｄｒａｔｅ）、サルブタモール硫酸塩（Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、オルフェナドリンクエン酸塩（Ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、クロルマジノン酢酸エステル（Ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、オキシブチニン塩酸塩（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。

【0030】

一具体例において、前記カプセル剤は、消炎鎮痛活性成分と制酸剤とが混合されたものであることができる。前記消炎鎮痛活性成分と制酸剤とを混合することで消炎鎮痛剤の服用時に発生し得る胃腸関連不便さを減少させることができる。

【0031】

他の具体例において、前記カプセル剤は、風邪薬成分とビタミンとが混合されたものであることができる。前記風邪薬成分とビタミンとを混合することで風邪症状の回復に効果的であることができる。

【0032】

また他の具体例において、前記カプセル剤は、スタチン系薬物とオメガ３脂肪酸またはそのアルキルエステルとが混合されたものであることができる。前記スタチン系薬物とオメガ３脂肪酸またはそのアルキルエステルとが混合されることにより、スタチン系薬物及びオメガ３のシナジー効果を期待することができるだけではなく、２つの薬を取りまとめなければならない患者の不便さを解消することができるので、服薬順応度を上昇させることができる。

【0033】

前述したように、一態様によるカプセル剤は、それぞれの単一製剤を複合剤形に製剤化することができ、更なる界面活性剤または物理的層の存在なしに相分離（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって活性成分間の反応性を最小化することができるところ、活性成分の損失なしに所望する部位に独立して２種以上の活性成分をそれぞれ伝達することができる。

【0034】

他の態様は、カプセル成形装置を提供する。

【0035】

一具体例によるＭｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ成形装置は、
第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液を収容する第１の収容チャンバーと、
第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液を収容する第２の収容チャンバーと、
皮膜基剤溶液をシート化するシート形成ユニットと、
前記シート形成ユニットに隣接するように配置されて前記シート形成ユニットで形成されたシートが供給されて、前記シートをカプセル化する一対のダイロ－ルを具備するカプセル成形ユニットと、
前記一対のダイロ－ルの外周部に隣接するように配置され、前記第１の収容チャンバー及び前記第２の収容チャンバーから供給された前記第１の液相または第１の懸濁液と前記第２の液相または第２の懸濁液を、前記カプセル化されたシートに注入するインジェクションセグメントを具備する注入ユニットと、を含み、
前記第１の液相または第１の懸濁液と前記第２の液相または第２の懸濁液とは、互いに分離された連続的な相でカプセル剤内に存在し、
前記インジェクションセグメントは、前記第１の収容チャンバーと連結される第１の注入孔及び前記第２の収容チャンバーと連結される第２の注入孔と、前記第１の注入孔と連通する第１の吐出孔及び前記第２の注入孔と連通する第２の吐出孔とが形成されているものであることができる。このようにすることで、二つの相が互いに混和されず、一つのカプセル内で製剤化されることができるという効果がある。

【0036】

一具体例において、前記カプセル成形装置は、少なくとも一つ（例えば、１つ、２つ、または３つ）の収容チャンバーをさらに含むものであることができる。前記追加で含まれた収容チャンバーも、前記第１の収容チャンバーまたは第２の収容チャンバーと同様にカプセル成形装置で作動して少なくとも３つ、４つ、５つの相を有するカプセルを製剤化することができる。

【0037】

一具体例において、前記カプセル剤は、前記カプセル成形装置を用いて製造されたものであることができる。

【発明の効果】

【0038】

一態様によるカプセル剤は、それぞれの単一製剤を複合剤形に製剤化することができ、２種以上の異なる組成物間の反応を最小化して安定性が向上した製剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】図１は、一具体例による実施例１の軟質カプセルの写真である。

【図2】図２は、一具体例による実施例２の軟質カプセルの写真である。

【図3】図３は、一具体例による実施例２の他の具現例の軟質カプセルの写真である。

【図4】図４は、一具体例による実施例３の軟質カプセルの写真である。

【図5】図５は、一具体例による実施例４の軟質カプセルの写真である。

【図6】図６は、実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルの活性成分（アセトアミノフェン）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図7】図７は、実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルの活性成分（グアイフェネシン）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図8】図８は、実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルの活性成分（プソイドエフェドリン塩酸塩）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図9】図９は、実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルの活性成分（ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図10】図１０は、実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルの活性成分（トリプロリジン塩酸塩）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図11】図１１は、実施例２、比較例４及び６の活性成分（イブプロフェン）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図12】図１２は、実施例２、比較例４及び６の活性成分（パマブロム）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図13】図１３は、実施例３及びＲｏｓｕｍｅｇａ軟質カプセルの活性成分（ロスバスタチンカルシウム）の平均溶出率を比較したグラフである。

【図14】図１４は、本発明の一実施例によるカプセル成形装置の中で一部を概略的に示した図である。

【図15】図１５は、図１４の注入ユニットを説明するための図である。

【発明を実施するための形態】

【0040】

以下、本発明の理解を助けるために望ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。

【0041】

図２、図４、及び図５は、それぞれ一具体例による実施例２、３、及び４の軟質カプセルの写真である。図２、４、及び５に示したように、一具体例による軟質カプセルは、第１の薬学的活性成分が担持された連続的な第１の相及び第２の薬学的活性成分が担持された連続的な第２の相で構成され、前記連続的な第１の相及び連続的な第２の相は、別途の界面活性剤や物理的な層の存在なしに分離されている。このような相分離は、一般的な油中水型、または水中油型でのように、一つの相内に他の不連続的な相が分散されているものと区分されるもので、二つの相が互いの領域と重なることなく（もしくは一つの相が他の相の領域を侵犯することなく、あるいは一つの相が他の相の領域と重なることなく）分離されていることを意味する。

【0042】

図１及び図３は、それぞれ一具体例による実施例１及び２の軟質カプセルの写真である。図１及び図３に示したように、連続的な第１の相または連続的な第２の相のいずれか一つは、残りの相を通じて互いに分離された二つまたは複数個の相で存在することができる。すなわち、連続的な第２の相は、連続的な第１の相を通じて互いに分離された二つまたは複数個の相で存在する（またはその反対も可能）ことができる。このような相分離も複数個の相が互いの領域と重なることなく（または一つの相が他の相の領域を侵犯することなく、または一つの相が他の相の領域と重なることなく）分離されていることを意味する。

【実施例】

【0043】

＜実施例１＞水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表１の成分及び含量で水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセルを製造した。本明細書で異なるように言及されない限り、含量は重量％である。具体的に、精製水に水溶性基剤であるポリエチレングリコール４００と溶解補助剤であるプロピレングリコールを添加した後、１５０ｒｐｍで１０分間混合した。その後、溶解補助剤であるポビドンを投入して約６０℃で４００ｒｐｍの速度で混合した後、完全に溶解して水溶性基剤（第１の基剤）を製造した。前記製造された基剤に、第１の活性成分を一品目ずつ投入して６０℃で投入された有効成分が完全に溶解されるまで約４００ｒｐｍの速度で混合し続けながら溶解した。その後、２００メッシュ網でろ過して冷却した後、気泡を除去して水溶性軟質カプセル充填用組成物（第１の組成物）を製造した。

【0044】

脂溶性基剤である豆油に懸濁化剤である硬質脂肪及び蜜蝋を入れて、約５５℃で投入された成分が完全に溶解されるまで６００ｒｐｍの速度で混合して脂溶性基剤（第２の基剤）を製造した。前記製造された基剤に、湿潤剤であるレシチン、抗酸化剤としてトコフェロールアセテート及び第２の活性成分を投入した後、同一の速度で均質に混和されるまで約１５分間混合した。その後、コルロイドミルを用いてミリングして、８０メッシュ網でろ過して冷却した後、気泡を除去して脂溶性軟質カプセル充填用組成物（第２の組成物）を製造した。
前記のように製造された２種の軟質カプセル充填組成物と、軟質カプセルの皮膜基剤としてゼラチンと、可塑剤としてソルビトール・ソルビタン液と水を混合して形成したゲル塊（Ｇｅｌ ｍａｓｓ）を薄くて広いリボン形態に作った軟質カプセル皮膜をＭｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ成形装置を用いて軟質カプセルを製造した。

【0045】

【表1】

【0046】

＜実施例２＞水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表２の成分及び含量で水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、ステンレス容器に精製水、水酸化カリウムを投入して溶解した。ポリエチレングリコール６００、ブチルヒドロキシトルエン、ポビドンを別途の薬注タンクに投入して６５℃に加温して溶解して水溶性基剤（第１の基剤）を製造した。その後、加温を中断して第１の活性成分であるイブプロフェン、水酸化カリウム水溶液を薬注タンクに投入して溶解した後、薬注タンクの温度を６５℃に設定したうえで、内容物の温度が６５℃に到逹すると、パマブロムを投入して溶解した。その後、ろ過及び脱泡工程を経て水溶性軟質カプセル充填組成物（第１の組成物）を製造した。

【0047】

豆油、ヤシ硬化油、白蝋を薬注タンクに投入して５５℃に加温して溶解した後、脂溶性基剤（第２の基剤）を製造した。その後、第２の活性成分である酸化マグネシウム、カフェイン無水物を薬注タンクに投入して攪拌した後、ミリング、ろ過及び脱泡工程を経て脂溶性軟質カプセル充填組成物（第２の組成物）を製造した。その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及びソルビトール・ソルビタン液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、Ｍｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ軟質カプセル成形装置を用いて前記二つの内容物を注入した後に密封した。

【0048】

【表2】

【0049】

＜実施例３＞水溶性液及び脂溶性液を含有する軟質カプセル
下記表３の成分及び含量で水溶性液及び脂溶性液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、水溶性基剤であるポリエチレングリコールと溶解補助剤であるプロピレングリコールとを混合した後、１５０ｒｐｍで１０分間混合した。その後、３７℃でロスバスタチンカルシウムを徐々に投入して完全に溶解されるまで約４００ｒｐｍの速度で混合し続けながら溶解した。次いで、２００メッシュ網でろ過して冷却した後、気泡を除去して水溶性軟質カプセル充填用組成物（第１の組成物）を製造した。

【0050】

オメガ－３－酸エチルエステル９０は、別途の容器に窒素ガスを気流させた後、２００メッシュ網でろ過して窒素ガス注入後、密封して脂溶性軟質カプセル充填組成物（第２の組成物）を製造した。

【0051】

前記のように製造された２種の軟質カプセル充填用組成物と、軟質カプセル基剤としてゼラチンと、可塑剤としてソルビトール・ソルビタン液と、水とを混合して形成したゲル塊（Ｇｅｌ ｍａｓｓ）を薄くかつ広いリボン形態に作った軟質カプセル皮膜をもって、本発明によるＭｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ成形装置を用いて軟質カプセルを製造した。

【0052】

【表3】

【0053】

＜実施例４＞水溶性液及び脂溶性液を含有する軟質カプセル
下記表４の成分及び含量で水溶性液及び脂溶性液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、容器に精製水、水酸化カリウムを投入して溶解した。ポリエチレングリコール６００、ブチルヒドロキシトルエン、ポビドンを別途の薬注タンクに投入して６５℃に加温して溶解して水溶性基剤（第１の基剤）を製造した。その後、加温を中断して第１の活性成分の中でビオチン、葉酸を水酸化カリウム水溶液とともに薬注タンクに投入して溶解した後、薬注タンクの温度を６５℃に設定したうえで、内容物の温度が６５℃に到逹すると、その他の第１の活性成分を一品目ずつ順次投入して溶解した。その後、ろ過及び脱泡工程を経て水溶性軟質カプセル充填組成物（第１の組成物）を製造した。

【0054】

薬注タンクに、液相の第２の活性成分を薬注タンクに別途投入して攪拌した後、ろ過及び脱泡工程を経て脂溶性軟質カプセル充填組成物（第２の組成物）を製造した。その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及びソルビトール・ソルビタン液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、Ｍｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ軟質カプセル成形装置を用いて前記二つの内容物を注入した後に密封した。

【0055】

【表4】

【0056】

その結果、実施例４のカプセル剤は、更なる界面活性剤または物理的層の存在なしに各基剤の水溶性または脂溶性特性によって、第１の液相と第２の液相とがカプセル内で互いに混ぜ合わせられることなく、分離された相で存在することを確認した。

【0057】

＜実施例５＞脂溶性懸濁液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表５の成分及び含量で脂溶性懸濁液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、賦形剤である豆油に懸濁化剤である蜜蝋を入れて、約５５℃で投入された成分が完全に溶解されるまで６００ｒｐｍの速度で混合し、湿潤剤であるレシチン及び第１の活性成分を投入した後、同速度で均質に混和されるまで約１５分間混合した。その次のコルロイドミルを用いてミリングし、８０メッシュ網でろ過して冷却した後、気泡を除去して脂溶性懸濁液（第１の組成物）を製造した。前記と同様な方式で第２の活性成分を投入して脂溶性懸濁液（第２の組成物）を製造し、前記実施例１と同様な方法によりＭｕｌｔｉ（Ｄｏｕｂｌｅ）－Ｆｉｌｌ軟質カプセル成形装置を用いて前記二つの内容物を注入した後に密封した。

【0058】

【表5】

【0059】

［比較例］
＜比較例１＞水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル

【0060】

前記表１の成分及び含量で水溶性液及び脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、水溶性軟質カプセル充填組成物及び脂溶性軟質カプセル充填組成物をホモジナイザーにより約１０分間１５０ｒｐｍで混合した後、成形装置（ＹＵＩＬＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ社製）を使用したことを除き、前記実施例１と同様な方法で軟質カプセルを製造した。

【0061】

＜比較例２＞水溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表６の成分及び含量で水溶性懸濁液を含有する軟質カプセルを製造した。具体的に、ポリエチレングリコール４００及び濃グリセリンを薬注タンクに投入して混合した後、ポリエチレングリコール４０００及びブチルヒドロキシトルエンを６０℃に加温して順次に溶解してから、第１の活性成分及び第２の活性成分を投入して混合した後、ろ過及び脱泡工程を経て水溶性懸濁液を製造した。

【0062】

その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及びソルビトール・ソルビタン液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、通常の軟質カプセル成形装置（ＹＵＩＬＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ社製）を用いて内容物を注入した後に密封した。

【0063】

【表6】

【0064】

＜比較例３＞脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表７の成分及び含量を使用して賦形剤である豆油に懸濁化剤である蜜蝋及び硬質脂肪を入れて、約５５℃で投入された成分が完全に溶解されるまで、６００ｒｐｍの速度で混合し、湿潤剤であるレシチン及び第１の及び第２の活性成分を投入した後、同速度で均質に混和されるまで約１５分間混合した。次いで、コルロイドミルを用いてミリングし、８０メッシュ網でろ過して冷却した後、気泡を除去して脂溶性懸濁液（第１の組成物）を製造した。その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン、濃グリセリン及び非晶性ソルビトール液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、通常の軟質カプセル成形装置（ＹＵＩＬＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ社製）を用いて内容物を注入した後に密封した。

【0065】

【表7】

【0066】

＜比較例４＞水溶性液充填組成物を含有する軟質カプセル
下記表８の成分及び含量にして前記実施例２の水溶性液と同様な方法で水溶性軟質カプセル充填組成物（第１の組成物）を製造した。その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及びソルビトール・ソルビタン液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、通常の成形装置を用いて内容物を注入した後に密封した。

【0067】

【表8】

【0068】

＜比較例５＞水溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表９の成分及び含量にして前記比較例２と同様な方法で水溶性軟質カプセル充填組成物（第２の組成物）を製造した。

【0069】

【表9】

【0070】

その結果、ポリエチレングリコール６００と酸化マグネシウムとの反応のため、充填組成物として不向きなものと判断されて、軟質カプセルを製造しなかった。

【0071】

＜比較例６＞脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表１０の成分及び含量にして前記比較例３と同様な方法で脂溶性軟質カプセル充填組成物を製造した。その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及びソルビトール・ソルビタン液を利用して軟質カプセル外皮を製造した後、通常の軟質カプセル成形装置（ＹＵＩＬＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ社製）を用いて内容物を注入した後に密封した。

【0072】

【表10】

【0073】

＜比較例７＞脂溶性懸濁液を含有する軟質カプセル
下記表１１の成分及び含量にして前記比較例３と同様な方法で脂溶性軟質カプセル充填組成物を製造した。

【0074】

その後、軟質カプセル皮膜製造機を用いてゼラチン及び濃グリセリンを利用して軟質カプセル外皮を製造した後、通常の軟質カプセル成形装置（ＹＵＩＬＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ社製）を用いて内容物を注入した後に密封した。

【0075】

【表11】

【0076】

［実験例］
＜実験例１＞有効成分の含量の安定性の評価

【0077】

前記実施例１及び比較例２に対して経時による有効成分の含量の安定性を評価した。具体的に、前記実施例１及び比較例２の組成物をＰＶＣフィルム及びＡ１箔でＰＴＰ包装して４０℃、７５ＲＨ％で１ヶ月の間、２週間の間隔で有効成分の含量を測定した。含量試験は、ＣＯＳＭＡＸＰＨＡＲＭＡ社で設定した各有効成分の含量試験方法によって、高速液体クロマトグラフィーを用いて実施したし、その結果を下記表１２及び表１３に示した。

【0078】

【表12】

【0079】

【表13】

【0080】

その結果、表１２及び表１３に示したように、比較例２に比べて実施例１の含量の安定性が著しく優れることを確認することができた。具体的に、比較例２の水溶性基剤に含有された水溶性有効成分、すなわち水溶性ビタミン類（アスコルビン酸、リボフラビン、チアミン硝酸塩）が皮膜に移行することで、初期含量が低く検出され、経時によって含量の安定性が大きく低下することを確認することができた。これに対し、実施例１の場合、相分離（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって活性成分間の反応性を最小化して含量の安定性に優れていることを確認することができた。

【0081】

＜実験例２＞溶出率評価１
前記実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセル（第一薬品社製）の活性成分であるアセトアミノフェン、グアイフェネシン、プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩及びトリプロリジン塩酸塩に対してそれぞれの溶出率を評価した。具体的に、試験液として水９００ｍＬを利用して大韓民国薬典の試験第２の法により、５０ｒｐｍで、溶出試験開始６０分までそれぞれの活性成分に対して溶出率の成り行きを評価し、その結果を下記表１４～表１８に示した。

【0082】

【表14】

【0083】

【表15】

【0084】

【表16】

【0085】

【表17】

【0086】

【表18】

【0087】

図６～図１０は、それぞれ実施例１、比較例３及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルのアセトアミノフェン、グアイフェネシン、プソイドエフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩及びトリプロリジン塩酸塩の平均溶出率を比較したグラフである。

【0088】

図６～図１０及び表１４～表１８に示したように、実施例１及び実施例１に類似した組成で構成されたＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルのすべての活性成分に対する平均溶出率が７５％（３０分）以上に到逹することを確認することができた。これに対し、比較例３の場合、実施例１及びＰｈｅｎｓｓａｃ－Ｃｏｌ軟質カプセルと比較して半分以下の水準の溶出率を示して、通常、当該活性成分を含有する製剤の溶出率判定基準に不向きであることを確認することができた。すなわち、一態様による軟質カプセルは、カプセル内に水溶性液と脂溶性懸濁液とが混合しているにもかかわらず、水溶性液剤と同一な溶出を示すことが分かる。よって、一態様による軟質カプセルの充填組成物は、基剤選択に制限なしに各活性成分の特性及び安定性に適した性質の基剤を基盤として処方設計を行うことができ、二つの異なる性質の組成物がカプセル内に共存しても二つの組成物同士間の反応性を最小化することで、薬剤学的に安定性が向上した軟質カプセル剤を製造することができる。

【0089】

＜実験例３＞溶出率評価２
前記実施例２、比較例４及び６の活性成分であるイブプロフェン及びパマブロムに対して前記実験例２と同様な方法で溶出率を評価し、その結果を下記表１９及び２０に示した。

【0090】

【表19】

【0091】

【表20】

【0092】

図１１、図１２は、実施例２、比較例４及び６の活性成分（イブプロフェン、パマブロム）の平均溶出率を比較したグラフである。

【0093】

図１１、図１２及び表１９、表２０に示したように、実施例２は、比較例４（既存の液相組成物）に類似した平均溶出率を示すことを確認することができた。これに対し、比較例６の場合、実施例２に比べて著しく低い平均溶出率を示すところ、溶出されないことが分かる。

【0094】

すなわち、一態様による軟質カプセルは、カプセル内に互いに異なる組成物を含有しているにもかかわらず、既存の液相組成物と同等な効果を奏することができる。

【0095】

＜実験例４＞加速安定性試験
４－１．含量試験
４０±２℃及び７５±５％ＲＨの条件下で前記実施例２及び比較例４で製造した試料を保管した後、０、２及び４週間後に各試料別に主成分の含量を計算して下記表２１及び２２に示した。

【0096】

【表21】

【0097】

【表22】

その結果、表２１及び表２２に示したように、実施例２及び比較例４のいずれも４週間の保管期間にも含量変化がほとんどなかった。よって、一態様による軟質カプセルは、剤形安定性に優れ、長期保管が可能であるという利点がある。

【0098】

４－２．溶出試験
実施例２及び比較例４を、前記４－１と同様な条件下で同一の期間の間保管した後、下記数学式１によって主成分の溶出を計算して下記表２３及び表２４に示した。

【0099】

【数1】

【0100】

【表23】

【0101】

【表24】

【0102】

その結果、表２３及び表２４に示したように、実施例２及び比較例４のいずれも４週間の保管期間にも溶出変化がほとんどないことを確認することができた。

【0103】

４－３．柔軟物質試験
実施例２及び比較例４を前記４－１と同様な条件下で同一の期間の間保管した後、下記数学式２～４（イブプロフェン）及び５（パマブロム）によって主成分の柔軟物質を計算して下記表２５及び２６に示した。

【0104】

【数2】

【0105】

【数3】

【0106】

【数4】

【0107】

【数5】

【0108】

【表25】

【0109】

【表26】

【0110】

その結果、表２５及び２６に示したように、実施例２及び比較例４は、いずれも４週間の保管期間にも柔軟物質量の変化がほとんどないことを確認することができた。

【0111】

すなわち、一態様による軟質カプセル充填組成物は、活性成分間に反応が起こらなく別途のカプセルを製造しなくても一つの軟質カプセル内に充填可能であり、既存の軟質カプセルに類似した溶出率及び安定性を示すところ、多様な活性成分を含有する品目の開発が容易である。

【0112】

＜実験例５＞既存の軟質カプセルとの比較評価
５－１．含量の評価
前記実施例３及びＲｏｓｕｍｅｇａ軟質カプセル（ＫＵＮＩＬ製薬（株）製））（以下、対照薬という）の含量を測定して水溶性軟質カプセル充填組成物及び脂溶性軟質カプセル充填組成物が各活性成分の含量に及ぼす影響を評価した。具体的に、ロスバスタチンカルシウム含量試験は、米国薬典のロスバスタチンカルシウム抗含量試験法に従って、高速液体クロマトグラフィーを用いて実施した。オメガ－３－酸エチルエステル９０含量試験は、ヨーロッパ薬典のＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｉｎ ｏｍｅｇａ－３ ａｃｉｄｓ（２．４．２９）に基づいて、高速液体クロマトグラフィーを用いて実施したし、その結果を下記表２７に示した。

【0113】

【表27】

【0114】

その結果、表２７に示したように、実施例３の場合、対照薬のオメガ－３－酸エチルエステル９０の含量試験項目におけるＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステル及びＥＰＡとＤＨＡの合計がいずれも類似値を示した。また、ロスバスタチンカルシウムの含量も９８％を示し、含量基準に適する結果を示した。

【0115】

５－２．崩壊度の評価
前記実施例３及び対照薬に対して大韓民国薬典の一般試験法の崩壊試験法に基づいて、３７℃の水で崩壊時間を測定し、その結果を下記表２８に示した。

【0116】

【表28】

【0117】

その結果、表２８に示したように、実施例３は、対照薬に類似した崩壊時間を示した。よって、一態様による軟質カプセルの水溶性軟質カプセル充填組成物と脂溶性軟質カプセル充填組成物との間の転移を最小化して崩壊に影響を及ぼさないことが分かる。

【0118】

５－３．溶出率の評価
前記実施例３及び対照薬に対して前記実験例２と同様な方法で溶出率を確認したし、米国薬典のロスバスタチンカルシウム項溶出試験法のＴＥＳＴ１分析条件によって分析した。Ｒｏｓｕｍｅｇａ軟質カプセルの平均溶出率が８５％以上に到逹する時点まで進行したし、各時間帯別に溶出率の成り行きを評価し、その結果を下記表２９に示した。

【0119】

【表29】

【0120】

図１３は、実施例３及びＲｏｓｕｍｅｇａ軟質カプセルの活性成分（ロスバスタチンカルシウム）の平均溶出率を比較したグラフである。

【0121】

図１３及び表２９に示したように、実施例３及び対照薬の平均溶出率が８５％（３０分）以上に到逹することを確認することができた。対照薬の場合、ロスバスタチンカルシウムがコーティングされていて初期溶出率が実施例３に比べて高いが、溶出率が徐々に上昇する態様を現わした。これに対し、実施例３の場合、ラグタイムが存在して初期溶出率は対照薬に比べて低いが、破裂（ｒｕｐｔｕｒｅ）以後の溶出率が急激に上昇して１５分に９７．４％で、対照薬に比べて約１０％高い最終溶出率を示した。すなわち、一態様による軟質カプセルは、既存の軟質カプセルの同等性を示すことが分かり、有効性及び放出特性などが異なる２種の組成物がカプセル内に共存しても、反応性を最小化して薬剤学的に安定性が向上した軟質カプセル剤を製造することができる。

【0122】

＜実験例６＞分離度試験
一態様によるカプセル剤の中で、同一の性質を持つ懸濁液（脂溶性－脂溶性、水溶性－水溶性）のカプセルを製造するためには、カプセル内のそれぞれの内容物が充填された後、混ぜ合わせられない分離された相で存在しなければならない。よって、同一の性質を持つ懸濁液の製剤検討のための条件を確認した。具体的に、同一の性質を持つ第１の脂溶性懸濁液（Ｒｘ１～４）及び第２の脂溶性懸濁液（Ｒｘ５～８）を製造した後、第１の脂溶性懸濁液及び第２の脂溶性懸濁液を２４時間の間放置した後、層分離が起こったか否かを肉眼で確認した。その後、１，５００ｒｐｍで５分間隔で状態を確認しながら総１５分間遠心分離を行い、その結果を下記表３０及び３１に示した。

【0123】

【表30】

【0124】

【表31】

【0125】

その結果、表３０及び表３１に示したように、第１の脂溶性懸濁液及び第２の脂溶性懸濁液は、製造してから５分後に相分離が起こらなかったが、１０分（Ｒｘ２、６）及び１５分（Ｒｘ３、７）に相分離が起こったことを確認することができた。このような結果を基に、同一時間帯に層分離が起こった第１の脂溶性懸濁液及び第２の脂溶性懸濁液を、円形ペットボトルに比重を考慮して、上層／下層に入れて保管した後、４０±２℃及び７５±５％のＲＨ条件で２週間放置した後、相分離の状態を確認して下記表３２に示した。

【0126】

【表32】

【0127】

その結果、表３２に示したように、試料４の場合、二つの相が互いに混和されないことを確認することができた。一方、試料１～３の場合、二つの相が互いに混和されて懸濁液間の境界を明らかに確認することができなかった。よって、同一の性質を持つ懸濁液の製剤検討を行う場合、１，５００ｒｐｍで１５分間遠心分離を行った後、層分離が起こらない条件を満足する処方を選択しなければならない。

【0128】

＜実験例７＞有効成分の含量の安定性の評価
前記実施例５及び比較例７の組成物に対して経時による有効成分の含量の安定性を評価した。具体的に、前記実施例５の組成物１と２を、比重を考慮して上層／下層に入れて比較例７の組成物も円形のペットボトルに入れて４０℃、７５ＲＨ％で１ヶ月の間２週間の間隔で有効成分の含量を測定した。含量試験は、ＣＯＳＭＡＸＰＨＡＲＭＡ社で設定した各有効成分の含量試験方法によって高速液体クロマトグラフィーを用いて実施し、その結果を下記表３３に示した。

【0129】

【表33】

【0130】

その結果、表３３に示したように、比較例７の場合、酸化マグネシウムが内容物のｐＨに直接に影響を及ぼして経時によって高くなり、加速４週次でベンフォチアミンの含量が８２．１％で、大きく低下した。これに対し、実施例５では、酸化マグネシウムが含まれた組成物と、含まれない組成物とをそれぞれ調剤して、両内容物間の転移または反応性を最小化してｐＨの上昇を防止し、その結果、加速４週次でベンフォチアミンの含量が９１．９％で、比較例７に比べて約１０％より高く現れ、安定性が向上したことを確認することができた。このような結果は、一具体例による軟質カプセル剤は、相分離（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって活性成分間の反応性を最小化して含量の安定性に優れることを意味する。

【0131】

図１４は、本発明の一実施例によるカプセル成形装置の中で一部を概略的に示した図であり、図１５は、図１４の注入ユニットを説明するための図である。

【0132】

図１４及び図１５を参照すれば、本発明の一実施例によるカプセル成形装置は、第１の収容チャンバー（不図示）、第２の収容チャンバー（不図示）、シート形成ユニット（不図示）、カプセル成形ユニット２１、２２、及び注入ユニット１０を含む。

【0133】

第１の収容チャンバー（不図示）は、第１の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第１の液相または第１の懸濁液を収容することができる。

【0134】

第２の収容チャンバー（不図示）は、第２の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第２の液相または第２の懸濁液を収容することができる。ここで、第２の液相または第２の懸濁液は、第１の液相または第１の懸濁液と異なる成分を含むことができる。

【0135】

シート形成ユニット（不図示）は、皮膜基剤溶液をシート化することができる。
カプセル成形ユニット２１、２２は、シート形成ユニット（不図示）に隣接するように配置されて前記シート形成ユニット（不図示）で形成されたシートＳが供給されて、シートＳをカプセル化する一対のダイロ－ルを具備することができる。第１のダイロ－ル２１は、第１の溝２１１が形成され、第２のダイロ－ル２２は、前記第１の溝２１１と対応する第２の溝２２２を具備することができ、第１のダイロ－ル２１及び第２のダイロ－ル２２は、回転しながら対応する第１の溝２１１及び第２の溝２２２を介してカプセルＭが形成される空間を確保することができる。

【0136】

注入ユニット１０は、一対のダイロ－ル２１、２２の外周部に隣接するように配置され、第１の収容チャンバー（不図示）及び第２の収容チャンバー（不図示）から供給された第１の液相または第１の懸濁液及び第２の液相または第２の懸濁液を、カプセル化されたシートに注入するインジェクションセグメントを具備することができる。

【0137】

インジェクションセグメントは、図１５に示されているように、第１の収容チャンバー（不図示）と連結される第１の注入孔ｈ１と、第２の収容チャンバー（不図示）と連結される第２の注入孔ｈ２と、を具備することができる。また、インジェクションセグメントは、第１の注入孔ｈ１と連通する第１の吐出孔ｈ１１、ｈ１２と、第２の注入孔ｈ２と連通する第２の吐出孔ｈ２１、ｈ２２とが形成されることができる。

【0138】

つまり、インジェクションセグメントは、第１の吐出孔ｈ１１、ｈ１２を介して第１の液相または第１の懸濁液をカプセルＭに注入し、第２の吐出孔ｈ２１、ｈ２２を介して第２の液相または第２の懸濁液をカプセルＭに注入することができ、離間して配置される第１の吐出孔ｈ１１、ｈ１２及び第２の吐出孔ｈ２１、ｈ２２を介して、カプセルの定められた位置に、第１の液相または第１の懸濁液と第２の液相または第２の懸濁液とを分離して注入することができる。

【0139】

他の実施例として、カプセル成形装置は、第３の薬学的活性成分が溶解または分散された基剤を含む第３の液相または第３の懸濁液を収容する第３の収容チャンバー（不図示）をさらに含むことができる。この場合、インジェクションセグメントは、第３の収容チャンバー（不図示）と連結される第３の注入孔ｈ３と、第３の注入孔ｈ３と連通する第３の吐出孔ｈ３１、ｈ３３とがさらに形成されることができる。

【0140】

前記した構造を持つカプセル成形装置は、互いに異なる成分を含む第１の液相または第１の懸濁液と第２の液相または第２の懸濁液を同時に注入して一つの軟質カプセルを製造することができる。前記軟質カプセルは、図１～図５のように第１の薬学的活性成分が担持された連続的な第１の相及び第２の薬学的活性成分が担持された連続的な第２の相で構成され、前記連続的な第１の相と連続的な第２の相とは、別途の界面活性剤または物理的な層の存在なしに分離されている。

【0141】

前述した本発明の説明は、例示のためのものに過ぎず、本発明の属する技術分野における通常の知識を持つ者は、本発明の技術的思想や必須な特徴を変更することなく、他の具体的な形態で容易に変形可能であるということを理解することができる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものと理解しなければならない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】