特表 2024-503280 ＳＯＳ１阻害剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-25

(54)【発明の名称】ＳＯＳ１阻害剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20240118BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 307/20 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 407/12 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20240118BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240118BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240118BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240118BHJP

【ＦＩ】

C07D231/56 Z

C07D471/04 104Z

C07D403/04 CSP

C07D409/04

C07D401/04

C07D307/20

C07D407/12

C07D471/04 106Z

C07D405/04

C07D405/12

A61K31/404

A61K31/444

A61K31/4439

A61K31/416

A61K31/454

A61K31/496

A61K31/341

A61K31/4433

A61K31/437

A61K31/4436

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P35/02

A61P1/02

A61P9/00

A61P17/00

A61P25/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023539813

(86)(22)【出願日】2021-12-16

(85)【翻訳文提出日】2023-08-17

(86)【国際出願番号】 US2021063685

(87)【国際公開番号】W WO2022146698

(87)【国際公開日】2022-07-07

(31)【優先権主張番号】63/131,674

(32)【優先日】2020-12-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

(71)【出願人】

【識別番号】519359402

【氏名又は名称】レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＶＯＬＵＴＩＯＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バックル，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン，セベリン

(72)【発明者】

【氏名】ギル，エイドリアン・エル

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063BB08

4C063CC11

4C063CC22

4C063CC26

4C063CC42

4C063CC73

4C063CC78

4C063CC94

4C063CC95

4C063DD03

4C063DD06

4C063DD10

4C063DD11

4C063DD12

4C063DD22

4C063EE01

4C065AA04

4C065AA05

4C065BB04

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH08

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP06

4C065PP12

4C065PP13

4C065QQ02

4C065QQ04

4C065QQ05

4C065QQ07

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA03

4C086BC13

4C086BC16

4C086BC17

4C086BC37

4C086BC39

4C086BC50

4C086BC61

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA67

4C086ZA89

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、ＳＯＳ１の調節剤及び疾患の治療におけるその使用を対象とする。また、それを含む医薬組成物も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

【化1】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘ_１が、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ_２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_３が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_４が、ＣＲ_３またはＮであり、
Ｘ_５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２が、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、及び－ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ_３が、Ｈ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ_４が、結合またはＯであり、
Ｒ_４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、１つ以上のＣ_１－６アルキル、－Ｒ_４ａ、－ＯＲ_４ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－Ｒ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＮＲ_４ｂＣ（Ｏ）Ｒ_４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ_４ａ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ_４ａ、Ｒ_４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ_４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ_４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ_４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ_４ａが、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒが、１、２、または３であり、
各Ｒ_４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｒ_４ｃが、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項2】

Ｒ_１が、任意に置換された６員アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項3】

Ｒ_１が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項4】

以下からなる群から選択される構造を有し、

【化2】

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項5】

以下からなる群から選択される構造を有し、

【化3】

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項6】

以下からなる群から選択される構造を有し、

【化4-1】

【化4-2】

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項7】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つが、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項8】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つが、ハロゲン及び－ＯＨで置換されたＣ_１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項9】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つが、ハロゲンであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つが、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項10】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つが、－ＮＨ_２である、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項11】

Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つが、－ＮＨ_２であり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つが、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項12】

任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、３～１４員縮合環を形成し、前記縮合環が、ハロゲンで置換されている、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項13】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、または式（Ｉｃ－３）の構造を有し、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｌ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項14】

Ｌ_４が、結合である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項15】

式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、または式（ＩＩｃ－３）の構造を有し、Ｘ_１、Ｘ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項16】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、または式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有し、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項17】

以下からなる群から選択される構造を有し、

【化5】

式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｌ_４、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項18】

式（ＩＩ－１）の構造を有し、

【化6】

式中、Ｒ_１及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項19】

式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）の構造を有し、

【化7】

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_４が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項20】

Ｒ_４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、Ｃ_１－６アルキル－ＯＲ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【請求項21】

以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

【化8-4】

【請求項22】

請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項23】

対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項24】

細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項25】

疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項26】

がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項27】

前記疾患またはがんが、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、血液がん、胆管がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、及び肉腫からなる群から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。

【請求項28】

前記がんが、Ｒａｓ^ＭＵＴまたはＮＦ１^ＬＯＦ変異を含む、請求項２６または２７に記載の方法。

【請求項29】

前記疾患が、ＲＡＳ病である、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

前記ＲＡＳ病が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２９日に出願された米国出願第６３／１３１，６７４号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤に関する。具体的には、本開示は、ＳＯＳ１を阻害する化合物及び組成物、ＳＯＳ１に関連する疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）、及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質、ならびに任意のそれらの変異体は、ＧＴＰ結合またはＧＤＰ結合状態のいずれかにある細胞中に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８、Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６）。ＲＡＳファミリータンパク質は、弱い内因性ＧＴＰａｓｅ活性、及び遅いヌクレオチド交換速度を有する（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５）。ＮＦ１などのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を増加させる。ＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能にする（Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３）。ＧＴＰ結合状態にある場合、ＲＡＳファミリータンパク質は、活性であり、ＲＡＦ及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質と結合して、ＲＡＦ／マイトジェンまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）を促進する。公開データは、がんにおける変異体ＫＲＡＳ活性化及び発がん性シグナル伝達における、ＳＯＳ１の重大な関与を示している（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８）。ＳＯＳ１レベルを枯渇させると、ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍細胞の増殖率及び生存率が減少したが、ＫＲＡＳ野生型細胞株では影響は観察されなかった。ＳＯＳ１の喪失の影響は、触媒部位が変異したＳＯＳ１の導入によっては救済することができず、ＫＲＡＳ変異体がん細胞におけるＳＯＳ１ ＧＥＦ活性の重要な役割を実証している。

【0004】

ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）に結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体に動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。さらに、ＳＯＳ１の変質は、がんに関与している。ＳＯＳ１変異は、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫瘍（Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２）、及び肺腺癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１ １）：５４３－５０）に見られる。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱癌（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０）及び前立腺癌（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０）におけるものが記載されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１変異は、例えば、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、及び遺伝性歯肉線維腫症１型などのＲＡＳ病の病因に関与している（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。

【0005】

ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。

【0006】

哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。

【0007】

ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。

【0008】

これらの特性は、前述のＳＯＳ１阻害剤化合物では達成されていない。過去数十年で、ＲＡＳファミリータンパク質－ＳＯＳ１タンパク質相互作用に対する認識が高まっている。ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的とする結合剤を特定及び最適化するためのいくつかの試み（選択されたレビューについては、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１を参照されたい）は、限られた成功を収めている。

【0009】

近年、ＲＡＳ結合部位に近接したＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する小さな活性化分子が特定されている（Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６）。しかしながら、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換の増加につながり、それによってＲＡＳの非活性化ではなく活性化につながるようである。

【0010】

ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質間相互作用を安定化し、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰによる再負荷を防ぐための試みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が特定された（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４）。しかしながら、断片のＳＯＳ１への可逆的結合は、ヌクレオチド交換に対する測定可能な効果には変換されず、ＲＡＳに共有結合した断片では弱い効果しか観察されなかった。

【0011】

また、近年は、合理的な設計とスクリーニングプラットフォームとを組み合わせて、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８、Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１６／０７７７９３）、すなわち、ＳＯＳ１に結合し、ＲＡＳファミリータンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害する化合物を特定するための研究も行われている。ＳＯＳ１に対してわずかな阻害効果を有する化合物が特定されているが、グアニンヌクレオチド交換及び細胞シグナル伝達調節（例えば、ＥＲＫリン酸化）に対する効果は弱い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際公開第２０１６／０７７７９３号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８

【非特許文献2】Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６

【非特許文献3】Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５

【非特許文献4】Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３

【非特許文献5】Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８

【非特許文献6】Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６

【非特許文献7】Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５

【非特許文献8】Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１

【非特許文献9】Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４

【非特許文献10】Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２

【非特許文献11】Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１ １）：５４３－５０

【非特許文献12】Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０

【非特許文献13】Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０

【非特許文献14】Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６

【非特許文献15】Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４

【非特許文献16】Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７

【非特許文献17】Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４

【非特許文献18】Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８

【非特許文献19】Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３

【非特許文献20】Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１

【非特許文献21】Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６

【非特許文献22】Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４

【非特許文献23】Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８

【非特許文献24】Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８

【発明の概要】

【0014】

本開示は、ＳＯＳ１の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＯＳ１の異常な活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。

【0015】

本開示の一態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

【化1】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、
Ｘ_１が、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ_２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_３が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_４が、ＣＲ_３またはＮであり、
Ｘ_５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２が、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、及び－ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ_３が、Ｈ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ_４が、結合またはＯであり、
Ｒ_４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、１つ以上のＣ_１－６アルキル、－Ｒ_４ａ、－ＯＲ_４ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－Ｒ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＮＲ_４ｂＣ（Ｏ）Ｒ_４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ_４ａ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ_４ａ、Ｒ_４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ_４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ_４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ_４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ_４ａが、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒが、１、２、または３であり、
各Ｒ_４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｒ_４ｃが、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0016】

本開示の別の態様は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩＩａ）の化合物、

【化2】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0017】

本開示の別の態様は、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、

【化3】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0018】

本開示の別の態様は、式（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、もしくは（ＩＩＩｃ－３）の化合物、

【化4-1】

【化4-2】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0019】

本開示の別の態様は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、もしくは（Ｉ－８）の化合物、

【化5】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｌ_４、及びＲ_４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【0020】

本開示の別の態様は、式（ＩＩ－１）の化合物、

【化6】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｒ_１及びＲ_４は、式（ＩＩ）に定義されるとおりである。

【0021】

本開示の別の態様は、式（ＩＩＩ－１）もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、

【化7】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_４は、式（ＩＩＩ）に定義されるとおりである。

【0022】

本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本開示のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0023】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１と、ＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の阻害によって影響を受けるかまたはそれによって特徴付けられる疾患を治療または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に、有効量の本開示の化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0024】

本開示の別の態様は、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であって、細胞に、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0025】

本開示の別の態様は、疾患を治療または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に、有効量の本開示の化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0026】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法に関する。方法は、投与を必要とする患者に、有効量の本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0027】

本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うために有効であり得る。医薬組成物は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うために有効であり得る。

【0028】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患の治療または予防に使用するための、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。本開示の別の態様は、疾患がんの治療または予防に使用するための、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関する。

【0029】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体の使用に関する。本開示の別の態様は、がんを治療または予防するための医薬品の製造における、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体の使用に関する。

【0030】

本開示はまた、ＳＯＳ１の阻害に有用な化合物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0032】

用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

【0033】

「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。

【0034】

記号「

【化8】

」は、化合物への結合点を表す。

【0035】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

【0036】

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、事象または状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。

【0037】

別途指定されない限り、「任意に置換される」という用語は、基が非置換であり得るか、または置換基が同じであり得るかもしくは異なり得る基について列挙された当該置換基のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５つ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。代替的に、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有しないことを意味する。

【0038】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換または置換であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

【0040】

「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、及びｉ－ブテニルが挙げられる。Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。

【0041】

「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、及びｎ－ペンチニルが挙げられる。Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。

【0042】

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。オキソ基が炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ（Ｏ）またはＣ＝Ｏとも略記され得る。オキソ基はまた、硫黄原子（例えば、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）_２）またはリン原子（例えば、Ｐ＝Ｏ、ＰＯ_２、ＰＯ_３、ＰＯ_４など）に結合することができる。

【0044】

本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、「＝Ｎ」基を指す。イミンが炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ＝Ｎとも略記され得る。窒素はまた、硫黄に二重結合することができる（例えば、Ｓ＝Ｎ、これはチオイミンと称される）。

【0045】

本明細書に記載の環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と併せて使用される「環状原子」という用語は、系中に存在する環原子の総数を指す。したがって、「環状原子」には、環に結合した置換基中に存在する原子は含まれない。したがって、「環状原子」の数には、縮合環中に存在するすべての原子が含まれる。例えば、２－インドリル環、

【化9】

は、５員ヘテロアリールとみなされているが、９個の環状原子を含有するヘテロアリールでもある。別の例では、ピリジンは、６員ヘテロアリールとみなされ、かつ６個の環状原子を含有するヘテロアリールである。

【0046】

「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル）、例えば、３～１５個の環状原子、例えば、３～１２個の環状原子を有する単一の飽和全炭素環を指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系を含有し、かつ飽和され得る。「シクロアルキル」は、上記に定義されるようなシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルキル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル

【化10】

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）

【化11】

及び９－フルオレニル

【化12】

が挙げられる。上記のように、シクロアルキル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環状原子を有するＣ_６シクロアルキル環であるが、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ_５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、１３個の環状原子を有するＣ_５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、１０個の環状原子を有するＣ_６シクロアルキルである。

【0047】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、環当たり３～１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、部分飽和、単環式、縮合またはスピロ多環式全炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、上記に定義されるようなシクロアルケニル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルケニル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルケニル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルケニル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。シクロアルケニルの例には、１－シクロヘキサ－１－エニル及びシクロペント－１－エニルが挙げられる。

【0048】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、５～２０個の環状炭素原子、５～１４個の環状炭素原子、または５～１２個の環状炭素原子を有する。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上記に定義されるようなアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するアリール環中の炭素原子の数を示し続ける。アリール基の例としては、フェニル及び５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）：

【化13】

が挙げられる。上記のように、アリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、フェニル環は、６個の環状原子を有するＣ_６アリールであるが、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ_６アリールである。

【0049】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する単一飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族多環系（縮合及びスピロ多環式を含む）を指す。別途明記しない限り、ヘテロシクリル基は、５～約２０個の環状原子、例えば、５～１５個の環状原子、例えば、５～１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に、約１～６個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この用語はまた、環中に、約４～９個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。「ヘテロシクリル」は、上記に定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点は複素環式環上にあり、そのような場合、列挙される環員の数は、結合点を含有する複素環式環中の環状原子の数を示し続ける。複素環式環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。複素環式基の例には、ピペリジニル（６個の環状原子を有する６員複素環）、アゼパニル（７個の環状原子を有する７員複素環）、及び３－クロマニル（１０個の環状原子を有する６員複素環）

【化14】

が挙げられる。

【0050】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する多重縮合環系も含む。したがって、この用語は、環中に、約１～１０個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～５個の環状ヘテロ原子の単一ヘテロアリール環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在し得るが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数は、結合点を含有するヘテロアリール環中の環員数を示し続ける。ヘテロアリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、ピリジンは、６個の環状原子を有する６員ヘテロアリールである。

【0051】

本開示は、有効量の開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む医薬組成物も含む。代表的な「医薬的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。

【0052】

「互変異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指す。「互変異性体」は、この化合物のセットの単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての可能性のある互変異性体を表すことを意味することが理解される。例には、エノール－ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれる場合、エノール形態及びケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解される。

【0053】

別途記載のない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体で標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識された化合物）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能において有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたし得る。いくつかの実施形態では、１個以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈで置換されているか、または１個以上の炭素原子が^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素で置換されている。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般的に、本明細書に記載の本発明の化合物について開示されるものと類似の手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって調製することができる。

【0054】

本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが、典型的には胃腸管からの吸収中または吸収後のいずれかに体内で活性化合物へ変換される薬物である。プロドラッグの体内での活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。

【0055】

「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には、水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。

【0056】

「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的な差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）に存在し得る。立体異性体に関して、本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。

【0057】

「立体異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合接続性を共有するが、三次元構造が異なる化合物のセットを指す。「立体異性体」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。

【0058】

「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対を指す。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体の対の単一のメンバーを指す。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの対の１：１の混合物を指す。

【0059】

「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式環系でのエンド及びエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであるとみなされる。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。提示されたいくつかの例では、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。

【0060】

「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。

【0061】

本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。

【0062】

対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。

【0063】

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

【0064】

「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能な阻害または完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。

【0065】

「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。

【0066】

「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。

【0067】

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。

【0068】

開示される式の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

【化15】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｘ_１は、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ_２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_４は、ＣＲ_３またはＮであり、
Ｘ_５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、及び－ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ_４は、結合またはＯであり、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＣ_１－６アルキル、－Ｒ_４ａ、－ＯＲ_４ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－Ｒ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＮＲ_４ｂＣ（Ｏ）Ｒ_４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ_４ａ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ_４ａ、Ｒ_４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ_４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ_４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ_４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ_４ａは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ_４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｒ_４ｃは、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0069】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意に置換された６員アリールである。いくつかの実施形態では、６員アリールは、以下の構造を有し、

【化16】

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）に関連して以下に定義されるとおりである。

【0070】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、以下の構造のうちのいずれかを有する６員ヘテロアリールであり、

【化17】

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）に関連して以下に定義されるとおりである。

【0071】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、以下の構造を有する５員ヘテロアリールであり、

【化18】

式中、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）に関連して以下に定義されるとおりである。

【0072】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、及び式（ＩＩＩａ）からなる群から選択される構造を有する化合物、

【化19】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0073】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、及び式（ＩＩＩｂ）からなる群から選択される構造を有する化合物、

【化20】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（Ｉｃ－３）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩｃ－３）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）からなる群から選択される構造を有する化合物、

【化21-1】

【化21-2】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、式（ＩＩＩｃ－１）、もしくは式（ＩＩＩｃ－２）の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0076】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。一実施形態では、アルキルは、ハロゲンで置換されている。

【0077】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、Ｃ_１－６アルキルであり、アルキルは、ハロゲン及び／または－ＯＨで任意に置換されている。

【0078】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、Ｃ_１－６アルキルであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0079】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－６アルキルである。一実施形態では、アルキルは、ハロゲンで置換されている。

【0080】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、－ＮＨ_２である。

【0081】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＮＨ_２であり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－６アルキルである。一実施形態では、アルキルは、ハロゲンで置換されている。

【0082】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、３～１４員縮合環を形成する。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、３～８員縮合環を形成する。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、４～８員縮合環を形成する。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、４員縮合環または５員縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、縮合環は、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４～８員ヘテロシクリルまたは４～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４員シクロアルキルまたは５員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、縮合環は、ハロゲンで任意に置換されている。

【0083】

式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、及び（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つ以上は、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＮＨ_２、－Ｆ、及び－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨの中から選択される。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＣＦ_３であり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＮＨ_２である。（Ｉａ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－Ｆであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＣＦ_２ＣＨ_２ＯＨである。（Ｉａ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－Ｆであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＣＨＦ_２である。

【0084】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化22】

の中から選択される。

【0085】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化23】

の中から選択される。

【0086】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化24】

の中から選択される。

【0087】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化25】

の中から選択される。

【0088】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

【化26】

の中から選択される。

【0089】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、及び式（Ｉｃ－３）からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0090】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0091】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0092】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0093】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｓであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0094】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0095】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0096】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、Ｎである。

【0097】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0098】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体の前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ_３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－Ｃ_１－３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈまたは－Ｏ－ＣＨ_３である。

【0099】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、もしくは式（Ｉｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｌ_４は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ_４は、Ｏである。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩｃ－３）からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0101】

式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_４は、ＣＨである。

【0102】

式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－Ｃ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ－Ｃ_１－３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｈまたは－Ｏ－ＣＨ_３である。

【0103】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、及び式（ＩＩＩｃ－３）からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0104】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_５は、ＣＨであり、Ｘ_６は、Ｎである。

【0105】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｘ_５は、ＣＨであり、Ｘ_６は、ＣＨである。

【0106】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。

【0107】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ＮＨ_２である。

【0108】

式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、もしくは式（ＩＩＩｃ－３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、－ＮＨ－ＣＨ_３である。

【0109】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される構造、

【化27】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｌ_４、及びＲ_４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【0110】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－１）の構造、

【化28】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ_１及びＲ_４は、式（ＩＩ）に定義されるとおりである。

【0111】

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－１）もしくは式（ＩＩＩ－２）の構造、

【化29】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_４は、式（ＩＩＩ）に定義されるとおりである。

【0112】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ_１－６アルキル－ＯＲ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、式中、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ、及びＲ_４ｃは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりである。

【0113】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ_１－６アルキル－ＯＲ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、式中、Ｒ_４ａ、Ｒ_４ｂ、及びＲ_４ｃは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）に定義されるとおりである。

【0114】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４ａは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、各Ｒ_４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、各Ｒ_４ｃは、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0115】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４ａは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、各Ｒ_４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、各Ｒ_４ｃは、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0116】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0117】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、３～６員ヘテロシクリルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル置換基は、オキセタニルである。

【0118】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、Ｃ_１－６アルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、－ＣＨ_３で置換された３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、－ＣＨ_２－で置換された３～１４員ヘテロシクリルであり、すなわち、置換基は、ヘテロシクリル環中の２つの炭素原子を架橋するメチレン架橋である。

【0119】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、３～６員ヘテロシクリルで置換された３～１４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル置換基は、シクロプロピルである。

【0120】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、１つ以上の＝Ｏで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、３～１４員ヘテロシクリルは、１つ以上の＝Ｏで置換されており、Ｃ_１－６アルキルでさらに置換されている。そのような実施形態の１つでは、Ｃ_１－６アルキルは、－ＣＨ_３である。

【0121】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ_４ａは、Ｃ_１－６アルキルである。一実施形態において、Ｒ_４ａは、－ＣＨ_３である。

【0122】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩＩｃ－１）、（ＩＩＩｃ－２）、（ＩＩＩｃ－３）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ－１）、もしくは（ＩＩＩ－２）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化30】

【0123】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化31】

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化32】

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化33】

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化34】

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化35】

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化36】

【0129】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化37】

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化38】

【0131】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化39】

【0132】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化40】

【0133】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化41】

【0134】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化42】

【0135】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化43】

【0136】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである。

【化44】

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択される。

【化45】

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択される。

【化46】

【0139】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、３～１４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、置換された３～１４員シクロアルキルである。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択される。

【化47】

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、置換された６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、－ＯＣＨ_３及び－ＣＮの中から選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。

【0142】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、１Ｈ－ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンの中から選択され、これらの各々は、－Ｆ、－ＯＣＨ_３、及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨの中から選択される基で任意に置換されている。

【0143】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は、以下の中から選択される。

【化48】

【0144】

本開示は、以下の表Ａの化合物からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【0145】

開示される化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。

【0146】

本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び例によって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。選択プロセスならびに反応条件及びそれらの実施順序は、本明細書に開示される任意の式の化合物の調製と一致させるものとする。

【0147】

当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体を両方含み（その合成において別途特定されない限り）、ラセミ化合物のみならず、個別のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によって取得され得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ” ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。

【0148】

化合物の調製
本開示に記載される化合物は、既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して、市販の出発物質から合成され得る。

【0149】

本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。

【0150】

置換１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム１に概説されている。

【化49】

【0151】

５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸または類似の適切に置換されたハロゲン化複素環式環は、適切に置換されたベンジルアミンとのアミドカップリングを受けることができる。得られたフェニルエチル１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドまたは類似のハロゲン化複素環式環は、次いで、適切に置換されたアミン、アミド、アルキル、オレフィン、芳香族またはヘテロ芳香族とのクロスカップリング反応に使用することができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護及び／または官能化ステップが必要とされ得る。

【0152】

代替的に、酸素置換基を５位に有する最終化合物は、スキーム２に概説されるように、アルコールとメチル５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレートまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環との間のＳＮＡｒ反応によって調製することができる。得られたアリールエーテルは、次いで、適切に置換されたベンジルアミンとのアミドカップリングを受けることができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護及び／または官能化ステップが必要とされ得る。

【化50】

【0153】

置換１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミドまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム３に概説されている。

【化51】

【0154】

３－アミノ－６－ブロモピリジンまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環式環は、適切に置換されたアミン、アミド、アルキル、オレフィン、芳香族またはヘテロ芳香族とのクロスカップリング反応を受けることができる。得られた中間体は、次いで、適切な末端アルキンとのクロスカップリング反応に使用することができる。得られた２－アルキニルピリジン－３－アミンは、次いで、Ｃｕ触媒の存在下で分子内ヒドロアミノ化を受けることができる。得られた７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンまたは類似の適切にハロゲン化された複素環は、次いで、パラジウム触媒である一酸化炭素の存在下で、適切に置換されたベンジルアミンにカップリングされ得る。最終化合物を生成するために、追加の脱保護及び／または官能化ステップが必要とされ得る。

【0155】

適切に置換されたベンジルアミンビルディングブロックは、スキーム４に概説されているように調製することができる。適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールブロミドは、金属ハロゲン交換、続いてアセチル化試薬の添加によって対応するアセチルアレーンまたはヘテロアレーンに変換することができる。ケトン官能基は、次いで、エルマン試薬を使用して、所望のキラルベンジルアミンに立体選択的に変換することができる。

【化52】

【0156】

治療的使用
本開示の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、及び上述のすべての形態の塩は、それらの生物学的特性によって、がんなどの過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに好適であり得る。

【0157】

例えば、以下のがん、腫瘍、及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本開示の化合物を用いて治療され得る。
－頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯茎、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；眼内がん（例えば、ブドウ膜黒色腫）、ならびに眼窩及び付属器がん；
－肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮がん、紡錘細胞がん、腺がん、大細胞がん、明細胞がん、気管支肺胞）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間細胞がん、複合燕麦細胞がん）；
－縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺がん、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍；
－胃腸（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃がん）、膵臓、肝臓、及び胆樹（肝細胞がん（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層状ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管がん；胆管細胞がん；肝嚢胞腺がん、血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸がん、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞がん（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
－精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ；
－婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
－乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳がん（浸潤性乳管、コロイド、小葉浸潤、管状、腺嚢胞、乳頭状、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん）、ＨＥＲ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房ページェット病；
－内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺がん／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺がん／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質がん／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎腺、松果体腺、頸動脈体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰオーマ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦオーマ、ＡＣＴＨオーマ）、カルチノイド腫瘍；
－軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン細胞性シュワン腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
－骨の肉腫：例えば、骨髄腫、網状細胞肉腫、軟骨肉腫（中枢、末梢、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（繊維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
－中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
－皮膚のがん：例えば、基底細胞がん、扁平上皮がん、メルケル細胞がん、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、肢端黒子型、結節性、眼内黒色腫を含む）、日光角化症、眼瞼がん；
－末梢及び中枢神経系ならびに脳の新生物：例えば、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺がん、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
－リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、バーキット白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ腫優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化症ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞性ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、分化系統不明瞭な急性白血病、骨髄増殖性新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、初期Ｔ細胞前駆体白血病、ナチュラルキラー細胞白血病／リンパ腫、好酸球増加症を伴う骨髄性／リンパ性新生物、骨髄性肉腫、一過性骨髄異常増殖症；ならびに
－原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。

【0158】

体内の特定の位置／起源によって特徴付けられる上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍及びそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。

【0159】

上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る。
－上皮がん、例えば、扁平上皮がん（ＳＣＣ）（上皮内がん、表在性浸潤性、疣贅性がん、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺がん（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨大細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞がん）、粘液性嚢胞腺がん、腺房細胞がん、大細胞がん、小細胞がん、神経内分泌腫瘍（小細胞がん、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞がん；ならびに
－非上皮性及び間葉性がん、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合及び未分化がん。

【0160】

本開示の化合物は、一次治療、二次治療、または任意のさらなる治療の状況下で治療レジメンに使用され得る。

【0161】

本発明の化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、任意で放射線療法及び／または外科手術及び／または他の化合物とも組み合わせて使用され得る。

【0162】

当然ながら、上記はまた、上記の疾患の治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することによってそれを行う様々な方法における本開示の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製及び／または製造なども含む。

【0163】

開示される化合物の追加の使用方法
本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本開示のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0164】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変（阻害を含む）によって影響を受けるかまたは特徴付けられる疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関する。この方法は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする対象または患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0165】

特定の実施形態では、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法が提供され、方法は、細胞に、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体と、医薬的に許容される担体とを投与することを含む。

【0166】

特定の実施形態では、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0167】

特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、血液がん、胆管がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、上皮性及び非上皮性腫瘍ならびに間葉系腫瘍、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、ならびに肉腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がんまたは膵臓がんである。

【0168】

特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、血液がん、胆管がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、及び肉腫からなる群から選択される。

【0169】

特定の実施形態では、疾患は、ＲＡＳ病であり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。

【0170】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法を対象とする。この方法は、投与を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0171】

本開示は、ＳＯＳ１の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、そのような化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体の治療的使用に関する。

【0172】

開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防し、及び／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。

【0173】

本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受ける疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とする疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0174】

本開示の別の態様は、疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害によってまたはＳＯＳ１とＲＡとの相互作用の阻害によって影響を受けるか、またはそれを特徴とする。

【0175】

本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ及びそれらの臨床的に既知の変異への結合の阻害に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0176】

本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質または本明細書に記載されるような別のＲＡＳ変異への特異的な結合の阻害に使用するための医薬品を製造するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。

【0177】

別の態様では、本開示は、疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体の使用に関する。

【0178】

開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成することができる。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。

【0179】

意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液などの固体、半固体、または液体剤形であり得る。

【0180】

例示的な医薬組成物は、本開示の化合物及び医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。

【0181】

液体、特に注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。

【0182】

開示される化合物はまた、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製することができる坐剤としても製剤化することができる。

【0183】

開示される化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば、米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。

【0184】

開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体はまた、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することができる。開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合することができる。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合されない。

【0185】

注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。

【0186】

本開示の別の態様は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。

【0187】

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。

【0188】

開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。

【0189】

有効投薬量の開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。

【0190】

併用療法
本開示の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本開示の化合物を含み得る。併用療法は、例えば、２つの療法を組み合わせ得るか、または３つ以上の療法（例えば、３つの治療剤の三重療法）を組み合わせることができる。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。

【0191】

本開示の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。

【0192】

いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。

【0193】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。

【0194】

非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0195】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。

【0196】

放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当該技術分野で既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。

【0197】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。

【0198】

いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。

【0199】

治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。

【0200】

例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0201】

本開示の化合物との併用療法に使用され得る治療剤のさらなる例には、以下の特許：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号に記載の化合物が挙げられる。

【0202】

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。

【0203】

治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。

【0204】

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。

【0205】

抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤としては、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。

【0206】

抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ））；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。

【0207】

抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。

【0208】

抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。

【0209】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。

【0210】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。

【0211】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３３１２、ＢＢＰ－３９８、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、ＩＣＰ－１８９）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤もしくはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＬＹ３４９９４６、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）、ＭＲＴＸ１１３３、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＪＡＢ－２２０００、ＪＡＢ－２３０００、もしくはＡＲＳ－１６２０、またはＷＯ２０２０／１３２５９７、ＷＯ２０２１／０９１９５６、ＷＯ２０２１／０９１９８２、ＷＯ２０２１／０９１９６７に記載のＲａｓ阻害剤などの本明細書に記載の他のＲａｓ阻害剤）、もしくはＲａｓワクチンであるか、またはＲａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。

【0212】

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、野生型である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ^ＷＴ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ^ＷＴ、Ｈ－Ｒａｓ^ＷＴ、またはＮ－Ｒａｓ^ＷＴ）を含むがんを有する患者を治療する方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓ^ａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ^ａｍｐ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ^ａｍｐ、Ｈ－Ｒａｓ^ａｍｐ、またはＮ－Ｒａｓ^ａｍｐ）を含むがんを有する患者を治療する方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ変異（Ｒａｓ^ＭＵＴ）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される。
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または前述したもののいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。

【0213】

いくつかの実施形態では、がんは、ＮＦ１^ＬＯＦ変異を含む。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ^ＭＵＴを含み、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、追加の治療剤、例えば、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤などのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン）などの追加の治療剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんであり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、追加の治療剤、例えば、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）などのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんまたは結腸直腸がんであり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、本明細書に記載のＲａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＬＹ３４９９４６、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）、ＭＲＴＸ１１３３、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＪＡＢ－２２０００、ＪＡＢ－２３０００、またはＡＲＳ－１６２０）などのＲａｓ阻害剤と組み合わせて投与される。

【0214】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。

【0215】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。

【0216】

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。

【0217】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。

【0218】

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。

【0219】

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載のものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。

【0220】

ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ及びＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、以下の特許出版物：ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＷＯ９６／３３９８０、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９６／３０３４７、ＥＰ０７８７７７２、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＥＰ８３７０６３、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＤＥ１９６２９６５２、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８０、ＥＰ６８２０２７、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、米国特許第５，７８９，４２７号、米国特許第５，６５０，４１５号、米国特許第５，６５６，６４３号、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１、及びＷＯ９２／２０６４２に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか、ならびにそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容される塩が挙げられる。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。

【0221】

ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。

【0222】

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

【0223】

ＡＫＴ阻害剤には、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋｌ及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）、１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）、インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号、Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）、ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜の局在化を妨げる、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）、及びトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない

【0224】

ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、同第５，１１８，６７７号、同第５，１１８，６７８号、同第５，１００，８８３号、同第５，１５１，４１３号、同第５，１２０，８４２号、及び同第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８２０４４１６、ＷＯ２０１９２１２９９０、及びＷＯ２０１９２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。

【0225】

本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅのうちの１つ以上から選択される。

【0226】

ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。

【0227】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。

【0228】

ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺、及び結腸のがんなどのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓がん、肺がん、卵巣がん、及び乳がん）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得、ＳＯＳ１阻害剤を含む三重併用阻害剤の基礎を形成し得る。

【0229】

当該技術分野で既知であるそのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例には、以下：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２、Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４、及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４、ならびにＰＣＴ出願：ＷＯ２００５０９４３１４、ＷＯ２００７１１７６９９、ＷＯ２００８１２４８１５、ＷＯ２００９０４９０９８、ＷＯ２００９１３５０００、ＷＯ２０１００１１６６６、ＷＯ２０１０１２１２１２、ＷＯ２０１１０２２４４０、ＷＯ２０１２０４１５２４、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１５００３０９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１９０６７８４３、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００８１８４８、ＵＳ２０１１０２８１９４２、ＵＳ２０１６００３０５９４及びＵＳ８６３７６８４が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0230】

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。

【0231】

プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0232】

免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0233】

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。

【0234】

抗ＰＤ－１抗体及びそれらを使用するための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１、及びＷＯ０６／１２１１６８（Ａ１）、ならびに本明細書の他の場所に記載されている。

【0235】

ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0236】

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。

【0237】

抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定的な例には、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどまたはまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。

【0238】

さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２；ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的結合抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、そのリガンドへのインテグリンの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的結合抗ｅｐｈ受容体もしくは抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びその特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的結合抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ０７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ，ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７９２７８３）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）；ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ＥＰ ０９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）；ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ，ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ及びＲｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）；ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ‘ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ及びＲｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ－ｌα阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ、（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－α阻害剤；ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；イルソグラジン、（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）；ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅ
ｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ及びＲｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。

【0239】

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。

【0240】

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。

【0241】

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ １２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。

【0242】

本開示の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ９５１が挙げられる。

【0243】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／１３２５９７、ＷＯ２０２１／０９１９５６、ＷＯ２０２１／０９１９８２、ＷＯ２０２１／０９１９６７に記載されているＲａｓ阻害剤；ＲＭＣ－６２９１、またはＲＭＣ－６２３６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＳＯＳ１阻害剤、ＲＡＳ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。

【0245】

本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。代替的に、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。

【0246】

いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。

【0247】

本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。

【0248】

本開示はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。

【0249】

本開示の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。

【0250】

この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。

【0251】

例示的な実施形態
本開示は、以下の非限定的な実施形態によってさらに例示される。

【0252】

実施形態１は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、

【化53】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｘ_１は、ＮＨまたはＳであり、
Ｘ_２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_４は、ＣＲ_３またはＮであり、
Ｘ_５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_１は、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ_１－６アルキル、及び－ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ_１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｌ_４は、結合またはＯであり、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＣ_１－６アルキル、－Ｒ_４ａ、－ＯＲ_４ａ、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル－Ｒ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＮＲ_４ｂＣ（Ｏ）Ｒ_４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ_４ａ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＳＯ_２Ｒ_４ａ、Ｒ_４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ_４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ_４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ_４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ_４ａは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ_４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣＨ_３、または－（ＣＨ_２）_ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、
各Ｒ_４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキルであり、
各Ｒ_４ｃは、独立して、ＨまたはＣ_１－６アルキルである。

【0253】

実施形態２は、実施形態１による化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_１は、任意に置換された６員アリールである。

【0254】

実施形態３は、実施形態１による化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。

【0255】

実施形態４は、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１による化合物、

【化54】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0256】

実施形態５は、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１による化合物、

【化55】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0257】

実施形態６は、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１による化合物、

【化56-1】

【化56-2】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、Ｌ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりであり、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＣＯ_２Ｒ_１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ_１０で任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ_２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ_１０、－ＯＲ_１０、－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＳＲ_１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１０、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、－ＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ_１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ_１３、－ＳＲ_１３、ハロゲン、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＮＯ_２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルは、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意に置換されている。

【0258】

実施形態７は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0259】

実施形態８は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲン及び－ＯＨで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0260】

実施形態９は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0261】

実施形態１０は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１～３つは、－ＮＨ_２である。

【0262】

実施形態１１は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、－ＮＨ_２であり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９のうちの１つは、ハロゲンで置換されたＣ_１－６アルキルである。

【0263】

実施形態１２は、実施形態４～６のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、任意の２つの隣接するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、３～１４員縮合環を形成し、縮合環は、ハロゲンで置換されている。

【0264】

実施形態１３は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ－１）、式（Ｉｃ－２）、または式（Ｉｃ－３）の構造を有する、実施形態１～１２のうちのいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｌ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0265】

実施形態１４は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0266】

実施形態１５は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0267】

実施形態１６は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0268】

実施形態１７は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、Ｓであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0269】

実施形態１８は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0270】

実施形態１９は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0271】

実施形態２０は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、Ｎである。

【0272】

実施形態２１は、実施形態１３による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_２は、ＣＨであり、Ｘ_３は、ＣＨであり、Ｘ_４は、ＣＲ_３であり、Ｘ_５は、ＣＨである。

【0273】

実施形態２２は、実施形態１６～２１のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_３は、Ｈまたは－Ｏ－ＣＨ_３である。

【0274】

実施形態２３は、実施形態１３～２２のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｌ_４は、結合である。

【0275】

実施形態２４は、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ－１）、式（ＩＩｃ－２）、または式（ＩＩｃ－３）の構造を有する、実施形態１～１２のうちのいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１、Ｘ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0276】

実施形態２５は、実施形態２４による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_１は、ＮＨであり、Ｘ_４は、ＣＨである。

【0277】

実施形態２６は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ－１）、式（ＩＩＩｃ－２）、または式（ＩＩＩｃ－３）の構造を有する、実施形態１～１２のうちのいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｒ_２、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0278】

実施形態２７は、実施形態２６による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_５は、ＣＨであり、Ｘ_６は、Ｎである。

【0279】

実施形態２８は、実施形態２６による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ_５は、ＣＨであり、Ｘ_６は、ＣＨである。

【0280】

実施形態２９は、実施形態２６～２８のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_２は、Ｈである。

【0281】

実施形態３０は、実施形態２６～２８のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_２は、ＮＨ_２である。

【0282】

実施形態３１は、実施形態２６～２８のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_２は、－ＮＨ－ＣＨ_３である。

【0283】

実施形態３２は、以下からなる群から選択される構造を有する、実施形態１による化合物、

【化57】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｌ_４、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0284】

実施形態３３は、式（ＩＩ－１）の構造を有する、実施形態１による化合物、

【化58】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_１及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0285】

実施形態３４は、式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）の構造を有する、実施形態１による化合物、

【化59】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_４は、実施形態１に定義されるとおりである。

【0286】

実施形態３５は、実施形態１～３４のうちのいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ_１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ_１－６アルキル－ＯＲ_４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ_４ｂＲ_４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。

【0287】

実施形態３６は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、３～１４員ヘテロシクリルである。

【0288】

実施形態３７は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、３～６員ヘテロシクリルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0289】

実施形態３８は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、Ｃ_１－６アルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0290】

実施形態３９は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、３～６員シクロアルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0291】

実施形態４０は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、１つ以上の＝Ｏで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0292】

実施形態４１は、実施形態４０による化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、３～１４員ヘテロシクリルは、Ｃ_１－６アルキルでさらに置換されている。

【0293】

実施形態４２は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ａで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。

【0294】

実施形態４３は、実施形態４２による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４ａは、Ｃ_１－６アルキルである。

【0295】

実施形態４４は、実施形態１～３４のいずれか１つによる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ_４は、

【化60】

からなる群から選択され、式中、

【化61】

は、化合物への結合点を表す。

【0296】

実施形態４５は、実施形態１による化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、以下からなる群から選択される。

【化62-1】

【化62-2】

【化62-3】

【化62-4】

【0297】

実施形態４６は、実施形態１～４５のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。

【0298】

実施形態４７は、対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法であり、方法は、対象に、実施形態１～４５のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0299】

実施形態４８は、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であり、方法は、細胞に、実施形態１～４５のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0300】

実施形態４９は、疾患を治療または予防する方法であり、疾患を治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、方法は、それを必要とする対象に、有効量の実施形態１～４５のうちのいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0301】

実施形態５０は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であり、方法は、対象に、有効量の実施形態１～４５のうちのいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。

【0302】

実施形態５１は、実施形態４９または５０による方法であり、疾患またはがんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、血液がん、胆管がん、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、及び肉腫からなる群から選択される。

【0303】

実施形態５２は、実施形態４９による方法であり、疾患は、ＲＡＳ病である。

【0304】

実施形態５３は、実施形態５２による方法であり、ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。

【0305】

実施形態５４は、実施形態５０または５１による方法であり、がんは、Ｒａｓ^ＭＵＴまたはＮＦ１^ＬＯＦ変異を含む。

【実施例】

【0306】

本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

【0307】

以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。

【表2-1】

【表2-2】

【0308】

実施例１：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成

【化63】

ジオキサン（１ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシド（８１．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５１．６ｍｇ、４８６μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７．１ｍｇ、２４．３μｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓについての計算値：４６３．１、実測値４６３．１； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６－５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0309】

実施例２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成

【化64】

ステップ１：
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５２．９ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。反応混合物を、７０℃で３時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：２１１．０、実測値２１１．０。

【0310】

ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２０９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨを約７に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（３１０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_６ＣｌＮ_２Ｏ_２についての計算値：１９７．０、実測値１９７．０。

【0311】

ステップ３：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（３１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（３５８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（純度５０％、１．５１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（４５０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏについての計算値：３６８．１、実測値３６８．１。

【0312】

ステップ４：
ＤＭＥ（７ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２０℃で添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で１０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．５２－７．５０ （ｍ， ２Ｈ） ７．４２－７．４０ （ｍ， １Ｈ） ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ） ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ） ６．５８ （ｓ， １Ｈ） ６．５５－６．５４ （ｍ， １Ｈ） ５．５４－５．５０ （ｍ， １Ｈ） ４．１７－４．１６ （ｍ， ２Ｈ） ３．７２－３．６９ （ｍ， ２Ｈ） ２．７４－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0313】

ステップ５：
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、１２１μＬ、４８４μｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４８６μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１５．１７、実測値４１５．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．５２ （ｓ， １Ｈ） ８．９８－８．８６ （ｍ， １Ｈ） ７．８３ （ｓ， １Ｈ） ７．８０－７．７９ （ｍ， １Ｈ） ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ） ７．５４－７．５２ （ｍ， １Ｈ） ７．３７－７．１１ （ｍ， ２Ｈ） ６．６９ （ｓ， １Ｈ） ６．５７－６．５６ （ｍ， １Ｈ） ５．５４－５．５０ （ｍ， １Ｈ） ３．４８－３．４７ （ｍ， ２Ｈ） ３．００－２．９８ （ｍ， ２Ｈ） ２．５７－２．５６ （ｍ， ２Ｈ） １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0314】

実施例３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化65】

ステップ１：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（１００ｍｇ、４１５μｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（９４．２ｍｇ、４９８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１７μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（純度５０％、３９６ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２でパージし、２５℃で３時間、Ｎ_２下で撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏについての計算値：４１２．０２、実測値４１２．０。

【0315】

ステップ２：
ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（６０ｍｇ、１４５６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５４．０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．２２ｍｇ、１５μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３０．９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２５℃で添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で１０時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｎａについての計算値：５３７．２、実測値５３７．３。

【0316】

ステップ３：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、５８．３μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（１６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１５．２、実測値４１５．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．３８－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0317】

実施例４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドの合成

【化66】

ステップ１：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－ブロモ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン・ＨＣｌ（４８３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５５ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（純度５０％、１．７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（３３０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏについての計算値：４１０．０、実測値４０９．９。

【0318】

ステップ２：
ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、４３７μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１７６ｍｇ、５６８μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９２．６ｍｇ、８７３μｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５２ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２５℃で添加した。反応混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：５１３．２、実測値５１３．２。

【0319】

ステップ３：
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、２５°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１５．２、実測値４１５．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0320】

実施例５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成

【化67】

ステップ１：
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジクロロ－ピリジン－３－アミン（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．６２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３．５１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。水を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４，６－ジクロロ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．０７ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－５６］Ｃ_１１Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２についての計算値：２８８．０、実測値２８８．０。

【0321】

ステップ２：
Ｅｔ_３Ｎ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－４，６－ジクロロ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５１０ｍｇ、７２６μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１３８ｍｇ、７２６μｍｏｌ）を、Ｎ_２の雰囲気下で、０℃で添加した。次いで、エチニル（トリメチル）シラン（３．０２ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＥＡで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－アミノ－４－クロロ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．８５ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓｉについての計算値：４０６．２、実測値４０６．２。

【0322】

ステップ３：
ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－アミノ－４－クロロ－６－（２－トリメチルシリルエチニル）－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_２についての計算値：３３４．１、実測値３３４．１。

【0323】

ステップ４：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタンアミン（８５．０ｍｇ、４４９μｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（３９．５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５２．１μＬ、３７４μｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．０ｍｇ、１５．０μｍｏｌ）を、Ｎ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で、１２０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：５１５．２、実測値５１５．３。

【0324】

ステップ５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ）中のＨＣｌの溶液中に溶解し、次いで、２５℃で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド（６．０ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１５．２、実測値４１５．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0325】

実施例６：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－５－（１，１－ジオキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化68】

ステップ１：
Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、４８５μｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１６３ｍｇ、６３１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、９７０μｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３４．１ｍｇ、４８．５μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で添加した。次いで、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（５３．８ｍｇ、収率２４％）を得た。

【0326】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６４．１、実測値：４６４．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６（ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0327】

実施例７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－５－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化69】

ステップ１：
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｇ、純度１０％、ウェット５０％）の溶液を、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）下で、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（８ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４６６．１、実測値：４６６．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0328】

実施例８：５－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化70】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドＨＣｌ（１７５ｍｇ、３８６μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２６９μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（２４．８μＬ、３４８μｍｏｌ）を、０℃で３０分間添加した。反応物に水（１０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についての計算値：４５９．２、実測値：４５９．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．８３ － １３．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0329】

実施例９：５－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化71】

ステップ１：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミンＨＣｌ（４４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（１．４８ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、追加のＤＩＥＡ（５７８μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（９８７μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物に水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、室温で、酢酸エチルで粉砕して、５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（６００ｍｇ、収率８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．３９ （ｍ ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｑ ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0330】

ステップ２：
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、７２８μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２９３ｍｇ、９４６μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４２１ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で添加した。反応物を８５℃で１２時間撹拌した。反応物に水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：５１５．２、実測値：５１５．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0331】

ステップ３：
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９４μｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物に水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドＨＣｌ（８０ｍｇ）を得ると、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１５．２、実測値：４１５．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0332】

ステップ４：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドＨＣｌ（８０．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２３μＬ、８８７μｍｏｌ）及びアセチルクロリド（１５．２μＬ、２１３μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（３８．１ｍｇ、２ステップで収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２についての計算値：４５７．２、実測値：４５７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0333】

実施例１０：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－５－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化72】

ステップ１：
ジオキサン（６ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、７２８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａ（２１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム－ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５７．８ｍｇ、７２．８μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、室温で添加し、Ｎ_２下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３についての計算値：５１８．２４、実測値：５１８．３。

【0334】

ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－ピペラジン－１－イル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_５Ｏについての計算値：４１８．１９、実測値：４１８．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．１７ （ｓ， １ Ｈ） ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１０ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ） ５．４６ － ５．５３ （ｍ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．１６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．０１ － ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ） １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0335】

実施例１１：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－５－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化73】

ステップ１：
ＤＭＥ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３９４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３８６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３８５ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：５０１．２、実測値：５０１．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．７２ （ｍ， １ Ｈ） ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７９ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５７ － ５．６１ （ｍ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ９ Ｈ）。

【0336】

ステップ２：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７５９μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度１０％、ウェット５０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）下で、３０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２７７ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ － ５６＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：４４７．１、実測値：４４７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １１．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ） ７．７９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５２ － ７．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２２ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ６．７９ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５５ － ５．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８６ － ３．９２ （ｓ， １ Ｈ） ３．６３ － ３．７０ （ｍ， １ Ｈ） ３．４４ － ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３３ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６－ ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。

【0337】

ステップ３：
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２２７ｍｇ、４５２μｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－５－ピロリジン－３－イル－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（５３．６ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４０３．１、実測値：４０３．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ８．２４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４９ － ５．５６ （ｍ， １ Ｈ） ３．５７ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２３ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３９ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0338】

実施例１２：２－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンズアミドの合成

【化74】

ステップ１：
ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゾエート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（２６５．４６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンゾエート（１５０ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１４ＮＯ_６についての計算値：２６８．１、実測値：２６８．０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ８．０８ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0339】

ステップ２：
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンゾエート（１５０ｍｇ、５６１μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４７．１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－安息香酸（１４０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１２ＮＯ_６についての計算値：２５４．１、実測値：２５４．０。

【0340】

ステップ３：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－安息香酸（１４０ｍｇ、５５３μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ_３Ｐ（２４７μＬ、８２９μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１１３ｍｇ、５５３μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンズアミド（１３０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５についての計算値：４４０．１、実測値：４４０．１。

【0341】

ステップ４：
Ｈ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－ニトロ－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンズアミド（１１０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（６９．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（６．７０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－オキシ－ベンズアミド（４０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算値：４１０．２、実測値：４１０．２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．１１ － ７．０８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0342】

実施例１３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（メチルアミノ）－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボキサミドの合成

【化75】

ステップ１：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボン酸（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．２８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（１．８４ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（３．７ｇ、収率７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．６７ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0343】

ステップ２：
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（３．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－ブロモ－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（３．３ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮ_２Ｏ_２についての計算値：２４５．０、実測値：２４５．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．４０ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0344】

ステップ３：
０℃でのＴＨＦ（１３ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（１．３０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．４６ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＭＤＳ（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－ブロモ－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．３ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１８ＢｒＮ_２Ｏ_４についての計算値：３４５．０、実測値：３４５．０。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．７７ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．２６ （ｍ， ９Ｈ）。

【0345】

ステップ４：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（８８３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（８５３ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４７３ｍｇ、５７９μｍｏｌ）を、窒素ガス下で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－メトキシカルボニル－３－ピリジル］ボロン酸（６６０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮ_２Ｏ_６についての計算値：３１１．１、実測値：３１１．１； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．８７ － ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。

【0346】

ステップ５：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－メトキシカルボニル－３－ピリジル］ボロン酸（５８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＵＨＰ（７０４ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（４２５ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５についての計算値：２８３．１、実測値：２８３．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．４０ － １０．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ９Ｈ）。

【0347】

ステップ６：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］－４－メチルベンゼンスルホネート（４８３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（８６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（３８４ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：３５３．２、実測値：３５３．２。

【0348】

ステップ７：
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（２１４ｍｇ、６０７μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４８．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボン酸（１７０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６についての計算値：３３９．１、実測値：３３９．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．２９ （ｍ， ９Ｈ）。

【0349】

ステップ８：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、５９１μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１４４ｍｇ、７０９μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３０９μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びＴ_３Ｐ（２６４μＬ、８８７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバモイル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１３５ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５についての計算値：５２５．２、実測値：５２５．３。

【0350】

ステップ９：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバモイル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１３０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液中に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（メチルアミノ）－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ピリジン－３－カルボキサミド（４３．１ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：４２５．２、実測値：４２５．２； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （Ｊ ＝ ２．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0351】

実施例１４：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンズアミドの合成

【化76】

ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシベンゾエート（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、メチル３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシベンゾエート（２２０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_４についての計算値：２２３．１、実測値：２２３．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ （ｓ， １ Ｈ） ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ） ４．９９ － ５．０１ （ｍ， １ Ｈ） ３．９２ － ４．０３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．９１ （ｓ， ３Ｈ） ２．１６ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）。

【0352】

ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシベンゾエート（２００ｍｇ、９００μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５６．７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ安息香酸（２５０ｍｇ、粗製）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｓ， １ Ｈ） ７．３４ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９５ － ５．０６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８８ － ４．０８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１２ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）。

【0353】

ステップ３：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ安息香酸（２００ｍｇ、９６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６６９μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－３－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－ベンズアミド（１４０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３についての計算値：３９５．２、実測値：３９５．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．０２ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７９ － ６．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９８ － ４．９９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ － ４．０５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０９ － ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0354】

実施例１５：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミドの合成

【化77】

ステップ１：
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ブロモ－ベンゾエート（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨード－ベンゾエート（４．３０ｇ、収率９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0355】

ステップ２：
ＴＥＡ（２５ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨード－ベンゾエート（２．６０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。反応物を１５℃で２０分間撹拌した。次いで、エチニル（トリメチル）シラン（１．３２ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残留物をＤＣＭ中に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－アミノ－５－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエチニル）ベンゾエート（１．９０ｇ、収率８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ９Ｈ）。

【0356】

ステップ３：
メチル２－アミノ－５－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエチニル）ベンゾエート（１．９０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮＭＰ（１５ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ（１．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－ブロモ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＮＯ_２についての計算値：２５４．０、実測値２５３．９。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）。

【0357】

ステップ４：
ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、７８７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７．６ｍｇ、７８．７μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３０９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌し、次いでビス（ピナコラート）ジボロン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２１ＢＮＯ_４についての計算値：３０２．２、実測値３０２．１。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １２Ｈ）。

【0358】

ステップ５：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、６６４μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0359】

ステップ６：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（６３．４ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、７８５μｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯ_４についての計算値：２６２．１、実測値：２６２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ４．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0360】

ステップ７：
トルエン（２ｍＬ）中のメチル５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）の溶液に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（８２．１ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及びＡｌ（ＣＨ_３）_３（２Ｍ、１３４μＬ）を添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５－［（３Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算値：４３４．２、実測値４３４．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ － ６．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ４．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ － ３．９０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0361】

実施例１６：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミドの合成

【化78】

ステップ１：
酢酸（７．５ｍＬ）中のメチル２，３－ジアミノ－５－ブロモ－ベンゾエート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、メチル６－ブロモ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキシレート（４４０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_７ＢｒＮ_３Ｏ_２についての計算値：２５５．９６、実測値２５５．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １６．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0362】

ステップ２：
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１６．３３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝２に酸性化し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、６－ブロモ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボン酸（４５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_５ＢｒＮ_３Ｏ_２についての計算値：２４１．９５、実測値２４１．８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。

【0363】

ステップ３：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボン酸（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（４０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ_３Ｐ（３．１７ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．４８ｍＬ、１４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド（５５０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_１３ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１３．０、実測値４１２．８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0364】

ステップ４：
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、４８４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、９６８μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、９６８μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３４．０ｍｇ、４８．４μｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３についての計算値：５１６．２１、実測値：５１６．２。

【0365】

ステップ５：
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８８μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_５Ｏについての計算値：４１６．２、実測値４１６．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．３５ － １０．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0366】

実施例１７：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化79】

ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、８００ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素ガスでパージした。反応物を、水素ガス（３０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：５１７．２、実測値：５１７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．９５ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0367】

ステップ２：
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］カルバモイル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－ピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（３５ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての計算値：４１７．２、実測値：４１７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0368】

実施例１８：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミドの合成

【化80】

ステップ１：
トルエン（７ｍＬ）中の７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４８７μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｈ_２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（７－ブロモ－４－メトキシ－インダゾール－１－イル）エタノン（７００ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ_２Ｏ_２についての計算値：２６９．０、実測値：２６９．０。

【0369】

ステップ２：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－（７－ブロモ－４－メトキシ－インダゾール－１－イル）エタノン（７６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７８２ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，７－ジブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（３３０ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_７Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏについての計算値：３０４．９、実測値：３０４．８。

【0370】

ステップ３：
ジオキサン（３ｍＬ）中の５，７－ジブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（２６０ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（３２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｏ（ＣＯ）_６（８９．７ｍｇ、３４０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６２．２ｍｇ、８５．０μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で、１２０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_２についての計算値：４４２．０、実測値：４４２．０。

【0371】

ステップ４：
ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、９０．４μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８．４ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（７０．１ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１３．２ｍｇ、１８．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（８．５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓについての計算値：４９４．１、実測値：４９４．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ９．０８ （ｓ， １Ｈ） ８．４１ （ｓ， １Ｈ） ７．９３ （ｓ， １Ｈ） ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４９－７．３４ （ｍ， １Ｈ） ７．３２－７．１０ （ｍ， １Ｈ） ５．７２ （ｓ， １Ｈ） ５．４９－５．４６ （ｍ， １Ｈ） ４．２３ （ｓ， ３Ｈ） ３．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0372】

実施例１９：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－インドリン－７－カルボキサミドの合成

【化81】

ステップ１：
ジオキサン（４ｍＬ）中の７－ブロモ－５－クロロ－インドリン－２－オン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（４６０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｏ（ＣＯ）_６（１２９ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３９μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８９．１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－２－オキソ－インドリン－７－カルボキサミド（２２０ｍｇ、収率２９％、純度６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_２についての計算値：３８３．１、実測値：３８３．０。

【0373】

ステップ２：
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－２－オキソ－インドリン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、２６１μｍｏｌ）の溶液に、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１７．５ｍｇ、２６．１μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１１ｍｇ、５２３μｍｏｌ）、及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１０１ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－オキソ－インドリン－７－カルボキサミド（４．８ｍｇ、収率３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓについての計算値：４７９．１、実測値：４７９．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．８６ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ） ９．１０ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ） ７．８６ （ｓ， １Ｈ） ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５５－７．４７ （ｍ， ２Ｈ） ７．３８－７．０９ （ｍ， １Ｈ） ６．００ （ｓ， １Ｈ） ５．５０－５．３８ （ｍ， １Ｈ） ３．９２ （ｓ， ２Ｈ） ３．５１ （ｓ， ２Ｈ） ３．３８ （ｓ， ２Ｈ） ３．１３－３．０４ （ｍ， ２Ｈ） １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0374】

実施例２０：Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成

【化82】

ステップ１：
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジクロロ－ピリジン－３－アミン（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．４５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．３８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で、２５℃で添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．００ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１Ｃｌ_２Ｎ_２Ｓについての計算値：２６１．０、実測値：２６０．９。

【0375】

ステップ２：
ＴＥＡ（８０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５３８ｍｇ、７６６μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１４６ｍｇ、７６６μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で、０℃で添加した。次いで、エチニル（トリメチル）シラン（３．１８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－（２－トリメチルシリルエチニル）ピリジン－３－アミン（２．９０ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２０ＣｌＮ_２ＳＳｉについての計算値：３２３．１、実測値：３２２．９。

【0376】

ステップ３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－（２－トリメチルシリルエチニル）－ピリジン－３－アミン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１１８ｍｇ、６１９μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－クロロ－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３８０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＮ_２Ｓについての計算値：２５１．０、実測値：２５０．９。

【0377】

ステップ４：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７－クロロ－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０３ｍＬ）をＮ_２の雰囲気下で、－１０℃で滴加した。混合物を－５０℃に冷却し、Ｍｅ_２ＳＯ_４（１１６μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－５０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ_４ＯＨ（１．５ｍｌ）及びヘプタン（１．５ｍｌ）希釈水溶液にゆっくりと移した。反応混合物を、２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、７－クロロ－５－（４－メチル－２，３－ジヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＮ_２Ｓについての計算値：２６５．０、実測値：２６４．９。

【0378】

ステップ５：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７－クロロ－５－（４－メチル－２，３－ジヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６０．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、６．０ｍｇ、２３μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。懸濁液をＨ_２でパージし、反応混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７－クロロ－５－（４－メチルテトラヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮ_２Ｓについての計算値：２６７．１、実測値：２６７．０。

【0379】

ステップ６：
ジオキサン（１ｍＬ）中の７－クロロ－５－（４－メチルテトラヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミンＨＣｌ塩（１２８ｍｇ、５６６μｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（５９．４ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器で、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－メチルテトラヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_３ＯＳについての計算値：４４８．２、実測値：４４８．１。

【0380】

ステップ７：
Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－メチルテトラヒドロチオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５５．０ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－５－（４－メチル－１，１－ジオキソ－チアン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓについての計算値：４８０．１、実測値：４８０．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0381】

追加の化合物
実施例１～２０について上に記載されるものと同様の方法を使用して、表Ｂに列挙される化合物を調製した。

【表3-1】

【表3-2】

【0382】

生物学的実施例
効力アッセイ：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した、ＳＯＳ１に対する本開示の化合物の結合親和性の測定
ＳＰＲアッセイの目的は、センサチップ上に固定化されたＳＯＳ１触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）への化合物の直接結合を測定することであった。データを、平衡解離定数（Ｋ_ｄ）値として報告した。

【0383】

ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ ＳＰＲ機器を使用して、ａｖｉタグ付きＳＯＳ１触媒ドメインタンパク質を、０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、０．１５ＭのＮａＣｌ、及び０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｐ２０を含有するアッセイ緩衝液中のトレプトアビジンコーティングＳＰＲセンサチップ上で約６０００応答ユニット（ＲＵ）のレベルに固定化した。２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、１０回の２倍希釈にわたって５μＭ～４．９ｎＭの範囲で生成した。各試験化合物について、後続の二重参照減算中に使用するために、別個の０μＭのサンプルを生成した。各試験化合物について連続的に、個々の希釈サンプルを固定化ＳＯＳ１タンパク質上に５０μＬ／分の流速で流し、ＳＯＳ１との会合をモニタリングした。結合した試験化合物のＳＯＳ１タンパク質からの解離を、センサ表面にアッセイ緩衝液を流し、化合物の非存在下で見られるベースラインレベルに戻る結合シグナルの減少をモニタリングすることによって、直ちにモニタリングした。これを、各系列のすべての化合物希釈について反復した。各試験化合物濃度の結合レベル応答を、会合段階の終了直前に記録し、各化合物希釈系列について生成された試験化合物濃度に対する結合応答レベルを示す二次プロットを生成した。このデータを、試験化合物とＳＯＳ１との間の可逆的な平衡１：１結合を記載するモデルに適合し、相互作用のＫ_ｄ推定値を得た。

【0384】

表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用したＳＯＳ１の結果を以下の表Ｃに示す。

【表4】

【0385】

効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内のＳＯＳ１機能を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＳＯＳ１は、受容体型チロシンキナーゼの活性化に応答して、ＲＡＳ・ＧＤＰからＲＡＳ・ＧＴＰへの変換を触媒することにより、ＲＡＳタンパク質を活性化する。ＲＡＳの活性化は、一連の細胞シグナル伝達事象を誘発し、その結果、スレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化が増加する。以下に説明する手順は、ＰＣ－９細胞（ＥＧＦＲ Ｅｘ１９Ｄｅｌ）の試験化合物に応答して、細胞ｐＥＲＫのレベルを測定する。

【0386】

ＰＣ－９細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、最高濃度１０ｍＭで調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度を２回反復試験し、最高試験濃度は１０μＭであった。化合物添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

【0387】

細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温で１５分間、６００ＲＰＭで振とうした。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。プレートを１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、暗所で２時間インキュベートした。このインキュベーションに続いて、５μＬのドナーミックスを添加し、プレートを密封して、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、混合物を室温で２時間インキュベートした。標準ＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でシグナルを読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

【0388】

ＳＯＳ１ ｐＥＲＫ ＩＣ_５０アッセイの結果を、以下の表Ｄに示す。

【表5】

【0389】

作用機序アッセイ：ＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害
このアッセイの目的は、ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換に対する化合物の阻害活性を特徴付けることであった。データを、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルに基づくＩＣ_５０値として報告した。

【0390】

注記－以下のプロトコルは、本発明の化合物に応答した野生型ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害をモニタリングするための手順を説明している。他のＫＲＡＳ変異体及びＲＡＳアイソフォームを用いてもよい。

【0391】

２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、３８４ウェルアッセイプレート中に２０μＬの体積で、１１回の３倍段階希釈にわたって１００μＭ～１．７ｎＭの範囲で生成した。ＳＯＳ１の精製されたタグなし触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）を、最初に１００ｎＭの濃度のアッセイ緩衝液中に希釈し、次いで２０μＬのＳＯＳ１含有溶液を化合物プレートに直接分注した。ＳＯＳ１／化合物混合物を、室温で２０分間、オービタルシェーカー上で絶えず混合しながらインキュベートして、反応を平衡に到達させた。ＫＲＡＳ混合物を、６６．７ｎＭのａｖｉタグ付きＫＲＡＳ（残基１～１６９）、３．３３ｎＭのストレプトアビジン－Ｔｂ、及び３３３ｎＭのＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１をアッセイ緩衝液中に希釈することにより調製した。この混合物を、内因性ヌクレオチド交換を防ぐために、ＳＯＳ１／化合物混合物に添加する直前に調製した。次いで、５μＬのプレインキュベートしたＳＯＳ１／化合物混合物及び７．５μＬのＫＲＡＳ混合物を、３８４ウェルの少量の黒い丸底プレートに順次添加し、室温で３０分間、絶えず振とうしながらインキュベートした。時間分解蛍光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。ＤＭＳＯと１０μＭの化合物（ｉ）を、それぞれ、陰性対照と陽性対照として使用した。

【化83】

【0392】

各化合物について、３回の反復実験を行った。データを、以下によって正規化した：（陽性対照－サンプルシグナル）／（陽性対照－陰性対照）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。

【0393】

ＳＯＳ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表Ｅに示す。

【表6】

【0394】

等価物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正、及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、及び変形は、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図されている。

【国際調査報告】